JP3077295B2 - チアゾール化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、新規チアゾール化合
物に関するものである。さらに具体的には、この発明は
薬理活性を有する新規チアゾール化合物およびその医薬
として許容さる塩に関するものである。したがって、こ
の発明の目的は、抗血栓作用を有する新規かつ有用なチ
アゾール化合物およびその医薬として許容される塩を提
供することである。

【０００２】

【発明の構成】この発明の目的化合物であるチアゾール
化合物は新規であり、下記の一般式で表される。 （式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれハロゲン、低級アル
キルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスル
フィニル基または低級アルキルスルホニル基、Ｒ^３は、 ［式中、Ｒ^４はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基、Ｒ^５は水素原子またはシアノ基、 ｛式中、Ｙはヘテロ原子で中断されていてもよい低級ア
ルキレン基｝Ｘ^ａは結合手または低級アルケニレン基、
Ｘ^ｂは結合手または低級アルキレン基］を意味する）。
この発明の目的化合物（Ｉ）は下記製造法によって製造
することができる。

【０００３】

【０００４】

【０００５】

【０００６】

【０００７】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ^ａ、Ｘ^ｂお
よびＹはそれぞれ前と同じ意味であり、Ｒ^１ _ａは低級ア
ルキルチオ基、Ｒ^１ _ｂは低級アルキルスルフィニル基ま
たは低級アルキルスルホニル基、Ｒ^３ _ａは、 ｛式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ^ａおよびＸ^ｂはそれぞれ前と同
じ意味であり、Ｒ^４ _ａは保護されたカルボキシ基を意味
する｝Ｒ^３ _ｂは、 ｛式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ^ａおよびＸ^ｂはそれぞれ前と同
じ意味｝Ｒ^３ _ｃは、 ｛式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ^ａおよびＸ^ｂはそれぞれ前と同
じ意味であり、Ｒ^４ _ｂはアミド化されたカルボキシ基を
意味する｝Ｒ^３ _ｄは、 ｛式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ^ａおよびＸ^ｂはそれぞれ前と同
じ意味であり、Ｒ^４ _ｃはエステル化されたカルボキシ基
を意味する｝Ｒ^７は低級アルキル基、低級アルキルオキ
シ基またはアリール基、Ｒ^８はカルボキシ基、シアノ基
またはジ置換されたホスホノ基を意味する）。

【０００８】この発明においては、目的化合物（Ｉ）に
関して、Ｒ^３が （式中、Ｒ^４、Ｒ^６およびＸ^ｂはそれぞれ前と同じ意
味）である場合には、そのような化合物の部分構造の間
には下記互変異性平衡が存在していてもよいということ
は明らかであり、 そのような互変異性体もこの発明の範囲内に含まれる。
しかしながらこの明細書においては、これらの互変異性
構造は便宜上下記のひとつの表現で示すことにする。

【０００９】化合物（Ｉ）の好適な塩類は常用の無毒性
の医薬として許容される塩類であり例を挙げると、無機
塩基との塩、その例として、例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩等等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マ
グネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム
塩；有機塩基との塩、その例として例えばトリエチルア
ミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機
アミン塩；例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン
酸塩等の無機酸付加塩；例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリ
フルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩等の有機カルボン酸付加塩または有機スルホン酸付加
塩；例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸
等の塩基性アミノ酸または酸性アミノ酸との塩のような
塩基との塩または酸付加塩が挙げられる。

【００１０】この明細書の以上および以下の記載におい
て、この発明の範囲内に包含される種々の定義の好適な
例および説明を以下詳細に説明する。「低級」とは、特
に指示がなければ、炭素原子１個ないし６個、好ましく
は１個ないし４個を有する基を意味する。好適な「低級
アルキル基」および「低級アルキルオキシ基」、「低級
アルキルチオ基」、「低級アルキルスルフィニル基」お
よび「低級アルキルスルホニル基」の好適な「低級アル
キル部分」としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級
ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル等のよう
な炭素原子１個ないし６個を有する直鎖または分岐鎖ア
ルキル基、好ましくは炭素原子１個ないし４個を有する
もの、最も好ましくはメチル基およびエチル基が挙げら
れる。好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭
素およびヨウ素が挙げられる。好適な「保護されたカル
ボキシ保護基」としては、エステル化されたカルボキシ
基、アミド化されたカルボキシ基等が挙げられる。好適
な「エステル化されたカルボキシ基」としては、例えば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカル
ボニル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカ
ルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低級アルコキ
シカルボニル基、例えばクロロメトキシカルボニル、ト
リクロロエトキシカルボニル等のモノまたはジまたはト
リハロ（低級）アルコキシカルボニル基、例えばビニル
オキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ブテニル
オキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、ヘキ
セニルオキシカルボニル等の低級アルケニルオキシカル
ボニル基、例えばメトキシエトキシカルボニル、エトキ
シエトキシカルボニル等の低級アルコキシ（低級）アル
コキシカルボニル基、例えばベンジル、フェネチル、ベ
ンズヒドリル、トリチル、ニトロベンジル、メトキシベ
ンジル等のニトロ基または低級アルコキシ基を有してい
てもよいモノまたはジまたはトリフェニル（低級）アル
コキシカルボニルのような適当な置換基を有していても
よいアル（低級）アルコキシカルボニル基、例えばフェ
ノキシカルボニル、トリルオキシカルボニル、ナフチル
オキシカルボニル等のアリールオキシカルボニル基、等
が挙げられ、それらの中で好ましいものとしては、低級
アルコキシカルボニル基が挙げられる。 れる基（式中、Ｙは前と同じ意味）が挙げられ、そのよ
うなアミド化されたカルボキシ基として例えば１−ピペ
ラジンカルボニル、４−メチル−１−ピペラジンカルボ
ニル等の前記で例示した低級アルキル基を有していても
よい１−ピペラジンカルボニル基、モルホリノカルボニ
ル基、１−ピロリジンカルボニル基、１−ピペリジンカ
ルボニル基等が挙げられる。

【００１１】好適な「低級アルキレン基」としてはメチ
レン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメ
チレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ジメチルメ
チレン、等のような炭素原子１個ないし６個を有する直
鎖または分岐鎖アルキレン基、好ましくは１個ないし４
個を有するもの、最も好ましくはメチレン基、エチレン
基が挙げられる。好適な「低級アルケニレン基」として
は、ビニレン、１または２−プロペニレン、１または２
または３−ブテニレン、１または２または３または４−
ペンテニレン等のような炭素原子１個ないし６個を有す
る直鎖または分岐鎖アルケニレン基、好ましくは炭素原
子２個ないし４個を有するもの、最も好ましくはビニレ
ン基が挙げられる。「ヘテロ原子で中断されていてもよ
い低級アルキレン基」として、式： 断されていてもよい前に例示した低級アルキレン基を意
味する）で示される基が挙げられ、例えば１−ピペラジ
ニル、４−メチル−１−ピペラジニル等の前に例示した
低級アルキル基によって置換されていてもよい１−ピペ
ラジニル基、モルホリノ基、１−ピロリジニル基、１−
ピペリジニル基等が挙げられる。好適な「アリール基」
としては、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチ
ル基等が挙げられる。好適な「ジ置換されたホスホノ
基」としては、０，０−ジメチルホスホノ、０，０−ジ
エチルホスホノ等の０，０−ジ（低級）アルキルホスホ
ノ基等が挙げられる。

【００１２】目的化合物（Ｉ）の製造法について次に詳
細に説明する。製造法（１） 化合物（Ｉ−ａ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）を化
合物（ＩＩＩ）またはその塩と反応させて製造すること
ができる。化合物（Ｉ−ａ）および（ＩＩＩ）の適当な
塩としては、化合物（Ｉ）で例示したものを挙げること
ができる。この反応は、いわゆるウイティッヒ反応であ
り、したがってこの反応はウイティッヒ反応の反応条件
を適用すればよい。反応は、通常、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチ
ルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、その
他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの慣用の溶媒
中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却
下ないし加熱下で反応は行われる。

【００１３】製造例（２） 化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）を化
合物（ＩＶ）またはその塩と反応させて製造することが
できる。化合物（Ｉ−ｂ）および（ＩＶ）の適当な塩と
しては、化合物（Ｉ）で例示したものを挙げることがで
きる。この反応は、ジメチルホルムアミド、ピリジン、
ベンゼン、その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒な
どの慣用の溶媒中で行われる。反応温度は特に限定され
ず、通常、冷却下ないし加熱下で反応は行われる。反応
はまたトリ（低級）アルキルアミン、ピペリジン、ピリ
ジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ
（低級）アルキルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）
アルキルアニリン、アルカリ金属アルコキシド（例え
ば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）
等のような塩基の存在下で行われる。液状の塩基も溶媒
として用いることができる。さらに、化合物（ＩＶ）の
Ｒ^８がシアノ基である場合、この反応は酸（例えば酢酸
等）およびその塩（例えば酢酸アンモニウム等）の存在
下で行うことができる。

【００１４】製造法（３） 化合物（Ｉ−ｄ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｃ）ま
たはその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことに
より製造することができる。化合物（Ｉ−ｃ）および
（Ｉ−ｄ）の好適な塩は、化合物（Ｉ）で例示したもの
を挙げることができる。この反応は、加水分解、還元等
のような常法にしたがって行われる。加水分解は塩基、
酸（ルイス酸も含む）の存在下に行うのが好ましい。好
適な塩基としては、例えばナトリウム、カリウム等のア
ルカリ金属、例えばマグネシウム、カルシウム等のアル
カリ土類金属、それらの水酸化物または炭酸塩または炭
酸水素塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン
等のトリアルキルアミン、ピコリン、１，５−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザ
ビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］−ウンデク−７−エン等のような無
機塩基および有機塩基が挙げられる。好適な酸として
は、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸および例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素等の無機酸が挙げ
られる。例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の
トリハロ酢酸等のような酸を使用する脱離は、例えばア
ニソール、フェノール等の陽イオン捕捉剤の存在下に行
うのが好ましい。反応は、通常、水、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランのような溶媒中またはそれらの混合物中、そ
の他反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。液状
の塩基または酸も溶媒として使用することができる。反
応温度は特に限定されないが、通常、冷却下ないし加温
下に反応が行われる。この脱離反応に適用され得る還元
法としては化学的還元および接触還元が挙げられる。

【００１５】化学的還元に使用される好適な還元剤は、
例えばスズ、亜鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロ
ム、酢酸クロム等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、
プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、塩酸、臭化水素酸等の有機酸または無機酸との組
合せである。接触還元に使用される好適な触媒は、例え
ば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白
金、白金線等の白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラ
ジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイ
ドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム
−炭酸バリウム等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケ
ル、酸化ニッケル、ラネ−ニッケル等のニッケル触媒、
例えば還元コバルト、ラネ−コバルト等のコバルト触
媒、例えば還元鉄、ラネ−鉄等の鉄触媒、例えば還元
銅、ラネ−銅、ウルマン銅等の銅触媒等のような常用の
ものである。還元は通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのよ
うな反応に悪影響を及ぼさない溶媒中またはそれらの混
合物中で行われる。更に、化学的還元に使用される上記
酸が液体である場合にはそれらも溶媒として使用するこ
とができる。更に、接触還元に使用される好適な溶媒と
しては、上記溶媒のほか、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のような慣用の溶媒またはそ
れらの混合物が挙げられる。反応温度は特に限定されな
いが、通常、冷却下ないし加温下に反応が行われる。

【００１６】製造法（４） 化合物（Ｉ−ｆ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｅ）ま
たはその塩を還元反応に付すことにより製造することが
できる。化合物（Ｉ−ｅ）および化合物（Ｉ−ｆ）の好
適な塩としては、化合物（Ｉ）で例示したものを挙げる
ことができる。この反応は、二重結合を一重結合に変え
る慣用の水素添加によって行うことができる。この水素
添加に使用される触媒としては、例えば水酸化パラジウ
ム等のパラジウム触媒などが挙げられる。反応は、通
常、例えばメタノール、エタノール等のアルコール、塩
化メチレン、クロロホルム、その他反応に悪影響を及ぼ
さない有機溶媒などの慣用の溶媒中で行われる。反応温
度は特に限定されないが、通常、冷却下ないし加温下に
反応が行われる。製造法（５） 化合物（Ｉ−ｇ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｄ）ま
たはカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩を
アミド化反応に付すことにより製造することができる。
化合物（Ｉ−ｇ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で
例示したものを挙げることができる。この反応は、カル
ボキシ基をアミド結合（−ＣＯＮＨ−）に変える常法に
より行うことができる。

【００１７】化合物（Ｉ−ｄ）のカルボキシ基における
反応性誘導体としては酸ハロゲン化物、酸無水物、活性
化アミド、活性化エステル等が挙げられる。反応性誘導
体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；例えば
ジアルキルりん酸、フェニルりん酸、ジフェニルりん
酸、ジベンジルりん酸、ハロゲン化りん酸等の置換され
たりん酸、ジアルキル亜りん酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫
酸、例えばメタンスルホン酸等のスルホン酸、例えば酢
酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペン
タン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ
酢酸等の脂肪族カルボン酸または例えば安息香酸等の芳
香族カルボン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無
水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチル
ピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性
化アミド；または例えばシアノメチ ＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエ
ステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニト
ロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペ
ンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステ
ル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエス
テル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレシル
チオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニ
ルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、
８−キノリルチオエステル等の活性化エステル、または
例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒド
ロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化
合物とのエステル等が挙げられる。これらの反応性誘導
体は、使用すべき化合物（Ｉ−ｄ）の種類に応じてそれ
らの中から任意に選択することができる。反応は、通
常、水、例えばメタノール、エタノール等のアルコー
ル、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホ
ルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリ
ジン、その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの
慣用の溶媒中で行われる。これらの慣用の溶媒は水との
混合物として使用してもよい。

【００１８】この反応において化合物（Ｉ−ｄ）を遊離
酸の形またはその塩の形で使用する場合には、Ｎ，Ｎ′
−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシ
ル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ′−ジエチルカルボジイミ
ド、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エ
チル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド；Ｎ，Ｎ′−カルボニルビス−（２−メチルイミ
ダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシ
ルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロ
エチレン；亜りん酸トリアルキル；ポリりん酸エチル；
ポリりん酸イソプロピル；オキシ塩化りん（塩化ホスホ
リル）；三塩化りん；塩化チオニル；塩化オキサリル；
例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等の
ハロギ酸低級アルキル；トリフェニルホスフィン；２−
エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；
２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾ
リウムヒドロキシド・分子内塩；１−（ｐ−クロロベン
ゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾト
リアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオ
ニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ
塩化りん等との反応によって調整されるいわゆるビルス
マイヤー試薬のような慣用の縮合剤の存在下に反応を行
うのが好ましい。反応はまたアルカリ金属炭酸水素塩、
トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）
アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベン
ジルアミン等のような無機塩基または有機塩基の存在下
に行ってもよい。反応温度は特に限定されないが、通
常、冷却下ないし加温下に反応が行われる。

【００１９】製造法（６） 化合物（Ｉ−ｉ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｈ）ま
たはその塩を化合物（Ｖ）またはその塩と反応させて製
造することができる。化合物（Ｉ−ｈ），（Ｉ−ｉ）お
よび化合物（Ｖ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で
例示したものを挙げることができる。この反応は、慣用
の方法に従って行われ、通常、慣用の溶媒の非存在下
に、または存在下に行われる。反応温度は特に限定され
ないが、通常、加温下ないし加熱下に反応が行われる。製造法（７） 化合物（Ｉ−ｋ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｊ）ま
たはその塩を酸化反応に付すことにより製造することが
できる。化合物（Ｉ−ｊ）および化合物（Ｉ−ｋ）の好
適な塩としては、化合物（Ｉ）で例示したものを挙げる
ことができる。この反応は、チオ基をスルフィニルまた
はスルホニル基に変える常法により行うことができる。
好適な酸化剤としては、過酸化水素、例えば過ヨウ素酸
ナ卜リウム等の過ヨウ素酸塩などのような酸素酸、例え
ば過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸等の過安息香酸な
どのような過酸等が挙げられる。反応は、通常、水、例
えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール
等のアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢
酸、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、その他反応に悪影
響を及ぼさない有機溶媒などの慣用の溶媒中で行われ
る。これらの溶媒中、親水性溶媒は水と混合して用いて
もよい。反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下
ないし加熱下に反応が行われる。

【００２０】製造例（８） 化合物（Ｉ−ｌ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｄ）ま
たはカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩を
エステル化反応に付すことにより製造することができ
る。化合物（Ｉ−ｌ）の好適な塩としては、化合物
（Ｉ）で例示したものを挙げることができる。この反応
は、慣用のエステル化反応の方法を用いて行うことがで
きる。化合物（Ｉ−ｄ）のカルボキシ基における好適な
反応性誘導体としては、製造法５で例示した反応性誘導
体と同じものが挙げられる。この反応に使用される好適
なエステル化剤としては、アルコールまたはハロゲン化
物、スルホン酸塩などのようなその慣用の反応性誘導体
が挙げられる。さらにエステル化剤としては、例えば硫
酸ジメチル等の硫酸ジ（低級）アルキル、例えばジアゾ
メタン等のジアゾ（低級）アルカン、例えば３−メチル
−１−トリルトリアゼン等の３−低級アルキルトリアゼ
ンなどが挙げられる。 反応は、通常、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒
などの慣用の溶媒中で行われる。反応温度は特に限定さ
れないが、通常、冷却下ないし加熱下に反応が行われ
る。前記方法によって得られた目的化合物（Ｉ）、（Ｉ
−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−
ｇ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｋ）および（Ｉ−ｌ）または
それらの塩は、この分野で慣用の方法、例えばカラムク
ロマトグラフィー、再結晶などによって単離、精製する
ことができる。化合物（Ｉ）は、慣用の方法により前述
の塩に変えることができる。

【００２１】製造法（１）および（２）の原料化合物
（ＩＩ）のあるものは新規であり、下記の製造法により
製造することができる。製造法 （式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ前と同じ意味であ
り、Ａは例えばジメトキシメチル等のジ（低級）アルコ
キシメチルのような保護されたホルミル基、およびＺは
前記したハロゲンのような酸残基を意味する）原料化合
物（ＩＩ）の詳細な製造法は、後記の製造例を参照すれ
ばよい。

【００２２】この発明の新規チアゾール化合物（Ｉ）お
よびその医薬として許容される塩は、シクロオキシゲナ
ーゼ、トロンビン、ホスホジエステラーゼなどの諸活性
および／または血小板凝集を阻害する強力な抗血栓作
用；血管拡張作用；抗アレルギー作用；抗炎症作用；５
−リポキシゲナーゼ阻害活性を有し、特に抗血栓作用に
すぐれているため、したがってこれらの化合物は抗血栓
剤、血管拡張剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、５−リポ
キシゲナーゼ阻害剤として用いることができ、特に抗血
栓剤として有用である。したがって、新規チアゾール化
合物（Ｉ）とその医薬として許容できるそれらの塩は以
下の予防と治療に用いることができる。脳血栓症、血流
緩徐性血栓症、冠動脈血栓症、移行性血栓症、静脈拡張
性血栓症、跳躍性血栓症、壁性血栓症、胎盤血栓症、血
小板血栓症、外傷後動脈血栓症、うっ血性血栓症、圧迫
血栓症、慢性動脈閉塞などの抹消血管障害、一過性虚血
発作、心筋梗塞、脳梗塞、経皮的冠動脈形成術あるいは
経皮的冠動脈内血栓症溶解法後の再閉塞、動脈硬化、脳
血管痙攣、播種性血管内凝固症、肺高血圧などの高血圧
症、喘息、乾せん、肝炎、脾炎、関節炎、腎炎、炎症性
腸疾患、敗血性ショック、鼻炎、結膜炎、表皮炎、リュ
ウマチ、消化性潰瘍、痛風、記憶障害、老人性痴呆、ク
ローン病、成人呼吸困難症候群、エンドトキシンショッ
クなど。そしてこれらの化合物は透析などの体外循環時
の血栓症の抑制にも有用である。さらにこれらの化合物
には解熱作用、鎮痛作用、抗ウイルス作用、抗真菌作用
なども期待される。チアゾール化合物（Ｉ）およびその
医薬として許容される塩は患者に悪影響を及ぼす副作用
をほとんど示さない。

【００２３】この発明のチアゾール化合物（Ｉ）および
その医薬として許容される塩の有用性を明らかにするた
めに、チアゾール化合物（Ｉ）の代表的化合物の薬理試
験データを以下に示す。体外血小板凝集 １．試験方法 体重約３００ｇの雄性ハートレイ系モルモットを２４時
間絶食後に用いた。試験化合物はまたは溶媒を経口投与
し、６時間後３．８％クエン酸ナトリウム、（１／１０
容量）を入れた容器に採血し、多血小板血漿（ＰＲＰ）
を調整した。２５０μｌのＰＲＰに５μｌのアラキドン
酸（最終濃度５０μＭ）を凝集誘発剤として添加し、凝
集系（ＮＫＫヘマ・トレーサー１）を用いて凝集を測定
した。以下に試験化合物の容量と血小板凝集反応に対す
る抑制率（％）を示す。 ２．試験化合物 ３−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾー
ル−２−イル］−（Ｅ）−アクリル酸 ３．試験結果

【００２４】この発明の目的化合物（Ｉ）またはその医
薬として許容される塩を治療目的に投与する場合、これ
を慣用の医薬として許容される担体、例えば経口、非経
口ないし外用に適した有機または無機の固形ないし液状
賦形剤などと配合し慣用の剤形として投与する。これら
の医薬組成物は顆粒剤、カプセル、錠剤、糖衣錠、坐剤
などの固形製剤に、あるいは注射、内服点眼などに適し
た溶液、懸濁液または乳剤のような液剤に製剤化するこ
とができる。必要な場合、これらの製剤には安定剤、湿
潤剤、乳化剤、緩衝剤、その他慣用の添加剤を加えるこ
とができる。有効成分は、通常、０．００１ｍｇ／ｋｇ
ないし５００ｍｇ／ｋｇ，望ましくは０．０１ｍｇ／ｋ
ｇないし１０ｍｇ／ｋｇの単位投与量で１日１ないし４
回投与することができる。ただし、患者の年齢、体重、
症状などに応じ、また投与方法により、用量を適宜増減
することができる。以下の製造例ならびに実施例はこの
発明をより詳細に説明するためのもので、なんらその範
囲を限定するものではない。

【００２５】製造例１ １−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルチオ
フェニル）−２−ブロモエタン（６．８ｇ）を２，２−
ジメトキシチオアセトアミド（５．４２ｇ）のジメチル
アセトアミド（３４ｍｌ）中と反応させ、次いで希硫酸
のアセトン（７０ｍｌ）中と常法により反応させ、４−
（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルチオフェ
ニル）−２−チアゾールカルボアルデヒド（７．４６
ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：２．５１（３Ｈ，ｓ），
６．９−７．６（８Ｈ，ｍ），９．９８（１Ｈ，ｓ）Ｍ
ＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３２９（Ｍ^＋）製造例２ 製造例１と同様にして下記化合物を得る。 ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフ
ェニル）−２−チアゾールカルボアルデヒド。 ＩＲ（フィルム）：１７３０，１６８０，１５００ｃｍ
^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：３．８４（３Ｈ，ｓ），
６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９５−７．１
（２Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．４−７．６３（２Ｈ，ｍ），９．９８（１Ｈ，ｓ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３１３（Ｍ^＋）

【００２６】実施例１ ４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−チアゾー
ルカルボアルデヒド（０．１４ｇ）およびエトキシカル
ボニルメチレン（トリフェニル）ホスホラン（０．１８
ｇ）との塩化メチレン（５ｍｌ）中混合物を攪拌し、４
時間還流する。室温に冷却後、反応混合物の溶媒を減圧
下に留去する。残渣をシリカゲルを使用するカラムクロ
マトグラフィーに付し、塩化メチレンで溶出する。目的
化合物を含む画分を集め、減圧下に濃縮する。生成する
沈殿をジイソプロピルエーテルで洗浄して、３−［４，
５−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イ
ル］−（Ｅ）−アクリル酸エチル（０．１２ｇ）を得
る。 ｍｐ：９４−９５℃ ＩＲ（ヌジョール）：１７０３，１６２０，１６００，
１５００ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：１．３１（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８０（３
Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈ
ｚ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ^＋）

【００２７】実施例２ （Ｅ）−ジエチル−３−エトキシカルボニル−２−プロ
ペニルホスホナート（４．６１ｇ）及びジメチルホルム
アミド（５０ｍｌ）の混合物に、ナトリウムメトキシド
（１．１０ｇ）を攪拌下氷冷下に加える。１時間攪拌
後、この混合物に４，５−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２−チアゾールカルボアルデヒド（５．００ｇ）
およびジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を加
え、同条件で３０分間攪拌する。反応混合物を水（５０
０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。分取した有
機層を、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を滅圧下に留去し、残渣をシリカゲルを
使用するカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ムとメタノールとの混液で溶出する。目的化合物を含む
画分を集め、溶媒を減圧下に留去して、５−［４，５−
ビス（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］
−２，４−ペンタジエン酸エチルを得る。この生成物に
エタノール（２０ｍｌ）、４Ｎ水酸化ナトリウム（２０
ｍｌ）および水（５ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時
間攪拌し、攪拌下に３時間還流する。室温に冷却後、反
応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄する。
水層に攪拌冷却下で１０％塩酸を加えてｐＨ２．６に調
整し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水および食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下
に留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕して、
５−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾー
ル−２−イル］−２，４−ペンタジエン酸（０．３２
ｇ）を得る。 ｍｐ：２０８−２１０℃ ＩＲ（ヌジョール）：１６７０，１６００，１５１０ｃ
ｍ^−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：３．７６（３Ｈ，
ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），６，２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２
−７．６（７Ｈ，ｍ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ^＋）

【００２８】実施例３ ４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−チアゾー
ルカルボアルデヒド（０．５０ｇ）、マロン酸（０．８
０ｇ）、ピペリジン（０．２ｍｌ）およびピリジン（５
ｍｌ）の混合物を攪拌下２時間還流する。室温に冷却
後、反応混合物を水中に注ぎ、１０％塩酸でｐＨ１に調
整し、ジエチルエーテルで抽出する。分取した有機層を
１０％塩酸で洗浄し、４Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１３
に調整する。分取した水層をジエチルエーテルで洗浄
し、得られた水溶液を１０％塩酸でｐＨ１に調整する。
生成する沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、３−
［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾール−
２−イル］−（Ｅ）−アクリル酸（０．４８ｇ）を得
る。 ｍｐ：１７０−１８１℃ ＩＲ（ヌジョール）：１６６０，１６２０，１６００，
１５６０，１５００ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：３．７０（６Ｈ，
ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），６．７０
−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ^＋）実施例４ 実施例３と同様にして下記化合物を得る。 ３−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチ
ルチオフェニル）チアゾール−２−イル］−（Ｅ）−ア
クリル酸。 ｍｐ：１９４℃（分解） ＩＲ（ヌジョール）：１７００，１６３０，１５６０，
１５００ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：２．４９（３Ｈ，
ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．１−
７．６（８Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３７１（Ｍ^＋）

【００２９】実施例５ 実施例３と同様にして下記化合物を得る。 ３−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メト
キシフェニル）チアゾール−２−イル］−（Ｅ）−アク
リル酸。 ＩＲ（ヌジョール）：３３５０（ｂｒ），１７００，１
６３０，１６００，１５６０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：３．７８（３Ｈ，
ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．９７
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１−７．６（６Ｈ，
ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３５５（Ｍ^＋）実施例６ ４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−チアゾー
ルカルボアルデヒド（０．７０ｇ）、シアノ酢酸エチル
（０．４７ｍｌ）、酢酸アンモニウム（０．０３ｇ）、
酢酸（０．１０ｍｌ）およびベンゼン（２０ｍｌ）の混
合物を攪拌下８時間還流する。室温に冷却後、反応混合
物を酢酸エチルと水との混液中に注ぐ。分取した有機層
を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水および食塩水で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶液に活
性炭を加え、濾過し、濾液の溶媒を減圧下に留去する。
残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー
に付し、ベンゼンと酢酸エチルとの混液で溶出する。目
的化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去する。
残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕して、２−シアノ
−３−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾ
ール−２−イル］アクリル酸エチル（０．３２ｇ）を得
る。 ｍｐ：１３８−１４０℃ ＩＲ（ヌジョール）：２２２０，１７２２，１６０２，
１５９０，１５０５ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：１．３３（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８１
（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０
１（２Ｈ，ｄ，８．９Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．９Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：４１８（Ｍ^＋−２）

【００３０】実施例７ ３−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾー
ル−２−イル］−（Ｅ）−アクリル酸エチル（０．５０
ｇ）、０．１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）およびジ
オキサン（１０ｍｌ）の混合物を室温で３時間攪拌し、
１日還流する。室温に冷却後、反応混合物を水中に注
ぐ。水層を１０％塩酸でｐｈ１に調整し、ジエチルエー
テルで抽出する。抽出液を水および食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶液に活性炭を
加え、濾液の溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲ
ルを使用するカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルムとメタノールとの混液で溶出する。目的化合物を
含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去する。残渣をジイ
ソプロピルエーテルで粉砕して、３−［４，５−ビス
（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−
（Ｅ）−アクリル酸（０．１６ｇ）を得る。 ｍｐ：１７０−１８１℃ ＩＲ（ヌジョール）：１６６０，１６２０，１６００，
１５６０，１５００ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：３．７０（６Ｈ，
ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），６．７０
−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ^＋）

【００３１】実施例８ ３−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾー
ル−２−イル］−（Ｅ）−アクリル酸（１．０４ｇ）と
活性炭担持水酸化パラジウム（０．１ｇ）とのクロロホ
ルム（１０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）中混合
物を低圧水素雰囲気下室温で４時間攪拌する。水酸化パ
ラジウムを濾去し、クロロホルムおよびメタノールの混
液で洗浄する。濾液と洗液とを合わせ、溶媒を減圧下に
留去する。残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、４
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加える。主
成する沈殿を濾取し、エタノールおよびジエチルエーテ
ルで洗浄して、３−［４，５−ビス（４−メトキシフェ
ニル）チアゾール−２−イル］，プロピオン酸ナトリウ
ム（０．３５ｇ）を得る。 ｍｐ：２１８−２２５℃（分解） ＩＲ（ヌジョール）：１６０３，１５６０，１５００，
１４９０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：２．５９（２Ｈ，
ｍ），３．４６（２Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），
３．７２（３Ｈ，ｓ），６．６−７．５（８Ｈ，ｍ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ^＋）

【００３２】実施例９ 実施例８と同様にして下記化合物を得る。 ５−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾー
ル−２−イル］ペンタン酸ナトリウム。 ｍｐ：２４６−２５１℃ ＩＲ（ヌジョール）：１６１０，１５６５，１５１５ｃ
ｍ^−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：１．５−１．８（４
Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
２．５０（２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．７
６（３Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３９６実施例１０ 実施例８と同様にして下記化合物を得る。 ３−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メト
キシフェニル）チアゾール−２−イル］プロピオン酸。 ｍｐ：１１２−１１７℃ ＩＲ（ヌジョール）：１７２０，１６００，１５４０，
１５０５，１４９０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：２．７８（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．７７（３Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．０６−７．３（４Ｈ，ｍ），７．３７−７．
５３（２Ｈ，ｍ），１２．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ^＋）

【００３３】実施例１１ ３−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾー
ル−２−イル］−（Ｅ）−アクリル酸（０．４２ｇ）、
Ｎ−メチルピペラジン（０．１３ｍｌ）、トリエチルア
ミン（０．１６ｍｌ）および１−エチル−３−（３′−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩
（０．２２ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中
混合物を室温で６．７時間攪拌する。反応混合物中に酢
酸エチルおよび水を注ぐ。分取した有機層を水、炭酸水
素ナトリウム水溶液、水および食塩水で順次洗浄する。
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去し、残
留する油状物をシリカゲルを使用するクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルムで溶出する。目的化合物を含む
画分を集め、溶媒を減圧下に留去する。残渣をジエチル
エーテルに溶解し、エタノール性塩化水素を加えて、
４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−［２−
｛（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル｝−
（Ｅ）−エテニル］チアゾール・塩酸塩（０．１５ｇ）
を得る。 ｍｐ：８３−９３℃ ＩＲ（ヌジョール）：１６４０，１６００，１５１０ｃ
ｍ^−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：２．７６（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．３−４．８（８Ｈ，ｍ），３．
７６（３Ｈ，ｓ）３．７９（３Ｈ，ｓ），６．９１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），１１．４８（１Ｈ，ｂｒ
ｓ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：４４９

【００３４】実施例１２ ３−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾー
ル−２−イル］−（Ｅ）−アクリル酸エチル（０．５０
ｇ）およびＮ−メチルピペラジン（５ｍｌ）の混合物を
８０〜９０℃で６時間攪拌する。室温になるまで放置
し、酢酸エチルおよび水を反応混合物中に注ぐ。分取し
た有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食
塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧下に留去し、残留する油状物をジエチルエーテル
に溶解する。この溶液に、エタノール性塩化水素を加
え、油状物を傾瀉により単離する。この油状物をエタノ
ールとジエチルエーテルの混液で粉砕して、３−［４，
５−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イ
ル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ
オン酸・塩酸塩（０．２３ｇ）を得る。 ｍｐ：１５７−１６１℃ ＩＲ（ヌジョール）：１７３５，１６０５，１５７０，
１５１０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：１．１９（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），２．７４（３Ｈ，ｓ），２．８０−３．
６０（１０Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．７８
（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．７３（１Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），
７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：４９５ 実施例１２と同様にして下記化合物を得る。 ３−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾー
ル−２−イル］−３−モルホリノプロピオン酸エチル・
塩酸塩。 ｍｐ：５１−５６℃ ＩＲ（ヌジョール）：１７２０，１６００，１６７０，
１５０５ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：１．１２（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），３．１−４．４（１２Ｈ，ｍ），３．７
５（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），５．２５（１
Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：４８２

【００３５】実施例１４ ３−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチ
ルチオフェニル）チアゾール−２−イル］−（Ｅ）−ア
クリル酸（０．３ｇ）、３０％過酸化水素（０．１ｍ
ｌ）、タングステン酸ナトリウム（２７ｍｇ）および酢
酸（２．４ｍｌ）の混合物を室温で４時間攪拌する。反
応混合物を水中に注ぎ、生成する沈殿を濾取し、水で洗
浄し、乾燥して、３−［４−（４−フルオロフェニル）
−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール−
２−イル］−（Ｅ）−アクリル酸（０．２７ｇ）を得
る。 ｍｐ：２６７℃（分解） ＩＲ（ヌジョール）：１６８０，１６３０，１５９０，
１５００ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：３．２７（３Ｈ，
ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．２２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ），７．４−７．７５（４Ｈ，ｍ），７．７２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ）ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：４０３（Ｍ^＋）実施例１５ ３−［４，５−ビス［４−メトキシフェニル）チアゾー
ル−２−イル］−（Ｅ）−アクリル酸（０．５ｇ）の乾
燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、３−メチル
−１−（４−トリル）トリアゼン（０．４１ｇ）を室温
で加え、混合物を４０℃で４．５時間攪拌する。反応混
合物の溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチルおよび
水を注ぎ、６Ｎ塩酸でｐＨ２に調整する。分取した水層
を酢酸エチルで洗浄し、洗液および有機層を合わせ、炭
酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄する。硫酸
マグネシウムで乾燥後、活性炭を加える。溶媒を減圧下
に留去し、残渣をジエチルエーテルから再結晶して、３
−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾール
−２−イル］−（Ｅ）−アクリル酸メチル（０．３９
ｇ）を得る。 ｍｐ：１１２．５−１１４℃ ＩＲ（ヌジョール）：１７１５，１６３０，１６００，
１５７０，１５１０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：３．８１（３Ｈ，ｓ），
３．８３（６Ｈ，ｓ），６．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ），６．７７−６．９５（４Ｈ，ｍ），７．２７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）ＭＡＳＳ
（ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ^＋）

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 277/20 - 277/30 A61K 31/425 - 31/426 A61P 7/00 - 7/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】１．式： （式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれハロゲン、低級アル
   キルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスル
   フィニル基または低級アルキルスルホニル基、Ｒ^３は、 ［式中、Ｒ^４はカルボキシ基または保護されたカルボキ
   シ基、Ｒ^５は水素原子またはシアノ基、 ｛式中、Ｙはヘテロ原子で中断されていてもよい低級ア
   ルキレン基｝Ｘ^ａは結合手または低級アルケニレン基、
   Ｘ^ｂは結合手または低級アルキレン基］を意味する）で
   示されるチアゾール化合物または医薬として許容される
   その塩。