DE69120581T2

DE69120581T2 - 1,8-Naphthyridin-2-on-Derivate

Info

Publication number: DE69120581T2
Application number: DE69120581T
Authority: DE
Inventors: Hisashi Hosoe; Takeshi Kuroda; Kenji Ohmori; Fumio Suzuki; Tadafumi Tamura
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1990-04-16
Filing date: 1991-04-16
Publication date: 1996-10-31
Anticipated expiration: 2011-04-17
Also published as: EP0452873B1; DK0452873T3; JP2988739B2; CA2040517C; ATE140003T1; CA2040517A1; EP0452873A1; DE69120581D1; JPH04217981A; ES2093041T3; US5126341A; GR3020848T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,8-Naphthyridin-2-on-Derivate mit entzündungshemmender Wirksamkeit, die zur Behandlung von rheumatischer Gelenkentzündung geeignet sind.
Rheumatische Gelenkentzündung (Arthritis), die durch Entzündung und Schmerzen der Gelenke gekennzeichnet ist, zeigt eine Morbidität von 3 - 4 %. Während die Entstehung der rheumatischen Gelenkentzündung nicht vollständig geklärt ist, wurden entzündungshemmende Mittel des Steroidtyps und Nichtsteroidtyps für die Behandlung von rheumatischer Gelenkentzündung verwendet. Im Gegensatz zu anderen entzündungshemmenden Mitteln des Nichtsteroidtyps weisen Piroxicam (US-A-3,591,584) und RU-43526 [J. Med. Chem_ 31, 1453 (1988)] keine Carbonsäureeinheit auf.
Bezüglich 4-Hydroxy-1,8-naphthyridin-2-on-Derivaten sind folgende durch For mel (A) wiedergegebenen Verbindungen offenbart.
(1) Eine Verbindung der Formel (A), in der RA eine Phenylgruppe und RB eine Nitrogruppe ist, mit antiallergischer Wirksamkeit (JP-A-36694177).
(2) Eine Verbindung der Formel (A), in der RA eine Phenylgruppe und RB eine Butylgruppe ist, mit Wirksamkeit gegen Geschwüre (Sch 12223) [J. Pharm. Exp. Ther., 246, 578 (1988)].
(3) Verbindungen der Formel (A), in der RA ein Alkyl-, Aralkylrest oder dgl. und RB ein Carbamoyl-, N-Alkylcarbamoyl-, N-Alkoxycarbamoylrest oder dgl. ist, mit Wirksamkeit gegen Geschwüre (US-A-4,2 15,123).
(4) Verbindungen der Formel (A), in der RA ein Alkylrest oder dgl. und RB eine Ethoxycarbonylgruppe ist [J. Med. Chem., 30, 2270 (1987)].
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, neue Naphthyridinderivate mit starker entzündungshemmender Wirksamkeit bereitzustellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Naphthyridinderivate der allgemeinen Formel (I):
in der:
X ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder C&sub7;-C&sub2;&sub0;-Aralkylrest, eine Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Thiazolyl- oder Benzothiazolylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxyresten, Halogenatomen, Nitro- und Aminogruppen, substituiert sind; -NR¹R², wobei R¹ und R² unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest darstellen;
wobei W N oder CH darstellt, Z eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom oder NR³ darstellt (wobei R³ ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder eine Benzylgruppe darstellt) und n1 und n2 eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellen; oder eine Thiazolinylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyresten, Halogenatomen, Nitro- und Aminogruppen, substituiert ist; und
Y eine Einfachbindung oder ein Alkylenrest ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Die durch die Formel (I) wiedergegebenen Verbindungen werden nachstehend als Verbindungen (I) bezeichnet, das gleiche gilt für Verbindungen mit anderen Formelnummern.
In den Definitionen der Reste in der Formel (I) bedeutet der C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Neopentyl- und Hexylgrupen. Der C&sub7;-C&sub2;&sub0;-Aralkylrest bedeutet einen Aralkylrest mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Benzyl-, Phenethyl-, Benzhydryl- und Tritylgruppen.
Der Alkylenrest bedeutet einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylen-, Ethylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen-, Hexamethylen-, Ethylethylen- und Propylengruppen. Die Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Thiazol-, Benzthiazol- und Thiazolinylgruppen können mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sein, die gleich oder verschieden sind. Beispiele der Substituenten sind C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyreste, Halogenatome, Nitro- und Aminogruppen.
Beispiele des Halogenatoms schließen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome ein.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen (I) schließen Säureadditionssalze, Metallsalze, Ammoniumsalze, organische Aminadditionssalze und Aminosäureadditionssalze ein.
Als pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen (I) können anorganische Säureadditionssalze, wie das Hydrochlond, Sulfat und Phosphat, und organische Säureadditionssalze, wie das Acetat, Maleat, Fumarat, Tartrat und Citrat, erwähnt werden. Als pharmazeutisch verträgliche Metallsalze können Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz und Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze, wie das Magnesiumsalz und Calciumsalz, Aluminiumsalz und Zinksalz erwähnt werden. Als pharmazeutisch verträgliche organische Aminadditionssalze können Salze mit Morpholin und Piperidin erwähnt werden, und als pharmazeutisch verträgliche Aminosäureadditionssalze können Salze mit Lysin, Glycin und Phenylalanin erwähnt werden.
Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) sind nachstehend beschrieben.
In den folgenden Verfahren können, wenn sich die definierten Gruppen unter den gezeigten Bedingungen ändern oder für eine praktische Durchführung der Verfahren ungeeignet sind, die Verfahren leicht unter Anwenden eines üblicherweise in der organischen Synthesechemie verwendeten Verfahrens, zum Beispiel Schützen der fünktionellen Gruppen und Abspalten der Schutzgruppen, durchgeführt werden.

Verfahren 1

Verbindung (I) kann durch Umsetzung von Verbindung (II) mit Verbindung (III), falls erforderlich in Gegenwart einer Base, erhalten werden.
In den vorstehenden Formeln stellt R³ einen Niederalkylrest dar und X und Y weisen die vorstehend angegebenen Bedeutungen auf.
Der Niederalkylrest in Formel (II) weist die gleiche Bedeutung wie der vorstehend beschriebene Niederalkylrest auf.
Beispiele der Base sind Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethanolat und Natriumethanolat, und Alkylamine, wie Triethylamin.
Als Reaktionslösungsmittel können jene, die zur Reaktion inert sind, zum Beispiel Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Amide, wie Dimethylformamid, Alkohole, wie Methanol und Ethanol, Kohlenwasserstoffe, wie Xylol, Toluol, Hexan und Cyclohexan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und Tetrachlorkohlen stoff, und Dimethylsulfoxid allein oder in einem Gemisch verwendet werden.
Die Umsetzung wird bei 0 bis 300ºC durchgeführt und ist innerhalb 10 Minuten bis 24 Stunden vollständig.
Verbindung (II) kann gemäß folgenden Reaktionsschritten, wie bei den Verfahren A und B gezeigt, erhalten werden. Verfahren A
In den vorstehenden Formeln weist R³ die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert auf und die Definition von R³ a ist die gleiche wie für R³.
Die Ausgangsverbindung (IV) kann mit einem bekannten Verfahren [J. Org. Chem., 39, 1803 (1974)] oder seiner Abwandlung synthetisiert werden.

(Stufe 1)

Verbindung (V) kann durch Umsetzung von Verbindung (IV) mit Phosgen, Triphosgen oder Chlorameisensäuretrichlormethylester (TCF) falls erforderlich in einem Lösungsmittel erhalten werden.
Als Reaktionslösungsmittel können jene, die zur Reaktion inert sind, zum Beispiel Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Hexan, und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie 1,2-Dichlorethan und Chloroform, allein oder in einem Gemisch verwendet werden.
Die Umsetzung wird bei 0 bis 200ºC durchgeführt und ist innerhalb 5 Minuten bis 24 Stunden vollständig.

(Stufe 2)

Verbindung (II) kann durch Umsetzung von Verbindung (V) mit Verbindung (VI) in Gegenwart einer Base und falls erforderlich in einem Lösungsmittel erhalten werden.
Die Umsetzung wird unter den gleichen Bedingungen unter Verwendung des gleichen Lösungsmittels und der gleichen Base wie bei Stufe 1 durchgeführt. Verfahren B
In den vorstehenden Formeln stellt Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom dar und R³ und R3a weisen die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert auf.

(Stufe 3)

Verbindung (VII) kann durch Umsetzung von Verbindung (IV) mit Verbindung (VIII) in Gegenwart einer Base und falls erforderlich in einem Lösungsmittel erhalten werden.
Die Umsetzung wird unter den gleichen Bedingungen unter Verwendung des gleichen Lösungsmittels und der gleichen Base wie bei Stufe 1 durchgeführt.

(Stufe 4)

Verbindung (II) kann durch Behandeln von Verbindung (VII) mit einer Base falls erforderlich in einem Lösungsmittel erhalten werden.
Die Umsetzung wird unter den gleichen Bedingungen unter Verwendung des gleichen Lösungsmittels und der gleichen Base wie bei Stufe 1 durchgeführt.

Verfahren 2

Verbindung (I) kann auch mit folgenden Reaktionsschritten erhalten werden.
In den vorstehenden Formeln weist R³ die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert auf.

(Stufe 5)

Verbindung (IX) kann durch Erhitzen von Verbindung (II) in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Alkali erhalten werden.
Als Alkali können Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Kaliumhydrogencarbonat, usw. verwendet werden.
Als Reaktionslösungsmittel können Wasser, Alkohole, wie Methanol und Ethanol, Ether, wie Tetrahydrofüran und Dioxan, usw. allein oder in einem Gemisch verwendet werden.
Die Umsetzung wird bei 30 bis 200ºC durchgeführt und ist innerhalb 5 Minuten bis 24 Stunden vollständig.

(Stufe 6)

Verbindung (I) kann durch Umsetzung von Verbindung (IX) mit der durch Formel (X) wiedergegebenen Verbindung (X):
X-Y-N=C=O (X)
(in der X und Y die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert aufweisen) falls erforderlich in Gegenwart einer Base erhalten werden.
Die Umsetzung wird unter den gleichen Bedingungen unter Verwendung des gleichen Lösungsmittels und der gleichen Base wie bei Verfahren 1 durchgeführt.

Verfahren 3

Verbindung (I) kann auch gemäß folgendem Reaktionsschritt hergestellt werden.
In der vorstehenden Formel ist die Definition von R³b die gleiche wie für R³ und X und Y weisen die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert auf.
Verbindung (I) kann durch Umsetzung von Verbindung (V) mit Verbindung (M) in Gegenwart einer Base erhalten werden.
Die Umsetzung wird unter den gleichen Bedingungen unter Verwendung des gleichen Lösungsmittels und der gleichen Base wie bei Verfahren 1 durchgeführt.
Die Zwischenprodukte und die gewünschten Produkte in den vorstehend beschriebenen Verfahren können mit üblicherweise in der organischen Synthesechemie verwendeten Reinigungsverfahren, zum Beispiel Filtration, Extraktion, Waschen, Trocknen, Konzentrieren, Umkristallisation und verschiedene Arten von Chromatografie, isoliert und gereinigt werden. Die Zwischenprodukte können der nachfolgenden Reaktion ohne besondere Reinigung unterzogen werden.
Wenn ein Salz der Verbindung (I) erwünscht ist und sie in Form des gewünschten Salzes hergestellt wird, kann sie als solches gereinigt werden. Wenn die Verbindung (I) in freiem Zustand hergestellt wird und ihr Salz erwünscht ist, kann sie auf übliche Weise in ihr Salz umgewandelt werden.
Die Verbindungen (I) und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon existieren manchmal in Form eines Additionsprodukts mit Wasser oder mit einem Lösungsmittel. Solche Additionsprodukte sind ebenfalls in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Bestimmte Beispiele der Verbindungen (I) sind in Tabelle 1 gezeigt. Die Verbindungsnummern in der Tabelle entsprechen jeweils den Nummern der nachstehend beschriebenen Beispiele. 1 Tabelle 1 Verbindung Nr. Verbindung Nr. Verbindung Nr.
Die pharmakologischen Wirksanikeiten der Verbindung (I) sind nachstehend veranschaulicht.

a) Wirkung auf durch Carrageenin bewirktes Pfotenödem

Männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 160 g (n = 3 - 5) wurden bei dem Experiment verwendet. Nach dem das Volumen der rechten Hinterpfote mit dem Volumpulskurvenschreiber (TK-101; Unicom Co., Ltd.) gemessen worden war, wurde die Testverbindung (100 mg/kg) oral verabreicht. Nach einer Stunde wurden 0.1 mli %iges Carrageenin (X-Carrageenin; PICNIN-A , Zushi Kagaku Co., Ltd.) subcutan in die rechte hintere Fußsohle der Pfote injiziert. Drei Stunden nach der Injektion von Carrageenin wurde das Volumen der rechten Hinterpfote gemessen und das Schwellungsverhältnis mit folgender Gleichung 1 bestimmt.
Schwellungsverhältnis (%) = (Vt - Vo)/Vo x 100 .... (1)
Vt: Volumen der rechten Hinterpfote, gemessen 3 Stunden nach der Injektion von Carrageenin
Vo: Volumen der rechten Hinterpfote, gemessen vor der Injektion von Carrageenin
Das Unterdrückungsverhältnis wurde mit folgender Gleichung 2 berechnet.
Unterdrückungsverhältnis (%) = (Swc - Swt)/Swc x 100 ... (2)
Swt: Das Schwellungsverhältnis der Gruppe mit verabreichter Testverbindung
Swc: Das Schwellungsverhältnis der Kontrollgruppe, der keine Testverbindung verabreicht wurde.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.

b) Wirkung auf durch Zymosan bewirktes Pfotenödem

Das Experiment wurde genauso wie bei dem Test des durch Carrageenin bewirkten Pfotenödems durchgeführt, außer daß 1 %iges Zymosan (Zymosan A ; Sigma Chemical Co.) statt 1 %igem Carrageenin verwendet wurde und das Volumen der rechten Hinterpfote 4 Stunden nach der Injektion der das Ödem bewirkenden Substanz statt nach 3 Stunden gemessen wurde. Das Schwellungsverhältnis und das Unterdrückungsverhältnis wurden mit Gleichung 1 bzw. Gleichung 2 berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.

c) Durch Arachidonsäure bewirktes Pfotenödem

Das Experiment wurde genauso wie bei dem Test des durch Carrageenin be wirkten Pfotenödems durchgeführt, außer daß 0.5 %ige Arachidonsäure statt 1 %igem Carrageenin verwendet wurde und das Volumen der rechten Hinterpfote eine Stunde nach der Injektion der das Ödem bewirkenden Substanz statt nach 3 Stunden gemessen wurde. Das Schwellungsverhältnis und das Unterdrückungsverhältnis wurden mit Gleichung 1 bzw. Gleichung 2 berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Unterdrückungsverhältnis für das Pfotenschwellen (%) Verbindung Durch Carrageenin bewirktes Ödem Durch Zymosan bewirktes Ödem Durch Arachidonsaure bewirktes Odem

d) Wirkung auf eine durch eine allergische Reaktion des Typs III bewirkte Pleuritis

1. Herstellung der IgG-Fraktion von Kaninchen Antieiweißalbumin (anti-OA)

IgG wurde aus vorher gewonnenem Kaninchen anti-OA Serum mit dem Verfahren von Koda und Mitarb. [Folia Pharmacol., Japon 66 237 (1970)] auffolgende Weise gereinigt.
Eine gesättigte Lösung von Ammoniumsulfat (halbes Volumen des Serums) wurde zu dem anti-OA Serum gegeben und das Gemisch eine Stunde bei 4ºC stehengelassen. Der Niederschlag wurde durch Zentrifugation (3000 Upm, 30 Min., 4ºC) abgetrennt und in phosphatgepufferter Salzlösung von Dulbecco gelöst. Dann wurde die Ammoniumsulfat-Fraktionierung dreimal genauso wie vorstehend durchgeführt, wobei eine gereinigte IgG-Fraktion erhalten wurde.

2. Durch eine allergische Reaktion des Typs III bewirkte Pleuritis

Männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 225 - 250 g wurden mehrere Tage vorher gezüchtet und man ließ sie vor dem Experiment über Nacht fasten. Die Testverbindung (100 mg/kg) wurde den Tieren oral verabreicht und nach 30 Minuten wurde IgG von Kaninchen anti-OA (0.2 ml, 5 mg Protein/ml) in die Rippenfeilhöhle der Tiere unter Anästhesie mit Ether injiziert. Dreißig Minuten nach der Injektion von IgG wurde OA (Albumin Ei Reinheit III; Sigma Chemical Co.) intravenös in die Tiere als Verursacher von Pleuritis injiziert. Nach zwei Stunden wurde Evans Blue (25 mg/kg) intravenös injiziert und viereinhalb Stunden nach der Induktion der Pleuritis wurden die Tiere durch Ausbluten getötet.
Dann wurde ein Exsudat in der Rippenfellhöhle erhalten und das Volumen des Exsudats gemessen. Die Rippenfellhöhle wurde mit 5 ml physiologischer Salzlösung gespült und die Spülflüssigkeiten zum Exsudat gegeben. Die Zahl der infiltrierten Zellen im Gemisch wurde gezählt und das Volumen des Farbstoffs im Gemisch durch Absorption bei 625 nm [Agent Actions., 25 326 (1988)] bestimmt. Die Unterdrückungsverhältnisse des Volumens des Exsudats, der Zahl der infiltrierten Zellen und des Volumens des Farbstoffs in der Rippenfellhöhle wurden mit folgender Gleichung 3 berechnet. Unterdrückungsverhältnis
S.V.: Der mit der Gruppe mit verabreichter Testverbindung erhaltene Wert, bei der eine Pleuritis induziert ist.
N.V.: Der mit der Gruppe, bei der keine Pleuritis induziert ist, erhaltene Wert.
P.V.: Der mit der Gruppe ohne verabreichter Testverbindung erhaltene Wert, bei der eine Pleuritis induziert ist.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Unterdrückungsverhältnis (%) Verbindung Volumen des Exsudats Volumen des Farbstoffs im Exsudat Zahl der infiltrierten Zellen im Exsudat

e) akute Toxizität

Die Testverbindungen wurden männlichen dd-Mäusen mit einem Gewicht von 20 bis 25 g oral oder intraperitonal verabreicht. Die MLD (Minimale Lethale Dosis) wurde durch Beobachten der Sterblichkeit während sieben Tagen nach der Verabreichung bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4 Akute Toxizität (MLD: mg/kg) Verbindung
Es wird angenommen, daß die durch Immunokomplex (allergische Reaktion vom Typ III) bewirkte Gewebestörung einer der pathogenen Faktoren für rheumatische Gelenkentzündung ist. Daher legen die vorstehenden Ergebnisse nahe, daß die Verbindungen (I) zur Behandlung von rheumatischer Gelenkentzündung durch die Unterdrückungswirkungen von sowohl Entzündung als auch einer allergischen Reaktion vom Typ III wirksam sind.
Die Verbindungen (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon können wie sie sind oder in verschiedenen Zubereitungsformen verwendet werden. Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann durch gleichförmiges Mischen von Verbindung (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon als Wirkstoff in einer wirksamen Menge mit pharmazeutisch verträglichen Trägern hergestellt werden. Diese Arzneimittel sind vorzugsweise in einer Einzeldosierungseinheit, die für orale oder parenterale Verabreichung geeignet ist.
Bei der Herstellung der Zusammensetzung für orale Verabreichung kann jeder pharmazeutisch verträgliche Träger gemäß der Zubereitungsform verwendet werden. Zum Beispiel können flüssige Präparate, wie eine Suspension oder ein Sirup, unter Verwendung von Wasser, Zuckern, wie Saccharose, Sorbit und Fructose, Glycolen, wie Polyethylenglycol und Propylenglycol, Ölen, wie Sesamöl, Olivenöl und Sojabohnenöl, Konservierungsstoffen, wie p-Hydroxybenzoesäureestern, Geschmacksstoffen, wie Erd beergeschmack und Pfefferminze usw., hergestellt werden. Pulver, Pillen, Kapseln und Tabletten können unter Verwendung von Exzipienten, wie Lactose, Glucose, Saccharose und Mannit, Auflösungsmitteln, wie Stärke und Natriumalginat, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat und Talkum, Bindemitteln, wie Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose und Gelatine, grenzflächenaktiven Mitteln, wie Fettsäureestern, Weichmachern, wie Glycerin, usw. hergestellt werden. Tabletten und Kapseln sind die geeignesten Einzeldosierungseinheiten für orale Verabreichung, da ihre Verabreichung einfach ist.
Eine Lösung für parenterale Verabreichung kann unter Verwendung von Trägern, wie destilliertem Wasser, einer Salzlösung, einer Glucoselösung und einem Gemisch einer Salzlösung und einer Glucoselösung hergestellt werden.
Die wirksame Dosis und das Verabreichungsschema der Verbindungen (I) oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon variieren abhängig von der Art der Verabreichung, dem Alter, Körpergewicht und Zustand des Patienten usw., aber es wird allgemein bevorzugt, die wirksame Verbindung in einer Dosis von 1 bis 1000 mg/Person/Tag auf einmal oder in 2 bis 3 Teilen zu verabreichen.
Bestimmte Ausführungsformen der Erfindung sind in den folgenden Beispielen veranschaulicht.

Beispiel 1

(N-(n-Butyl-4-hydroxy-2-oxo-1-phenyl-1H-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (Verbindung 1)

Xylol (30 ml) wurde zu 7.5 g (0.0051 mol) der in Bezugsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung IIa und 0.27 ml (0.015 mol) n-Butylamin gegeben und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die entstandene Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der Niederschlag durch Filtration abgetrennt. Nachdem 150 ml Essigsäureethylester zum Niederschlag gegeben worden waren und das Gemisch eine Stunde gerührt wurde, wurden die entstandenen Kristalle durch Filtration abgetrennt. Eine Umkristallisation aus Ethanol-Wasser ergab 1.1 g (Ausbeute 62 %) der Verbindung 1 als farblose Kristalle.
Schmelzpunkt: 181 - 184ºC (Ethanol-Wasser)
MS (EI) m/e: 337 (M&spplus;), 294, 265
NMR (CF&sub3;COOD) δ (ppm): 9.40 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8.62 (1H, dd, J=4, 2Hz), 7.75-7.96 (4H, m), 7.43-7.62 (2H, m), 3.63 (2H, t, J=7Hz), 1.65-1.84 (2H, m), 1.40-1.57 (2H, m), 1.04 (3H, t, J=7Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1622, 1554
Elementaranalyse (%): C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3;
Berechn.: C 67.64, H 5.67, N 12.45
Gefunden: C 67.83, H 5.96, N 12.40

Beispiel 2

4-Hydroxy-N-methyl-2-oxo-1-phenyl-1H-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (Verbindung 2)

Verbindung 2 wurde genauso wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß Methylamin statt n-Butylamin verwendet wurde (Ausbeute 70 %).
Schmelzpunkt: > 300ºC (Ethanol)
MS (EI) m/e: 295 (M&spplus;), 294, 263, 168
NMR (CF&sub3;COOD) δ (ppm): 9.40 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8.63 (1H, dd, J=6, 2Hz), 7.73-7.94 (4H, m), 7.45-7.58 (2H, m)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1629, 1595, 1553
Elementaranalyse (%): C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub3;
Berechn.: C 65.08, H 4.44, N 14.23
Gefunden: C 65.29, H 4.26, N 14.18

Beispiel 3

N-Benzyl-4-hydroxy-2-oxo-1-phenyl-1H-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (Verbindung 3)

Verbindung 3 wurde genauso wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß Benzylamin statt n-Butylamin verwendet wurde (Ausbeute 66 %).
Schmelzpunkt: 219 - 222ºC (Dimethylsulfoxid - Wasser)
MS (EI) m/e: 371 (M&spplus;), 265
NMR (CF&sub3;COOD) δ (ppm): 9.40(1H, dd, J=8,2Hz), 8.63 (1H, dd, J=4, 2Hz), 7.90 (1H, dd, J=8, 4Hz), 7.75-7.86 (3H, m), 7.46-7.58 (2H, m), 7.30-7.46 (5H, m), 4.77 (2H, S)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1627, 1582, 1549
Elementaranalyse (%): C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3;
Berechn.: C 71.15, H 4.61, N 11.31
Gefunden: C 71.54, H 4.62, N 11.22

Beispiel 4

4-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-N-(3-pyridyl)-1H-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (Verbindung 4)

Verbindung 4 wurde genauso wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß 3-Aminopyndin statt n-Butylamin verwendet wurde (Ausbeute 74 %).
Schmelzpunkt: > 300ºC (Dimethylsulfoxid)
MS (EI) m/e: 358(M&spplus;), 265, 94
NMR (CF&sub3;COOD) δ (ppm): 9.76 (1H, d, J=2Hz), 9.47 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8.88-8.93 (1H, m), 8.74 (1H, dd, J=6, 2Hz), 8.67 (1H, d, J=6Hz), 8.16 (1H, dd, J=8, 6Hz), 7.90 (1H, dd, J=8, 6Hz), 7.75-7.92 (3H, m) 7.53-7.57 (2H, m)
IR (KBr) cm&supmin;¹ : 1658, 1620, 1542
Elementaranalyse (%): C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub3;.0.3H&sub2;O
Berechn.: C 66.04, H 4.05, N 15.40
Gefunden: C 66.21, H 3.92, N 15.16

Beispiel 5

4-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-N-(4-pyridyl)-1H-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (Verbindung 5)

Verbindung 5 wurde genauso wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß 4-Aminopyridin statt n-Butylamin verwendet wurde (Ausbeute 51 %).
Schmelzpunkt: > 300ºC (Dimethylsulfoxid)
MS (EI) m/e: 358 (M&spplus;), 357, 265, 263
NMR (CF&sub3;COOD) δ (ppm): 9.47 (1H, d, J=8Hz), 8.75 (1H, d, J=6Hz), 8.70 (2H, d, J=7Hz), 8.53 (2H, d, J =-7Hz), 7.99 (1H, dd, J=8, 6Hz), 7.79-7.93 (3H, m), 7.49-7.59 (2H, m)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1687, 1589, 1503
Elementaranalyse (%): C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub3;.0.6H&sub2;O
Berechn.: C 65.07, H 4.15, N 15.17
Gefunden: C 65.22, H 3.85, N 14.93

Beispiel 6

N-Dimethylamino-4-hydroxy-2-oxo-1-phenyl-1H-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (Verbindung 6)

Verbindung 6 wurde genauso wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß N,N-Dimethylhydrazin statt n-Butylamin verwendet wurde (Ausbeute 57 %).
Schmelzpunkt: 239 - 240ºC (Isopropylalkohol - Wasser)
MS (EI) m/e: 324 (M&spplus;), 265, 263
NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 17.36 (1H, s), 10.74 (1H, s), 8.51-8.59 (2H, m), 7.49-7.64 (3H, m), 7.20-7.32 (3H, m), 2.67 (6H, s)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1626, 1548
Elementaranalyse (%): C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub3;
Berechn.: C 62.95, H 4.97, N 17.27
Gefunden: C 63.19, H 5.01, N 17.09

Beispiel 7

N-(2-Dimethylaminoethyl)-4-hydroxy-2-oxo-1-phenyl-1H-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (Verbindung 7)

Verbindung 7 wurde genauso wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß N,N-Dimethylaminoethylamin statt n-Butylamin verwendet wurde (Ausbeute 66 %).
Schmelzpunkt: 240 - 242ºC (Ethanol)
MS (EI) m/e: 352 (M&spplus;), 265, 58
NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 17.50-17.77 (1H, brs), 10.09 (1H, brs), 8.49-8.56 (2H, m), 7.47-7.62 (3H, m), 7.21- 7.29 (3H, m), 3.50-3.58 (2H, m), 2.47-2.52 (2H, m), 2.25 (6H, s)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1657, 1627
Elementaranalyse (%): C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;
Berechn.: C 64.76, H 5.72, N 15.90
Gefunden: C 64.41, H 5.87, N 15.50

Beispiel 8

N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-oxo-1-phenyl-1H-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (Verbindung 8)

Verbindung 8 wurde genauso wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß 3-Chloranilin statt n-Butylamin verwendet wurde (Ausbeute 75 %).
Schmelzpunkt: 295 - 298ºC (Dimethylsulfoxid - Wasser)
MS (EI) m/e: 391, 393 (M&spplus;), 265
NMR (CF&sub3;COOD) δ (ppm): 9.43 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8.69 (1H, dd, J=6, 2Hz), 7.95 (1H, dd, J=8, 6Hz), 7.81-7.88 (3H, m), 7.64 (1H, s), 7.52-7.59 (2H, m), 7.31-7.43 (3H, m)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1660, 1592, 1538
Elementaranalyse (%): C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub4;ClN&sub3;O&sub3;
Berechn.: C 64.38, H 3.60, N 10.72
Gefunden: C 64.31, H 3.16, N 10.50

Beispiel 9

4-Hydroxy-N-(3-methylphenyl)-2-oxo-1-phenyl-1H-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (Verbindung 9)

Verbindung 9 wurde genauso wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß m-Toluidin statt n-Butylamin verwendet wurde (Ausbeute 74 %).
Schmelzpunkt: 230 - 299ºC (Dimethylsulfoxid - Wasser)
MS (EI) m/e: 371(M&spplus;), 265, 107
NMR (CF&sub3;COOD) δ (ppm): 9.43 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8.69 (1H, dd, J=6, 2Hz), 7.94 (1H, dd, J=8, 6Hz), 7.80-7.88 (3H, m), 7.53-7.59 (2H, m), 7.20-7.40 (4H, m), 2.41 (3H, s)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1660, 1621, 1563
Elementaranalyse (%): C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3;
Berechn.: C 71.15, H 4.61, N 11.31
Gefunden: C 71.42, H 4.43, N 11.32

Beispiel 10

4-Hydroxy-N-(2-methylphenyl)-2-oxo-1-phenyl-1H-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (Verbindung 10)

Verbindung 10 wurde genauso wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß o-Toluidin statt n-Butylamin verwendet wurde (Ausbeute 74 %).
Schmelzpunkt: 280 - 283ºC (Dimethylsulfoxid - Wasser)
MS (EI) m/e: 371 (M&spplus;), 265, 107
NMR (CF&sub3;COOD) δ (ppm): 9.44 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8.70 (1H, dd, J=6, 2Hz), 7.95 (1H, dd, J=B, 6Hz), 7.79- 7.89 (3H, m), 7.47-7.59 (3H, m), 7.28-7.39 (3H, m), 2.34 (3H, s)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1658, 1620, 1551
Elementaranalyse (%): C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3;
Berechn.: C 71.15, H 4.61, N 11.30
Gefunden: C 71.31, H 4.42, N 11.25

Beispiel 11

4-Hydroxy-N-(3-nitrophenyl)-2-oxo-1-phenyl-1H-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (Verbindung 11)

Verbindung 11 wurde genauso wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß 3-Nitroanilin statt n-Butylamin verwendet wurde (Ausbeute 77 %).
Schmelzpunkt: > 300ºC (Dimethylsulfoxid - Wasser)
MS (EI) m/e : 402 (M&spplus;), 265, 263
NMR (CF&sub3;COOD) δ (ppm): 9.45 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8.76 (1H, t, J=2Hz), 8.71 (1H, dd, J=6, 2Hz), 8.24 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.91-7.99 (2H, m), 7.80-7.87 (3H, m), 7.69 (1H, t, J=8Hz), 7.54-7.58 (2H, m)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1660, 1548
Elementaranalyse (%): C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub5;
Berechn.: C 62.69, H 3.51, N 13.92
Gefunden: C 62.97, H 3.09, N 13.87

Beispiel 12

4-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-N-(2-thiazolyl)-1H-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (Verbindung 12)

Verbindung 12 wurde genauso wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß 2-Aminothiazol statt n-Butylamin verwendet wurde (Ausbeute 81 %).
Schmelzpunkt: > 300ºC (Dimethylformamid - Wasser)
MS (EI) m/e: 364 (M&spplus;), 265, 100
NMR (CF&sub3;COOD) δ (ppm): 9.48 (1H, dd, 3=8, 2Hz), 8.78 (1H, dd, J=6, 2Hz), 8.01 (1H, dd, 3=8, 6Hz), 8.77- 8.90 (4H, m), 7.62 (1H, d, 3=4Hz), 7.52-7.56 (2H, m)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1652, 1620, 1547
Elementaranalyse (%): C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub3;S
Berechn.: C 59.33, H 3.32, N 15.38
Gefunden: C 59.76, H 3.00, N 15.57

Beispiel 13

N-(2-Benzthiazolyl)-4-hydroxy-2-oxo-1-phenyl-1H-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (Verbindung 13)

Verbindung 13 wurde genauso wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß 2-Aminobenzthiazol statt n-Butylamin verwendet wurde (Ausbeute 51 %).
Schmelzpunkt: > 300ºC (Dimethylformamid - Wasser)
MS (EI) m/e : 414 (M&spplus;), 265, 150
NMR (CF&sub3;COOD) δ (ppm): 9.49(1H, dd, J=8, 2Hz), 8.80 (1H, dd, J=6, 2Hz), 8.12 (1H, d, J=8Hz), 8.03 (1H, dd, J=8, 6Hz), 7.75-7.97 (6H, m), 7.53-7.61 (2H, m)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1658, 1616, 1532
Elementaranalyse (%): C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub3;S
Berechn.: C 63.76, H 3.40, N 13.52
Gefunden: C 63.59, H 3.01, N 13.21

Beispiel 14

N-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-oxo-1-phenyl-1H-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (Verbindung 14)

Dimethylsulfoxid (20 ml) und 0.92 ml (0.0066 mol) Triethylamin wurden zu 1.5 20 g (0.0063 mol) der in Bezugsbeispiel 3 erhaltenen Verbindung IXa und 0.85 ml (0.006 mol) 4-Chlorphenylisocyanat gegeben und das Gemisch über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde in 150 ml 4 n wäßrige Salzsäurelösung gegossen und der Niederschlag durch Filtration abgetrennt und dann zu 150 ml Essigsäureethylester gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und die Kristalle durch Filtration abgetrennt. Eine Umkristallisation aus Dimethylsulfoxid - Wasser ergab 1.4 g (Ausbeute 56 %) der Verbindung 14 als farblose Kristalle.
Schmelzpunkt: 281 - 286ºC (Dimethylsulfoxid - Wasser)
MS (EI) m/e: 391 (M&spplus;), 265, 127
NMR (CF&sub3;CCOD) δ (ppm) : 9.43 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8.69 (1H, dd, J=6, 2Hz), 7.94(1H, dd, J=8, 4Hz), 7.78-7.87 (3H, m), 7.42-7.59 (6H, m)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1660, 1593, 1548
Elementaranalyse (%): C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub4;ClN&sub3;O&sub3;
Berechn.: C 64.38, H 3.60, N 10.72
Gefunden: C 64.19, H 3.57, N 10.52

Beispiel 15

4-Hydroxy-N-(4-nitrophenyl)-2-oxo-1-phenyl-1H-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (Verbindung 15)

Verbindung 15 wurde genauso wie in Beispiel 14 erhalten, außer daß 4-Nitrophenylisocyanat statt 4-Chlorphenylisocyanat verwendet wurde (Ausbeute 42 %).
Schmelzpunkt: > 300ºC (Dimethylsulfoxid - Wasser)
MS (EI) m/e: 402(M&spplus;), 265, 77
NMR (CF&sub3;COOD) δ (ppm): 9.45 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8.74 (1H, dd, J=6, 2Hz), 8.39 (2H, d, J=9Hz), 7.80-8.01 (6H, m), 7.50-7.67 (2H, In)
IR (KBr) cm : 1659, 1548, 1511

Beispiel 16

4-Hydroxy-N-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1-phenyl-1H-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (Verbindung 16)

Verbindung 16 wurde genauso wie in Beispiel 14 erhalten, außer daß 4-Methoxyphenylisocyanat statt 4-Chlorphenylisocyanat verwendet wurde (Ausbeute 42 %).
Schmelzpunkt: > 300ºC (Dimethylsulfoxid - Wasser)
MS (EI) m/e: 387(M&spplus;), 265, 123
NMR (CF&sub3;COOD) δ (ppm): 9.43 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8.69 (1H, dd, J=6, 2Hz), 7.94 (1H, dd, J=8, 6Hz), 7.80-7.92 (3H, m), 7.45-7.66 (4H, m), 7.08-7.23 (2H, m)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1657, 1602, 1554
Elementaranalyse (%): C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub4;
Berechn.: C 66.21, H 4.42, N 10.84
Gefunden: C 68.18, H 4.46, N 10.80

Beispiel 17

4-Hydroxy-N-(4-methylphenyl)-2-oxo-1-phenyl-1H-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (Verbindung 17)

Verbindung 17 wurde genauso wie in Beispiel 14 erhalten, außer daß 4-Methylphenylisocyanat statt 4-Chlorphenylisocyanat verwendet wurde (Ausbeute 45 %).
Schmelzpunkt: > 300ºC (Dimethylsulfoxid - Wasser)
MS (EI) m/e: 371 (M&spplus;), 265, 107
NMR (CF&sub3;COOD) δ (ppm): 9.43 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8.68 (1H, dd, J=6, 2Hz), 7.94 (1H, dd, J=8, 6Hz), 7.76-7.91 (3H, m), 7.50-7.64 (2H, m), 7.27-7.41 (4H, m), 2.40 (3H, s)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1658, 1598, 1550
Elementaranalyse (%): C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3;
Berechn.: C 71.14, H 4.61, N 11.31
Gefunden: C 70.83, H 4.64, N 11.17

Beispiel 18

4-Hydroxy-N-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1-phenyl-1H-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (Verbindung 18)

Verbindung 18 wurde genauso wie in Beispiel 14 erhalten, außer daß 3-Methoxyphenylisocyanat statt 4-Chlorphenylisocyanat verwendet wurde (Ausbeute 48 %).
Schmelzpunkt: 275 - 280ºC (Dimethylsulfoxid - Wasser)
MS (EI) m/e: 387 (M&spplus;), 265, 123
NMR (CF&sub3;COOD) δ (ppm): 9.44 (1H, dd, J=B, 2Hz), 8.69 (1H, dd, J=6, 2Hz), 7.94 (1H, dd, J=8, 6Hz), 7.78-7.90 (4H, m), 7.32-7.62 (5H, m), 4.04 (3H, S)
IR (KBr) cm : 1656, 1593, 1549
Elementaranalyse (%): C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub4;
Berechn.: C 68.21, H 4.42, N 10.85
Gefunden: C 67.81, H 4.39, N 10.80

Beispiel 19

4-Hydroxy-N-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-1-phenyl-1H-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (Verbindung 19)

Verbindung 19 wurde genauso wie in Beispiel 14 erhalten, außer daß 2-Methoxyphenylisocyanat statt 4-Chlorphenylisocyanat verwendet wurde (Ausbeute 52 %).
Schmelzpunkt: > 300ºC (Dimethylsulfoxid - Wasser)
MS (EI) m/e: 387 (M&spplus;), 265, 123
NMR (CF&sub3;COOD) δ (ppm): 9.45 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8.67 (1H, dd, J=6, 2Hz), 7.78-8.09 (5H, m), 7.50-7.69 (2H, m), 7.34 (1H, t, J=8Hz), 7.04-7.20 (2H, m), 3.94(3H, s)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1600, 1577, 1548
Elementaranalyse (%): C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub4;.0.1H&sub2;O
Berechn.: C 67.89, H 4.45, N 10.80
Gefunden: C 67.78, H 4.43, N 10.64

Beispiel 20

4-Hydroxy-2-oxo-1,N-diphenyl-1H-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (Verbindung 20)

Verbindung 20 wurde genauso wie in Beispiel 14 erhalten, außer daß Phenylisocyanat statt 4-Chlorphenylisocyanat verwendet wurde (Ausbeute 50 %).
Schmelzpunkt: > 300ºC (Dimethylsulfoxid - Wasser)
MS (EI) m/e: 357 (M&spplus;), 265, 197
NMR (CF&sub3;COOD) δ (ppm): 9.44 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8.69 (1H, dd, J=6, 2Hz), 7.78-8.02 (4H, m), 7.32-7.68 (7H, m)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1663, 1598, 1548
Elementaranalyse (%): C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub3;
Berechn.: C 70.58, H 4.23, N 11.75
Gefunden: C 70.31, H 4.13, N 11.46

Beispiel 21

N-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-4-hydroxy-2-oxo-1-phenyl-1H-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (Verbindung 21)

Verbindung 21 wurde genauso wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß 4-Amino-1- benzylpiperidin statt n-Butylamin verwendet wurde (Ausbeute 97 %).
Schmelzpunkt: 205 - 206ºC (Ethanol - Methanol)
MS (EI) m/e: 454 (M&spplus;), 265, 91, 82
NMR (CF&sub3;COOD) δ (ppm): 9.41 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8.65 (1H, dd, J=6, 2Hz), 7.94 (1H, t, J=7Hz), 7.77-7.90 (3H, m), 7.42-7.64 (7H, m), 4.42 (2H, s), 3.86 (2H, d, J=12Hz), 3.42-3.73 (1H, m), 3.30 (2H, t, J=12Hz), 2.47 (2H, d, J=12Hz), 2.07-2.25 (2H, m)
Elementaranalyse (%): C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;
Berechn.: C 71.35, H 5.77, N 12.33
Gefunden: C 71.38, H 5.95, N 12.52

Beispiel 22

4-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-N-(thiazolin-2-yl)-1H-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (Verbindung 22)

Verbindung 22 wurde genauso wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß 2-Aminothiazolin statt n-Butylamin verwendet wurde (Ausbeute 71 %).
Schmelzpunkt: > 300ºC (Xylol)
MS (EI) m/e: 366 (M&spplus;), 347
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1701, 1593, 1549
NMR (CF&sub3;COOD) δ (ppm): 9.79 (1H, da, J=8, 2Hz), 8.64 (1H, da, J=6, 2Hz), 7.93 (1H, t, J=7Hz), 7.75-7.87 (3H, m), 7.45-7.58 (2H, m), 4.85 (2H, t, J=8Hz), 3.78 (2H, t, J=8Hz)
Elementaranalyse (%): C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub3;S.0.2H&sub2;O
Berechn.: C 58.43, H 3.92, N 15.14
Gefunden: C 58.36, H 3.64, N 14.87

Beispiel 23

4-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-N-(pyrazin-2-yl)-1H-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (Verbindung 23)

Verbindung 23 wurde genauso wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß 2-Aminopyrazin statt n-Butylamin verwendet wurde (Ausbeute 38 %).
Schmelzpunkt: > 300ºC (Xylol)
MS (EI) m/e: 359 (M&spplus;), 263
IR (KBr) cm&supmin;¹ : 1659, 1621, 1520
NMR (CF&sub3;COOD) δ (ppm): 9.92 (1H, s), 9.48 (1H, dd, J=8, 2Hz), 9.25 (1H, da, J=3, 1Hz), 8.72-8.74 (2H, m), 8.74 (1H, t, J=7Hz), 7.78-7.88 (3H, m), 7.50-7.60 (2H, m)
Elementaranalyse (%): C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub3;N&sub5;O&sub3;
Berechn.: C 63.51, H 3.65, N 19.49
Gefunden: C 63.68, H 3.39, N 19.19

Beispiel 24

4-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-N-(5-ethyl-1,3,4,-thiadiazol-2-yl)-1H-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureamid (Verbindung 24)

Verbindung 24 wurde genauso wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß 2-Amino-5ethyl-1,3,4-thiadiazol statt n-Butylamin verwendet wurde (Ausbeute 68 %).
Schmelzpunkt: > 298ºC (DMF - Wasser)
MS (EI) m/e: 393 (M&spplus;), 265, 263
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1660, 1530, 1471
NMR (CF&sub3;COOD) δ (ppm): 9.46 (1H, da, J=8, 2Hz), 8.77 (1H, da, J=6, 2Hz), 8.10 (1H, t, J=7Hz), 7.78-7.92 (3H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 3.46(2H, q, J=7Hz), 1.67(3H, t, J=7Hz)
Elementaranalyse (%): C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;N&sub5;0&sub3;5
Berechn.: C 58.00, H 3.84, N 17.80
Gefunden: C 58.16, H 3.59, N 17.58

Beispiel 25

4-Hydroxy-N-(2-methoxypyridin-5-yl)-2-oxo-1-phenyl-1H-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (Verbindung 25)

Verbindung 25 wurde genauso wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß 5-Amino-2- methoxypyridin statt n-Butylamin verwendet wurde (Ausbeute 71 %).
Schmelzpunkt: 285 287ºC (DMF - Wasser)
MS (EI) m/e: 388 (M&spplus;), 265, 124
IR (KBr) cm : 1661, 1544, 1493
NMR (CF&sub3;COOD) δ (ppm): 9.44 (1H, d, J=4Hz), 9.23 (1H, brs), 8.71-8.80 (2H, m), 7.80-8.01 (4H, m), 7.51- 7.60 (3H, m), 4.34 (3H, s)
Elementaranalyse (%): C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub4;.0.4H&sub2;O
Berechn.: C 63.76, H 4.28, N 14.17
Gefunden: C 63.71, H 3.99, N 14.07

Beispiel 26

N-(2-Chlorpyridin-5-yl)-4-hydroxy-2-oxo-1-phenyl-1H-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (Verbindung 26)

Verbindung 26 wurde genauso wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß 5-Amino-2- chiorpyridin statt n-Butylamin verwendet wurde (Ausbeute 64 %).
Schmelzpunkt: 282 - 283ºC (Chloroform)
MS (EI) m/e: 392 (M&spplus;), 265, 128
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1662, 1542, 1460
NMR (CF&sub3;COOD) δ (ppm): 9.69 (1H, brs), 9.46 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8.88 (1H, dd, J=69 2Hz), 8.72 (1H, d, J=6Hz), 8.07 (1H, d, J=10Hz), 7.97 (1H, t, J=7Hz), 7.82-7.86 (3H, m), 7.52-7.57 (2H, m)
Elementaranalyse (%): C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub4;O&sub3;Cl
Berechn.: C 61.16, H 3.34, N 14.26
Gefunden: C 60.98, H 3.32, N 14.15

Beispiel 27

4-Hydroxy-N-morpholino-2-oxo-1-phenyl-1H-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (Verbindung 27)

Verbindung 27 wurde genauso wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß N-Aminomorpholin statt n-Butylamin verwendet wurde (Ausbeute 87 %).
Schmelzpunkt: 263 - 266ºC (Xylol)
MS (EI) m/e: 366 (M&spplus;), 263, 102
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1618, 1473, 1440, 1113
NMR (CF&sub3;COOD) δ (ppm): 9.42 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8.76 (1H, dd, J=6, 2Hz), 7.98 (1H, t, J=7Hz), 7.80-7.86 (3H, m), 7.48-7.53 (2H, m)
Elementaranalyse (%): C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub4;
Berechn.: C 62.29, H 4.59, N 15.29
Gefunden: C 62.46, H 4.80, N 15.40

Beispiel 28

4-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-N-(4-pyridylmethyl)-1H-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (Verbindung 28)

Verbindung 28 wurde genauso wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß 4-Aminomethylpyridin statt n-Butylamin verwendet wurde (Ausbeute 73 %).
Schmelzpunkt: 232 - 234ºC (Xylol)
MS (EI) m/e: 372 (M&spplus;), 263, 238, 108
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1660, 1626, 1535
NMR (CF&sub3;COOD) δ (ppm): 9.42 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8.81 (1H, d, J=6Hz), 8.69 (1H, dd, J=6, 2Hz), 8.17 (1H, d, J=6Hz), 7.96 (1H, t, J=7Hz), 7.78-7.85 (3H, m), 7.48-7.55 (2H, m), 5.10 (2H, s)
Elementaranalyse (%): C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub3;
Berechn.: C 67.73, H 4.33, N 15.03
Gefunden: C 67.74, H 4.27, N 14.89

Beispiel 29

4-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-N-(3-pyridylmethyl)-1H-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (Verbindung 29)

Verbindung 29 wurde genauso wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß 3-Aminomethylpyridin statt n-Butylamin verwendet wurde (Ausbeute 65 %).
Schmelzpunkt: 222 - 224ºC (Xylol)
MS (EI) m/e: 372 (M&spplus;), 263, 238, 108
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1658, 1556
NMR (CF&sub3;COOD) δ (ppm): 9.40 (1H, dd, J=8, 2Hz), 9.02 (1H, 5), 8.76-8.83 (2H, m), 8.64 (1H, dd, J=6, 2Hz), 8.14 (1H, t, J=7Hz), 7.92 (1H, t, J=7Hz), 7.78- 7.86 (3H, m), 7.47-7.55 (2H, m), 5.02 (2H, s)
Elementaranalyse (%): C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub3;
Berechn.: C 67.73, H 4.33, N 15.05
Gefunden; C 67.59, H 4.06, N 14.84

Beispiel 30

N-(4-Aminophenyl)-4-hydroxy-2-oxo-1-phenyl-1H-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (Verbindung 30)

Verbindung 30 wurde genauso wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß Phenylen diamin statt n-Butylamin verwendet wurde (Ausbeute 90 %).
Schmelzpunkt: > 300ºC (Xylol)
MS (EI) m/e: 372 (M&spplus;), 108
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1658, 1627, 1563, 1553, 1515
NMR (CF&sub3;COOD) δ (ppm): 9.44 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8.69 (1H, dd, J=6, 2Hz), 7.73-7.96 (6H, m), 7.53-7.65 (4H, m)
Elementaranalyse (%): C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub3;
Berechn.: C 67.73, H 4.33, N 15.04
Gefunden: C 67.77, H 4.23, N 14.76

Beispiel 31

4-Hydroxy-N-(3-methylpyridin-4-yl)-2-oxo-1-phenyl-1H-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (Verbindung 31)

Verbindung 31 wurde genauso wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß 4-Amino-3- methylpyridin statt n-Butylamin verwendet wurde (Ausbeute 62 %).
Schmelzpunkt: 276 - 279ºC (DMF)
MS (EI) m/e: 372, 265, 263, 108
Elementaranalyse (%): C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub3;.0.4H&sub2;O
Berechn.: C 66.45, H 4.46, N 14.76
Gefunden: C 66.43, H 4.32, N 14.79

Beispiel 32

4-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-N-(2-pyridyl)-1H-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (Verbindung 32)

In 40 ml N,N-Dimethylacetamid wurden 1.9 g (0.0092 mol) 2-Ethoxycarbonyl- N-(2-pyridyl)acetamid gelöst und 1.0 g (0.025 mol) 60 %iges Natriumhydrid zur Lösung unter Kühlen gegeben. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wurden 2.0 g (0.0083 mol) der in Bezugsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung Va in kleinen Portionen zum Gemisch gegeben, gefolgt von einer Stunde Erhitzen auf 110ºC. Das Gemisch wurde abgekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Dann wurden 50 ml Essigsäureethylester und 50 ml Wasser zum Riickstand gegeben und die gebildeten Kristalle durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Eine Unikristallisation aus N,N-Dimethylformamid ergab 0.88 g (Ausbeute 30 %) der Verbindung 32 als schwachgelbe Kristalle.
Schmelzpunkt: > 300ºC (DMF)
MS (EI) m/e: 358 (M&spplus;), 263, 94
NMR (CF&sub3;COOD) δ (ppm): 9.46 (1H, dd, J=6, 2Hz), 8.77 (1H, d, J=6Hz), 8.55-8.65 (2H, m), 7.98-8.06 (2H, m), 7.81-7.92 (4H, m), 7.52-7.58 (2H, m)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1652, 1520, 1491, 1436
Elementaranalyse (%): C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub4;
Berechn.: C 67.03, H 3.94, N 15.63
Gefunden: C 67.07, H 3.85, N 15.34

Beispiel 33 Tabletten

Tabletten, die jeweils die folgende Zusammensetzung aufwiesen, werden auf übliche Weise hergestellt.
Verbindung 150 mg
Lactose 60 mg
Kartoffelstärke 30 mg
Polyvinylalkohol 2 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Teerpigment Spur

Beispiel 34 Pulver

Ein Pulver mit folgender Zusammensetzung wird auf übliche Weise hergestellt.
Verbindung 250 mg
Lactose 300 mg

Beispiel 35 Sirup

Ein Sirup mit folgender Zusammensetzung wird auf übliche Weise hergestellt.
Verbindung 150 mg
Raffinierter weißer Zucker 30 g
p-Hydroxybenzoesäureethylester 40 mg
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 10 mg
Erdbeergeschmack 0.1 ml
Wasser wird zur Zusammensetzung bis zu einem Gesamtvolumen von 100 ml gegeben.

Beispiel 36 Sirup

Ein Sirup mit folgender Zusammensetzung wird auf übliche Weise hergestellt.
Verbindung 250 mg
Raffinierter weißer Zucker 30 g
p-Hydroxybenzoesäureethylester 40 mg
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 10 mg
Erdbeergeschmack 0.1 ml
Wasser wird zur Zusammensetzung bis zu einem Gesamtvolumen von 100 ml gegeben.

Bezugsbeispiel 1

1-Phenyl-2H-Pyrido[2,3-d] [1,3]oxazin-2,4(1H)-dion (Verbindung Va)

In einem Gemisch aus 70 ml 1,2-Dichlorethan und 7 ml Dioxan wurden 7.0 g (0.031 mol) 2-Anilinonicotinsäuremethylester [J. Org. Chem., 39 1803 (1974)) gelöst. Nachdem 11 ml (0.092 mol) Chlorameisensäuretrichlormethylester bei 60ºC unter Rühren zur Lösung getropft worden waren, wurde das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde leicht abgekühlt und 0.25 g Aktivkohle zugegeben, gefolgt von weiteren 30 Minuten Erhitzen unter Rückfluß in einem Stickstoffstrom. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und konzentriert. Eine Umkristallisation aus Dichlormethan - Isopropylether ergab 6.5 g (Ausbeute 87 %) der Verbindung Va als farblose Kristalle.
Schmelzpunkt: 196 - 198ºC
Elementaranalyse (%): C&sub1;&sub3;F&sub8;N&sub2;O&sub3;
Berechn.: C 65.00, H 3.36, N 11.66
Gefunden: C 65.11, H 3.22, N 11.48
IR (KBr) νmax (cm&supmin;¹): 1791, 1727, 1584
NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 8.58 (1H, dd, J=5, 2Hz), 8.48 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.51-7.63 (3H, m), 7.33-7.37 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J=8, 5Hz)
MS (m/z): 240 (M&spplus;), 196, 168

Bezugsbeispiel 2

3-Ethoxycarbonyl-4-hydroxy-1-phenyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on (Verbindung IIa)

Zu 25 ml N,N-Dimethylacetamid wurden 25 ml (0.16 mol) Malonsäurediethylester gegeben und 0.80 g (0.020 mol) 60 % iges Natriumhydrid zum Gemisch unter Eiskühlung zugegeben. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wurden 4. g (0.017 mol) der in Bezugsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung Va zum Reaktionsgemisch gegeben. Die Temperatur wurde allmählich erhöht und das Gemisch 2.5 Stunden auf 150ºC erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und 100 ml Essigsäureethylester zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und in 100 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit konz. Salzsäure sauer gemacht und die ausgefallenen Kri stalle durch Filtration abgetrennt. Die Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Eine Umkristallisation aus Isopropylalkohol - Ethanol ergab 4.3 g (Ausbeute 88 %) der Verbindung IIa als farblose Kristalle.
Schmelzpunkt: 247 - 252ºC
Elementaranalyse (%): C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub4;
Berechn.: C 65.80, H 4.55, N 9.03
Gefunden: C 66.05, H 4.35, N 8.98
IR (KBr) νmax (cm&supmin;¹) : 1670, 1615, 466
NMR (CF&sub3;COOD) δ (ppm): 8.48 (1H, dd, J=4, 2Hz), 8.46 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.38-7.56 (3H, m), 7.32 (1H, dd, J=8, 4Hz), 7.21-7.26 (2H, m), 4.32 (2H, q, J =-7Hz), 1.28 (3H, t, J=7Hz)
MS (m/z): 310 (M&spplus;), 263, 77

Bezugsbeispiel 3

4-Hydroxy-1-phenyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on (Verbindung IXa)

Zu 70 ml 2 n Natriumhydroxidlösung wurden 2 g (0.068 mol) der in Bezugsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung IIa gegeben und das Gemisch eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde 2 n Salzsäure zur Neutralisation des Gemisches zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Eine Umkristallisation aus Dimethylsulfoxid - Wasser ergab 1.4 g (Ausbeute 86 %) der Verbindung IXa.
Schmelzpunkt: 300ºC
Elementaranalyse (%): C&sub1;&sub4;81&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub2;.0.2H&sub2;O
Berechn.: C 69.52, H 4.33, N 11.58
Gefunden: C 69.28, H 3.99, N 11.53
IR (KBr) νmax (cm&supmin;¹) : 1680, 1641, 1615
NMR (CF&sub3;COOD) δ (ppm): 11.79 (1H, brs), 8.40 (1H, dd, J=4, 2Hz), 8.26 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.37-7.53 (3H, m), 7.18-7.28 (3H, m), 5.95 (1H, S)
MS (m/z): 238 (M&spplus;), 237, 195, 77

Claims

1. Naphthyridinderivat der Formel (I):

in der:

X ein Wasserstoffatom; einen C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder C&sub7;-C&sub2;&sub0;-Aralkylrest; eine Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Thiazolyl- oder Benzothiazolylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyresten, Halogenatomen, Nitro- und Aminogruppen, substituiert sind; -NR¹R², wobei R¹ und R² unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest darstellen;

wobei W N oder CH darstellt, Z eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom oder NR³ darstellt (wobei R³ ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder eine Benzylgruppe darstellt) und n1 und n2 eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellen; oder eine Thiazolinylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyresten, Halogenatomen, Nitro- und Aminogruppen, substituiert ist; und

Y eine Einfachbindung oder ein Alkylenrest ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, in der X eine Pyridyl-, Pyrimidinyl-, miazolyloder Benzothiazolylgruppe ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, in der das Salz ein Säureadditionssalz, ein Metallsalz, ein Ammoniumsalz, ein organisches Aminadditionssalz oder ein Aminosäureadditionssalz ist.

4. Arzneimittel, umfassend einen pharmazeutischen Träger und als Wirkstoff eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Anspräche 1 bis 3.

5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, umfassend

a) Umsetzung von Verbindung (II) mit Verbindung (III)

wobei R einen Niederalkylrest darstellt und X und Y die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert aufweisen;

oder

b) Erhitzen von Verbindung (II) in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Alkali

wobei R³ die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert aufweist, und Umsetzung der erhaltenen Verbindung (IX) mit Verbindung (X)

X-Y-N=C=O (x)

wobei X und Y die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert aufweisen;

oder

c) Umsetzung von Verbindung (V) mit Verbindung (XI) in Gegenwart einer Base

wobei R³b die gleiche Bedeutung wie R aufweist, und X und Y die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert aufweisen.