NO145805B

NO145805B - Tannhjulsdrev.

Info

Publication number: NO145805B
Application number: NO751112A
Authority: NO
Inventors: Johann Eichinger
Original assignee: Hurth Masch Zahnrad Carl
Priority date: 1974-04-02
Filing date: 1975-04-01
Publication date: 1982-02-22
Also published as: US3960029A; NO751112L; IT1032428B; NO145805C; DE7411435U; CH583868A5

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av blodsukkersenkende virksomme benzolsulfonyl-semikarbazider.

Det er kjent at visse benzolsulfonyl-urinstoff-derivater har blodsukkersenkende

egenskaper og er egnet som pr. os admini-strerbare antidiabetika (sammenlign f. eks.

Arzneimittelforschung, bind 8 (1958), sid-ene 444—454).

Det er nu funnet at benzolsulfonyl-semikarbazider med den generelle formel

hvori X betyr en 2 til 6 karbonatomholdig alkylrest og Z-Z'- betyr en 5 karbonatomholdig alkylenkjede som eventuelt kan være substituert ved ytterligere lavmolekylære alkylrester, samt deres salter har boldsuk-kersenkende egenskaper. Oppfinnelsens gjenstand er en fremgangsmåte til fremstilling av slike benzolsulfonyl-semikarbazider og fremgangsmåten er karakterisert ved at man a) omsetter forbindelser med formel hvori X har den angitte betydning, med tilsvarende N,N-alkylenhydraziner, idet det i steden for benzolsulfonylisocyanater også kan finne anvendelse slike forbindelser som under reaksjonsforløpet danner slike isocyanater eller reagerer som slike isocyanater eller b) omsetter forbindelser med formel hvori X har den angitte betydning og Y betyr en lavmolekylær alkylrest eller en arylrest resp. tilsvarende benzolsulfonyl-tio-karbaminsyreestere med N,N-alkylenhydra-ziner eller c) omsetter forbindelser med formel med N,N-alkylen-hydrazino-N'-kullsyre-estere resp. med tilsvarende hydrazino-monotiokullsyreestere, som i esterkompo-nenten har en lavmolekylær alkylrest eller en arylrest, eller d) omsetter forbindelser med formel

hvori X har den angitte betydning, med

N,N-alkylenhydraziner eller

e) omsetter i benzolkjernen tilsvarende substituerte benzolsulfonylurinstoffer, som

på den side av urinstoffmolekylet som ven-der bort fra sulfonylgruppen er usubstituert

eller en- eller to ganger substituert med lavmolekylære alkylrester eller arylrester med N,N-alkylenhydraziner eller f) omsetter i benzolkjernen tilsvarende substituerte N-benzolsulfonyl-N'-acyl-urinstoffer resp. også bis-(benzolsulfonyl)-urinstoffer med tilsvarende N,N-alkylen-hydraziner eller g) omsetter N',N<1->alkylensemikarbazider, som eventuelt kan være substituert på nitrogenatom N<4> med en fortrinnsvis lavmolekylær alifatisk eller aromatisk syrerest eller med nitrogruppen med forbindelser med formel

hvori X har den angitte betydning, og eventuelt behandler de dannede fremgangsmåteprodukter for fremstilling av ikke-toksiske salter med fysiologisk tålbare baser eller syrer.

Som utgangsstoffer kan det for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes tilsvarende 4-alkyl-benzolsulfonsyrederi-vater, som tilsvarende amider, karbamin-syreestere, urinstoffer, tiourinstoffer og isocyanater. Eksempelvis kan det nevnes: p-etyl-benzolsulfonsyreamid, p- (n) -propyl-benzolsulfonsyreamid, p-isopropyl-benzolsulfonsyreamid, p-tert.-butyl-benzolsulfonsyreamid, p- (n) -butyl-benzolsulf onamid, p-isobutyl-benzolsulfonamid, p-pentyl- (3) - benzolsulfonamid, p-tert.-amyl-benzolsulfonamid, p- (n) -heksyl-benzolsulfonamid, p-etyl-benzolsulfonyl-karbaminsyre-ester, p- (n) -propyl-benzolsulfonyl-karbamin-syreestere, p-isopropyl-benzolsulfonyl-karbaminsyreester, p-tert.-butyl-benzolsulfonyl-karbaminsyreester, p-etyl-benzolsulfonyl-urinstoff, p- (n) -propyl-benzolsulfonyl-urinstoff, p-isopropyl-benzolsulfonyl-urinstoff, p-tert.-butyl-benzolsulfonyl-urinstoff, p-etyl-benzolsulfonyl-isocyanat, p- (n) -propyl-benzolsulfonyl-isocyanat og p-isopropylbenzolsul-fonyl-isocyanat.

Til fremstilling av disse utgangsstoffer står det til disposisjon forskjellige fra litte-raturen kjente metoder.

Til omsetning med de ovennevnte utgangsstoffer kommer det ved fremgangs-

måten ifølge oppfinnelsen i betraktning hydraziner med den generelle formel

idet -Z-Z'- betyr en 5 karbonatomholdig alkylenkjede, som eventuelt kan ha ytterligere lavmolekylære alkylrester. Fortrinnsvis anvendes: N-aminopiperidin, N-amino-a-metyl-piperidin, N-amino-(3-metyl-piperidin, N-amino-Y-metyl-piperidin, N-ammo-a.y-di-metyl-piperidin, N-amino-a,a'-dimetyl-piperidin.

Utførelsesformen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er med hensyn til reak-sjonsbetingelser varierbare innen vide grenser. Eksempelvis kan omsetningen gjennomføres under anvendelse av oppløs-ningsmidler ved værelsetemperatur eller ved forhøyet temperatur.

For å få fremgangsmåteproduktene i mest mulig ren form er det nødvendig med en mest mulig fullstendig adskillelse av de som utgangsstoffer anvendte eller under reaksjonen dannede benzolsulfonamider som fordelaktig kan oppnås ved at man opptar fremgangsmåteproduktene i sterkt fortynnet ammoniakk, filtrerer fra uopp-løste bestanddeler og ved sur gjøring fortrinnsvis ved hjelp av organiske syrer som fortynnet eddiksyre, gjenvinner de ønskede fremgangsmåteprodukter.

De ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen dannede benzolsulfonyl-semikarbazider er verdifulle legemidler som spesielt utmerker seg ved en god blodsukkersenkende virkning med liten toksisitet. Eksempelvis senker 4-(4-etyl-benzolsulfonyl)-l,l-pentametylen-semikarbazid. slik det frem-går av den følgende tabell, blodsukkerspei-let på forsøksdyr vesentlig lengere enn det som oralt antidiabetikum kjente N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-urinstoff. Ved undersøkelsen administreres for-bindelsene på kaniner i en dosering på 400 mg/kg i form av natriumsaltene, på hunder i en dosering på 5 mg/kg i form av den fri forbindelse.

4-(4-etyl-benzolsulfonyl)-l,l-pentametylen- N'-(4-metyl-benzolsulfonyl)-semikarbazid N'-n-bytyl-urinstoff Blodsukkersenkning i % Blodsukkersenkning i % Tid i timer Kaniner Hunder Kaniner Hunder

2 25 3 40 22 6 47 43 40 24 24 40 48 0 7 48 0 43 0 0 72 0 17 0 0 96 0 12 0 0

I følgende tabell er det oppstillet den

blodsukkersenkende virkning på kaniner

av den kjente forbindelse p-toluolsulfonyl-1,1-pentametylen-semikarbazid (i), og to

forbindelser fremstillet ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, nemlig 4-(4-

isopropyl-benzolsulf onyl) -1,1-pentametylen-semikarbazid (II) og 4-(4-etyl-benzolsulfonyl)-l,l-pentametylensemi-karbazid (III). Alle stoffer ble anvendt i en dosering på 400 mg/kg.

Stoff Blodsukkersenkning på kaniner i % etter

1 2 3 4 5 6 24 48 timer

I -15 -15 -15 -15 -15 -10 -0 0 II -12 -24 -33 -36 -37 -40 -30 -15 III - -25 - - - -47 -40

Fremgangsmåteproduktene skal fortrinnsvis tjene til fremstilling av oralt ad-ministrerbare preparater med hypoglyke-misk virkning til behandling av diabetes

mellitus, idet sulfonylsemikarbazidene kan

anvendes såvel som sådanne eller i form av

deres salter med baser eller syrer eller i

nærvær av stoffer som fører til en saltdannelse. Til saltdannelse kan det eksempelvis anvendes: Alkaliske midler som

alkali- eller jordalkalihydroksyder, -kar-bonater, -bikarbonater, såvel som fysiologisk tålbare organiske baser, videre syrer

som klor-hydrogensyre, bromhydrogensyre,

svovelsyre og amidosulfonsyre.

Som medisinske preparater kan det

fortrinnsvis anvendes tabletter som ved

siden av de i mengder fra 0,05 til 0,5 g pr.

administreringsenhet inneholdte fremgangsmåteprodukter også inneholder de

vanlige hjelpe- og bærestoffer som talkum,

stivelse, melkesukker, tragant, magnesium-stearat.

Eksempel 1. 4-( 4- isopropyl- benzolsulfonyl) - 1, 1- pentametylen- semikarbazid.

26,4 g 4-isopropyl-benzolsulfonyl-karb-aminsyremetylester oppvarmes med 10 g N-aminopiperidin på oljebad ved 115° C. Det oppstår en klar smelte, hvorfra metanol unnviker og som deretter stivner. Man av-kjøler og omkrystalliserer fra etanol/vann. Det dannede 4- (4-isopropyl-benzolsulfonyl)-1,1-pentametylen-semikarbazid smelter ved 171—173° C. På analog måte får man fra 4-(n)-propyl-benzolsulfonyl-karb-aminsyremetylester og N-amino-piperidin 4- (4-n-propylbenzolsulf onyl) -1,1-pentametylen-semikarbazid med smeltepunkt 144—146° C.

Eksempel 2. 4-( 4- etyl- benzolsulfonyl)-1, 1- pentametylen- semikarbazid.

24,3 g p-etyl-benzolsulfonylkarbamin-syremetylester blandes med 15 g N-amino-

piperidin og varmes i bad i 15 minutter ved 110° C, og deretter i 20 minutter ved 125° C. Reaksjonsproduktet behandles etter avkjøl-

ing med 1 pst.-ig ammoniakk, oppløsningen filtreres og surgjøres med eddiksyre. Man suger fra, vasker med vann og krystalliserer fra metanol under tilsetning av aktiv kull. 4-(4-etyl-benzolsulf onyl)-1,1-penta-metylensemikarbazid smelter ved 174—

176° C.

På samme måte vil man fra 4-etyl-ben-zolsulfonylkarbaminsyremetylester og 1-amino-4-metyl-piperidin få 4-(4-etyl-ben-

zolsulfonyl) -1,1- (3'-metyl-pentametylen) -

semikarbazid med smeltepunkt 179—181° C

(fra metanol) og fra 4-etyl-benzolsulfonyl-karbaminsyremetylester og l-amino-3-

metylpiperidin få 4-(4-etylbenzolsulfonyl)-

1,1- (2'-metylpentametylen) -semikarbazid med smeltepunkt 151—152,5° C (fra meta-

nol).

Eksempel 3.

4-( 4- etyl- benzolsulf onyl) - 1, 1- pentametylen- semikarbazid.

4,4 g p-etyl-benzolsulfonylisocyanat blandes i 15 ml absolutt eter under isav-

kjøling og omrystning med oppløsningen av 2 g N-aminopiperidin i 10 ml absolutt eter. Blandingen hensettes noe, deretter frasuges reaksjonsproduktet og omkrystalliseres fra metanol. Smeltepunktet av det dannede 4-(4-etyl-benzolsulfonyl)-l,l-pentametylen-

karbazid utgjør 174—176° C.

Eksempel 4.

4-( 4- etyl- benzolsulf onyl) - 1, 1- pentametylen- semikarbazid.

20,7 g p-etyl-benzolsulfonamid-natrium blandes godt med 14,3 g 1,1-pentametylen-semikarbazid og oppvarmes i 2 timer ved 120 til 130° C. Reaksjonsproduktet oppløses i vann og filtratet som er klaret med kull surgjøres med eddiksyre. Man oppløser bunnfallet i 1 pst.-ig ammoniakk, filtrerer og feller ut med eddiksyre. Etter omkrystallisering fra metanol smelter det dannede 4- (4-etyl-benzolsulfonyl) -1,1-pentametylen-semikarbazid ved 174 til 175° C.

Eksempel 5.

4-( 4- tert.- butyl- benzolsulfonyl) - 1, 1- pentametylen- semikarbazid.

27,1 g 4-tert.-butyl-benzolsulfonyl-karbaminsyremetylester oppvarmes med 10 g. N-amino-piperidin i 10 minutter i oljebad

ved 130° C. Den først dannede smelte kry-

stalliseres spontant. Man behandler reaksjonsproduktet etter avkjøling med 1 pst.-

ig ammoniakk, filtrerer og surgjør med for-

tynnet eddiksyre. Det utfelte 4-(4-tert.-butylbenzolsulf onyl) -1,1 -pentametylen-

semikarbazid omkrystalliseres fra metanol/ dimetylformamid og smelter ved 193 til 195° C.

Eksempel 6.

4-( 4- isopropyl- benzolsulfonyl) - 1, 1- pentametylen- semikarbazid.

6 g 4-isopropyl-benzolsulfonyl-urinstoff oppvarmes til kokning under tilbakeløp med 5 g N-amino-piperidin i 100 ml diok-

san. Etter dannelsen av en klar oppløsning avdamper man oppløsningsmidlene med nedsatt trykk, behandler residuet med 1

pst.-ig ammoniakk, filtrerer og surgjør filt-

ratet med fortynnet eddiksyre. Det dan-

nede 4- (4-isopropyl-benzolsulfonyl) -1,1-pentametylen-semikarbazid omkrystallise-

res fra metanol og smelter ved 171 til 173°C.

Eksempel 7.

4-( p- etyl- benzolsulfonyl) - 1, 1 - pentametylen- semikarbazid.

20 g 2,2-pentametylenhydrazin-l-kull-syremetylester suspenderes i 50 ml tioglykol og etter tilsetning av 33 g p-etylbenzolsul-fonsyreamid og 19 g kaliumkarbonat opp-

varmes i vakuum under omrøring i en time ved 90° C og deretter 8 timer ved 110° C.

Etter tilsetning av 200 ml vann surgjøres

det til pH 4, det dannede bunnfall suges fra og innføres i 250 ml 10 pst.-ig natrium-bikarbonatoppløsning under omrøring. Man frasuger uoppløst residuum og surgjør filt-

ratet. Etter to gangers omkrystallisering fra metanol smelter det således dannede 4-(p-etylbenzolsulfonyl)-1,1-pentametylen-

semikarbazid ved 174—175° C.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av blodsukkersenkende virksomme benzolsulfonyl-semikarbazider med den generelle formel

hvori X betyr en alkylrest som inneholder 2 til 6 karbonatomer og -Z-Z'- betyr en alkylenkjede som inneholder 5 karbonatomer og som eventuelt kan være substituert med ytterligere lavmolekylære alkylrester, og av deres salter, karakterisert ved at man a) omsetter forbindelser med formel hvori X har den angitte betydning, med tilsvarende N,N-alkylenhydraziner, idet det i steden for benzolsulfonyl-isocyanater også kan finne anvendelse slike forbindelser som under reaksjonsforløpet danner slike isocyanater eller reagerer som slike isocyanater eller b) omsetter forbindelser med formel hvori X har den angitte betydning og Y betyr en lavmolekylær alkylrest eller en arylrest resp. tilsvarende benzolsulfonyl-tio-karbaminsyreestere med N,N-alkylenhydra-ziner eller c) omsetter forbindelser med formel <*> med N,N-alkylen-hydrazino-N'-kullsyre-estere resp. med tilsvarende hydrazino-monotiokullsyreestere, som i esterkompo-nenten har en lavmolekylær alkylrest eller en arylrest, eller d) omsetter forbindelser med formel hvori X har den angitte betydning, med N,N-alkylen-hydraziner eller e) omsetter i benzolkjernen tilsvarende substituerte benzolsulfonylurinstoffer, som på den side av urinstoffmolekylet som ven-der bort fra sulfonylgruppen er usubstituert eller en- eller to ganger substituert med lavmolekylære alkylrester eller arylrester med N,N-alkylenhydraziner eller f) omsetter i benzolkjernen tilsvarende substituerte N-benzolsulfonyl-N'-acyl-urinstoffer resp. også bis-(benzolsulfonylurinstoffer med tilsvarende N,N-alkylen-hydraziner eller g) omsetter N^ISP-alkylensemikarbazider, som eventuelt kan være substituert på nitrogenatom N<4> med en fortrinnsvis lavmolekylær alifatisk eller aromatisk syrerest eller med nitrogruppen med forbindelser med formel hvori X har den angitte betydning, og eventuelt behandler de dannede fremgangsmåteprodukter for fremstilling av ikke-toksiske salter med fysiologisk tålbare baser eller syrer.