DE2635216A1 - 4-hydorxy-3-nitropyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu pyridin2-one und ihre herstellung - Google Patents

4-hydorxy-3-nitropyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu pyridin2-one und ihre herstellung

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DE2635216A1
DE2635216A1 DE19762635216 DE2635216A DE2635216A1 DE 2635216 A1 DE2635216 A1 DE 2635216A1 DE 19762635216 DE19762635216 DE 19762635216 DE 2635216 A DE2635216 A DE 2635216A DE 2635216 A1 DE2635216 A1 DE 2635216A1
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carbon atoms
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DE19762635216
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Goetz Eduard Dr Hardtmann
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

I NACHGEREIOHT
SANDOZ-PATENT-GMBH Case 600-6716
7850 L ö r r a c h
4~Hydroxy-3-nitropyrido[2,3-b]pyridin-2-one und ihre Herstellung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-nitropyrido[2,3-b]pyridin-on-Derivate der Formel I,
worin R° Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung sich jeweils nicht am α-Kohlenstoff atom befindet, Cycloalkyl mit
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3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1-2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
oder eine Gruppe -(CH2Jn -ζ^^ bedeutet, worin Y
Y und Y1 unabhängig, voneinander für Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl steht und
η die Zahl 0 oder 1 bedeutet, und R und R1 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder
Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, mit der Einschränkung, dass R°, R und R1 nicht alle gleichzeitig Wasserstoff bedeuten. Halogen bedeutet Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Fluor oder Chlor.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man eine Verbindung der Formel II/ worin R°, R1 und R obige Bedeutung besitzen, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit dem Reaktionsprodukt umsetzt, der durch Behandlung einer Verbindung der Formel III, worin R" Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer starken Base entsteht.
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Die erfindungsgemSsse Umsetzung kann bei einer Temperatur, von 20 bis 20Ö°C erfolgen. Man arbeitet vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel'. Grundsätzlich wird unter wasserfreien Bedingungen gearbeitet. Bevorzugte Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylacetamid, Dimethylformamid und Tetrahydrofuran, insbesondere Dimethylacetamid. Man arbeitet vorzugsweise bei einer Temperatur von 50 bis 1500C/ im allgemeinen vorzugsweise anfänglich bsi etwa 50 bis 100°C und schliesslich bei etwa 100 bis 150° C. Geeignete Molverhältnisse des Reaktionsproduktes, das durch Behandlung einer Verbindung der Formel III mit einer starken Base entsteht, zu der Verbindung der Formel II betragen etwa 0,8 : 1 bis 2:1, vorzugsweise etwa 1:1. Die Umsetzung dauert etwa 2 bis 30 Stunden, gewöhnlich etwa 5 bis 20 Stunden.
Geeignete starke Basen sind solche, die durch Abspaltung eines Protons aus Verbindungen der Formel III die entsprechenden ionischen Verbindungen der Formel III A , worin R" obige Bedeutung besitzt und M das Kation der starken Base bedeutet, zu bilden vermögen, beispielsweise Alkalimetallhydride, Butyllithiume und tertiäre Amine. Alkalimetallhydride, z.B. Natrium- und Potassiumhydrid sind besonders bevorzugt. Geeignete Molverhältnisse der starken Base zu der Verbindung der Formel III betragen mindestens 0,8 : 1, vorzugsweise 0,9 : 1 bis 1,5 : 1, Insbesondere 1 : 1.
Zur Herstellung der ionischen Verbindungen der Formel III A geeignete Temperaturen betragen etwa
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- 100° bis + 1500C,. vorzugsweise 10 bis 500C. Man arbeitet vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel? geeignet sind beispielsweise die für die Herstellung der Verbindungen der Formel I angegebenen Lösungsmittel.
Nach einer Ausführungsform der erfindungsgemässen Umsetzung werden die Verbindungen der Formel II und III gleichzeitig mit der im inerten Lösungsmittel enthaltenen starken Base gemischt«, Die Temperatur ist dann solche, bei der eine ionische Verbindung der Formel III A direkt mit einer Verbindung der Formel II reagiert»
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der findungsgemässen Umsetzung wird eine Verbindung der Formel III suerst sum grössten Teil zur ionischen Verbindung der Formel III A umgesetzt? danach werden die Reaktionsbedingungen so abgeändert, dass Umsetzung mit einer Verbindung der Formel II erfolgt.
Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemässen Umsetzung wird zuerst in Abwesenheit einer-Verbindung der Formel II eine Verbindung der Formel III mit einer starken Base zur Verbindung der Formel III A umgesetzt?anichliessend wird die erhaltene Verbindung der Formel III A mit einer Verbindung der Formel II umgesetzt.
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Die Verbindungen der Formel II und III sind bekannt bzw. können nach bekannten Verfahren bzw. analog zu an sich bekannten Verfahren, ausgehend von bekannten Ausgangsverbindungen, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I können in bekannter Weise aus dem Re akt ions gemisch isoliert v/erden, beispielsweise durch Behandlung mit einer Protonquelle wie wässriger Mineralsäure.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form, d.h. mit freier Hydroxygruppe, oder in Form von Salzen mit Basen vorliegen. Aus den Verbindungen der Formel I in freier Form lassen sich in bekannter Weise Salze herstellen, und umgekehrt. Beispiele solcher Salze sind das Natrium-, Kalium- und Lithiumsalz. Falls das Kation der bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendeten starken Base und dasjenige des gewünschten Salzes identisch sind, kann das Salz ohne Isolierung der freien Form aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden.
Die Erfindung betrifft ebenfalls 4-Hydroxy-3-nitropyrido[2,3-b]pyridin-2(IH)-on-Derivate der Formel I, worin R°, R und R1 obige Bedeutung besitzen.
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Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze mit Basen, im folgenden als erfindungsgemässe Substanzen bezeichnet,besitzen interessante pharmakodynaraische Eigenschaften. Sie können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie besitzen insbesondere disodiumchromoglykat(DSCG)· ähnliche, insbesondere histaminfreisetzungsheinmende Aktivität. Aufgrund dieser Wirkung können sie als Antiallergika, beispielsweise zur Behandlung vom allergischen Asthma, Anwendung finden.
Gegenstand der Erfindung sind auch Heilmittel, die eine erfindungsgemässe Substanz enthalten, sowie die Herstellung dieser Heilmittel auf an sich bekannte Weise. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden. '
Die erfindungsgemässen Substanzen können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z.B. eine Tablette oder eine Kapsel können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, in denen R° Methyl oder Allyl bedeutet, und diejenigen, in denen R Methyl und R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, insbesondere diejenigen, in denen gleichzei-
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tig R° Methyl oder Allyl, R Methyl und R' Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
Besonders bevorzugt sind — .— _
1,7-Dimethyl-4-hydroxy-3-nitropyrido{2,3-b]pyridin-2(lH)-on und l-Allyl^-methyl-^hydroxy-S-nitropyrido [2,3-b]pyridin-2(IH)-on.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher. Alle Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden.
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Beispiel 1:
Einer Lösung von 3/75 g Nitroessigsäureäthylester in 5OmI Dimethylacetamid werden portionenweise 1,25 <r50%iges Natriumhydrid (mit Pentan gewaschen) zugefügt. Hydrogengas wird unter Schaumbildung entlassen.'Die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt* Danach erhöht man die Temperatur auf 80° und fügt 5,0 g 4-Methyl-3,4-dihydro-l,3-dioxo-lH-pyrido[2,3-b] [1/3]oxazin in 75 ml Dimethylacetamid tropfenweise zu. Es entsteht ein Niederschlag.
Danach wird das Gemisch unter Vakuum zum Halbvolumen eingedampft, der Niederschlag filtriert und mit Essigester und Aether gewaschen. Man erhält das Natriumsalz der Titelverbindung (Smp. 333-336°).
Dieses Salz wird in Wasser gelöst, mit 2N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird getrocknet und im Vakuum eingedampft (Smp. der Titelverbindung 156-158° [Zers.]).
Analog zu Beispiel 1,erhält man ausgehend von analogen Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen der Formel II und III, folgende Verbindungen der Formel I:
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Bsp. R° . R R' Smp
Nr... .". ...
2 Allyl H H 115-118°
3 Propargyl H H
.4 Cyclopropy line thyl H H
5 Phenyl H H
6 Benzyl H H
7 p-Fluorbenzyl H H
8 Methyl 7-Methyl H 157-150°
9 H 7-Methyl H
10 Allyl 7-Methyl H
11 Methyl 6-Methyl 7-Methyl
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600-6716-.
II
III
R11OOC-CH-NO,
III A
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    worin R° Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen/ deren Mehrfachbindung sich jev7eils nicht am α-Kohlenstoff ~- atom befindet, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1-2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
    oder eine Gruppe ~{6u~) -χ<3 bedeutet,
    Y1
    worin Y und Y1 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl steht und η die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
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    - 12 - Case 600-6716
    und R und R1 unabhängig voneinander für Wasserstoff, oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen,
    mit der Einschränkung, dass R°, R und R1 nicht alle gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II ,
    R°
    ι
    Il
    worin R°, R' und R obige Bedeutung besitzen, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit dem Reaktionsprodukt umsetzt, der durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
    R11OOC-CH-NO (III)
    worin R" Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer starken Base entsteht, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder als Salze gewinnt.
    ,Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die in Anspruch 1 definierte Verbindung der Formel III in Abwesenheit der Verbindung der Formel II des Anspruchs 1 mit der starken Base umsetzt und das Produkt anschliessend mit der Verbindung der Formel II des Anspruchs II umsetzt.
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    J NACHGEREICHT
    - 13 - Case 600-6716
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,7-Dimethyl-4-hydroxy-3- -nitropyrido[2/3-b]pyridin-2 (IH)-on herstellt.
    4. Verbindungen der Formel I des Anspruchs 1, worin R°, R und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und ihre Salze.
    5. 1,7-Dimethyl-4-hydroxy-3-nitropyrido[2,3-b]pyridin-2 (IH)-on und seine Salze.
    6. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I des Anspruchs 1 bzw. deren physiologisch verträglichen Salze enthalten
    SANDOZ-PATENT-GMBH
    3700/VA/KD/HSc
    7 0 9 8 0 9/1139 «GWAL INSPECTED
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