NO822940L - Sulfonylurinstoffer, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser, og deres anvendelse - Google Patents
Sulfonylurinstoffer, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser, og deres anvendelseInfo
- Publication number
- NO822940L NO822940L NO822940A NO822940A NO822940L NO 822940 L NO822940 L NO 822940L NO 822940 A NO822940 A NO 822940A NO 822940 A NO822940 A NO 822940A NO 822940 L NO822940 L NO 822940L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- substituted
- methyl
- salts
- dihydro
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 benzenesulfonyl isourea ethers Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 4
- ALZKZGUTVJXYEF-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylcarbamic acid Chemical group OC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ALZKZGUTVJXYEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylurea Chemical compound NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-N benzene seleninic acid Natural products O[S@@](=O)C1=CC=CC=C1 JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N cyclohexylurea Chemical compound NC(=O)NC1CCCCC1 WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- ANGBCBQEOGTPLW-UHFFFAOYSA-N 1,6-dimethyl-2-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CN1C(=O)C(C(O)=O)=CC2=CC(C)=CC=C21 ANGBCBQEOGTPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIDGHNUSLKTCLO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-oxo-n-[2-(4-sulfamoylphenyl)ethyl]quinoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 JIDGHNUSLKTCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXNSVEQMUYPYJS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)benzenesulfonamide Chemical compound NCCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FXNSVEQMUYPYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGDSTBLDPBDWFM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C=C(C(O)=O)C(=O)N(C)C2=C1 XGDSTBLDPBDWFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 229940112021 centrally acting muscle relaxants carbamic acid ester Drugs 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008164 mustard oil Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229920003217 poly(methylsilsesquioxane) Polymers 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNMLVHLVBFHHSN-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NC1=CC=CS1 VNMLVHLVBFHHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRZAFUGLVNWDKW-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-2-oxo-n-[2-(4-sulfamoylphenyl)ethyl]quinoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(CCCC)C2=CC=CC=C2C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RRZAFUGLVNWDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSXEZOUBBVKCO-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methylcyclohexane Chemical compound CC1CCC(N=C=O)CC1 SWSXEZOUBBVKCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFNCYDFCUVAFDG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(O)=O)C(=O)N(C)C2=C1 DFNCYDFCUVAFDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWHLVPBSSCMIOD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-n-[2-[4-[(3-methylcyclopentyl)carbamoylsulfamoyl]phenyl]ethyl]-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1C(C)CCC1NC(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N(C)C1=O WWHLVPBSSCMIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COFKONCDRIZNFW-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-chloro-2-nitrophenyl)methylidene]propanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)=CC1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O COFKONCDRIZNFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRILEQUZSLAKLA-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-2-nitrophenyl)methylidene]propanedioic acid Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C=C(C(O)=O)C(O)=O)=C1 MRILEQUZSLAKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ZWIVSZLMVAZHKU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopropyl)benzenesulfonamide Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 ZWIVSZLMVAZHKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCWIXLMCHFBXLT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XCWIXLMCHFBXLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNGUSPTUOBIBRV-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)C(C(O)=O)=CC2=CC(C)=CC=C21 SNGUSPTUOBIBRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XTAFEGKVJURHGH-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(=CC2=CC(=CC=C12)Cl)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1)=O Chemical compound CN1C(C(=CC2=CC(=CC=C12)Cl)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1)=O XTAFEGKVJURHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VISZUZBXPDUYPK-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(=CC2=CC=CC=C12)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)NCC1CCCC1)=O Chemical compound CN1C(C(=CC2=CC=CC=C12)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)NCC1CCCC1)=O VISZUZBXPDUYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- CNWSQCLBDWYLAN-UHFFFAOYSA-N butylurea Chemical compound CCCCNC(N)=O CNWSQCLBDWYLAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001714 carbamic acid halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical class O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- CBEYJGNJOCTQGW-UHFFFAOYSA-N cyclopentylurea Chemical compound NC(=O)NC1CCCC1 CBEYJGNJOCTQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JUVJQIPDVWOVNP-UHFFFAOYSA-N hexylurea Chemical compound CCCCCCNC(N)=O JUVJQIPDVWOVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 1
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAHPRNLQIRHIJ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidate Chemical compound COC(N)=N RMAHPRNLQIRHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONENTOHJOJEWPH-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-1h-imidazole-2-carboxamide Chemical class N=1C=CNC=1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ONENTOHJOJEWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKHBTUHOCVBCG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(cyclohexylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]ethyl]-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2C=C1C(=O)NCCC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 ZAKHBTUHOCVBCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHUBVIYDOVPHQO-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-1h-imidazole-2-carboxamide Chemical class N=1C=CNC=1C(=O)NC1CCCCC1 DHUBVIYDOVPHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VLCMRTMCMQJSKM-UHFFFAOYSA-N phenyl-[4-phenyl-8-(trifluoromethyl)quinolin-3-yl]methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CN=C2C(C(F)(F)F)=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1 VLCMRTMCMQJSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGXIQOFPTUWHFL-UHFFFAOYSA-N phenylsulfanylurea Chemical compound NC(=O)NSC1=CC=CC=C1 IGXIQOFPTUWHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- ZQZJKHIIQFPZCS-UHFFFAOYSA-N propylurea Chemical compound CCCNC(N)=O ZQZJKHIIQFPZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006476 reductive cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
som som sådanne eller i form av deres fysiologisk tålbare salter har blodsukkersenkende egenskaper og utmerker seg ved en sterk senkning av blodsukkerspeilet, og derfor kan an-
vendes som legemiddel.
I formelen betyr:
Y alkylen med 2- 3 C-atomer,
R alkyl med 1-4. C^-atomer,
R hydrogen, klor eller metyl,
R. alkyl med 3-6 C-atomer, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, alkylcykloalkenyl eller'cykloalkenylalkyl med hver 5-8 C-atomer.
I den generelle formel betyr
Y fortrinnsvis -CHp-CH9, R, fortrinnsvis metyl,
1 2
R fortrinnsvis hydrogen og R fortrinnsvis cyklohexyl.
Oppfinnelsen vedrører dessuten fremgangsmåte til fremstilling av disse sulfonylurinstoffer, farmasøytiske preparater som inneholder dem, eller består av dem, samt anvendelsen til behandling av diabetes.
Fremgangsmåtene til fremstilling av sulfonylurinstoffer og deres salter erkarakterisert vedat
a) med gruppen
i 4-stilling substituerte TJbenzensulfonylkarbaminsyrederivater
omsettes med et amin R p-Nrl^ eller dets salter eller sulfonamider med formel
eller deres salter omsettes med et R 2-substituert karbamin-syrederivat.
b) med gruppen
substituerte benzensulfonyl-isourinstoffetere, -isotiourin-stoffetere, -parabansyrer eller -halogenmaursyreamidiner spaltes, eller
c) i
substituerte benzensulfonyltiourinstoffer erstattes svovelatomer med oksygen, eller d) tilsvarende benzensulfinyl- eller -sulfenylurin-stoffer oksyderes, eller
e) i benzensulfonylurinstoffer med formel
innføres eventuelt trinnvis resten eller f) tilsvarende substituerte benzensulfonylhalogenider omsettes med R -substituerte urinstoffer eller deres alkalisalter,
eller tilsvarende substituerte benzensulfinsyrehalegonider, eller i nærvær av sure kondensasjonsmiddel også tilsvarende substituerte sulfonsyre eller deres alkalisalter omsettes med N-R -N'-hydroksyurinstoff
dannede salter overføres eventuelt i de fri forbindelser,
eller reaksjonsproduktene behandles eventuelt for saltdannelse med alkaliske midler.
De i fremgangsmåten a) nevnte benzensulfonylkarbaminsyrederivater er f. eks. benzensulfonylkarbaminsyreester, -tiolkarbaminsyreester, -urinstoffer, -semikarbasider eller -semikarbasoner. Fortrinnsvis benyttes omsetningen av benzensulfonylkarbaminsyreestere med aminer.
De for omsetningene av de i ^--stilling substituerte benzensulfonamider anvendte R 2-substituerte karbaminsyrederi-vater, er f. eks. de tilsvarende isocyanater, karbaminsyreestere, tiolkarbaminsyreestere, karbaminsyrehalogenider eller urinstoffer. Fortrinnsvis anvender man herav reaksjonen av sulfonamider med isocyanater eller resp. karbarainsyreklorider. De nevnte benzensulfonylkarbaminsyreestere resp. -tiolkarbaminsyreestere har i alkoholkomponentene en alkylrest eller en arylrest eller også en heterocyklisk rest. Da denne rest avspaltes ved reaksjonen har dens kjemiske konstitusjon ingen innvirkning n på sluttproduktets karakter og kan derfor varieres innen vide grenser. Det samme gjelder for de N-R 2-substituerte karbaminsyreestere resp. de tilsvarende tiolkarbaminsyreestere .
De som utgangsstoffer ved fremgangsmåten aktuelle benzensulfonylurinstoffer, er ved den til sulfonylgruppen bort-vendte side av urinstoffmolekyl et usubstituert eller en eller spesielt to ganger substituert. Da disse substituenter avspaltes ved reaksjonen med aminer, kan deres karakter varieres innan vide grenser. Ved siden av alkyl-, aryl-, acyl- eller heterocykl isk substituerte benzensulf onylurinstof f er egner det seg også benzensulfonylkarbamoylimidazoler og tilsvarende forbindelser eller bisbenzensulfonylurinstoffer som ved et av nitro- genatomene dessuten kan ha en ytterligere substituent, f. eks. metyl. Man behandler eksempelvis slike bis-(benzensulfonyl)-urinstoffer eller også N-benzensulfonyl-N'-acylurinstoffer med R 2-substituerte aminer og oppvarmer de dannede salter til forhøyede temperaturer, spesielt slike over 100°C.
Videre egner det seg R 2-substituerte urinstoffer med slike R 2-substituerte urinstoffer som ved de fri nitro-genatomer dessuten er substituerte en eller spesielt to ganger som c utgangsforbindelser. ;til omsetning med
i ^--stilling substituerte benzensulfonamider. Som slike utgangsstoffer kommer det eksempelvis på tale N-cyklohexyl-urinstoff, de tilsvarende N'-acetyl, N'-nitro, N<1->cyklohexyl, N',N'-difenyl- (ved.de.to fenylrester også kan være substituert samt direkte forbundet med hverandre eller også forbundet over et broledd, som . -C'H2~» -NH-, -0- eller -S-), N'-metyl-N'-fenyl-, N,N-dicyklohexylurinstoffer samt cyklohexylkarba-moylimidazoler, -pyrazoler eller -triazoler samt slike av de nevnte forbindelser som i steden for cyklohexyl har en annen innen områo det for definisjonen for R 2 liggende substituenter. Spaltningen av de som utganstoffer i fremgangsmåte b) nevnte benzensulfonylparabansyre, -isourinstoffetere, -iso-tiourinstoffetere eller -halogenmaursyreamidiner foregår hensiktsmessig i nærvær av baser. Isourinstoffetere kan også spaltes med godt resultat i et surt medium.
Erstatningen av svovelatomer i tiourinstoff-grupperingen av tilsvarende substituerte benzensulfonyltiourinstoffer med et oksygenatom foregår på kjent måte, eksempelvis ved hjelp av oksyder eller salter av tungmetaller, eller også ved anvendelse av oksydasjonsmidler som hydrogenperoksyd, natriumperoksyd, salpetersyrling eller permanganater, Også ved behandling, med fosgen eller fosforpentaklorid avsvovles tio-urinstoffer. Som mellomtrinn dannede klormaursyreamidiner resp. karbodiimider overføres ved egnede forholdsregler som forsåpning eller tilleiring av vann i frenzensulfonylurin-stof f et.
Oksydasjonen av benzensulfinyl- resp. benzensulf enylurinstof f er foregår etter i og for seg kjente metoder, fortrinnsvis med oksydasjonsmidler, som permanganat eller hydrogenperoksyd.
Acyleringen av sulfonylurinstoffer ifølge fremgangsmåten e) gjennomføres med reaktive derivater av syren
som eksempelvis halogenider, blandede anhydrider eller aktiv-est ere .
Som sulfonyl- resp. sulfonylhalogenider i henhold til;.jfremgangsmåte f) egner det seg spesielt kloridene. Som surt kondensasjonsmiddel anvender man eksempelvis tionyl-klorid eller polyfosforsyre.
Fremstillingen av de fysiologisk tålbare salter foregår etter i og for seg kjente metoder. For saltdannelse er det spesielt egnet alkali- og jordalkalihydroksyderr -karbonater eller -bikarbonater som fysiologisk tålbare organiske baser.
Utførelsesformen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan vanligvis varieres sterkt med hensyn til reak-sjonsbetingelser, og tilpasses det eventuelle forhold.- Eksempelvis gjennomføres omsetningen i fravær eller nærvær av opp-løsningsmiddelet véd: værelsestemperatur eller ved for-høyet temperatur.
Ved utgangsgtoffenes karakter kan den ene eller andre av de omtalte fremgangsmåter i enkelte tilfeller gi et ønsket individuelt benzensulfonylurinstoff, bare i små utbytter vil det være lite egnet til dets syntese. I slike forholds- vis skjeldent opptredende tilfeller byr det for fagfolk ikke på noen vanskeligheter å fremstille det ønskede produkt på
en annen av de omtalte fremgangsmåteveier.
De som utgangsstoffer anvendte 1-substituerte-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksylsyre er kjent fra littera-, turen. De tilsvarende 1,6-disubstituerte-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksylsyre kan fremstilles på analog måte.
De dannede forbindelser renses fortrinnsvis ved gjenutfelling og/eller omkrystallisering. En annen metode til rensning består i at man frigijør stoffene fra et krystallinsk (alkali)-salt i et egnet oppløsningsmiddel.
■Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utmerker seg med verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt blodtrykkssen-kende. De egner seg derfor som legemiddel, spesielt som anti-diabetika.
Den blodsukkersenkende virkning av benzensulfonyl-urinstoffene ifølge oppfinnelsen fastslåes eksempelvis ved at man forer dem som fri forbindelser eller i form av natrium-saltet på normalt ernærte kaniner og fastslår blodsukkerverdien etter den kjente metode av Hagedorn-Jensen eller med en auto-analysøri.over et lengre tidsrom.
Rutinemessig bestemmelse av den blodsukkersenkende virkning foregår f*- eks. med doseringer, på f. eks. 10 mg eller 2 mg eller 0,4- mg virksomt stoff pr. kilo forsøksdyr etter kjente metoder.
Følgende'forbindelse I til IV ble administrert oralt i doseringer på 2 mg/kg kaniner og blodsukkerverdiene ble fastslått med en autoanalysør over et lengre tidsrom. Den derved målte blodsukkersenkning er angitt i nfølgende tabell i % etter. timer.
I N-U- < 2-(1-metyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksamido)-etyl^ -benzensulfonyl)-N<1->cyklohexylurinstoff-natriumsalt
II N-(4-- < 2-(1-metyl-1, 2-dihydro-2-okso-6-klor-chinolin-3-karboksamido)etyl > -benzensulfonyl)-N<1->butyl-urinstoff
III N-(-< 2-(1-metyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksamldo)-etyl> -bezensulfonyl)-N'-cyklopentyl-urinstoff IV N-U-< 2-(1-metyl-1 , 2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksamido)-etyl> -benzensulfonyl)-N'-(3-metylcyklopentyl)-urinstoff
Benzensulfonylurinstoffet ifølge oppfinnelsen utmerker seg ved en sterk blodsukkersenkende virkning. Dessuten er forbindelsen godt tålbare.
Oppfinnelsenes .egenskaper muliggjør i terapien av diabetes mellitus å komme ut med så små doser at preparatet bare igj en normaliserer den nedsatte reagerbarhet av pankreas på et forhøyet blodsukkerspeil.
De omtalte sulfonylurinstoffer tjener fortrinnsvis til fremstilling av oralt administrerbare preparater til behandling av diabetes mellitus. De appliseres som sådanne eller i form av deres salter, resp. i nærvær av stoffer som fører til en saltdannelse. Til saltdannelse anvendes eksempelvis alkaliske midler som alkali- eller jordalkalihydroksyder,
-karbonater eller -bikarbonater. Preparatene kan ved siden av sulfonylurinstoffene resp. deres salter dessuten også inneholde andre virksomme stoffer. Som medisinske preparater kommer det fortrinnsvis i betraktning tabeletter som ved siden av sulfonylurinstoffene i deres salter inneholder de vanlige bære- og hjelpestoffer som talkum, stivelse, melke-
sukker eller magnesiumstearat. Derved kan det være hensiktsmessig å anvende det eller de virksomme stoffer i malt eller finutfelt form eller som blanding av disse former. Et pre-parat som inneholder benzensulfonylurinstoffer ifølge oppfinnelsen som virksomt stbff, f. eks. en tablétt eller et pulver med eller uten tilsetninger,er hensiktsmessig bragt i en egnet dosert form. Som dosis er det da å velge en slik som er tilpasset virkningen av det anvendte benzensulfonylurinstoff-og den ønskede effekt. Hensiktsmessig utgjør doseringen pr. enhet ca. 0,5 til 50 mg, fortrinnsvis 1 til 20 mg, imidler-tid kan det også anvendes høyere eller lavereliggende doserings-enheter som eventuelt må deles resp. mangfoldiggjøres før applikasjon.
Følgende eksempler viser noen av de tallrike frem-gangsmåtevarianter som er egnet til fremstilling av sulfonylurinstoffene ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 1
N-(4--(2-(1-metyl-1, 2 -dihydro- 2-ok so- chinolin-3 - karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N<1->cyklohexylurinstoff-kaliumsalt.
38,54 g 4-(2-(1-metyl-T,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksamido )-etyl)-benzensulf onamid, .(sm.p. 235-237°C, fremstillet av omsetning av 1-metyl-1,2-dihydro-2-okso-chino-linkarboksylsyre med klormaursyremetylester og trietylamin og etterfølgende omsetning med 4-(2-aminoetyl)-benzensulfonamid) suspenderes i 2 liter butanon. Ved tilsetning av 27,6 g malt, vannfri pottaske og 14,0 ml cyklohexylisocyanat omrøres 5 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling frasuger mån kalium-saltene og tørker dem. Deretter suspenderes i 50 ml vann og blandingen bringes under omrøring med 2-n saltsyre til pH 7,5. Man frasuger igjen, og utkoker med 500 ml metanol, Det så-ledes dannede N-(4-(2-(1-metyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksamido)-etyl)benzensulfonyl)-N<1->cyklohexylurinstoff-kaliumsalt smelter etter tørkning ved 281-283°C.
På analog måte får man
N- U - (2 - (1 - metyl-1, 2-dihydro-2-oksd - chinolin-3 - ka r bok sam i do ) - etyl) -benzensulf 021 yl) -N 1 - - cyklohexyl -urin st of f - kaliumsalt av sm.p. 259-261°C (fra etanol-dimetylformamid)
N-(4-(2-(1-metyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksamido)etyl)-benzensulfonyl)-N1-cykloo etyl-urinstoff-kaliumsalt av sm.p. 262-264°C (fra etanol).
Eksempel 2
N-(4-(2-(1-metyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksamido)-etyl)-benzensul fonyl)-N1-cyklohexylurinstoff.
8,7 g 4-(2-(1-metyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid (fremstilt .som angitt i eksempel 1) suspenderes i 100 ml aceton og 11,25 ml 2-n natronlut. Etter avkjøling til 0-5°C tildrypper man en opp-løsning av 3,1 g cyklohexylisocyanat i 10 ml aceton. Man etteromrører 1 time ved 0-5°C og 4 timer ved værelsestemperatur og bringer utfellingen med fortynning med vann i oppløs-ning. Etter filtrering surgjøres med 2-n saltsyre, utfellingen frasuges og omkrystalliseres fra etanol/dimetylformamid. Sm.
p. av N-(4-(2-(1-metyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-kar-boksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-cyklohexylurinstoff ligger ved 213 - 215°C.
Eksempel 3
N-(4-(2-(1-metyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-cyklohexylurinstoff-natriumsa.lt.
4,0 g av det ifølge eksempel 2 dannede N-(4~(2-(1-metyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksamido)-etyl)-bensensulfonyl)-N'-cyklohexylurinstoff innføres i en blanding av 100 ml metanol og 3,91 ml 2-n natronlut porsjonsvis. Etter kort etteromrøringstid faller det krystallinske natriumsalt ut. Man frasuger, behandler med varm-etanol og tørker. Sm.
p. ligger ved 291 - 293°C.
Eksempel 4
N-(4-(2-(1-metyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N1 -(4-metylcyklohexylurin-stof f.
2,9 g 4-(2-(1-metyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid (fremstillet som angitt i eksempel 1) suspenderes i 150 ml butanon-2-sammen med 2,07 g malt vannfri pottaske. Etter tilsetning av 1,25 g 4-metyl-cyklohexylisocyanat omrøres 4 timer under tilbakeløp. Den avkjølte blandingen frasuges, utfellingen suspenderes ± < 15 50 ml vann og surgjøres med fortynnet saltsyre.. Det utfelte N-(4-(2-(1-metyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-(4-metylcyklohexyl)-urinstoff frasuges, utkokes med etanol og tørkes. Det smelter ved 221 - 223°C.
På analog måte får man
N-(4-(2-(1-metyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N<1->cyklopentyl-urinstoff av sm.p. 197-199°C (fra etanol-dimetylformamid)
N-(4-(2-(1-metyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-cyklopentylmetyl-urinstoff av sm.p. 218 - 220°C (fra etanol-dimetylformamid)
N-(4-(2-(1-metyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N1 -cykloheptyl-urin stoff av sm.p. 209 - 211°C (fra etanol-dimetylformamid).
N-(4-(2-(1-metyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-(3-metylcyklopentyl)-urinstoff av sm.p. 204 - 206°C (fra etanol-dimetylformamid).
N-(4-(2-(1-metyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N<1->hexyl-urinstéff av sm.p. 202 - 204°C (fra etanol-dimetylformamid).
N-(4-(2-(1-metyl-T,2-dihydro-2-okso-chinolin-2-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N<1->propyl-urinstoff av sm.p. 203 - 205°C (fra etanol-dimetylformamid)
På analog måte vil man av 4-(2-(1-etyl)-1,2-dihydro -2-okso -chinol in -2 -karboksamido )- etyl)-benzensulfonamid
(sm.p. 199 - 200°C, fremstilt analogt eksempel 1) få
N-(4~(2-(1- etyl)-benzensulfonyl)-N'-cyklohexyl-urinstoff av sm.p. 157 - 158°C (fra etanol-dimetylformamid).
På analog måte vil man av 4-(2-(1-butyl-1,2-dihydro-2- okso-chinolin-3-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid(sm.p.
290~294°C, fremstilt analogt eksempel 1) få
N-(4-(2-(1-butyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N1 -cyklohexyl-urinstoff av sm.p. 179 - 181°C (fra etanol).
Eksempel 5
N- (4- (2- (-1-metyl-1 , 2-dihydro-2-okso-6-klor-chinolin-3- karboksamido)-etyl) - benzensulfonyl) - N ' - cyklohexyl-urinstoff.
2,5 g 4-(2-(1-metyl-1,2-dihydro-2-okso-6-klor-chinolin-3-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid (sm.p. 237-239UC, fremstilt analogt som eksempel 1 av 1-metyl-1,2-dihydro-2- okso-6-klor-chinolin-3-karboksyl syre og 4-(2-aminoetyl)-benzensulf onamid) suspenderes i 150 ml butanon-2.
Etter tilsetning av 1,66 g vannfri, malt pottaske og 0,82 g cyklohexylisocyånat omrøres 4 timer under til-bakeløp. Etter avkjøling frafiltreres residuet, suspenderes i vann og blandingen surgjøres med fortynnet saltsyre. Det så-ledes utfelte N-(4-(2-(1-metyl-1,2-dihydro-2-okso-6-klor-chino-1 in-3-kar bo ksamido.) - etyl) - benzensulf onyl) - N ' - cyklohexyl -urinstoff omkrystalliseres fra etanol-dimetylformamid og smelter ved 209 - 210°C.
På analog måte får man
N-(4_(2-(1-metyl-1, 2-dihydro-2-okso-6-klor.-ch:'.nolin-3- karboksamid)-etyl)rbenzen sulfonyl)-N'- but yl-urinstoff av sm.p. 157 - 158°C (fra metanol-dimetylformamid).
Eksempel 6
N- (4- (2- (1 , 6-dimetyl-.l;6-dimetyl-1, 2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N<1->cyklohexyl-urinstoff.
3,0 g 4-(2-(1,6-dimetyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-
3-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid (sm.p. 234 - 236°C, fremstillet analogt eksempel 1 av 1,6-dimetyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksylsyre og 4"(2-aminoetyl)-benzen-sulfonamid) omrøres 4 timer under tilbakeløp sammen med 2,07 g vannfri malt pottaske i 150 ml butanon-2- og 1,03 g cyklohexylisocyanat. Etter avkjøling f raf iltreres, saltene oppløses i vann og surgjøres med 2-n saltsyre. Det utfelte N-(4~(2-(1-,6-dimetyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboks-amido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-cyklohexylurinstoff omkrystalliseres fra nitrometan og smelter ved 226 - 228°C.
På analog måte får man
N-(4-(2-(1,6-dimetyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksamido)-etyl)-ben zensul fonyl)-N1 - butylurin stoff av sm.p. 194 - 196°C (fra nitrometan).
N-(4-(2-(1,6-dimetyl-1,2-dihydro-2-okso-chino1in-3-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-(4-metyl-cyklohexyl)-urinstoff av sm.p. 203 - 205°C (fra nitrometan).
Eksempel . 7
N-(4-(2-(1-metyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-cyklohexyl-urinstoff.
0,8 g N-(4-(2-(1-metyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N1 -cyklohexyltiourin-
stoff (sm.p. 208 - 210°C, fremstilt analogt eksempel 4 under anvendelse av cyklohexylsennepolje) omrøres 5 timer ved 60°C
i 100 ml vann og 100 ml metanol med 0,32 g gult kvikksølvoksyd. Etter filtrering inndamper man filtratet, og omkrystalliserer residuet av etanol-dimetylformamid. Sm.p. for N-(4-(2-(1-metyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksamido)-etyl-benzensulfonyl-N'-cyklohexylurinstoff ligger ved 213 - 215°C.
Eksempel 8
N-(4-(2-(1-metyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N1 -cyklohexylurinstoff.
0,4 g N-(4-(2-(1-metyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksamido)-etyl-benzensulfonyl)-N1-cyklohexyl-tiourinsto ff
(sm.p. '208 - 21 0°C, fremstilt analogt eksempel 4 under anvendelse
av cyklohexylsennepolje) og 0,16 g gul kvikksølvoksyd omrøres i 30 ml metanol i 5 timer ved 50 - 55°C. Etter filtrering inndamper man filtratet og får N-(4-(2-(1-metyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-cyklohexyl-isourinstoffmetyl eter som residium.
Isourinstoffmetyl eteren oppvarmes med 5 ml kons. saltsyre og 10 ml dioksan i noen minutter på dampbad. Ved fortynning med isvann utfelles N-(4-(2-(1-metyl-1,2-dihydro-2-okso-chino1in-2-karboksamido-etyl)-benzensul fonyl)-N1 -cyklohexyl-urinstoff. Det omkrystalliseres ved etanol-dimetylformamid og smelter ved 213 - 215°C.
Den i eksempel 5 anvendte 1-metyl-1,2-dihydro-2-okso-6-klor-chinolin-3-karboksylsyre (sm.p. 258-260°C) fåes ved metylering av 1,2-dihydro-2-okso-6-klor-chinolin-3-karbok-sylsyre (sm.p. over 310°C) med dimetylsulfat. Sistnevnte er tilgjengelig fra 5-klor-2-nitro-benzalmalonsyre ved reduktiv cyklisering med FeSO^i ammonikalsk oppløsning.
Den i eksempel 6 anvendte 1,6-dimetyl-1,2-dihydro-2- okso-chinolin-3-karboksylsyre (sm.p. 238 - 240°C) fremstilles av 1 , 2-dihydrb-.2-okso-6-metyl-chinolin-3-karboksylsyre (sm.p. 320°C) og dimetylsulfat. 1,2-dihydro-2-okso-6-metyl-chinolin-3-karboksylsyre får man av 5-metyl-2-nitro-benzal-malonsyre (sm.p. 180 - 182°C) og FeSO^i ammoniakalsk oppløsning.
Eksempel 9
N-(4-(2-(T-metyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksamido)-propyl)-benzensulfonyl)-N1 -cyklohexyl-urin stoff.
2,0 g 4-(2-(1-metyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3- karboksamido)-propyl)-benzensulfonamid (av sm.p. 199 - 200°C oppnådd ved omsetning av 1-metyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksylsyre og 4-(2-amino-propyl)-benzensulfonamid analogt eksempel 1) omrøres ved tilbakeløp med 1,38 g kaliumkarbonat (malt) i 100 ml butatnon-(2) i løpet av 4 timer med 0,68 g cyklohexylisocyanat. Etter avkjøling frasuger man de utfelte salter, oppløser disse i 100 ml H20 og surgjør med 2-n saltsyre. Det først noe oljeaktige dannede N-(4-(2-(1-metyl-1,2-
dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksamido)-propyl)-benzensulfonyl)-N'-cyklohexyl-urinstoff omkrystalllseres fra nitrometan og
2x fra etanol og smelter ved 183 - 185°C.
På analog måte får man
N- U- (2 - (1 -metyl-1 , 2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksamido)-propyl)-benzensulfonyl)-N1 -(4-metyl-cyklohexyl)-urinstoff av sm.p. 138-U0°C (fra etanol).
N-(4-(2-(1-metyl-1,2-dihydro-2-okso-chinolin-3-karboksamido)-propyl)-benzensulfonyl)-N'-butyl-urinstoff av sm. p. 154-155°C (fra nitrometan).
Claims (2)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av et sulfonyl-urinstoff med formel
hvori Y betyr' alkylen med 2-3 C-atomer
R betyr alkyl med 1-4 G-atomer,
R 1 betyr hydrogen, klor, metyl
R betyr alkyl med 3-6 C-atomer, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, alkylcykloalkenyl eller cykloalkenylalkyl med hver gang 5 - .8 C-atomer
og dets fysiologiske tålbare salter, karakterisert ved ata) med gruppen
i 4-stilling substituerte benzensulfonylkarbaminsyrederivater omsettes med et amin R 2-NH^ eller dets salter, eller sulfonamider med formel
eller deres salter omsettes med et R 2-substituert karbamin-syrederivat, eller
b) med gruppen
substituerte benzensulfonyl-isourinstoffetere, -isotio-urinstoffet ere, -parabansyre eller -halogenmaursyreamidiner spaltes, ellerc) i
substituerte benzensulfonyltiourinstoffer erstattes svovel-atomet med oksygen, eller
d) tilsvarende benzensulfinyl- eller -sulfenylurin-stoffer oksyderes, eller
e) i benzensulf onylurinstof f er med formel innføres eventuelt trinnvis resten
ell er f; tilsvarende substituerte benzensulfonylhalo-gsriider omsettes med R 2-substituerte urinstoffer eller deres alkalisalter med tilsvarende substituerte benzensulfinsyre-halogenider eller tilsvarende substituerte benzensulfinylsyre-halogenider eller i nærvær av sure kondensasjonsmidler, også tilsvarende substituerte sulfonsyrer eller deres alkalisalter omsettes med N-R 2-N'-hydroksyurinstoff,
dannede salter overføres eventuelt i de fri forbindelser éller reaksjonsproduktene behandles eventuelt for saltdannelse med alkaliske midler.
2. Fremgangsmåte til fremstilling av et legemiddel, karakterisert ved at et sulfonyl-urinstoff med den i krav 1 angitte formel eller et av dets salter, bringes i en egnet applikasjonsform, eventuelt under tilsetning av vanlige bære- og hjelpestoffer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813134780 DE3134780A1 (de) | 1981-09-02 | 1981-09-02 | "sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung" |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO822940L true NO822940L (no) | 1983-03-03 |
Family
ID=6140704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO822940A NO822940L (no) | 1981-09-02 | 1982-08-31 | Sulfonylurinstoffer, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser, og deres anvendelse |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4542139A (no) |
| EP (1) | EP0073507B1 (no) |
| JP (1) | JPS5846068A (no) |
| KR (1) | KR880002706B1 (no) |
| AT (1) | ATE16102T1 (no) |
| AU (1) | AU558339B2 (no) |
| CA (1) | CA1193603A (no) |
| DE (2) | DE3134780A1 (no) |
| DK (1) | DK391982A (no) |
| ES (6) | ES8306117A1 (no) |
| FI (1) | FI76567C (no) |
| GR (1) | GR76895B (no) |
| HU (1) | HU188805B (no) |
| IL (1) | IL66697A0 (no) |
| MX (1) | MX154808A (no) |
| NO (1) | NO822940L (no) |
| NZ (1) | NZ201768A (no) |
| PH (1) | PH18218A (no) |
| PT (1) | PT75492B (no) |
| ZA (1) | ZA826391B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3210063A1 (de) * | 1982-03-19 | 1983-09-22 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung |
| SE9201076L (sv) * | 1992-04-06 | 1993-10-07 | Shimon Slavin | Användningen av gamla läkemedel för behandling av diabetes |
| US5681832A (en) * | 1995-02-17 | 1997-10-28 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Aroylaniline compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same to inhibit viral activity |
| JP2000256323A (ja) * | 1999-01-08 | 2000-09-19 | Japan Tobacco Inc | ２−オキソキノリン化合物及びその医薬用途 |
| ATE438624T1 (de) | 2000-12-28 | 2009-08-15 | Shionogi & Co | 2-pyridonderivate mit affinität für den cannabinoid-typ-2-rezeptor |
| KR101423483B1 (ko) * | 2005-11-03 | 2014-07-28 | 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 〔４-(６-할로-７-치환된-２,４-디옥소-１,４-디히드로-２ｈ-퀴나졸린-３-일)-페닐〕-５-클로로티오펜-２-일-설포닐우레아 및 이의 형태 및 이와 관련된 방법 |
| EP2076510A2 (en) * | 2007-05-02 | 2009-07-08 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | [4-(6-fluoro-7-methylamino-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2h-quinazolin-3-yl)-phenyl]-5-chloro-thiophen-2-yl-sulfonylurea salts, in different crystalline forms, pharmaceutical compositions thereof, and formulations thereof, for the treatment of thrombosis and trombosis related conditions |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3819633A (en) * | 1970-04-01 | 1974-06-25 | Erba Carlo Spa | (iso)quinolyl sulfonylureas having antidiabetic activity |
| DE2621958A1 (de) * | 1976-05-18 | 1977-12-08 | Hoechst Ag | Benzolsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung |
| AT357560B (de) * | 1976-05-18 | 1980-07-25 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von neuen (1,2- dihydro-2-oxo-nicotinamido)-alkylbenzolsul- fonylharnstoffen und von deren salzen |
| MTP848B (en) * | 1978-06-27 | 1980-06-24 | Hoechst Ag | Sulfonyl ureas process for their manufacture pharmaceutical preparation on the basis of there compounds and their use |
| DE2948434A1 (de) * | 1979-12-01 | 1981-06-11 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 1-piperidinsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2951135A1 (de) * | 1979-12-19 | 1981-06-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung |
-
1981
- 1981-09-02 DE DE19813134780 patent/DE3134780A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-08-28 AT AT82107938T patent/ATE16102T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-28 EP EP82107938A patent/EP0073507B1/de not_active Expired
- 1982-08-28 DE DE8282107938T patent/DE3266953D1/de not_active Expired
- 1982-08-31 KR KR8203918A patent/KR880002706B1/ko active
- 1982-08-31 ES ES515398A patent/ES8306117A1/es not_active Expired
- 1982-08-31 ES ES515399A patent/ES515399A0/es active Granted
- 1982-08-31 ES ES515396A patent/ES8306115A1/es not_active Expired
- 1982-08-31 FI FI823007A patent/FI76567C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-31 NO NO822940A patent/NO822940L/no unknown
- 1982-08-31 MX MX7875A patent/MX154808A/es unknown
- 1982-08-31 ES ES515395A patent/ES515395A0/es active Granted
- 1982-08-31 ES ES515384A patent/ES8306113A1/es not_active Expired
- 1982-08-31 ES ES515397A patent/ES515397A0/es active Granted
- 1982-08-31 NZ NZ201768A patent/NZ201768A/en unknown
- 1982-08-31 GR GR69173A patent/GR76895B/el unknown
- 1982-08-31 PH PH27799A patent/PH18218A/en unknown
- 1982-09-01 AU AU87892/82A patent/AU558339B2/en not_active Ceased
- 1982-09-01 DK DK391982A patent/DK391982A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-09-01 HU HU822814A patent/HU188805B/hu unknown
- 1982-09-01 ZA ZA826391A patent/ZA826391B/xx unknown
- 1982-09-01 CA CA000410586A patent/CA1193603A/en not_active Expired
- 1982-09-01 JP JP57150810A patent/JPS5846068A/ja active Pending
- 1982-09-01 IL IL66697A patent/IL66697A0/xx unknown
- 1982-09-01 PT PT75492A patent/PT75492B/pt unknown
-
1984
- 1984-04-26 US US06/603,987 patent/US4542139A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4379785A (en) | Heterocyclic substituted sulfonyl ureas, and their use | |
| US3507954A (en) | Benzenesulfonyl-ureas as anti-diabetic agents | |
| NO162257B (no) | Fremgangm te for flytendegjoering av naturgass samtur dertil. | |
| US4315940A (en) | Antidiabetic 1-piperidine-sulfonylureas | |
| NO171025B (no) | Takplate | |
| NO151837B (no) | Anordning ved fagverk for bruk under bygging av bygninger og andre konstruksjoner | |
| NO822940L (no) | Sulfonylurinstoffer, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser, og deres anvendelse | |
| US3406199A (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
| NO171182B (no) | Vandig geldannende blanding egnet for selektiv permeabilitetsmodifikasjon av underjordiske lag ved hydrokarbonutvinning | |
| US4132795A (en) | Benzenesulfonyl ureas and their use for the treatment of diabetes mellitus | |
| DE1518874A1 (de) | Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US3829434A (en) | Piperidinesulfonylurea derivatives | |
| US3336322A (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
| US3565897A (en) | Sulfonamides characterized by antidiabetic activity | |
| US3754030A (en) | N - (4-(beta-<2-methoxy-5-chloro-benzamido>-ethyl) - benzenesulfonyl)-n'-cyclopentyl-urea and process for its manufacture | |
| US3435116A (en) | The treatment of diabetes mellitus with benzenesulfonyl ureas | |
| NO803612L (no) | Benzensulfonylurinstoffer, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser samt deres anvendelse | |
| DE2230543A1 (de) | Benzolsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US4282239A (en) | Sulfonyl ureas and pharmaceutical preparations thereof | |
| US3932658A (en) | Composition and method for lower blood sugar containing N-[4-(β-<2-methoxy-5-chloro-benzamido>-ethyl)-benzenesulfonyl]-N'-cyclopentyl-urea | |
| DE2027950A1 (de) | Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| NO122416B (no) | ||
| NO122417B (no) | ||
| US3850950A (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
| US3347914A (en) | Hydroxy-benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture |