NO762736L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av

organiske forbindelser

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling åv 3-nitro-4-hydroxy-pyrido (2,3-b)pyridin-2(1H)-on-forbindelser med den generelle formel I: hvori R er hydrogen, alkyl med 1 til 6 karbonatomer, alkenyl med 3 til 6 karbonatomer, alkynyl med 3 til 6 karbonatomer, cycloalkyl med 3 til 6 karbonatomer, cycloalkylalkyl hvori cycloalkyl-gruppen inneholder 3 til 6 karbonatomer og alkyl-delen inneholder 1 til 2 karbonatomer» eller

hvori Y og Y' uavhengig betyr hydrogen, fluor, klor, brom, alkyl med 1 til 3 karbonatomer, alkoxy med 1 til 3 karbonatomer eller trifluorometyl, og

n = 0 eller 1,

med den betingelse at umettetheten i en hvilken som helst alkenyl-eller alkynyl-gruppe er ikke på alfa-karbonatomene, og

R1og R» er uavhengig av hverandre hydrogen eller alkyl med 1 til 4

1z0

karbonatomer, med den betingelse at R , og;.^ ikke alle er hydrogen.

Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av forbindelsene med formel I, er at en forbindelse med formel II: hvori R°, R^ og har den ovennevnte betydning , i et inert organisk losningsmiddel omsettes med produktet fra behandlingen av en forbindelse med formel III

hvori R<1>er alkyl med 1 til 5 karbonatomer, med en sterk base.

Reaksjonen kan gjennomfores ved temperaturer på 20 - 200° C, foretrukket i et aprotisk losningsmiddel, og under i det vesentlige vannfri betingelser. Eksempler på foretrukne 16sningsmiddler omfatter dimethylacetamide, dimethylformamide og tetrahydrofuran, mer foretrukket dimethylacetamide. Foretrukne temperaturer er fra 50 - 150° c og det foretrekkes vanlig og initiere reaksjonen ved en temperatur på fra omtrent 50 - 100° C og deretter å fullfore reaksjonen ved fra 100 - 150° C. Mslforholdet mellom produktet fra behandlingen av forbindelsen III med en sterk base og forbindelsen II er passende i området fra 0,8:1 til 2:1, foretrukket omtrent 1:1. Reaksjonstidene er av størrelsesorden 2 til 30 timer, mer vanlig 5 til 20 timer.

Passende sterke baser er dem som kan tiltrekke et proton fra forbindelsene méd formel III til å gi den tilsvarende ioniske forbindelse med formel HIA

hvori R<1>har den ovennevnte betydning og vr er kationet avledet fra den sterke base. Eksempler på slike baser er alkali metal hydrider, butyl lithium-forbindelser og tertiere aminer, alkali metal hydrider som f.eks. natriumhydrid og kaliumhydrid som spesielt foretrukket.

Molforholdet mellom sterk base og forbindelsen med formel III

er passende minst 0,8:1 og foretrukket mellom 0,9:1 og 1,5:1,

mer foretrukket 1:1.

Dannelsen av ioniske forbindelser med formel HIA gjennomfores passende ved en temperatur på fra -100 til +150° C, foretrukket 10 til 50° C, i et organisk losningsmiddel, passende som ovenfor beskrevet for fremstilling av forbindelsen med formel I.

Reaksjonen kan gjennomfores ved samtidig å blande forbindelsene IIog ili med den sterke, base i.:det inert organisk losningsmiddel, under temperaturbetingelser slik at den ioniske forbindelse HIA vil reagere direkte med forbindelsen II. Det foretrekkes imidlertid

at forbindelsen III hovedsakelig omdannes til den ioniske forbindelse HIA for den underkastes betingelser hvorunder reaksjonen med forbindelsen II foregår. Mest fortrukket omsettes forbindelsen III med sterk base for å fremstille forbindelsen HIA i fravær av forbindelsen II, og forbindelsen HIA omsettes deretter med forbindelsen II..

Forbindelsen med formeler II og III er kjente eller kan fremstilles på konvensjonell måte fra kjente forbindelser.

Forbindelsen med formel I kan isoleres fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte, for eksempel omfattende en behandling med en protonkilde som f.eks. en vanlig mineralsyre.

Forbindelsen med formel I kan foreligge i den viste form, med en fri sur hydroxylgruppe, eller i form av deres basesalter. Salter og fri syreformer kan omdannes mellom hverandre på konvensjonell måte, og når saltformen er saltet avledet fra den sterke base anvendt ved fremstillingen av forbindelsen med formel I, kan den oppnås fra reaksjonsblandingen uten isolering av den fri syreform.

Forbindelsen med formel I har farmakologisk virkning. Spesielt har de dinatrium-chromoglykat (DSCG)-liknende virkning, spesielt inhiberende virkning på histamin-frigiving, og de er derfor indikert for anvendelse ved behandling av allergiske tilstander, som f.eks. allergisk astma, som påvist ved passiv kutan amafylakse-test med rotter. Hunrotter (180-200g) sensitiveres ved subkutan tilforsel av 1 mg eggealbumin (merk nr. 967) og 200 mg Al (OH)^ i 1 ml fysiologisk saltlosningcogV 0,5 ml hemofilus-pertussis vaksine (Schweizerisches Serum undImpfinstitut, Bern, Nr. 115 325, 4 x lO<1>^ organism/ml) tilfort intrateritonealt. 14 dogn senere tappes blodet fra dyrene, blodet sentrifugeres, serumet samles og dypfryses. Det således oppnådde serum (antiserum) injiseres

. intradermalt (0,1 ml av 1:200 fortynnet serum pr. injeksjonspunkt) på 4 punkter på ryggen av ubehandlede hunrotter. 24 timer senere tilfores hver rotte 5,6 mg/kg i.v. eller 100 mg/kg p.o. av testforbindelsen, og enten umiddelbart eller 5 til 30 minutter etterpå, i tilfellet med intravenos tilforsel, eller 15 eller 60 minutter etterpå i tilfellet med oral tilforsel, eggealbumin (5 mg/ml i.v.) opplost i fysiologisk saltlosning inneholdende 0,25 % Evans Blue-fargestoff (Merk nr. 3169). Eggealbuminet utloser en kutanana-fylaktisk reaksjon med intensitet proporsjonal med den utstrekning hvormed Evans Blue-fargestoffet diffunerer inn i vevet som omgir hver av de fire sensibiliserings-punkter. 30 minutter etter tilforsel av eggealbuminet drepes rottene med eter, undersiden av

huden på ryggen av hvert dyr avdekkes og diameteren av områdene av blått fargestoff som omgir hver av de fire sensibiliseringspunkter måles» Hver dose testforbindelse undersokes i mellom fire og seks rotter og den midlere diameter sammenliknes med middelverdien

oppnådd ved fire opplosnings-middel-behandlede kontroUrotter. Prosentvis inhibering tas som prosent av den midlere diameter i testdyrene i forhold til den midlere diameter ved kontrolldyrene.

Den DSCG-liknende aktivitet, spesielt den inhiberende aktivitet for histaminfrigivning, kan bekreftes ved inhiberingeav histamin-frigivning i pertonial mastecelletest i rotter, prinsippielt som beskrevet av Kusner et al.., J. Pharmacol. Exp. Therap. 184,

41-46 (1973), med den folgende modifisering: Etter sedimentering av mastecellene ved sentrifugering med 350 x g og 4° C opptas sedimentene 1 lijml Hank's balanserte saltlosning (HBSS) (bufferet til pH 6,9) eog] samles. Den resulterende suspensjon sentrifugeres, vaskes på nytt med HBSS og sedmenteres. De således rensede masteceller fremstilles som 2 ml suspensjoner i HBSS. Til disse tilsettes énten 2 ml HBSS for å bestemme den spontane histaminfrigivning, eller 2 ml HBSS og 2,24 yug av forbindelsen 48/80 (N-methylhomoanisylamineformaldehyde condensat, en histamin-liberator fra Burroughs'Wellcome and Co., Inc., Tuckahoe, N.Y., USA) for å bestemme den 48/80 induserte histamin-frigivning, eller 2 ml HBSS med 2,24^ug 48/80 og fra 18 til 180 ^ug/ml av testforbindelsen, for å bestemme den 48/80 induserte histaminfrigivning i nærvær av testforbindelsen.

Den 48/80 induserte histaminfrigivning minus den spontane histamin-frigivning tas som 100 % histaminfrigivning. Den 48/80 induserte histaminfrigivning i nærvær av testforbindelsen minus den spontane histaminfrigivning sammenliknes så med 100 % verdien for å bestemme prosentvis inhibering med testforbindelsen (histaminbestemmelsen gjennomfores på konvensjonell måte, f.eks. som beskrevet i den ovennevnte artikkel av Kusner et al, eller i Kusner and Herzig, Advances in Automated Analyses, 429 1971). Eri indikert passende daglig dose er fra 20 til 200 mg foretrukket tilfort i deldoser på fra 5 til 100 mg 2 til 4 ganger daglig, eller i retard-form.

Forbindelsene kan anvendes i fri syreform eller i form av deres farmasoytisk tålbare salter, idet saltformene har stort sett den samme aktivitet som de fri syreformer. Egnede salter omfatter natrium-, kalium- og litium-saltene.

Forbindelsene med formel I kan blandes med konvensjonelle farma-søytisk tålbare fortynningsmidler eller bærere og eventuelt andre hjelpestoffer og tilfores i form av f.eks. tabletter eller kapsler.

De foretrukne forbindelser med formel I ers dem hvori R er metyl eller allyl, og dem hvori R1er metyl og R_ ér hydr0ogen eller metyl. Mer foretrukne forbindelser er dem hvori R er metyl eller allyl og samtidig R.^er metyl og R_ er hydrogen eller metyl. Spesielt foretrukket er 1, 7-dimethyl-4-hydroxy-3-nitro-pyrido (2,3-b) pyridin-2 (lH)-onc, og l-allyl-7-metyl-4-hydroxy-3-nitro-pyrido (2,3-b) pyridin-2 (lH)-on.

De folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:

EKSEMPEL 1; l-metyl-4-hydroxy-3-nitro-pyrido (2,3-b)

pyridin-2 (lH)-on.

Til en losning av 3,75 g etylnitroasetat i 50 ml dimetylasetamid tilsettes porsjonsvis 1,35 g pentan-vasket 50 % natriumhydrid hvorved hydrogengass frigis med noe skumdannelse. Den resulterende opplosning omrores ved romtemperatur i 30 minutter. Temperaturen i den resulterende blanding heves så til 80° C og det tilsettes dråpevis en losning av 5,0 g 4-metyl-3,4-dihydro-l,3-dioxo-lH-pyrido(2,3-b)(1,3)oxazin i 75 ml dimetylasetamid. Den resulterende blanding omrores ved 120° c i 18 timer hvorunder det dannes et bundfall.

Den resulterende blanding inndampes i våkum til det halve volum

og bundfallet isoleres ved filtrering og vaskes med etylasetat og eter og gir l-metyl-4-hydroxy-3-nitro-pyrido(2,3-b)pyridin-2 (lH)-on, natriumsalt, smeltepunkt 333 - 336° C.

Natriumsaltet opploses i vann og losningen syres med 2N saltsyre og ekstraheres med etylasetat. Etylasetat-losningen torkes og inndampes i våkum og gir l-.metyl-4-hydroxy-3-nitro-pyrido (2, 3-b) pyridin-2 (1H)-on, smeltepunkt 156 -' 158° C (spalting).

a

EKSEMPLER. 2 - 9:

Ved å folge fremgangsmåten som angitt i eksempel 1, og ved anvendelse av passende utgangsmaterialer i ekvivalente mengder, kan folgende forbindelser med formel I, vist nedenfor i tabellform, oppnå s:

Claims (2)

1.F remgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I:

hvori R^ er hydrogen, alkyl med 1 til 6 karbonatomer, alkényl med 3 til 6. karbonatomer, alkynyl med 3 til 6 karbonatomer, cycloalkyl med 3 til 6 karbonatomer, cycloalkylalkyl hvori cycloalkyl-gruppen inneholder 3 til 6 karbonatomer og alkyl-delen 1 til 2 karbonatomer, eller

hvori Y og Y' uavhengig av hverandre betyr hydrogen, fluor, klor, brom, alkyl med 1 til 3 karbonatomer, alkoxy med 1 til 3 karbonatomer eller trif luormetyl, og-; n = 0 eller 1, med den betingelse at umettetheten i hvilke som helst alkenyll eller alkynyl-grupper ikke er på alfa-karbonatomene, ogl R., og R9 er uavhengig av hverandre hydrogen eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer, med den betingelse at R 0, R1 og R_ ikke samtlige er hydrogen, karakterisert ved at en forbindelse med formel II:

hvori R^, R^ og R£ har den ovennevnte betydning, i et inert organisk losningsmiddel omsettes med produktet fra behandlingen av en forbindelse med formel III

hvori R' ér alkyl med 1 til 5 karbonatomer, med en sterk base.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ve id at forbindelsen med formel III omsettes med den sterke base i fravær av forbindelsen med formel II og produktet omsettes deretter med forbindelsen med formel II.