DE2633692A1 - 1,2,3,4-tetrahydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

1,2,3,4-tetrahydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2633692A1
DE2633692A1 DE19762633692 DE2633692A DE2633692A1 DE 2633692 A1 DE2633692 A1 DE 2633692A1 DE 19762633692 DE19762633692 DE 19762633692 DE 2633692 A DE2633692 A DE 2633692A DE 2633692 A1 DE2633692 A1 DE 2633692A1
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acid
tetrahydroisoquinoline
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Masayuki Kato
Teiji Kishimoto
Ikuo Ueda
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Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Description

50 4-52 - Dr.T
Anmelder: Fujisawa Pharmaceutical Co», Ltd.
No. 3, 4-chome Doshomachij Higashi-ku, Osaka/Japan
1,2,3j4~Tetrahydroisochinoline*, Verfahren zu ihrer Her= stellung und sie enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue 1 ^^,^-Tetrahydroisochinoline und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die eine relaxierende Wirkung auf glatte Muskeln haben, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel,,
Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen 1,2,3S4~ Tetrahydr©isochinoline haben die allgemeine Formel
CH2NH-R
.worin R eine heterocyclische Gruppe bedeutet, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kanno
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Unter dem hier verwendeten Ausdruck "nieder" bzw. "niedrig" sind verzweigte oder unverzweigte Gruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, zu verstehen, sofern nichts anderes angegeben ist.
Unter "Aryl" sind hier 5- bis 8-gliedrige monocyclische oder 9- oder 1O-gliedrige bicyclische Reste zu verstehen,
die nur Kohlenstoffatome oder 1 bis 4 Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff* Schwefel und Sauerstoff enthalten und substituiert sein können* Besonders bevorzugt ist die Phenylgruppe. Die Arylgruppen können (vorzugsweise 1 oder 2) Substituenten enthalten, die später genannt sind, einschließlich Niederalkyl.
ür£j@r dem hier verwendeten Ausdruck "Halogen" sind Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Chlor, Brom odor Jod, zu verstehen«
Unter dem hier verwendeten Ausdruck "heterocyclische Gruppe" sind gesättigte oder ungesättigte mono- oder polycyclische, vorzugsweise kondensierte heterocyclische Gruppen zu verstehen, die mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel, Sauerstoff und dgl., enthalten. Die heterocyclischen Gruppen können substituiert sein, vorzugsweise durch ein oder zwei dsr später genannten Substituenten.
Beispiele für besonders geeignete heterocyclische Gruppen sine eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, wie Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolylj Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (z.B. 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-
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Triazolyl und dgl·), Tetrazolyl (z.B. 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl und dgl.) und dgl.; eine gesättigte 3- "bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie z.B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl,Tiperidyl, Piperazinyl und dgl.'); eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4- Stickstoffatomen, wie z»B· eine an Benzol ankondensierte heterocyclische Gruppe (wie Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl,'· Benzotriazolyl, Benz imidazo IyI und dgl«,) oder eine an eine heterocyclische Gruppe ankondensierte heterocyclische Gruppe (wie Purinyl und dgl.); eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einem Schwefelatom (wie Thienyl und dgl.); eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit einem Schwefelatom (wie Benzothienyl und dgl.); eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom (wie Furyl, Pyranyl und dgl«); eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom £wie Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl und dgl.); eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom (wie Benzofuranyl, Chromenyl, Xanthenyl und dgl.); eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom und 1 bis 3 Stickstoffatomen (wie Oxazolyl, Isoxasolylj Oxadiazolyl und dgl.); eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom und 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl und dgl.); eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einem Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl (z.B. 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4~Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl und dgl.) und dgl.; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit einem Schwefelatom und 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Bensothiäzolyl, Benzothiadiazolyl und dgl.) und dgl., wobei diese heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen können, die ausgewählt werden aus der Gruppe niederes Alkyl mit 1 bis
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Kohlenstoffatomen (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl.), GycIo(niedrig)alkyl mit; 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dgl..)» niederes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (wie Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Butenyl und dgl.), Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (wie Phenyl, Tolyl, Xylyi, Mesityl, Cumenyl und dgl.), Oxo, Nitro und dgl., wobei die Arylgruppe außerdem noch einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt werden aus der Gruppe Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor oder Jod), niederes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, I-sobutoxy, tert.-Butoxy und dgl.) und dgl.
Beispiele für geeignete Salze, insbesondere geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindung der Formel I sind ein Additionssalz mit einer Säure, wie z.B. einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl.) oder einer organischen Säure (wie Essigsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und dgl.) sowie ein quaternäres Salz mit einem niederen Alkylhalogenid (wie Methy1-Jodid, Äthylbromid und dgl.) oder dgl.
Die erfindungsgemäßen neuen 1,2,3,4—Tetrahydroisochinoline der oben angegebenen Formel I können nach einem einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 3,4— Dihydroxyphenäthylamin der allgemeinen Formel
II
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oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin E die oben angegebenen Bedeutungen hat und E1 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet, oder einem reaktionsfähigen Äquivalent oder einem Salz davon umsetzt.
Ein geeignetes Salz der Verbindung der Formel II ist z.Bs das Salz oner anorganischen Säure (wie ein Hydrochloride Sulfat j Hydrobromid, Hydrojodidj Carbonat und dgl.) und ein Salz einer organischen Säure (wie ein Acetat, Fumarat, Maleat, Tartrat und dgl.).
Zu Beispielen für geeignete Amino-Schutzgruppen gehören Acyl, das üblicherweise als Aminoschutzgruppe verwendet wird9 wie niederes Alkanoyl (z.B* IPormyl, Acetyl, Propionyl und dgl.); Mono(oder Di- oder Q?ri)halogen(niedrig)alkanoyl (wie Chloracetyl, Trifluoracetyl und dgl.); Ar(niedrig)alkanoyl, z.B. Phenyl(niedrig)alkanoyl (wie Phenylacetyl$ Phenylpropionyl und dgl.) oder dgl.; Ar(niedrig)alkoxycarbonyl, das geeignete Substituenten aufweisen kann, wie z.B. Phenyl(niedrig)alkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl, Phenylpropyloxycarbonyl und dgl.), Halogenphenyl-(niedrig)alkoxycarbonyl (wie 2-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Chlorbenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl und dgl.}, Nitrophenyl(niedrig)-alkoxycarbonyl (wie 4-Mtrobenzyloxycarbonyl und dgl.), Mono-(oder Di)-(niedrig)alkoxyphenyl(niedrig)alkoxycarbonyl (wie 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Diniethoxybenzyloxycarbonyl und dgl.), Phenylazophenyl(niedrig)alkoxycarbonyl (wie M--(Phenylazo)benzyloxycarbonyl und dgl.) oder dgl.; niederes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, tert.-But oxy carbonyl, 1,1-Dime thy lpropoxycarbonyl und dgl.); Mono-
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Coder Di- oder Tri)-halogen(niedrig)alkoxycarbonyl (wie (Erichloräthoxycarbonyl, Tribromäthoxycarbonyl und dgl.); Aroyl mit 7 oder S Kohlenstoffatomen (wie Benzoyl, ioluoyl und dgl.); niederes Alkansulfonyl (wie Mesyl, Äthansulfonyl, Pr-opansulfonyl und dgl.); Arensulfonyl mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen (wie Benzolsulfonyl, Tosyl und dgl.); heterocyclisches Oxycarbonyl (wie 8-Chinolyloxycarbonyl und dgl.); 2-Pyridylmethoxycarbonyl; Adamantyloxycarbonyl; oder dgl.,
sowie andere konventionelle Aminoschutzgruppen·
Zu geeigneten Salsen der Verbindungen der Formel III gehören das quaternäre Salz mit einem niederen Alkylhalogenid (wie Methyl j odid, Äthylbromid und dgl.) und dgl.
Zu reaktionsfähigen Äquivalenten der Verbindung der Formel III gehören alle Verbindungen mit einer entsprechenden Verarbeitbarkeit wie die Verbindung der Formel III bei dieser Reaktion. Zu geeigneten Beispielen für solche reaktionsfähige Äquivalente gehören (a) ein Derivat an der Formylgruppe der Verbindung der Formel III, wie Acetal, Hemiacetal5 Hydrat(diol), mono- oder diacyliertes Diol, Thioacetat, Hemithioacetal, Schiffsche Base oder ihre taumtomeren Enamine, Oxim, Semicarbazon, Thiosemicarbazon, Alkoxalyl (z.B.-;Methoxalyl, Ithoxalyl und dgl.) und dgl.; (b) eine Verbindung, in der die Formy!methylengruppe der Aldehydverbindung der Formel III vorliegt in Form von 2-Acyloxyvinyl (z.B. 2-Acetox;yvinyl} 2-Propionyloxyvinyl und dgl.),.2-Niedrigalkoxyvinyl (z.B. 2-Methoxyvinyl, 2-Äthoxyvinyl, 2-Propoxyvinyl, 2-Isopropoxyvinyl und dgl.), 2-Niedrigalkylthiovinyl (z.B. 2-Methylthiovinyl, 2-lthylthiovinyl, 2-Propylthiovinyl und dgl.), 2-Aminovinyl und (c) eine Verbindung, in der ein Wasserstoffatom an der der Formylgruppe der Verbindungen der Formel III oder einenj wie oben unter (a) oder (b) erwähnten reaktionsfähigen Äquivalent davon benachbarten Methylengruppe durch das Symbol Z (worin Z Carboxy oder ein Derivat davon bedeuet) substituiert ist. Geeignete Beispiele für das Derivat an der Carboxygruppe Z
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" sind ein Ester, wie z.B. ein gesättigter oder ungesättigter, cyclischer oder acyclischer aliphatischer Kohlenwasserstoff ester (wie Methylester, Ithylester, Propyl·- ester, Isopropylester, Butylester, t-Butylester, Cyclohexylester, Cycloheptylester, Vinylester, 1-Eropenylester, 2-Propenylester, 3-Butenylester und dgl.), ein Arylester (wie ein Phenylester, Xylylester, Tolylester, Eaphthylester und dgl.), ein Aralkylester (wie ein Benzylester, Phenäthylester und dgl'.) und dgl.; ein Amid, wie z.B. ein U-Üfiedrigalkylamid (wie N-Methylamid, H-Äthylamid und dgl.)j ein H~Arylamid (wie N-Phenylamid und dgl.), ein Ν,ΪΤ-Di-niedrigalkyl)amid (wie ΪΙ,ϊϊ-Dimethylamid, Ν,Ν-Diäthylamid, IT-Ithy 1-U-methylamid und dgl.) und ein anderes Amid mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazo1 und dgl. und dgl.; sowie Anhydride, wie z„B. ein gemischtes Anhydrid mit einer Dialkylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, einer halogenierten Phosphorsäure, einer Dialkyphosphorigen Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, einer Alkylkohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthyrbutansäure, Chloressigsäure ' und dgl.) oder einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dgl.); oder ein symmetrisches Anhydrid.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Zu Beispielen für geeignete Säuren gehören eine anorganische Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dgl.) und eine organische Säure (wie Essigsäure, Chloressigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Methansulfonsäure und dgl.). Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Zu geeigneten lösungsmitteln gehören z.B. Methanol, Äthanol, n-Butanol, V/asser, Benzol, Chloroform, Dioxan, eine Pufferlösung und dgl. und eine Mischung davon. Bezüglich der Reaktionstemperatur bestehen keine speziellen Beschränkungen und die erfindungsgemäße Umsetzung kann innerhalb des Bereiches von einer tiefen Temperatur bis zu einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur,
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unter Erwärmen oder unter Erhitzen bis etwa zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die Ausgangsverbindung der Formel III und das reaktionsfähige Äquivalent davon stellen neue Verbindungen dar und können hergestellt werden durch
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
E-BH
worin R und R· jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
C.
(V)
worin X einen Säurerest bedeutet, oder einem Derivat davon oder
b) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel'
R-X (VI)
worin R und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1
HF-CH2GHO (VII)
worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem Derivat davon,
und für den Fall, daß es sich bei der nach den oben angegebenen Reaktionen (a) und (b) erhaltenen Verbindung um eine Verbindung der allgemeinen Formel
R-Mi-CH2CHO (III1)
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worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder ein Derivat davon handelt, und erforderlichenfalls in die dabei erhaltene Verbindung der Formel IIIs oder ein Derivat davon eine Aminoschutzgruppe einführt«
Zu Beispielen für geeignete Säurereste gehören Halogen, wie Brom, Chlor, Jod oder Fluor.
Beispiele für geeignete Derivate von Verbindungen der Formel V, VII und III1 sind die oben für das reaktionsfähige Äquivalent der Verbindung der Formel III angegebenen«
Die Umsetzungen zwischen der Verbindung der Formel IV mit der Verbindung der Formel V oder einem Derivat davon und der Verbindung der Formel VI mit der Verbindung der Formel VII oder einem Derivat davon werden in der Regel in einem LÖsungs~ mittel, wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsauretriamidj Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid, einem Alkohol (z.B. Methanol und dgl.) oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel9 welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführte Diese Lösungsmittel können auch in Form einer Mischung verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Reaktionen werden vorzugsweise-in Gegenwart einer Base, z.B. einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetallhydrids (z.B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dgl.), eines Alkalimetallhydroxide (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dgl.), eines AlkalimetalIbicarbonats (wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dgl.) oder eines Alkalimetallcarbonate (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl.), einer organischen Base, wie z.B. eines Alkalimetallalkylats (wie Natriummethylat, Natriumäthylat und dgl.), eines Trialkylamins (wie Trimethylamin, Triethylamin und dgl.), von Triäthanolamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, N,N-Dimethylbenzylamin, N-Methylmorpholin oder Pyridin durchgeführt.
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Die Reaktionstemperaturen unterliegen keinen Beschränkungen imd die Reaktionen werden in der Regel unter Kühlen bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen und unter Erhitzen durchgeführte
W©na es sich bei der in den obigen Reaktionen erhaltenen Verbindung um eine Verbindung der Formel III1 oder ein Derivat davon handelt, wird erforderlichenfalls in die dabei erhaltene Verbindung der Formel III1 oder das Derivat davon eine Aminoschutzgruppe eingeführt.
Diese Einführungsreaktion wird in der Yfeise durchgeführt, daß man die Verbindung der Formel III* oder ein Derivat davon mit einer Verbindung der- allgemeinen Formel
R" - OH (VIII)
worin Rf! Acyl bedeutet, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt, wenn es sich bei der einzuführenden Aminoßchutzgruppe um eine Acylgruppe handelt.
Beispiele für geeignete Acylgruppen für R" sind diejenigen, wie sie oben für die Aminoschutzgruppe angegeben sind.
Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten der Formel VIII gehören z.B. ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester und vorzugsweise ein Säurechlorid; ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie Dialkylphosphorsäure, Pheny!phosphorsäure, Dipheny!phosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure, Dialkylphosp höriger Saure,- Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure,. Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthy !buttersäure, Trichloressigsäure und dgl.), einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dgl.) oder ein symmetrisches Säureanhydrid; ein Säureamid mit
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Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder ein Ester (z.B. ein Cyanomethyl-, Methoxymethyl-, Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Methansulfonyl-, Phenylazophenyl-, Phenylthio-, p-Nitrophenylthio-, p-Kresylthio-, Carboxymethylthio-, Pyranyl-, Pyridyl-, Piperidyl-, 8-Chinolylthio-ester oder ein Ester mit Ν,Ν-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)pyridon, ET-Hydroxysuccinimid, M-Kydroxy~ phthalimid, 1-Hydroxybenzotriazol, i-Hydroxy-6-chlorbenzotriazol und dgl.) oder dgl. Als geeignetes reaktionsfähiges Derivat kann.gewünschtenfalls ein solches verwendet werden, das in Abhängigkeit von der Art der Verbindung der Formel VIII, die in der Praxis verwendet werden soll, ausgewählt wird.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel III' mit der Verbindung der Formel VIII wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Pyridin oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Diese Lösungsmittel können auch in Form einer Mischung verwendet werden»
Wenn, die Verbindung der Formel VIII in Form der freien Säure oder in Form eines Salzes bei dieser Reaktion verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid, iT-Cyclohexylüi|-.(4-diäthylaminocyclohexyl)carbodiimid, H,lTf-Diäthylcarbo-diimid, Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-H'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide N,N'-Carbonyldi(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Alkoxyacetylen, i-Alkoxy-i-chloräthylen, Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphor oxychlor id, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Triphenylphosphin, IT-Äthyl-benzisoxazoliumsalz,
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N-lthyl-5-phenyl-isoxazolium-3'-sulfonat, des Vilsmeier-Reagens, wie (Chlormethylen)dimethylammoni-umchlorid oder dgl., oder dgl. durchgeführt.
Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer Base, z.B. einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetallhydrids, eines Alkalimetallhydroxids, eines Alkalimetallbicarbonats oder eines Alkalimetallcarbonate, oder einer organischen Base, wie Trialkylamin, Ν,Ν-Dialkylbenzylamin, eines Alkalimetallalkylats, ΪΤ,ΙΤ-Dialkylanilin oder Pyridin, durchgeführt werden. Wenn die Base oder das Kondensationsmittel flüssig ist, kann sie (es) auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt.
Die dabei erhaltene Verbindung der Formel III oder ihr reaktionsfähiges Äquivalent kann erforderlichenfalls wie oben angegeben unter Anwendung konventioneller Verfahren in ihr quaternäres Salz überführt werden.
Die erfindungsgemäßen neuen 1 ^^,^-Tetrahydroisochinoline der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze weisen eine relaxierende Wirkung (Aktivität) auf glatte Muskeln, insbesondere auf die glatten Gefäß- und Eingeweidemuskeln, auf. Sie haben daher eine vasodilatorische, die Darmkontraktion inhibierende und die Blasenkontraktion inhibierende Wirkung neben einer gewissen bronchiendilatorischen Wirkung und sie eignen sich als vasodilatorisches Mittel, als die Darmkontraktion inhibierendes Mittel und als die Blasenkontraktion inhibierendes Mittel. Die .erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können daher als Arzneimittel für die medizinische Behandlung von spasmodischen (krampfartigen) Störungen der
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.Eingeweideorgane, ζ.B0 der Colonreizbarkeit, der chronischen Cholecystitis -und dgl. bei Säugetieren verwendet werden·
Die erfindungsgemäßen neuen 1,2,3,4—Tetrahydroisochinoline der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze' können nach konventionellen Verfahren unter Verwendung konventioneller Typen von Einheitsdosierungen oder zusammen mit. konventionellen pharmazeutischen Trägern verabreicht werden zur Erzielung einer relaxierenden ?/irkung auf glatte Muskeln.
Sie können in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die sie in Mischung mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten, das sich für die enterale oder parenterale Verabreichung eignet. Die orale Verabreichung unter Vorwendung von Tabletten, Kapseln oder in flüssiger Form, wie z.B. in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, -„ist besonders vorteilhafte Bei der Verabreichung in Fora, von Tabletten können konventionelle Bindemittel und Desintegrationsmittel, wie sie in therapeutischen Einheitsdosen eingesetzt werden, verwendet werden. Beispiele für geeignete Bindemittel sind Glucose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilikat und Talk. Beispiele für geeignete Desintegrationsmittel sind Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliciumdioxid und Kartoffelstärke. Bei Verabreichung in Form von Flüssigkeiten können konventionelle flüssige Träger verwendet werden.
Die Einheitsdosierung oder die therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze für Menschen kann innerhalb breiter Grenzen, wie z.B. von 0,01 bis etwa 100 mg,variieren· Die .obere Grenze ist nur bestimmt durch den Grad der gewünschten Wirkung und durch wirtschaftliche Erwägungen· Für die orale Verabreichung werden vorzugsweise etwa 1 bis etwa 100 mg des therpeutischen Mittels (Wirkstoffes) pro Einheitsdosierung verwendet.
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Tierversuche haben gezeigt, daß Dosierungen von etwa 0,1 bis etwa 10 mg, die dreimal täglich, je nach Erfordernis, verabreicht werden, eine bevorzugte tägliche Dosierung darstellen. Natürlich kann die Dosierung des jeweils verwendeten therapeutischen Mittels (Wirkstoffes) stark variieren in Abhängigkeit beispielsweise von dem Alter des Patienten und dem gewünschten Grad der therapeutischen Wirkung. Jede Einheitsdosierungsform der erfindungsgemäßen neuen therapeutischen Verbindungen (Wirkstoffe) kann etwa 0,5 bis etwa 99»5 °/° mindestens einer der erfindungsgemäßen neuen therapeutischen Mittel (Wirkstoffe), bezogen auf das Gewicht der gesamten Zubereitung, enthalten, wobei der Rest aiis konventionellen pharmazeutischen Trägern besteht. Unter dem hier verwendeten Ausdruck "pharmazeutischer Träger" sind nicht-therapeutische Materialien zu verstehen, wie sie üblicherweise in einer Einheitsdosierung verwendet werden,und dazu gehören z.B. Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Desintegrationsmittel und Lösungsmittel. Natürlich ist es auch möglich^ die erfindungsgemäßen neuen therapeutischen Verbindungen (Wirkstoffe), d.h. die reinen Verbindungen ohne Verwendung eines pharmazeutischen Trägers zu verabreichen. Es ist auch möglich, die neuen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze in Form einer Mischung mit anderen Agentien, die als relaxierendes Mittel auf glatte Muskeln und insbesondere auf die glatten Gefäß- und Eingeweidemuskeln, verwendet werden, zu verabreichen.
Die relaxierende Wirkung einer typischen erfindungsgemäßen Verbindung, die unter die oben angegebene allgemeine Formel I fällt, auf glatte Muskeln ist in dem nachfolgend beschriebenen Test, in dem die nachfolgend angegebene erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff verwendet wurde, näher' erläutert.
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Te^tverbindung£ 1 - (1 -Methyl-IH-t etrazo 1-5-yl)aminomethy1-6,7-cLihydr oxy-1,2,3,4—teträhydroisochinolinhydrochloridtrihemihydrat o
Test:·Darmmotilität bei Hunden
Verfahren: Bastardhunde mit einem Gewicht von 8 bis 1G kg, denen 24- Stunden lang jegliche Nahrung und jegliches Wasser entzogen wurden, wurden mit einer Kombination aus Urethan (1»5 g/kg) und Morphin (15 mg/kg) anästhesiert«, Eine Vorlage wurde an das Jejunum des Hundes angeschlossen, auf einen Druck von 10 cm ^O komprimiert und mit einem Spannungsmeßgerät verbunden. Die Motilitätsänderungen wurden hauptsächlich in Form der Amplitude aufgezeichnet, wobei jedoch die Anzahl der Bewegungen berücksichtigt wurde. Die maximale Änderung aller Messungen diente als Grundlage für die Berechnung der 50 %-Inhibierungsdosis (EDi-q)o Die für eine Erholung von 80 % erforderliche Zeit wurde als Wirkungsdauer angesehen. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
ED
Cug/kg) Wirkungsdauer (Min.)
1 25
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen an Hand praktischer und bevorzugter Ausführungsformen der Erfindung näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
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Beispiel 1
1.) 26 g 1-Methyl-5-amino-1H-tetrazöl wurden zu einer Suspension von 50 % Natriumhydrid (25,5 ε) in einer Mischung aus 50 ml getrocknetem Dimethylformamid und 50 g getrocknetem Hexamethylphosphorsäuretriamid unter Rühren und unter Kühlen in einem Trockeneis/Methanol-Bad zugegeben. Die Eeaktionstemperatur wurde erhöht und nach 20 Minuten wurde die Mischung 15 Minuten lang unter Eiskühlung und dann bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Mischung wurden 70 ml getrocknetes Dimethylformamid und danach bei Umgebungstemperatur langsam 53 g Bromacetaldehyddiäthylacetal zugegeben und die Mischung wurde 4- Stunden lang bei Umgebungstemperatur und
I Stunde lang bei 500C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Eis gekühlt und es wurde Eis/Wasser zugegeben. Die Mischung wurde dreimal mit üthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde seinerseits zweimal mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das zurückbleibende öl wurde zweimal einer azeotropen Destillation mit Toluol unterworfen· Zu dem Rückstand wurden Benzol und η-Hexan zugegeben und die Mischung wurde bei 5°C stehen gelassen, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und man erhielt
II g (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-aminoacetaldeyhd-diäthylacetal. Die Mutterlauge wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Benzol/Chloroform (1/1)-Gemisches als Entwicklungslösungsmittel gereinigt. Das dabei erhaltene Öl wurde aus einem Benzol/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert und man erhielt 9»35 g äei* gewünschten Verbindung. Die Gesamtausbeute betrug 20,35 g, F. 99 bis 1010C.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 1620 cm" NMR-Spektrum (CDCl,,$ ):
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~ 17 ·=■
ppm 6.90 (lHf breit t, J=6Hz)
4.70 (IH, t, J=5.4Hz)
3.80 (3H, s)
3.50 (6H, m)
1.09 (6H, t, J=7Hz)
2.) Eine Mischung aus 15 ml getrocknetem Dimethylsulfoxid, 2,58 kg Kaliumhydroxidpulver und 1,14 kg 1-Methyl~5-amino-1H-tetrazol wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur stark gerührt. Über einen Zeitraum von 20 Minuten wurden 4·»53 kg Bromacetaldehyddiäthylacetal zugetropft. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und in eine Lösung von 10 kg Natriumchlorid in 20 1 Wasser und 10 kg Eis gegossen. Die dabei erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt und unter Eiskühlung stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und in 40 1 eines Äthylacetat/Aceton (1/1)-Gemisches gelöste Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man gelblich-weiße Kristalle erhielt. Hie Kristalle wurden mit 10 1 η-Hexan gewaschen und getrocknet, wobei man 1,77 kg (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)aminoacetaldehyd-diäth3Tlacetal erhielt. Diese Verbindung wurde durch den Schmelzpunkt, die IR- und MR-Spektren als die in Beispiel 1 (a) (1) erhaltene Verbindung identifiziert.
b)_Her£t^llung_der_erfindungsg£mäß_en_Verbindiing
1·) 21,5 g (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)aminoacetaldehyd-diäthylacetal und 14,6 g 3,4-Dihydroxyphenäthylaminhydrochlorid wurden zu einer Mischung aus 130 ml Äthanol· und 35 ml Wasser zugegeben und unter Erwärmen und unter Rühren gelöst. Es v/urden 10,5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die Mischung wurde 8 Stunden lang unter
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Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Aktivkohle behandelt. Die Aktivkohle wurde abfiltriert und mit Ithanol gewaschen, danach wurden das Filtrat und die Waschwässer miteinander vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Die zurückbleibenden Kristalle wurden aus einem Wasser/Isopropylalkohol-G-emisch umkristallisiert und die erhaltenen Kristalle (22,5 s) wurden 16 Stunden lang unter vermindertem Druck auf 600C erwärmt, um überschüssigen Chlorwasserstoff zu entfernen, Die Kristalle wurden aus einem Gemisch aus einer geringen Menge Wasser, Methanol und Äther umkristallisiert, wobei man 15 S 1-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)aminomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid-trihemihydrat, J1. 107 bis 1100C, erhielt. IR-Absorpt ions Spektrum (Fuool)i 1604, 14-60 cm" NMR-Spektrum (dg-DMSO,8 ):
ppm 9.70 (IH, breit s) 9.30 (IH, breit s) 7.60 (IH, m) 6.77 (IH, s) 6.63 (IH, s) 4.60 (IH, m) 3.90 (3H, s) 3.76 (2H, m) 3.33 (2H, m) 2.90 (2H, m)
Analyse für G^^0^Sf^ 2 ber.: C 46,08 H 5,48 N 26,87 Cl 11,34 gef.: 45,84 5,40 26,85 11,75%.
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2.) Eine Lösung von 1,76 kg 3,4—Dihydro:xyphenäthylaminhydrochlorid, 2,01 kg (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)aminoacetaldehyddiäthylacetal und 4-0 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 2 1 Wasser wurde 1 Stunde lang bei 85° C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 20 1 Aceton gegossen, dann wurden 1,5 1 konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Nach■ 1-stündigem Rühren wurde die Mischung unter Eiskühlung stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 3,00 kg Kristalle erhielt. Die Kristalle wurden in 4- 1 Wasser gelöst und es wurde ein unlösliches Material abfiltriert. Das FiItrat wurde bei 50°C in 20 1 Aceton gegossen, dann wurden 1,51 konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Räch dem Rühren wurde die dabei erhaltene Mischung unter Eiskühlung stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 2,22 kg Kristalle erhielt. Die Kristalle wurden in 6.,O 1 Wasser bei 80°C gelöst und es wurden 1,5 1 konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die Mischung wurde unter Eiskühlung stehen gelassen und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 1,89 kg 1-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)aminomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4— tetrahydröisochinolindihycirochlorid, F. 105 bis 1060C und 213 bis 2150C (Zers.), erhielt.
IR-Spektrum (Fujol): 1677, 1572, 14-58 cm"1 NMR-Spektrum (dfi-DMSp,S )
PPm 9.16 * 10.16 (51*, m)
7.83 (IH, breit s) 6.77 (IH, s)·
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für
σ		 41
41		 > ,27
,15		 6.61 (IH, S) 24
24		 ,07
,41		 2633692
4.78 (2Η, m)
4.53 (IH, m)
3.87 (3Η, s)
- 3.33 (2Η, m)
2.88 (2Η, m)
Analyse
ber.:
gef.:		 H 5,19
5,13		 Ή Cl 20,30
19,72 %.
Eine Mischung aus 52$3 6 1-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)aminomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3 ^-tetrahydroisochinolindihydrochlorid und 300 ml Wasser wurde I5 Minuten lang bei 1000G gerührt, wobei eine homogene Lösung erhalten wurde. Bei 100°C wurden 11,3 g Fumarsäure zugegeben und danach wurden 50 ml Wasser zugegeben· Die Mischung wurde I5 Minuten lang gerührt, dann wurden über einen Zeitraum von 12 Minuten 25,2 g Natriumbicarbonat und 50 ml Wasser zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 20 Minuten lang bei 1000C gerührt und die Reaktionsmischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde bei Umgebungstemperatur stehen gelassen, wobei Kristalle ausfielen«, Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 42,05 g 1-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)aminomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3 ^-tetrahydroisochinolinhemifumarat, F. 204 bis 2070C (Zers.) , erhielt.
IR-Spektrum (Ntyol): 1620, 1564, 1534, 1460 cm"1, KMR-Spektrum (dg-DMSO,£):
ppm 9.00 (5H, m)
7.60 (lHf s) . 7.53 (IH, s)
7.45 (IH, s) 5.33 (IH, m)
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50
4-9		 • ,56
,99 		H 4.75 (2H, m) 14
98 %.		 2633692
mg 4.17 (2H, m)
3.75 (2H, m)
Analyse für
ber.: C
gef.:		 5,4-3
5,^-6		 N 25,
24,
Beispiel 2 sangsve $rbin
Eine Lösung von 10 g i-Phenyl-5-amino-IH-tetrazol in 50 ml' getrocknetem Dimethylformamid wurde zu einer Suspension von 50 % Natriumhydrid (5»1 g) in 5 ml getrocknetem Dimethylformamid über einen Zeitraum von I5 Minuten unter Eiskühlung zugetropft und die Mischung wurde 30· Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Mischung wurde eine Lösung von13,5 g Bromacetaldehyddiäthylacetal in 15 ml getrocknetem Dimethylformamid zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur und 2 Stunden und 20 Minuten lang bei 600O gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bis auf Umgebungstemperatur abgekühlt, es wurde Eiswasser zugegeben und die Mischung wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Matriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und das dabei erhaltene Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (250 g) unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösungsmittel gereinigt, wobei man 11 β (1-Phenyl-1H-tetrazol-5^yl)aminoacetaldehyd-diäthylacetal in Form eines Öls erhielt. ^-Absorptionsspektrum (Nujol): 1607, 1140, I070 cm"1, KME-Spektrum (dg-DMSO,S ) ·*
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ppm 7.61 (5H, s)
7.0 (IH, t, J=6.5Hz) 4.77 (IH, t, J=6Hz) 3.50 (6H, m) 1.10 (6H, t, J=7Hz)
η S (1-Phenyl-1H-tetrazol-5-yl)aminoacetaldehyd-diäthylacetal und 5»0 g 3,4-Dihydroxyphenäthylaminhydrochlorid wurden su einer Mischung von 55 m^ Äthanol und 20 ml Wasser zugegeben und unter Erwärmen und unter Rühren gelöst. Es wurden 6,0 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die Mischung wurde 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung-wurde dann stehen gelassen und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 5»9 g 1-(1-Phenyl-1H-tetrazol-5-yl)-aminomethyl-6 5 7-flihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochloird erhielt. Die Kristalle wurden aus einem Isopropylalkohol/Wasser-Gemisch umkristallisiert, wobei man 4,2 g reine Kristalle erhielt, Έ. 236 bis 2410C (Zers.). IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 1623, 1598, 1457 cm"1,
HMB-Spekfcrum (dg-DMSO, S ):
ppm 9.40 (4H, m) 7.75 (5H, m) 6.75 (IH, s) 6.62 (IH, s) 4.60 (IH, m) 3.75 (2H, m) 3.30 (2H, m) 2.86 (2H, m)
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Analyse fur G1' ,48 X^gCl ,58 Cl 9 ,46
ber.j C 54 ,12 H 5,11 K 22 ,46 9 ,30 %.
gef.: 54 5,01 22
Beispiel 3 der
a) Herstellung Ausgang s verbindung
Eine Lösung von 1,9 g 2-Aminopyrimidin in 8 ml getrocknetem Dimethylformamid wurde zu einer Suspension von 5° % Hatriumhydrid (1,25 g) in 2 ml getrocknetem Dimethylformamid unter Eiskühlung zugetropft und die Mischung wurde 15 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührtο Es wurden 4,3 g Bromacetaldehyddiäthy1-acetal und 2 ml getrocknetes Dimethylformamid zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden und 20 Minuten lang bei Umgebungstemperatur und 2,5 Stunden lang bei 800C gerührt» Die Reaktionsmischung wurde bis., auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zu der Mischung wurde Wasser zugegeben und dann wurde die Mischung dreimal mit Ithylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknete Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und das zurückbleibende öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (25 g) unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösungsmittel gereinigt, wobei man 1,4 g 2-Pyrimidinylaminoacetaldehyddiacetal in Form eines Öls erhielt. Dieses öl wurde stehen gelassen, wobei man Kristalle erhielt·
IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 1616, 1580, 1542, 1066. cm""'1, NMR-Spektrum (d6-DMS0, 5)·· ;
ppm 8.23 (2H, df J=4.5Hz)
~~ . 7.00 (IH, m)
6.56 (IH, t, J=4.5Hz)
4.60 (IH, t, J=5Hz)
3.50 (6H, m)
1.10 (6H, t, J=7Hz)
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4 g 2-P5Timidinyl3.ninoacetalaehyddi3.th7/lacetal und 2,76 S 3,4-Dihydroxyphenäthylaminhydrochlorid wurden in einer Mischung aus 18 ml Äthanol und 5 ml Wasser unter Erwärmen gelöst und es wurden 0,9 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure sugetropft, danach wurde die Mischung 5 Sturien lang unter Rückfluß erhitzt. Nach der Umsetzung wurden die ausgefallenen gelben Kristalle durch Filtrieren gesammelt und mit Aceton gewaschen. Die Kristalle wurden zweimal aus Wasser umkritallisiert und unter vermindertem Druck getrocknet9 wobei man 1,7 g 1-(2-Pyrimidinyl)aminomethyl-6,7-äihydroxy~ 1,2,3*4---tetrahydroisochinolindihydrochlorid, F, 275 ^is 283 (Zers.), erhielt.
IR-Äbsorptionsspektrum (Nu j öl): 1646, 1462 cm"" , MMR-Spektrum (dg-DMSO, J. ):
ppm 10.0 (IH, breit s) 9.40 (IH, breit s)
8.59 (2H, d, J=5Hz)
8.26 (IH, m)
6.93 (IH, t, J=SHz)
6.77 (IH, s)
6.58 (IH, s)
4.50 (IH, m)
3.93 (2H, m)
3.30 (211, m)
2.86 (2H, m)
Analyse für c 14H 18 02R4Gl2
ber.: G 48,71 H 5,25 Ii 16,23 Cl 20,54 gef.: 48,34 5,^-8 16,00 19,77%.
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Beispiel
Eine Lösimg von 3 »14· S 2-Brom-1,3,4--thiadiazol und 5i1 S Aminoacetaldehyddiäthylacetal in 75 ml Benzol wurde 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Wach dem Abkühlen wurde ein unlösliches Material abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 6,3 g eines Öls erhielt. Dieses öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (120 g) unter Verwendung von Benzol und danach von iithylacetat als Entwicklungslösungsmittel gereinigt, wobei man 3,3 g (1»3 »4—Thiadiazol-2-yl)amino™ acetaldehyd-diäthylacetal, F. 108 bis 112°C, erhielt. IR-Spektrum (Nujol): 3130, 294-0, 1555, IW cm"1 ME-Spektrum (CDCl7, ζ ):
ppm 11.7 (IPl, breit s) 8.00 (IH, s) 4.77 (IH, t, J=5.8Hz) 4.17 (2H, d, J=5.8Hz) 3.70 (4H, m) 1.20 (6H, tf J=7Hz)
b) Herstellung__d_er
2 [Tropfen konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden au einer Lösung von 1,8 g 3*4—Dihydroxyphenäthylaminhydrochlorid und 3,1 g (1,3»^-Thiadiazol-2-yl)aininoacetaldehyddiäthylacetal in einer Mischung aus 60 ml Äthanol und I5 nil Wasser augegebeno Die dabei erhaltene Mischung wurde 18 Stunden lang
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unter Rückfluß erhitzt. Each dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Äthanol gewaschen, wobei man 1,0 g ϊ-(1,3,4 Thiadiazol~2-yl)aminomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4— tetrahydroisochinolinhydrochlorid erhielt. IR-Spektrum (Eujol): 2900, 1622, 1605, 1562, 1530 cm"1,
NMR.Spektrum (cL--n MSO,t ): (511, m)
ppm 9.20 » (IH, s)
(IH, s)
(IH, s)
(IH, m)
(2H, m)
(2H, m)
(2H, m)
ο 9.80
8.67
6.87
6.67
5.00
4.50
3.33
3.00
Beispiel· 5
a)_H£r_st_el3.ung_d<er_Ausgangs_iv£rbindung
1.) Eine Lösung von 23,2 g 4—Aminopyridin in einer Mischung aus 4-5 g getrocknetem Hexamethylphosphorsäuretriamid und 80 ml getrocknetem Dimethylformamid wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten unter Rühren und unter Eiskühluiig su einer Suspension von 65,5 % Natriumhydrid (10 g) in 20 ml getrocknetem Dimethylformamid sugetropft. Nachdem weitere 20 ml getrocknetes Dimethylformamid zugegeben worden waren .,wurde die Mischung 1 Stunde lang unter Eiskühlungf 20 Minuten lang bei Umgebungstemperatur und 40 Minuten lang bei 50°G gerührt. Über einen Zeitraum von 5 Minuten wurde bei 50°C eine Lösung von 5^- g Bromaeetaldehyddiäthylacetal in 20 ml getrocknetem Dimethylformamid zugetropft. Die dabei erhaltene Mischung wurde- 15 Stunden lang bei 800C und 3 Stunden lang bei
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~ 27 -
100°C gerührte Nach dem Abkühlen wurde Wasser zu der Reaktionsmischung zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeeingt, um Dimethylformamid zu entfernen. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander dreimal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid (300 g) unter Verwendung eines Xthylacetat/Hexan (1/i)-G-emisches als Entwicklungslösungsmittel gereinigt, wobei man 7,0 g 4-Pyridylaminoacetaldehyddiathylacetal in Form eines Öls erhielt.
IR-Spektrum (PiIm): 3260, 1600, 1122, 1060 cm"1, NMR-Spektrum (CCl41J ):
ppm 8.08 (2H, breit d, J=5.6Hz)
6.50 (2H, breit d, J=5.6Hz)
4.58 (IH, t, J=5.6Hz)
3.55 (6H, m)
1.20 (6H, t, J=7Hz)
2o) Eine Lösung von 7,0 g 4-Pyridylaminoacetaldehyddiäthylacetal in einer Mischung aus 20 ml getrocknetem Dimethylformamid und 7»5 ml getrocknetem Hexamethylphosphorsäuretriamid wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten unter Eiskühlung und unter Rühren zu einer Suspension von 65,5 % Natriumhydrid (2,0 g) in 3 ml getrocknetem Dimethylformamid zugetropft. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Umgebungstemperatur, 30 Minuten lang bei 600C und I5 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Unter Rühren und unter Eiskühlung wurde eine Lösung von 9,0 g Benzylchlorformiat in 2 ml getrocknetem Dimethylformamid augetropft. Die dabei erhaltene Mischung wurde 20 Minuten lang unter Eiskühlung und
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15 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührte ITachdem Wasser zu der Reaktionsmischung zugetropft worden war,wurde die Mischung dreimal mit llthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander zweimal mit ¥/asser und einmal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über MagnesiuniBulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (60 g) unter Verwendung eines Benzοl/Äthylacetat (7/3)-Gemisches als Entwicklung slösungsmittel gereinigt, wobei man 1,3 E E-Benzyloxycarbonyl"N-(4~pyridyl)aminoacetaldehyd-diäthylacetal in Form eines Öls erhielte
IR-SpektruEi (Film): 1714, 1588, 1150, 1128, 1060 cm"1, KMR-Spektrum (dg-DMSO,^ ):
ppm 8.50 (2H, breit d, J=5.4Hz) 7.37 (511, s)
6.93 (IH, m)
5.20 (2H, s)
4.67 (IH, t, J=5.4Hz)
3.80 (2H, d, J=5.4Hz)
3.41 (4H, m)
1.00 (6H, t, J=6.5Hz)
b)_Hers teilung
Eine Lösung von 0,53 g 3 »4-- Dih:/droxyphenäthylaminhydro chlor id, 1,2 g lT-Benzylox57carbonyl-K'-(zi-pyridyl)aiTiinoacetaldehyddiäthylacetal und 1 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 6 ml Wasser wurde 8 Stunden lang bei 1000C unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der kristalline Rückstand wurde aus einem Methanol/Äther-Gemisch umkristallisiertj wobei man 0,8 g 1-(4-Pyridyl)~ aminomethyl-6,7-d.ihydro:-cy~1,2,3 /+-tetrahydroisochinolindihydro-
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chloridmonohydrat, P. 172 "bis 176°C (Zers.), erhielt. IE-Spektrum (Nujol): 1640,
KMR-Spektrum (dg-DMSO,S ):
IE-Spektrum (NuJoI): 1640, 1532, 1460 cm""1,
8.27 (2H, breit d, J=7HZ)
7.10 (2H, breit d, j=7Hz)
6.80 (IH, s)
6·63 (IH, s)
4·63 (IH, m)
3-93 (2H, m)
3·40 (2H, m)
3.00 (2H, m)
Beispiel 6
Eine Losung von 11,0 g 2-Bensimidazolinon und ein Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 126 g Phosphoroxychlorid wurde 14 Stunden lang "bei 1100C gerührt. Kach dein Abkühlen wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt, um das überschüssige Phosphoroxyehlorid zu entfernen. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und dann wurde Natriumbicarbonat zugegeben, um die Mischung zu neutralisieren. Die dabei erhaltene Mischung wurde 4-mal mit Ä'thylacetat extrahierte Die vereinigten Ithylac,etatextrakte wurden mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen ITatriumchloridlösung gewaschen und übei* Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 11,0 g 2-Chlorbenzimidazol in Form von Kristallen erhielte Zu den Kristallen wurden 35»5 S Aminoacetaldeliyddiäthylacetal und 80 ml getrocknetes Toluol zugegeben und die
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dabei erhaltene Lösung wurde 17 Stunden lang "bei 115°C gerührt. Fach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und von Äthylacetat extrahierte Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Xthylacetat weiter extrahiert. Die voreinigten Äthylacetatschichten wurden mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknete Das Lösungsmittel wurde unter vei?- mindertem Druck abdestilliert, wobei man ein öl erhielt. Das öl wurde durch Zugabe von Benzol und Hexan kristallisiert, wobei man 11,0 g 2-Benzimidazolylaminoacetaldehyddiäthylacetal, F. 117 bis 121°C, erhielte Die Mutterlauge wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (100 g) unter Verwendung eines Äthylacetat/Benzol (1/1)_G-emisches gereinigt^ wobei man 1,5 g der gleichen Verbindung erhielt. IR-Spektrum (Nujol): 3360, 1648, 1608, 1588S 1054 cm"1, Mffi-Spektrum (dg-DMSO, S):
ppm 7.00 (4H, ra)
6.40 (IH, breit s)
4.67 (IH, t, J=5.8Hz)
3.50 (6H, m)
1.27 (6H, t, J=7.0Hz)
t>) Herste_llung_d_er_erfindung£g_emäߣn_Verbindung
Eine Lösung von 1,37 S 3,4-Dihydroxyphenylaminhydrochlorid, 2,0 g 2-Benzimidazolylaminoacetaldehyddiäthylacetal und 0,8 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in einer Mischung aus 7 ml n-Butanol und 3 ml Wasser wurde 10 Stunden lang bei 1100G gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur stehen gelassen und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit einem Methanol/-' Äther-Gemisch ge-v/aschen, wobei man 2,92 g Kristalle erhielt. Die Kristalle wurden in Wasser gelöst und die Lösung v/urde
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durch Zugabe von Natriumbicarbonat neutralisiert und dreimal mit Methyläthylketon extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Hatriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknete Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man ein öl erhielt, das in 10 ial Methanol gelöst wurde. Es wurden O57g Fumarsäure zugegeben und die Mischung wurde gerührt und stehen gelassen, wobei Kristalle ausfielen« Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Methanol gewaschen, wobei Dian 2,2 g 1-(2-Benzimidazolyl)aminomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinfumarat erhielt. Dieses Material wurde aus einem Dimethylsulfoxid/Wasser-Gemisch umkristallisiert, wobei man 1,0 g der reinen Verbindung erhielt, F. 257 "bis °C (Zers.).
IR~Spektrum (Budöl): 1680, 1348, 1282 cm"1, KMR-Spektrum (dg-EMSO+DgO+FaOH, δ):
ppm 7.16 '{211, d d, J=2, 3Hz) 6.80 (2H, d d, J=2, 3Hz) 6.44 (2H, s)
6.38 (IH, s)
6.20 (IH, s)
2.8 ~ 4.0 (6H, m)
Beispiel 7
a)-_Herst^llung_der__Ausgangsverbindung
1.) Eine Lösung von 9»4 g 2-Aminopyridin in 25 ml getrocknetem Toluol wurde bei 1000C zu einer Suspension von 55 % Natriumhydrid (5,04 g) in 10 ml getrocknetem Toluol zugetropft. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 1000C gerührt. Zu der Lösung wurden 26 g Bromacetaldehyddiäthylacetal und
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5 ml getrocknetes Toluol zugegeben* Die Mischung wurde 19 Stunden lang bei 115°C gerührt und bis auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde auf ähnliche Weise wie in den oben angegebenen Beispielen nachbehandelt, wobei man 8 g 2-Pyridylaminoacetaldehyddiäthylacetal in Form eines Öls erhielt.
IR-Spektrum (Film): 34-00, 1600, 1570, 1120, 1060 cm"1, EMR-Spektrum (CDCl,,
ppm 8.10 (IH, breit d, J=5.0Hz)
7.40 (IH, m)
6.50 (2H, m)
4.70 (IH, breit s)
4.66 (IH, t, J=6.0Hz)
3.50 (2H, d, J=6.0Hz)
3.60 (4Kf m)
1.23 (6H, t, J=7.0Hz)
2.) Eine Lösung von 8,0 g 2-Pyridylaminoacetaldehyddiäthylacetal in einer Mischung aus 30 ml Essigsäureanhydrid und 30 ml Pyridin wurde 4· Stunden lang bei 800C gerührt und 12 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehen gelassen· Die Reaktionsmischung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 5 (a) (2) naclibehande.lt, wobei man 6 g N-Acetyl-N-(2~pyridyl)-aminoacetaldehyd-diäthylacetal in Form eines Öls erhielt. IR-Spektrum (Film): 1670, 1588, 1130, 1060 cm"1, HMR-Spektrum (CDCl,, £):
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8.46 (IH, breit d, J=5.8Hz) 7.1 «u 8.8 (3H, m)
3.80 (IH,- t, J=5.8Hz)
3.62 (2H, d, J=5.8Hz)
3.57 (4Hr m)
2.10 (3H, s)
1.13 (6H, t, J=7.0Hz)
3.) Eine Mischung aus 6,0 g N-Acetyl-3J-(2-pyridyl)aininoacetaldehyddiäthylacetal, 25 g Methyljodid und 30 ml Äthanol wurden in einem verschlossenen Rohr 15 Stunden lang auf 600C erhitzt. Die Eeaktionsmischung wurde eingeengt und KU dem als Rückstand erhaltenen öl wurde Wasser zugegeben. Die Mischung wurde zweimal mit Ither gewaschen und die wäßrige Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 9,0 g 1-Methyl-2-[N-acetyl-H~(2,2-diäthoxyäthyl)amino]-pyridiniumoodid in Form eines Öls erhielt.
b )_Herst_el>lung_de_r_erl'indung£gemäßen Verbindung
Eine Lösung von 2,6 g 3»4~Dihydroxyphenäthylaminhydrochlorid und 9,0 g 1-Methyl-2-[N-acetyl-lT-(2,2-diäthoxyäthyl)amino]-pyridiniumjodid, das in der obigen Stufe erhalten worden war, in einer Mischung aus 20 ml n-Butanol und 3 ml Wasser wurde 7 Stunden lang bei 1000C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein Öl erhielt. Das Öl wurde in einem Wasser/Methanol-Gemisch gelöst, es wurde Aceton zugegeben'und die Mischung wurde stehen gelassen, wobei ein Öl ausfiel. Die Acetonschicht wurde abgetrennt und das Öl wurde erneut in einem Wasser/Methanol-Gemisch gelöst. Zu der Lösung wurde Aceton zugegeben, wobei ein Öl ausfiel. Die Acetonschicht wurde abgetrennt und mit der vorher abgetrennten Acetonschicht
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vereinigt. Die vereinigten Acetonschichten wurden stehen gelassen, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesanunelt, mit Aceton gewaschen und -getrocknet, wobei man 1,0 g 1-Methyl-2-[(6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-yl)methylamino] pyridinium jodidhydrojodid erhielt. Diese Verbindung wurde aus einem Methanoi/-Wasser-G-emisch umkristallisiert, wobei man 0,7 g der reinen Verbindung erhielt, F. 277 his 2800C (Zers.). IR-Spektrum (Nujol): 1640, 1588, 1532 cm"1, HMR~Spektrum (dg-DMSO,Q ):
ppm 8.9 ^ S.30 (5H, m)
7.90 ^ 8.35 (2Η, m)
6.90 ·\* 7.60 (2Η, m)
6.77 (IH, s)
6.60. (IH, s)
4.67 (IH, m)
3.93 (3Η, s)
3.90 (2Η, m)
3.33 (2Η, m)
2.87 (2Η, m)
Analyse für
ber.; G 35,51 H 3,91 N 7,77.
gef.: 35,58 3,82 7,85%.
Patentansprüche:
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Claims (23)

T 50 452 Anmelder: Fujisav;a Pharmaceutical Co,, Ltd« No. 3, 4-chome Doshcnachi, Hig-ishi-ku, Osaka /Japan Patentansprüche
1. 1,2,3*4—Tetrahydroisochinoline, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
(D
CH2-NH-R
worin R eine heterocyclische Gruppe "bedeutet, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze·
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel(I)R eine heterocyclische Gruppe bedeutet, die niederes Alkyl oder Aryl als Substituents en) aufweisen kann.
3. Verbindungen, nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der FormelιI)R eine ungesättigte 5-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 3 oder 4 Stickstoffatomen, eine ungesättigte 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 oder 2 Stickstoffatomen, eine ungesättigte 5-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einem Schwefelatom und zwei Stickstoffatomen oder eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit 2 Stickstoffatomen bedeutet, von denen jede niederes Alkyl oder Aryl als Substituent(en) aufweisen kann.
4·. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel(i)R Tetrazolyl, Pyridyl,
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Pyrimidinyl, Thiadiazolyl oder Benzimidazolyl bedeutet,
von denen jedes niederes Alkyl oder Aryl als Substituent(en) aufweisen kann.
5. Verbindungen nach A .spruch 4, dadurch gekennzeichne-Ij5 daß E Tetrazolyl, das niederes Alkyl oder Aryl als Substituent(en) aufweisen kann, Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiadiazolyl oder Benzimidazolyl bedeutet.
6. Verbindungen nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß E Tetrazolyl bedeutet, das niederes Alkyl oder Aryl als Substituent(en) aufweisen kann,
7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß E Tetrazolyl bedeutet, das niederes Alkyl oder Aryl als Substituents (en) aufweist.
8. Verbindungen nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß E Tetrazolyl bedeutet, das Methyl oder Phenyl als Substituent(en) aufweist.
9· Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die
Formel 1-(1-Methyl-1H-tetrazol~>-yl)aminomethyl--6,7~dih3rdroxy-1,2,3,^-tetrahydroisochinolinhydrochloridtrihemihydrat.
10. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 1-(1-Methyl-1H-tetrazol-5~yl)aininomethyl-6,7-dihydrox5'--1,2,3,4-tetrahydroisochinolindihydrochlorid.
11. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 1 - (1 -Methyl-IH-tetrazol-5-yl) aminomethyl-6,7-dihydro:cy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhemifuEiarat.
12. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 1-(1-Phenyl~1H-tetrazol-5-yl)aniinomethyl-6,7-di hydroxy ·- 1,2,3j^-tetrahydroisochinolinhydrochlorid.
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13. Verb indungen nach. Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß E Pyridyl bedeutet.
14. Verbindung nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch die Formel 1-(4~Pyridyl)aminomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4- ·
tetrahydroisochinolindihydrochloridmonohydrat.
Verbindung nach Anspruch I3j gekennzeichnet durch die Formel 1~Methyl-2-[(6,7-~dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-yl)methylamino]pyridinium^odidhydrojodid.
16. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß E Pyrimidinyl bedeutet«
17· Verbindung nach Anspruch 16, gekennzeichnet durch die !Formel 1-(2~Pyrimidinyl)aminosiethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolindihyd^?och.lorid.
18o Verbindungen nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß E Thiadiasolyl bedeutet.
19· Verbindung nach Anspruch 18, gekennzeichnet durch die Formel 1-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)aminomethyl-6,7-dihydroxy-1 ^^^-tetrahydroisochinolinhydrochlorid·
20. Verbindungen nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß E Benzimidazolyl bedeutete
21. Verbindung nach Anspruch 20, gekennzeichnet durch die Formel 1-(2-Benzimidazolyl)aminoniethyl~6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinfumarat.
22. Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinen der allgemeinen Formel
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(D
CH2-NH-R
worin R eine heterocyclische Gruppe "bedeutet, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, oder ihrer Salze, insbesondere ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze5
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3,4-Dihydroxyphenäthylamin der allgemeinen Formel
(II)
oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-N-CH2CHO R1
(IH)
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat und R1 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet, oder einem reaktionsfähigen Äquivalent oder einem Salz davon umsetzt.
23. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens ein 1,2,3S4~Tetrahydroisochinolin nach einem der Ansprüche Λ bis 21 als Wirkstoff, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nicht-toxischen Träger oder Hilfsstoff, enthält.
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