FI76567B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sulfonylureaderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sulfonylureaderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76567B FI76567B FI823007A FI823007A FI76567B FI 76567 B FI76567 B FI 76567B FI 823007 A FI823007 A FI 823007A FI 823007 A FI823007 A FI 823007A FI 76567 B FI76567 B FI 76567B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- substituted
- methyl
- benzenesulfonyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Description
1 76567
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfo-nyyliureajohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukais-5 ten sulfonyyliureajohdannaisten ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi ^ . CO NH — Y —^Y—SO--NH-C-NH-R2 „ ifCC w 5 I ' '
R
jossa kaavassa Y on C5 .,-alkyleeni, R on C, .-alkyyli, 1 J 2 1-4 R on vety, kloori tai metyyli ja R on C^g-alkyyli tai 15 sykloalkyyli-, alkyylisykloalkyyli-, sykloalkyylialkyyli-, sykloalkenyyli, alkyylisykloalkenyyli- tai sykloalkenyyli- alkyyliryhmä, jossa on 5-8 C-atomia. Näillä yhdisteillä on verensokeria alentava vaikutus ja ne aiheuttavat veren- sokeripeilin voimakkaan laskun, minkä ansiosta ne ovat 20 käyttökelpoisia lääkeaineina.
AT-patenttijulkaisusta 357560 ja DE-hakemusjulkaisusta 2 114 629 tunnetaan sulfonyyliureajohdannaisia, joilla on verensokeria alentava vaikutus. Nyt on yllättäen havaittu, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet 25 ovat huomattavasti tehokkaampia verensokeria alentavina aineina kuin mainitut tunnetut yhdisteet.
Edellä esitetyssä kaavassa I Y on edullisesti -CI^-CHp, R on edullisesti metyyli, R^ on edullisesti vety ja R^ on edullisesti sykloheksyyli.
30 Kaavan I mukaisia sulfonyyliureajohdannaisia ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että a) bentseenisulfonyylikarbamiinihappojohdannainen, joka 4-asemassa on substituoitu ryhmällä 35 2 76567 ^ CO-NH-Y-
Rl Cjr 5
R
jossa Y, R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan 2 2 reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R -NH2, jossa R 10 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suolan kanssa; tai sulfoniamidi, jonka kaava on
, CO-NH-Y J' Λ— SO.-NH
15 r1 · m ^ f
R
jossa Y, R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen 2 20 suola saatetaan reagoimaan R -substituoidun karbamiini-happojohdannaisen kanssa; tai b) bentseenisulfonyyli-isoureaeetteri, -isotiourea-eetteri, -parabaanihappo tai -halogeenimuurahaishappoami-diini, joka on substituoitu ryhmällä 25
^CO-NH-Y
R
30 jossa Y, R ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä, hajotetaan; tai c) rikkiatomi bentseenisulfonyylitioureassa,joka on substituoitu ryhmällä 35 3 76567 CO-N-H- r1 —Γ ί j
5 N O
R
jossa Yr R ja tarkoittavat samaa kuin edellä, korvataan hapella; tai 10 d) kaavan I mukaista yhdistettä vastaava bentseeni- sulfinyyli- tai sulfenyyliurea hapetetaan; tai e) bentseenisulfonyyliureaan, jonka kaava on 15 h2n_y -<^ y·— so2-nh-co-nh-r2 2 jossa Y ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, liitetään mahdollisesti vaiheittain ryhmä 20
CO
r1“CX^C
R
25 jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä; tai f) vastaavasti substituoitu bentseenisulfonyyliha- 2 logenidi saatetaan reagoimaan R -substituoidun urean tai sen alkalimetallisuolan kanssa; tai vastaavasti substitu- 30 oitu bentseenisulfiinihappohalogenidi, tai, happaman kon- densointiaineen läsnäollessa, vastaavasti substituoitu sulfiinihappo tai sen alkalimetallisuola, saatetaan rea-2 goimaan N-R -N1-hydroksiurean kanssa; ja haluttaessa saatu suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai saatu kaavan 35 I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi käsittelemällä emäksisellä aineella.
4 76567
Sopivia menetelmävaihtoehdossa a) käytettäviä bentseenisulfonyylikarbamiinihappojohdannaisia ovat esim. bentseenisulfonyylikarbamiinihappoesterit, -tiolikarbamii-nihappoesterit, -ureat, -semikarbatsidit tai -semikarbat-5 sonit. Amiinin kanssa suoritettavassa reaktiossa käytetään edullisesti bentseenisulfonyylikarbamiinihappoeste-riä.
4-asemassa substituoitujen bentseenisulfoniamidien reaktiossa käytettäviä R2-substituoituja karbamiinihappo-10 johdannaisia ovat esim. vastaavat isosyanaatit, karbamii-nihappoesterit, tiolikarbamiinihappoesterit, karbamiini-happohalogenidit tai ureat. Näistä käytetään reaktiossa edullisesti isosyanaatteja tai karbamiinihappoklorideja.
Mainittujen bentseenisulfonyyli-karbamiinihappoes-15 tereiden tai -tiolikarbamiinihappoestereiden alkoholiosas-sa on alkyyliryhmä tai aryyliryhmä tai myös heterosyklinen ryhmä. Koska tämä ryhmä lohkeaa pois reaktiossa, ei sen kemiallisella koostumuksella ole vaikutusta lopputuotteen luonteeseen ja sitä voidaan sen vuoksi vaihdella laajois-20 sa rajoissa. Sama koskee N-R2-substituoituja karbamiini- happoestereitä tai vastaavia tiolikarbamiinihappoestereitä.
Menetelmän lähtöaineina kysymykseentulevat bentsee- nisulfonyyliureat ovat ureamolekyylin sulfonyyliryhmään nähden vastakkaiselta puolelta substituoimattomia tai mo- 25 no- tai erikoisesti disubstituoituja. Koska nämä substi- tuentit lohkeavat pois reaktiossa amiinien kanssa, voidaan niiden luonnetta vaihdella laajoissa rajoissa. Alkyyli-, aryyli-, asyyli- tai heterosykliset substituoitujen bent- seenisulfonyyliureoitten ohella sopivat myös bentseenisul- 30 fonyylikarbamoyyli-imidatsolit ja vastaavat yhdisteet tai bisbentseenisulfonyyliureat, joissa voi toisessa typpiato- missa olla vielä lisäsubstituentti, esim. metyyli. Tämän tyyppisiä bis-(bentseenisulfonyyli)-ureoita tai myös N- bentseenisulfonyyli-N'-asyyliureoita käsitellään esimerkik-2 .
J3 si R -substituoiduilla amiineilla ja kuumennetaan saatuja suoloja korotetussa lämpötilassa, erikoisesti yli 100°C:n lämpötilassa.
5 76567 2
Edelleen sopivat R -substituoidut ureat tai sellai- 2 set R -substituoidut ureat, joiden vapaa typpiatomi on vielä mono- tai disubstituoitu, lähtöyhdisteiksi reaktiossa bentseenisulfoniamidien kanssa, jotka 4-asemassa on 5 substituoitu ryhmällä CO-NH-Y-
Mx.
10 R
Tällaisina lähtöaineina tulevat esimerkiksi kysymykseen N-sykloheksyyli-urea, vastaavat N'-asetyyli-, N'-nitro-, Ν'-sykloheksyyli-, N',N'-difenyyli-, (jolloin molemmat 15 fenyyliryhmät voivat olla substituoituja ja ne voivat olla liittyneenä toisiinsa joko suoran tai siltajäsenen kuten —CH2~, -NH-, -O- tai -S- välityksellä), N'-metyyli-N'- fenyyli-, N,N-disykloheksyyliureat sekä sykloheksyyli- karbamoyyli-imidatsolit, -pyratsolit tai -triatsolit sa- 20 moin kuin sellaiset mainituista yhdisteistä, joissa syk- 2 loheksyylin asemesta on joku R :n määritelmän puitteisiin kuuluvista substituenteista.
Menetelmävaihtoehdossa b) lähtöaineina käytettävien bentseenisulfonyyliparabaanihappojen, -isoureaeettereiden, 25 -isotioureaeettereiden tai -halogeenimuurahaishappoami- diinien hajottaminen tapahtuu tarkoituksenmukaisesti emästen läsnäollessa. Isoureaeetterit voidaan myös hajottaa happamassa ympäristössä hyvällä menestyksellä.
Menetelmävaihtoehdon c) mukainen rikkiatomin kor-30 vaaminen vastaavasti substituoitujen bentseenisulfonyyli-tioureoitten tiourearyhmässä happoatomilla tapahtuu tunnetulla tavalla esimerkiksi oksidien tai raskasmetallisuolo-jen avulla tai myös käyttämällä hapettimia, kuten vetyperoksidia, natriumperoksidia, typpihappoja tai permanganaat-35 teja. Myös käsittelemällä fosgeenilla tai fosforipentaklo-ridilla poistetaan rikki tioureoista. Välituotteina saadut 6 76567 kloorimuurahaishappoamidiinit tai karbodi-imidit muutetaan sopivilla toimenpiteillä kuten saippuoimalla tai vettä lisäämällä bentseenisulfonyyliureoiksi.
Menetelmävaihtoehdon d) mukainen bentseenisulfinyy-5 li- tai bentseenisulfenyyliureoitten hapettaminen tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, edullisesti hapettimilla kuten permanganaatilla tai vetyperoksidilla.
Menetelmävaihtoehdon e) mukainen asylointi suoritetaan kaavan
H
15 mukaisen hapon reaktiivisella johdannaisella, kuten halo-genidilla, seka-anhydridillä tai aktiiviesterillä.
Menetelmävaihtoehdossa f) käytettäviksi sulfonyyli-tai sulfinyylihalogenideiksi sopivat erikoisesti kloridit. 20 Happamana kondensointiaineena käytetään esimerkiksi tio-nyylikloridia tai polyfosforihappoa.
Fysiologisesti sopivien suolojen valmistus tapahtuu sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Suolanmuodostukseen sopivat erikoisesti alkalimetalli- ja maa-alkalimetallihydr-25 oksidit, -karbonaatit tai -bikarbonaatit samoin kuin fysiologisesti hyväksyttävät orgaaniset emäkset.
Edellä kuvattujen menetelmien toteutusta voidaan reaktio-olosuhteiden suhteen yleensä laajalti vaihdella ja soveltaa kulloisiinkiin olosuhteisiin. Reaktiot voidaan 30 esimerkiksi suorittaa ilman liuottimia tai liuottimien läsnäollessa, huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa.
Lähtöaineina käytettävät 1-substituoidut-l,2-dihyd-ro-2-okso-kinoliini-3-karboksyylihapot ovat tunnettuja 35 yhdisteitä. Vastaavasti l,6-disubstituoidut-l,2-dihydro- 2-okso-kinoliini-3-karboksyylihapot voidaan valmistaa analogisella tavalla.
7 76567
Saadut yhdisteet puhdistetaan edullisesti seostamalla ja/tai uudelleen kiteyttämällä. Toisen puhdistusmenetelmän mukaisesti aine vapautetaan kiteisestä (emäs)-suolasta sopivassa liuottimessa.
5 Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on arvokkaat farmakologiset ominaisuudet, erikoisesti verensokeria alentava vaikutus. Ne soveltuvat sen vuoksi lääkkeiksi, erikoisesti diabeteslääkkeiksi.
Verensokeria alentava vaikutus voidaan määrittää 10 esimerkiksi siten, että tutkittavaa yhdistettä annetaan vapaana yhdisteenä tai natriumsuolan muodossa normaalisti ravituille kaneille ja verensokeriarvo mitataan tunnetun Hagedorn-Jensen'in menetelmän mukaan tai autonalysaattori-määrityksenä pitkähkön ajanjakson kuluessa.
15 Rutiininomainen verensokerin alentumisvaikutuksen määritys tapahtuu annostelemalla esim. 10 mg tai 2 mg tai 0,4 mg vaikuttavaa ainetta kg kohti koe-eläintä tunnetuilla menetelmillä.
Seuraavia yhdisteitä I, Ia, II, III ja IV annettiin 20 oraalisesti annoksen ollessa 2 mg/kg kania ja verensokeri-arvot määritettiin autoanalysaattorilla pitkähkön ajanjakson kuluessa. Verensokerin aleneminen 1, 3, 5, 24 ja 48/72 tunnin kuluttua on ilmoitettu prosentteina jäljempänä olevassa taulukossa.
25 I N-(4-/2-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3- karboksiamido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N1-syk-loheksyyliurea-natriumsuola
Ia N-(4-/T-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3- karboksiamido)-etyyliJ-bentseenisulfonyyli)-N'-30 sykloheksyyliurea II N- (4-/_2- (1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-6-kloori-kino-liini-3-karboksiamido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N'-butyyli-urea III N- (4-/_2- (1-metyyli-l, 2-dihydro-2-okso-kinoliini-3- 35 karboksiamido)-etyyli7-bentseenisulfonyyli)-N'-syk- lopentyyli-urea 8 76567 IV Ν-(4-/T- (1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksiamido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N1 — (3— metyylisyklopentyyli)-urea
Samalla tavalla tutkittiin DE-hakemusjulkaisusta 5 2 114 629 tunnettu N-/J- (/'»-^kinoliini-2-karboksiamidQ/- etyylibentseenisulfonyyli/-N'-sykloheksyyli-urea (yhdiste V), jota annettiin 10 mg/kg (p.o.), sekä AT-patenttijulkaisusta 357 560 tunnettu N-/?-(/^-/l-bentsyyli-l, 2-dihyd-roksi-2-okso-kinoliini-3-karboksiamido7-etyyli)-bentseeni-10 sulfonyyli-N'-sykloheksyyli-urea (yhdiste VI), jota annettiin 2 mg/kg (p.o.). Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Taulukko 15 Yhdiste Annos Verensokerin aleneminen (%) _(mg/kg)_1_3_5_24_48/72 tuntia I 2 32 35 34 28 28/0
Ia 2 31 44 43 46 0 II 2 34 38 39 35 0 20 III 2 34 43 44 42 26/0 IV 2 26 31 34 37 5/0 V 10 15 12 21 15 7/0 VI 2 18 40 34 0
Tulokset osoittavat, että esillä olevan keksinnön 25 mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat huomattavasti tehokkaampia kuin mainitut tunnetut yhdisteet.
Kaavan siedettävyys on lisäksi hyvä. Yhdisteiden ominaisuudet mahdollistavat diabetes mellituksen hoidon yhteydessä niin pienien annosten käytön, että valmiste ai-30 noastaan normalisoi haiman pienentyneen vastaanottoherk-kyyden kohonneelle verensokeripeilille.
Kaavan I mukaisia sulfonyyliureoita käytetään edullisesti oraalisesti annettavien diabetes mellituksen hoitoon tarkoitettujen valmisteiden valmistamiseen. Niitä 35 käytetään sellaisenaan tai suolojensa muodossa tai ainei- 9 76567 den yhteydessä, jotka johtavat suolan muodostukseen. Suolan muodostukseen käytetään esimerkiksi emäksisiä aineita kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksideja, -karbonaatteja tai -bikarbonaatteja. Valmisteet voivat 5 sulfonyyliurean tai sen suolan ohella sisältää vielä myös muita vaikuttavia aineita. Lääketieteellisinä valmisteina tulevat kysymykseen edullisesti tabletit, jotka sulfonyy-liureoitten tai niiden suolojen ohella sisältävät tavallisia kantaja- ja apuaineita kuten talkkia, tärkkelystä, 10 maitosokeria tai magnesiumstearaattia. Tällöin voi olla tarkoituksenmukaista lisätä vaikuttava(t) aine(et) jauhetussa tai hienoksi saostetussa muodossa tai näiden muotojen seoksena. Valmiste, joka sisältää kaavan I mukaista bentseenisulfonyyliureaa vaikuttavana aineena, esim. tab-15 letti tai jauhe, joka joko sisältää tai ei sisällä lisäaineita, saatetaan sopivaan annosmuotoon. Annokseksi on tällöin valittava sellainen, joka on sopeutettu käytetyn bent-seenisulfonyyliurean tehoon ja haluttuun vaikutukseen. Sopiva annosyksikkö on noin 0,5 - 50 mg, edullisesti 20 1-20 mg. Voidaan kuitenkin myös käyttää suurempia tai pienempiä annosyksiköitä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 N- (4-/JT- (1-metyyli-l, 2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karbok-25 siamido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N'-sykloheksyyli- urea-kaliumsuola_ 38,54 g 4-(2-/T-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinolii-ni-3-karboksiamido7-etyyli)bentseenisulfoniamidia (sp. 235“237°C, valmistettu 1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kino-30 liinikarboksyylihapon ja kloorimuurahaishapon metyylieste-rin ja trietyyliamiinin välisellä reaktiolla ja sitä seu-raavalla reaktiolla 4-(2-aminoetyyli)-bentseenisulfoniami-din kanssa) suspendoidaan 2 Isaan butanoni-2. Kun on lisätty 27,6 g jauhettua, vedetöntä potaskaa ja 14,0 ml syklo-35 heksyyli-isosyanaattia, sekoitetaan 5 tunnin ajan palautus-jäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen kaliumsuolat imusuoda- 10 76567 tetaan ja kuivataan, minkä jälkeen ne suspendoidaan 500 ml:aan vettä ja seos saatetaan sekoittaen pH-arvoon 7,5 2N suolahapolla. Tuote imusuodatetaan uudelleen eroon ja keitetään 500 ml:n kanssa etanolia. Näin saatu kuivattu 5 N- (4-/_2- (1-metyyli-l, 2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksi-amido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N'-sykloheksyyliurea-kaliumsuola sulaa 281-283°C:ssa.
Analogisella tavalla saadaan N- (4—/_2 — (1-metyyli-l, 2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karbok-10 siamido) -etyyli./-bentseenisulfonyyli) -N ' -sykloheksenyy-li-urea-kaliumsuola, sulamispiste 259-261°C (etanoli-dime-tyyliformamidista) N- (4-/2- (1-metyyli-l, 2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksi-amido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N'-syklo-oktyyli-urea-15 kaliumsuola, sulamispiste 262-264°C (etanolista).
Esimerkki 2 4- (4-/_2- (1-metyyli-l, 2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksi-amido)-etyyliZ-bentseenisulfonyyli)-N1-sykloheksyyliurea 8,7 g 4-(2-/T-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-20 3-karboksiamido7-etyyli)-bentseenisulfoniamidia (valmistet tu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla) suspendoidaan 100 ml:aan asetonia ja 11,25 ml:aan 2N natronlipeää. Sen jälkeen kun on jäähdytetty lämpötilaan 0-5°C, lisätään tipoittain liuos, joka sisältää 3,1 g sykloheksyyli-isosyanaattia 25 10 ml:ssa asetonia. Sekoitetaan 1 tunnin ajan 0-5°C:ssa ja 4 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja muodostunut saostuma saatetaan liuokseen laimentamalla vedellä. Suodatuksen jälkeen tehdään happamaksi 2N suolahapolla, saostuma imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen etanoli/dimetyyli-30 formamidista. N-(4-/2-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kino-liini-3-karboksiamido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N'-sykloheksyyliurean sulamispiste on 213-215°C.
Esimerkki 3 4-(4-/7-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksi-35 amido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N'-sykloheksyyliurea- natriumsuola__ 4,0 g esimerkin 2 mukaan saatua N-(4-/2-(1-metyyli- 11 76567 1,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksiamido) -etyyli.7-bentseenisulfonyyli)-N'-sykloheksyyliureaa lisätään annoksittain seokseen, joka sisältää 100 ml metanolia ja 3,91 ml 2N natronlipeää. Lyhyen sekoitusajan jälkeen ki-5 teinen natriumsuola saostuu. Imusuodatetaan, käsitellään kuumalla etanolilla ja kuivataan. Sulamispiste on 291-293°C.
Esimerkki 4 N-(4-72-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karbok-siamido) -etyyli.Z-bentseenisulfonyyli) -N 1 - (4-metyylisyklo-10 heksyyli) -urea_________ 2,9 g 4-(2-/_l-metyyli-l, 2-dihydro-2-okso-kinoliini- 3-karboksiamido/-etyyli)-bentseenisulfoniamidia (valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla) suspendoidaan 150 ml:aan butanoni-2 yhdessä 2,07 g:n kanssa jauhettua vedetöntä po-15 taskaa. Kun on lisätty 1,25 g 4-metyylisykloheksyyli-iso-syanaattia, sekoitetaan 4 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähtynyt seos imusuodatetaan, sakka suspendoidaan 150 ml:aan vettä ja tehdään happamaksi laimennetulla suolahapolla. Saostunut N-(4-/J-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-ok-20 so-kinoliini-3-karboksiamido)-etyyli7-bentseenisulfonyyli)-N1-(4-metyylisykloheksyyli)-urea imusuodatetaan, keitetään etanolin kanssa ja kuivataan. Yhdisteen sulamispiste 221-223°C.
Analogisella tavalla saadaan 25 N- (4-7.2- (1-metyyli-l, 2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karbok-siamido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N'-syklopentyyli-urea, sulamispiste 197-199°C (etanoli-dimetyyliformami-dista) N-(4-7?- (1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karbok-30 siamido)-etyyliZ-bentseenisulfonyyli)-N’-syklopentyyli-metyyli-urea, sulamispiste 218-220°C (etanoli-dimetyyli-formamidista) N-(4-7?-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karbok-siamido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N1-syklopentyyli-35 urea, sulamispiste 209-211°C (etanoli-dimetyyliformami-dista) 12 76567 N-(4-/2- (1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karbok-siamido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N'-(3-metyylisyklo-pentyyli)-urea, sulamispiste 204-206°C (etanoli-dimetyyli-formamidista) 5 N-(4-/2-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karbok- siamido)-etyyliZ-bentseenisulfonyyli)-N'-heksyyli-urea, sulamispiste 202-204°C (etanoli-dimetyyliformamidista) N-(4-L2-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karbok-siamido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N'-propyyli-urea, 10 sulamispiste 203-205°C (etanoli-dimetyyliformamidista) Analogisella tavalla saadaan 4-(2-/petyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksiami-do7-etyyli)-bentseenisulfoniamidista (sulamispiste 199-200°C, valmistettu esimerkin 1 mukaan analogisesti) 15 N-(4-/2-(1-etyyli-1,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksi- amido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N'-sykloheksyyli-urea sulamispiste 157-158°C (etanoli-dimetyyliformamidista) Analogisella tavalla saadaan 4-(2-/l~butyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksi-20 amidQ?-etyyli)-bentseenisulfonamidista (sp. 290-294°C, valmistettu analogisesti esimerkin 1 mukaan) N-(4-/2-(1-butyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karbok-siamido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N'-sykloheksyyli-urea, sulamispiste 179-181°C (etanolista).
25 Esimerkki 5 N-(4-/2-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-6-kloori-kinoliini- 3-karboksiamido)-etyyli7-bentseenisulfonyyli)-N'-syklo- heksyyli-urea_ 2,5 g 4-(2-/l-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-6-fluori-30 kinoliini-3-karboksiamido7-etyyli)-bentseenisulfoniamidia (sp. 237-239°C) valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla 1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-6-kloori-kinoliini-3-karb-oksyylihaposta ja 4-(2-aminoetyyli)-bentseenisulfoniamidista) suspendoidaan 150 ml:aan butanoni-2.
35 Kun on lisätty 1,66 g vedetöntä, jauhettua potas kaa ja 0,82 g sykloheksyyli-isosyanaattia, sekoitetaan 4 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen 13 76567 suodatetaan, suspendoidaan jäännös veteen ja tehdään seos happamaksi laimennetulla suolahapolla. Näin saostettu N -.( 4-/7- (1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-6-kloori-kinoliini- 3-karboksiamido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N 1-syklohek-5 syyliurea kiteytetään uudelleen etanoli-dimetyyliformami-dista ja se sulaa 209-210°C:ssa.
Analogisella tavalla saadaan N-(4-/7-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-6-kloori-kinoliini- 3-karboksiamido) -etyyli./-bentseenisulfonyyli) -N' -butyyli-10 urea, sulamispiste 157-158°C (metanoli-dimetyyliformami-dista)
Esimerkki 6 N-(4-/7—(1,6-dimetyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksiamido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N1-syklohek-15 syyli-urea_ 3,0 g 4-(2-/J,6-dimetyyli-l,2-dihydro-2-okso-kino-liini-3-karboksiamidä/-etyyli-bentseenisulfoniamidia (sp. 234-236°C, valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla 1,6-dimetyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksyyli-20 haposta ja 4-(2-aminoetyyli)-bentseenisulfoniamidista) sekoitetaan yhdessä 2 , 07 g:n kanssa vedetöntä, jauhettua potaskaa 150 mlsssa butanoni-2 ja 1,03 g:n kanssa syklohek-syyli-isosyanaattia 4 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan, liuotetaan suolat ve-25 teen ja tehdään happamaksi 2N suolahapolla. Saostettu N-(4-/2-(1,6-dimetyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksiamido)-etyyli/bentseenisulfonyyli)-N'-sykloheksyy-li-urea kiteytetään uudelleen nitrometaanista ja se sulaa 226-228°C:ssa.
30 Analogisella tavalla saadaan N-(4-/2-(1,6-dimetyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksiamido)-etyyli?-bentseenisulfonyyli)-N'-butyyli-urea, sulamispiste 194-196°C (nitrometaanista) N-(4-/7-(1,6-dimetyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-35 karboksiamido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N'-(4-metyy- lisykloheksyyli)-urea, sulamispiste 203-205°C (nitrometaanista) .
14 76567
Esimerkki 7 N-(4-/2-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-kar-boksiamido)-etyyli7-bentseenisulfonyyli)-N'-syklohek- syyli-urea_ 5 0,8 g N-(4-/2-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kino- liini-3-karboksiamido)-etyyli7-bentseenisulfonyyli)-N'-sykloheksyyli-tioureaa (sp. 208-210°C, valmistettu analogisesti esimerkin 4 mukaan käyttäen sykloheksyylisinap-piöljyä) sekoitetaan 100 ml:ssa vettä ja 100 ml:ssa 10 metanolia 0,32 g:n kanssa keltaista elohopeaoksidia5 tunnin ajan 60°C:ssa. Runon suodatettu, haihdutetaan suodos ja kiteytetään jäännös etanoli-dimetyyliformamidista uudelleen. N-(4-/2-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-oksokinoliini-3-karboksiamido)-etyyli7-bentseenisulfonyyli-N'-syklohek-15 syyliurean sulamispiste on 213-215°C.
Esimerkki 8 N-(4-/2-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-kar -boksiamido)-etyyli7~bentseenisulfonyyli)-N'-sykloheksyy- li-urea_ 20 0,4 g N-(4-/2-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kino- liini-3-karboksiamido)-etyyli7-bentseenisulfonyyli)-N'-sykloheksyyli-tioureaa (sp. 208-210°C, valmistettu analogisesti esimerkin 4 mukaan käyttäen sykloheksyylisinap-piöljyä) ja 0,16 g keltaista elohopeaoksidia sekoitetaan 25 30 ml:ssa metanolia 5 tunnin ajan 50-55°C:ssa. Suodatuk sen jälkeen haihdutetaan suodos ja saadaan jäännöksenä N-(4-/2-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-kar-boksiamido)-etyyli7~bentseenisulfonyyli)-N'-sykloheksyy-li-isoureametyylieetteri.
30 Isoureametyylieetteriä lämmitetään 5 ml:n kanssa suolahappoa ja 10 ml:n kanssa dioksaania muutaman minuutin ajan höyryhauteella. Laimentamalla jäävedellä saoste-taan N-(4-/2-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksiamido)-etyyli7~bentseenisulfonyyli)-N'-syklohek-35 syyliurea. Se kiteytetään uudelleen etanoli-dimetyyliformamidista ja se sulaa välillä 213-215°C:ssa.
15 76567
Esimerkissä 5 käytetty 1-metyyli-l,2-dihydro-2-ok-so-6-kloori-kinoliini-3-karboksyylihappo (sp. 258-260°C) saadaan metyloimalla 1,2-dihydro-2-okso-6-kloori-kinolii-ni-3-karboksyylihappo (sp. >310°C) dimetyylisulfaatilla.
5 Jälkimmäinen on saatavissa 5-kloori-2-nitro-bentsaalimalo-nihaposta syklisoimalla pelkistäen FeSO^:llä ammoniakaali-sessa liuoksessa.
Esimerkissä 6 käytetty 1,6-dimetyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksyylihappo (sp. 238-240°C) valio mistetaan 1,2-dihdyro-2-okso-6-metyyli-kinoliini-3-karb-oksyylihaposta (sp. 320°C) ja dimetyylisulfaatista. 1,2-dihydro-2-okso-6-metyyli-kinoliini-3-karboksyylihappo saadaan 5-metyyli-2-nitro-bentsaalimalonihaposta (sp. 180-182°C) ja FeS04:sta ammoniakaalisessa liuoksessa.
15 Esimerkki 9 N —( 4-/.2-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karbok-siamido)-propyyli7-bentseenisulfonyyli)-N1-sykloheksyyli-urea_ 2,0 g 4-(2-/l-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-20 3-karboksiamido/propyyli)bentseenisulfoniamidia (sulamispiste 199-200°C, saatu 1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kino-liini-3-karboksyylihapon ja 4-(2-aminopropyyli)-bentseeni-sulfoniamidin välisellä reaktiolla esimerkissä 1 kuvatulla tavalla) sekoitetaan 1,38 g:n kanssa kaliumkarbonaattia 25 (jauhettu) 100 ml:ssa butanoni-2 4 tunnin ajan yhdessä 0,68 g:n kanssa sykloheksyyli-isosyanaattia palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen saostuneet suolat imusuo-datetaan, liuotetaan 100 ml:aan H20 ja tehdään happamaksi 2N suolahapolla. Aluksi hieman öljymäinen N-(4-,/2-(1-met-30 yyli-1,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksiamido)propyy-li/-bentseenisulfonyyli)-N'-sykloheksyyli-urea kiteytetään uudelleen nitrometaanista ja 2x etanolista ja se sulaa 183-185°C:ssa.
Analogisella tavalla saadaan 35 N-(4-/2-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karbok-siamido)-propyyLi/-bentseenisulfonyyli)-N*-(4-metyylisyk- ie 76567 loheksyyli)-urea, sulamispiste 138-40°C (etanolista) N- (4-/Λ2- (1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karbok-siamido) -propyyli.7-bentseenisulfonyyli) -N' -butyyliurea, sulamispiste 154-55°C (nitrometaanista).
Claims (4)
- 76567 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten sulfonyyliureajohdannaisten ja niiden fy-5 siologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, CO----NH-Y-7 \\_ SO--NH-C-NH-R2 si η \=/ 3 (I) 10 R jossa kaavassa Y on C2_3~alkyleeni, R on C^^-alkyyli, R1 on vety, kloori tai metyyli ja 2 R on C3_g-alkyyli tai sykloalkyyli-, alkyylisylkoalkyyli-, 15 sykloalkyylialkyyli-, sykloalkenyyli-, alkyylisykloalke-nyyli- tai sykloalkenyylialkyyliryhmä, jossa on 5-8 C-ato-mia, tunnettu siitä, että a) bentseenisulfonyylikarbamiinihappojohdannainen, joka 4-asemassa on substituoitu ryhmällä 20 CO-NH-Y- Ri R 25 jossa Y, R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan . . 2 2 reagoimaan amiinin kanssa, ]onka kaava on R -NH2, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suolan kanssa; tai sulfoniamidi, jonka kaava on 30 ^ CO-NH-Y-/' 7--SO--NH„ R1. PVT \·-·' R 35 ie 7 6567 jossa Y, R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen 2 suola saatetaan reagoimaan R -substituoidun karbamiini-happojohdannaisen kanssa; tai b) bentseenisulfonyyli-isoureaeetteri, -isotiourea-5 eetteri, -parabaanihappo tai -halogeenimuurahaishappoami-diini, joka on substituoitu ryhmällä -CO-NH-Y- ^ -OTT 10 ^ R jossa Y, R ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä, hajotetaan; tai 15 c) rikkiatomi bentseenisulfonyylitioureassa, joka on substituoitu ryhmällä . CO-NH-Y- 20 R jossa Y, R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, korvataan hapella; tai 25 d) kaavan I mukaista yhdistettä vastaava bentseeni- sulfinyyli- tai sulfenyyliurea hapetetaan; tai e) bentseenisulfonyyliureaan, jonka kaava on H_N-Y____// V-S02-NH-C0-NH-R2 30 \_Zl/ 2 jossa Y ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, liitetään mahdollisesti vaiheittain ryhmä CO- R i 19 76567 jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä; tai f) vastaavasti substituoitu bentseenisulfonyyli- 2 halogenidi saatetaan reagoimaan R -substituoidun urean tai sen alkalimetallisuolan kanssa; tai vastaavasti 5 substituoitu bentseenisulfiinihappohalogenidi, tai, happaman kondensointiaineen läsnäollessa, vastaavasti substituoitu sulfiinihappo tai sen alkalimetallisuola, saa- 2 tetaan reagoimaan N-R -N'-hydroksiurean kanssa; ja haluttaessa saatu suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai 10 saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi käsittelemällä emäksellä aineella. 20 7 6 5 6 7 Förfarande för framställning terapeutiskt använd-bara sylfonylureaderivat med formeln I och fysiologiskt 5 godtagbara salter därav, co-NH—Y —SO--NH-C-NH-R2 Ri- 4- Hl 0 0 (I)
- 10 R i vilken formel Y är C2-3"alkylen, R är C1_4~alkyl, R^ är väte, klor eller metyl och R2 är C^g-alkyl eller en cyklo-alkyl-, alkylcykloalkyl-, cykloalkylalkyl-, cykloalkenyl-, 15 alkylcykloalkenyl- eller cykloalkenalkylgrupp med 5-8 kol-atomer, kännetecknat därav, att a) ett bensensulfonylkarbaminderivat, som i 4-ställ-ning är substituerat med en grupp * R där Y, R och R^ betecknar samma som ovan, omsätts med en 2 2 25 amxn med formeln R -NI^, där R betecknar samma som ovan, eller ett sait därav; eller en sulfonamid med formeln __CO —NR—Y -// -SO--NH, il I w R där Y, R och R1 betecknar samma som ovan, eller ett sait 2 35 därav, omsätts med ett R -substituerat karbaminsyraderivat; eller 2i 76567 b) en bensensulfonyl-isoureaeter, -isotioureaeter, -parabensyra eller -halogenmyrsyraamidin, som Mr substitue-rad med en grupp
- 5. CO-NH-Y-
- 5 R1.. ^ 7 o R där Y, R och R1 betecknar samma som ovan, sönderdelas; 10 eller c) svavelatomen i en bensensulfonyltiourea, som är substituerad med en grupp -.. -CO-NH-Y- 15 r1__p jp X-Xn-X-o R där Y, R och R3 betecknar samma som ovan, ersätts med en 20 syre; eller d) en formel I raotsvarande bensensulfinyl- eller -sulfenylurea oxideras; eller e) till en bensensulfonylurea med forraeln 25 /ΠΧ 2 h2n-y—u y-so2-nh-co-nh-r 2 där Y och R betecknar samma som ovan, kopplas eventuellt 30 stegvis en grupp r1 ζΧΧ 35 k
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3134780 | 1981-09-02 | ||
| DE19813134780 DE3134780A1 (de) | 1981-09-02 | 1981-09-02 | "sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung" |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI823007A0 FI823007A0 (fi) | 1982-08-31 |
| FI823007L FI823007L (fi) | 1983-03-03 |
| FI76567B true FI76567B (fi) | 1988-07-29 |
| FI76567C FI76567C (fi) | 1988-11-10 |
Family
ID=6140704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI823007A FI76567C (fi) | 1981-09-02 | 1982-08-31 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sulfonylureaderivat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4542139A (fi) |
| EP (1) | EP0073507B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5846068A (fi) |
| KR (1) | KR880002706B1 (fi) |
| AT (1) | ATE16102T1 (fi) |
| AU (1) | AU558339B2 (fi) |
| CA (1) | CA1193603A (fi) |
| DE (2) | DE3134780A1 (fi) |
| DK (1) | DK391982A (fi) |
| ES (6) | ES515398A0 (fi) |
| FI (1) | FI76567C (fi) |
| GR (1) | GR76895B (fi) |
| HU (1) | HU188805B (fi) |
| IL (1) | IL66697A0 (fi) |
| MX (1) | MX154808A (fi) |
| NO (1) | NO822940L (fi) |
| NZ (1) | NZ201768A (fi) |
| PH (1) | PH18218A (fi) |
| PT (1) | PT75492B (fi) |
| ZA (1) | ZA826391B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3210063A1 (de) * | 1982-03-19 | 1983-09-22 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung |
| SE9201076L (sv) * | 1992-04-06 | 1993-10-07 | Shimon Slavin | Användningen av gamla läkemedel för behandling av diabetes |
| US5681832A (en) * | 1995-02-17 | 1997-10-28 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Aroylaniline compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same to inhibit viral activity |
| JP2000256323A (ja) * | 1999-01-08 | 2000-09-19 | Japan Tobacco Inc | ２−オキソキノリン化合物及びその医薬用途 |
| KR20030070082A (ko) * | 2000-12-28 | 2003-08-27 | 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 | 칸나비노이드 2형 수용체 친화 작용을 갖는 피리돈 유도체 |
| US20070208045A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-09-06 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Substituted-(quinazolinyl)phenyl thiophenyl-sulfonylureas, methods for making and intermediates thereof |
| MX2009011836A (es) * | 2007-05-02 | 2010-05-20 | Portola Pharm Inc | Sales de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2h-quinaz olin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea, en diferentes formas cristalinas, y composiciones farmaceuticas de las mismas. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3819633A (en) * | 1970-04-01 | 1974-06-25 | Erba Carlo Spa | (iso)quinolyl sulfonylureas having antidiabetic activity |
| AT357560B (de) * | 1976-05-18 | 1980-07-25 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von neuen (1,2- dihydro-2-oxo-nicotinamido)-alkylbenzolsul- fonylharnstoffen und von deren salzen |
| DE2621958A1 (de) * | 1976-05-18 | 1977-12-08 | Hoechst Ag | Benzolsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung |
| MTP848B (en) * | 1978-06-27 | 1980-06-24 | Hoechst Ag | Sulfonyl ureas process for their manufacture pharmaceutical preparation on the basis of there compounds and their use |
| DE2948434A1 (de) * | 1979-12-01 | 1981-06-11 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 1-piperidinsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2951135A1 (de) * | 1979-12-19 | 1981-06-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung |
-
1981
- 1981-09-02 DE DE19813134780 patent/DE3134780A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-08-28 DE DE8282107938T patent/DE3266953D1/de not_active Expired
- 1982-08-28 EP EP82107938A patent/EP0073507B1/de not_active Expired
- 1982-08-28 AT AT82107938T patent/ATE16102T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-31 ES ES515398A patent/ES515398A0/es active Granted
- 1982-08-31 ES ES515384A patent/ES515384A0/es active Granted
- 1982-08-31 ES ES515397A patent/ES515397A0/es active Granted
- 1982-08-31 KR KR8203918A patent/KR880002706B1/ko active
- 1982-08-31 FI FI823007A patent/FI76567C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-31 ES ES515395A patent/ES8306114A1/es not_active Expired
- 1982-08-31 ES ES515399A patent/ES8306118A1/es not_active Expired
- 1982-08-31 GR GR69173A patent/GR76895B/el unknown
- 1982-08-31 PH PH27799A patent/PH18218A/en unknown
- 1982-08-31 ES ES515396A patent/ES515396A0/es active Granted
- 1982-08-31 NO NO822940A patent/NO822940L/no unknown
- 1982-08-31 MX MX7875A patent/MX154808A/es unknown
- 1982-08-31 NZ NZ201768A patent/NZ201768A/en unknown
- 1982-09-01 IL IL66697A patent/IL66697A0/xx unknown
- 1982-09-01 AU AU87892/82A patent/AU558339B2/en not_active Ceased
- 1982-09-01 JP JP57150810A patent/JPS5846068A/ja active Pending
- 1982-09-01 DK DK391982A patent/DK391982A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-09-01 PT PT75492A patent/PT75492B/pt unknown
- 1982-09-01 HU HU822814A patent/HU188805B/hu unknown
- 1982-09-01 ZA ZA826391A patent/ZA826391B/xx unknown
- 1982-09-01 CA CA000410586A patent/CA1193603A/en not_active Expired
-
1984
- 1984-04-26 US US06/603,987 patent/US4542139A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4379785A (en) | Heterocyclic substituted sulfonyl ureas, and their use | |
| US3962244A (en) | Benzene sulfonyl ureas | |
| US4315940A (en) | Antidiabetic 1-piperidine-sulfonylureas | |
| FI76567C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sulfonylureaderivat. | |
| US4132795A (en) | Benzenesulfonyl ureas and their use for the treatment of diabetes mellitus | |
| US3998968A (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
| US3843661A (en) | Benzene-sulfonyl semicarbazides | |
| KR800000944B1 (ko) | 벤젠설포닐-우레아의 제조방법 | |
| US4325963A (en) | Thienopyrrolone substituted benezenesulfonylureas and their use | |
| US4157395A (en) | Benzenesulfonyl ureas | |
| US3754030A (en) | N - (4-(beta-<2-methoxy-5-chloro-benzamido>-ethyl) - benzenesulfonyl)-n'-cyclopentyl-urea and process for its manufacture | |
| US4379153A (en) | Benzenesulfonyl ureas, and pharmaceutical preparations | |
| US3510496A (en) | Benzenesulfonyl-ureas with hypoglycemic activity | |
| EP0089597A2 (de) | Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung | |
| DK141749B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridincarboxamidoethylbenzensulfonylurinstof-forbindelser. | |
| US4282239A (en) | Sulfonyl ureas and pharmaceutical preparations thereof | |
| EP0486702A1 (en) | Phenyl 4-guanidinobenzoate derivative, process for producing the same, and protease inhibitor containing the same | |
| US3927088A (en) | Sulfonyl ureas and process for preparing them | |
| US3932658A (en) | Composition and method for lower blood sugar containing N-[4-(β-<2-methoxy-5-chloro-benzamido>-ethyl)-benzenesulfonyl]-N'-cyclopentyl-urea | |
| IL42558A (en) | History of N - Transformed - 'N -} 4 -] 2 -) 2 - Aminobenzamido (ethyl [benzene {and N] 2 - Aminobenzamido (India] Sulfonylurea and process for their preparation | |
| US3850950A (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
| US3790630A (en) | Benzenesulfonyl-ureas | |
| US4025519A (en) | Benzenesulfonyl-ureas | |
| IL26927A (en) | Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture | |
| US3984416A (en) | Substituted quinoline-8-carboxamido ethyl benzene-sulfonyl N-cyclopentylmethyl urea |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |