NO151837B - Anordning ved fagverk for bruk under bygging av bygninger og andre konstruksjoner - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye benzolsulfonylurinstoffer.

Det er kjent at benzolsulfonylurin-stoffderivater har blodsukkersenkende

egenskaper og således er egnet til pr. os administrerbare antidiabetika. Spesielt N-(4-amino-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl og N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butylurin-stoff har på grunn av deres gode blodsukkersenkende egenskaper og deres tålbarhet fått stor betydning i diabetesterapien.

Det er blitt funnet at også forbindelser med den generelle formel I

hvori X betyr hydrogen eller en lavmolekylær, fortrinnsvis mettet organisk syrerest med inntil 5 C-atomer og Y betyr en rettlinjet eller forgrenet hydrokarbonrest med 2—3 C-atomer, og R, betyr en eventuelt med metyl, etyl, propyl eller isopropyl substituert cyklohexylrest eller kan være en cykloheptyl- eller cyklooktylrest og deres salter er verdifulle legemidler som utmerker seg ved en sterk og spesiell langvarig senkning av blodsukkerspeilet. Som fremstillingsfremgangsmåte kommer i første rekke i betraktning slik som først fører til benzol-sulfonyl-urinstoff-derivater med formel II X'-NH-Y- <^ ^ -SC-2-NH-CO-NH-R!,

trinnsvis mettet syrerest med inntil 5 karbonatomer.

Man kan eksempelvis anvende med gruppen X'-NH-Y-substituerte benzol-sulfonyl-isocyanater eller slike forbindelser som under reaksjonsforløpet danner slike benzol-sulfonyl-isocyanater eller reagerer som slike benzol-sulfonyl-isocyanater og omsetter disse med et amin med formel RjNH2. Bortsett fra senere oppførte forbindelser, kan det eksempelvis anvendes omsetningsprodukter av benzol-sulfonyl-isocyanater med syreamider som caprolac-tam, butyrolactam osv. videre med svakt basiske aminer som karbazoler.

Man kan imidlertid også i omvendt reaksjon fremstille de ønskede benzol-sulfonyl-urinstoffer ved at man bringer et Rt-substituert isocyanat til reaksjon med X'-NH-Y-substituerte benzol-sulfonsyre-amider, hensiktsmessig i form av deres salter. Istedenfor et R1 substituert isocyanat kan det også her anvendes slike forbindelser som utgangsstoffer som under reaksjonsforløpet danner slike isocyanater eller reagerer som slike isocyanater.

Som fremgangsmåter som i litteratu-ren er nevnt som egnet til fremstilling av slike benzol-sulfonyl-urinstoffer, og som likeleder gjenstanden for oppfinnelsen, skal videre nevnes følgende.

Man kan bringe X'-NH-Y-substituerte benzol-sulfonylkarbaminsyreestere, som i alkoholkomponenten har en lavmolekylær alkylrest eller en fenylrest, respektiv også tilsvarende benzol-sulfonyl-mono-tiokarbaminsyreestere til reaksjon med aminer R,NH2 eller på omvendt måte karbaminsyreestere av formel Rj-NH-COORs, hvori R2 betyr en lavmolekylær alkylrest eller en fenylrest, respektivt tilsvarende mono-tiokarbaminsyreestere til omsetning med benzol-sulfonamider. Også karbaminsyre-halogenider lar seg anvende med resultat. Således kan man få de ønskede forbindelser fra X'-NH-Y-substituerte benzolsulfonyl-karbaminsyrehalogenider og et amin R,NH2, respektiv også omvendt, fra et R,-substituert karbaminsyrehalogenid og tilsvarende benzol-sulfonamider. Videre lar også tilsvarende ved den side av urinstoff-molekylet som er vendt bort fra sulfonyl-gruppen usubstituerte eller ved andre al-kylrester eller arylrester en eller to ganger substituerte benzol-sulfonylurinstoffer seg overføre ved omsetning med aminer R,NH2, eventuelt i form av deres salter i de ønskede forbindelser. Istedenfor på slik måte substituerte benzol-sulfonyl-urinstoffer, kan det også anvendes tilsvarende N-benzol-sulfonyl-N'-acyl-urinstoffer, respektiv også bis-(benzolsulfonyl)-urinstoffer. Man kan eksempelvis behandle slike bis-(benzolsulfonyl)-urinstoffer eller N-benzol-sulfonyl-N'-acyl-urinstoffer med aminer R,NH2 og oppvarme de dannede salter til temperaturer over 100°C.

Videre er det mulig å gå ut fra urinstoffer med formel R,-NH-CO-NH2 eller acylerte urinstoffer med formel Rj-NH-CO-NH-acyl, hvori acyl betyr en fortrinnsvis lavmolekylær alifatisk eller aromatisk syrerest eller nitrogruppen, respektiv fra difenylurinstoffer med formel R,-NH-CO-N-(C(iH,)2, idet fenylrestene kan være substituerte, såvel som direkte eller også over en bro, være forbundet med hverandre eller fra N,N'-disubstituerte urinstoffer med formel R^NH-CO-NH-R, og å omsette disse med X'-NH-Y-substituerte benzol-sulfonamider.

De nye forbindelser kan også frem-stilles ved fremgangsmåtene ifølge patent nr. 112 071, 112 072 og 112 073.

Utførelsesformen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan generelt variere sterkt med hensyn til reaksjonsbetingelsene og tilpasses de eventuelle forhold. Eksempelvis kan omsetningene gjennomføres under anvendelse av oppløsningsmidler ved værelsetemperatur eller forhøyet tempe-ratur.

Ved en eventuelt foretatt etterfølgende forsåpning kan de acylerte amino-alkyl-benzol-sulfonyl-urinstpffer med formel II overføres i de fri amino-alkyl-benzol-sulfonyl-urinstoffer med formel I (X=hydrogen).

Som utgangsstoffer anvender man på den ene side slike forbindelser som inne-holder en med gruppen X'-NH-Y-substituert benzolrest.

Som rester X'-NH-Y kommer det eksempelvis i betraktning: CELj-CO-NH-CI^-CH,-, CH^-CONH-CHn-CHo-Ca,-, CH.rCO-NH-CH-, CH:1

På den annen side anvendes som ut-gangsforbindelser slike som eventuelt inne-holder substituerte cyklohexylrester i 2-, 3-, eller 4-stilling.

Som substituenter for cyklohexylresten kommer det på tale: metyl-, etyl-, n-propyl- og isopropyl-, likeledes egner det seg cykloheptyl- og cyklooktylforbindelser.

De ifølge oppfinnelsen anvendte frie aminer kan eventuelt anvendes såvel som cis-trins-blandinger som også i form av den anrikede eller rene cis- eller trans-form.

De ved fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen oppnåelig sulfonyl-urinstoff-deri-vater utgjør verdifulle legemidler som utmerker seg ved en sterk og langvarig blodsukkersenkende virkning. Den sterke virkning utmerker seg fremfor alt i den lavere terskeldose som ved forbindelsene II og III i følgende tabell utgjør 1 respektiv 0,2 mg/ kg. Ved det kjente anti-diabetikum N-4-metyl-benzol-sulfonyl-N'-n-butyl-urinstoff, opptrer det derimot allerede ved doseringer på under 25 mg/kg på kaniner ingen markant blodsukkersenkning. Deres blodsukkersenkende virkning kunne f. eks. fastslåes på kaniner ved at man foret fremgangsmåteproduktene i de vanlige doser på 400 mg/kg og bestemte blodsuk-kerverdien for et lengre tidsrom etter den kjente metode av Hagedorn-Jensen.

Forsøksresultatene forklares ved hjelp av følgende tabell:

Av følgende tabell fremgår en sam-menligning i den blodsukkersenkende virkning av et representativt utvalg av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen sam-menlignet med de kjente preparat som er kjent under betegnelsen Bz 55. I tabellen forståes med «terskeldosis» at den mengde som frembringer en tydelig iakttagbar blodsukkersenkning på 10 pst.

Fremgangsmåteproduktene skal fortrinnsvis tjene til fremstilling av oral administrerbare preparater med blodsukkersenkende virkning for behandling av dia-betes mellitus, og kan appliseres som så-dan eller i form av deres salter, respektiv i nærvær av stoffer som fører til en saltdannelse. For saltdannelse kan det eksempelvis anvendes: alkaliske midler som al-kali- eller jordalkalihydroksyder, -karbo-nater eller -bikarbonater.

Eksempel 1.

N- ( 4- acetamido- propyl- benzolsulfonyl) -

N'- cyklohexyl- urinstoff.

8 g 4-acetamidopropyl-benzolsulfonamid oppløses i 85 ml 50 pst.-ig vandig aceton og blandes med 1,3 g etsnatron. Her-til drypper man under omrøring ved 0—5 °C 4,0 g cyklohexyl-isocyanat og lar det komme til værelsetemperatur i løpet av 2 timers etteromrøring. Reaksjonsblandingen surgjøres og befries for aceton i vakuum. Derved fremkommer en olje som krystalli-serer ved utdrivning og avkjøling. Det fra-sugede bunnfall krystalliseres om fra etanol/vann. Smeltepunkt 135°C, utbytte av N-(4-acetamido-propyl-benzolsulfonyl)-N'-cyklohexylurinstoff utgjør 8,7 g (76 pst.).

Eksempel 2.

N- ( 4- acetamido- propyl- benzolsulfonyl) -

N'- cyklooktyl- urinstoff.

6,6 g 4-(acetamido-propyl)-benzolsulfonamid, 1,03 g etsnatron og 3,6 g (=4,4 ml) cyklooktyl-isocyanat gir i 70 ml 50 pst.-ig vandig aceton, behandlet som i eksempel 2, 6,8 g (66 pst.) N-(4-acetamido-propyl-benzolsulfonyl)-N'-cyklooktyl-urinstoff med smeltepunkt 158—159°C (fra metanol).

Eksempel 3.

N- ( 4- acetamido- etyl- benzolsulfonyl)-N'- cykloheptyl- urinstoff.

Analogt med den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 1 får man fra 6,6 g acetamido-etyl-benzolsulfonamid 1,03 g etsnatron og 3,4 g cykloheptylisocyanat i 70 ml vandig aceton ifølge eksempel 1 i 76 pst.-ig utbytte N- (4-acetamido-etyl-benzolsulf onyl) -N'-cykloheptyl-urinstof f med smeltepunkt 167—168°C fra etanol/vann.

Eksempel 4.

N- ( 4- acetamido- etyl- benzolsulfonyl) -

N'- cykloheksyl- urinstoff.

En blanding av 7,3 g N-4-(acetamido-etyl)-benzolsulfonyl-urinstoff, 300 ems toluol, 1,65 g iseddik og 2,8 g cyklohexyl-amin oppvarmes i 3 timer under omrøring og tilbakeløp til kokning. Etter avkjøling ekstraherer man toluoloppløsningen tre ganger med 200 ems 1 pst.-ig ammoniakk, adskiller den vandige fase og filtrerer under anvendelse av kull. Filtratet surgjøres med fortynnet saltsyre og det utskilte bunnfall hensettes i 1 time. Det i godt utbytte oppnådde N- (4-acetamido-benzol-sulfonyl) -N'-cykloheksyl-urinstoff frasuges og omkrystalliseres fra etanol. Smeltepunktet ligger ved 176—178°C.

Eksempel 5.

N- [ 4- ( fi- acetamido- etyl)- benzolsulfonyl]- N'- cyklohexyl- urinstoff.

48,4 g 4-(|3-acetamido-etyl)-benzolsulfonamid oppløses i 100 ml 2n natronlut og 200 ml aceton og blandes ved 0—5°C dråpevis med 25 g cyklohexyl-isocyanat. Etter to timer tilsettes 500 ml vann. Man filtrerer fra uoppløst og surgjør filtratet. Det fremkommer krystaller av N-[4-((3-acetamido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'-cyklohexyl-urinstoff i godt utbytte, som etter omkrystallisering fra metanol smelter ved 176— 178°C. 15 g av den ovennevnte forbindelse blandes med 100 ml 10 pst.-ig natronlut og oppvarmes i 3 timer ved 120°C. Man surgjør det klare filtrat, filtrerer over kull og nøytraliserer filtratet ved tilsetning av natriumbikarbonat. N-[4-((3-aminoetyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyklohexyl-urinstoff fremkommer i fine krystaller og smelter ved 183—185°C.

Eksempel 6.

N-[4- ( fi- acetamido- etyl)- benzolsulfonyl'] - N'- cyklooktyl- urinstoff.

13,2 g 4-((3-acetamido-etyl)-benzolsulfonamid-natrium blandes godt med 7 g malt kalsiumkarbonat og 18,5 g cyklooktyl-karbaminsyre-metylester (fremstillet ved omsetning av cyklooktylamin med klor-maursyre-metylester, smeltepunkt 65—66 °C) og oppvarmes i oljebad i 3 timer ved 130°C. Man blander reaksjonsblandingen etter avkjøling med vann, fjerner over-

skytende karbaminsyreester ved ekstraher-ing med eter, surgjør den vandige oppløs-ning og frasuger bunnfallet. Reaksjons-produktet behandles med 1 pst.-ig ammoniakk; den dannede ammonialkaliske opp-løsning filtreres fra metanol/vann. Det således dannede N-(4-|3-acetamido-etyl-benzolsulf onyl) -N'-cyklooktylurinstof f smelter ved 153—154°C. Ved forsåpning av ovennevnte acetylforbindelse får man N-(4-|3-aminoetyl-benzolsulfonyl)-N'-cyklooktyl-urinstoff med smeltepunkt 149— 151°C.

Eksempel 7.

N- [ 4- ( fi- acetamido- etyl)- benzolsulf o-nyl~] - N'- ( 4'- metyl- cyklohexyl) - urinstoff.

48,4 g 4-(p-acetamido-etyl)-benzolsulfonamid oppløses i 100 ml 2n natronlut og 200 ml aceton og blandes med 0—5°C med 28 g 4-metyl-cyklohexyl-isocyanat. Man etteromrører i to timer, blander med den dobbelte mengde vann, filtrerer over kull og surgjør filtratet. Etter omkrystallisering fra metanol smelter N-(4-|3-acetamido-etyl-benzolsulf onyl) -N'- (4'-metyl-cyklohexyl)-urinstoff ved 187—188°C.

Eksempel 8.

N- [ 4- ( fi- propionylaminoetyl)- benzol-sulfonyl~\- N'- cyklooktyl- urinstoff. 17 g 4-((3-propionylaminoetyl)-benzolsulfonamid oppløses i 33 ml 2n natronlut og 70 ml aceton og ved 0—5°C blandes dråpevis med 10 g cyklooktyl-isocyanat. Man etteromrører i 2 timer, tilsetter den dobbelte mengde vann, filtrerer over dyre-kull og surgjør filtratet med konsentrert saltsyre. Det i godt utbytte dannede N-[4-(|3-propionylamino-etyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyklooktyl-urinstoff smelter etter omkrystallisering fra metanol ved 142,5— 144,5°C.

Eksempel 9.

N- [ 4- ( a- acetamidoetyl)- benzolsulf o-nyl~\ - N'- ( 4'- metyl- cyklohexyl) - urinstoff.

48,4 g 4-(a-acetamidoetyl)-benzolsulfonamid oppløses i 100 ml 2n natronlut og 200 ml aceton og blandes under isavkjøling

dråpevis med 28 g 4-metyl-cyklohexyl-isocyanat, idet temperaturen ikke bør stige over 5°C. Man etteromrører i 3 timer ved 10°C, blander med meget vann, filtrerer ved 50°C over kull og surgjør filtratet med saltsyre. Det utfelte produkt omkrystalliseres fra metanol. Smeltepunktet for N-[4- (a-acetamidoetyl) -benzolsulf onyl] -N'-(4'-metyl-cyklohexyl)-urinstoff ligger ved 199—201 °C.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av nye benzolsulfonylurinstoffer med protrahert blodsukkersenkende egenskaper og med formelen

   hvor X betyr hydrogen eller en lavmolekylær organisk syrerest med inntil 5 karbonatomer, Y betyr en rettlinjet eller forgrenet hydrokarbonrest med 2—3 karbonatomer og R betyr en cykloheksyl-, cykloheptyl- eller cyklooktylrest, idet cyklo-heksylresten eventuelt kan være substituert med en lavmolekylær alkylrest, samt deres salter, karakterisert ved at man enten a) omsetter X'-NH-Y-substituerte benzol-sulfonamider, eventuelt i form av deres salter, med R-substituerte isocyanater, karbaminsyreestere eller monotiokarb-aminsyreestere, karbaminsyrehalogeni-der eller urinstoffer, eller b) omsetter R-substituerte aminer, eventuelt i form av deres salter, med X'-NH-Y-substituerte benzolsulf onyl-isocyanater, -karbaminsyreestere eller -mono-tiokarbaminsyreestere, -karb-aminsyrehalogenider eller -urinstoffer, idet X' betyr en lavmolekylær syrerest med 1—5 C-atomer, og hvis ønsket, ved forsåpning avspalter acylgruppen fra de dannede forbindelser og/eller hvis ønsket ved hjelp av baser overfører forbindelsen i de tilsvarende salter.