FI76567C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sulfonylureaderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sulfonylureaderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76567C FI76567C FI823007A FI823007A FI76567C FI 76567 C FI76567 C FI 76567C FI 823007 A FI823007 A FI 823007A FI 823007 A FI823007 A FI 823007A FI 76567 C FI76567 C FI 76567C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- substituted
- methyl
- benzenesulfonyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 3
- -1 alkylsilkoalkyl Chemical group 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- ALZKZGUTVJXYEF-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylcarbamic acid Chemical group OC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ALZKZGUTVJXYEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylurea Chemical compound NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 3
- PVMBGVAQRSHDBB-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylthiourea Chemical group NC(=S)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PVMBGVAQRSHDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-N benzene seleninic acid Natural products O[S@@](=O)C1=CC=CC=C1 JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 150000003455 sulfinic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- GYWDYDOMTVIFPI-UHFFFAOYSA-N (2-phenylphenyl)sulfonylurea Chemical compound NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 GYWDYDOMTVIFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FBOBXRXSFLDJHY-UHFFFAOYSA-N C(=O)(N)[N+](=O)[S-] Chemical compound C(=O)(N)[N+](=O)[S-] FBOBXRXSFLDJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NNHSFBDNDJBVBD-UHFFFAOYSA-N benzenesulfinylurea Chemical group NC(=O)NS(=O)C1=CC=CC=C1 NNHSFBDNDJBVBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims 1
- 241000894007 species Species 0.000 claims 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 11
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N cyclohexylurea Chemical compound NC(=O)NC1CCCCC1 WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- FXNSVEQMUYPYJS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)benzenesulfonamide Chemical compound NCCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FXNSVEQMUYPYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ANGBCBQEOGTPLW-UHFFFAOYSA-N 1,6-dimethyl-2-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CN1C(=O)C(C(O)=O)=CC2=CC(C)=CC=C21 ANGBCBQEOGTPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFNCYDFCUVAFDG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(O)=O)C(=O)N(C)C2=C1 DFNCYDFCUVAFDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGDSTBLDPBDWFM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C=C(C(O)=O)C(=O)N(C)C2=C1 XGDSTBLDPBDWFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WEJKEHFBBCNLBG-UHFFFAOYSA-N N-[2-[4-(cyclohexylcarbamothioylsulfamoyl)phenyl]ethyl]-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound CN1C(C(=CC2=CC=CC=C12)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(=S)NC1CCCCC1)=O WEJKEHFBBCNLBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940112021 centrally acting muscle relaxants carbamic acid ester Drugs 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008164 mustard oil Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000003560 thiocarbamic acids Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNMLVHLVBFHHSN-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NC1=CC=CS1 VNMLVHLVBFHHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRXCUTAHLPYHAY-UHFFFAOYSA-N 1-ethylquinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2C=CC(=O)N(CC)C2=C1 JRXCUTAHLPYHAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSXEZOUBBVKCO-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methylcyclohexane Chemical compound CC1CCC(N=C=O)CC1 SWSXEZOUBBVKCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COFKONCDRIZNFW-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-chloro-2-nitrophenyl)methylidene]propanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)=CC1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O COFKONCDRIZNFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRILEQUZSLAKLA-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-2-nitrophenyl)methylidene]propanedioic acid Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C=C(C(O)=O)C(O)=O)=C1 MRILEQUZSLAKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWIVSZLMVAZHKU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopropyl)benzenesulfonamide Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 ZWIVSZLMVAZHKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCWIXLMCHFBXLT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XCWIXLMCHFBXLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUXUHOSYWFSHV-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1=C(O)C=CC2=CC(C)=CC=C21 LOUXUHOSYWFSHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNGUSPTUOBIBRV-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)C(C(O)=O)=CC2=CC(C)=CC=C21 SNGUSPTUOBIBRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGDDYFVRHHEOLC-UHFFFAOYSA-N C(CCC)N1C(C(=CC2=CC=CC=C12)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1)=O Chemical compound C(CCC)N1C(C(=CC2=CC=CC=C12)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1)=O PGDDYFVRHHEOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTAFEGKVJURHGH-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(=CC2=CC(=CC=C12)Cl)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1)=O Chemical compound CN1C(C(=CC2=CC(=CC=C12)Cl)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1)=O XTAFEGKVJURHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDGVVBGZBMCPCO-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(=CC2=CC(=CC=C12)Cl)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)NCCCC)=O Chemical compound CN1C(C(=CC2=CC(=CC=C12)Cl)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)NCCCC)=O MDGVVBGZBMCPCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRTXBTOGQYKUIT-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(=CC2=CC=CC=C12)C(=O)NC(CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N(C(=O)N)C1CCCCC1)C)=O Chemical compound CN1C(C(=CC2=CC=CC=C12)C(=O)NC(CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N(C(=O)N)C1CCCCC1)C)=O CRTXBTOGQYKUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHVBZZWDJXLXHR-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(=CC2=CC=CC=C12)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)NCCCCCC)=O Chemical compound CN1C(C(=CC2=CC=CC=C12)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)NCCCCCC)=O OHVBZZWDJXLXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- QKWPDCKWIVZEMK-UHFFFAOYSA-N N-[2-[4-(butylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]ethyl]-1,6-dimethyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound CN1C(C(=CC2=CC(=CC=C12)C)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)NCCCC)=O QKWPDCKWIVZEMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMBWGJXBOLVOIN-UHFFFAOYSA-N [Na].CN1C(C(=CC2=CC=CC=C12)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N(C(=O)N)C1CCCCC1)=O Chemical compound [Na].CN1C(C(=CC2=CC=CC=C12)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N(C(=O)N)C1CCCCC1)=O JMBWGJXBOLVOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 150000001714 carbamic acid halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- CXILIZHOBKFGHS-UHFFFAOYSA-N cyclopentylmethylurea Chemical compound NC(=O)NCC1CCCC1 CXILIZHOBKFGHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONENTOHJOJEWPH-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-1h-imidazole-2-carboxamide Chemical class N=1C=CNC=1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ONENTOHJOJEWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKHBTUHOCVBCG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(cyclohexylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]ethyl]-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2C=C1C(=O)NCCC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 ZAKHBTUHOCVBCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHUBVIYDOVPHQO-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-1h-imidazole-2-carboxamide Chemical class N=1C=CNC=1C(=O)NC1CCCCC1 DHUBVIYDOVPHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003349 semicarbazides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 76567
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfo-nyyliureajohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukais-5 ten sulfonyyliureajohdannaisten ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi ^ . CO NH — Y —^Y—SO--NH-C-NH-R2 „ ifCC w 5 I ' '
R
jossa kaavassa Y on C5 .,-alkyleeni, R on C, .-alkyyli, 1 J 2 1-4 R on vety, kloori tai metyyli ja R on C^g-alkyyli tai 15 sykloalkyyli-, alkyylisykloalkyyli-, sykloalkyylialkyyli-, sykloalkenyyli, alkyylisykloalkenyyli- tai sykloalkenyyli- alkyyliryhmä, jossa on 5-8 C-atomia. Näillä yhdisteillä on verensokeria alentava vaikutus ja ne aiheuttavat veren- sokeripeilin voimakkaan laskun, minkä ansiosta ne ovat 20 käyttökelpoisia lääkeaineina.
AT-patenttijulkaisusta 357560 ja DE-hakemusjulkaisusta 2 114 629 tunnetaan sulfonyyliureajohdannaisia, joilla on verensokeria alentava vaikutus. Nyt on yllättäen havaittu, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet 25 ovat huomattavasti tehokkaampia verensokeria alentavina aineina kuin mainitut tunnetut yhdisteet.
Edellä esitetyssä kaavassa I Y on edullisesti -CI^-CHp, R on edullisesti metyyli, R^ on edullisesti vety ja R^ on edullisesti sykloheksyyli.
30 Kaavan I mukaisia sulfonyyliureajohdannaisia ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että a) bentseenisulfonyylikarbamiinihappojohdannainen, joka 4-asemassa on substituoitu ryhmällä 35 2 76567 ^ CO-NH-Y-
Rl Cjr 5
R
jossa Y, R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan 2 2 reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R -NH2, jossa R 10 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suolan kanssa; tai sulfoniamidi, jonka kaava on
, CO-NH-Y J' Λ— SO.-NH
15 r1 · m ^ f
R
jossa Y, R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen 2 20 suola saatetaan reagoimaan R -substituoidun karbamiini-happojohdannaisen kanssa; tai b) bentseenisulfonyyli-isoureaeetteri, -isotiourea-eetteri, -parabaanihappo tai -halogeenimuurahaishappoami-diini, joka on substituoitu ryhmällä 25
^CO-NH-Y
R
30 jossa Y, R ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä, hajotetaan; tai c) rikkiatomi bentseenisulfonyylitioureassa,joka on substituoitu ryhmällä 35 3 76567 CO-N-H- r1 —Γ ί j
5 N O
R
jossa Yr R ja tarkoittavat samaa kuin edellä, korvataan hapella; tai 10 d) kaavan I mukaista yhdistettä vastaava bentseeni- sulfinyyli- tai sulfenyyliurea hapetetaan; tai e) bentseenisulfonyyliureaan, jonka kaava on 15 h2n_y -<^ y·— so2-nh-co-nh-r2 2 jossa Y ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, liitetään mahdollisesti vaiheittain ryhmä 20
CO
r1“CX^C
R
25 jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä; tai f) vastaavasti substituoitu bentseenisulfonyyliha- 2 logenidi saatetaan reagoimaan R -substituoidun urean tai sen alkalimetallisuolan kanssa; tai vastaavasti substitu- 30 oitu bentseenisulfiinihappohalogenidi, tai, happaman kon- densointiaineen läsnäollessa, vastaavasti substituoitu sulfiinihappo tai sen alkalimetallisuola, saatetaan rea-2 goimaan N-R -N1-hydroksiurean kanssa; ja haluttaessa saatu suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai saatu kaavan 35 I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi käsittelemällä emäksisellä aineella.
4 76567
Sopivia menetelmävaihtoehdossa a) käytettäviä bentseenisulfonyylikarbamiinihappojohdannaisia ovat esim. bentseenisulfonyylikarbamiinihappoesterit, -tiolikarbamii-nihappoesterit, -ureat, -semikarbatsidit tai -semikarbat-5 sonit. Amiinin kanssa suoritettavassa reaktiossa käytetään edullisesti bentseenisulfonyylikarbamiinihappoeste-riä.
4-asemassa substituoitujen bentseenisulfoniamidien reaktiossa käytettäviä R2-substituoituja karbamiinihappo-10 johdannaisia ovat esim. vastaavat isosyanaatit, karbamii-nihappoesterit, tiolikarbamiinihappoesterit, karbamiini-happohalogenidit tai ureat. Näistä käytetään reaktiossa edullisesti isosyanaatteja tai karbamiinihappoklorideja.
Mainittujen bentseenisulfonyyli-karbamiinihappoes-15 tereiden tai -tiolikarbamiinihappoestereiden alkoholiosas-sa on alkyyliryhmä tai aryyliryhmä tai myös heterosyklinen ryhmä. Koska tämä ryhmä lohkeaa pois reaktiossa, ei sen kemiallisella koostumuksella ole vaikutusta lopputuotteen luonteeseen ja sitä voidaan sen vuoksi vaihdella laajois-20 sa rajoissa. Sama koskee N-R2-substituoituja karbamiini- happoestereitä tai vastaavia tiolikarbamiinihappoestereitä.
Menetelmän lähtöaineina kysymykseentulevat bentsee- nisulfonyyliureat ovat ureamolekyylin sulfonyyliryhmään nähden vastakkaiselta puolelta substituoimattomia tai mo- 25 no- tai erikoisesti disubstituoituja. Koska nämä substi- tuentit lohkeavat pois reaktiossa amiinien kanssa, voidaan niiden luonnetta vaihdella laajoissa rajoissa. Alkyyli-, aryyli-, asyyli- tai heterosykliset substituoitujen bent- seenisulfonyyliureoitten ohella sopivat myös bentseenisul- 30 fonyylikarbamoyyli-imidatsolit ja vastaavat yhdisteet tai bisbentseenisulfonyyliureat, joissa voi toisessa typpiato- missa olla vielä lisäsubstituentti, esim. metyyli. Tämän tyyppisiä bis-(bentseenisulfonyyli)-ureoita tai myös N- bentseenisulfonyyli-N'-asyyliureoita käsitellään esimerkik-2 .
J3 si R -substituoiduilla amiineilla ja kuumennetaan saatuja suoloja korotetussa lämpötilassa, erikoisesti yli 100°C:n lämpötilassa.
5 76567 2
Edelleen sopivat R -substituoidut ureat tai sellai- 2 set R -substituoidut ureat, joiden vapaa typpiatomi on vielä mono- tai disubstituoitu, lähtöyhdisteiksi reaktiossa bentseenisulfoniamidien kanssa, jotka 4-asemassa on 5 substituoitu ryhmällä CO-NH-Y-
Mx.
10 R
Tällaisina lähtöaineina tulevat esimerkiksi kysymykseen N-sykloheksyyli-urea, vastaavat N'-asetyyli-, N'-nitro-, Ν'-sykloheksyyli-, N',N'-difenyyli-, (jolloin molemmat 15 fenyyliryhmät voivat olla substituoituja ja ne voivat olla liittyneenä toisiinsa joko suoran tai siltajäsenen kuten —CH2~, -NH-, -O- tai -S- välityksellä), N'-metyyli-N'- fenyyli-, N,N-disykloheksyyliureat sekä sykloheksyyli- karbamoyyli-imidatsolit, -pyratsolit tai -triatsolit sa- 20 moin kuin sellaiset mainituista yhdisteistä, joissa syk- 2 loheksyylin asemesta on joku R :n määritelmän puitteisiin kuuluvista substituenteista.
Menetelmävaihtoehdossa b) lähtöaineina käytettävien bentseenisulfonyyliparabaanihappojen, -isoureaeettereiden, 25 -isotioureaeettereiden tai -halogeenimuurahaishappoami- diinien hajottaminen tapahtuu tarkoituksenmukaisesti emästen läsnäollessa. Isoureaeetterit voidaan myös hajottaa happamassa ympäristössä hyvällä menestyksellä.
Menetelmävaihtoehdon c) mukainen rikkiatomin kor-30 vaaminen vastaavasti substituoitujen bentseenisulfonyyli-tioureoitten tiourearyhmässä happoatomilla tapahtuu tunnetulla tavalla esimerkiksi oksidien tai raskasmetallisuolo-jen avulla tai myös käyttämällä hapettimia, kuten vetyperoksidia, natriumperoksidia, typpihappoja tai permanganaat-35 teja. Myös käsittelemällä fosgeenilla tai fosforipentaklo-ridilla poistetaan rikki tioureoista. Välituotteina saadut 6 76567 kloorimuurahaishappoamidiinit tai karbodi-imidit muutetaan sopivilla toimenpiteillä kuten saippuoimalla tai vettä lisäämällä bentseenisulfonyyliureoiksi.
Menetelmävaihtoehdon d) mukainen bentseenisulfinyy-5 li- tai bentseenisulfenyyliureoitten hapettaminen tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, edullisesti hapettimilla kuten permanganaatilla tai vetyperoksidilla.
Menetelmävaihtoehdon e) mukainen asylointi suoritetaan kaavan
H
15 mukaisen hapon reaktiivisella johdannaisella, kuten halo-genidilla, seka-anhydridillä tai aktiiviesterillä.
Menetelmävaihtoehdossa f) käytettäviksi sulfonyyli-tai sulfinyylihalogenideiksi sopivat erikoisesti kloridit. 20 Happamana kondensointiaineena käytetään esimerkiksi tio-nyylikloridia tai polyfosforihappoa.
Fysiologisesti sopivien suolojen valmistus tapahtuu sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Suolanmuodostukseen sopivat erikoisesti alkalimetalli- ja maa-alkalimetallihydr-25 oksidit, -karbonaatit tai -bikarbonaatit samoin kuin fysiologisesti hyväksyttävät orgaaniset emäkset.
Edellä kuvattujen menetelmien toteutusta voidaan reaktio-olosuhteiden suhteen yleensä laajalti vaihdella ja soveltaa kulloisiinkiin olosuhteisiin. Reaktiot voidaan 30 esimerkiksi suorittaa ilman liuottimia tai liuottimien läsnäollessa, huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa.
Lähtöaineina käytettävät 1-substituoidut-l,2-dihyd-ro-2-okso-kinoliini-3-karboksyylihapot ovat tunnettuja 35 yhdisteitä. Vastaavasti l,6-disubstituoidut-l,2-dihydro- 2-okso-kinoliini-3-karboksyylihapot voidaan valmistaa analogisella tavalla.
7 76567
Saadut yhdisteet puhdistetaan edullisesti seostamalla ja/tai uudelleen kiteyttämällä. Toisen puhdistusmenetelmän mukaisesti aine vapautetaan kiteisestä (emäs)-suolasta sopivassa liuottimessa.
5 Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on arvokkaat farmakologiset ominaisuudet, erikoisesti verensokeria alentava vaikutus. Ne soveltuvat sen vuoksi lääkkeiksi, erikoisesti diabeteslääkkeiksi.
Verensokeria alentava vaikutus voidaan määrittää 10 esimerkiksi siten, että tutkittavaa yhdistettä annetaan vapaana yhdisteenä tai natriumsuolan muodossa normaalisti ravituille kaneille ja verensokeriarvo mitataan tunnetun Hagedorn-Jensen'in menetelmän mukaan tai autonalysaattori-määrityksenä pitkähkön ajanjakson kuluessa.
15 Rutiininomainen verensokerin alentumisvaikutuksen määritys tapahtuu annostelemalla esim. 10 mg tai 2 mg tai 0,4 mg vaikuttavaa ainetta kg kohti koe-eläintä tunnetuilla menetelmillä.
Seuraavia yhdisteitä I, Ia, II, III ja IV annettiin 20 oraalisesti annoksen ollessa 2 mg/kg kania ja verensokeri-arvot määritettiin autoanalysaattorilla pitkähkön ajanjakson kuluessa. Verensokerin aleneminen 1, 3, 5, 24 ja 48/72 tunnin kuluttua on ilmoitettu prosentteina jäljempänä olevassa taulukossa.
25 I N-(4-/2-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3- karboksiamido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N1-syk-loheksyyliurea-natriumsuola
Ia N-(4-/T-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3- karboksiamido)-etyyliJ-bentseenisulfonyyli)-N'-30 sykloheksyyliurea II N- (4-/_2- (1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-6-kloori-kino-liini-3-karboksiamido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N'-butyyli-urea III N- (4-/_2- (1-metyyli-l, 2-dihydro-2-okso-kinoliini-3- 35 karboksiamido)-etyyli7-bentseenisulfonyyli)-N'-syk- lopentyyli-urea 8 76567 IV Ν-(4-/T- (1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksiamido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N1 — (3— metyylisyklopentyyli)-urea
Samalla tavalla tutkittiin DE-hakemusjulkaisusta 5 2 114 629 tunnettu N-/J- (/'»-^kinoliini-2-karboksiamidQ/- etyylibentseenisulfonyyli/-N'-sykloheksyyli-urea (yhdiste V), jota annettiin 10 mg/kg (p.o.), sekä AT-patenttijulkaisusta 357 560 tunnettu N-/?-(/^-/l-bentsyyli-l, 2-dihyd-roksi-2-okso-kinoliini-3-karboksiamido7-etyyli)-bentseeni-10 sulfonyyli-N'-sykloheksyyli-urea (yhdiste VI), jota annettiin 2 mg/kg (p.o.). Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Taulukko 15 Yhdiste Annos Verensokerin aleneminen (%) _(mg/kg)_1_3_5_24_48/72 tuntia I 2 32 35 34 28 28/0
Ia 2 31 44 43 46 0 II 2 34 38 39 35 0 20 III 2 34 43 44 42 26/0 IV 2 26 31 34 37 5/0 V 10 15 12 21 15 7/0 VI 2 18 40 34 0
Tulokset osoittavat, että esillä olevan keksinnön 25 mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat huomattavasti tehokkaampia kuin mainitut tunnetut yhdisteet.
Kaavan siedettävyys on lisäksi hyvä. Yhdisteiden ominaisuudet mahdollistavat diabetes mellituksen hoidon yhteydessä niin pienien annosten käytön, että valmiste ai-30 noastaan normalisoi haiman pienentyneen vastaanottoherk-kyyden kohonneelle verensokeripeilille.
Kaavan I mukaisia sulfonyyliureoita käytetään edullisesti oraalisesti annettavien diabetes mellituksen hoitoon tarkoitettujen valmisteiden valmistamiseen. Niitä 35 käytetään sellaisenaan tai suolojensa muodossa tai ainei- 9 76567 den yhteydessä, jotka johtavat suolan muodostukseen. Suolan muodostukseen käytetään esimerkiksi emäksisiä aineita kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksideja, -karbonaatteja tai -bikarbonaatteja. Valmisteet voivat 5 sulfonyyliurean tai sen suolan ohella sisältää vielä myös muita vaikuttavia aineita. Lääketieteellisinä valmisteina tulevat kysymykseen edullisesti tabletit, jotka sulfonyy-liureoitten tai niiden suolojen ohella sisältävät tavallisia kantaja- ja apuaineita kuten talkkia, tärkkelystä, 10 maitosokeria tai magnesiumstearaattia. Tällöin voi olla tarkoituksenmukaista lisätä vaikuttava(t) aine(et) jauhetussa tai hienoksi saostetussa muodossa tai näiden muotojen seoksena. Valmiste, joka sisältää kaavan I mukaista bentseenisulfonyyliureaa vaikuttavana aineena, esim. tab-15 letti tai jauhe, joka joko sisältää tai ei sisällä lisäaineita, saatetaan sopivaan annosmuotoon. Annokseksi on tällöin valittava sellainen, joka on sopeutettu käytetyn bent-seenisulfonyyliurean tehoon ja haluttuun vaikutukseen. Sopiva annosyksikkö on noin 0,5 - 50 mg, edullisesti 20 1-20 mg. Voidaan kuitenkin myös käyttää suurempia tai pienempiä annosyksiköitä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 N- (4-/JT- (1-metyyli-l, 2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karbok-25 siamido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N'-sykloheksyyli- urea-kaliumsuola_ 38,54 g 4-(2-/T-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinolii-ni-3-karboksiamido7-etyyli)bentseenisulfoniamidia (sp. 235“237°C, valmistettu 1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kino-30 liinikarboksyylihapon ja kloorimuurahaishapon metyylieste-rin ja trietyyliamiinin välisellä reaktiolla ja sitä seu-raavalla reaktiolla 4-(2-aminoetyyli)-bentseenisulfoniami-din kanssa) suspendoidaan 2 Isaan butanoni-2. Kun on lisätty 27,6 g jauhettua, vedetöntä potaskaa ja 14,0 ml syklo-35 heksyyli-isosyanaattia, sekoitetaan 5 tunnin ajan palautus-jäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen kaliumsuolat imusuoda- 10 76567 tetaan ja kuivataan, minkä jälkeen ne suspendoidaan 500 ml:aan vettä ja seos saatetaan sekoittaen pH-arvoon 7,5 2N suolahapolla. Tuote imusuodatetaan uudelleen eroon ja keitetään 500 ml:n kanssa etanolia. Näin saatu kuivattu 5 N- (4-/_2- (1-metyyli-l, 2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksi-amido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N'-sykloheksyyliurea-kaliumsuola sulaa 281-283°C:ssa.
Analogisella tavalla saadaan N- (4—/_2 — (1-metyyli-l, 2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karbok-10 siamido) -etyyli./-bentseenisulfonyyli) -N ' -sykloheksenyy-li-urea-kaliumsuola, sulamispiste 259-261°C (etanoli-dime-tyyliformamidista) N- (4-/2- (1-metyyli-l, 2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksi-amido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N'-syklo-oktyyli-urea-15 kaliumsuola, sulamispiste 262-264°C (etanolista).
Esimerkki 2 4- (4-/_2- (1-metyyli-l, 2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksi-amido)-etyyliZ-bentseenisulfonyyli)-N1-sykloheksyyliurea 8,7 g 4-(2-/T-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-20 3-karboksiamido7-etyyli)-bentseenisulfoniamidia (valmistet tu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla) suspendoidaan 100 ml:aan asetonia ja 11,25 ml:aan 2N natronlipeää. Sen jälkeen kun on jäähdytetty lämpötilaan 0-5°C, lisätään tipoittain liuos, joka sisältää 3,1 g sykloheksyyli-isosyanaattia 25 10 ml:ssa asetonia. Sekoitetaan 1 tunnin ajan 0-5°C:ssa ja 4 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja muodostunut saostuma saatetaan liuokseen laimentamalla vedellä. Suodatuksen jälkeen tehdään happamaksi 2N suolahapolla, saostuma imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen etanoli/dimetyyli-30 formamidista. N-(4-/2-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kino-liini-3-karboksiamido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N'-sykloheksyyliurean sulamispiste on 213-215°C.
Esimerkki 3 4-(4-/7-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksi-35 amido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N'-sykloheksyyliurea- natriumsuola__ 4,0 g esimerkin 2 mukaan saatua N-(4-/2-(1-metyyli- 11 76567 1,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksiamido) -etyyli.7-bentseenisulfonyyli)-N'-sykloheksyyliureaa lisätään annoksittain seokseen, joka sisältää 100 ml metanolia ja 3,91 ml 2N natronlipeää. Lyhyen sekoitusajan jälkeen ki-5 teinen natriumsuola saostuu. Imusuodatetaan, käsitellään kuumalla etanolilla ja kuivataan. Sulamispiste on 291-293°C.
Esimerkki 4 N-(4-72-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karbok-siamido) -etyyli.Z-bentseenisulfonyyli) -N 1 - (4-metyylisyklo-10 heksyyli) -urea_________ 2,9 g 4-(2-/_l-metyyli-l, 2-dihydro-2-okso-kinoliini- 3-karboksiamido/-etyyli)-bentseenisulfoniamidia (valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla) suspendoidaan 150 ml:aan butanoni-2 yhdessä 2,07 g:n kanssa jauhettua vedetöntä po-15 taskaa. Kun on lisätty 1,25 g 4-metyylisykloheksyyli-iso-syanaattia, sekoitetaan 4 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähtynyt seos imusuodatetaan, sakka suspendoidaan 150 ml:aan vettä ja tehdään happamaksi laimennetulla suolahapolla. Saostunut N-(4-/J-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-ok-20 so-kinoliini-3-karboksiamido)-etyyli7-bentseenisulfonyyli)-N1-(4-metyylisykloheksyyli)-urea imusuodatetaan, keitetään etanolin kanssa ja kuivataan. Yhdisteen sulamispiste 221-223°C.
Analogisella tavalla saadaan 25 N- (4-7.2- (1-metyyli-l, 2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karbok-siamido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N'-syklopentyyli-urea, sulamispiste 197-199°C (etanoli-dimetyyliformami-dista) N-(4-7?- (1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karbok-30 siamido)-etyyliZ-bentseenisulfonyyli)-N’-syklopentyyli-metyyli-urea, sulamispiste 218-220°C (etanoli-dimetyyli-formamidista) N-(4-7?-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karbok-siamido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N1-syklopentyyli-35 urea, sulamispiste 209-211°C (etanoli-dimetyyliformami-dista) 12 76567 N-(4-/2- (1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karbok-siamido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N'-(3-metyylisyklo-pentyyli)-urea, sulamispiste 204-206°C (etanoli-dimetyyli-formamidista) 5 N-(4-/2-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karbok- siamido)-etyyliZ-bentseenisulfonyyli)-N'-heksyyli-urea, sulamispiste 202-204°C (etanoli-dimetyyliformamidista) N-(4-L2-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karbok-siamido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N'-propyyli-urea, 10 sulamispiste 203-205°C (etanoli-dimetyyliformamidista) Analogisella tavalla saadaan 4-(2-/petyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksiami-do7-etyyli)-bentseenisulfoniamidista (sulamispiste 199-200°C, valmistettu esimerkin 1 mukaan analogisesti) 15 N-(4-/2-(1-etyyli-1,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksi- amido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N'-sykloheksyyli-urea sulamispiste 157-158°C (etanoli-dimetyyliformamidista) Analogisella tavalla saadaan 4-(2-/l~butyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksi-20 amidQ?-etyyli)-bentseenisulfonamidista (sp. 290-294°C, valmistettu analogisesti esimerkin 1 mukaan) N-(4-/2-(1-butyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karbok-siamido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N'-sykloheksyyli-urea, sulamispiste 179-181°C (etanolista).
25 Esimerkki 5 N-(4-/2-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-6-kloori-kinoliini- 3-karboksiamido)-etyyli7-bentseenisulfonyyli)-N'-syklo- heksyyli-urea_ 2,5 g 4-(2-/l-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-6-fluori-30 kinoliini-3-karboksiamido7-etyyli)-bentseenisulfoniamidia (sp. 237-239°C) valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla 1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-6-kloori-kinoliini-3-karb-oksyylihaposta ja 4-(2-aminoetyyli)-bentseenisulfoniamidista) suspendoidaan 150 ml:aan butanoni-2.
35 Kun on lisätty 1,66 g vedetöntä, jauhettua potas kaa ja 0,82 g sykloheksyyli-isosyanaattia, sekoitetaan 4 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen 13 76567 suodatetaan, suspendoidaan jäännös veteen ja tehdään seos happamaksi laimennetulla suolahapolla. Näin saostettu N -.( 4-/7- (1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-6-kloori-kinoliini- 3-karboksiamido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N 1-syklohek-5 syyliurea kiteytetään uudelleen etanoli-dimetyyliformami-dista ja se sulaa 209-210°C:ssa.
Analogisella tavalla saadaan N-(4-/7-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-6-kloori-kinoliini- 3-karboksiamido) -etyyli./-bentseenisulfonyyli) -N' -butyyli-10 urea, sulamispiste 157-158°C (metanoli-dimetyyliformami-dista)
Esimerkki 6 N-(4-/7—(1,6-dimetyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksiamido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N1-syklohek-15 syyli-urea_ 3,0 g 4-(2-/J,6-dimetyyli-l,2-dihydro-2-okso-kino-liini-3-karboksiamidä/-etyyli-bentseenisulfoniamidia (sp. 234-236°C, valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla 1,6-dimetyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksyyli-20 haposta ja 4-(2-aminoetyyli)-bentseenisulfoniamidista) sekoitetaan yhdessä 2 , 07 g:n kanssa vedetöntä, jauhettua potaskaa 150 mlsssa butanoni-2 ja 1,03 g:n kanssa syklohek-syyli-isosyanaattia 4 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan, liuotetaan suolat ve-25 teen ja tehdään happamaksi 2N suolahapolla. Saostettu N-(4-/2-(1,6-dimetyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksiamido)-etyyli/bentseenisulfonyyli)-N'-sykloheksyy-li-urea kiteytetään uudelleen nitrometaanista ja se sulaa 226-228°C:ssa.
30 Analogisella tavalla saadaan N-(4-/2-(1,6-dimetyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksiamido)-etyyli?-bentseenisulfonyyli)-N'-butyyli-urea, sulamispiste 194-196°C (nitrometaanista) N-(4-/7-(1,6-dimetyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-35 karboksiamido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli)-N'-(4-metyy- lisykloheksyyli)-urea, sulamispiste 203-205°C (nitrometaanista) .
14 76567
Esimerkki 7 N-(4-/2-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-kar-boksiamido)-etyyli7-bentseenisulfonyyli)-N'-syklohek- syyli-urea_ 5 0,8 g N-(4-/2-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kino- liini-3-karboksiamido)-etyyli7-bentseenisulfonyyli)-N'-sykloheksyyli-tioureaa (sp. 208-210°C, valmistettu analogisesti esimerkin 4 mukaan käyttäen sykloheksyylisinap-piöljyä) sekoitetaan 100 ml:ssa vettä ja 100 ml:ssa 10 metanolia 0,32 g:n kanssa keltaista elohopeaoksidia5 tunnin ajan 60°C:ssa. Runon suodatettu, haihdutetaan suodos ja kiteytetään jäännös etanoli-dimetyyliformamidista uudelleen. N-(4-/2-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-oksokinoliini-3-karboksiamido)-etyyli7-bentseenisulfonyyli-N'-syklohek-15 syyliurean sulamispiste on 213-215°C.
Esimerkki 8 N-(4-/2-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-kar -boksiamido)-etyyli7~bentseenisulfonyyli)-N'-sykloheksyy- li-urea_ 20 0,4 g N-(4-/2-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kino- liini-3-karboksiamido)-etyyli7-bentseenisulfonyyli)-N'-sykloheksyyli-tioureaa (sp. 208-210°C, valmistettu analogisesti esimerkin 4 mukaan käyttäen sykloheksyylisinap-piöljyä) ja 0,16 g keltaista elohopeaoksidia sekoitetaan 25 30 ml:ssa metanolia 5 tunnin ajan 50-55°C:ssa. Suodatuk sen jälkeen haihdutetaan suodos ja saadaan jäännöksenä N-(4-/2-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-kar-boksiamido)-etyyli7~bentseenisulfonyyli)-N'-sykloheksyy-li-isoureametyylieetteri.
30 Isoureametyylieetteriä lämmitetään 5 ml:n kanssa suolahappoa ja 10 ml:n kanssa dioksaania muutaman minuutin ajan höyryhauteella. Laimentamalla jäävedellä saoste-taan N-(4-/2-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksiamido)-etyyli7~bentseenisulfonyyli)-N'-syklohek-35 syyliurea. Se kiteytetään uudelleen etanoli-dimetyyliformamidista ja se sulaa välillä 213-215°C:ssa.
15 76567
Esimerkissä 5 käytetty 1-metyyli-l,2-dihydro-2-ok-so-6-kloori-kinoliini-3-karboksyylihappo (sp. 258-260°C) saadaan metyloimalla 1,2-dihydro-2-okso-6-kloori-kinolii-ni-3-karboksyylihappo (sp. >310°C) dimetyylisulfaatilla.
5 Jälkimmäinen on saatavissa 5-kloori-2-nitro-bentsaalimalo-nihaposta syklisoimalla pelkistäen FeSO^:llä ammoniakaali-sessa liuoksessa.
Esimerkissä 6 käytetty 1,6-dimetyyli-l,2-dihydro- 2-okso-kinoliini-3-karboksyylihappo (sp. 238-240°C) valio mistetaan 1,2-dihdyro-2-okso-6-metyyli-kinoliini-3-karb-oksyylihaposta (sp. 320°C) ja dimetyylisulfaatista. 1,2-dihydro-2-okso-6-metyyli-kinoliini-3-karboksyylihappo saadaan 5-metyyli-2-nitro-bentsaalimalonihaposta (sp. 180-182°C) ja FeS04:sta ammoniakaalisessa liuoksessa.
15 Esimerkki 9 N —( 4-/.2-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karbok-siamido)-propyyli7-bentseenisulfonyyli)-N1-sykloheksyyli-urea_ 2,0 g 4-(2-/l-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-20 3-karboksiamido/propyyli)bentseenisulfoniamidia (sulamispiste 199-200°C, saatu 1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kino-liini-3-karboksyylihapon ja 4-(2-aminopropyyli)-bentseeni-sulfoniamidin välisellä reaktiolla esimerkissä 1 kuvatulla tavalla) sekoitetaan 1,38 g:n kanssa kaliumkarbonaattia 25 (jauhettu) 100 ml:ssa butanoni-2 4 tunnin ajan yhdessä 0,68 g:n kanssa sykloheksyyli-isosyanaattia palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen saostuneet suolat imusuo-datetaan, liuotetaan 100 ml:aan H20 ja tehdään happamaksi 2N suolahapolla. Aluksi hieman öljymäinen N-(4-,/2-(1-met-30 yyli-1,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksiamido)propyy-li/-bentseenisulfonyyli)-N'-sykloheksyyli-urea kiteytetään uudelleen nitrometaanista ja 2x etanolista ja se sulaa 183-185°C:ssa.
Analogisella tavalla saadaan 35 N-(4-/2-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karbok-siamido)-propyyLi/-bentseenisulfonyyli)-N*-(4-metyylisyk- ie 76567 loheksyyli)-urea, sulamispiste 138-40°C (etanolista) N- (4-/Λ2- (1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karbok-siamido) -propyyli.7-bentseenisulfonyyli) -N' -butyyliurea, sulamispiste 154-55°C (nitrometaanista).
Claims (4)
- 76567 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten sulfonyyliureajohdannaisten ja niiden fy-5 siologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, CO----NH-Y-7 \\_ SO--NH-C-NH-R2 si η \=/ 3 (I) 10 R jossa kaavassa Y on C2_3~alkyleeni, R on C^^-alkyyli, R1 on vety, kloori tai metyyli ja 2 R on C3_g-alkyyli tai sykloalkyyli-, alkyylisylkoalkyyli-, 15 sykloalkyylialkyyli-, sykloalkenyyli-, alkyylisykloalke-nyyli- tai sykloalkenyylialkyyliryhmä, jossa on 5-8 C-ato-mia, tunnettu siitä, että a) bentseenisulfonyylikarbamiinihappojohdannainen, joka 4-asemassa on substituoitu ryhmällä 20 CO-NH-Y- Ri R 25 jossa Y, R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan . . 2 2 reagoimaan amiinin kanssa, ]onka kaava on R -NH2, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suolan kanssa; tai sulfoniamidi, jonka kaava on 30 ^ CO-NH-Y-/' 7--SO--NH„ R1. PVT \·-·' R 35 ie 7 6567 jossa Y, R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen 2 suola saatetaan reagoimaan R -substituoidun karbamiini-happojohdannaisen kanssa; tai b) bentseenisulfonyyli-isoureaeetteri, -isotiourea-5 eetteri, -parabaanihappo tai -halogeenimuurahaishappoami-diini, joka on substituoitu ryhmällä -CO-NH-Y- ^ -OTT 10 ^ R jossa Y, R ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä, hajotetaan; tai 15 c) rikkiatomi bentseenisulfonyylitioureassa, joka on substituoitu ryhmällä . CO-NH-Y- 20 R jossa Y, R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, korvataan hapella; tai 25 d) kaavan I mukaista yhdistettä vastaava bentseeni- sulfinyyli- tai sulfenyyliurea hapetetaan; tai e) bentseenisulfonyyliureaan, jonka kaava on H_N-Y____// V-S02-NH-C0-NH-R2 30 \_Zl/ 2 jossa Y ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, liitetään mahdollisesti vaiheittain ryhmä CO- R i 19 76567 jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä; tai f) vastaavasti substituoitu bentseenisulfonyyli- 2 halogenidi saatetaan reagoimaan R -substituoidun urean tai sen alkalimetallisuolan kanssa; tai vastaavasti 5 substituoitu bentseenisulfiinihappohalogenidi, tai, happaman kondensointiaineen läsnäollessa, vastaavasti substituoitu sulfiinihappo tai sen alkalimetallisuola, saa- 2 tetaan reagoimaan N-R -N'-hydroksiurean kanssa; ja haluttaessa saatu suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai 10 saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi käsittelemällä emäksellä aineella. 20 7 6 5 6 7 Förfarande för framställning terapeutiskt använd-bara sylfonylureaderivat med formeln I och fysiologiskt 5 godtagbara salter därav, co-NH—Y —SO--NH-C-NH-R2 Ri- 4- Hl 0 0 (I)
- 10 R i vilken formel Y är C2-3"alkylen, R är C1_4~alkyl, R^ är väte, klor eller metyl och R2 är C^g-alkyl eller en cyklo-alkyl-, alkylcykloalkyl-, cykloalkylalkyl-, cykloalkenyl-, 15 alkylcykloalkenyl- eller cykloalkenalkylgrupp med 5-8 kol-atomer, kännetecknat därav, att a) ett bensensulfonylkarbaminderivat, som i 4-ställ-ning är substituerat med en grupp * R där Y, R och R^ betecknar samma som ovan, omsätts med en 2 2 25 amxn med formeln R -NI^, där R betecknar samma som ovan, eller ett sait därav; eller en sulfonamid med formeln __CO —NR—Y -// -SO--NH, il I w R där Y, R och R1 betecknar samma som ovan, eller ett sait 2 35 därav, omsätts med ett R -substituerat karbaminsyraderivat; eller 2i 76567 b) en bensensulfonyl-isoureaeter, -isotioureaeter, -parabensyra eller -halogenmyrsyraamidin, som Mr substitue-rad med en grupp
- 5. CO-NH-Y-
- 5 R1.. ^ 7 o R där Y, R och R1 betecknar samma som ovan, sönderdelas; 10 eller c) svavelatomen i en bensensulfonyltiourea, som är substituerad med en grupp -.. -CO-NH-Y- 15 r1__p jp X-Xn-X-o R där Y, R och R3 betecknar samma som ovan, ersätts med en 20 syre; eller d) en formel I raotsvarande bensensulfinyl- eller -sulfenylurea oxideras; eller e) till en bensensulfonylurea med forraeln 25 /ΠΧ 2 h2n-y—u y-so2-nh-co-nh-r 2 där Y och R betecknar samma som ovan, kopplas eventuellt 30 stegvis en grupp r1 ζΧΧ 35 k
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813134780 DE3134780A1 (de) | 1981-09-02 | 1981-09-02 | "sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung" |
| DE3134780 | 1981-09-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI823007A0 FI823007A0 (fi) | 1982-08-31 |
| FI823007L FI823007L (fi) | 1983-03-03 |
| FI76567B FI76567B (fi) | 1988-07-29 |
| FI76567C true FI76567C (fi) | 1988-11-10 |
Family
ID=6140704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI823007A FI76567C (fi) | 1981-09-02 | 1982-08-31 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sulfonylureaderivat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4542139A (fi) |
| EP (1) | EP0073507B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5846068A (fi) |
| KR (1) | KR880002706B1 (fi) |
| AT (1) | ATE16102T1 (fi) |
| AU (1) | AU558339B2 (fi) |
| CA (1) | CA1193603A (fi) |
| DE (2) | DE3134780A1 (fi) |
| DK (1) | DK391982A (fi) |
| ES (6) | ES515398A0 (fi) |
| FI (1) | FI76567C (fi) |
| GR (1) | GR76895B (fi) |
| HU (1) | HU188805B (fi) |
| IL (1) | IL66697A0 (fi) |
| MX (1) | MX154808A (fi) |
| NO (1) | NO822940L (fi) |
| NZ (1) | NZ201768A (fi) |
| PH (1) | PH18218A (fi) |
| PT (1) | PT75492B (fi) |
| ZA (1) | ZA826391B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3210063A1 (de) * | 1982-03-19 | 1983-09-22 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung |
| SE9201076L (sv) * | 1992-04-06 | 1993-10-07 | Shimon Slavin | Användningen av gamla läkemedel för behandling av diabetes |
| US5681832A (en) * | 1995-02-17 | 1997-10-28 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Aroylaniline compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same to inhibit viral activity |
| JP2000256323A (ja) * | 1999-01-08 | 2000-09-19 | Japan Tobacco Inc | ２−オキソキノリン化合物及びその医薬用途 |
| DE60139506D1 (de) * | 2000-12-28 | 2009-09-17 | Shionogi & Co | 2-pyridonderivate mit affinität für den cannabinoid-typ-2-rezeptor |
| CN101300013B (zh) * | 2005-11-03 | 2012-11-28 | 博尔托拉制药公司 | [4-(6-卤代-7-取代的-2,4-二氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基磺酰脲类及与其相关的形式和方法 |
| WO2008137809A2 (en) * | 2007-05-02 | 2008-11-13 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | [4-(6-fluoro-7-methylamino-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2h-quinazolin-3-yl)-phenyl] -5-chloro-thiophen-2-yl-sulfonylurea salts, in different crystalline forms, pharmaceutical compositions thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3819633A (en) * | 1970-04-01 | 1974-06-25 | Erba Carlo Spa | (iso)quinolyl sulfonylureas having antidiabetic activity |
| DE2621958A1 (de) * | 1976-05-18 | 1977-12-08 | Hoechst Ag | Benzolsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung |
| AT357560B (de) * | 1976-05-18 | 1980-07-25 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von neuen (1,2- dihydro-2-oxo-nicotinamido)-alkylbenzolsul- fonylharnstoffen und von deren salzen |
| MTP848B (en) * | 1978-06-27 | 1980-06-24 | Hoechst Ag | Sulfonyl ureas process for their manufacture pharmaceutical preparation on the basis of there compounds and their use |
| DE2948434A1 (de) * | 1979-12-01 | 1981-06-11 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 1-piperidinsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2951135A1 (de) * | 1979-12-19 | 1981-06-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung |
-
1981
- 1981-09-02 DE DE19813134780 patent/DE3134780A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-08-28 DE DE8282107938T patent/DE3266953D1/de not_active Expired
- 1982-08-28 EP EP82107938A patent/EP0073507B1/de not_active Expired
- 1982-08-28 AT AT82107938T patent/ATE16102T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-31 ES ES515398A patent/ES515398A0/es active Granted
- 1982-08-31 KR KR8203918A patent/KR880002706B1/ko not_active Expired
- 1982-08-31 ES ES515395A patent/ES8306114A1/es not_active Expired
- 1982-08-31 ES ES515397A patent/ES515397A0/es active Granted
- 1982-08-31 ES ES515396A patent/ES8306115A1/es not_active Expired
- 1982-08-31 PH PH27799A patent/PH18218A/en unknown
- 1982-08-31 NO NO822940A patent/NO822940L/no unknown
- 1982-08-31 GR GR69173A patent/GR76895B/el unknown
- 1982-08-31 MX MX7875A patent/MX154808A/es unknown
- 1982-08-31 NZ NZ201768A patent/NZ201768A/en unknown
- 1982-08-31 ES ES515399A patent/ES515399A0/es active Granted
- 1982-08-31 ES ES515384A patent/ES8306113A1/es not_active Expired
- 1982-08-31 FI FI823007A patent/FI76567C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-09-01 JP JP57150810A patent/JPS5846068A/ja active Pending
- 1982-09-01 HU HU822814A patent/HU188805B/hu unknown
- 1982-09-01 PT PT75492A patent/PT75492B/pt unknown
- 1982-09-01 ZA ZA826391A patent/ZA826391B/xx unknown
- 1982-09-01 CA CA000410586A patent/CA1193603A/en not_active Expired
- 1982-09-01 AU AU87892/82A patent/AU558339B2/en not_active Ceased
- 1982-09-01 IL IL66697A patent/IL66697A0/xx unknown
- 1982-09-01 DK DK391982A patent/DK391982A/da not_active Application Discontinuation
-
1984
- 1984-04-26 US US06/603,987 patent/US4542139A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4379785A (en) | Heterocyclic substituted sulfonyl ureas, and their use | |
| US4315940A (en) | Antidiabetic 1-piperidine-sulfonylureas | |
| FI76567B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sulfonylureaderivat. | |
| US3530142A (en) | N - (2 - benzoxazolyl or -benzothiazolyl)-aminomethylene-carboxylic acid esters | |
| US4132795A (en) | Benzenesulfonyl ureas and their use for the treatment of diabetes mellitus | |
| US3998968A (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
| US3843661A (en) | Benzene-sulfonyl semicarbazides | |
| US3919245A (en) | Benzenesulfonyl ureas | |
| US3752818A (en) | Sulphonyl ureas and sulphonyl semicarbazides containing heterocyclic acyl amino groups and their production | |
| US4325963A (en) | Thienopyrrolone substituted benezenesulfonylureas and their use | |
| US4157395A (en) | Benzenesulfonyl ureas | |
| US3754030A (en) | N - (4-(beta-<2-methoxy-5-chloro-benzamido>-ethyl) - benzenesulfonyl)-n'-cyclopentyl-urea and process for its manufacture | |
| US4379153A (en) | Benzenesulfonyl ureas, and pharmaceutical preparations | |
| EP0089597A2 (de) | Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung | |
| US3510496A (en) | Benzenesulfonyl-ureas with hypoglycemic activity | |
| DK141749B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridincarboxamidoethylbenzensulfonylurinstof-forbindelser. | |
| US4282239A (en) | Sulfonyl ureas and pharmaceutical preparations thereof | |
| EP0486702A1 (en) | Phenyl 4-guanidinobenzoate derivative, process for producing the same, and protease inhibitor containing the same | |
| US3927088A (en) | Sulfonyl ureas and process for preparing them | |
| US3932658A (en) | Composition and method for lower blood sugar containing N-[4-(β-<2-methoxy-5-chloro-benzamido>-ethyl)-benzenesulfonyl]-N'-cyclopentyl-urea | |
| IL42558A (en) | History of N - Transformed - 'N -} 4 -] 2 -) 2 - Aminobenzamido (ethyl [benzene {and N] 2 - Aminobenzamido (India] Sulfonylurea and process for their preparation | |
| US3850950A (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
| US3790630A (en) | Benzenesulfonyl-ureas | |
| US4025519A (en) | Benzenesulfonyl-ureas | |
| IL26927A (en) | Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |