DK143750B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,4-tetrahydrois oquinoliner - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,4-tetrahydrois oquinoliner Download PDF

Info

Publication number
DK143750B
DK143750B DK336676AA DK336676A DK143750B DK 143750 B DK143750 B DK 143750B DK 336676A A DK336676A A DK 336676AA DK 336676 A DK336676 A DK 336676A DK 143750 B DK143750 B DK 143750B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
mixture
compound
acid
general formula
give
Prior art date
Application number
DK336676AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK336676A (da
DK143750C (da
Inventor
T Kishimoto
I Ueda
M Kato
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of DK336676A publication Critical patent/DK336676A/da
Publication of DK143750B publication Critical patent/DK143750B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK143750C publication Critical patent/DK143750C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(19) DANMARK
\RJ
(12) FREML/EGGELSESSKRIFT (11) 12+3750 B
direktoratet for PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 3366/76 (51) IntCI.3 C 07 D 401/12 (22) Indleveringsdag 26. jul. 1976 C 07 D 417/12 (24) Løbedag 26. jul. 1976 (41) Aim. tilgængelig 29· jan. 1977 (44) Fremlagt 5· okt. 1981 (86) International ansøgning nr. " (86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag ~ (62) Stamansøgning nr. “
(30) Prioritet 28. jul. 1975* 31570/75* GB
(71) Ansøger FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO. LTD., Osaka, JP.
(72) Opfinder TeJji KJ.sMmoto, JP: ikuo Ueda, JP: Mas ayu kl Kat o, JP.
(74) Fuldmægtig Plougmann & Vingtci t Fatentbureau.
(54) Analogifremgangsmåde til frem= stilling af 1 * 2,5,4-t:etrfdjydro= lsoqulnollner.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoliner og salte deraf, fortrinsvis farmaceutisk tolerable salte, som har relaxerende aktivitet på glatte muskler.
De her omhandlede hidtil ukendte 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoliner q kan angives ved den almene formel I
i "TO
CH2NH~R
143750 hvor R betegner tetrazolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pyridyl eller benzimidazolyl, som hver kan have én C^_g-alkyl- eller phenylsubstituent.
Tetrazolyl er f.eks. lH-tetrazolyl eller 2H-tetrazolyl. Thiadiazolyl er f.eks. 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl eller 1,2,5-thiadiazolyl. Alkylsubstituenter med 1-6 carbon-atomer er f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl eller hexyl.
Egnede farmaceutisk tolerable salte af forbindelser med den almene formel I omfatter syreadditionssalte med en syre såsom en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, brombrintesyre, iodbrintesyre eller svovlsyre) eller en organisk syre (f.eks. eddikesyre, æblesyre, vinsyre, maleinsyre eller fumarsyre) og kvaternære salte med et lavere alkylhalogenid (f.eks. methyliodid eller ethylbromid).
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af de omhandlede 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoliner med den almene formel I er ejendommelig ved, at 3,4-dihydroxyphenethylamin med formlen II
HO
HO NH2 11
eller et salt deraf omsættes med en forbindelse med den almene formel III
R-N-CH-CHO III
R' 3 143750 hvor R har den ovenfor angivne betydning, og R' betegner hydrogen eller acyl, eller et reaktivt derivat deraf eller salte deraf.
Egnede salte af forbindelsen med formlen II kan omfatte et uorganisk syresalt (f.eks. hydrochlorid, sulfat, hydrobromid, hydro-iodid eller carbonat) og et organisk syresalt (f.eks. acetat, fumarat, maleat eller tartrat).
Acyl, som sædvanligvis anvendes som beskyttelsesgruppe for amino, er f.eks. lavere alkanoyl (f.eks. formyl, acetyl eller propionyl); mono-(eller di- eller tri-)halogen-lavere alkanoyl (f.eks. chloracetyl eller trifluoracetyl); ar-lavere alkanoyl, f.eks. phenyl-lavere alkanoyl (f.eks. phenylacetyl eller phenylpropionyl); ar-lavere alkoxycarbonyl, som kan have én eller flere egnede substituenter, f.eks. phenyl-lavere alkoxycarbonyl (f.eks. benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl eller phenylpropyloxycarbonyl), halogenphenyl-lavere alkoxycarbonyl (f.eks.
2-brombenzyloxycarbonyl, 4-chlorbenzyloxycarbonyl eller 4-bromben-zyloxycarbonyl), nitrophenyl-lavere alkoxycarbonyl (f.eks. 4-nitro-benzyloxycarbonyl), mono(eller di-)-lavere alkoxyphenyl-lavere alkoxycarbonyl (f.eks. 4-methoxybenzyloxycarbonyl eller 3,4-dimetho-xybenzyloxycarbonyl) eller phenylazophenyl-lavere alkoxycarbonyl (f.eks. 4-(phenylazo)benzyloxycarbonyl); lavere alkoxycarbonyl (f.eks. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, 1--cyclopropylethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl eller 1,1-dimethyl-propoxycarbonyl); mono(eller di- eller tri-)halogen-lavere alkoxycarbonyl (f.eks. trichlorethoxycarbonyl eller tribrornethoxycarbonyl); aroyl med 7 eller 8 carbonatomer (f.eks. benzoyl eller toluoyl); lavere alkansulfonyl (f.eks. mesyl, ethansulfonyl eller propan-sulfonyl); arensulfonyl med 6 eller 7 carbonatomer (f.eks. benzen-sulfonyl eller tosyl); heterocyclisk oxycarbonyl (f.eks. 8-quinolyl-oxycarbonyl); 2-pyridylmethoxycarbonyl eller adamantyloxycarbonyl eller andre konventionelle beskyttelsesgrupper for amino.
Egnede salte af forbindelser med den almene formel III omfatter kvaternære salte med lavere alkylhalogenid (f.eks. methyliodid 4 143750 eller ethylbromid).
Reaktive derivater af forbindelser med den almene formel III omfatter alle forbindelser, der ved denne omsætning har ækvivalent brugbarhed som forbindelsen med den almene formel III. Egnede eksempler på sådanne reaktive derivater omfatter a) et derivat på formylgruppen i forbindelser med den almene formel III såsom acetal, hemiacetal, hydrat (diol), mono- eller diacyleret diol, thioacetal, hemithioacetal, Schiff'sk base eller tautomere enaminer deraf, oxim, semicarbazon, thiosemicarbazon eller alkoxalyl (f.eks. methoxalyl eller ethoxalyl); b) en forbindelse, hvor formylmethy-léngruppen i aldehydforbindelsen med den almene formel III er i form af 2-acyloxyvinyl (f.eks. 2-acetoxyvinyl eller 2-propionyl-oxyvinyl), 2-lavere alkoxyvinyl (f.eks. 2-methoxyvinyl, 2-ethoxy-viiiyl, 2-propoxyvinyl eller 2-isopropoxyvinyl) , 2-lavere alkyl-thiophenyl (f.eks. 2-methylthiovinyl, 2-ethylthiovinyl eller 2--propylthiovinyl) eller 2-aminovinyl, og c) en forbindelse, som er substitueret med symbolet Z (hvor Z betegner carboxy eller et derivat deraf) for et hydrogenatom på methylengruppen, som er nabostillet til formylgruppen i forbindelser med den almene formel III eller reaktive derivater deraf som ovenfor angivet under a) og b) .
Egnede eksempler på derivater af carboxygruppen Z kan være en ester såsom en mættet eller umættet cyclisk eller acyclisk aliphatisk carbonhydridester (f.eks. methylester, ethylester, propylester, isopropylester, butylester, tert.butylester, cyclohexylester, cyc-1oheptylestér, vinylester, 1-propenylester, 2-propenylester eller 3-butenylester), en arylester (f.eks. phenylester, xylylester, tolylester eller naphthylester) eller en aralkylester (f.eks. benzylester eller phenethylester)j et amid såsom et N-lavere alkyl-amid (f.eks. N-methylamid eller N-ethylamid), et N-arylamid (f.eks. N-phenylamid), et N,N-di-lavere alkylamid (f.eks. N,N-dime-thylamid), Ν,Ν-diethylamid eller N-ethyl-N-methylamid) og andre amider med imidazol eller 4-substituerede imidazoler; og anhydrider såsom et blandet anhydrid med en dialkylphosphorsyre, dibenzylphos-phorsyre, en halogeneret phosphorsyre, en dialkylphosphorsyrling, svovlsyrling, thiosvovlsyre, svovlsyre, en alkylcarbonsyre, en 5 143750 aliphatisk carboxylsyre (f.eks. pivalinsyre, pentansyre, isopen-tansyre, 2-ethylbutansyre eller chloreddikesyre) eller en aromatisk carboxylsyre (f.eks. benzoesyre) eller et symmetrisk anhydrid.
Den her omhandlede omsætning udføres fortrinsvis i nærværelse af en syre. Egnede syrer omfatter f.eks. en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre eller phosphorsyre) og en organisk syre (f.eks. eddikesyre, chloreddikesyre, trifluoreddike-syre, propionsyre eller methansulfonsyre). Omsætningen kan udføres med eller uden opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler omfatter f.eks. methanol, ethanol, n-butanol, vand, benzen, chloroform, dioxan, en pufferopløsning og blandinger deraf. Der er ingen særlige begrænsninger for reaktionstemperaturen, og omsætningen kan udføres koldt eller ved forhøjet temperatur, sædvanligvis ved stuetemperatur eller ved opvarmning, eventuelt omtrentligt til opløsningsmidlets kogetemperatur.
Udgangsforbindelser med den almene formel III og reaktive derivater deraf er hidtil ukendte forbindelser, som kan fremstilles ved, at
a) en forbindelse med den almene formel IV
R-NH IV
R'
hvor R og R' hver har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel V
x-ch2cho V
hvor X betegner en syrerest, eller derivater deraf, eller
b) en forbindelse med den almene formel VI
R-X VI
6 U3750
hvor R og X hver har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel VII
R'
HN-CH2CHO VII
hvor R' har den ovenfor angivne betydning, eller derivater deraf, og såfremt den ved de ovenfor angivne omsætninger a) og b) vundne forbindelse er en forbindelse med den almene formel III' R-NH-CH2CHO III' hvor R har den ovenfor angivne betydning, eller derivater deraf, underkastes den pågældende resulterende forbindelse med den almene formel III' eller derivater deraf om nødvendigt en omsætning, ved hvilken der indføres en beskyttelsesgruppe for amino.
Egnede syrerester omfatter halogener såsom brom, chlor, iod eller fluor.
Med hensyn til egnede derivater af forbindelser med den almene formel V, VII og III' kan refereres til de, der ovenfor er eksemplificeret for reaktive ækvivalenter af forbindelser med den almene formel III.
Omsætningen af forbindelsen med den almene formel IV med forbindelsen med den almene formel V eller derivater deraf og af forbindelsen med den almene formel VI med forbindelsen med den almene formel VII eller derivater deraf udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel såsom dimethylformamid, hexamethylphosphorsyretriamid, benzen, toluen, dimethylsulfoxid, en alkohol (f.eks. methanol) eller et hvilket som helst andet organisk opløsningsmiddel, som ikke har en uheldig indvirkning på omsætningen. Disse opløsningsmidler kan anvendes som blandinger deraf.
De pågældende omsætninger udføres fortrinsvis i nærværelse af en base, f.eks. en uorganisk base såsom et alkalimetalhydrid (f.eks.
143750 natriumhydrid eller kaliumhydrid), et alkalimetalhydroxid (f.eks. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid), et alkalimetalhydrogencar-bonat (f.eks. natriumhydrogencarbonat eller kaliumhydrogencarbo-nat) eller et alkalimetalcarbonat (f.eks. natriumcarbonat eller kaliumcarbonat), en organisk base såsom et alkalimetalalkoxid (f.eks. natriummethoxid eller natriumethoxid), en trialkylamin (f.eks. trimethylamin eller triethylamin), triethanolamin, N,N-dimethyl-anilin, Ν,Ν-dimethylbenzylamin, N-methylmorpholin eller pyridin.
Reaktionstemperaturerne er ikke begrænset, og omsætningerne udføres sædvanligvis under afkøling, ved stuetemperatur eller under mere eller mindre kraftig opvarmning.
Såfremt den forbindelse, som fås ved de ovenfor angivne omsætninger, er forbindelsen med den almene formel III' eller derivater deraf, underkastes den resulterende forbindelse med den almene formel III' eller derivater deraf om nødvendigt en omsætning, ved hvilken der indføres en beskyttelsesgruppe for amino.
Den pågældende omsætning, ved hvilken gruppen indføres, udføres ved at omsætte forbindelsen med den almene formel III1 eller derivater deraf med en forbindelse med den almene formel VIII
R" - OH VIII
hvor R" betegner acyl, eller reaktive derivater deraf, når den beskyttelsesgruppe, der skal indføres for amino, er en acylgruppe.
Som eksempler på egnede acylgrupper for R" kan refereres til de, som er eksemplificeret for beskyttelsesgruppen for amino.
Egnede reaktive derivater af forbindelser med den almene formel VIII omfatter f.eks. et syrehalogenid, et syreanhydrid, et aktiveret amid, en aktiveret ester og fortrinsvis et syrechlorid; et syreazid; et blandet syreanhydrid med en syre såsom en dialkylphos-phorsyre, phenylphosphorsyre, diphenylphosphorsyre, dibenzylphos-phorsyre, halogeneret phosphorsyre, dialkylphosphorsyrling, svovlsyrling, thiosvovlsyre, svovlsyre, alkylcarbonsyre, aliphatisk 8 143750 carboxylsyre (f.eks. pivalinsyre, pentansyre, isopentansyre, 2-ethylsmørsyre eller trichloreddikesyre), aromatisk carboxylsyre (f.eks. benzoesyre) eller et symmetrisk syreanhydrid; et syreamid med imidazol eller en 4-substitueret imidazol, dimethylpyra-zol, triazol eller tetrazol eller en ester (f.eks. cyanomethylester, methoxyxnethylester, vinylester, propargylester, p-nitrophenylester, 2,4-dinitrophenylester, trichlorphenylester, pentachlorphenylester, methansulfonylphenylester, phenylazophenylester, phenylthioester, p-nitrophenylthioester, p-cresylthioester, carboxymethylthioester, pyranylester, pyridylester, piperidylester, 8-quinolylthioester eller en ester med Ν,Ν-dimethylhydroxylamin, l-hydroxy-2-(lH)-py-ridon, N-hydroxysuccinimid, N-hydroxyphthalimid, 1-hydroxybenzo-triazol eller l-hydroxy-6-chlorbenzotriazol. Det egnede reaktive derivat kan valgfrit udvælges blandt disse under hensyntagen til arten af forbindelsen med den almene formel VIII, som skal anvendes.
Omsætningen af forbindelsen med den almene formel III' med forbindelsen med den almene formel VIII udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel såsom vand, acetone, dioxan, acetonitril, chloroform, methylenchlorid, ethylenchlorid, tetrahydrofuran, ethyl-acetat, dimethylformamid, hexamethylphosphorsyretriamid, pyridin eller et hvilket som helst andet organisk opløsningsmiddel, som ikke har en uheldig indvirkning på omsætningen. Disse opløsningsmidler kan anvendes som blandinger deraf.
Når forbindelsen med den almene formel VIII ved denne omsætning anvendes i form af den fri syre eller et salt, udføres omsætningen fortrinsvis i nærværelse af et kondensationsmiddel såsom N,N'-di-cyclohexylcarbodiimid, N-cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)-carbodiimid, N,N'-diethylcarbodiimid, N,N'-diisopropylcarbodiimid, N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, N,N'-carbonyldi-(2--methyl imidazol), pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, diphenyl-keten-N-cyclohexylimin, alkoxyacetylen, 1-alkoxy-l-chlorethylen, trialkylphosphit, ethylpolyphosphat, isopropylpolyphosphat, phos-phoroxychlorid, phosphortrichlorid, thionylchlorid, oxalylchlorid, triphenylphosphin, N-ethyl-benzisoxazoliumsalt, N-ethyl-5-phenyl--isoxazolium-31-sulfonat eller Vilsmeier-reagens såsom (chlormethy-len)dimethylammoniumchlorid.
9 143750
Omsætningen kan også udføres i nærværelse af en base, f.eks. en uorganisk base såsom et alkalimetalhydrid, et alkalimetalhydroxid, et alkalimetalhydrogencarbonat eller et alkalimetalcarbonat eller en organisk base såsom en trialkylamin, N,N-dialkylbenzylamin, alkalimetalalkoxid, Ν,Ν-dialkylanilin eller pyridin. Når basen eller kondensationsmidlet er flydende, kan det også anvendes som opløsningsmiddel. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og omsætningen udføres sædvanligvis under afkøling, ved stuetemperatur eller under mere eller mindre kraftig opvarmning.
Den vundne forbindelse med den almene formel III eller reaktive ækvivalenter deraf kan på konventionel måde om nødvendigt omdannes til kvaternære salte deraf, som beskrevet ovenfor.
De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser med den almene formel I kan om nødvendigt på konventionel måde omdannes til salte deraf, fortrinsvis farmaceutisk tolerable salte deraf.
De her omhandlede hidtil ukendte 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoliner med den almene formel I og farmaceutisk tolerable salte deraf har relaxerende aktivitet på glatte muskler, især på vaskulare og viscerale glatte muskler. I overensstemmelse hermed udviser de vaso di-latatoriske, intestinal-kontraktionshæmmende og blærekontraktions-hænmende virkning med nogen bronchodilatatorisk virkning, og de er anvendelige som vasodilatatoriske, intestinal-kontraktions-hæmmende og blærekontraktionshaanmende midler. De her omhandlede forbindelser med den almene formel I og farmaceutisk tolerable salte deraf er derfor anvendelige som lægemidler til medicinsk behandling af spasmodiske forstyrrelser af viscerale organer, f.eks. colon irritabile eller kronisk cholecystitis, hos pattedyr.
De hidtil ukendte 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoliner med den almene formel I og farmaceutisk tolerable salte deraf kan administreres på konventionel måde under anvendelse af konventionelle enhedsdoser eller med konventionelle farmaceutiske bærestoffer til opnåelse af relaxerende aktivitet på glatte muskler.
10 143750
Fra dansk patentansøgning nr. 6422/71, 3398/73 og 3898/74 kendes beslægtede forbindelser, men de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser afviger fra de således kendte forbindelser derved, at de indeholder en aminomethylgruppe i stedet for en thiomethyl- eller oxymethylgruppe.
De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser er de kendte forbindelser overlegne med hensyn til den relaxerende virkning på glatte muskulaturer, hvilket belyses ved nedenstående test, hvor der anvendes følgende testforbindelser:
Testforbindelser: 1) 1-(4-fluorphenylthiomethyl)-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-hydrochlorid (forbindelse fremstillet i henhold til dansk patentansøgning nr. 6422/71 og 3398/73) 2) 1-(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-6,7-dihydroxy-l,2,3,4--tetrahydroisoquinolin-hydrochlorid (forbindelse fremstillet i henhold til dansk patentansøgning nr. 3898/74) 3) 1-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylaminomethyl)-6,7-dihydroxy--1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-hydrochlorid-trihemihydrat (forbindelse fremstillet i henhold til den foreliggende opfindelse) .
Forsøg.
Intestinal motilitet i hunde:
Bastardhunde, som vejer 8-16 kg, og som ikke har fået foder og vand i 24 timer, anæstetiseres med en kombination af urethan (1,5 g/kg) og morphin (15 mg/kg). På hundenes jejunum anbringes en ballon, som komprimeres ved et tryk på 10 cm I^O, og som forbindes til et strain gage. Forandringer i motiliteten optegnes overvejende i form af amplituder, men der tages hensyn til antallet af bevægelser. Beregningen af den 50%'s inhiberende dosis (ED^-værdi) foretages på grundlag af den maksimale forandring af alle bestem- 11 143750 melserne. Den tid, som er nødvendig til 80%'s restitution, blev fastlagt som virkningens varighed. Resultaterne er angivet i følgende tabel.
Forbindelse ED^Q-værdi (^,ug/kg) Virkningens varig hed (minutter) (1) 1,5 18 (2) 1,5 21 (3) 1 25
Som det fremgår af resultaterne har den ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelse (forbindelse 3) en overlegen relaxerende virkning på glatte muskler i forhold til de mest aktive af de kendte forbindelser (forbindelse 1 og 2).
Den i henhold til den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelse udviser endvidere en langt lavere akut toxicitet end den fra dansk patentansøgning nr. 6422/71 og 3398/73 kendte forbindelse (forbindelse 1) hvilket fremgår af nedenstående forsøgsresultater.
Testmetode:
De akutte toxicitetsundersøgelser af testforbindelser udføres på mus af JCL-ICR-stamme og rotter af JCL-Sprague-Dawley-stamme ad intraperitoneal og peroral vej. Hver dosisgruppe består af 10 hanner.
Testforbindelserne administreres som en suspension i vandig 0,5%'s methylcellulose for begge arter.
Dyrene fodres med tørfoder og lades have fri adgang til ledningsvand under undersøgelserne.
Dyrene observeres dagligt i 7 dage. Eventuel død eller eventuelle toxiske symptomer noteres.
LD^Q-værdierne beregnes ved Li tchfield-Wilcoxon-metoden.
De opnåede forsøgsresultater fremgår af nedenstående tabel:
Testforbindelse Administrationsvej Dyr LD^^-værdi (mg/kg) 12 U3750
Forsøgsresultater: (1) intraperitoneal mus 284 (3) intraperitoneal mus 1090 (1) intraperitoneal rotte 224 (3) intraperitoneal rotte 738 (1) peroral mus >2000 (3) peroral mus >11000 (1) peroral rotte >2000 (3) peroral rotte >11000
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved følgende eksempler:
Eksempel 1.
a) Fremstilling af udgangsforbindelsen: 1) 26 g l-methyl-5-amino-lH-tetrazol sættes under omrøring under afkøling med et tøris-methanolbad til en suspension af 25,5 g 50%'s natriumhydrid i en blanding af 50 ml tørt dimethylformamid og 50 g tørt hexamethylphosphorsyretriamid. Reaktionstemperaturen forhøjes, og efter 20 minutters forløb omrøres blandingen i 15 minutter under isafkøling og derefter ved stuetemperatur. Til den resulterende blanding sættes 70 ml tørt dimethylformamid og derefter gradvis 53 g bromacetaldehyddiethylacetal ved stuetemperatur, og blandingen omrøres i 4 timer ved stuetemperatur og i 1 time ved 50°C. Reaktionsblandingen afkøles med is, og der tilsættes isvand. Blandingen ekstraheres tre gange med ethylacetat. Ekstrakten vaskes to gange med vand og med en mættet vandig natriumchloridopløs-ning i den angivne rækkefølge og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningen koncentreres under reduceret tryk, og den resulterende 13 143750 olie underkastes to gange azeotrop destillation med toluen. Til remanensen sættes benzen og n-hexan, og blandingen lades henstå ved 5°C til udfældning af krystaller. Krystallerne opsamles ved filtrering, hvorved fås 11 g (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)aminoacetaldehyd-diethylacetal. Moderluden koncentreres, og remanensen renses ved kolonnechromatografering på silicagel, ider der som fremkaldelsesvæske anvendes en blanding af benzen og chloroform (1:1). Den vundne olie krystalliseres af en blanding af benzen og n-hexan, hvorved fås 9,35 g af den pågældende forbindelse. Det totale udbytte er 20,35 g, og smeltepunktet er 99 - 101°C. IR-Spektrum (nujol): 1620 cm NMR-Spektrum (CDC1.J, δ): 6,90 (IH, bred t, J = 6Hz), 4,70 (IH, t, J = 5,4Hz), 3,80 (3H, s), 3,50 (6H, m) og 1,09 (6H, t, J = 7Hz) ppm.
2) En blanding af 15 liter tørt dimethylsulfoxid, 2,58 kg kaliumhydroxidpulver og 1,14 kg l-methyl-5-amino-lH-tetrazol omrøres kraftigt i 1 time ved stuetemperatur. Der tilsættes dråbevis i løbet af 20 minutter 4,53 kg bromacetaldehyddiethylacetal. Blandingen omrøres i 4 timer ved stuetemperatur og hældes på en opløsning af 10 kg natriumchlorid i 20 liter vand og 10 kg is. Den resulterende blanding omrøres i 2 timer og lades henstå under isafkøling. Udfældede krystaller opsamles ved filtrering og opløses i en blanding af 40 liter ethylacetat og acetone (1:1). Der fra-filtreres et uopløst produkt, og filtratet koncentreres under reduceret tryk, hvorved fås gullig-hvide krystaller. Krystallerne vaskes med 10 liter n-hexan og tørres, hvorved fås 1,77 kg (1--methyl-lH-tetrazol-5-yl)aminoacetaldehyddiethylacetal. Forbindelsen identificeres ved smeltepunkt og IR- og NMR-spektra med den i eksempel la) 1) vundne forbindelse.
b) Fremstilling af den pågældende forbindelse: 1) 21,5 g (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)aminoacetaldehyddiethylacetal og 14,6 g 3,4-dihydroxyphenethylamin-hydrochlorid sættes til en blanding af 130 ml ethanol og 35 ml vand og opløses under opvarmning og omrøring. Der tilsættes 10,5 ml koncentreret saltsyre, og blandingen tilbagesvales i 8 timer. Reaktionsblandingen behandles med aktivt kul. Det aktive kul frafiltreres og vaskes med ethanol, hvorefter filtratet og vaskevæskerne forenes og koncentreres under reduceret tryk. De resulterende krystaller omkrystalliseres af en 14 143750 blanding af vand og isopropylalkohol, og de vundne krystaller (22,5 g) opvarmes i 16 timer ved 60°C under reduceret tryk til fjernelse af overskydende hydrogenchlorid. Krystallerne omkrystalliseres af en blanding af en ringe mængde vand, methanol og ether, hvorved fås 15 g 1-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)aminomethyl-6,7-dihydroxy--1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-hydrochlorid-trihemihydrat med smeltepunkt 107 - 110°C. IR-Spektrum (nujol): 1604 og 1460 cm NMR-Spektrum (dg-DMSO, δ): 9,70 (IH, bred s), 9,30 (IH, bred s), 7,60 (IH, m), 6,77 (IH, s), 6,63 (IH, s), 4,60 (IH, m), 3,90 (3H, s), 3,76 (2H, m), 3,33 (2H, m) og 2,90 (2H, m) ppm.
Analyse:
Beregnet for 5^2^6 C 46,08 H 5,48 N 26,87 Cl 11,34 Fundet: C 45,84 H 5,40 N 26,85 Cl 11,75.
2) En opløsning af 1,76 kg 3,4-dihydroxyphenethylamin-hydrochlo-rid, 2,01 kg (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)aminoacetaldehyddiethyl-acetal og 40 ml koncentreret saltsyre i 2 liter vand omrøres i 1 time ved 85°C. Reaktionsblandingen hældes på 20 liter acetone, hvortil der sættes 1,5 liter koncentreret saltsyre. Efter omrøring i 1 time lades blandingen henstå under isafkøling. Udfældede krystaller opsamles ved filtrering, vaskes med acetone og tørres, hvorved fås 3,00 kg krystaller. Krystallerne opløses i 4 liter vand, og der frafiltreres et uopløst produkt. Filtratet hældes ved 50°C i 20 liter acetone, hvortil der sættes 1,5 liter koncentreret saltsyre. Efter omrøring lades den resulterende blanding henstå under isafkøling. Udfældede krystaller opsamles ved filtrering, vaskes med acetone og tørres, hvorved fås 2,22 kg krystaller. Krystallerne opløses ved 80°C i 6,0 liter vand, og der tilsættes 1,5 liter koncentreret saltsyre. Blandingen lades henstå under isafkøling, og udfældede krystaller opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres under reduceret tryk, hvorved fås 1,89 kg l-(l-methyl--lH-tetrazol-5-yl)aminomethyl-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroiso-quinolin-dihydrochlorid med smeltepunkt 105 - 106°C og 213 - 215°C (sønderdeling). IR-Spektrum (nujol): 1677, 1572 og 1458 cm NMR-Spektrum (dg-DMSO, 6): 9,16 ~ 10,16 (5H, m), 7,83 (IH, bred s), 6,77 (IH, s), 6,61 (IH, s), 4,78 (2H, m), 4,53 (IH, m), 3,87 (3H, s), 3,33 (2H, m) og 2,88 (2H, m) ppm.
15 143750
Analyse:
Beregnet for C12Hi8°2N6cl2! C 41,27 H 5,19 N 24,07 Cl 20,30 Fundet: C 41,15 H 5,13 N 24,41 Cl 19,72.
En blanding af 52,3 g 1-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)aminomethyl-6,7--dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-dihydrochlorid og 300 ml vand omrøres i 15 minutter ved 100°C, hvorved fås en homogen opløsning. Der tilsættes ved 100°C 11,3 g fumarsyre, hvortil der sættes 50 ml vand. Blandingen omrøres i 15 minutter, idet der i løbet af 12 minutter tilsættes 25,2 g natriumhydrogencarbonat og 50 ml vand. Den resulterende blanding omrøres i 20 minutter ved 100°C, og reaktionsblandingen filtreres. Filtratet lades henstå ved stuetemperatur til udfældning af krystaller. Krystallerne opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres under reduceret tryk, hvorved fås 42,05 g 1-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)aminomethyl-6,7--dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-hemifumarat med smeltepunkt 204 - 207°C (sønderdeling). IR-Spektrum (nujol): 1520, 1564, 1534 og 1460 cm'1. NMR-Spektrum (dg-DMSO, δ): 9,00 (5H, m), 7,60 (IH, s), 7,53 (IH, s), 7,45 (IH, s), 5,33 (IH, m), 4,75 (2H, m), 4,17 (2H, m) og 3,75 (2H, m) ppm.
Analyse:
Beregnet for C]_4Hi804N6: C 50'36 H 5,43 N 25,14 Fundet: C 49,99 H 5,46 N 24,98.
Eksempel 2.
a) Fremstilling af udgangsforbindelsen:
En opløsning af 10 g l-phenyl-5-amino-lH-tetrazol i 50 ml tørt dimethylformamid sættes dråbevis i løbet af 15 minutter under isafkøling til en suspension af 50%'s natriumhydrid (5,1 g) i 5 ml tørt dimethylformamid, og blandingen omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Til den resulterende blanding sættes en opløsning af 13,5 g bromacetaldehyddiethylacetal i 15 ml tørt dimethylform-amid. Blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur og i 2 timer og 20 minutter ved 60°C. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, der tilsættes is, og blandingen ekstraheres tre gange med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand og en mættet vandig natri- 16 143750 umchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og den vundne olie renses ved kolonnechromatografering over 250 g silicagel, idet der som fremkaldelsesvæske anvendes chloroform, hvorved fås 11 g (1-phenyl--lH-tetrazol-5-yl)aminoacetaldehyddiethylacetal i form af en olie. IR-Spektrum (nujol): 1607, 1140 og 1070 cm-1. NMR-Spektrum (dg-DMSO, 6): 7,61 (5H, s), 7,0 (IH, t, J = 6,5Hz), 4,77 (IH, t, J = 6Hz), 3,50 (6H, m) og 1,10 (6H, t, J = 7Hz) ppm.
b) Fremstilling af den pågældende forbindelse : 11 g (l-phenyl-lH-tetrazol-5-yl)aminoacetaldehyddiethylacetal og 5,0 g 3,4-dihydroxyphenethylamin-hydrochlorid sættes til en blanding af 55 ml ethanol og 20 ml vand og opløses under opvarmning og omrøring. Der tilsættes 6,0 g koncentreret saltsyre, og blandingen tilbagesvales i 8 timer. Reaktionsblandingen lades henstå, og de udfældede krystaller opsamles ved filtrering, hvorved fås 5,9 g 1-(1-pheny1-IH-tetrazo1-5-yl)aminomethy1-6,7-dihydroxy-l,2,3,4--tetrahydroisoquinolin-hydrochlorid. Krystallerne omkrystalliseres af en blanding af isopropylalkohol og vand, hvorved fås 4,2 g rene krystaller med smeltepunkt 236 - 241°C (sønderdeling).
IR-Spektrum (nujol): 1623, 1598 og 1457 cm NMR-Spektrum (d6-DMSO, δ): 9,40 (4H, m), 7,75 (5H, m), 6,75 (IH, s), 6,62 (IH, s), 4,60 (IH, m), 3,75 (2H, m), 3,30 (2H, m) og 2,86 (2H, m) ppm.
Analyse:
Beregnet for c17Hig02N6Cl: C 54,48 H 5,11 N 22,58 Cl 9,46
Fundet: C 54,12 H 5,01 N 22,46 Cl 9,30.
Eksempel 3.
a) Fremstilling af udgangsforbindelsen:
En opløsning af 1,9 g 2-aminopyrimidin i 8 ml tørt dimethylform-amid sættes dråbevis under isafkøling til en suspension af 50%’s natriumhydrid (1,25 g) i 2 ml tørt dimethylformamid, og blandingen omrøres i 15 minutter ved den samme temperatur og i 2 timer ved stuetemperatur. Der tilsættes 4,3 g bromacetaldehyddiethylacetal 143750 17 og 2 ml tørt dimethylformamid, og blandingen omrøres i 2 timer og 20 minutter ved stuetemperatur og i 2,5 timer ved 80°C. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, til blandingen sættes vand, og derefter ekstraheres blandingen tre gange med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand og en mættet vandig natriumchloridopløs-ning i den angivne rækkefølge og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og den resulterende olie renses ved kolonnechromatografering på 25 g silicagel, idet der som fremkaldelsesvæske anvendes chloroform, hvorved fås 1,4 g 2-pyrimidinylaminoacetaldehyddiethylacetal i form af en olie. Olien lades henstå, hvorved fås krystaller. IR-Spektrum (nujol): 1616, 1580, 1542 og 1066 cm *". NMR-Spektrum (dg-DMSO, <$): 8,23 (2H, d, J = 4,5Hz), 7,00 (IH, m), 6,56 (IH, t, J = 4,5Hz), 4,60 (IH, t, J = 5Hz), 3,50 (6H, m) og 1,10 (6H, t, J = 7Hz) ppm.
b) Fremstilling af den pågældende forbindelse: 4 g 2-pyrimidinylaminoacetaldehyddiethylacetal og 2,76 g 3,4-dihy-droxyphenethylamin-hydrochlorid opløses under opvarmning i en blanding af 18 ml ethanol og 5 ml vand, og der tilsættes dråbevis 0,9 ml koncentreret saltsyre, hvorefter blandingen tilbagesvales i 5 timer. De udfældede gule krystaller opsamles efter omsætningen ved filtrering og vaskes med acetone. Krystallerne omkrystalliseres to gange af vand og tørres under reduceret tryk, hvorved fås 1,7 g 1-(2-pyrimidinyl)aminomethyl-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroiso-quinolin-dihydrochlorid med smeltepunkt 275 - 283°C (sønderdeling). IR-Spektrum (nujol): 1646 og 1462 cm NMR-Spektrum (dg-DMSO, δ): 10,0 (IH, bred s), 9,40 (IH, bred s), 8,59 (2H, d, J = 5Hz), 8,26 (IH, m), 6,93 (IH, t, J = 5Hz), 6,77 (IH, s), 6,58 (IH, s), 4,50 (IH, m), 3,93 (2H, m), 3,30 (2H, m) og 2,86 (2H, m) ppm.
Analyse:
Beregnet for C14Hlg02N4Cl2: C 48,71 H 5,25 N 16,23 Cl 20,54 Fundet: C 48,34 H 5,48 N 16,00 Cl 19,77.
Eksempel 4.
a) Fremstilling af udgangsforbindelsen:
En opløsning af 3,14 g 2-brom-l,3,4-thiadiazol og 5,1 g aminoacet-aldehyddiethylacetal i 75 ml benzen tilbagesvales i 20 timer. Ef- 18 143750 ter afkøling frafiltreres et uopløst produkt. Filtratet koncentreres under reduceret tryk, hvorved fås 6,3 g olie. Olien renses ved kolonnechromatografering på 120 g silicagel, idet der som fremkaldelsesvæske anvendes benzen og derefter ethylacetat, hvorved fås 3,3 g (1,3,4-thiadiazol-2-yl)aminoacetaldehyddiethylacetal med smeltepunkt 108 - 112°C. IR-Spektrum (nujol): 3130, 2940, 1555 og 1494 cm NMR-Spektrum (CDC13, 6): 11,7 (IH, bred s), 8,00 (IH, s), 4,77 (IH, t, J = 5,8Hz), 4,17 (2H, d, J = 5,8Hz), 3,70 (4H, m) og 1,20 (6H, t, J = 7Hz) ppm.
b) Fremstilling af den pågældende forbindelse: 2 dråber koncentreret saltsyre sættes til en opløsning af 1,8 g 3,4-dihydroxyphenethylamin-hydrochlorid og 3,1 g (1,3,4-thiadia-zol-2-yl)aminoacetaldehyddiethylacetal i en blanding af 60 ml ethanol og 15 ml vand. Den resulterende blanding tilbagesvales i 18 timer. Efter afkøling lades reaktionsblandingen henstå ved stuetemperatur. Udfældede krystaller opsamles ved filtrering og vaskes med ethanol, hvorved fås 1,0 g 1-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)aminomethyl--6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-hydrochlorid. IR--Spektrum (nujol): 2900, 1622, 1605, 1562 og 1530 cm NMR-Spektrum (dg-DMSO, δ): 9,20 ~ 9,80 (5H, m), 8,67 (IH, s), 6,87 (IH, s), 6,67 (IH, s), 5,00 (IH, m), 4,50 (2H, m), 3,33 (2H, m) og 3,00 (2H, m) ppm.
Eksempel 5.
a) Fremstilling af udgangsforbindelsen: 1) En opløsning af 23,2 g 4-aminopyridin i en blanding af 45 g hexamethylphosphorsyretriamid og 80 ml tørt dimethylformamid sættes dråbevis i løbet af 20 minutter under omrøring og isafkøling til en suspension af 65,5%'s natriumhydrid (10 g) i 20 ml tørt dimethylformamid. Efter tilsætning af yderligere 20 ml tørt dimethylf ormamid omrøres blandingen i 1 time under isafkøling, i 20 minutter ved stuetemperatur og i 40 minutter ved 50°C. Der tilsættes dråbevis i løbet af 5 minutter ved 50°C en opløsning af 54 g bromacetaldehyddiethylacetal i 20 ml tørt dimethylformamid. Den resulterende blanding omrøres i 15 timer ved 80°C og i 3 timer ved 100°C. Efter afkøling sættes vand til reaktionsblandingen, og den 19 143750 resulterende blanding koncentreres under reduceret tryk til fjernelse af dimethylformamid. Til remanensen sættes vand, og blandingen ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes tre gange med vand og én gang med en mættet vandig natriumchloridopløsning i den angivne rækkefølge og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og den resulterende olie renses ved kolonnechromatografering på 300 g aluminiumoxid, idet der som fremkaldelsesvæske anvendes en blanding af ethylacetat og hexan (1:1), hvorved fås 7,0 g 4-pyridylaminoacetaldehyddiethylacetal i form af en olie. IR-Spektrum (film): 3260, 1600, 1122 og 1060 cm NMR-Spektrum (CCl^, δ): 8,08 (2H, bred d, J = 5,6Hz), 6,50 (2H, bred d, J = 5,6Hz), 4,58 (IH, t, J = 5,6Hz), 3,55 (6H, m) og 1,20 (6H, t, J = 7Hz) ppm.
2) En opløsning af 7,0 g 4-pyridylaminoacetaldehyddiethylacetal i en blanding af 20 ml tørt dimethylformamid og 7,5 ml tørt hexa-methylphosphorsyretriamid sættes dråbevis i løbet af 5 minutter under isafkøling og omrøring til en suspension af 65,5%'s natri-umhydrid (2,0 g) i 3 ml tørt dimethylformamid. Blandingen omrøres i 10 minutter ved stuetemperatur, i 30 minutter ved 60°C og i 15 minutter under isafkøling. Der tilsættes dråbevis under omrøring og isafkøling en opløsning af 9,0 g benzylchlorformiat i 2 ml tørt dimethylformamid. Den resulterende blanding omrøres i 20 minutter under isafkøling og i 15 minutter ved stuetemperatur. Efter dråbevis tilsætning af vand til reaktionsblandingen ekstraheres blandingen tre gange med ethylacetat. Ekstrakten vaskes to gange med vand og én gang med en mættet vandig natriumchloridopløsning i den angivne rækkefølge og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og den resulterende olie renses ved kolonnechromatografering på 60 g silicagel, idet der som fremkaldelsesvæske anvendes en blanding af benzen og ethylacetat (7:3), hvorved fås 1,3 g N-benzyloxycarbonyl-N-(4-pyridyl)-aminoacetaldehyddiethylacetal i form af en olie. IR-Spektrum (film): 1714, 1588, 1150, 1128 og 1060 cm-1. NMR-Spektrum (d6-DMSO, 0): 8,50 (2K, bred d, J = 5,4Hz), 7,37 (5H, s), 6,93 (2H, m), 5,20 (2H, s), 4,67 (IH, t, J = 5,4Hz), 3,80 (2H, d, J » 5,4Hz), 3,41 (4H, m) og 1,00 (6H, t, J = 6,5Hz) ppm.
20 143750 b) Fremstilling af den pågældende forbindelse:
En opløsning af 0,53 g 3,4-dihydroxyphenethylamin-hy-drochlorid, 1,2 g N-benzyloxycarbonyl-N-(4-pyridyl)aminoacetalde-hyddiethylacetal og 1 ml koncentreret saltsyre i 6 ml vand tilbagesvales i 8 timer ved 100°C. Reaktionsblandingen koncentreres under reduceret tryk, og den krystallinske remanens omkrystalliseres af en blanding af methanol og ether, hvorved fås 0,8 g 1-(4-pyridyl)-aminomethyl-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-dihydro-chlorid-monohydrat med smeltepunkt 172 - 176°C (sønderdeling). IR-Spektrum (nujol): 1640, 1532 og 1460 cm NMR-Spektrum (dg--DMSO, 6): 8,27 (2H, bred d, J = 7Hz), 7,10 (2H, bred d, J = 7Hz), 6,80 (IH, s), 6,63 (IH, s), 4,63 (IH, m), 3,93 (2H, m), 3,40 (2H, m) og 3,00 (2H, m) ppm.
Eksempel 6.
a) Fremstilling af udgangsforbindelsen:
En opløsning af 11,0 g 2-benzimidazolinon og 1 dråbe koncentreret saltsyre i 126 g phosphoroxychlorid omrøres i 14 timer ved 110°C.
Efter afkøling koncentreres blandingen under reduceret tryk til fjernelse af overskydende phosphoroxychlorid. Til remanensen sættes vand, og der tilsættes natriumhydrogencarbonat til neutralisering af blandingen. Den resulterende blanding ekstraheres fire gange med ethylacetat. De samlede ethylacetatekstrakter vaskes med vand og en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, hvorved fås 11,0 g krystallinsk 2-chlorbenzimidazol. Til krystallerne sættes 35,5 g aminoacetaldehyddiethylacetal og 80 ml tørt toluen, og den resulterende opløsning omrøres i 17 timer ved 115°C.
Efter afkøling ekstraheres reaktionsblandingen ved tilsætning af en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ethylacetat. Den vandige fase ekstraheres yderligere to gange med ethylacetat. De samlede ethylacetatfaser vaskes med vand og en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres derefter over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, hvorved fås en olie. Olien krystalliseres ved tilsætning af benzen og hexan, hvorved fås 11,0 g 2-benzimidazolylaminoacetaldehyddiethylacetal med smeltepunkt 2i 143750 117 - 121°C. Moderluden renses ved kolonnechromatografering på 100 g silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og benzen (1:1), hvorved fås 1,5 g af den samme forbindelse. IR--Spektrum (nujol): 3360, 1648, 1608, 1588 og 1054 cm-1. NMR-Spektrum (dg-DMSO, 6): 7,00 (4H, m), 6,40 (IH, bred s), 4,67 (IH, t, J = 5,8Hz), 3,50 (6H, m) og 1,27 (6H, t, J = 7,0Hz) ppm.
b) Fremstilling af den pågældende forbindelse:
En opløsning af 1,37 g 3,4-dihydroxyphenethylamin-hydrochlorid, 2,0 g 2-benzimidazolylaminoacetaldehyddiethylacetal og 0,8 ml koncentreret saltsyre i en blanding af 7 ml n-butanol og 3 ml vand omrøres i 10 timer ved 110°C. Reaktionsblandingen lades henstå ved stuetemperatur, og udfældede krystaller opsamles ved filtrering og vaskes med en blanding af methanol og ether, hvorved fås 2,92 g krystaller. Krystallerne opløses i vand, og opløsningen neutraliseres ved tilsætning af natriumhydrogencarbonat og ekstraheres tre gange med methylethylketon. De samlede ekstrakter vaskes med en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved fås en olie, som opløses i 10 ml methanol. Der tilsættes 0,7 g fumarsyre, og blandingen omrøres og lades henstå til udfældning af krystaller. Krystallerne opsamles ved filtrering og vaskes med methanol, hvorved fås 2,2 g 1-(2-benzimidazolyl)aminomethyl-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-te-trahydroisoquinolin-fumarat. Produktet omkrystalliseres af en blanding af dimethylsulfoxid og vand, hvorved fås 1,0 g ren forbindelse med smeltepunkt 257 - 259°C (sønderdeling). IR-Spektrum (nujol): 1680, 1348 og 1282 cm”1. NMR-Spektrum (dg-DMS0+D20+Na0H, 6): 7,16 (2H, d d, J = 2,3Hz) , 6,80 (211, d d, J = 2,3Hz), 6,44 (2H, s), 6,38 (IH, s), 6,20 (IH, s) og 2,8 ~ 4,0 (6H, m) ppm.
Eksempel 7.
a) Fremstilling af udgangsforbindelsen: 1) En opløsning af 9,4 g 2-aminopyridin i 25 ml tørt toluen sættes dråbevis ved 100°C til en suspension af 55%'s natriumhydrid (5,04 g) i 10 ml tørt toluen. Blandingen omrøres i 2 timer ved 100°C. Til 22 143750 opløsningen sættes 26 g bromacetaldehyddiethylacetal og 5 ml tørt toluen. Blandingen omrøres i 19 timer ved 115°C og afkøles til stuetemperatur. Reaktionsblandingen efterbehandles på analog måde som angivet i ovenstående eksempler, hvorved fås 8 g 2-pyridylamino-acetaldehyddiethylacetal i form af en olie. XR-Spektrum (film): 3400, 1600, 1570, 1120 og 1060 cm"1. NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 8,10 (IH, bred d, J = 5,0Hz), 7,40 (IH, m), 6,50 (2H, m), 4,70 (IH, bred s), 4,66 (IH, t, J = 6,0Hz), 3,50 (2H, d, J = 6,0Hz), 3,60 (4H, m) og 1,23 (6H, t, J = 7,0Hz) ppm.
2) En opløsning af 8,0 g 2-pyridylaminoacetaldehyddiethylacetal i en blanding af 30 ml acetanhydrid og 30 ml pyridin omrøres i 4 timer ved 80°C og lades henstå i 12 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen efterbehandles på analog måde som beskrevet i eksempel 5 a) 2), hvorved fås 6 g N-acetyl-N-(2-pyridyl)aminoacetaldehyddi-ethylacetal i form af en olie. IR-Spektrum (film): 1670, 1588, 1130 og 1060 cm 1. NMR-Spektrum (CDCl^, δ): 8,46 (IH, bred d, J = 5,8Hz), 7,1 ~ 8,8 (3H, m), 3,80 (IH, t, J = 5,8Hz), 3,62 (2H, d, J = 5,8Hz), 3,57 (4H, m), 2,10 (3H, s) og 1,13 (6H, t, J = 7,0Hz) ppm.
3) En blanding af 6,0 g N-acetyl-N-(2-pyridyl)aminoacetaldehyddi-ethylacetal, 25 g methyliodid og 30 ml ethanol opvarmes i 15 timer ved 60°C i en lukket beholder. Reaktionsblandingen koncentreres, og til den resulterende olie sættes vand. Blandingen vaskes to gange med ether, og den vandige fase koncentreres under reduceret tryk, hvorved fås 9,0 g 1-methyl-2-[N-acetyl-N-(2,2-diethoxyethyl)-amino]-pyridiniumiodid.
b) Fremstilling af den pågældende forbindelse:
En opløsning af 2,6 g 3,4-dihydroxyphenethylamin-hydrochlorid og 9,0 g l-methyl-2-[N-acetyl-N-(2,2-diethoxyethyl) amino]pyridiniumiodid, som er fremstillet på den ovenfor angivne måde, i en blanding af 20 ml n-butanol og 3 ml vand omrøres i 7 timer ved 100°C. Reaktionsblandingen koncentreres under reduceret tryk, hvorved fås en olie. Olien opløses i en blanding af vand og methanol, hvortil der sættes acetone, og blandingen lades henstå til udfældning af olie. Acetonefasen fraskilles, og olien opløses i en blanding af vand og methanol. Til opløsningen sættes acetone til udfældning af olie.

Claims (2)

  1. 23 143750 Acetonefasen fraskilles og forenes med den tidligere udvundne acetonefase. De samlede acetonefaser lades henstå til udfældning af krystaller. Krystallerne opsamles ved filtrering, vaskes med acetone og tørres, hvorved fås 1,0 g l-methyl-2-[(6,7-dihydroxy--1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-l-yl)methylamino]pyridiniumiodid-hydriodid. Forbindelsen omkrystalliseres af en blanding af methanol og vand, hvorved fås 0,7 g ren forbindelse med smeltepunkt 277 -280°C (sønderdeling). IR-Spektrum (nujol): 1640, 1588 og 1532 cm NMR-Spektrum (dg-DMSO, 6): 8,9 - 9,30 (5H, m), 7,90 - 8,35 (2H, m) , 6,90 - 7,60 (2H, m), 6,77 (IH, s), 6,60 (IH, s), 4,67 (IH, m), 3,93 (3H, s), 3,90 (2H, m), 3,33 (2H, m) og 2,87 (2H, m) ppm. Analyse: Beregnet for ^^gH21°2N3^2: C 35,51 H 3,91 N 7,77 Fundet: C 35,58 H 3,82 N 7,85. Patentkrav.
  2. 1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoliner med den almene formel I I 1 HO ^ CH2NH-R hvor R betegner tetrazolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pyridyl eller benzimidazolyl, som hver kan have én C1_g-alkyl- eller phenylsubstituent, eller salte deraf, kendetegnet ved, at 3,4-dihydroxyphenethylamin med formlen II HOv xn H(J ^ nh2 eller et salt deraf omsættes med en forbindelse med den almene formel III
DK336676A 1975-07-28 1976-07-26 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoliner DK143750C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB31570/75A GB1553230A (en) 1975-07-28 1975-07-28 1 - aminomethyl - 6,7-dihydroxy - 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines and the preparation thereof
GB3157075 1975-07-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK336676A DK336676A (da) 1977-01-29
DK143750B true DK143750B (da) 1981-10-05
DK143750C DK143750C (da) 1982-03-29

Family

ID=10325102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK336676A DK143750C (da) 1975-07-28 1976-07-26 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoliner

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4096263A (da)
JP (1) JPS5217477A (da)
AR (1) AR212174A1 (da)
AT (1) AT358588B (da)
AU (1) AU506715B2 (da)
BE (1) BE844472A (da)
CA (1) CA1068276A (da)
CH (1) CH623310A5 (da)
DE (1) DE2633692A1 (da)
DK (1) DK143750C (da)
ES (1) ES450206A1 (da)
FR (1) FR2319357A1 (da)
GB (1) GB1553230A (da)
IE (1) IE43502B1 (da)
IT (1) IT1063405B (da)
MX (1) MX3999E (da)
NL (1) NL7608319A (da)
SE (1) SE423233B (da)
ZA (1) ZA764508B (da)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5734275B2 (da) * 1973-07-30 1982-07-22
US4456757A (en) * 1981-03-20 1984-06-26 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Isoquinolinesulfonyl derivatives and process for the preparation thereof
GB8921304D0 (en) * 1989-09-20 1989-11-08 Wyeth John & Brother Ltd New method of treatment and heterocyclic compounds used therein
JP4889463B2 (ja) * 2006-12-07 2012-03-07 株式会社椿本バルクシステム チェーンコンベヤ

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3389140A (en) * 1966-05-16 1968-06-18 Bristol Myers Co 1-beta-arylaminoethyl-2-methyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines
JPS5734275B2 (da) * 1973-07-30 1982-07-22
US3963725A (en) * 1973-07-20 1976-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline derivatives and the preparation thereof
US3994891A (en) * 1974-12-20 1976-11-30 Armour Pharmaceutical Company Tetrahydroisoquinoline compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NL7608319A (nl) 1977-02-01
ATA552076A (de) 1980-02-15
AU1629076A (en) 1978-02-02
MX3999E (es) 1981-10-28
JPS5217477A (en) 1977-02-09
DK336676A (da) 1977-01-29
IE43502B1 (en) 1981-03-11
AR212174A1 (es) 1978-05-31
GB1553230A (en) 1979-09-26
SE7608453L (sv) 1977-01-29
FR2319357B1 (da) 1978-11-17
AU506715B2 (en) 1980-01-24
DE2633692A1 (de) 1977-02-17
SE423233B (sv) 1982-04-26
IE43502L (en) 1977-01-28
FR2319357A1 (fr) 1977-02-25
AT358588B (de) 1980-09-25
ES450206A1 (es) 1977-11-16
ZA764508B (en) 1977-07-27
DK143750C (da) 1982-03-29
IT1063405B (it) 1985-02-11
CA1068276A (en) 1979-12-18
US4096263A (en) 1978-06-20
CH623310A5 (da) 1981-05-29
BE844472A (fr) 1977-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5786355A (en) 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
KR100660309B1 (ko) 시아노페닐 유도체
TW513418B (en) Thiazole derivatives, their production and use
CA2493660A1 (en) Process for preparing quinolin antibiotic intermediates
WO2000061556A1 (fr) Composes heterocycliques contenant de l&#39;azote et composes de benamide et medicaments contenant ces composes
JPH072851A (ja) ５員複素環化合物、それらの調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物
JPH03135973A (ja) アミノチアゾリル酢酸類
HU211680A9 (en) Pyrazolopyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
JPS63225374A (ja) チアゾ−ル誘導体、その製造法およびその組成物
TW201111358A (en) Anthelmintic agents and their use
US20050282871A1 (en) 3-(3,5-Disubstituted-4-hydroxyphenyl)propionamide derivatives as cathepsin b inhibitors
EP0168005B1 (en) Semicarbazide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CA2516822C (en) Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compound
EP0610943A1 (en) Pyridinium derivatives useful as PAF antagonists
EP0314363B1 (en) Anti-anxiety agents
DK143750B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,4-tetrahydrois oquinoliner
JPS58164577A (ja) ４―ベンジル―１―（２ｈ）イソキノロン誘導体
EP0047014A2 (en) Novel thioesters and process for the preparation of the same
NO772257L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av 2-lavere-alkyl-7-substituert-2- eller -3-cefem-4-karboksylsyrer
JPH0776213B2 (ja) Ｎ，ｎ′―ビス（アルコキシアルキル）―ピリジン―２，４―ジカルボン酸ジアミド類
WO1997010214A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;acide phenylacetique et compositions medicinales les contenant
US5710166A (en) N-acyl beta amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
JP3077295B2 (ja) チアゾール化合物
JPS6239583A (ja) ベンゾジオキソ−ル誘導体及びその製造法
CA1025865A (fr) Procedes de preparation de nouvelles amides heterocycliques

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed