DE1956384B2 - 1 -Isopropyl-4 phenyl-2-( 1 H)-chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
1 -Isopropyl-4 phenyl-2-( 1 H)-chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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Description
H3C CH3
(D
15
in der entweder der Rest R ein Wasserstoffatom und der Rest R0 eine Dimethylaminogruppe oder der
Rest R eine Dimethylaminogruppe und der Rest R0 eine Methylgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel (1) gemäß Anspruch 1, >-> dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich
bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IU
H,C
CH
NH
(Ml)
H3C CH3
worin der Rest R' für Wasserstoff und der Rest Rv für eine Nitrogruppe stehen oder der Rest
R' für eine Nitrogruppe und der Rest R0" für
eine Methylgruppe stehen, mit Formaldehyd unter gleichzeitiger Hydrierung umsetzt
und die so erhaltenen, basisch substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls anschließend in ihre Säure-additionssalze
überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 und
übliche Zusatz- und Trägerstoffe.
= NH
worin R und R0 die obige Bedeutung besitzen, mit Phosgen oder einem anderen geeigneten
Kohlensäurederivat umsetzt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
R"
R
R
CII,
CH
i
NU
(IV)
Die Erfindung betrifft l-lsopropyl-4-phenyl-2(1 H)-
-, chinazolinonderivate der allgemeinen Formel I
H3C CH3
R"-R
F=O
j.
worin R und R° obige Bedeutung besitzen, mit
in der entweder der Kest K ein Wasserstoffatom und der
Rest R0 eine Dimethylaminogruppe oder der Rest R h-, eine Dimethylaminogruppe und der Rest R° eine
Methylgruppe bedeutet.
Die neuen Verbindungen können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
(III)
worin R und R0 die obige Bedeutung besitzen, mit Phosgen odzr einem anderen geeigneten Kohlensäurederivat umsetzt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
ίο
(IV)
worin R und R0 obige Bedeutung besitzen, mit einem Alkylcarbamat worin die Alkylgruppe 1 -5
Kohlenstoffatome besitzt, in Gegenwart einer katalytischen Menge Lewis-Säure umsetzt, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
H,C CH.,
(H)
worin der Rest R' für Wasserstoff und der Rest R*
für eine Nitrogruppe stehen oder der Rest R für eine Nitrogruppe und der Rest R07 für eine
Methylgruppe stehen, mit Formaldehyd unter gleichzeitiger Hydrierung umsetzt
und die so erhaltenen, basisch substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls anschließend in ihre Säure-additionssalze überführt
Das Verfahren a) kann wie folgt durchgeführt werden:
Die Verbindung der al!g. Formel ΪΙΙ wird zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel,
beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugsweise Jedoch
Benzol, gelöst und die so erhaltene Lösung gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Agens wie
Natrium- oder Kaliumcarbonat oder einem tert Amin, wie einem Trialkylamin oder Pyridin, vorzugsweise
jedoch Triäthylamin, bei Temperaturen zwischen 0° und 30"C, vorzugsweise jedoch zwischen 10° und 30° C, mit
e'mer Lösung von Phosgen im gleichen oder einem anderen inerten organischen Lösungsmittel versetzt
Das Molverhältnis zwischen der Verbindung der allg. Formel III und Phosgen ist nicht kritisch, doch ist es
günstig, einen Überschuß an Phosgen zu verwenden, da man hierdurch höhere Ausbeuten an Endprodukt erhält
Das Verfahren a) kann auch unter Verwendung von anderen geeigneten Kohlensäurederivaten, wie
i) Alkylcarbamate, in denen die Alkylgruppe 1 bis 5
C-Atome besitzt,
ii) Alkylchlorcarborate, in denen die Alkylgruppe 1
oder 2 C-Atome besitzt, oder
iii) Ι,Γ-Carbonyldiimidazole
durchgeführt werde-u.
Bei Verwendung eines Alkylcarbamates wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 140 und
200° C, vorzugsweise zwischen 160 und 180° C während
■/2 bis 10 Stunden, vorzugsweise 1 bis 4 Stunden, umgesetzt Hierbei wird vorzugsweise Äthylcarbamat
(Urethan) verwendet, dessen Molanteil nicht kritisch ist. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines inerten
organischen Lösungsmittels, beispielsweise o-Dichlorbenzol oder ohne Lösungsmittel, durchgeführt werden,
wobei im letzteren Fall ein Überschuß an Carbamat die Funktion des Lösungsmittels übernimmt Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart von
katalytischen Mengen einer Lewis-Säure, beispielsweise Zinkchlorid, durchgeführt, wobei der Anteil des
Katalysators 5% bis 20% berechnet auf die Menge der Verbindungen der allg. Formel III betragen soll.
Die Umsetzung mit U'-Carbonyldiimidazol wird zweckmäßigerweise in einem inerten organischen
Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugsweise jedoch Benzol, durchgeführt. Hierbei ist
das Molverhältnis von U'-Carbonyldiimidazol zu Verbindungen der allg. Formel IH zwar nicht kritisch,
doch ist es günstig, einen Überschuß von U'-Carbonyldiimidazol einzusetzen. Die günstige Reaktionstemperatur beträgt 20" -120° C, vorzugsweise 60° - 90° C.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Methyl- oder Äthylchlorcarbonat,
vorzugsweise Äthylchlorcarbonat, wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 30 und 150° C,
vorzugsweise zwischen 60 und 1000C, ein einem inerten
organischen Lösungsmittel, ζ. Β. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol und Xylol,
vorzugsweise jedoch Benzol, durchgeführt. Neben diesen Lösungsmitteln kann man jedoch auch Dioxan
verwenden. Dps eingesetzte Molverhältnis der Verbindungen der allgemeinen Formel III und des Alkylchlorcarbonates ist zwar nicht kritisch, doch ist es trotzdem
günstig, einen Überschuß des Alkylchlorcarbonates zu verwenden. Die Umsetzungszeit beträgt gewöhnlich
zwischen '/2 und 10 Stunden, insbesondere zwischen 1 und 4 Stunden. Gegebenenfalls kann die Umsetzung in
Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. einer anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat,
oder eines tertiären Amins, wie ein Trialkylamin oder Pyridin, insbesondere Triäthylamin, durchgeführt
werden.
Beim Verfahren b) wird die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Alkylcarbamat
umgesetzt, in dem die Alkylgruppe 1 bis 5 C-Atome besitzt Zweckmäßig werden Temperaturen zwischen
160 und 200°C während einer halben bis 4 Stunden angewendet, und es wird in einem inerten organischen
Lösungsmittel, z.B. o-Dichlorbenzol, in Gegenwart
einer katalytischen Menge einer Lewis-Säure, wie Zinkchlorid, gearbeitet Das inerte organische Lösungsmittel
kann hierbei durch einen Überschuß des Carbamates ersetzt werden.
Das Verfahren c) kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:
Verbindungen der allgemeinen Formel II werden zusammen mit Formaldehyd in einem inerten organischen
Lösungsmittel, wie Methanol, Dioxan oder Äthylacetat bei Temperaturen zwischen 10° und 8O0C,
vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 1 — 5
Atmosphären umgesetzt Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, insbesonde- jo
re Raney-Nickel, durchgeführt doch können auch andere Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise Platin,
in bestimmten Fällen verwendet werden. Bei Durchführung der Umsetzung kann man zu einem Gtmisch von
Verbindungen der allg. Formel I und ihren 3,4-Dihydro-Derivaten gelangen, woraus die Verbindungen der allg.
Formel I auf an sich bekannte Weise isoliert werden.
Die auf die oben beschriebene Weise erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen werden aus den
entsprechenden Reaktionsgemischen auf an sich be- 4n
kannte Weise, beispielsweise durch Filtrieren, Extraktion, Eindampfen der entsprechenden Lösungen, Salzbildung
usw., isoliert und gegebenenfalls anschließend auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch
Umkristallisation, gereinigt. r,
Aus den erhaltenen Salzen können die basisch substituierten Verbindungen durch Behandlung mit
wäßrigen Alkalimetallhydroxidlösungen freigesetzt werden.
Die erfindungsgemäß erhaltenen, basisch substituier- -)(l
ten Verbindungen können gegebenenfalls anschließend durch Umsetzung mit geeigneten Säuren in ihre
Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die Ausßangsprodukte der allgemeinen Formel III können hergestellt werden, indem man entsprechende 5-,
Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Ammoniak umsetzt. Diese Umsetzung erfolgt zweckmäßig in
einem Autoklaven unter wasserfreien Bedingungen bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck. Die
Reaktionstemperafur beträgt zwischen 100 und 200°C, t,n
vorzugsweise zwischen 110 und 150° C. Die Umsetzung
wird zweckmäßig in Gegenwart von katalytischen Mengen einer Lewis-Säure, vorzugsweise Zinkchlorid,
durchgeführt. Überdies ist es günstig, einen Überschuß an Ammoniak als Lösungsmittel zu verwenden, obwohl ^,
auch ein weiterem Lösungsmittel, wie Dioxan, verwendet werden kann.
Man kann sie auch herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel V:
H3C CH3
H3C CH3
CH
R" —Τ Y-NH
R-L Jc = N
R-L Jc = N
(V)
in welcher R und R0 die obige Bedeutung haben, mit C6H5Li oder C6H5MgX, wobei X für Chlor, Brom oder
Jod steht umsetzt und das Umsetzungsprodukt anschließend hydrolysiert Diese Umsetzung erfolgt
dabei vorzugsweise bei Zimmertemperatur in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyiäther. Vorzugsweise
wird C6H5Li verwendet Das erhaltene Reaktionsgemisch
wird auf an sich bekannte Weise einer Hydrolyse unterworfen, z. B. durch direkt j Aufschütten auf Eis.
Die erhaltenen Verbindungen !er aligemeinen Formel III können aus den entsprechenden Reaktionsgemischen
auf an sich bekannte Weise isoliert und gegebenenfalls anschließend auf an sich bekannte Weise
gereinigt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden zweckmäßig durch Alkylierung der entsprechenden
Verbindung mit freier Aminogruppe mit Isopropylbromid
oder -jodid erhalten. Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie Dioxan, Benzol oder Toluol, durchgeführt Hierbei ist es günstig, ein säurebindendes Reagenz, z. B.
eine anorganische Base, wie ein Alkalimetallcarbonat,
zuzusetzen, um den während der Reaktion freigesetzten Halogenwasserstoff zu binden. Anstelle des Lösungsmittels
kann ein Überschuß des isopropylhalogenids treten. Die Umsetzung wird bei erhöhten Temperaturen,
die nicht kritisch sind, jedoch zwis;hen 70 und 140° C, vorzugsweise zwischen 80 und 100° C, liegen,
ausgeführt
Die erwähnten freien Amine können erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel Vi
!"NO2
(VI)
in welcher R0 und R die obige Bedeutung haben und X" für Fluor, Chlor oder Brom steht mit Kupfercyanid
umsetzt, den erhaltenen Kupferkomplex zersetzt und dann reduziert.
Die Reaktion erfolgt, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit Kupfercyanid in einem
inerten orgenischen Lösungsmittel, wie. Dimethylacetamid
oder Dimethylformamid, /orzugsweisp jedoch Dimethylacetamid, bei erhöhten Temperaturen umsetzt.
Die Reaktionstemperaturen können z. B. zwischen 100
und 2200C, vorzugsweise zwischen 130 und 180° C,
betragen. Das molare Verhältnis von Kupfercyanid zu Verbindungen der allgemienen Formel V! ist zwar nicht
kritisch, doch sollten zweckmäßig stöchiometrische Verhältnisse oder ein geringer Überschuß an Kupfercyanid
verwendet werden. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich zuischeK 1 und 10 Stunden. Die Zersetzung
des erhaltenen Kupferkomplexes kann z. B. durch Zugabe von Methylenchlorid erfolgen. Der Substituent
X" ist in Formel Vl vorzugsweise Chlor.
Die als Ausgangsverbindungen für die obige Umsetzung verwendeten Verbindungen der allgemeinen
Formel VI sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise aus bekannten Ausgangsverbindungen erhalten werden.
Die angegebene Reduktion der erhaltenen, nitrosubstituierten Benzonitrile in die entsprechenden Aniline
erfolgt zweckmäßig in einem wäßrig-sauren Medium in Gegenwart eines reduziertenden Metalls, wie Eisen,
Zink, Zinn, vorzugsweise Eisen. Für diese Reaktion haben sich insbesondere Chlorwasserstoffsäure und
Essigsäure, vorzugsweise jedoch Chlorwasserstoffsäure, als geeignet erwiesen. Die Reduktion wird vorzugsweise
bei Temperaturen zwischen 50 und 1000C in einem
geeigneten, inerten Lösungsmittel, wie Wasser, oder einem niedrigen Alkohol, wie Äthanol, oder einer
Mischung derselben durchgeführt. Die Reduktion kann jedoch auch mit HiIe einer katalytischen Hydrierung
erfolgen, wobei als Katalysatoren Raney-Nickel, Palladium oder Platin verwendet werden können. Diese
Hydrierung wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsittel, wie Methanol, Äthanol oder Dioxan,
durchgeführt
Zur Herstellung der Säureadditionssalze können die Verbindungen der Formel I mit Chlorwasserstoffsäure,
Fumarsäure, Maleinsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Sulfonsäure und Malonsäure umgesetzt werden.
Die neuen Verbindungen besitzen außerordentlich günstige pharmakodynamische Eigenschaften und können als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere
besitzen sie, wie den Resultaten beim carraghenin-induzierten Ödemtest bei Ratten zu entnehmen ist, eine
außerordentlich günstige, entzündungshemmende Wirkung. Die täglich zu verabreichende Menge soll
zwischen 20 und 2000 mg betragen, die vorzugsweise in mehreren (2 bis 4) täglichen Dosen von 5 bis 1000 mg
oder in Retardform verabreicht werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden
Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter
Arzneiiormen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet
Ausgangsverbindungen, deren Herstellung nicht beschrieben wird, sind entweder bekannt oder können
auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Verfahren zur Herstellung dieser Ausgangsverbindungen sind in den belgischen Patenten Nr. 7 14 568;
7 23 041 und 7 28 869 sowie in der älteren Anmeldung P 19 32 402 beschrieben.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern sollen, erfolgen alle
Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert
1 -IsopropyM-phenyl-e-dimethylamino-7-methyI-2(l H)-chinazolinon
a) 2-Isopropylamino-4-methyIbenzophenon
Ein Gemisch aus 7 g 4-Methy!-2-aminobenzophenon,
635 g Natriumcarbonat und 183 ml 2-Jodpropan wird 3
Tage unter Rühren am Rückfluß zum Sieden erhitzt Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit
200 ml Benzol verdünnt und je zweimal mit Wasser und wäßriger Kochsalzlösung gewaschen. Die organische
Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur weitgehenden Entfernung des
Benzols im Vakuum eingedampft Das dabei erhaltene gelbe öl wird in ungefähr 10 ml Methylenchlorid gelöst
und unter Verwendung von Aluminiumoxid (ca. 400 g) und Methylenchlorid als Eluiermittel säulenchromatographisch aufgetrennt. Die erste Fraktion
wird zur Entfernung des Methylenchlorids im Vakuum eingedampft und dan 2-lsopropylamino-4-methylbenzophenon als gelbes öl erhalten.
b) i-lsopropyl^-phenyl^-methyl-2( I H)-chinazolinon
η Ein Gemisch aus 5,9 g 2-lsopropylamino-4-methylbenzophmon 13,9 g Urethan und 500 mg Zinkchlorid
wird l'/2 Stunden auf 1900C erhitzt. Anschließend
werden weitere 7 g Urethan und 250 mg Zinkchlorid zugegeben, wobei man die Temperatur weitere 2'/2
Λ! Stunden bei 1900C hält. Das erhaltene Gemisch wird auf
100° C abgekühlt und mit Chloroform verdünnt. Danach
wird filtriert und das Filtrat zuerst mit Wasser und dann mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem
j-) Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des
Chloroforms im Vakuum eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhält, der in ungefähr 20 ml
MethylencJilorid gelöst wird. Nach Verdünnen der
Lösung mit 40 ml Äthylacetat und Eindampfen im
so Vakuum kristallisiert das l-lsopropyl-4-phenyl-7-methyl-2(lH)-chinazolinon vom Smp. 137 - 138° C.
c) l-Isopropyl-4-phenyl-6-nitro
ij 7-methyl-2(lH)-chinazolinon
Zu einer auf 0-50C gekühlten Lösung von 13,9 g
l-IsopropyI-4-phenyl-7-methyl-2(lH)-chinazolinon in 50 ml konz. Schwefelsäure wird während 10 Minuten
tropfenweise eine Lösung von 6,07 g Kaliumnitrat in 15 ml konz. Schwefelsäure gegeben. Die erhaltene
Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt, anschließend während 2 Stunden gerührt und auf Eiswasser
geschüttet Der ausgefallene Niederschlag wird abfil-
4ϊ triert in 100 ml Diäthyläther gelöst die Lösung mit
100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Gemisch wird filtriert,
das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus 50 ml Äthylacetat umkristallisiert, wobei 1-Isopro
pyl-4-phenyl-6-nitro-7-methyl-2(lH)-chinazoIinon v~m
Smp. 192 - 194° C erhalten wird.
d) 1 -Isopropyl-^phenyl-e-dimethylamino-7-methyI-2(lH)-chinazolinon
Ein Gemisch aus 8 g l-Isopropyl-4-phenyl-6-nitro-7-methyI-2(lH)-chinazoIinon und 8 g Raney-Nickel in
200 ml Methanol, 100 ml Dioxan und 20 ml einer
37%igen Lösung von Formaldehyd in Methanol wird in Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und
einem Anfangsdruck, von 3,4 Atm. geschüttelt Nach 3stündigem Schütteln ist die Wasserstoffaufnahme
beendet Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat
im Vakuum eingedaüopft. Nach Umkristallisieren des
Rückstandes aus 50 mil Athylacetat erhält man 1-Isopro-
pyI-4-phenyl-6-diniethylaniino-7-methyl-2(l H)-chinazolinon vom Smp. 184-186°C.
l-lsopropyl-4-phenyl-7-dimethylamino-2(IH)-chinazolinon
a)2-Nitro-4-dimethylamino-benzonitril
Ein Gemisch aus 89 g 4-Chlor-3-nitro-N,N-dimethylan'Mn und 48 g Kupfercyanid in 450 ml Dimethylacetamid wird während 6 Stunden unter Rühren und
Rückfluß zum Sieden erhitzt. Zur Vervollständigung der Reaktion werden weitere 24 g Kupfercyanid hinzugefügt und das Gemisch während 3 Stunden am Rückfluß
zum Sieden erhitzt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und langsam zu 5 Liter Eiswasser gegeben.
Der gebildete feste Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Ein Gemisch des Niederschlages in 2 Liter
Methylenchlorid und 200 ml Methanol wird während I Stunde unter Rühren und Rückfluß zum Sieden erhitzt,
anschließend gekühlt und durch Celit filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand
aus 100 ml Äthanol umkristallisiert, wobei 2-Nitro-4-dimethylamino-benzonitril vom Smp. 182°C erhalten
wird.
b)2-Amino-4-dimethylamino-benzonitril
Zu einem am Rückfluß siedenden Gemisch von 30 g 2-Nitro-4-dimethylamino-benzonitril in 600 ml Äthanol,
60 ml Dioxan und 80 ml konz. Salzsäure werden portionenweise 30 g Eisenpulver gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch während 1 Stunde
air Rückfluß zum Sieden erhitzt, anschließend heiß durch Celit filtriert und das Filtrat auf ein Viertel seines
Volumens im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Eiswasser geschüttet und mit einer
2 N Natriumhydroxidlösung basisch gestellt. Das wäßrige Gemisch wird zweimal mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Äthanol
erhält man 2-Amino-4-dimethylamino-benzonitril vom Smp. 1100C.
c) 2- Isopropy lamino-4-dimethylamino-benzonitril
Ein Gemisch aus 10 g 4-Dimethylamino-2-aminobenzonitril, 200 mg Kupferpulver und 10,4 g wasserfreiem
Natriumcarbonat in 35 ml Isopropyljodid wird während 30 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Anschließend wird das Gemisch abgekühlt, mit 100 ml Diäthyläther verdünnt und filtriert Das Filtrat wird mit
100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem ><> Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im
Vakuum verdampft, wobei 2-Isopropylamino-4-dimethylamino-benzonitril als rohes gelbes öl erhalten wird.
Das Produkt wird mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel gereinigt
d) 2- Isopropylamino-4-dimethyIaminobenzophenonimin
Eine Lösung von 8,7 g 2-Isopropylamino-4-dimethylamino-benzonitril in 150 ml abs. Diäthyläther wird ω
tropfenweise zu einer gerührten und bei 0°— 5° C gehaltenen Lösung von 125 Millimol Phenyilithium in
Diäthyläther/Benzol (50:50) gegeben. Das Gemisch
wird während 1 Stunde weitergerührt, wobei es sich auf Raumtemperatur erwärmt Anschließend wird das b5
Gemisch in 500 mi Eiswasser geschüt'.o und die organische Phase abgetrennt Nach Trocknen über
wasserfreiem Natriumsulfat und Eindampfen des
Lösungsmittels im Vakuum erhält man das 2-lsopropylamino-4-dimethylamino-benzophenonimin als ein rohes
gelbes öl.
e) 1 -Isopropyl^-phenyl^-dimethylamino-2(lH)-chinazolinon
Zu einem auf 10° C gekühlten Gemisch aus 14 g rohem 2- lsopropylamino-4-dimethylamino-benzophenonimin und 20 ml Triäthylamin in 150 ml Benzol
werden 52 ml einer I2%igen Phosgenlösung in Benzol gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 30 Min.
bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend zur Entfernung überschüssigen Phosgens vorsichtig im
Vakuum erhitzt. Das Gemisch wird mit 100 ml einer 2 N Natriumhydroxidlösung gewaschen, die organische
Phase abgetrennt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet i'nd im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus einem Gemisch von
Diäthyläther/Methylenchlorid (5 :1) erhält man 1-Isopropyl-4-phenyl-7-dimethyIamino-2( I H)-chinazolinon
vom Smp. 181-1830C.
l-lsopropyl-4-phenyl-7-dimethylamino-2(1H)-chinazolinon
Ein Gemisch aus 5 g 2-IsopΓopylamino-4-dimethylamino-benzophenonimin (hergestellt nach dem in
Beispiel 2d) beschriebenen Verfahren), 3,5 ml Äthylchlorcarbonat und 35 ml Benzol wird während 2' Ii
Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt Das erhaltene Gemisch wird mit 80 ml Benzol verdünnt und
dann zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft
Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus einem Gsmisch von Diäthyläther/Methylenchlorid (5:1) erhält man das l-IsopropyM-phenyl^-dimethylamino-2(l H)-chinazolinon vom Smp. 181 —183°C.
Das obige Verfahren wird unter Zusatz von 7 ml Triäthylamin wiederholt Nach Umkristallisieren des
erhaltenen Rückstandes aus Diäthyläther/Methylenchlorid gelangt man zum l-lsopropyM-phenyl^-dimethylamino-2( 1 H)-chinazolinon vom Smp. 181 — 183° C.
1 -Isopropyl^phenyl^-dimethylamino-2( 1 H)-chinazolinon
Ein Gemisch aus 5 g 2-IsopropyIamino-4-dimethylaminobenzophenonimin (hergestellt nach dem in
Beispiel 2d) beschriebenen Verfahren) und 12 g Urethan
wird während 2"h Stunden auf 180—190°C erhitzt
Danach wird abgekühlt, in 60 ml Methylenchlorid aufgenommen und vom unlöslichen Material abfiltriert
Das Filtrat wurde mit 60 ml Wasser gewaschen. Danach
wird die organische Phase getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Diäthyläther/Methylenchlorid (5:1) umkristäSisierL Bas erhaltene
1 -Isopropyl-4-phenyl-7-dirnethylamino-2(l H)-chinazolinon schmilzt bei 181-183°C
Il
Bei Durchführung des obigen Verfahrens, jedoch
unter Zusatz von 1 g Zinkchlorid, erhält man nach Kristallisation des Eindampfrückstandes aus Diäthyläther/Methylenchlorid
(5 :1) das I-Isopropyl-4-phenyl-7-dimethylamino-2(lH)-chinazolinon
vom Smp. 18I-I83°C.
l-IsopropyM-phenyl^-dimethylamino-2(IH)-chinazolinon
Durch Umsetzung von 2-Isopropylamino-4-dimethylaminobenzophenonimin
(hergestellt nach dem in Beispiel 2d) beschriebenen Verfahren) mit Ι,Γ-Carbonyldiimidazol
in siedendem Benzol gelangt man zum 1-lsopropyl-4-phenyl-7-dimethylamino-2(1H)-chinazolinon
vom Smp. I81-183JC.
Beschreibung einer Tablettenzusammensetzung i-lsopropyl^-phenyl-e-dimethylamino-
7-methyl-2(l H)-chinazolinon
Tragacanth
Lactose
Maisstärkepulver
Magnesiumstearat
Alkohol
Dest. Wasser
60 g
2g 39,5 g
5g 3g 0,5 g
in notwendigen Mengen
Das Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der zu verabreichenden Menge an Wirkstoff ab.
Vergleichsvcrsuchc
Bei | Ro | R | ED,n | LD,,, |
spiel | ||||
mg/kg | mg/kg |
1 CH1-
2-5 (CHj)2N-Phenylbutazon
(CHj)2N-H
9 35-55
550
>55O*) 323-113
*) Die Toxizitatswerte der erfindungsgemäßen Verbindung
gemä3 den Beispielen 2-5 wurden nicht bestimmt, sondern im Hinblick auf die strukturelle Ähnlichkeit mit der Verbindung gemäß Beispiel I, Tür welche die LDj0 = 550mg/kg
beträgt, geschätzt.
Auch die bekannten 4-Phenyl-2(l H)-chinazoIinone sind nur
wenig toxisch (DE-OS 1695769, FR-PS 1520743), jedoch auch weniger wirksam, wie dies folgenden Tabellen zu entnehmen ist.
Beispiele gemäß FR-PS 15 20743
-N>=o
R,/R>
,-, ι | 6-CI | CH, | C6II5 |
9 | 6-CI | CH, | 0-Cl-C6H, |
7 | 7-CI | CH, | C6H, |
9 | 6-CII1O | CH1 | C6H5 |
:n 9 | 6-CI, | CH, | C6H5 |
8-CH, |
CH,
C6Hs
Beispiele gemäß DE-OS 1695 769
R,-
/\
f-Z
Nr.
f;l)„
>IOO > 100
ED50 | LD51, |
mg/kg | mg/kg |
20 | |
33 | >1000 |
26 | |
13 | |
60 | >1100 |
9 H Isopropyl H
5 H Allyl H
5 H Propargyl H
7-F Isopropyl H
5 6-CI Methyl H
7 6-CI Methyl 2-Cl 48
1 H Methyl H 30
4 H Äthyl H 27
Die ED50-Werte wurden mittels üblichen carragheenin-induzierten
ödemtesten bei Ratten erhalten.
Die LDso-Werte wurden 72 Stunden nach oraler Verabreichung bei Ratten bestimmt
Die Vergleichsversuche zeigen den überraschenden Fortschritt gegenüber den aus der FR-PS 15 20 743 und
DE-OS 16 95 769 bekannten Verbindungen.
Claims (1)
- Patentansprüche:t. l-IsopropyI-4-phenyI-2(l H)-chinazoIinonderivate der allgemeinen Formel Ieinem Alkylcarbamat, worin die Alkylgruppe 1 —5 Kohlenstoffatome besitzt, in Gegenwart einer katalytischen Menge Lewis-Säure umsetzt, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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