DE69826286T2

DE69826286T2 - Derivate mit einem aromatischen ring

Info

Publication number: DE69826286T2
Application number: DE69826286T
Authority: DE
Inventors: Noritsugu Himeji-shi YAMASAKI; Takafumi Tsukuba-shi IMOTO; Takahiro Tsukuba-shi HIRAMURA; Osamu Onomura; Masahiro Arai-shi NISHIKAWA; Hiroshi Tsukuba-shi KAYAKIRI; Yoshito Tsukuba-shi ABE; Hitoshi Tsukuba-shi HAMASHIMA; Hitoshi Tsukuba-shi SAWADA
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-06-27
Filing date: 1998-06-26
Publication date: 2005-11-24
Anticipated expiration: 2018-06-27
Also published as: WO1999000359A1; EP1000932B9; EP1000932B1; ES2229510T3; DE69826286D1; EP1000932A4; US6242474B1; EP1000932A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate eines aromatischen Rings und ganz besondere neue Derivate eines aromatischen Rings und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, welche Blutzucker-senkende Wirkung oder PDE5-hemmende Wirkung aufweisen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittel, umfassend als einen Wirkstoff ein derartiges Derivat eines aromatischen Rings oder sein Salz.
Offenbarung der Erfindung
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, neue Derivate eines aromatischen Rings und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und auch Arzneimittel bereitzustellen, umfassend ein derartiges Derivat eines aromatischen Rings oder sein pharmazeutisch verträgliches Salz als einen Wirkstoff, welche nützlich sind zur Verhütung und Behandlung von pathologischer Glucosetoleranz, Diabetes (Typ II Diabetes), diabetischen Komplikationen (z. B. diabetisches Gangrän, diabetische Arthropathie, diabetische Osteopenie, diabetische Glomerulosklerose, diabetische Nephropathie, diabetische Dermatopathie, diabetische Neuropathie, Cataracta diabetica, diabetische Retinopathie), dem Syndrom der Insulinresistenz (z. B. Insulinrezeptor-Erkrankungen, Rabson-Mendenhall-Syndrom, Leprechaunismus, Kobberling-Dunnigan-Syndrom, Seip-Syndrom, Lawrence-Syndrom, Cushing-Syndrom, Akromegalie), dem Syndrom der polyzystischen Ovarien, Hyperlipidämie, Atherosklerose, cardiovaskulären Erkrankungen (z. B. Stenokardie, Herzinsuffizienz), Hyperglykämie (z. B. jene, welche durch abnormalen Zuckerstoffwechsel gekennzeichnet sind, wie zum Beispiel Ernährungsstörungen) oder Hypertonie, Stenokardie, pulmonarer Hypertonie, hydropische Herzdekompensation, Glomerulopathie (z. B. diabetische Glomerulosklerose), tubulointerstitiellen Erkrankungen (z. B. Renopathie, induziert durch FK506, Cyclosporin), Nierenversagen, Atherosklerose, Angiostenose (z. B. nach perkutaner Arterienplastik), distaler Angiopathie, apoplektischem Insult, chronisch reversiblen Obstruktionen (z. B. Bronchitis, Asthma (chronisches Asthma, allergisches Asthma)), Autoimmunerkrankungen, allergischer Rhinitis, Urticaria, Glaukom, Krankheiten, welche durch Darmmotilitätsstörungen gekennzeichnet sind (z. B. hypersensitives Enteropathie-Syndrom), Impotenz (z. B. organische Impotenz, psychische Impotenz), Nephritis, Cachexia (z. B. progressiver Gewichtsverlust verursacht durch Lipolyse, Myolyse, Anämie, Ödem, Anorexie, bei chronischen Krankheiten, einschließlich Krebs, Tuberkulose, Endokrinopathie, AIDS), Pankreatitis oder Restenose nach PTCA.
Die gegenwärtigen Erfinder stellen neue Derivate eines aromatischen Rings, dargestellt durch eine der nachstehenden Formeln (I) und (III) bis (VI), und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze bereit und stellen auch Arzneimittel bereit, welche die Verbindung als einen Wirkstoff enthalten, die nützlich sind zur Verhütung und Behandlung von pathologischer Glucosetoleranz, Diabetes (Typ II Diabetes), diabetischen Komplikationen (z. B. diabetisches Gangrän, diabetische Arthropathie, diabetische Osteopenie, diabetische Glomerulosklerose, diabetische Nephropathie, diabetische Dermatopathie, diabetische Neuropathie, Cataracta diabetica, diabetische Retinopathie), dem Syndrom der Insulinresistenz (z. B. Insulinrezeptor-Erkrankungen, Rabson-Mendenhall-Syndrom, Leprechaunismus, Kobberling-Dunnigan-Syndrom, Seip-Syndrom, Lawrence-Syndrom, Cushing-Syndrom, Akromegalie), dem Syndrom der polyzystischen Ovarien, Hyperlipidämie, Atherosklerose, cardiovaskulären Erkrankungen (z. B. Stenokardie, Herzinsuffizienz), Hyperglykämie (z. B. jene, welche durch abnormalen Zuckerstoffwechsel gekennzeichnet sind, wie zum Beispiel Ernährungsstörungen), Hypertonie, Stenokardie, pulmonarer Hypertonie, hydropischer Herzdekompensation, Glomerulopathie (z. B. diabetische Glomerulosklerose), tubulointerstitiellen Erkrankungen (z. B. Renopathie, induziert durch FK506, Cyclosporin), Nierenversagen, Atherosklerose, Angiostenose (z. B. nach perkutaner Arterienplastik), distaler Angiopathie, apoplektischem Insult, chronisch reversiblen Obstruktionen (z. B. Bronchitis, Asthma (chronisches Asthma, allergisches Asthma)), Autoimmunerkrankungen, allergischer Rhinitis, Urticaria, Glaukom, Krankheiten, welche durch Darmmotilitätsstörungen gekennzeichnet sind (z. B. hypersensitives Enteropathie-Syndrom), Impotenz (z. B. organische Impotenz, psychische Impotenz), Nephritis, Cachexia (z. B. progressiver Gewichtsverlust verursacht durch Lipolyse, Myolyse, Anämie, Ödem, Anorexie, bei chronischen Krankheiten, einschließlich Krebs, Tuberkulose, Endokrinopathie, AIDS, usw.), Pankreatitis oder Restenose nach PTCA.
wobei X einen Substituenten der Formel (II) bedeutet:
wobei R₂ einen Niederalkylrest, einen Niederalkenykest, einen Niederalkinylrest, einen Cycloniederalkylrest, einen aromatischen Rest oder einen heterocyclischen Rest bedeutet, welche jeweils einen oder mehrere Substituenten aufweisen können; ch₁ und ch₂ jeweils einen Niederalkylenrest oder Niederalkenylenrest bedeuten, welche verzweigt sein können; ch₁ einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus einem Niederalkylrest, einem Niedercycloalkylrest, einem aromatischen Rest, einem heterocyclischen Rest, einem Niederalkylniedercycloalkylrest, einem aromatischen Niederalkylrest und einem heterocyclischen Niederalkylrest; Nu einen Imidazolring bedeutet; X und Nu direkt miteinander verbunden sein können; R₁ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Niederalkylrest, eine Aminogruppe, einen Acylaminorest, einen Niederalkenylrest, einen Niederalkinylrest, einen Halogenniederalkylrest, einen Niedercycloalkylrest, eine Nitrogruppe, einen Niederalkylaminorest, eine Carboxylgruppe, eine veresterte Carboxylgruppe, eine amidierte Carboxylgruppe, einen Niederalkansulfonylrest, einen Aromat-Sulfonylrest, eine Hydroxylgruppe oder einen Niederalkoxylrest bedeutet; n eine natürliche Zahl von 2 oder weniger bedeutet; und A ein aromatischer Ring ist, der einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann;
wobei R₅ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet; R₆ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Phenylgruppe bedeutet; und X und A wie vorstehend definiert sind.
wobei A, R₅ und R₆ wie vorstehend definiert sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können gemäß der durch die nachstehenden Formeln (1) bis (x) dargestellten Umsetzungsschemen synthetisiert werden.
In den Formeln (1) bis (x) bedeutet R⁵ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest; R⁶ bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Phenylgruppe; R⁷ ist ein aromatischer Niederalkylrest; X und A sind wie vorstehend definiert; Z ist ein Halogenatom; Z¹ bedeutet eine Phenylgruppe; L bedeutet eine Abgangsgruppe, wie zum Beispiel ein Halogenatom oder dergleichen, Ph ist ein Phenylgruppe; R bedeutet eine geschützte Carbonsäure; R' ist eine Iminoschutzgruppe.
In Formel (1) kann man die Verbindung der Formel (16) mit der Verbindung der Formel (17) umsetzen lassen, um die Verbindung der Formel (18) zu erhalten. In Formel (m) wird die Iminoschutzgruppe in der Verbindung der Formel (18) zum Beispiel durch Umsetzen der Verbindung der Formel (19) mit Salzsäure in Alkohol eliminiert, um die Verbindung der Formel (19) zu geben. In Formel (n) kann die Verbindung der Formel (22) durch Umsetzen der Verbindung der Formel (20) mit der Verbindung der Formel (21) in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Natriumhydrid, erhalten werden. In Formel (o) kann die Verbindung der Formel (23) erzeugt werden, indem die Verbindung der Formel (22) einer Dehalogenierung, zum Beispiel einer katalytischen Reduktion, unterzogen wird. In Formel (p) kann die Verbindung der Formel (24) durch Umsetzen der Verbindung der Formel (22) mit der Phenylborsäure in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie zum Beispiel Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) und einer Base, wie zum Beispiel Natriumcarbonat, erhalten werden. In Formel (q) kann die Verbindung der Formel (26) aus der Verbindung der Formel (25) auf die gleiche Weise wie in Formel (1) synthetisiert werden. In Formel (r) kann die Carboxyschutzgruppe in der Verbindung der Formel (26) zum Beispiel durch Hydrolyse eliminiert werden, um die Verbindung der Formel (27) zu erhalten. In Formel (s) kann die Verbindung der Formel (28) aus der Verbindung der Formel (27) auf die gleiche Weise wie in Formel (b) hergestellt werden. In Formel (t) kann die Verbindung der Formel (30) erhalten werden, indem die Verbindung der Formel (29) einer Reduktionsumsetzung, wie zum Beispiel katalytische Umsetzung, unterzogen wird.
In Formel (u) kann die Verbindung der Formel (32) aus den Verbindungen der Formeln (23) und (31) in Gegenwart eine Base, wie zum Beispiel Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid, Kalium-t-butoxid, Natriummethoxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, erhalten werden. Die Verbindung der Formel (32) kann in die Verbindung der Formel (33) unter Verwendung einer Säure oder Base umgewandelt werden. In einer anderen Ausführungsform kann die Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel (32) vor der Umsetzung mit einer Säure oder Base in eine Abgangsgruppe, wie zum Beispiel eine Acyloxygruppe, eine Methansulfonyloxygruppe, eine Toluolsulfonyloxygruppe oder eine Trifluormethansulfonyloxygruppe, umgewandelt werden, um die Verbindung der Formel (33) unter einer milderen Umsetzungsbedingung zu erhalten. Die Verbindung der Formel (33) kann auch aus der Verbindung der Formel (32) durch Verwenden eines Dehydratisierungsmittels (Formel (v)) erhalten werden. In Umsetzungsformel (w) kann die Carboxyschutzgruppe der Verbindung der Formel (33) zum Beispiel durch Hydrolyse eliminiert werden, um die Verbindung der Formel (34) zu geben. In Formel (x) ist die Verbindung der Formel (35) aus der Verbindung der Formel (34) auf die gleiche Weise wie in Formel (b) erhältlich. Die Verbindung der Formel (26) kann aus der Verbindung der Formel (25) und der Verbindung der Formel (31), dargestellt durch CH₃R (R ist wie vorstehend definiert), auf die gleiche Weise wie in den Formeln (u) und (v) erhalten werden.
Falls gewünscht, kann jedes der in den vorstehend beschriebenen Umsetzungen gebildeten Umsetzungszwischenprodukte, durch normalerweise bei chemischen Synthesen verwendete herkömmliche Reinigungsverfahren, einschließlich zum Beispiel Umkristallisation, Säulenchromatographie Dünnschichtchromatographie, Hochdruckflüssigchromatographie und dergleichen, gereinigt werden bevor es dem nächsten Schritt unterzogen wird. Das Endprodukt, welches die erfindungsgemäße Verbindung ist, kann auch durch herkömmliche Verfahren zur Reinigung von organischen Verbindungen, einschließlich zum Beispiel Umkristallisation, Säulenchromatographie Dünnschichtchromatographie, Hochdruckflüssigchromatographie und dergleichen, gereinigt werden. Die Verbindungen können durch NMR-Spektrographie, Massenspektrographie, IR-Spektrographie, Elementaranalyse, Messung des Schmelzpunktes und dergleichen identifiziert werden.
Hierin verwendete bevorzugte Ausführungsformen mit verschiedenen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung gefallenen Definitionen, sind im Detail nachstehend beschrieben.
Wenn nicht anderweitig angegeben, bedeutet der Begriff „Nieder" 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele für den Niederalkylrest schließen lineare oder verzweigte Alkylreste, wie zum Beispiel eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine i-Propylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine i-Butylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine t-Butylgruppe, eine n-Pentylgruppe, eine i-Pentylgruppe, eine sec-Pentylgruppe, eine t-Pentylgruppe, eine 2-Methylbutylgruppe, eine n-Hexylgruppe, eine 1-Methylpentylgruppe, eine 2-Methylpentylgruppe, eine 3-Methylpentylgruppe, eine 4-Methylpentylgruppe, eine 1-Ethylbutylgruppe, eine 2-Ethylbutylgruppe, eine 1,1-Dimethylbutylgruppe, eine 2,2-Dimethylbutylgruppe, eine 3,3-Dimethylbutylgruppe, eine 1-Ethyl-1-methylpropylgruppe ein. Ein Alkylrest, der 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, wird bevorzugt.
Das Halogenatom schließt ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Iodatom ein. Bevorzugt sind ein Fluoratom, ein Chloratom und ein Bromatom.
Ein Halogenniederalkylrest bedeutet einen linearen oder verzweigten Alkylrest, der bis zu 8 Kohlenstoffatome aufweist, welcher mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und Iod. Ein linearer oder verzweigter Alkylrest, der bis zu 8 Kohlenstoffatome aufweist, welcher mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom wird bevorzugt Ein linearer oder verzweigter Alkylrest, der 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, wird stärker bevorzugt. Beispiele davon schließen eine Fluormethylgruppe, eine Difluormethylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Chlormethylgruppe, eine Dichlormethylgruppe, eine Trichlormethylgruppe, eine Brommethylgruppe, eine Dibrommethylgruppe, eine Tribrommethylgruppe, eine 1-Fluorethylgruppe, eine 1-Chlorethylgruppe, eine 1-Bromethylgruppe, eine 2-Fluorethylgruppe, eine 2-Chlorethylgruppe, eine 2-Bromethylgruppe, eine 1,2-Difluorethylgruppe, eine 1,2-Dichlorethylgruppe, eine 1,2-Dibromethylgruppe, eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe, eine Heptafluorethylgruppe, eine 1-Fluorpropylgruppe, eine 1-Chlorpropylgruppe, eine 1-Brompropylgruppe, eine 2-Fluorpropylgruppe, eine 2-Chlorpropylgruppe, eine 2-Brompropylgruppe, eine 3-Fluorpropylgruppe, eine 3-Chlorpropylgruppe, eine 3-Brompropylgruppe, eine 1,2-Difluorpropylgruppe, eine 1,2-Dichlorpropylgruppe, eine 1,2-Dibrompropylgruppe, eine 2,3-Difluorpropylgruppe, eine 2,3-Dichlorpropylgruppe, eine 2,3-Dibrompropylgruppe, eine 3,3,3-Trifluorpropylgruppe, eine 2,2,3,3,3-Pentafluorpropylgruppe, eine 2-Fluorbutylgruppe, eine 2-Chlorbutylgruppe, eine 2-Brombutylgruppe, eine 4-Fluorbutylgruppe, eine 4-Chlorbutylgruppe, eine 4-Brombutylgruppe, eine 4,4,4-Trifluorbutylgruppe, eine 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutylgruppe, eine Perfluorbutylgruppe, eine 2-Fluorpentylgruppe, eine 2-Chlorpentylgruppe, eine 2-Brompentylgruppe, eine 5-Fluorpentylgruppe, eine 5-Chlorpentylgruppe, eine 5-Brompentylgruppe, eine Perfluorpentylgruppe, eine 2-Fluorhexylgruppe, eine 2-Chlorhexylgruppe, eine 2-Bromhexylgruppe, eine 6-Fluorhexylgruppe, eine 6-Chlorhexylgruppe, eine 6-Bromhexylgruppe, eine Perfluorhexylgruppe, eine 2-Fluorheptylgruppe, eine 2-Chlorheptylgruppe, eine 2-Bromheptylgruppe, eine 7-Fluorheptylgruppe, eine 7-Chlorheptylgruppe, eine 7-Bromheptylgruppe, eine Perfluorheptylgruppe ein.
Der Niederalkoxyrest bedeutet einen linearen oder verzweigten Alkyloxyrest, der bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele davon schließen eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine n-Propyloxygruppe, eine i-Propyloxygruppe, eine n-Butyloxygruppe, eine i-Butyloxygruppe, eine sec-Butyloxygruppe, eine t-Butyloxygruppe, eine n-Pentyloxygruppe, eine i-Pentyloxygruppe, eine sec-Pentyloxygruppe, eine t-Pentyloxygruppe, eine 2-Methylbutoxygruppe, eine n-Hexyloxygruppe, eine i-Hexyloxygruppe, eine t-Hexyloxygruppe, eine sec-Hexyloxygruppe, eine 2-Methylpentyloxygruppe, eine 3-Methylpentyloxygruppe, eine 1-Ethylbutyloxygruppe, eine 2-Ethylbutyloxygruppe, eine 1,1-Dimethylbutyloxygruppe, eine 2,2-Dimethylbutyloxygruppe, eine 3,3-Dimethylbutyloxygruppe, eine 1-Ethyl-1-Methylpropyloxygruppe ein. Bevorzugt werden eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine n-Propyloxygruppe, eine i-Propyloxygruppe, eine n-Butyloxygruppe, eine i-Butyloxygruppe, eine sec-Butyloxygruppe, eine t-Butyloxygruppe. Ein Alkoxyrest, der 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, wird bevorzugt.
Der Niedercycloalkylrest bedeutet einen Cycloalkylrest, der 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist und vorzugsweise eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cycloheptylgruppe einschließt. Ein Cycloalkylrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wie zum Beispiel eine Cyclopropylgruppe und eine Cyclobutylgruppe, wird stärker bevorzugt.
Der Niederalkylniedercyloalkylrest bedeutet einen vorstehend beschriebenen Niedercyloalkylrest, an den der vorstehend beschriebene Niederalkylrest gebunden ist.
Bevorzugte Beispiele der Niederalkenylreste schließen lineare oder verzweigte Niederalkenylreste, wie zum Beispiel eine Ethylgruppe, eine 1-Propenylgruppe, eine 2-Propenylgruppe, eine 1-Butenylgruppe, eine 2-Butenylgruppe, eine 3-Butenylgruppe, eine 1,3-Butadienylgruppe, eine 1-Pentenylgruppe, eine 2-Pentenylgruppe, 3-Pentenylgruppe, eine 4-Pentenylgruppe, eine 1-Hexenylgruppe, eine 2-Hexenylgruppe, 3-Hexenylgruppe, 4-Hexenylgruppe, eine 5-Hexenylgruppe, eine 1,4-Methylpentenylgruppe, ein.
Bevorzugte Beispiele des Niederalkenylrests schließen lineare oder verzweigte Niederalkinylreste, wie zum Beispiel eine Ethinylgruppe, eine 1-Propinylgruppe, eine 2-Propinylgruppe, eine 1-Butinylgruppe, eine 2-Butinylgruppe, eine 3-Butinylgruppe, eine 1- Pentinylgruppe, eine 2-Pentinylgruppe, 3-Pentinylgruppe, eine 4-Pentinylgruppe, eine 2-Methyl-3-butinylgruppe, eine 1,1-Dimethyl-2-butinylgruppe, eine 5-Hexinylgruppe, ein.
Die gesättigte oder ungesättigte Vernetzungsgruppe, welche verzweigt sein kann, bedeutet einen Substituenten, der in der Lage ist, als eine Vernetzungsgruppe zu dienen, einschließlich eines Niederalkylenrests, eines Niederalkenylenrests, einer Oxygruppe, eines Oxyniederalkylrests, eines Niederalkyloxyrests, einer Carbonylgruppe, eines Niederalkenylrests, einer Iminogruppe, eines Iminoniederalkylrests, eines Niederalkyliminorests, eines Thioniederalkylrests, eines Niederalkylthiorests, welcher mit einem Niederalkylrest, einem Niedercycloalkylrest, einem Niederalkylcycloalkylrest, einem aromatischen Niederalkylrest oder einem heterocyclischen Niederalkylrest substituiert sein kann. Eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Ethenylengruppe, eine Iminomethylengruppe, eine N-Methyliminomethylengruppe sind vorzuziehen.
Der Niederalkylaminorest bedeutet einen linearen oder verzweigten Alkylaminorest, der bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele davon schließen eine Methylaminogruppe, eine Ethylaminogruppe, eine n-Propylaminogruppe, eine i-Propylaminogruppe, eine n-Butylaminogruppe, eine i-Butylaminogruppe, eine sec-Butylaminogruppe, eine t-Butylaminogruppe, eine n-Pentylaminogruppe, eine i-Pentylaminogruppe, eine sec-Pentylaminogruppe, eine t-Pentylaminogruppe, eine 2-Methylbutylaminogruppe, eine n-Hexylaminogruppe, eine 1-Methylpentylaminogruppe, eine 2-Methylpentylaminogruppe, eine 3-Methylpentylaminogruppe, eine 4-Methylpentylaminogruppe, eine 1-Ethylbutylaminogruppe, eine 2-Ethylbutylaminogruppe, eine 3-Ethylbutylaminogruppe, eine 1,1-Dimethylbutylaminogruppe, eine 2,2-Dimethylbutylaminogruppe, eine 3,3-Dimethylbutylaminogruppe, eine 1-Ethyl-1-methylpropylaminogruppe ein. Vorzuziehende Beispiele sind ein Niederalkylaminorest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, einschließlich einer Methylaminogruppe, einer Ethylaminogruppe, einer n-Propylaminogruppe, einer i-Propylaminogruppe, einer n-Butylaminogruppe, einer i-Butylaminogruppe, einer sec-Butylaminogruppe und einer t-Butylaminogruppe.
Der Niederalkansulfonylrest bedeutet einen linearen oder verzweigten Alkansulfonylrest, dessen Alkyleinheit bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele schließen eine Methansulfonylgruppe, eine Ethansulfonylgruppe, eine 1-Propansulfonylgruppe, eine 2-Propansulfonylgruppe, eine 1-Butansulfonylgruppe, eine 2-Butansulfonylgruppe, eine 1,1- Dimethylethansulfonylgruppe, eine 1-(2-Methylpropan)sulfonylgruppe, eine n-Pentansulfonylgruppe, eine 2-Pentansulfonylgruppe, eine 3-Pentansulfonylgruppe, eine 1-(3-Methylbutan)sulfonylgruppe, eine 1,1-Dimethylpropansulfonylgruppe, eine 1-Hexansulfonylgruppe, eine 2-Hexansulfonylgruppe, eine 3-Hexansulfonylgruppe, eine 1-(2-Methylpentan)sulfonylgruppe, eine 1-(3-Methylpentan)sulfonylgruppe, eine 1-(4-Methylpentan)sulfonylgruppe, eine 2-Ethylbutansulfonylgruppe, eine 3-Ethylbutansulfonylgruppe, eine 1,1-Dimethylbutansulfonylgruppe, eine 2,2-Dimethylbutansulfonylgruppe, eine 3,3-Dimethylbutansulfonylgruppe, eine 1-Ethyl-1-methylpropansulfonylgruppe ein. Ein Alkylsulfonylrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wird bevorzugt.
Der 5- oder 6-gliedrige aromatische Rest ist ein aromatischer Rest, welcher zum Beispiel eine Cyclopentadienylgruppe, eine Pyrrolylgruppe, eine Pyrazolylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyrimidinylgruppe, eine Pyridazinylgruppe, eine Furylgruppe, eine Pyranylgruppe, eine Triazolylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Thiophenylgruppe einschließt.
Der aromatische Rest bedeutet einen Arylrest oder einen heterocyclischen aromatischen Rest. Der hierin verwendete Arylrest bedeutet, 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufzuweisen. Beispiele davon schließen eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe ein, und der hierin verwendete Begriff „Naphthyl" schließt eine 1-Naphthylgruppe und eine 2-Naphthylgruppe ein. Der heterocyclische aromatische Ring bedeutet einen ungesättigten mono- oder polycyclischen Heteroring, welcher mindestens ein Heteroatom, wie zum Beispiel ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein Stickstoffatom, enthält. Beispiele für den heterocyclischen aromatischen Ring schließen eine Pyrrolylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Benzimidazolylgruppe, eine Benzofurylgruppe, eine Indolylgruppe, eine Benzothienylgruppe, eine Chinolylgruppe, eine Isochinolylgruppe, eine Thiophenylgruppe, eine Furanylgruppe ein. Es kann jeden Substituenten der vorstehend erwähnten Reste, wie zum Beispiel ein Halogenatom, einen Niederalkylrest, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Halogenphenylgruppe, einen heterocyclischen Rest, einen heterocyclischen Halogen-Rest, usw., an seinem Benzol- oder Naphthalinring enthalten. Die Position des Heteroatoms im aromatischen Ring ist nicht besonders eingeschränkt.
Der aromatische Niederalkylrest bedeutet den an den vorstehend beschriebenen aromatischen Rest gebundenen vorstehend beschriebenen Niederalkylrest. Beispiele davon schließen eine Benzylgruppe, eine 1-Phenylethylgruppe, eine 2-Phenylethylgruppe, eine Phenylpropylgruppe, eine Phenylbutylgruppe, eine Phenylpentylgruppe, eine Phenylhexylgruppe, eine Naphthylmethylgruppe, eine Naphthylethylgruppe, eine Naphthylpropylgruppe, eine Naphthylbutylgruppe, eine Naphthylpentylgruppe, eine Naphthylhexylgruppe, eine Pyridylmethylgruppe, eine Pyridylethylgruppe, eine Chinolylmethylgruppe, Isochinolylmethylgruppe, eine Furanylmethylgruppe ein, welche einen oder mehrere Substituenten an ihrem aromatische Ring aufweisen kann; die Substituenten sind dieselben, wie jene für den aromatischen Rest beschriebenen.
Ein Aromat-Sulfonylrest schließt an den vorstehend beschriebenen aromatischen Ring gebundene Sulfonylgruppen ein. Beispiele sind eine Benzolsulfonylgruppe, eine Toluolsulfonylgruppe, Naphthalinsulfonylgruppe.
Der heterocyclische Rest schließt zum Beispiel eine Pyridylgruppe, eine Chinolylgruppe, eine Isochinolylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Thiadiazolylgruppe, eine Benzofuranylgruppe, eine Dibenzofuranylgruppe, eine Thianaphthalinylgruppe, eine 1H-1,2,3-Triazolylgruppe, eine 1,2,4-Triazolylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Pyrrolylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Pyrimidinylgruppe, eine Indolylgruppe, eine Benzimidazolylgruppe ein. Dieser heterocyclische Rest kann gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, einschließlich Halogenatome und Niederalkylreste, wie jene vorstehend beschriebenen, und der substituierte heterocyclische Rest schließt zum Beispiel eine Halogenisochinolylgruppe und eine Methylisochinolylgruppe ein.
Der heterocyclische Halogen-Rest bedeutet den vorstehend beschriebenen an das vorstehend beschriebene Halogenatom gebundenen heterocyclischen Rest.
Der heterocyclische Niederalkylrest bedeutet einen vorstehend beschriebenen, durch einen vorstehend beschriebenen heterocyclischen Rest substituierten Niederalkylrest, einschließlich einer Pyridylmethylgruppe. Der heterocyclische Halogen-Niederalkylrest ist ein vorstehend beschriebener heterocyclischer Niederalkylrest, dessen heterocyclische Einheit mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist.
Der hierin verwendete Begriff „Pyridyl" schließt 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl ein, und ihre Bindungsposition ist nicht besonders eingeschränkt. Die Bindungspositionen der anderen heterocyclischen Reste sind auch nicht besonders eingeschränkt.
Ein geeigneter heterocyclischer Rest bedeutet einen gesättigten oder ungesättigten mono- oder polycyclischen Heteroring, welcher mindestens ein Heteroatom, wie zum Beispiel ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, ein Stickstoffatom, enthält.
Stärker bevorzugte Beispiele davon schließen die folgenden heterocyclischen Reste ein:

• 7- bis 12-gliedriger, vorzugsweise 9- oder 10-gliedriger ungesättigter kondensierter heterocyclischer Rest (vorzugsweise ein bicyclischer Rest), der 1 bis 5 Stickstoffatome aufweist, wie zum Beispiel Indolyl, Isoindolyl, Indolidinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolopyridyl, Tetrazolopyridazinyl (z. B. Tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl, usw.), Dihydrotriazolopyridazinyl;
• 7- bis 12-gliedriger, vorzugsweise 9- oder 10-gliedriger ungesättigter kondensierter heterocyclischer Rest (vorzugsweise ein bicyclischer Rest), der 1 bis 3 Schwefelatome aufweist oder S,S-Dioxid davon, wie zum Beispiel Dithianaphthalinyl (z. B. 4H-1,3-Dithianaphthalinyl, 1,4-Dithianaphthalinyl), Benzothiophenyl oder S,S-Dioxid davon (z. B. Benzo[a]thiophenyl oder S,S-Dioxid davon, Benzo[b]thiophenyl oder S,S-Dioxid davon);
• 3- bis 8-gliedriger, vorzugsweise 5- oder 6-gliedriger ungesättigter monocyclischer Heterorest, der 1 bis 4 Stickstoffatome aufweist, wie zum Beispiel Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N-Oxid, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (z. B. 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl), Tetrazolyl (z. B. 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl), Dihydrotriazinyl (z. B. 4,5-Dihydro-1,2,4-triazinyl, 2,5-Dihydro-1,2,4-triazinyl);
• 3- bis 8-gliedriger, vorzugsweise 5- oder 6-gliedrger gesättigter monocyclischer Heterorest, der 1 bis 4 Stickstoffatome aufweist, wie zum Beispiel Azetydinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolydinyl, Piperidinyl, Pyrazolydinyl, Piperadinyl;
• 7- bis 12-gliedriger, vorzugsweise 9- oder 10-gliedriger ungesättigter kondensierter heterocyclischer Rest (vorzugsweise ein bicyclischer Rest), der 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome aufweist, wie zum Beispiel Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl;
• 3- bis 8-gliedriger, vorzugsweise 5- oder 6-gliedriger ungesättigter monocyclischer Heterorest, der 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome aufweist, wie zum Beispiel Oxazolyl, Isooxazolyl, Oxadiazolyl (z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl);
• 3- bis 8-gliedriger, vorzugsweise 5- oder 6-gliedriger gesättigter monocyclischer Heterorest, der 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome aufweist, wie zum Beispiel Morpholinyl.
• 7- bis 12-gliedriger, vorzugsweise 9- oder 10-gliedriger ungesättigter kondensierter heterocyclischer Rest (vorzugsweise ein bicyclischer Rest), der 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome aufweist, wie zum Beispiel Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl;
• 3- bis 8-gliedriger, vorzugsweise 5- oder 6-gliedriger ungesättigter monocyclischer Heterorest, der 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome aufweist, wie zum Beispiel Thiazolyl, 1,2-Thiazolyl, Thiadiazolyl (z. B. 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl);
• 3- bis 8-gliedriger, vorzugsweise 5- oder 6-gliedriger gesättigter monocyclischer Heterorest, der 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome aufweist, wie zum Beispiel Thiazolydinyl oder dergleichen;
• 3- bis 8-gliedriger, vorzugsweise 5- oder 6-gliedriger ungesättigter monocyclischer Heterorest, der ein Schwefelatom aufweist, wie zum Beispiel Thienyl.

Geeignete „veresterte Carboxylgruppen" werden nachstehend an Beispielen erläutert.
Der geeignete Esterteil der veresterten Carboxylgruppe schließt einen Niederalkylester (z. B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, tert. Butylester, Pentylester, Hexylester) ein, welcher mindestens einen passenden Substituenten aufweisen kann. Beispiele für einen substituierten Niederalkylester schließen einen Niederalkanoyloxy(nieder)alkylester (z. B. Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Hexanoyloxymethylester, 1- (oder 2-)Acetoxyethylester, 1- (2- oder 3-)Acetoxypropylester, 1- (2-, 3- oder 4-)Acetoxybutylester, 1- (oder 2-)Propionyloxyethylester, 1- (2- oder 3-)Propionyloxypropylester, 1- (oder 2-)Butyryloxyethylester, 1 (oder 2-)Isobutyryloxyethylester, 1- (oder 2-)Pivaloyloxyethylester, 1- (oder 2-)Hexanoyloxyethylester, Isobutyryloxymethylester, 2-Ethylbutyryloxymethylester, 3,3-Dimethylbutyryloxymethylester, 1- (oder 2-)Pentanoyloxyethylester), einen Niederalkansulfonyl(nieder)alkylester (z. B. 2-Mesylethylester), einen mono(di- oder tri-)Halogen(nieder)alkylester (z. B. 2-Iodethylester, 2,2,2- Trichlorethylester), einen Niederalkoxycarbonyloxy(nieder)alkylester (z. B. Methoxycarbonyloxymethylester, Ethoxycarbonyloxymethylester, Propoxycarbonyloxymethylester, tertiär-Butoxycarbonyloxymethylester, 1- (oder 2-)Methoxycarbonyloxyethylester, 1- (oder 2-)Ethoxycarbonyloxyethylester oder 1- (oder 2-)Isopropoxycarbonyloxyethylester), einen Phthaliziliden(nieder)alkylester und einen (5-Niederalkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)(nieder)alkylester (z. B. (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylester, (5-Ethyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylester, (5-Propyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)ethylester) ein. Andere Beispiele für den Esteranteil schließen einen Niederalkenylester (z. B. Vinylester, Allylester); einen Niederalkinylester (z. B. Ethinylester, Propinylester), einen Ar-(nieder)alkylester, welcher mindestens einen passenden Substituenten aufweisen kann; (z. B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenethylester, Tritylester, Benzhydrylester, Bis(methoxyphenyl)methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester, 4-Hydroxy-3,5-di-tertiärbutylbenzylester); einen aromatischen Ester, welcher mindestens einen passenden Substituenten aufweisen kann (z. B. Phenylester, 4-Chlorphenylester, Tolylester, tert.-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester); einen Phthalidylester ein.
Vorzuziehende Beispiele der durch Esterbildung geschützten Carboxylgruppe schließen Niederalkoxycarbonyl und Phenyl- (oder Nitrophenyl)-(C₁-C₄)alkoxycarbonyl ein. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl werden am meisten bevorzugt.
Geeignete amidierte Carboxylgruppen schließen die Folgenden ein:
eine Carbamoylgruppe;
eine mono- oder di-Niederalkylcarbamoylrest (Beispiele für den Niederalkylrest sind vorstehend beschrieben) (z. B. Methylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl, Isopropylcarbamoyl, n-Butylcarbamoyl, t-Butylcarbamoyl, N-Methyl-N-(pyridylmethyl)carbamoyl);
einen Aryl(niederalkyl)carbamoylrest (Beispiele für den Arylrest und den Niederalkylrest sind vorstehend beschrieben) (z. B. Benzylcarbamoyl, 3,4-Methylendioxybenzylcarbamoyl, Diaminobenzylcarbamoyl, Phenethylcarbamoyl);
einen Cyclo(niederalkyl)carbamoylrest, der 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist (Beispiele für den Cycloniederalkylrest sind vorstehend beschrieben) (z. B. Cyclopropylcarbamoyl, Cyclobutylcarbamoyl, Cyclopentylcarbamoyl, Cyclohexylcarbamoyl);
einen Arylcarbamoylrest (Beispiele für den Arylrest sind vorstehend beschrieben) (z. B. Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl);
einen heterocyclischer Carbamoylrest (Beispiele für den heterocyclischen Rest sind vorstehend beschrieben) (z. B. Thiazolylcarbamoyl, Thiadiazolylcarbamoyl, Pyridylcarbamoyl, Triazolylcarbamoyl, Tetrazolylcarbamoyl, N-Methyl-N-pyridincarbamoyl, Morpholinocarbamoyl);
einen heterocyclischen (Niederalkyl)carbamoylrest (Beispiele für den heterocyclischen Niederalkylrest sind vorstehend beschrieben) (z. B. Morpholinoethylcarbamoyl, Pyridylmethylcarbamoyl, Methylendioxybenzylcarbamoyl);
einen N-di-substituierten Carbamoylrest, welcher ein Stickstoffatom als ein Glied eines Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Rings enthält (z. B. Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, 1-Perhydroazepinylcarbonyl, 1,1-Diaxothiazolydincarbonyl, Piperidinocarbonyl, 1-Piperazinylcarbonyl, 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl, 4-Methyl-1-piperazinylcarbonyl, Carboxypyrrolidinocarbonyl);
einen substituierten Sulfonylcarbamoylrest.
Der Substituent des substituierten Sulfonylcarbamoylrests schließt die vorstehend beschriebenen Reste, wie zum Beispiel den Alkylrest, der bis zu 20 Kohlenstoffatome aufweist, den Alkenyrest, den Halogenniederalkylrest, den Arylniederalkylrest, den Hydroxyniederalkylrest, den Tri(niederalkyl)silyl(niederalkyl)rest, den Niederalkoxyniederalkylrest, den Niederalkylthio-niederalkylrest, den heterocyclische Rest, den Arylrest ein. Der Arylrest kann mit dem vorstehend beschriebenen Halogenatom, dem Niederalkylrest, dem Halogenniederalkylrest, dem Niederalkoxyrest, der Nitrogruppe substituiert sein. Besondere Beispiele für den substituierten Sulfonylcarbamoylrest schließen Naphthalinsulfonylcarbamoyl, Benzolsulfonylcarbamoyl, Nitrobenzolsulfonylcarbamoyl, Trihalogenbenzolsulfonylcarbamoyl, Niederalkoxybenzolsulfonylcarbamoyl, Halogenbenzol sulfonylcarbamoyl, mono- oder di-(Niederalkyl)benzolsulfonylcarbamoyl, Alkansulfonylcarbamoyl, das 1 bis 20 Kohlenstoffatome aufweist (z. B. 2,2-Dimethylethansulfonylcarbamoyl, Butansulfonylcarbamoyl, Propansulfonylcarbamoyl, Isopropansulfonylcarbamoyl, Ethansulfonylcarbamoyl, Methansulfonylcarbamoyl, Octansulfonylcarbamoyl, Pentansulfonylcarbamoyl, Isopentansulfonylcarbamoyl, Hexansulfonylcarbamoyl), Trihalogen(nieder)alkansulfonylcarbamoyl (z. B. Trifluormethansulfonylcarbamoyl), Phenyl(nieder)alkansulfonylcarbamoyl, Tri(nieder)alkansulfonylcarbamoyl, Niederalkylthio(nieder)alkansulfonylcarbamoyl, Niederalkoxy(nieder)alkansulfonylcarbamoyl, Chinolinsulfonylcarbamoyl, Hydroxy(nieder)alkansulfonylcarbamoyl (z. B. 2-Hydroxybutansulfonylcarbamoyl, 3-Hydroxybutansulfonylcarbamoyl, 2-Hydroxypentansulfonylcarbamoyl), Alkensulfonylcarbamoyl (z. B. Ethensulfonycarbamoyl, 1-Pentensulfonylcarbamoyl) und heterocyclisches Sulfonylcarbamoyl (z. B. 2-Thiophensulfonylcarbamoyl, 8-Chinolinsulfonylcarbamoyl) ein.
Der Acylaminorest bedeutet eine an einen Acylrest gebundene Aminogruppe. Bevorzugte Beispiele der Acyleinheit schließen einen aliphatischen Acylrest, einen aromatischen Acylrest, einen heterocyclischen Acylrest und eine mit einem aromatischen Rest oder einem heterocyclischen Rest substituierten aliphatischen Acylrest ein. Diese leiten sich von einer Säure, wie zum Beispiel Carbonsäure, Kohlensäure, Sulfonsäure, Carbaminsäure, ab.
Beispiele dieses aliphatischen Acyls schließen einen gesättigten oder ungesättigten, cyclischen oder nicht cyclischen aliphatischen Acylrest, einschließlich Alkanoyl, einschließlich Niederalkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl Pivaloyl, Hexanoyl); Alkansulfonyl, einschließlich Niederalkansulfonyl (z. B. Mesyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansulfonyl, Butansulfonyl, Isobutansulfonyl, n-Pentansulfonyl, Hexansulfonyl); Carbamoyl; N-Alkylcarbamoyl (z. B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl); Alkoxycarbonyl einschließlich Niederalkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tertiär-Butoxycarbonyl); Alkenyloxycarbonyl, einschließlich Niederalkenyloxycarbonyl (z. B. Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl); Alkenoyl, einschließlich Niederalkenoyl (z. B. Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl); Cycloloalkancarbonyl, einschließlich Cyclo(nieder)alkancarbonyl (z. B. Cyclopropancarbonyl, Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl), ein.
Beispiele für aromatisches Acyl schließen C₆-C₁₀-Aroyl (z. B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl), N-(C₆-C₁₀)-aromatisches Carbamoyl (z. B. N-Phenylcarbamoyl, N-Tolylcarbamoyl, N-Naphthylcarbamoyl), C₆-C₁₀-Arensulfonyl (z. B. Benzolsulfonyl, Tosyl) ein.
Beispiele für heterocyclisches Acyl schließen heterocyclisches Carbonyl, heterocyclisches (Nieder)alkanoyl (z. B. heterocyclisches Acetyl, heterocyclisches Propanoyl, heterocyclisches Butanoyl, heterocyclisches Pentanoyl, heterocyclisches Hexanoyl), heterocyclisches (Nieder)alkenoyl (z. B. heterocyclisches Propenoyl, heterocyclisches Butenoyl, heterocyclisches Pentenoyl, heterocyclisches Hexenoyl), heterocyclisches Glyoxyloyl, heterocyclisches Sulfinyl, heterocyclisches Sulfonyl ein.
Das mit aromatischen Resten substituierte aliphatische Acyl schließt Aralkoxycarbonyl, wie zum Beispiel Phenyl(nieder)alkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl), ein.
Diese Acylgruppen können mit einem oder mehreren passenden Substituenten substituiert sein, wie zum Beispiel einer Nitrogruppe. Ein Beispiel für ein vorzuziehendes Acyl ist Nitroaralkoxycarbonyl (z. B. Nitrobenzyloxycarbonyl).
Bevorzugte Salze der erfindungsgemäßen Derivate eines aromatischen Rings sind nicht toxische, gewöhnlich verwendete pharmazeutisch verträgliche Salze. Beispiele davon schließen Salze mit anorganischen Basen, wie zum Beispiel Salze mit Alkalimetallen (z. B. Natrium, Kalium), Erdalkalimetallen (z. B. Calcium, Magnesium), Ammonium, usw.; Salze mit organischen Aminen (z. B. Triethylamin, Pyridin, Picolin, Ethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin); Salze mit anorganischen Säuren (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure); Salze mit organischen Carbonsäuren (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Maleinsäure, Weinsäure); Salze mit Sulfonsäuren (z. B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure); Salze mit Basen, ebenso wie Säureadditionssalze mit basischen oder sauren Aminosäuren (z. B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure) ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere chirale Zentren enthalten und können daher Enantiomere oder Diastereomere sein. Einige der Verbindungen, welche den Alkenylrest enthalten, können cis- oder trans-Isomere sein. In beiden Fällen sind die entsprechenden Isomere und ihre Gemische innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Tautomere vorkommen, und einzelne derartige Tautomere und Gemische davon sind innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze können Solvate sein, welche auch innerhalb der Erfindung sind. Ein bevorzugtes Lösungsmittel für die Solvate ist Wasser oder Ethanol.
Besondere Beispiele der Derivate eines aromatischen Rings der Formel (III) schließen N-(n-Pentansulfonyl)-4-amino-3-(2,4-dichlorbenzylamino)benzamid, 4-Amino-3-(N-methyl-2,4-dichlorbenzylamino)-(N-(n-pentansulfonyl))benzamid, 4-(Acetylamino)-3-((N-methyl)-2,4-dichlorbenzylamino)-(N-(n-pentansulfonyl))benzamid ein.
Besondere Beispiele der Derivate eines aromatischen Rings der Formel (IV) schließen (E)-N-(n-Pentansulfonyl)-2-(4-phenylphenyl)ethenylpyridin-4-carboxyamid ein.
Besondere Beispiele der Derivate eines aromatischen Rings der Formel (V) schließen (E)-3-(4-Brom-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(n-pentansulfonyl)-2-propenamid, (E)-3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methyl-imidazol-5-yl)-N-(n-pentansulfonyl)-2-propenamid, (E)-3-(4-Chlor-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(n-pentansulfonyl)-2-propenamid, (E)-3-(4-Chlor-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-benzolsulfonyl-2-propenamid, (E)-3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methyl-4-phenylimidazol-5-yl)-N-(n-pentansulfonyl)-2-propenamid, (E)-3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methyl-4-phenylimidazol-5-yl)-N-benzolsulfonyl-2-propenamid, (E)-3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-4-yl))-N-(n-pentansulfonyl)-2-propenamid, (E)-3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(n-pentansulfonyl)-2-((thiophen-2-yl)methyl)-2-propenamid, (E)-2-Benzyl-3-(1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(n-pentansulfonyl)-2-propenamid ein.
Besondere Beispiele der Derivate eines aromatischen Rings der Formel (VI) schließen 3-(1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(n-pentansulfonyl)propionamid, (E)-3-(1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-4-yl))-N-(n-pentansulfonyl)propionamid ein.
Die erfindungsgemäßen Derivate eines aromatischen Rings und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind wirksam zur Verhütung und Behandlung von pathologischer Glucosetoleranz, Diabetes (Typ II Diabetes), diabetischen Komplikationen (z. B. diabetisches Gangrän, diabetische Arthropathie, diabetische Osteopenie, diabetische Glomerulosklerose, diabetische Nephropathie, diabetische Dermatopathie, diabetische Neuropathie, Cataracta diabetica, diabetische Retinopathie), dem Syndrom der Insulinresistenz (z. B. Insulinrezeptor-Erkrankungen, Rabson-Mendenhall-Syndrom, Leprechaunismus, Kobberling-Dunnigan-Syndrom, Seip-Syndrom, Lawrence-Syndrom, Cushing-Syndrom, Akromegalie), dem Syndrom der polyzystischen Ovarien, Hyperlipidämie, Atherosklerose, cardiovaskulären Erkrankungen (z. B. Stenokardie, Herzinsuffizienz), Hyperglykämie (z. B. jene, welche durch abnormalen Zuckerstoffwechsel gekennzeichnet sind, wie zum Beispiel Ernährungsstörungen) und Hypertonie, basierend auf ihrer den Blutzucker-senkenden Wirkung; Stenokardie, Hypertonie, pulmonarer Hypertonie, hydropische Herzdekompensation, Glomerulopathie (z. B. diabetische Glomerulosklerose), tubulointerstitiellen Erkrankungen (z. B. Renopathie, induziert durch FK506, Cyclosporin), Nierenversagen, Atherosklerose, Angiostenose (z. B. nach perkutaner Arterienplastik), distaler Angiopathie, apoplektischem Insult, chronisch reversiblen Obstruktionen (z. B. Bronchitis, Asthma (chronisches Asthma, allergisches Asthma)), Autoimmunerkrankungen, allergischer Rhinitis, Urticaria, Glaukom, Krankheiten, welche durch Darmmotilitätsstörungen gekennzeichnet sind (z. B. hypersensitives Enteropathie-Syndrom), Impotenz (z. B. organische Impotenz, psychische Impotenz) und diabetischen Komplikationen (z. B. diabetische Gangrän, diabetische Arthropathie, diabetische Osteopenie, diabetische Glomerulosklerose, diabetische Nephropathie, diabetische Dermatopathie, diabetische Neuropathie, Cataracta diabetica, diabetische Retinopathie), Nephritis, Cachexia (z. B. progressiver Gewichtsverlust verursacht durch Lipolyse, Myolyse, Anämie, Ödem, Anorexie, bei chronischen Krankheiten, einschließlich Krebs, Tuberkulose, Endokrinopathie, AIDS), Pankreatitis oder Restenose nach PTCA, basierend auf ihrer cGMP-PDE (besonders PDE-V)-hemmenden Wirkung, ihrer die glatte Muskulatur entspannende Wirkung, ihrer bronchodilatorischen Wirkung, ihrer vasodilatorischen Wirkung, ihrer unterdrückenden Wirkung auf die glatte Muskulatur, ihrer antiallergischen Wirkung.
Die erfindungsgemäßen Derivate eines aromatischen Rings können in herkömmliche Darreichungsformen für Arzneimittel als ein Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie zum Beispiel organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen, zur oralen Verabreichung, parenteralen Verabreichung oder äußerlichen Anwendung geeigneten Vehikeln zur Behandlung von Krankheiten oder Störungen, wie vorstehend beschrieben, verwendet werden. Die Arzneimittel können in jeder festen Form, wie zum Beispiel Tabletten, Granulatkörner, Pulver, Kapseln, oder jeder flüssigen Form, wie zum Beispiel Lösungen, Suspensionen, Sirupen, Emulsionen, Limonaden, sein.
Falls gewünscht, können die Arzneimittel ferner einen Hilfsstoff, einen Stabilisator, ein Netzmittel und andere gewöhnlich verwendete Additive, wie zum Beispiel Lactose, Citronensäure, Weinsäure, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Terra alba, Saccharose, Maisstärke, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Erdnussöl, Olivenöl, Kakaobutter, Ethylenglycol, enthalten.
Die Dosis des erfindungsgemäßen Derivats kann, abhängend vom Alter und dem Zustand der Patienten, der Art und den Bedingungen der Krankheiten und der Art des zu verwendenden Derivates variieren. Im Allgemeinen wird das Derivat an einen Patienten mit einer Dosis von 1 bis 100 mg/kg zur oralen Verabreichung und von 0,1 bis 10 mg/kg zur intramuskulären Injektion oder zur intravenösen Injektion, einmal bis viermal am Tag verabreicht.
Kurzbeschreibung der Zeichnungen
1 zeigt chemische Formeln der Verbindungen (31) bis (36).
2 zeigt chemische Formeln der Verbindungen (37) bis (43).
3 zeigt chemische Formeln der Verbindungen (44) und (45).
Die beste Weise zur Durchführung der Erfindung
Herstellungsbeispiel 1
Herstellung von N-(n-Pentansulfonyl)-3-(acetylamino)-4-nitrobenzamid
Das gesamte N,N'-Carbonyldiimidazol (65,09 g) wurde auf einmal zu einer Lösung (200 ml) aus N,N-Dimethylformamid, welche 3-Acetylamino-4-nitrobenzoesäure (60,22 g) enthielt, gegeben, und das Umsetzungsgemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. 1-Pentansulfonamid (60,72 g) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (61,12 g) wurden dazu gegeben, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei 100°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei 90°C unter reduziertem Druck unter Verwendung einer Vakuumpumpe eingedampft. Chloroform und Wasser wurden zu dem so erhaltenen Rückstand gegeben, und der pH-Wert derv wässrigen Schicht wurde unter Rühren mit verdünnter Salzsäure auf 4 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert, um partiell gereinigtes N-(n-Pentansulfonyl)-3-(acetylamino)-4-nitrobenzamid zu ergeben. Das Produkt wurde sofort im nächsten Umsetzungsschritt verwendet.
Herstellungsbeispiel Beispiel 2
Herstellung von N-(n-Pentansulfonyl)-3-amino-4-nitrobenzamid
Das vorstehende partiell gereinigte Produkt N-(n-Pentansulfonyl)-3-(acetylamino)-4-nitrobenzamid wurde mit 300 ml Wasser und 500 ml Ethanol gemischt. Zweihundert Gramm einer wässrigen 10%igen Natriumhydroxidlösung wurde dazu gegeben, und das Gemisch wurde 6 Stunden lang bei 45 bis 50°C gerührt. Das Lösungsmittel (annähernd 300 ml) wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde mit wässriger 10% Salzsäurelösung neutralisiert und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die gefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 85,0 g gelbe Kristalle von N-(n-Pentansulfonyl)-3-amino-4-nitrobenzamid zu ergeben.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 0,84 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,27 (2H, m), 1,36 (2H, m), 1,68 (2H, m), 3,48 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 1,5 und 9,0 Hz), 7,40–7,60 (2H, brs), 7,50 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,03 (1H, d, J = 9,0 Hz), 12,0–13,0 (1H, brs).

Herstellungsbeispiel 3
Herstellung von N-(n-Pentansulfonyl)-3-(2,4-dichlorbenzylamino)-4-nitrobenzamid
N-(n-Pentansulfonyl)-3-amino-4-nitrobenzamid (85,0 g) wurde mit 2,4-Dichlorbenzylchlorid (105,4 g), Natriumiodid (20,0 g), Kaliumcarbonat (113,3 g) und Methanol (120 ml) gemischt. Das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei 60°C gerührt. Nachdem 105,4 g 2,4-Dichlorbenzylchlorid zugegeben wurde, wurde das Gemisch weitere 24 Stunden lang bei 60°C gerührt. Weitere 105,4 g 2,4-Dichlorbenzylchlorid wurden zugegeben, und das Rühren des Gemisches wurde 30 Stunden lang bei 60°C fortgesetzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, und 500 ml Ethylacetat und 500 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogenlösung mit Carbonat wurde zu dem Gemisch gegeben. Die gemischte Lösung wurde gerührt, und die so erhaltenen gefällten Kristalle wurden filtriert. Das Filtrat wurde in wässrige und organische Schichten abgetrennt, und die organische Schicht wurde konzentriert, um Kristalle zu ergeben. Alle Kristalle wurden miteinander vereinigt und mit Wasser und Ethylacetat gewaschen, um 66,6 g orange Kristalle von N-(n-Pentansulfonyl)-3-(2,4-dichlorbenzylamino)-4-nitrobenzamid zu geben.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 0,84 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,15–1,30 (4H, m), 1,40 – 1,60 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,66 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 1,5 und 8,5 Hz), 7,27 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 2,0 und 8,5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,58 (1H, t, J = 6,0 Hz), 11,32 (1H, brs).

Beispiel 1 (Referenzbeispiel)
Synthese von N-(n-Pentansulfonyl)-4-amino-3-(2,4-dichlorbenzylamino)benzamid (31)
N-(n-Pentansulfonyl)-3-(2,4-dichlorbenzylamino)-4-nitrobenzamid (38,9 g) wurde mit 200 ml Tetrahydrofuran, 200 ml Ethanol und 800 ml Wasser gemischt. Natriumhydrosulfit (214,2 g) wurde, alles auf einmal, unter Rühren zum Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde sofort bei 90°C in ein Ölbad gestellt und 40 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und in wässrige und organische Schichten abgetrennt. Die organische Schicht wurde konzentriert, und Wasser wurde zu dem so erhaltenen Rückstand gegeben. Der so gebildete Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und anschließend mit Wasser und Ethylacetat gewaschen. Ethanol (520 ml) wurde zu dem so erhaltenen Feststoff gegeben, und das Gemisch wurde bei 100°C unter Rückfluss erhitzt, um den Feststoff vollständig zu lösen. Wasser (230 ml) wurde zu der erhitzten Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Rühren abgekühlt. Die so erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit einer Lösung aus Ethanol/Wasser (7 : 3) gewaschen und getrocknet, um hellgelbe Kristalle (19,9 g) von N-(n-Pentansulfonyl)-4-amino-3-(2,4-dichlorbenzylamino)benzamid (31) zu geben.
Eigenschaften von Verbindung (31)

¹H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 0,81 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,24 (2H, m), 1,32 (2H, m), 1,62 (2H, m), 3,40 (2H, m), 4,38 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,32 (1H, t, J = 5,8 Hz), 5,59 (2H, brs), 6,56 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,85 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,2 und 1,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,5 und 2,1 Hz), 7,63 (1H, d, J = 1,8 Hz), 11,32 (1H, brs).
IR (Nujol): 1661 cm^–1
Schmp: 180–182°C.

Herstellungsbeispiel 4
Herstellung von 3-(N-Methyl-2,4-dichlorbenzylamino)-4-nitrobenzoesäure
Eine Lösung aus 10 ml N,N-Dimethylformamid, welche 3-Fluor-4-nitrobenzoesäure (1,00 g), N-Methyl-2,4-dichlorbenzylamin (1,54 g) und Natriumcarbonat (1,15 g) enthielt, wurde 14 Stunden lang bei 100°C gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde unter Rühren unter Verwendung von Wasser und Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und konzentriert, und dann wurde Methanol zu dem so erhaltenen Rückstand gegeben. Nach Entfernung eines unlöslichen Materials wurde das Lösungsmittel eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 0,85 g 3-(N-Methyl-2,4-dichlorbenzylamino)-4-nitrobenzoesäure zu geben.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2,75 (3H, s), 4,42 (2H, s), 7,39 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,4 und 2,0 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,4 und 1,4 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,4 Hz).

Herstellungsbeispiel 5
Herstellung von N-(n-Pentansulfonyl)-3-(N-methy-2,4-dichlorbenzylamino)-4-nitrobenzamid
N,N'-Carbonyldiimidazol (0,776 g) wurde bei Raumtemperatur zu einem Gemisch aus 0,85 g 3-(N-Methyl-2,4-dichlorbenzylamino)-4-nitrobenzoesäure und 10 ml N,N-Dimethylformamid gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt. 1-Pentansulfonamid (0,724 g) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,729 g) wurden dann dazu gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde 21 Stunden lang bei 100°C gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert, und der so erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: ein Gemisch aus Hexan und Ethylacetat in einem Verhältnis von 1 : 1 bis 0 : 1) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert. Das Konzentrat wurde in Ethylacetat wieder gelöst, zweimal mit verdünnter Salzsäure und anschließend mit einer Lösung aus Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert, um 0,605 g N-(n-Pentansulfonyl)-3-(N-methy-2,4-dichlorbenzylamino)-4-nitrobenzamid zu geben. Dieses Produkt wurde sofort im nächsten Umsetzungsschritt verwendet.
Beispiel 2 (Referenzbeispiel)
Synthese von 4-Amino-3-(N-methyl-2,4-dichlorbenzylamino)-(N-(n-pentansulfonyl))benzamid (32)
Vier Milliliter Ethanol und 4 ml Tetrahydrofuran wurden zu 0,605 g N-(n-Pentansulfonyl)-3-(N-methy-2,4-dichlorbenzylamino)-4-nitrobenzamid gegeben, und dazu wurden anschließend 10 ml einer wässrigen Lösung, welche 3,10 g Natriumhydrosulfit enthielt, gegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang bei 80°C gerührt und dann mit Wasser und Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Ether kristallisiert, filtriert und getrocknet, um 0,126 g 4-Amino-3-(N-methyl-2,4-dichlorbenzylamino)-(N-(n-pentansulfonyl))benzamid (32) zu erhalten.
Eigenschaften von Verbindung (32)

¹H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 0,84 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,34–1,42 (2H, m), 1,42–1,48 (2H, m), 1,63–1,70 (2H, m), 2,51 (3H, s), 3,46 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,12 (2H, s), 5,79 (2H, s), 6,68 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,2 und 2,0 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 8,4 und 1,9 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,67 (1H, d, J = 1,9 Hz), 11,48 (1H, s).
IR (Nujol): 1651 cm^–1
Masse (FD): m/e 457 (M).
Schmp.: 122,5–124°C.

Beispiel 3 (Referenzbeispiel)
Synthese von 4-(Acetylamino)-3-((N-methyl)-2,4-dichlorbenzylamino)-(N-(n-pentansulfonyl))benzamid (33)
4-Amino-3-((N-methyl)-2,4-dichlorbenzylamino)-(N-(n-pentansulfonyl))benzamid wurde in Chloroform gelöst, und Triethylamin und Acetylchlorid wurden zur Lösung gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzungslösung wurde mit Wasser gemischt und in wässrige und organische Schichten abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Ether kristallisiert. Die Kristalle wurden filtriert und getrocknet, um 4-(Acetylamino)-3-((N-methyl)-2,4-dichlorbenzylamino)-(N-(n-pentansulfonyl))benzamid (33) zu ergeben.
Eigenschaften von Verbindung (33)

¹H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,25–1,32 (2H, m), 1,34–1,42 (2H, m), 1,65–1,73 (2H, m), 2,08 (3H, s), 2,64 (3H, s), 3,51 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,14 (2H, s), 7,37 (1H, dd, J = 8,3 und 2,2 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,5 und 1,9 Hz), 7,90 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,14 (1H, s), 11,95 (1H, s).
IR (Nujol): 1662 cm^–1
Masse (FD): m/e 499 (M).
Schmp.: 163,5–165°C.

Herstellungsbeispiel 6
Herstellung von 4,5-Dibrom-2-methyl-1-(2-(trimethylsisyl)ethoxymethyl)imidazol
Eine 901 mg Portion 60% Natriumhydrid wurde nach und nach zu eiskaltem N-Dimethylformamid (50 ml), welches 4,91 g 4,5-Dibrom-2-methylimidazol enthielt, gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. 2-(Trimethysilyl)ethoxymethylchlorid (3,75 g) wurde tropfenweise zu dem Gemisch auf Eis gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft, Ethylacetat wurde zu dem so erhaltenen Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde anschließend mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel, Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, um 7,6 g farbloses öliges Material von 4,5-Dibrom-2-methyl-1-(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl)imidazol zu erhalten.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (CDCl₃): 0,00 (9H, s), 0,92 (2H, t, J = 8 Hz), 2,47 (3H, s), 3,55 (2H, t, J = 8 Hz), 5,24 (2H, s).

Herstellungsbeispiel 7
Herstellung von 4-Brom-2-methyl-1-(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl)imidazol-5-carboxyaldehyd
Eine Lösung (58,1 ml) aus 1,63 N n-Butyllithium in Hexan wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten bei –55°C bis –60°C tropfenweise zu 250 ml Tetrahydrofuran, welches 29,2 g 4,5-Dibrom-2-methyl-1-(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl)imidazol enthielt, gegeben. Nachdem das Gemisch 30 Minuten lang bei –60°C gerührt wurde, wurde N,N-Dimethylformamid (58 g) bei –55°C bis –60°C tropfenweise zu dem Gemisch gegeben, gefolgt von einstündigem Rühren bei Raumtemperatur. Eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung wurde dazu gegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfatanhydrid getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel, Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, um 18,5 g hellgelbes öliges Material von 4-Brom-2-methyl-1-(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl)imidazol-5-carboxyaldehyd zu ergeben.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (CDCl₃): 0,00 (9H, s), 0,91 (2H, t, J = 8 Hz), 2,52 (3H, s), 3,58 (2H, t, J = 8 Hz), 5,70 (2H, s), 9,71 (1H, s).

Herstellungsbeispiel 8
Herstellung von 5-Brom-2-methylimidazol-4-carboxyaldehyd
Achtzig Milliliter Salzsäure (6 N) wurden zu einer Lösung aus 4-Brom-2-methyl-1-(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl)imidazol-5-carboxyaldehyd (18,5 g) in 80 ml Ethanol gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft, und eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung wurde zu dem mit Eis gekühlten Rückstand gegeben bis der pH-Wert des Gemischs leicht alkalisch wurde. Die gefällten Kristalle wurden filtriert, mit Methanol gewaschen und unter reduziertem Druck bis zur Trockene erhitzt, um 9,17 g weiße Kristalle 5-Brom-2-methylimidazol-4-carboxyaldehyd zu geben.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (CDCl₃): 2,45 (3H, s), 9,53 (1H, s).

Herstellungsbeispiel 9
Herstellung von 4-Brom-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-carboxyaldehyd
5-Brom-2-methylimidazol-4-carboxyaldehyd (2,25 g) und Kaliumcarbonat (2,47 g) wurden in 15 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und 1 ml N,N-Dimethylformamid, welches 2,56 g 2,4-Dichlorbenzylchlorid enthielt, wurde dazu gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde lang bei 70°C gerührt. Ethylacetat wurde zu dem Gemisch gegeben, welches anschließend mit Wasser und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel, Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) gereinigt, um 3,42 g weiße Kristalle von 4-Brom-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-carboxyaldehyd zu geben.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (CDCl₃): 2,34 (3H, s), 5,58 (2H, s), 6,42 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2 Hz), 9,70 (1H, s).

Herstellungsbeispiel 10
Herstellung von Methyl-(E)-3-(4-brom-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenoat
Ein Gramm 4-Brom-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-carboxyaldehyd wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann wurde 1,01 g Methyl(triphenylphosphoraniliden)acetat unter Kühlen mit Eis dazu gegeben. Nachdem 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt worden war, wurde 290 mg Methyl(triphenylphosphoraniliden)acetat zu dem Gemisch gegeben, welches ferner 3 weitere Stunden lang unter Rückfluss erhitzt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft, und der so erhaltene Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel, Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) gereinigt, um 1,04 g hellgelbe Kristalle von Methyl-(E)-3-(4-brom-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenoat zu erhalten.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (CDCl₃): 2,36 (3H, s), 3,75 (3H, d, J = 2 Hz), 5,20 (2H, s), 6,39 (1H, d, J = 8 Hz), 6,53 (1H, d, J = 15 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2 Hz).

Herstellungsbeispiel 11
Herstellung von (E)-3-(4-Brom-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propensäure
Methyl-(E)-3-(4-brom-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenoat (800 mg) wurde in 20 ml Methanol gelöst, und dann wurden 20 ml 1 N Natriumhydroxid zu der Lösung gegeben. Nachdem 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzen worden war, wurde die Lösung unter Eiskühlung mit 1 N Salzsäure auf einen sauren pH-Wert eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck eingedampft, um 762 mg weiße Kristalle von (E)-3-(4-Brom-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propensäure zu ergeben.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (DMSO-d6): 2,32 (3H, s), 5,39 (2H, s), 6,28 (1H, d, J = 15 Hz), 6,51 (1H, d, J = 8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 15 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 3 Hz).

Beispiel 4
Synthese von (E)-3-(4-Brom-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(n-pentansulfonyl)-2-propenamid (34)
(E)-3-(4-Brom-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propensäure (696 mg) wurde in 7 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert, und 376 mg N,N'-Carbonyldiimidazol wurden dazu gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden 405 mg Pentansulfonamide und 407 mg 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en dazu gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunde lang bei 100°C gerührt, mit einer 1 N Salzsäurelösung unter Eiskühlung auf einen schwach sauren pH-Wert eingestellt und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann eingedampft, und der so erhaltene Rückstand wurde mit Diisopropylether gemischt. Die gefällten Kristalle wurden filtriert und unter reduziertem Druck getrocknet, um 800 mg weiße Kristalle von (E)-3-(4-Brom-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(n-pentansulfonyl)-2-propenamid (34) zu erhalten.
Eigenschaften von Verbindung (34)

¹H-NMR (DMSO-d6): 0,82 (3H, t, J = 7 Hz), 1,20–1,40 (4H, m), 1,57–1,67 (2H, m), 2,33 (3H, s), 3,32 – 3,40 (2H, m), 5,39 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 9 Hz), 6,69 (1H, d, J = 15 Hz), 7,27 (1H, d, J = 15 Hz), 7,3 8 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7,75 (1H, s).
Masse (ESI): 522 (M – H).

Beispiel 5
Synthese von 3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(n-pentansulfonyl)-propionamid (35)
(E)-3-(4-Brom-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(n-pentansulfonyl)-2-propenamid (630 mg) wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol (6 ml) und 1,4-Dioxan (6 ml) gelöst, und 100 mg 10% Palladiumkohlenstoff und 130 mg Kaliumacetat wurden dazu gegeben. Eine katalytische Reduktion der Lösung wurde 5 Stunden lang unter einer Wasserstoffatmosphäre von 1 atm durchgeführt, und man ließ die Reduktion 4 Stunden lang unter einer Wasserstoffatmosphäre von 3 atm weiter ablaufen. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Dichlormethan gemischt und mit Wasser und dann mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel Methanol : Dichlormethan = 3 : 97), um 290 mg eines hellgelben Pulvers von 3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methyl-imidazol-5-yl)-N-(n-pentansulfonyl)-2-propionamid (35) zu geben.
Eigenschaften von Verbindung (35)

¹H-NMR (DMSO-d6): 0,92 (3H, t, J = 8 Hz), 1,18–1,35 (4H, m), 1,53–1,63 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,52 – 2,60 (4H, m), 3,27 (2H, d, J = 8 Hz), 5,17 (2H, s), 6,30 (1H, d, J = 8 Hz), 6,64 (1H, s), 7,36 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2 Hz).
Masse (ESI): m/e 444 (M – H).

Herstellungsbeispiel 12
Herstellung von 1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-carboxyaldehyd
4-Brom-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-carboxyaldehyd (500 mg) wurde in 5 ml 1,4-Dioxan gelöst, und 100 mg 10% Palladiumkohle und 155 mg Kaliumacetat wurden dazu gegeben. Eine katalytische Reduktion der Lösung wurde 7 Stunden lang unter einer Wasserstoffatmosphäre von 1 atm durchgeführt Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck eingedampft. Ethylacetat wurde zu dem so erhaltenen Rückstand gegeben und das Gemisch wurde anschließend mit Wasser und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, um 379 mg weiße Kristalle von 1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-carboxyaldehyd zu geben.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (CDCl₃): 2,38 (3H, s), 5,62 (2H, s), 6,33 (1H, d, J = 8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2 Hz), 7,82 (1H, s), 9,69 (1H, s).

Herstellungsbeispiel 13
Herstellung von Methyl-(E)-3-(1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenoat
Methyl-(E)-3-(1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenoat (330 mg) wurde als weiße Kristalle aus 346 mg 1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-carboxyaldehyd auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 10 erhalten.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (CDCl₃): 2,35 (3H, s), 3,73 (3H, s), 5,18 (2H, s), 6,16 (1H, d, J = 15 Hz), 6,30 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 3 Hz), 7,42–7,55 (1H, m), 7,65–7,70 (1H, m).

Herstellungsbeispiel 14
Herstellung von (E)-3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propensäure
(E)-3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propensäure (210 mg) wurde als weiße Kristalle aus 300 mg Methyl-(E)-3-(1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenoat auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 11 erhalten.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (DMSO-d₆): 2,29 (3H, s), 5,34 (2H, s), 6,17 (1H, d, J = 15 Hz), 6,35 (1H, d, J = 8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 15 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7,60 (1H, s), 7,75 (1H, s).

Beispiel 6
Synthese von (E)-3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(n-pentansulfonyl)-2-propenamid (36)
(E)-3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(n-pentansulfonyl)-2-propenamid (36) (164 mg) wurde als weiße Kristalle aus 177 mg (E)-3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propensäure auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 erhalten.
Eigenschaften von Verbindung (36)

¹H-NMR (DMSO-d6): 0,82 (3H, t, J = 7 Hz), 1,20–1,38 (4H, m), 1,55–1,67 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,30–3,40 (2H, m), 5,36 (2H, s), 6,30 (1H, d, J = 15 Hz), 6,36 (1H, d, J = 8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 15 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7,53 (1H, s), 7,73 (1H. d, J = 2 Hz)
Masse (ESI): m/e 444 (M + H).

Herstellungsbeispiel 15
Herstellung von 5-Chlor-2-methylimidazol-4-carboxyaldehyd
5-Brom-2-methylimidazol-4-carboxaldehyd (400 mg) wurde in 6 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, und die Lösung wurde 24 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde unter Eiskühlung zu dem Umsetzungsgemisch gegeben, bis der pH-Wert des Gemisches leicht alkalisch geworden war, und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde anschließend mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Hexan wurde zu dem Rückstand gegeben, und die so erhaltenen Kristalle wurden filtriert, um 222 mg gelbe Kristalle von 5-Chlor-2-methylimidazol-4-carboxyaldehyd zu geben.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (CDCl₃): 2,45 (3H, s), 9,58 (1H, s).

Herstellungsbeispiel 16
Herstellung von 4-Chlor-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-carboxaldehyd
4-Chlor-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-carboxaldehyd (270 mg) wurde als hellgelbe Kristalle aus 205 mg 5-Chlor-2-methylimidazol-4-carboxaldehyd auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 9 erhalten.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (CDCl₃): 2,32 (3H, s), 5,57 (2H, s), 6,43 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7,45 (1H, s), 9,76 (1H, s).

Herstellungsbeispiel 17
Herstellung von Methyl-(E)-3-(4-chlor-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenoat
Methyl-(E)-3-(4-chlor-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenoat (289 mg) wurde als hellgelbe Kristalle aus 253 mg 4-Chlor-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-carboxaldehyd auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 10 erhalten.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (CDCl₃): 2,33 (3H, s), 3,75 (3H, s), 5,17 (2H, s), 6,40 (1H, d, J = 8 Hz), 6,48 (1H, d, J = 15 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 15 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2 Hz).

Herstellungsbeispiel 18
Herstellung von (E)-3-(4-Chlor-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propensäure
(E)-3-(4-Chlor-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propensäure (242 mg) wurde als weiße Kristalle aus 270 mg Methyl-(E)-3-(4-chlor-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenoat auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 11 erhalten.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (DMSO-d6): 2,32 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,25 (1H, d, J = 15 Hz), 6,53 (1H, d, J = 8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 15 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 3 Hz).

Beispiel 7
Synthese von (E)-3-(4-Chlor-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(n-pentansulfonyl)-2-propenamid (37)
(E)-3-(4-Chlor-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(n-pentansulfonyl)-2-propenamid (37) (142 mg) wurde als weiße Kristalle aus 130 mg (E)-3-(4-Chlor-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propensäure auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 erhalten.
Eigenschaften von Verbindung (37)

¹H-NMR (DMSO-d6): 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 1,20–1,38 (4H, m), 1,57–1,68 (2H, m), 2,31 (3H, s), 3,32–3,40 (2H, m), 5,38 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 8 Hz), 6,67 (1H, d, J = 15 Hz), 7,26 (1H, d, J = 15 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2 Hz).

Beispiel 8
Synthese von (E)-3-(4-Chlor-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-benzolsulfonyl-2-propenamid (38)
(E)-3-(4-Chlor-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-benzolsulfonyl-2-propenamid (38) (78 mg) wurde als weiße Kristalle aus 100 mg (E)-3-(4-Chlor-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propensäure auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 erhalten.
Eigenschaften von Verbindung (38)

¹H-NMR (DMSO-d6): 2,27 (3H, s), 5,33 (2H, s), 6,45 (1H, d, J = 8 Hz), 6,60 (1H, d, J = 15 Hz), 7,13 (1H, d, J = 15 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7,55 – 7,72 (4H, m), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz).
Masse (ESI): m/e 484 (M – H).

Herstellungsbeispiel 19
Herstellung von 1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methyl-4-phenylimidazol-5-carboxyaldehyd
Fünfzig Milligramm Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden in 3 ml Toluol suspendiert und 300 mg 4-Brom-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-carboxyaldehyd wurden dazu gegeben. Nachdem das Gemisch 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde Ethanol (0,5 ml), welches 126 mg Phenylborsäure und 2 M wässrige Natriumcarbonatlösung (0,90 ml) enthielt, dazu gegeben, und das so erhaltene Umsetzungsgemisch wurde 8 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel, Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt. Nachdem Hexan zu dem gereinigten Material gegeben wurde, wurden die so erhaltenen Kristalle filtriert und unter reduziertem Druck zur Trockene erhitzt, um 298 mg hellgelbe Kristalle von 1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methyl-4-phenylimidazol-5-carboxyaldehyd zu ergeben.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (CDCl₃): 2,42 (3H, s), 5,67 (2H, s), 6,49 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7,45–7,50 (4H, m), 7,67–7,70 (2H, m), 9,82 (1H, s).

Herstellungsbeispiel 20
Herstellung von Methyl-(E)-3-(1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methyl-4-phenylimidazol-5-yl)-2-propenoat
Methyl-(E)-3-(1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methyl-4-phenylimidazol-5-yl)-2-propenoat (288 mg) wurde als hellgelbe Kristalle aus 280 mg 1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methyl-4-phenylimidazol-5-carboxyaldehyd auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 10 erhalten.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (CDCl₃): 2,40 (3H, s), 3,69 (3H, s), 5,25 (2H, s), 5,77 (1H, d, J = 15 Hz), 6,53 (1H, d, J = 8 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7,33–7,47 (3H, m), 7,50 (1H, d, J = 3 Hz), 7,60–7,66 (3H, m).

Herstellungsbeispiel 21
Herstellung von (E)-3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methyl-4-phenylimidazol-5-yl)-2-propensäure
(E)-3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methyl-4-phenylimidazol-5-yl)-2-propensäure (228 mg) wurde als weiße Kristalle aus 263 mg Methyl-(E)-3-(1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methyl-4-phenylimidazol-5-yl)-2-propenoat auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 11 erhalten.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (DMSO-d6): 2,40 (3H, s), 5,38 (2H, s), 5,66 (1H, d, J = 15 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8 Hz), 7,34–7,48 (5H, m), 7,55 – 7,58 (2H, m), 7,78 (1H, s).

Beispiel 9
Synthese von (E)-3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methyl-4-phenylimidazol-5-yl)-N-n-pentansulfonyl)-2-propenamid (39)
(E)-3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methyl-4-phenylimidazol-5-yl)-N-(n-pentansulfonyl)-2-propenamid (39) (105 mg) wurde als weiße Kristalle aus 110 mg (E)-3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methyl-4-phenylimidazol-5-yl)-2-propensäure auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 erhalten.
Eigenschaften von Verbindung (39)

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0,80 (3H, t, J = 7 Hz), 1,18–1,37 (4H, m), 1,55–1,64 (2H, m), 2,32 (3H, s), 3,33–3,38 (2H, m), 5,35 (2H, s), 6,02 (1H, d, J = 15 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8 Hz), 7,37–7,57 (7H, m), 7,77 (1H, d, J = 2 Hz).
Masse (ESI): m/e 518 (M – H).

Beispiel 10
Synthese von (E)-3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methyl-4-phenylimidazol-5-yl)-N-benzolsulfonyl-2-propenamid (40)
(E)-3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methyl-4-phenylimidazol-5-yl)-N-benzolsulfonyl-2-propenamid (40) (111 mg) wurde als weiße Kristalle aus 108 mg (E)-3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methyl-4-phenylimidazol-5-yl)-2-propensäure auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 erhalten.
Eigenschaften von Verbindung (40)

¹H-NMR (DMSO-d6): 2,30 (3H, s), 5,32 (2H, s), 5,97 (1H, d, J = 15 Hz), 6,54 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35–7,70 (10H, m), 7,78 (1H, d, J = 2 Hz), 7,87 (2H, d, J = 7 Hz).
Masse (ESI): m/e 524 (M – H).

Herstellungsbeispiel 22
Herstellung von 2-Methy-1-(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl)imidazol
2-Methyl-1-(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl)imidazol (13,2 g) wurde als braunes öliges Material aus 5,00 g 2-Methylimidazol auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 6 erhalten.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (CDCl₃): 0,00 (9H, s), 0,91 (2H, t, J = 8 Hz), 2,45 (9H, s), 3,50 (2H, t, J = 8 Hz), 5,20 (2H, s), 6,92 (2H, s).

Herstellungsbeispiel 23
Herstellung von 2-Methy-1-(2-(trimethyl)ethoxymethyl)imidazol-5-carboxyaldehyd
2-Methyl-1-(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl)imidazol-5-carboxyaldehyd (650 mg) wurde als hellgelbes öliges Material aus 7,00 g 2-Methy-1-(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl)imidazol auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7 erhalten.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (CDCl₃): 0,00 (9H, s), 0,92 (2H, t, J = 8 Hz), 2,57 (3H, s), 3,61 (2H, s, J = 8 Hz), 5,77 (2H, s), 9,70 (1H, s).

Herstellungsbespiel 24
Herstellung von Methyl-(E)-3-(2-methyl-1-(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl)imidazol-5-yl)-2-propenoat
Methyl-(E)-3-(2-methyl-1-(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl)imidazol-5-yl)-2-propenoat (656 mg) wurde als braunes Pulver aus 634 mg 2-Methy-1-(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl)imidazol-5-carboxyaldehyd wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 10 erhalten.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (CDCl₃): –0,01 (9H, s), 0,92 (2H, t, J = 8 Hz), 2,50 (3H, s), 3,51 (2H, d, J = 8 Hz), 3,80 (3H, s), 5,28 (2H, s), 6,30 (1H, d, J = 15 Hz), 7,38 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 15 Hz).
Masse (ESI): m/e 297 (M + 1).

Herstellungsbeispiel 25
Herstellung von Methyl-(E)-3-(2-methylimidazol-4-yl)-2-propenoat
Methyl-(E)-3-(2-methylimidazol-4-yl)-2-propenoat (214 mg) wurde als braune Kristalle aus 653 mg Methyl-(E)-3-(2-methy-1-(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl)imidazol-5-yl)-2-propenoat auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 8 erhalten.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (DMSO-d6): 2,42 (3H, s), 3,70 (3H, s), 6,43 (1H, d, J = 15 Hz), 7,50 (1H, d, J = 15 Hz), 7,60 (1H, s).
Masse (ESI): m/e 167 (M + 1).
Schmp.: 200–203°C.

Herstellungsbeispiel 26
Herstellung von Methyl-(E)-3-(1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylmidazol-4-yl)-2-propenoat
Methyl-(E)-3-(1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-4-yl)-2-propenoat (254 mg) wurde als farblose Kristalle aus 190 mg Methyl-(E)-3-(2-methylimidazol-4-yl)-2-propenoat auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 9 erhalten.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (CDCl₃): 2,46 (3H, s), 3,77 (3H, s), 5,10 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 15 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8 Hz), 7,00 (1H, s), 7,22 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,47 (1H, brs), 7,50 (1H, d, J = 15 Hz).
Masse (ESI): m/e 325 (M + 1).
Schmp.: 135–137°C.

Herstellungsbeispiel 27
Herstellung von (E)-3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-4-yl)-2-propensäure
(E)-3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-4-yl)-2-propensäure (309 mg) wurde als hellbraune Kristalle aus 258 mg Methyl-(E)-3-(1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-4-yl)-2-propenoat auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 11 erhalten.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (DMSO-d6): 2,27 (3H, s), 5,22 (2H, s), 6,21 (1H, d, J = 15 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 15 Hz), 7,42–7,49 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 2 Hz).
Masse (ESI): m/e 309 (M – 1).
Schmp: 134–135°C.

Beispiel 11
Synthese von (E)-3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-4-yl))-N-(n-pentansulfonyl)-2-propenamid (41)
(E)-3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-4-yl))-N-(n-pentansulfonyl)-2-propenamid (41) (220 mg) wurde als hellgelbe Kristalle aus 210 mg (E)-3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-4-yl)-2-propensäure auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 erhalten.
Eigenschaften von Verbindung (41)

¹H-NMR (CDCl₃): 0,89 (3H, br t, J = 7 Hz), 1,25–1,45 (4H, m), 1,71–1,86 (2H, m), 2,39 (3H, s), 3,46 (3H, br t, J = 7 Hz), 5,10 (2H, s), 6,61 (1H, d, J = 15 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8 Hz), 7,05 (1H, s), 7,23 (1H, überlappend mit CDCl₃), 7,47 (1H, d, J = 2 Hz), 7,60 (1H, d, J = 15 Hz).
Masse (ESI): m/e 442 (M – 1).
Schmp.: 170–172°C.

Beispiel 12
Synthese von (E)-3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-4-yl))-N-(n-pentansulfonylpropionamid (42)
(E)-3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-4-yl))-N-(n-pentansulfonyl)propionamid (42) (220 mg) wurde als farblose Kristalle aus 150 mg (E)-3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-4-yl)-N-(n-pentansulfonyl)-2-propenamid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 erhalten.
Eigenschaften von Verbindung (42)

¹H-NMR (CDCl₃): 0,89 (3H, br t, J = 7 Hz), 1,26–1,49 (4H, m), 1,78–1,90 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2,68–2,75 (2H, m), 2,80–2,89 (2H, m), 3,41 (3H, br t, J = 7 Hz), 5,05 (2H, s), 6,56 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2 Hz).
Masse (ESI): m/e 446 (M + 1).
Schmp.: 120–122°C.

Herstellungsbeispiel 28
Herstellung von (E)-4-Methyl-2-(4-phenylphenyl)ethenylpyridin
Ein Gemisch aus 4-Phenylbenzaldehyd (6,45 g), 2,4-Lutidin (7,59 g) und Essigsäureanhydrid (10 ml) wurde 12 Stunden lang in einem Bad bei 150°C erhitzt und dann 12 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde unter reduziertem Druck zur Trockene konzentriert, und der so erhaltene Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel, Hexan : Ethylacetat = 9 : 1 bis 5 : 1) gereinigt, um 4,35 g gelbes festes Material von (E)-4-Methyl-2-(4-phenylphenyl)ethenylpyridin zu ergeben.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (CDCl₃): 2,38 (3H, s), 6,98 (1H, d, J = 5 Hz), 7,12–7,28 (2H), 7,34 (1H, t, J = 8 Hz), 7,44 (2H, t, J = 8 Hz), 7,56–7,71 (7H), 8,47 (1H, d, J = 5 Hz).

Herstellungsbeispiel 29
Herstellung von (E)-2-(4-Phenylphenyl)ethenylpyridin-4-carbonsäure
Ein Gemisch aus (E)-4-Methyl-2-(4-phenylphenyl)ethenylpyridin (4,24 g), Selendioxid (2,08 g) und Pyridin (43 ml) wurde 24 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde unter reduziertem Druck zur Trockene konzentriert, und der so erhaltene Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Chloroform, Methanol und wässrigem Ammonium (65 : 25 : 4) extrahiert. Der Extrakt wurde unter reduziertem Druck zur Trockene konzentriert, und der so erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat zerkleinert, um 3,81 g braunes Pulver von (E)-2-(4-Phenylphenyl)ethenylpyridin-4-carbonsäure zu ergeben.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (DMSO-d6): 7,32–7,53 (4H), 7,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,70–7,84 (8H), 7,96 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 5 Hz).

Beispiel 13 (Referenzbeispiel)
Synthese von N-(n-Pentansulfonyl)-2-((E)-(4-phenylphenyl)ethenylpyridin-4-carboxyamid (43)
(E)-2-(4-Phenylphenyl)ethenylpyridin-4-carbonsäure (277 mg) wurde in 2,8 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, und 194 mg N,N'-Carbonyldiimidazol wurde dazu gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 30 Minuten lang bei 100°C gerührt. Nachdem es auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, wurde das Gemisch mit 209 mg Pentansulfonamid und 210 mg 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en gemischt. Das Umsetzungsgemisch wurde 48 Stunden lang bei 100°C gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Eis gekühlt und unter Verwendung von 1 N Salzsäure wurde sein pH-Wert auf 5 eingestellt. Der so erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das so erhaltene, partiell gereinigte Material wurde ferner durch Silicagel-Dünnschichtchromatographie (Elutionsmittel, Chloroform : Methanol : Wasser = 65 : 25 : 4) gereinigt, um 67 mg braunes Pulver von N-(n-Pentansulfonyl)-2-((E)-(4-phenylphenyl)ethenylpyridin-4-carboxyamid (43) zu ergeben.
Eigenschaften von Verbindung (43)

¹H-NMR (DMSO-d6): 0,85 (3H, t, J = 6 Hz), 1,30 (4H, m), 1,64 (2H, m), 3,22 (2H, t, J = 6 Hz), 7,32–7,53 (4H), 7,62–7,86 (8H), 7,98 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 5 Hz).

Herstellungsbeispiel 30
Herstellung von (E)-4-Methyl-2-(4-phenylphenyl)ethenylpyridin
Ein Gemisch aus 4-Phenylbenzaldehyd (6,45 g), 2,4-Lutidin (7,59 g) und Essigsäureanhydrid (10 ml) wurde in einem Bad 12 Stunden lang bei 150°C erhitzt und dann 12 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde unter reduziertem Druck zur Trockene konzentriert, und der so erhaltene Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel, Hexan : Ethylacetat = 9 : 1 bis 5 : 1) gereinigt, um 4,35 g eines gelben Feststoffs von (E)-4-Methyl-2-(4-phenylphenyl)ethenylpyridin zu ergeben.
Eigenschaften der Verbindung

Herstellungsbeispiel 31
Herstellung von (E)-2-(4-Phenylphenyl)ethenylpyridin-4-carbonsäure
Ein Gemisch aus (E)-4-Methyl-2-(4-phenylphenyl)ethenylpyridin (4,24 g), Selendioxid (2,08 g) und Pyridin (43 ml) wurde 24 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde unter reduziertem Druck zur Trockene konzentriert, und der so erhaltene Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Chloroform, Methanol und wässrigem Ammonium (65 : 25 : 4) extrahiert. Der Extrakt wurde unter reduziertem Druck zur Trockene konzentriert, und der so erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat zerkleinert, um 3,81 g braunes Pulver von (E)-2-(4-Phenylphenyl)ethenylpyridin-4-carbonsäure zu geben.
Eigenschaften der Verbindung

Herstellungsbeispiel 32
Herstellung von (E)-N-(n-Pentansulfonyl)-2-(2-(4-phenylphenyl)ethenyl)pyridin-4-carboxyamid
(E)-2-(4-Phenylphenyl)ethenylpyridin-4-carbonsäure (277 mg) wurde in 2,8 ml getrocknetem Dimethylformamid gelöst, und 194 mg Carbonyldiimidazol wurden dazu gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 30 Minuten lang bei 100°C gerührt. Nachdem es auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde das Gemisch mit 209 mg Pentansulfonamid und 210 mg 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en gemischt und 48 Stunden lang bei 100°C gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Eis gekühlt und dann wurde sein pH-Wert unter Verwendung von 1 N Salzsäure auf 5 eingestellt. Der so erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das so erhaltene, partiell gereinigte Material wurde ferner durch Silicagel-Dünnschichtchromatographie (Elutionsmittel, Chloroform : Methanol : Wasser = 65 : 25 : 4) gereinigt, um 67 mg braunes Pulver von (E)-N-(n-Pentansulfonyl)-2-(2-(4-phenylphenyl)ethenyl)pyridin-4-carboxyamid zu ergeben.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (DMSO-d6): 0,85 (3H, t, J = 6 Hz), 1,30 (4H, m), 1,64 (2H, m), 3,22 (2H, t, J = 6 Hz), 7,32–7,53 (4H), 7,62 – 7,86 (8H), 7,98 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 5 Hz).

Herstellungsbeispiel 33
Herstellung von Methyl-3-(1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-3-hydroxy-2-(thiophen-2-ylmethyl)propionat
Diisopropylamin (338 mg) wurde in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst und 2,10 ml Hexan, welches 1,6 M n-Butyllithium enthielt, wurde zu dem Gemisch gegeben. Es wurde auf einem Trockeneis-Acetonbad unter Verwendung einer Spritze unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt und 30 Minuten lang auf einem Eiswasserbad gerührt. Ein Milliliter Tetrahydrofuran, welches 285 mg Methyl-3-(2-thienyl)propionat enthielt, wurde zu dem Gemisch gegeben, das auf einem Trockeneis-Acetonbad gekühlt und 1 Stunde lang gerührt wurde. Dann wurde 2 ml Tetrahydrofuran, welches 1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-carboxyaldehyd (300 mg) enthält, mit einer Spritze dazu gegeben. Nachdem 1 Stunde lang gerührt wurde, wurde eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat dazu gegeben und dann wurde das Trockeneis-Acetonbad entfernt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser gemischt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um 490 mg braunes öliges Rohprodukt von Methyl-3-(1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-3-hydroxy-2-(thiophen-2-ylmethyl)propionat zu geben.
Herstellungsbeispiel 34
Herstellung von Methyl-(E)-3-(1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-(thiophen-2-ylmethyl)-2-propenoat
Im Verfahren von Herstellungsbeispiel 33 erhaltenes Methyl-3-(1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-3-hydroxy-2-(thiophen-2-ylmethyl)propionat (490 mg) wurde in 5 ml Dichlormethan gelöst, und 683 mg Essigsäureanhydrid und 55 mg 4-(Dimethylamino)pyridin wurden dazu gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde dann dazu gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde in 5 ml Toluol gelöst, und 424 mg 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en wurde dazu gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang auf einen Ölbad bei 100°C erhitzt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat wurden zu dem Konzentrat gegeben, die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von einer Filtration. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der so erhaltene Rückstand wurde einer Silicagelsäulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (1 : 3) eluiert. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und unter reduziertem Druck konzentriert, um 111 mg weiße Kristalle von Methyl-(E)-3-(1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-(thiophen-2-ylmethyl)-2-propenoat zu ergeben.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (CDCl₃): 2,34 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,12 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,30 (1H, d, J = 8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 3 Hz), 6,90 (1H, t, J = 6 Hz), 7,35 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 2 Hz).

Herstellungsbeispiel 35
Herstellung von (E)-3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-(thiophen-2-ylmethyl)-2-propensäure
Weiße Kristalle von (E)-3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-(thiophen-2-ylmethyl)-2-propensäure (100 mg) wurden aus 101 mg in Herstellungsbeispiel 34 erhaltenem Methyl-(E)-3-(1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-(thiophen-2-ylmethyl)-2-propenoat auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 11 erhalten.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (DMSO-d6): 2,30 (3H, s), 3,97 (2H, s), 5,32 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 8 Hz), 6,79 (1H, d, J = 2 Hz), 6,93 (1H, t, J = 3 Hz), 7,25–7,27 (3H, m), 7,36 (1H, d, J = 8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2 Hz).

Beispiel 14
Synthese von (E)-3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(n-pentansulfonyl)-2-((thiophen-2-yl)methyl)-2-propenamid (44)
Weiße Kristalle von (E)-3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(n-pentansulfonyl)-2-((thiophen-2-yl)methyl)-2-propenamid (74 mg) wurden aus 85 mg in Herstellungsbeispiel 35 erhaltener (E)-3-(1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-(thiophen-2-ylmethyl)-2-propensäure und 47 mg 1-Pentansulfonamid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 erhalten.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (DMSO-d6): 0,89 (3H, t, J = 7 Hz), 1,12–1,30 (4H, m), 1,46–1,56 (2H, m), 2,23 (3H, s), 3,23–3,40 (2H, m), 4,03 (2H, s), 5,40 (2H, s), 6,33 (1H, d, J = 8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2 Hz), 6,93 (1H, t, J = 3 Hz), 7,21 (1H, s), 7,26–7,37 (4H, m), 7,72 (1H, d, J = 2 Hz).

Herstellungsbeispiel 36
Herstellung von Ethyl-2-benzyl-3-(1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-3-hydroxypropionat
Ein braunes öliges Rohprodukt von Ethyl-2-benzyl-3-(1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-3-hydroxypropionat (499 mg) wurde, ausgehend von 300 mg 1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-carboxyaldehyd und 298 mg Ethyl-3-phenylpropionat auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 33 erhalten.
Herstellungsbeispiel 37
Herstellung von Ethyl-(E)-2-benzyl-3-(1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenoat
Weiße Kristalle von Ethyl-(E)-2-benzyl-3-(1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenoat (70 mg) wurden aus 499 mg in Herstellungsbeispiel 36 erhaltenes Ethyl-2-benzyl-3-(1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-3-hydroxypropionat auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 34 erhalten.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (CDCl₃): 1,18 (3H, t, J = 7 Hz), 2,34 (3H, s), 3,97 (2H, s), 4,13 (2H, q, J = 8 Hz), 5,18 (2H, s), 6,32 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11–7,27 (7H, m), 7,40 (1H, s), 7,47 (1H, s).

Herstellungsbeispiel 38
Herstellung von (E)-2-Benzyl-3-(1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propensäure
Weiße Kristalle von (E)-2-Benzyl-3-(1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propensäure (50 mg) wurden aus 57 mg Ethyl-(E)-2-benzyl-3-(1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenoat, welches in Herstellungsbeispiel 37 erhalten wurde, auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 11 erhalten.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (DMSO-d6): 2,29 (3H, s), 3,83 (2H, s), 5,33 (2H, s), 6,40 (1H, d, J = 8 Hz), 7,05–7,08 (3H, m), 7,15 (1H, t, J = 7 Hz), 7,26 (1H, t, J = 7 Hz), 7,36–7,40 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 2 Hz).

Beispiel 15
Synthese von (E)-2-Benzyl-3-(1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(n-pentansulfonyl)-2-propenamid (45)
Weiße Kristalle von (E)-2-Benzyl-3-(1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(n-pentansulfonyl)-2-propenamid (25 mg) wurden aus 42 mg (E)-2-Benzyl-3-(1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propensäure und 24 mg 1-Pentansulfonamid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 erhalten.
Eigenschaften der Verbindung

¹H-NMR (DMSO-d6): 0,78 (3H, t, J = 7 Hz), 1,07–1,27 (4H, m), 1,40–1,50 (2H, m), 2,22 (3H, s), 3,21–3,40 (2H, m), 3,90 (2H, s), 5,40 (2H, s), 6,32 (1H, d, J = 8 Hz), 7,08–7,10 (3H, m), 7,17 (1H, t, J = 7 Hz), 7,25–7,30 (3H, m), 7,38 (1H, d, J = 8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2 Hz).

Testbeispiel
Test zu der den Plasmaglucosespiegel senkenden Wirkung unter Verwendung von db/db Mäusen
Testverbindung
(E)-3-(4-Brom-1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(n-pentansulfonyl)-2-propenamid (33)
Verwendete Tiere
Fünf Wochen alte weibliche Mäuse [C57BL/KsJ-dbm db+/db+, C57BL/KsJ-dbm +m/+m (Jackson Laboratory)] wurden gekauft und wurden 2 bis 3 Wochen lang gehalten. Dann wurden diese Mäuse im Test verwendet.
Herstellung des Mittels
Die Testverbindung wurde mit einem pulverisierten Futter (CE-2, hergestellt von Nippon Clea) unter Verwendung eines Mörsers gemischt. Das Mischungsverhältnis war 0,01%. Das gemischte Futter wurde zweimal in der Woche gewechselt. Die Futtermenge und die verbleibende Menge wurden aufgezeichnet und die aufgenommene Menge wurde aus der Differenz dazwischen berechnet.
Testablauf
Die weiblichen db/db Mäuse wurden nach ihrem Körpergewicht, Plasmaglucosespiegel und der Plasmatriglyceridkonzentration eingruppiert. Dann wurde den Mäusen (8 bis 10 Wochen alt) das Gemisch, welches die Testverbindung enthält, 14 Tage lang verabreicht. Am Morgen von Tag 7 und Tag 14 wurde das Blut aus dem orbitalen venösen Plexus unter Verwendung von heparinisierten Glasskapillarröhren (Chase heparinisierte Kapillarröhren) gesammelt, und eine Plasmafraktion wurde durch zentrifugale Abtrennung erhalten. Glucose-, Triglycerid- und Insulinkonzentrationen im Plasma wurden an Tag 0 und an Tag 14 gemessen, sowie Glucose- und Triglyceridkonzentrationen im Plasma an Tag 7, Das Körpergewicht wurde an Tag 0, Tag 7 und Tag 14 gemessen. Nach der letzten Sammlung des Bluts wurden die Mäuse unter Verwendung von CO₂-Gas eingeschläfert.
Messverfahren
Die Glucose im Plasma wurde durch ein Glucoseoxidase Verfahren (Glucose CII-Test Wako hergestellt durch Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) unter Verwendung von 10 bis 15 μl Plasma gemessen. Die Plasmatriglyceridkonzentration wurde durch ein GPO-p-Chlorphenol Verfahren (Triglycerid-G-Test Wako, hergestellt durch Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) oder ein GPO-DAOS Verfahren (Triglycerid-E-Test Wako) unter Verwendung von 10 bis 15 μl Plasma gemessen. Die vorstehend erwähnten Messungen wurden sofort nach der Blutsammlung durchgeführt. Die Insulinkonzentration im Plasma wurde mit einem immunologischen Verfahren (Phadesef Insulin RIA Kit, hergestellt durch Cabi Pharmacia) unter Verwendung von 20 μl Plasma (welches bei –20°C aufbewahrt werden kann) gemessen.
Ergebnisse
Die Differenz im Plasmaglucosespiegel oder der Plasmatriglyceridkonzentration zwischen einer Kontrollgruppe der db/db Mäuse und einer Gruppe der +/+ Mäuse wurde als 100% definiert, und die Rate der Minderung (%) im Glucosespiegel im Plasma oder der Triglyceridkonzentration im Plasma der Gruppe, an welche die Testverbindung verabreicht wurde, wurde berechnet. Wenn 10 mg der Testverbindung pro kg Körpergewicht an eine Maus verabreicht wurde, waren die Wirkung den Plasmaglucosespiegel und den Plasmatriglyceridspiegel zu senken 60% beziehungsweise 104%.
Industrielle Anwendbarkeit
Neue Derivate eines aromatischen Rings und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze werden bereitgestellt. Die Verbindungen und ihre Salze weisen Blutzucker-senkende Wirkung oder PDES-hemmende Wirkung auf und sind nützlich zur Verhütung und Behandlung von pathologischer Glucosetoleranz, Diabetes (Typ II Diabetes), diabetischen Komplikationen (z. B. diabetisches Gangrän, diabetische Arthropathie, diabetische Osteopenie, diabetische Glomerulosklerose, diabetische Nephropathie, diabetische Dermatopathie, diabetische Neuropathie, Cataracta diabetica, diabetische Retinopathie), dem Syndrom der Insulinresistenz (z. B. Insulinrezeptor-Erkrankungen, Rabson-Mendenhall-Syndrom, Leprechaunismus, Kobberling-Dunnigan-Syndrom, Seip-Syndrom, Lawrence-Syndrom, Cushing-Syndrom, Akromegalie), dem Syndrom der polyzystischen Ovarien, Hyperlipidämie, Atherosklerose, cardiovaskulären Erkrankungen (z. B. Stenokardie, Herzinsuffizienz), Hyperglykämie (z. B. jene, welche durch abnormalen Zuckerstoffwechsel gekennzeichnet sind, wie zum Beispiel Ernährungsstörungen) oder Hypertonie, Stenokardie, pulmonarer Hypertonie, hydropischer Herzdekompensation, Glomerulopathie (z. B. diabetische Glomerulosklerose), tubulointerstitiellen Erkrankungen (z. B. Renopathie, induziert durch FK506, Cyclosporin), Nierenversagen, Atherosklerose, Angiostenose (z. B. nach perkutaner Arterienplastik), distaler Angiopathie, zerebralem Insult, chronisch reversiblen Obstruktionen (z. B. Bronchitis, Asthma (chronisches Asthma, allergisches Asthma)), Autoimmunerkrankungen, allergischer Rhinitis, Urticaria, Glaukom, Krankheiten, welche durch Darmmotilitätsstörungen gekennzeichnet sind (z. B. hypersensitives Enteropathie-Syndrom), Impotenz (z. B. organische Impotenz, psychische Impotenz), Nephritis, Cachexia (z. B. progressiver Gewichtsverlust verursacht durch Lipolyse, Myolyse, Anämie, Ödem, Anorexie, bei chronischen Krankheiten, einschließlich Krebs, Tuberkulose, Endokrinopathie, AIDS), Pankreatitis oder Restenose nach PTCA.

Claims

Arzneimittel, das als Wirkstoff ein Derivat eines aromatischen Rings der Formel (I) umfasst:
wobei X einen Substituenten der Formel (II) bedeutet:
wobei R₂ einen C_1-6-Alkylrest, einen C_2-6-Alkenylrest, einen C_2-6-Alkinylrest, einen Cyclo-C_3-7-alkylrest, einen aromatischen Rest oder einen heterocyclischen Rest bedeutet, welche jeweils einen oder mehrere Substituenten aufweisen können; ch₁ und ch₂ einen C_1-6-Alkylenrest oder einen C_2-6-Alkenylenrest bedeuten, welche verzweigt sein können; ch₁ einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus einem C_1-6-Alkylrest, einem C_3-7-Cycloalkylrest, einem aromatischen Rest, einem heterocyclischen Rest, einem C_1-6-Alkyl-C_3-7-cycloalkylrest, einem aromatischen C_1-6-Alkylrest, und einem heterocyclischen C_1-6-Alkylrest; Nu einen Imidazolring bedeutet; R₁ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C_1-6-Alkylrest, eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe, einen C_2-6-Alkenylrest, einen C_2-6-Alkinylrest, einen Halogen-C_1-8-alkylrest, einen C_3-7-Cycloalkylrest, eine Nitrogruppe, einen C_1-6-Alkylaminorest, eine Carboxylgruppe, eine veresterte Carboxylgruppe, eine amidierte Carboxylgruppe, einen C_1-6-Alkansulfonylrest, einen Aromat-Sulfonylrest, eine Hydroxylgruppe oder einen C_1-6-Alkoxylrest bedeutet; n eine natürliche Zahl von 2 oder weniger bedeutet; und A ein aromatischer Ring ist, der einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann; oder dessen pharmazeutisch verträgliches Salz.
Arzneimittel gemäß Anspruch 1, wobei das Derivat des aromatischen Rings durch Formel (I) dargestellt ist, wobei Nu ein Imidazolring ist; ch₁ eine Ethylenkette oder eine Ethenylenkette ist; ch₂ eine Methylenkette ist; und R₁ ein Wasserstoffatom, ein C_1-6-Alkylrest, ein Halogenatom oder eine Phenylgruppe ist.
Arzneimittel gemäß Anspruch 2, wobei das Derivat des aromatischen Rings durch Formel (V) oder Formel (VI) dargestellt ist:
wobei R₅ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-6-Alkylrest bedeutet; R₆ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Phenylgruppe bedeutet; und X und A wie vorstehend definiert sind.
Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Derivat des aromatischen Rings durch Formel (I) dargestellt ist, wobei X ein C_1-6-Alkylsulfonylcarbamoylrest, ein C_2-6-Alkenylsulfonylcarbamoylrest, ein C_2-6-Alkinylsulfonylcarbamoylrest, ein Aromat-Sulfonylcarbamoylrest oder ein heterocyclischer Sulfonylcarbamoylrest ist, welche jeweils einen oder mehrere Substituenten aufweisen können.
Derivat eines aromatischen Rings der Formel (I):
wobei X einen Substituenten der Formel (II) bedeutet:
wobei R₂ ein C_1-6-Alkylrest, ein C_2-6-Alkenylrest, ein C_2-6-Alkinylrest, ein Cyclo-C_3-7-alkylrest, ein aromatischer Rest oder ein heterocyclischer Rest ist, welche jeweils einen oder mehrere Substituenten aufweisen können; ch₁ und ch₂ jeweils einen C_1-6-Alkylenrest oder einen C_2-6-Alkenylenrest, welche verzweigt sein können, bedeuten; ch₁ einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus einem C_1-6-Alkylrest, einem C_3-7-Cycloalkylrest, einem aromatischen Rest, einem heterocyclischen Rest, einem C_1-6-Alkyl-C_3-7-cycloalkylrest, einem Aromat-C_1-6-Alkylrest, und einem heterocyclischen C_1-6-Alkylrest; Nu einen Imidazolring bedeutet; R₁ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C_1-6-Alkylrest, eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe, einen C_2-6-Alkenylrest, einen C_2-6-Alkinylrest, einen Halogen-C_1-8-alkylrest, einen C_3-7-Cycloalkylrest, eine Nitrogruppe, einen C_1-6-Alkylaminorest, eine Carboxylgruppe, eine veresterte Carboxylgruppe, eine amidierte Carboxylgruppe, einen C_1-6-Alkansulfonylrest, einen Aromat-Sulfonylrest, eine Hydroxylgruppe oder einen C_1-6-Alkoxylrest bedeutet; n eine natürliche Zahl von 2 oder weniger bedeutet; und A ein aromatischer Ring ist, der einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann; oder dessen pharmazeutisch verträgliches Salz.
Derivat eines aromatischen Rings und dessen pharmazeutisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 5, wobei ch₁ eine Ethylenkette oder eine Ethenylenkette ist; ch₂ ein Methylenkette ist; und R₁ ein Wasserstoffatom, ein C_1-6-Alkylrest, ein Halogenatom oder eine Phenylgruppe ist.
Derivat eines aromatischen Rings gemäß Anspruch 5, dargestellt durch Formel (V) oder Formel (VI):
wobei R₅, R₆, X und A wie vorstehend definiert sind; und dessen pharmazeutisch verträgliches Salz.
Derivat eines aromatischen Rings und dessen pharmazeutisch verträgliches Salz gemäß einem der Ansprüche 5 bis 7, wobei X ein C_1-6-Alkylsulfonylcarbamoylrest, ein C_2-6-Alkenylsulfonylcarbamoylrest, ein C_2-6-Alkinylsulfonylcarbamoylrest, ein Aromat-Sulfonylcarbamoylrest oder ein heterocyclischer Sulfonylcarbamoylrest ist, welche jeweils einen oder mehrere Substituenten aufweisen können.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 5 bis 8 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Verhütung und Behandlung von pathologischer Glucosetoleranz, Diabetes, diabetischen Komplikationen, dem Syndrom der Insulinresistenz, dem Syndrom der polyzystischen Ovarien, Hyperlipidämie, Atherosklerose, cardiovaskulären Erkrankungen, Hyperglykämie oder Hypertonie.