EA008769B1 - Лекарственное средство для лечения диабета - Google Patents

Лекарственное средство для лечения диабета Download PDF

Info

Publication number
EA008769B1
EA008769B1 EA200401609A EA200401609A EA008769B1 EA 008769 B1 EA008769 B1 EA 008769B1 EA 200401609 A EA200401609 A EA 200401609A EA 200401609 A EA200401609 A EA 200401609A EA 008769 B1 EA008769 B1 EA 008769B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
optionally substituted
groups
substituents selected
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
EA200401609A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401609A1 (ru
Inventor
Сусуму Муто
Акико Итай
Original Assignee
Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк. filed Critical Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк.
Publication of EA200401609A1 publication Critical patent/EA200401609A1/ru
Publication of EA008769B1 publication Critical patent/EA008769B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A61K31/055—Phenols the aromatic ring being substituted by halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/121—Ketones acyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Лекарственное средство для профилактического и/или терапевтического лечения диабета или осложнений диабета, которое содержит в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения, представленного нижеследующей общей формулой (I), и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата:где X представляет собой связывающую группу, у которой число атомов в главной цепи составляет 2-5 (где указанная связывающая группа может быть замещенной); А представляет собой атом водорода или ацетильную группу; Е представляет собой арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероарильную группу, которая может быть замещенной; кольцо Z представляет собой арен, который может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -O-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, или гетероарен, который может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -O-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше.

Description

Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для предупреждения и/или лечения диабета или осложнений диабета.
Предшествующий уровень
Диабет известен как заболевание, при котором, по тем или иным причинам, нарушается глюкозный обмен, приводящий к гипергликемии, которая является причиной различных осложнений. В соответствии с этим, очевидно, что регуляция уровня глюкозы в крови является важным фактором для лечения диабета. В настоящее время для коррекции уровня глюкозы в крови используются инсулиновые препараты, лекарственные препараты типа бигуанидов, лекарственные препараты типа сульфонилмочевины, лекарственные препараты типа тиазолидиндионов или т.п. Однако применение инсулиновых препаратов сталкивается с проблемами, связанными со способом их введения, а лекарственные препараты типа бигуанидов, хотя они и были признаны совсем недавно, мало пригодны для применения в указанных целях, поскольку они часто вызывают молочный ацидоз. Кроме того, препараты типа сульфонилмочевины не пригодны для длительного применения, так как они создают нагрузку на β-клетки панкреатических островков Лангерганса, которые секретируют инсулин. Из указанных средств для регуляции инсулинорезистентности пригодны лишь препараты типа тиазолидиндиона. Однако многие пациенты являются невосприимчивыми к этим лекарственным средствам, и их применение связано с проблемой увеличения массы тела. Отсюда следует, что гипоглигемические средства, используемые в настоящее время, являются недостаточно эффективными при их использовании в качестве терапевтических средств для лечения диабета.
ΙΚΚ-β (киназа Ι-кВ или киназа 1-кВ 2) представляет собой протеинкиназу типа, называемого серин-треонин-киназой, которая, как известно, участвует в активации ΝΡ-κΒ. Недавно было высказано предположение, что ΙΚΚ-β, активируемая фосфорилированием, играет важную роль в развитии инсулинорезистентности. То есть при связывании свободной жирной кислоты, присутствующей в кровотоке, с рецептором СЭ36, активируется РКС-θ (протеинкиназа С-θ). Это приводит к активации ΙΚΚ-β, после чего активированная ΙΚΚ-β ингибирует передачу сигнала инсулинового рецептора посредством фосфорилирования ΙΚ8-1 (субстрата инсулинового рецептора-1). Действительно, в литературе сообщается, что при введении мышам с инсулинорезистентностью высокой дозы аспирина или салициловой кислоты, которые известны как селективные ингибиторы ΙΚΚ-β, инсулинорезистентность у этих мышей улучшается (1оитпа1 о£ С11шса1 ШуекйдаНои (И8А), 1999, 2001, Уо1. 108, №3, р.437-446; Баеисе (И8А), 2001, Уо1.293, р.1673-1677). Однако указанное действие аспирина или салициловой кислоты является недостаточным для их использования в качестве лекарственных препаратов в целях улучшения инсулинорезистентности.
В патенте США № 4358443 Ν-замещенные салициламидные производные, в частности производные Ν-фенилсалициламида, описаны как ингибиторы роста растений. В описании Европейского патента № 0221211, в публикации нерассмотренной заявки на патент Японии (ΚΟΚΑΙ) № (8йо) 62-99329 и в описании патента США № 6117859 указанные производные описаны как противовоспалительные лекарственные препараты. Кроме того, в Международной заявке XVΟ 99/65499, Международной заявке XVΟ 02/49632 и Международной заявке νΟ 02/076918 эти производные раскрыты как ингибиторы ΝΒкВ, а в описании Международной заявки νΟ 02/051397 они раскрыты как ингибиторы продуцирования цитокинов.
Описание изобретения
Целью настоящего изобретения является обеспечение лекарственных средств, которые улучшают инсулинорезистентность путем специфического ингибирования ΙΚΚ-β. Для достижения вышеупомянутой цели авторами настоящего изобретения был проведен поиск соединений, которые оказывают ингибирующее действие на активацию ΝΒ-κΒ посредством селективного ингибирования ΙΚΚ-β, с использованием компьютеризованной технологии молекулярного конструирования. Соответствующие протеинкиназы с высоким уровнем гомологии к ΙΚΚ-β были выбраны из киназ, структуры которых зарегистрированы в ΡΌΒ (Банк данных белков), и была сконструирована модель трехмерной структуры ΙΚΚ-β с применением технологии моделирования гомологии, где в качестве матрицы была использована выбранная киназа, а затем был проанализирован тип связывания аспирина с ΑΤΡ-связывающей областью ΙΚΚ-β и характерные межмолекулярные взаимодействия с использованием автоматической программы поиска молекул лекарственных средств по типу их связывания с белком.
С использованием полученных результатов и автоматической программы поиска лиганда из трехмерных соединений в базе данных, созданной на основе трехмерной структуры белка, и соединения, которые, возможно, являются специфическими ингибиторами ΙΚΚ-β, были отобраны путем действительно го скрининга соединений, имеющихся в базах данных коммерчески доступных соединений, поставляемых фирмами-поставщиками, такими как 8щша-А1бпс11. А1бпс1т МауЬпбде, 8рес§, Вюие1, ЬаЬо1е81, ЬаисаЧет, ТостЦ Токуо 1<а5е1 1<одуо Со., Vако Риге Сйеш1са1 Шбийпез и т.п. Кроме того, в целях оптимизации было осуществлено молекулярное конструирование, при этом гидроксиарильные производные, выбранные в качестве соединений-кандидатов, были либо закуплены, либо синтезированы, и была исследо
- 1 008769 вана активность этих соединений по улучшению инсулинорезистентности. В результате проведенных исследований авторами настоящего изобретения было обнаружено, что Ν-замещенные салициламидные производные, в частности производные Ν-арилсалициламида, обладают сильной активностью улучшения инсулинорезистентности. И результаты этих исследований были положены в основу настоящего изобретения. Таким образом, настоящее изобретение относится:
(1) к лекарственному средству для профилактического и/или терапевтического лечения диабета, которое содержит в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения, представленного нижеследующей общей формулой (I) и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата:
где X представляет собой связывающую группу, у которой число атомов в главной цепи составляет 2-5 (где указанная связывающая группа может быть замещенной),
А представляет собой атом водорода или ацетильную группу,
Е представляет собой арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероарильную группу, которая может быть замещенной, кольцо Ζ представляет собой арен, который может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, или гетероарен, который может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному средству для профилактики и/или лечения осложнений диабета, содержащему в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединений, представленных вышеуказанной общей формулой (I), и их фармако логически приемлемых соли, гидрата и сольвата.
Примеры предпочтительных лекарственных средств включают:
(2) вышеупомянутое лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где X представляет собой группу, выбранную из нижеследующих связывающих групп α (где указанные группы могут быть замещенными):
[связывающие группы α] - группы нижеследующих формул:
где связь с левой стороны означает связь с кольцом Ζ, а связь с правой стороны означает связь с Е;
(3) вышеупомянутое лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где X представляет собой группу, представленную нижеследующей формулой (где указанная группа может быть замещенной):
где связь с левой стороны означает связь с кольцом Ζ, а связь с правой стороны означает связь с Е;
- 2 008769 (4) вышеупомянутое лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где А представляет собой атом водорода;
(5) вышеупомянутое лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где кольцо Ζ представляет собой С6-С10арен, который может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное в общей формуле (I), и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное в общей формуле (I); или 5-13-членный гетероарен, который может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное в общей формуле (I), и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное в общей формуле (I);
(6) вышеупомянутое лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где кольцо Ζ представляет собой кольцо, выбранное из нижеследующих циклических групп β:
[циклические группы β] - бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, тиофеновое кольцо, пиридиновое кольцо, индольное кольцо, хиноксалиновое кольцо и карбазольное кольцо, где указанное кольцо может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное в общей формуле (I), и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное в общей формуле (I);
(7) вышеупомянутое лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где кольцо Ζ представляет собой бензольное кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное в общей формуле (I), и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное в общей формуле (I);
(8) вышеупомянутое лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где кольцо Ζ представляет собой бензольное кольцо, замещенное атомом(ами) галогена, помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное в общей формуле (I), и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное в общей формуле (I);
(9) вышеупомянутое лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где кольцо Ζ представляет собой нафталиновое кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное в общей формуле (I), и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное в общей формуле (I);
(10) вышеупомянутое лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где Е представляет собой С6-С10арильную группу, которая может быть замещенной, или 5-13членную гетероарильную группу, которая может быть замещенной;
(11) вышеупомянутое лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где Е представляет собой фенильную группу, которая может быть замещенной;
(12) вышеупомянутое лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где Е представляет собой 3,5-бис(трифторметил) фенильную группу;
(13) вышеупомянутое лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где Е представляет собой 5-членную гетероарильную группу, которая может быть замещенной.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к применению каждого из вышеупомянутых веществ для изготовления лекарственного средства по вышеупомянутым пунктам (1)-(13).
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу профилактического и/или терапевтического лечения диабета или его осложнений у млекопитающих, включая человека, где указанный способ включает стадию введения профилактически и/или терапевтически эффективного количества вышеупомянутых веществ млекопитающему, включая человека.
- 3 008769
Наилучший вариант осуществления изобретения
Для лучшего понимания настоящего изобретения ниже приводится ссылка на описание Международной заявки \νϋ 02/49632. Полное описание вышеуказанной публикации Международной заявки \νϋ 02/49632 вводится в описание настоящего изобретения посредством ссылки.
Используемые в настоящем описании термины имеют следующие значения.
В качестве атома галогена, если это не оговорено особо, может быть использован любой из атома фтора, атома хлора, атома брома или атома йода.
Примеры углеводородных групп включают, например, алифатическую углеводородную группу, арильную группу, ариленовую группу, аралкильную группу, мостиковую циклическую углеводородную группу, спироциклическую углеводородную группу и терпеновую углеводородную группу.
Примерами алифатических углеводородных групп являются, например, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, алкиленовая группа, алкениленовая группа, алкилиденовая группа и т.п., которые представляют собой одновалентные или двухвалентные ациклические углеводородные группы с прямой или разветвленной цепью; циклоалкильная группа, циклоалкенильная группа, циклоалкандиенильная группа, циклоалкилалкильная группа, циклоалкиленовая группа и циклоалкениленовая группа, которые представляют собой насыщенные или ненасыщенные одновалентные или двухвалентные алициклические углеводородные группы.
Примерами алкильной группы, являются, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, неопентил, 1,2диметилпропил, 1-этилпропил, н-гексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил,
3.3- диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3диметилбутил, 2-этилбутил, 1-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, нундецил, н-додецил, н-тридецил, н-тетрадецил и н-пентадецил, которые представляют собой С1С15алкильные группы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами алкенильной группы являются, например, винил, проп-1-ен-1-ил, аллил, изопропенил, бут-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-3-ен-1-ил, 2-метилпроп-2-ен-1-ил, 1-метилпроп-2-ен-1-ил, пент-1-ен-1ил, пент-2-ен-1-ил, пент-3-ен-1-ил, пент-4-ен-1-ил, 3-метилбут-2-ен-1-ил, 3-метилбут-3-ен-1-ил, гекс-1ен-1-ил, гекс-2-ен-1-ил, гекс-3-ен-1-ил, гекс-4-ен-1-ил, гекс-5-ен-1-ил, 4-метилпент-3-ен-1-ил, 4метилпент-3-ен-1-ил, гепт-1-ен-1-ил, гепт-6-ен-1-ил, окт-1-ен-1-ил, окт-7-ен-1-ил, нон-1-ен-1-ил, нон-8ен-1-ил, дек-1-ен-1-ил, дек-9-ен-1-ил, ундек-1-ен-1-ил, ундек-10-ен-1-ил, додек-1-ен-1-ил, додек-11-ен-1ил, тридек-1-ен-1-ил, тридек-12-ен-1-ил, тетрадек-1-ен-1-ил, тетрадек-13-ен-1-ил, пентадек-1-ен-1-ил и пентадек-14-ен-1-ил, которые представляют собой С2-С15алкенильные группы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами алкинильной группы являются, например, этинил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил, бут1-ин-1-ил, бут-3-ин-1-ил, 1-метилпроп-2-ин-1-ил, пент-1-ин-1-ил, пент-4-ин-1-ил, гекс-1-ин-1-ил, гекс-5ин-1-ил, гепт-1-ин-1-ил, гепт-6-ин-1-ил, окт-1-ин-1-ил, окт-7-ин-1-ил, нон-1-ин-1-ил, нон-8-ин-1-ил, дек1-ин-1-ил, дек-9-ин-1-ил, ундек-1-ин-1-ил, ундек-10-ин-1-ил, додек-1-ин-1-ил, додек-11-ин-1-ил, тридек1-ин-1-ил, тридек-12-ин-1-ил, тетрадек-1-ин-1-ил, тетрадек-13-ин-1-ил, пентадек-1-ин-1-ил и пентадек14-ин-1-ил, которые представляют собой С2-С15алкинильные группы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами алкиленовой группы являются, например, метиленовая, этиленовая, этан-1,1-диильная, пропан-1,3-диильная, пропан-1,2-диильная, пропан-2,2-диильная, бутан-1,4-диильная, пентан-1,5диильная, гексан-1,6-диильная и 1,1,4,4-тетраметилбутан-1,4-диильная группы, которые представляют собой С1-С8-алкиленовые группы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами алкениленовой группы являются, например, этен-1,2-диил, пропен-1,3-диил, бут-1-ен-
1.4- диил, бут-2-ен-1,4-диил, 2-метилпропен-1,3-диил, пент-2-ен-1,5-диил и гекс-3-ен-1,6-диил, которые представляют собой С1-С6алкиленовые группы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами алкилиденовой группы являются, например, метилиден, этилиден, пропилиден, изопропилиден, бутилиден, пентилиден и гексилиден, которые представляют собой С1-С6алкилиденовые группы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами циклоалкильной группы являются, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, которые представляют собой С3-С8циклоалкильные группы.
Вышеупомянутая циклоалкильная группа может быть конденсирована с бензольным кольцом, нафталиновым кольцом и т.п., и примерами таких групп являются, например, 1-инданил, 2-инданил, 1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил и 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил.
Примерами циклоалкенильной группы являются, например, 2-циклопропен-1-ил, 2-циклобутен-1ил, 2-циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил, 2-циклогексен-1-ил, 3-циклогексен-1-ил, 1-циклобутен-1-ил и 1-циклопентен-1-ил, которые представляют собой С3-С6циклоалкенильные группы.
Вышеупомянутая циклоалкенильная группа может быть конденсирована с бензольным кольцом, нафталиновым кольцом и т.п., и примерами таких групп являются, например, 1-инданил, 2-инданил,
1.2.3.4- тетрагидронафталин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил, 1-инденил и 2-инденил.
Примерами циклоалкандиенильной группы являются, например, 2,4-циклопентадиен-1-ил, 2,4циклогександиен-1-ил и 2,5-циклогександиен-1-ил, которые представляют собой С5-С6цикло
- 4 008769 алкандиенильные группы.
Вышеупомянутая циклоалкандиенильная группа может быть конденсирована с бензольным кольцом, нафталиновым кольцом и т.п., и примерами таких групп являются, например, 1-инденил и 2инденил.
Примерами циклоалкилалкильной группы являются группы, в которых один атом водорода алкильной группы замещен циклоалкильной группой, и такими группами являются, например, циклопропилметил, 1-циклопропилэтил, 2-циклопропилэтил, 3-циклопропилпропил, 4-циклопропилбутил, 5циклопропилпентил, 6-циклопропилгексил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогексилпропил, циклогексилбутил, циклогептилметил, циклооктилметил и 6-циклооктилгексил, которые представляют собой С4-С14циклоалкилалкильные группы.
Примерами циклоалкиленовой группы являются, например, циклопропан-1,1-диил, циклопропан1,2-диил, циклобутан-1,1-диил, циклобутан-1,2-диил, циклобутан-1,3-диил, циклопентан-1,1-диил, циклопентан-1,2-диил, циклопентан-1,3-диил, циклогексан-1,1-диил, циклогексан-1,2-диил, циклогексан-1,3диил, циклогексан-1,4-диил, циклогептан-1,1-диил, циклогептан-1,2-диил, циклооктан-1,1-диил и циклооктан-1,2-диил, которые представляют собой С3-С8циклоалкиленовые группы.
Примерами циклоалкениленовой группы являются, например, 2-циклопропен-1,1-диил, 2циклобутен-1,1-диил, 2-циклопентен-1,1-диил, 3-циклопентен-1,1-диил, 2-циклогексен-1,1-диил, 2циклогексен-1,2-диил, 2-циклогексен-1,4-диил, 3-циклогексен-1,1-диил, 1-циклобутен-1,2-диил, 1циклопентен-1,2-диил и 1-циклогексен-1,2-диил, которые представляют собой С3-С6циклоалкениленовые группы.
Примерами арильной группы является моноциклическая или конденсированная полициклическая ароматическая углеводородная группа, и такой группой является, например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, антрил, фенантрил и аценафтиленил, которые представляют собой С6-С14арильные группы.
Вышеупомянутая арильная группа может быть конденсирована с вышеупомянутой С3С8циклоалкильной группой, С3-С6циклоалкенильной группой, С5-С6циклоалкандиенильной группой или т.п., и примерами такой группы являются, например, 4-инданил, 5-инданил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин5-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-ил, 3-аценафтенил, 4-аценафтенил, инден-4-ил, инден-5-ил, инден-6ил, инден-7-ил, 4-феналенил, 5-феналенил, 6-феналенил, 7-феналенил, 8-феналенил и 9-феналенил.
Примерами ариленовой группы являются, например, 1,2-фенилен, 1,3-фенилен, 1,4-фенилен, нафталин-1,2-диил, нафталин-1,3-диил, нафталин-1,4-диил, нафталин-1,5-диил, нафталин-1,6-диил, нафталин-1,7-диил, нафталин-1,8-диил, нафталин-2,3-диил, нафталин-2,4-диил, нафталин-2,5-диил, нафталин2,6-диил, нафталин-2,7-диил, нафталин-2,8-диил и антрацен-1,4-диил, которые представляют собой С6С14ариленовые группы.
Примеры аралкильной группы включают группы, в которых один атом водорода алкильной группы замещен арильной группой, и включают, например, бензил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, антраценилметил, фенантренилметил, аценафтиленилметил, дифенилметил, 1-фенетил, 2-фенетил, 1-(1-нафтил)этил, 1-(2-нафтил)этил, 2-(1-нафтил)этил, 2-(2-нафтил)этил, 3-фенилпропил, 3-(1-нафтил)пропил, 3-(2нафтил)пропил, 4-фенилбутил, 4-(1-нафтил)бутил, 4-(2-нафтил)бутил, 5-фенилпентил, 5-(1нафтил)пентил, 5-(2-нафтил)пентил, 6-фенилгексил, 6-(1-нафтил)гексил и 6-(2-нафтил)гексил, которые представляют собой С7-С16аралкильные группы.
Примеры мостиковой циклической углеводородной группы включают, например, бицикло[2.1.0]пентил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.1]октил и адамантил.
Примеры спироциклической углеводородной группы включают, например, спиро[3.4]октил и спиро [4.5] дека-1,6-диенил.
Примеры терпенового углеводорода включают, например, геранил, нерил, линалил, фитил, ментил и борнил.
Примеры галогенированной алкильной группы включают, например, группы, в которых один атом водорода алкильной группы замещен атомом галогена, и включают, например, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, бромметил, дибромметил, трибромметил, иодметил, дииодметил, трииодметил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, гептафторпропил, гептафторизопропил, нонафторбутил и перфторгексил, которые представляют собой галогенированные С1-С6алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, замещенные 1-13 атомами галогена.
Примеры гетероциклической группы включают, например, моноциклическую или конденсированную полициклическую гетероарильную группу, которая содержит по крайней мере один атом из 1-3 видов гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., в качестве атомов, составляющих кольцо (атомов, образующих кольцо), и моноциклическую или конденсированную полициклическую неароматическую гетероциклическую группу, которая содержит по крайней мере один атом из 1-3 видов гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., в качестве атомов, составляющих кольцо (атомов, образующих кольцо).
Примерами моноциклической гетероарильной группы являются, например, 2-фурил, 3-фурил, 2тиенил, 3-тиенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 3- 5 008769
4-пиразолил, 5-пиразолил, (1,2,4-оксадиазол)-5-ил, (1,2,3-оксадиазол)-5-ил, (1,2,5 -оксадиазол)-4-ил, (1,2,4(1,3,4(1,2,3-оксадиазол)-4-ил, (1,2,5-оксадиазол)-3-ил, фуразанил, (1,2,3-тиадиазол)-4-ил, (1,2,3-тиадиазол)-5-ил, изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-изотиазолил, 4изотиазолил, 5-изотиазолил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 1-пиразолил, 3пиразолил, оксадиазол)-3-ил, оксадиазол)-2-ил, (1,3,4-оксадиазол)-5-ил, (1,2,4-тиадиазол)-3-ил, (1,2,4-тиадиазол)-5-ил, (1,2,5-тиадиазол)-3-ил, (1,2,5-тиадиазол)-4-ил, (1,3,4тиадиазолил)-2-ил, (1,3,4-тиадиазолил)-5-ил, (1Н-1,2,3-триазол)-1-ил, (1Н-1,2,3-триазол)-4-ил, (1Н-1,2,3триазол)-5-ил, (2Н-1,2,3-триазол)-2-ил, (2Н-1,2,3-триазол)-4-ил, (1Н-1,2,4-триазол)-1-ил, (1Н-1,2,4триазол)-3-ил, (1Н-1,2,4-триазол)-5-ил, (4Н-1,2,4-триазол)-3-ил, (4Н-1,2,4-триазол)-4-ил, (1Н-тетразол)-1ил, (1Н-тетразол)-5-ил, (2Н-тетразол)-2-ил, (2Н-тетразол)-5-ил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-пиразинил, (1,2,3триазин)-4-ил, (1,2,3-триазин)-5-ил, (1,2,4-триазин)-3-ил, (1,2,4-триазин)-5-ил, (1,2,4-триазин)-6-ил, (1,3,5-триазин)-2-ил, 1-азепинил, 2-азепинил, 3-азепинил, 4-азепинил, (1,4-оксазепин)-2-ил, (1,4оксазепин)-3-ил, (1,4-оксазепин)-5-ил, (1,4-оксазепин)-6-ил, (1,4-оксазепин)-7-ил, (1,4-тиазепин)-2-ил, (1,4-тиазепин)-3-ил, (1,4-тиазепин)-5-ил, (1,4-тиазепин)-6-ил и (1,4-тиазепин)-7-ил, которые представляют собой 5-7-членные моноциклические гетероарильные группы.
Примерами конденсированной полициклической гетероарильной группы являются, например, 2бензофуранил, 3-бензофуранил, 4-бензофуранил, 5-бензофуранил, 6-бензофуранил, 7-бензофуранил, 1изобензофуранил, 4-изобензофуранил, 5-изобензофуранил, 2-бензо[Ь]тиенил, 3-бензо [Ь]тиенил, 4бензо[Ь]тиенил, 5-бензо[Ь]тиенил, 6-бензо[Ь]тиенил, 7-бензо[Ь]тиенил, 1-бензо [с]тиенил, бензо[с]тиенил, 5-бензо[с]тиенил, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6-индолил, 7индолил, (2Н-изоиндол)-1-ил, (2Н-изоиндол)-2-ил, (2Н-изоиндол)-4-ил, (2Н-изоиндол)-5-ил, (1Ниндазол)-1-ил, (1Н-индазол)-3-ил, (1Н-индазол)-4-ил, индазол)-7-ил, бензоксазолил, 2-бензоксазолил, 4-бензоксазолил, 5-бензоксазолил, 6-бензоксазолил, 7-бензоксазолил, (1,2-бензизоксазол)-3-ил, (1,2-бензизоксазол)-4-ил, (1,2-бензизоксазол)-5-ил, (1,2-бензизоксазол)-6-ил, (1,2-бензизоксазол)-7-ил, (2,1-бензизоксазол)-3-ил, (2,1-бензизоксазол)-4-ил, (2,1-бензизоксазол)-5-ил, (2,1-бензизоксазол)-6-ил, (2,1-бензизоксазол)-7-ил, 2-бензотиазолил, 4-бензотиазолил, 5-бензотиазолил, 6-бензотиазолил, 7-бензотиазолил, (1,2-бензизотиазол)-3-ил, (1,2-бензизотиазол)-4-ил, (1,2бензизотиазол)-5-ил, (1,2-бензизотиазол)-6-ил, (1,2-бензизотиазол)-7-ил, (2,1-бензизотиазол)-3-ил, (2,1бензизотиазол)-4-ил, (2,1-бензизотиазол)-5-ил, (2,1-бензизотиазол)-6-ил, (2,1-бензизотиазол)-7-ил, (1,2,3бензоксадиазол)-4-ил, (1,2,3-бензоксадиазол)-5-ил, (1,2,3-бензоксадиазол)-6-ил, (1,2,3-бензоксадиазол)-7ил, (2,1,3-бензоксадиазол)-4-ил, (2,1,3-бензоксадиазол)-5-ил, (1,2,3-бензотиадиазол)-4-ил, (1,2,3бензотиадиазол)-5-ил, (1,2,3-бензотиадиазол)-6-ил, (1,2,3-бензотиадиазол)-7-ил, (2,1,3-бензотиадиазол)-4ил, (2,1,3-бензотиадиазол)-5-ил, (1Н-бензотриазол)-1-ил, (1Н-бензотриазол)-4-ил, (1Н-бензотриазол)-5ил, (1Н-бензотриазол)-6-ил, (1Н-бензотриазол)-7-ил, (2Н-бензотриазол)-2-ил, (2Н-бензотриазол)-4-ил, (2Н-бензотриазол)-5-ил, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 8-хинолил,
1- изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолил, 8-изохинолил,
3- циннолинил,
2- хиназолинил, 2-хиноксалинил, 2-нафтиридинил,
2- птеридинил, 4-птеридинил, 6-птеридинил, 7-птеридинил, 1-карбазолил, 2-карбазолил, 3-карбазолил,
4- карбазолил, 9-карбазолил, 2-(а-карболинил), 3-(а-карболинил), 4-(а-карболинил), 5-(а-карболинил), 6-(а-карболинил), 7-(а-карболинил), 8-(а-карболинил), 9-(а-карболинил), 1-(в-карболинил), 3-(βкарболинил), 4-(в-карболинил), 5-(в-карболинил), 6-(в-карболинил), 7-(в-карболинил), 8-(в-карболинил),
9- (в-карболинил), карболинил), 7-(у-карболинил), 8-(у-карболинил), 9-(у-карболинил),
3- акридинил,
4- феноксазинил, 10-феноксазинил, 1-фенотиазинил, 2-фенотиазинил, 3-фенотиазинил, 4-фенотиазинил,
10- фенотиазинил, 1-феназинил, 2-феназинил, 1-фенантридинил, 2-фенантридинил, 3-фенантридинил,
4-фенантридинил, 10-фенантридинил, 6-фенантролинил,
1-тиантренил, 2-тиантренил, 1-индолизинил, 2-индолизинил, 3-индолизинил,
6-индолизинил, 7-индолизинил, 8-индолизинил, 1-феноксатиинил, 2-феноксатиинил, 3-феноксатиинил, 4-феноксатиинил, тиено[2,3-Ь] фурил, пирроло[1,2-Ь]пиридазинил, пиразоло[1,5-а] пиридил, имидазо[11,2-а]пиридил, имидазо[1,5-а]пиридил, имидазо[1,2-Ь]пиридазинил, имидазо[1,2-а]пиримидинил, 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридил и 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридазинил, которые представляют собой 8-14членные конденсированные полициклические гетероарильные группы.
Примерами моноциклической неароматической гетероциклической группы являются, например, 14(2Н-индазол)-1-ил, (1Н-индазол)-5-ил, (1Н-индазол)-6-ил, (1Н(2Н-индазол)-2-ил, (2Н-индазол)-4-ил, (2Н-индазол)-5-ил,
24-циннолинил,
4-хиназолинил,
5-хиноксалинил,
3-нафтиридинил, 4-нафтиридинил, 2-пуринил, 6-пуринил, 7-пуринил, 8-пуринил,
5-циннолинил,
5-хиназолинил,
6-хиноксалинил,
6-циннолинил,
6-хиназолинил,
1-фталазинил,
7-циннолинил,
7-хиназолинил,
5-фталазинил, 6-фталазинил,
8-циннолинил,
8-хиназолинил,
1-(у-карболинил), 2-(у-карболинил), 4-(у-карболинил), 5-(у-карболинил), 6-(у1-акридинил, 2-акридинил,
4-акридинил, 9-акридинил, 1-феноксазинил, 2-феноксазинил, 3-феноксазинил,
6- фенантридинил,
2-фенантролинил,
7- фенантролинил,
7- фенантридинил,
3-фенантролинил,
8- фенантролинил,
8-фенантридинил,
4-фенантролинил,
9-фенантролинил,
9-фенантридинил,
5-фенантролинил, 10-фенантролинил, 5-индолизинил,
- 6 008769 азиридинил, 1-азетидинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-тетрагидрофурил,
3- тетрагидрофурил, тиоланил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 1-пиразолидинил, 3-пиразолидинил, 4-пиразолидинил, 1-(2-пирролинил), 1-(2-имидазолинил), 2-(2имидазолинил), 1-(2-пиразолинил), 3-(2-пиразолинил), пиперидино, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил,
4- пиперидинил, 1-гомопиперидинил, 2-тетрагидропиранил, морфолино, (тиоморфолин)-4-ил,
1-пиперизинил и 1-гомопиперазинил, которые представляют собой 3-7-членные насыщенные или ненасыщенные моноциклические неароматические гетероциклические группы.
Примерами конденсированной полициклической неароматической гетероциклической группы являются, например, 2-хинуклидинил, 2-хроманил, 3-хроманил, 4-хроманил, 5-хроманил, 6-хроманил, 7-хроманил, 8-хроманил, 1-изохроманил, 3-изохроманил, 4-изохроманил, 5-изохроманил, 6-изохроманил, 7-изохроманил, 8-изохроманил, 2-тиохроманил, 3-тиохроманил, 4-тиохроманил, 5-тиохроманил,
6-тиохроманил, 7-тиохроманил, 8-тиохроманил, 1-изотиохроманил, 3-изотиохроманил,
4-изотиохроманил, 5-изотиохроманил, 6-изотиохроманил, 7-изотиохроманил, 8-изотиохроманил,
1-индолинил, 2-индолинил, 3-индолинил, 4-индолинил, 5-индолинил, 6-индолинил, 7-индолинил, 1-изоиндолинил, 2-изоиндолинил, 4-изоиндолинил, 5-изоиндолинил, 2-(4Н-хроменил), 3-(4Н-хроменил), 4-(4Н-хроменил), 5-(4Н-хроменил), 6-(4Н-хроменил), 7-(4Н-хроменил), 8-(4Н-хроменил), 1-изохроменил, 3-изохроменил, 4-изохроменил, 5-изохроменил, 6-изохроменил, 7-изохроменил, 8-изохроменил, 1-(1Нпирролидинил), 2-(1Н-пирролидинил), 3-(1Н-пирролидинил), 5-(1Н-пирролидинил), 6-(1Нпирролидинил) и 7-(1Н-пирролидинил), которые представляют собой 8-10-членные насыщенные или ненасыщенные конденсированные полициклические неароматические гетероциклические группы.
Из вышеупомянутых гетероциклических групп моноциклические или конденсированные полициклические гетероарильные группы, которые могут иметь гетероатомы 1-3 видов, выбранные из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., помимо атома азота, который имеет связь, в качестве атомов, составляющих кольцо (атомов, образующих кольцо), и моноциклические или конденсированные полициклические неароматические гетероциклические группы, которые могут иметь гетероатомы 1-3 видов, выбранные из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., помимо атома азота, который имеет связь, в качестве атомов, составляющих кольцо (атомов, образующих кольцо), называются циклическими аминогруппами. Примерами являются, например, 1-пирролидинил, 1-имидазолидинил, 1-пиразолидинил, 1-оксазолидинил, 1-тиазолидинил, пиперидино, морфолино, 1-пиперазинил, тиоморфолин-4-ил, 1-гомопиперидинил, 1-гомопиперазинил, 2-пиролин-1-ил, 2-имидазолин-1-ил, 2-пиразолин1-ил, 1-индолинил, 2-изоиндолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил, 1-индолил, 1-индазолил и 2-изоиндолил.
Вышеупомянутые циклоалкильная группа, циклоалкенильная группа, циклоалкандиенильная группа, арильная группа, циклоалкиленовая группа, циклоалкениленовая группа, ариленовая группа, мостиковая циклическая углеводородная группа, спироциклическая углеводородная группа и гетероциклическая группа имеют общее название циклическая группа. Кроме того, из вышеуказанных циклических групп, в частности, арильная группа, ариленовая группа, моноциклическая гетероарильная группа и конденсированная полициклическая гетероарильная группа имеют общее название ароматическая циклическая группа.
Примерами углеводородоксигруппы являются группы, в которых атом водорода гидроксигруппы замещен углеводородной группой, и примерами таких углеводородов являются, например, группы, аналогичные вышеупомянутым углеводородным группам. Примерами углеводородоксигруппы являются алкоксигруппа (алкилоксигруппа); алкенилоксигруппа; алкинилоксигруппа; циклоалкилоксигруппа; циклоалкилалкилоксигруппа и т.п., которые представляют собой алифатические углеводородоксигруппы; арилоксигруппа; аралкилоксигруппа и алкилендиоксигруппа.
Примерами алкокси (алкилоксигруппы) являются, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, 2метилбутокси, 1-метилбутокси, неопентилокси, 1,2-диметилпропокси, 1-этилпропокси, н-гексилокси, 4метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 1-метилпентилокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 2этилбутокси, 1-этилбутокси, 1-этил-1-метилпропокси, н-гептилокси, н-октилокси, н-нонилокси, ндецилокси, н-ундецилокси, н-додецилокси, н-тридецилокси, н-тетрадецилокси и н-пентадецилокси, которые представляют собой Ц-С^алкоксигруппы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами алкенилоксигруппы являются, например, винилокси, (проп-1-ен-1-ил)окси, аллилокси, изопропенилокси, (бут-1-ен-1-ил)окси, (бут-2-ен-1-ил)окси, (бут-3-ен-1-ил)окси, (2-метилпроп-2-ен-1ил)окси, (1-метилпроп-2-ен-1-ил)окси, (пент-1-ен-1-ил)окси, (пент-2-ен-1-ил)окси, (пент-3-ен-1-ил)окси, (пент-4-ен-1-ил)окси, (3 -метилбут-2-ен-1-ил)окси, (3 -метилбут-3 -ен-1 -ил)окси, (гекс-1-ен-1-ил)окси, (гекс-2-ен-1-ил)окси, (гекс-3-ен-1-ил)окси, (гекс-4-ен-1-ил)окси, (гекс-5-ен-1-ил)окси, (4-метилпент-3-ен1-ил)окси, (4-метилпент-3-ен-1-ил)окси, (гепт-1-ен-1-ил)окси, (гепт-6-ен-1-ил)окси, (окт-1-ен-1-ил)окси, (окт-7-ен-1-ил)окси, (нон-1-ен-1-ил)окси, (нон-8-ен-1-ил)окси, (дек-1-ен-1-ил)окси, (дек-9-ен-1-ил)окси, (ундек-1-ен-1-ил)окси, (ундек-10-ен-1-ил)окси, (додек-1-ен-1-ил)окси, (додек-11-ен-1-ил)окси, (тридек-1ен-1-ил)окси, (тридек-12-ен-1-ил)окси, (тетрадек-1-ен-1-ил)окси, (тетрадек-13-ен-1-ил)окси, (пентадек-1
- 7 008769 ен-1-ил)окси и (пентадек-14-ен-1-ил)окси, которые представляют собой С2-С15алкенилоксигруппы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами алкинилоксигруппы являются, например, этинилокси, (проп-1-ин-1-ил)окси, (проп-2ин-1-ил)окси, (бут-1-ин-1-ил)окси, (бут-3-ин-1-ил)окси, (1-метилпроп-2-ин-1-ил)окси, (пент-1-ин-1ил)окси, (пент-4-ин-1-ил)окси, (гекс-1-ин-1-ил)окси, (гекс-5-ин-1-ил)окси, (гепт-1-ин-1-ил)окси, (гепт-6ин-1-ил)окси, (окт-1-ин-1-ил)окси, (окт-7-ин-1-ил)окси, (нон-1-ин-1-ил)окси, (нон-8-ин-1-ил)окси, (дек-1ин-1-ил)окси, (дек-9-ин-1-ил)окси, (ундек-1-ин-1-ил)окси, (ундек-10-ин-1-ил)окси, (додек-1-ин-1ил)окси, (додек-11-ин-1-ил)окси, (тридек-1-ин-1-ил)окси, (тридек-12-ин-1-ил)окси, (тетрадек-1-ин-1ил)окси, (тетрадек-13-ин-1-ил)окси, (пентадек-1-ин-1-ил)окси и (пентадек-14-ин-1-ил)окси, которые представляют собой С2-С15алкинилоксигруппы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами циклоалкилоксигруппы являются, например, циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси, которые представляют собой С3С8циклоалкилоксигруппы.
Примерами циклоалкилалкилоксигруппы являются, например, циклопропилметокси, 1циклопропилэтокси, 2-циклопропилэтокси, 3-циклопропилпропокси, 4-циклопропилбутокси, 5циклопропилпентилокси, 6-циклопропилгексилокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси, 2-циклогексилэтокси, 3-циклогексилпропокси, 4-циклогексилбутокси, циклогептилметокси, циклооктилметокси и 6-циклооктилгексилокси, которые представляют собой С4-С14циклоалкилалкилоксигруппы.
Примерами арилоксигруппы являются, например, фенокси, 1-нафтилокси, 2-нафтилокси, антрилокси, фенантрилокси и аценафтиленилокси, которые представляют собой С6-С14арилоксигруппы.
Примерами аралкилоксигруппы являются, например, бензилокси, 1-нафтилметокси,2нафтилметокси, антраценилметокси, фенантренилметокси, аценафтиленилметокси, дифенилметокси, 1фенетилокси, 2-фенетилокси, 1-(1-нафтил)этокси, 1-(2-нафтил)этокси, 2-(1-нафтил)этокси,2-(2нафтил)этокси, 3-фенилпропокси, 3-(1-нафтил)пропокси, 3-(2-нафтил)пропокси, 4-фенилбутокси, 4-(1нафтил)бутокси, 4-(2-нафтил)бутокси, 5-фенилпентилокси, 5-(1-нафтил)пентилокси,5-(2нафтил)пентилокси, 6-фенилгексилокси, 6-(1-нафтил)гексилокси и 6-(2-нафтил)гексилокси, которые представляют собой С7-С16аралкилоксигруппы.
Примерами алкилендиоксигруппы являются, например, метилендиокси, этилендиокси,1метилметилендиокси и 1,1-диметилметилендиокси.
Примерами галогенированной алкоксигруппы (галогенированной алкилоксигруппы) являются группы, в которых атом водорода гидроксигруппы замещен галогенированной алкильной группой, и такими группами являются, например, фторметокси, дифторметокси, хлорметокси, бромметокси, йодметокси, трифторметокси, трихлорметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси, 3,3,3-трифторпропокси, гептафторпропокси, гептафторизопропокси, нонафторбутокси и перфторгексилокси, которые представляют собой галогенированные С1-С6алкоксигруппы с прямой или разветвленной цепью, замещенные 1-13 атомами галогена.
Примерами гетероциклилоксигруппы являются группы, в которых атом водорода гидроксигруппы замещен гетероциклической группой, и примерами таких гетероциклических групп являются группы, аналогичные вышеупомянутым гетероциклическим группам. Примерами гетероциклилоксигруппы являются, например, моноциклическая гетероарилоксигруппа, конденсированная полициклическая гетероарилоксигруппа, моноциклическая неароматическая гетероциклилоксигруппа и конденсированная полициклическая неароматическая гетероциклилоксигруппа.
Примерами моноциклической гетероарилоксигруппы являются, например, 3-тиенилокси, (изоксазол-3-ил)окси, (тиазол-4-ил)окси, 2-пиридилокси, 3-пиридилокси, 4-пиридилокси и (пиримидин-4ил)окси.
Примерами конденсированной полициклической гетероарилоксигруппы являются, например, 5индолилокси, (бензимидазол-2-ил)окси, 2-хинолилокси, 3-хинолилокси и 4-хинолилокси.
Примерами моноциклической неароматической гетероциклилоксигруппы являются, например, 3пирролидинилокси и 4-пиперидинилокси.
Примерами конденсированной полициклической неароматической гетероциклилоксигруппы являются, например, 3-индолинилокси и 4-хроманилокси.
Примерами углеводородсульфанильной группы являются группы, в которых атом водорода сульфанильной группы замещен углеводородной группой, и примерами таких углеводородных групп являются группы, аналогичные вышеупомянутым углеводородным группам. Примерами углеводородсульфанильных групп являются, например, алкилсульфанильная группа, алкенилсульфанильная группа, алкинилсульфанильная группа, циклоалкилсульфанильная группа, циклоалкилалкилсульфанильная группа и т.п., которые представляют собой алифатические углеводородсульфанильные группы; арилсульфанильная группа и аралкилсульфанильная группа. Примерами алкилсульфанильной группы являются, например, метилсульфанил, этилсульфанил, н-пропилсульфанил, изопропилсульфанил, н-бутилсульфанил, изобутилсульфанил, втор-бутилсульфанил, трет-бутилсульфанил, н-пентилсульфанил, изопентилсульфанил, (2-метилбутил)сульфанил, (1-метилбутил)сульфанил, неопентилсульфанил, (1,2-диметилпро- 8 008769 пил)сульфанил, (1-этилпропил)сульфанил, н-гексилсульфанил, (4-метилпентил)сульфанил, (3метилпентил)сульфанил, (2-метилпентил)сульфанил, (1-метилпентил)сульфанил, (3,3-диметилбутил) сульфанил, (2,2-диметилбутил)сульфанил, (1,1-диметилбутил)сульфанил, (1,2-диметилбутил)сульфанил, (1,3-диметилбутил)сульфанил, (2,3-диметилбутил)сульфанил, (2-этилбутил)сульфанил, (1этилбутил)сульфанил, (1-этил-1-метилпропил)сульфанил, н-гептилсульфанил, н-октилсульфанил, ннонилсульфанил, н-децилсульфанил, н-ундецилсульфанил, н-додецилсульфанил, н-тридецилсульфанил, н-тетрадецилсульфанил и н-пентадецилсульфанил, которые представляют собой С1-С15алкилсульфанильные группы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами алкенилсульфанильной группы являются, например, винилсульфанил, (проп-1-ен-1ил)сульфанил, аллилсульфанил, изопропенилсульфанил, (бут-1-ен-1-ил)сульфанил, (бут-2-ен-1ил)сульфанил, (бут-3-ен-1-ил)сульфанил, (2-метилпроп-2-ен-1-ил)сульфанил, (1-метилпроп-2-ен-1ил)сульфанил, (пент-1-ен-1-ил)сульфанил, (пент-2-ен-1-ил)сульфанил, (пент-3-ен-1-ил)сульфанил, (пент4-ен-1 -ил)сульфанил, (3 -метилбут-2-ен-1-ил)сульфанил, (3 -метилбут-3 -ен-1 -ил)сульфанил, (гекс-1 -ен-1 ил)сульфанил, (гекс-2-ен-1-ил)сульфанил, (гекс-3-ен-1-ил)сульфанил, (гекс-4-ен-1-ил)сульфанил, (гекс-5ен-1 -ил)сульфанил, (4-метилпент-3-ен-1 -ил)сульфанил, (4-метилпент-3 -ен-1-ил)сульфанил, (гепт-1 -ен-1 ил)сульфанил, (гепт-6-ен-1-ил)сульфанил, (окт-1-ен-1-ил)сульфанил, (окт-7-ен-1-ил)сульфанил, (нон-1ен-1-ил)сульфанил, (нон-8-ен-1-ил)сульфанил, (дек-1-ен-1-ил)сульфанил, (дек-9-ен-1-ил)сульфанил, (ундек-1-ен-1-ил)сульфанил, (ундек-10-ен-1-ил)сульфанил, (додек-1-ен-1-ил)сульфанил, (додек-11-ен-1ил)сульфанил, (тридек-1-ен-1-ил)сульфанил, (тридек-12-ен-1-ил)сульфанил, (тетрадек-1-ен-1ил)сульфанил, (тетрадек-13-ен-1-ил)сульфанил, (пентадек-1-ен-1-ил)сульфанил и (пентадек-14-ен-1ил)сульфанил, которые представляют собой С2-С15алкенилсульфанильные группы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами алкинилсульфанильной группы являются, например, этинилсульфанил, (проп-1-ин-1ил)сульфанил, (проп-2-ин-1-ил)сульфанил, (бут-1-ин-1-ил)сульфанил, (бут-3-ин-1-ил)сульфанил, (1метилпроп-2-ин-1-ил)сульфанил, (пент-1-ин-1-ил)сульфанил, (пент-4-ин-1-ил)сульфанил, (гекс-1-ин-1ил)сульфанил, (гекс-5-ин-1-ил)сульфанил, (гепт-1-ин-1-ил)сульфанил, (гепт-6-ин-1-ил)сульфанил, (окт-1ин-1-ил)сульфанил, (окт-7-ин-1-ил)сульфанил, (нон-1-ин-1-ил)сульфанил, (нон-8-ин-1-ил)сульфанил, (дек-1-ин-1-ил)сульфанил, (дек-9-ин-1-ил)сульфанил, (ундек-1-ин-1-ил)сульфанил, (ундек-10-ин-1ил)сульфанил, (додек-1-ин-1-ил)сульфанил, (додек-11-ин-1-ил)сульфанил, (тридек-1-ин-1-ил)сульфанил, (тридек-12-ин-1-ил)сульфанил, (тетрадек-1-ин-1-ил)сульфанил, (тетрадек-13-ин-1-ил)сульфанил, (пентадек-1-ин-1-ил)сульфанил и (пентадек-14-ин-1-ил)сульфанил, которые представляют собой С2С15алкинилсульфанильные группы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами циклоалкилсульфанильной группы являются, например, циклопропилсульфанил, циклобутилсульфанил, циклопентилсульфанил, циклогексилсульфанил, циклогептилсульфанил и циклооктилсульфанил, которые представляют собой С3-С8циклоалкилсульфанильные группы.
Примерами циклоалкилалкилсульфанильной группы являются, например, (циклопропилметил)сульфанил, (1-циклопропилэтил)сульфанил, (2-циклопропилэтил)сульфанил, (3-циклопропилпропил)сульфанил, (4-циклопропилбутил)сульфанил, (5-циклопропилпентил)сульфанил, (6-циклопропилгексил)сульфанил, (циклобутилметил)сульфанил, (циклопентилметил)сульфанил, (циклобутилметил)сульфанил, (циклопентилметил)сульфанил, (циклогексилметил)сульфанил, (2-циклогексилэтил)сульфанил, (3-циклогексилпропил)сульфанил, (4-циклогексилбутил)сульфанил, (циклогептилметил)сульфанил, (циклооктилметил)сульфанил и (6-циклооктилгексил)сульфанил, которые представляют собой С4-С14циклоалкилалкилсульфанильные группы.
Примерами арилсульфанильной группы являются, например, фенилсульфанил, 1-нафтилсульфанил, 2-нафтилсульфанил, антрилсульфанил, фенантрилсульфанил и аценафтиленилсульфанил, которые представляют собой С6-С14арилсульфанильные группы.
Примерами аралкилсульфанильной группы являются, например, бензилсульфанил, (1-нафталилметил)сульфанил, (2-нафталилметил)сульфанил, (антраценилметил)сульфанил, (фенантренилметил)сульфанил, (аценафтиленилметил)сульфанил, (дифенилметил)сульфанил, (1-фенетил)сульфанил, (2фенетил)сульфанил, (1-(1-нафтил)этил)сульфанил, (1-(2-нафтил)этил)сульфанил, (2-(1-нафтил) этил)сульфанил, (2-(2-нафтил)этил)сульфанил, (3-фенилпропил)сульфанил, (3-(1-нафтил)пропил) сульфанил, (3-(2-нафтил)пропил)сульфанил, (4-фенилбутил)сульфанил, (4-(1-нафтил)бутил)сульфанил, (4-(2-нафтил)бутил)сульфанил, (5-фенилпентил)сульфанил, (5-(1-нафтил)пентил)сульфанил, (5-(2нафтил)пентил)сульфанил, (6-фенилгексил)сульфанил, (6-(1-нафтил)гексил)сульфанил и (6-(2нафтил)гексил)сульфанил, которые представляют собой С7-С16аралкилсульфанильные группы.
Примерами галогенированной алкилсульфанильной группы являются группы, в которых атом водорода сульфанильной группы замещен галогенированной алкильной группой, и такими группами являются, например, (фторметил)сульфанил, (хлорметил)сульфанил, (бромметил)сульфанил, (йодметил)сульфанил, (дифторметил)сульфанил, (трифторметил)сульфанил, (трихлорметил)сульфанил, (2,2,2трифторэтил)сульфанил, (пентафторэтил)сульфанил, (3,3,3-трифторпропил)сульфанил, (гептафторпропил)сульфанил, (гептафторизопропил)сульфанил, (нонафторбутил)сульфанил и (перфторгексил)сульфанил, которые представляют собой галогенированные С1-С6алкилсульфанильные группы с
- 9 008769 прямой или разветвленной цепью, замещенные 1-13 атомами галогена.
Примерами гетероциклилсульфанильной группы являются группы, в которых атом водорода сульфанильной группы замещен гетероциклической группой, и примерами таких гетероциклических групп являются группы, аналогичные вышеупомянутым гетероциклическим группам. Примерами гетероциклилсульфанильной группы являются, например, моноциклическая гетероарилсульфанильная группа, конденсированная полициклическая гетероарилсульфанильная группа, моноциклическая неароматическая гетероциклилсульфанильная группа и конденсированная полициклическая неароматическая гетероциклилсульфанильная группа.
Примерами моноциклической гетероарилсульфанильной группы являются, например, (имидазол-2ил)сульфанил, (1,2,4-триазол-2-ил)сульфанил, (пиридин-2-ил)сульфанил, (пиридин-4-ил)сульфанил и (пиримидин-2-ил)сульфанил.
Примерами конденсированной полициклической гетероарилсульфанильной группы являются, например, (бензимидазол-2-ил)сульфанил, (хинолин-2-ил)сульфанил и (хинолин-4-ил)сульфанил.
Примерами моноциклической неароматической гетероциклилсульфанильной группы являются, например, (3-пирролидинил)сульфанил и (4-пиперидинил)сульфанил.
Примерами конденсированной полициклической неароматической гетероциклилсульфанильной группы являются, например, (З-индолинил)сульфанил и (4-хроманил)сульфанил.
Примерами ацильной группы являются, например, формильная группа, глиоксилоильная группа, тиоформильная группа, карбамоильная группа, тиокарбамоильная группа, сульфамоильная группа, сульфинамоильная группа, карбоксигруппа, сульфогруппа, фосфоногруппа и группы, представленные нижеследующими формулами:
,|^а1 ___β__θ__
II О (со - 1 А) > II 0 (ω- 2 А)
—с—с- -К81 —с—с—Ο- -К81
II II (ω — 3 А) Ι! II (со — 4 А)
о о > 0 0
-С—5- -К81 (ω — 5 А) —с—к81
II II (< о - 6 А)
О 8 >
--С—О — II »а1 -к (со —7 А) г* г»а1 --ν» —о —гч II (ω- 8 А)
8 8
-С— Ν— -К81 ( ω — 9 А) --С— Ν— К81
II 1 II (со- 1 0 А)
о н - 0 ЯЬ1
-С—Ν— -К81 (ω- 1 1 А) --С—Ν—К81
II 1 II к. (со - 1 2 А)
8 Н ) 8 КЬ1
О О
II -8—Ν— -к81 (ω- 1 ЗА) --5—Ν—К81 (ω- 1 4 А)
II 1 II к.
о н > о КЬ1
-5—Ν— -Яа1 (со- 1 5 А) --6—Ν— К81
II 1 II к. (ω - 1 6 А)
о н 0 КЬ1
о --8—0—Яа1
II (ω- 1 8 А)
-8—0 — II о К81 (ω - 1 7 А) > II 0
0—К81 | 0 II а1 --8—К81 ( II 0
I --Р=О I ( ω - 1 9 А) со - 2 0 А)
0—КЬ1 >
--8— К81 II (ω- 2 1 А)
О где Ка1 и КЬ1 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой углеводородную группу или гетероциклическую группу, либо Ка1 и КЬ1, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым
- 10 008769 они связаны, образуют циклическую аминогруппу.
В определении вышеупомянутой ацильной группы, из групп, представленных формулой (ш-1А), группы, в которых К31 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородкарбонильной группой, и примерами таких групп являются, например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, лауроил, миристоил, пальмитоил, акрилоил, пропиолил, метакрилоил, кротоноил, изокротоноил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, 1-нафтоил, 2нафтоил и фенилацетил, а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилкарбонильной группой, примерами которой являются, например, 2-теноил, 3фуроил, никотиноил и изоникотиноил.
Из групп, представленных формулой (ш-2А), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксикарбонильной группой, и примерами таких групп являются, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, феноксикарбонил и бензилоксикарбонил, а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксикарбонильной группой, примерами которой являются, например, 3-пиридилоксикарбонил.
Из групп, представленных формулой (ш-3А), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородкарбонилкарбонильной группой, и примерами таких групп являются, например, пирувоил, а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилкарбонилкарбонильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-4А), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксикарбонилкарбонильной группой, и примерами таких групп являются, например, метоксалильная и этоксалильная группы, а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксикарбонилкарбонильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-5А), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфанилкарбонильной группой, а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфанилкарбонильной группой.
Из групп, представленных формулой (ω-бА), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородтиокарбонильной группой, а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилтиокарбонильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-7А), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородокситиокарбонильной группой, а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилокситиокарбонильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-8А), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфанилтиокарбонильной группой, а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфанилтиокарбонильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-9А), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородкарбамоильной группой, и их примерами являются, например, Ν-метилкарбамоильная группа, а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклилкарбамоильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-10А), группы, в которых оба Ка1 и К1’1 представляют собой углеводородные группы, называются '^,№ди(углеводород)карбамоильной группой, и их примерами являются, например, Ν,Ν-диметилкарбамоильная группа; группы, в которых оба Ка1 и К1’1 представляют собой гетероциклические группы, называются НН-ди(гетероциклил) карбамоильной группой; группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, а К1’1 представляет собой гетероциклическую группу, называется №углеводород-И-гетероциклилзамещенной карбамоильной группой; а группы, в которых Ка1 и К.1’1, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминокарбонильной группой, и их примерами являются, например, морфолинокарбонил.
Из групп, представленных формулой (ω-11Α), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородтиокарбамоильной группой, а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклилтиокарбамоильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-12А), группы, в которых оба Ка1 и К1’1 представляют собой углеводородные группы, называются НН-ди(углеводород)тиокарбамоильной группой; группы, в которых оба Ка1 и К51 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклил)тиокарбамоильной группой; группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, а К51 представляет собой гетероциклическую группу, называются №углеводород-Игетероциклилтиокарбамоильной группой; а группы, в которых Ка1 и К51, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминотиокарбонильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-13А), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводо
- 11 008769 родную группу, называются Ν-углеводородсульфамоильной группой, а группы, в которых К31 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклилсульфамоильной группой.
Из групп, представленных формулой (ω-14Ά), группы, в которых оба К'1' и Кы представляют собой углеводородные группы, называются 'АА-ди(углеводород)сульфамоильной группой, и их примерами являются Ν,Ν-диметилсульфамоильная группа; группы, в которых оба К'1' и Кы представляют собой гетероциклические группы, называются '^,№ди(гетероциклил)сульфамоильной группой; группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, а Кы представляет собой гетероциклическую группу, называются №углеводород-Ы-гетероциклилсульфамоильной группой; а группы, в которых Ка1 и Кы, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминосульфонильной группой, и их примерами являются, например, 1-пирролилсульфонил.
Из групп, представленных формулой (ω-15Ά), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородсульфинамоильной группой, а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклилсульфинамоильной группой.
Из групп, представленных формулой (ω-16Α), группы, в которых оба Ка1 и Кы представляют собой углеводородные группы, называются '^,№ди(углеводород)сульфинамоильной группой; группы, в которых оба Ка1 и Кы представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклил)сульфинамоильной группой; группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, а Кы представляет собой гетероциклическую группу, называются №углеводород-Ыгетероциклилсульфинамоильной группой; а группы, в которых Ка1 и Кы, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминосульфинильной группой.
Из групп, представленных формулой (ω-17Ά), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксисульфонильной группой, а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксисульфонильной группой.
Из групп, представленных формулой (ω-18Ά), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксисульфинильной группой, а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксисульфинильной группой.
Из групп, представленных формулой (ω-19Ά), группы, в которых оба Ка1 и Кы представляют собой углеводородные группы, называются О,О'-ди(углеводород)фосфоногруппой; группы, в которых оба Ка1 и Кы представляют собой гетероциклические группы, называются О,О'ди(гетероциклил)фосфоногруппой; а группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, а Кы представляет собой гетероциклическую группу, называются О-углеводород-О'гетероциклилфосфоногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-20Ά), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфонильной группой, и их примерами являются, например, метансульфонил и бензолсульфонил; а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфонильной группой.
Из групп, представленных формулой (ω-21Ά), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфинильной группой, и их примерами являются метилсульфинил и бензолсульфинил; а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфинильной группой.
Примерами углеводородных групп в группах, представленных вышеупомянутыми формулами (ω1Ά)-(ω-21Ά), являются группы, аналогичные вышеупомянутым углеводородным группам. Примерами углеводородкарбонильной группы, представленной формулой (ω-1Α), являются, например, алкилкарбонильная группа, алкенилкарбонильная группа, алкинилкарбонильная группа, циклоалкилкарбонильная группа, циклоалкенилкарбонильная группа, циклоалкандиенилкарбонильная группа, циклоалкилалкилкарбонильная группа, которые представляют собой алифатические углеводородкарбонильные группы; арилкарбонильная группа; аралкилкарбонильная группа; мостиковая циклическая углеводородкарбонильная группа; спироциклическая углеводородкарбонильная группа и углеводородкарбонильная группа, принадлежащая к семейству терпенов. В нижеследующем описании, группы, представленные формулами (ω-2Ά)-(ω-21Ά), аналогичны вышеупомянутым группам.
Примерами гетероциклических колец в группах, представленных вышеупомянутыми формулами (ω-1Ά)-(ω-21Ά), являются группы, аналогичные вышеупомянутым гетероциклическим группам. Примерами гетероциклилкарбонильной группы, представленной формулой (ω-1Ά), являются, например, моноциклическая гетероарилкарбонильная группа, конденсированная полициклическая гетероарилкарбонильная группа, моноциклическая неароматическая гетероциклилкарбонильная группа и конденсированная полициклическая неароматическая гетероциклилкарбонильная группа. В нижеследующем описании, группы, представленные формулами (ω-2Ά)-(ω-21Ά), аналогичны вышеупомянутым группам.
Примерами циклических аминогрупп в группах, представленных вышеупомянутыми формулами (ω-10Ά)-(ω-16Α), являются группы, аналогичные вышеупомянутым циклическим аминогруппам.
- 12 008769
В настоящем описании, если какая-либо функциональная группа определена как группа, которая может быть замещенной, то это означает, что указанная функциональная группа иногда может иметь один или несколько заместителей в химически замещаемых положениях, если это не оговорено особо. Тип заместителей, число заместителей и положение заместителей, присутствующих в функциональных группах, не имеет конкретных ограничений, и в том случае, если присутствуют два или несколько заместителей, то они могут быть одинаковыми или различными. Примерами заместителей, присутствующих в функциональных группах, являются, например, атомы галогена, оксогруппа, тиоксогруппа, нитрогруппа, нитрозогруппа, цианогруппа, изоцианогруппа, цианатогруппа, тиоцианатогруппа, изоцианатогруппа, изотиоцианатогруппа, гидроксигруппа, сульфанильная группа, карбоксигруппа, сульфанилкарбонильная группа, оксалогруппа, метооксалогруппа, тиокарбоксигруппа, дитиокарбоксигруппа, карбамоильная группа, тиокарбамоильная группа, сульфогруппа, сульфамоильная группа, сульфиногруппа, сульфинамоильная группа, сульфеногруппа, сульфенамоильная группа, фосфоногруппа, гидроксифосфонильная группа, углеводородная группа, гетероциклическая группа, углеводородоксигруппа, гетероциклилоксигруппа, углеводородсульфанильная группа, гетероциклилсульфанильная группа, ацильная группа, аминогруппа, гидразиногруппа, гидразоногруппа, диазенильная группа, уреидогруппа, тиоуреидогруппа, гуанидиногруппа, карбамоимидоильная группа (амидиногруппа), азидогруппа, иминогруппа, гидроксиаминогруппа, гидроксииминогруппа, аминооксигруппа, диазогруппа, семикарбазиногруппа, семикарбазоногруппа, аллофанильная группа, гидантоильная группа, фосфаногруппа, фосфорозогруппа, фосфогруппа, борильная группа, силильная группа, станнильная группа, селанильная группа, оксидогруппа и т.п.
Если присутствуют два или несколько заместителей, то в соответствии с вышеупомянутым определением группы которая может быть замещенной, указанные два или несколько заместителей, взятые друг с другом и вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать кольцо. В этих циклических группах в качестве атомов, составляющих кольцо (атомов, образующих кольцо), могут присутствовать один или несколько гетероатомов одного-трех типов, выбранных из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., и могут также присутствовать один или несколько заместителей на кольце. Указанное кольцо может быть моноциклическим или конденсированным полициклическим и ароматическим или неароматическим.
Вышеуказанные заместители в вышеупомянутом определении группы которая может быть замещенной могут быть также замещены вышеупомянутыми заместителями в химически замещаемых положениях указанного заместителя. Тип заместителей, число заместителей и положение заместителей не имеет конкретных ограничений, и в том случае, если указанные заместители замещены двумя или несколькими заместителями, то они могут быть одинаковыми или различными. Примерами таких заместителей являются, например, галогенированная алкилкарбонильная группа, примерами которой являются, например, трифторацетил; галогенированная алкилсульфонильная группа, примерами которой являются, например, трифторметансульфонил; ацилоксигруппа; ацилсульфанильная группа; Ν-углеводородаминогруппа, У№ди(углеводород)аминогруппа, Ν-гетероциклиламиногруппа, Ν-углеводород-Ыгетероциклиламиногруппа, ациламиногруппа и ди(ацил)аминогруппа. Кроме того, вышеуказанные заместители могут быть замещены несколькими заместителями.
Примерами ацилоксигрупп являются группы, в которых атом водорода гидроксигруппы замещен ацильной группой и такими группами являются, например, формилоксигруппа, глиоксилоилоксигруппа, тиоформилоксигруппа, карбамолоксигруппа, тиокарбамоилоксигруппа, сульфамоилоксигруппа, сульфинамолоксигруппа, карбоксиоксигруппа, сульфооксигруппа, фосфонооксигруппа и группы, представленные нижеследующими формулами:
- 13 008769
--о—с—ка2 __0 с —О —яа2 II О (ω-2Β)
II О - 1 в) »
--О —с —с —на2 —О—с— с— о- -Ка2
II II (ω-З В) II II (ω-4 В)·
О О » О О
--О—С—5—Ка2 (ω- 5 В) --О—с —яа2 ω-б В)
II II <'
О * 8
—о—с —о —ка2 --О—С—8—Ка2 (ω- 8 В)
II (ω- 7 В) II
8 8
-О—С—Ν—На2 (ω - 9 В) -О—С—Ν—К92
II 1 II к, (ω- 1 0 В)
о н > о кЬ2
—О—С—Ν—Ка2 (ω- 1 1 В) —О—С — Ν—Ка2
II 1 II к, (ω- 1 2 В)
8 Н 8 НЬ2
О о
и а2 -О—8—Ν—К 2 (ω- 1 3 В) » II а2 —0_5_Ы—ка2 (ω- 1 4 В) »
II 1 о н II >Ь2 о яь2
-О—8—Ν—К82 (ω- 1 5 В) —0—8— Ν— Яа2
II 1 II к. (ω- 1 6 В)
о н • о нЬ2
О
II , —0—8—0—Яа2 (ω— 1 8 В)
___0__3__0__|^а2 (ω- 1 7 В) II
II о
О »
О—к82 о
1 п ,
—О—Р=О ( ω- 1 9 В) __0_3_ (ω- 2 0 В) »
0—КЬ2 II о
--О—5—К82 II О (ω-2 1 В)
где Ка2 и КЬ2 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой углеводородную группу или гетероциклическую группу, либо Ка2 и КЬ2, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу.
В определении вышеупомянутой ацилоксигруппы, из групп, представленных формулой (®-1В), группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородкарбонилоксигруппой, и примерами таких групп являются, например, ацетокси и бензоилокси, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилкарбонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (®-2В), группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксикарбонилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксикарбонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-ЗВ), группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородкарбонилкарбонилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилкарбонилкарбонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (®-4В), группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксикарбонилкарбонилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксикарбонилкарбонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (®-5В), группы, в которых к представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфанилкарбонилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфанилкарбонилоксигруппой.
- 14 008769
Из групп, представленных формулой (ш-6В), группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородтиокарбонилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилтиокарбонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-7В), группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородокситиокарбонилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилокситиокарбонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-8В), группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфанилтиокарбонилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфанилтиокарбонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-9В), группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородкарбамоилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклилкарбамоилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-10В), группы, в которых оба Ка2 и КЬ2 представляют собой углеводородные группы, называются ’^,№ди(углеводород)карбамоилоксигруппой; группы, в которых оба К/'2 и КЬ2 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклил)карбамоилоксигруппой; группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, а К1:2 представляет собой гетероциклическую группу, называются №углеводород-Ыгетероциклилкарбамоилоксигруппой; а группы, в которых Ка2 и КЬ2, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминокарбонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-11В), группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородтиокарбамоилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклилтиокарбамоилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-12В), группы, в которых оба Ка2 и КЬ2 представляют собой углеводородные группы, называются ’^,№ди(углеводород)тиокарбамоилоксигруппой; группы, в которых оба Ка2 и КЬ2 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклил)тиокарбамоилоксигруппой; группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, а К.12 представляет собой гетероциклическую группу, называются №углеводород-Ыгетероциклилтиокарбамоилоксигруппой; а группы, в которых Ка2 и КЬ2, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминотиокарбонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-13В), группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородсульфамоилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклилсульфамоилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-14В), группы, в которых оба Ка2 и КЬ2 представляют собой углеводородные группы, называются ’^,№ди(углеводород)сульфамоилоксигруппой; а группы, в которых оба Ка2 и КЬ2 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклил)сульфамоилоксигруппой; группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, а К.12 представляет собой гетероциклическую группу, называются №углеводород-Ыгетероциклилсульфамоилоксигруппой; а группы, в которых Ка2 и КЬ2, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминосульфонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-15В), группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородсульфинамоилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклилсульфинамоилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-16В), группы, в которых оба Ка2 и КЬ2 представляют собой углеводородные группы, называются ’^,№ди(углеводород)сульфинамоилоксигруппой; группы, в которых оба Ка2 и КЬ2 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклил)сульфинамоилоксигруппой; группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, а К.12 представляет собой гетероциклическую группу, называются №углеводород-Ыгетероциклилсульфинамоилоксигруппой; а группы, в которых Ка2 и КЬ2, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминосульфинилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-17В), группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксисульфонилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксисульфонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-18В), группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксисульфинилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксисульфинилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-19В), группы, в которых оба Ка2 и КЬ2 представляют собой
- 15 008769 углеводородные группы, называются О,О'-ди(углеводород)фосфонооксигруппой; группы, в которых оба К32 и КЬ2 представляют собой гетероциклические группы, называются О,О'-ди(гетероциклил)фосфонооксигруппой; а группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, а КЬ2 представляет собой гетероциклическую группу, называются О-углеводород-О'-гетероциклилфосфонооксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-20В), группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфонилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-21 В), группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфинилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфинилоксигруппой.
Примерами углеводородных групп в группах, представленных вышеупомянутыми формулами (ω1В)-(ш-21В), являются группы, аналогичные вышеупомянутым углеводородным группам. Примерами углеводородкарбонилоксигруппы, представленной формулой (<л-1В), являются, например, алкилкарбонилоксигруппа, алкенилкарбонилоксигруппа, алкинилкарбонилоксигруппа, циклоалкилкарбонилоксигруппа, циклоалкенилкарбонилоксигруппа, циклоалкандиенилкарбонилоксигруппа и циклоалкилалкилкарбонилоксигруппа, которые представляют собой алифатические углеводородкарбонилоксигруппы; арилкарбонилоксигруппа; аралкилкарбонилоксигруппа; мостиковая циклическая углеводородкарбонилоксигруппа; спироциклическая углеводородкарбонилоксигруппа и углеводородкарбонилоксигруппа, принадлежащая к семейству терпенов. В нижеследующем описании, группы, представленные формулами (<л-2В)-(<л-21В), аналогичны вышеупомянутым группам.
Примерами гетероциклических колец в группах, представленных вышеупомянутыми формулами (<л-1В)-(<л-21В), являются группы, аналогичные вышеупомянутым гетероциклическим группам. Примерами гетероциклилкарбонильной группы, представленной формулой (<л-1В), являются, например, моноциклическая гетероарилкарбонильная группа, конденсированная полициклическая гетероарилкарбонильная группа, моноциклическая неароматическая гетероциклилкарбонильная группа и конденсированная полициклическая неароматическая гетероциклилкарбонильная группа. В нижеследующем описании группы, представленные формулами (<л-2В)-(<л-21В), аналогичны вышеупомянутым группам.
Примерами циклических аминогрупп в группах, представленных вышеупомянутыми формулами (<л-10В)-(<л-16В), являются группы, аналогичные вышеупомянутым циклическим аминогруппам.
Вышеупомянутые ацилоксигруппа, углеводородоксигруппа и гетероциклилоксигруппа имеют общее название замещенная оксигруппа. Кроме того, указанные замещенные оксигруппа и гидроксигруппа имеют общее название гидроксигруппа, которая может быть замещенной.
Примерами ацилсульфанильной группы являются группы, в которых атом водорода сульфанильной группы замещен ацильной группой, и такими группами являются, например, формилсульфанильная группа, глиоксилоилсульфанильная группа, тиоформилсульфанильная группа, карбамоилоксигруппа, тиокарбамоилоксигруппа, сульфамоилоксигруппа, сульфинамоилоксигруппа, карбоксиоксигруппа, сульфооксигруппа, фосфонооксигруппа и группы, представленные нижеследующими формулами:
- 16 008769
--8— С— Яа3 II (и-1С) О > --8—С—О—Ка3 II О (ω~2 С)
--8 —С —С —йа3 -8—С—С—0—1 ^аЗ
II II (о) — з с) II II (ω-4 С)
о о > О О
--8—С—8—На3 ___5__С__ца3
II (ω — 5 С) II (ω -6 С)
О 8
__3__С_0_ра3 --5—С— 8— Ка3
II (ω~ 7С) II (ω — 8 С)
8 8
--8 — С— Ν— На3 --5— С— Ν—На3
II 1 (ω~9 С) II 1и, (ω- 1 0 С)
о н о кьз -
--8 —С—Ν— На3 --8—С— Ν—Ка3
II 1 (ω- 1 1 С) II к, (ω- 1 2С)
8 Н 8 Кьз
О О
II аз --8 — 8— Ν—Ка3 (ω- 1 3 С) II аз -8—6—Ν—К 3 (ω- 1 4 С)
II 1 II к,
о н о кьз
--8—8—Ν—Ка3 --8—8—Ν—Ка3
II 1 (ω - 1 5 С) II к, (ω- 1 6 С)
о н о кьз
о
II , --5 —8 —О—Ка3
--8—8—О—Ка3 (ω- 1 7 С) II (ω — 1 8 С)
II О
О *
о—ка3 О
I II »з
-8—Р=О | (ω- 1 9 С) --8 — 8— Ка3 ( II ω-2 ОС)
о—кьз II О »
--8—8—К’3 II (ω-2 1 С)
О где Ка3 и КЬ3 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой углеводородную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, либо Ка3 и КЬ3, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, которая может быть замещенной.
В определении вышеупомянутой ацилсульфанильной группы, из групп, представленных формулой (ю-1С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородкарбонилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилкарбонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ю-2С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксикарбонилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксикарбонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ю-3С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородкарбонилкарбонилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилкарбонилкарбонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ю-4С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксикарбонилкарбонилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксикарбонилкарбонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ю-5С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфанилкарбонилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфанилкарбонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ю-6С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводо
- 17 008769 родную группу, называются углеводородтиокарбонилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилтиокарбонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-7С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородокситиокарбонилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилокситиокарбонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-8С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфанилтиокарбонилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфанилтиокарбонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-9С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородкарбамоилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклилкарбамоилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-10С), группы, в которых оба Ка3 и К33 представляют собой углеводородные группы, называются '^,№ди(углеводород)карбамоилсульфанильной группой, группы, в которых оба К/'3’ и К33 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклил)карбамоилсульфанильной группой; группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, а К1’3 представляет собой гетероциклическую группу, называются №углеводород-Игетероциклилкарбамоилсульфанильной группой; а группы, в которых Ка3 и К33, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминокарбонилсульфамоильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-11С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородтиокарбамоилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклилтиокарбамоилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-12С), группы, в которых оба Ка3 и К33 представляют собой углеводородные группы, называются '^,№ди(углеводород)тиокарбамоилсульфанильной группой; группы, в которых оба Ка3 и К33 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклил)тиокарбамоилсульфанильной группой; группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, а К33 представляет собой гетероциклическую группу, называются Νуглеводород-Н-гетероциклилтиокарбамоилсульфанильной группой; а группы, в которых Ка3 и К33, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминотиокарбонилсульфамоильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-13С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородсульфамоилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклилсульфамоилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-14С), группы, в которых оба Ка3 и К33 представляют собой углеводородные группы, называются N,N-ди(углеводород)сульфамоилсульфанильной группой; группы, в которых оба Ка3 и К33 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклил)сульфамоилсульфинильной группой; группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, а К33 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-углеводородΝ-гетероциклилсульфамоилсульфанильной группой'; а группы, в которых Ка3 и К33, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминосульфонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-15С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородсульфинамоилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклилсульфинамоилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-16С), группы, в которых оба Ка3 и К33 представляют собой углеводородные группы, называются N,N-ди(углеводород)сульфинамоилсульфанильной группой; группы, в которых оба Ка3 и К33 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклил)сульфинамоилсульфанильной группой; группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, а К3'3 представляет собой гетероциклическую группу, называются Νуглеводород-М-гетероциклилсульфинамоилсульфанильной группой; а группы, в которых Ка3 и К33, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминосульфанилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-17С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксисульфонилсульфанильной группой, а группы, в которых
- 18 008769
К.'13 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксисульфонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-18С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксисульфинилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксисульфинилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-19С), группы, в которых оба Ка3 и КЬ3 представляют собой углеводородные группы, называются О,О'-ди(углеводород)фосфоносульфанильной группой; группы, в которых оба Ка3 и КЬ3 представляют собой гетероциклические группы, называются О,О'ди(гетероциклил)фосфоносульфанильной группой; а группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, а КЬ3 представляет собой гетероциклическую группу, называются О-углеводород-О'гетероциклилфосфоносульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-20С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфонилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-21С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфинилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфинилсульфанильной группой.
Примерами углеводородных групп в группах, представленных вышеупомянутыми формулами (ш-1С)-(ш-21С), являются группы, аналогичные вышеупомянутым углеводородным группам. Примерами углеводородкарбонилсульфанильной группы, представленной формулой (ш-1С), являются, например, алкилкарбонилсульфанильная группа, алкенилкарбонилсульфанильная группа, алкинилкарбонилсульфанильная группа, циклоалкилкарбонилсульфанильная группа, циклоалкенилкарбонилсульфанильная группа, циклоалкандиенилкарбонилсульфанильная группа, циклоалкилалкилкарбонилсульфанильная группа, которые представляют собой алифатические углеводородкарбонилсульфанильные группы; арилкарбонилсульфанильная группа; аралкилкарбонилсульфанильная группа; мостиковая циклическая углеводородкарбонилсульфанильная группа; спироциклическая углеводородкарбонилсульфанильная группа и углеводородкарбонилсульфанильная группа, принадлежащая к семейству терпенов. В нижеследующем описании, группы, представленные формулами (ш-2С)-(ш-21С), аналогичны вышеупомянутым группам.
Примерами гетероциклических колец в группах, представленных вышеупомянутыми формулами (ш-1С)-(ш-21С), являются группы, аналогичные вышеупомянутым гетероциклическим группам. Примерами гетероциклилкарбонилсульфанильной группы, представленной формулой (ш-1С), являются, например, моноциклическая гетероарилкарбонилсульфанильная группа, конденсированная полициклическая гетероарилкарбонилсульфанильная группа, моноциклическая неароматическая гетероциклилкарбонилсульфанильная группа и конденсированная полициклическая неароматическая гетероциклилкарбонилсульфанильная группа. В нижеследующем описании, группы, представленные формулами (ш-2С)-(ш21С), аналогичны вышеупомянутым группам.
Примерами циклических аминогрупп в группах, представленных вышеупомянутыми формулами (ш-10С)-(ш-16С), являются группы, аналогичные вышеупомянутым циклическим аминогруппам.
Вышеупомянутые ацилсульфанильная группа, углеводородсульфанильная группа и гетероциклилсульфанильная группа имеют общее название замещенная сульфанильная группа. Кроме того, указанные замещенная сульфанильная группа и сульфанильная группа имеют общее название сульфанильная группа, которая может быть замещенной.
Примерами Ν-углеводородаминогруппы являются группы, в которых один атом водорода аминогруппы замещен углеводородной группой, и такими группами являются, например, Νалкиламиногруппа, Ν-алкениламиногруппа, Ν-алкиниламиногруппа, Ν-циклоалкиламиногруппа, Νциклоалкилалкиламиногруппа, Ν-ариламиногруппа и Ν-аралкиламиногруппа.
Примерами Ν-алкиламиногруппы являются, например, метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутил амино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино, изопентиламино, (2-метилбутил)амино, (1-метилбутил)амино, неопентиламино, (1,2диметилпропил)амино, (1-этилпропил)амино, н-гексиламино, (4-метилпентил)амино, (3метилпентил)амино, (2-метилпентил)амино, (1-метилпентил)амино, (3,3-диметилбутил)амино, (2,2диметилбутил)амино, (1,1-диметилбутил)амино, (1,2-диметилбутил)амино, (1,3-диметилбутил)амино, (2,3-диметилбутил)амино, (2-этилбутил)амино, (1-этилбутил)амино, (1-этил-1-метилпропил)амино, н-гептиламино, н-октиламино, н-нониламино, н-дециламино, н-ундециламино, н-додециламино, н-тридециламино, н-тетрадециламино и н-пентадециламино, которые представляют собой Ν-алкиламиногруппы с прямой или разветвленной С1-С15цепью.
Примерами Ν-алкениламиногруппы являются, например, виниламино, (проп-1-ен-1-ил)амино, аллиламино, изопропениламино, (бут-1-ен-1-ил)амино, (бут-2-ен-1-ил)амино, (бут-3-ен-1-ил)амино, (2- 19 008769 метилпроп-2-ен-1-ил)амино, (1-метилпроп-2-ен-1-ил)амино, (пент-1-ен-1-ил)амино, (пент-2-ен-1ил)амино, (пент-3-ен-1-ил)амино, (пент-4-ен-1-ил)амино, (3-метилбут-2-ен-1-ил)амино, (3-метилбут-3ен-1-ил)амино, (гекс-1-ен-1-ил)амино, (гекс-2-ен-1-ил)амино, (гекс-3-ен-1-ил)амино, (гекс-4-ен-1ил)амино, (гекс-5-ен-1-ил)амино, (4-метилпент-3-ен-1-ил)амино, (4-метилпент-3-ен-1-ил)амино, (гепт-1ен-1-ил)амино, (гепт-6-ен-1-ил)амино, (окт-1-ен-1-ил)амино, (окт-7-ен-1-ил)амино, (нон-1-ен-1-ил)амино, (нон-8-ен-1-ил)амино, (дек-1-ен-1-ил)амино, (дек-9-ен-1-ил)амино, (ундек-1-ен-1-ил)амино, (ундек-10-ен1-ил)амино, (додек-1-ен-1-ил)амино, (додек-11-ен-1-ил)амино, (тридек-1-ен-1-ил)амино, (тридек-12-ен-1ил)амино, (тетрадек-1-ен-1-ил)амино, (тетрадек-13-ен-1-ил)амино, (пентадек-1-ен-1-ил)амино и (пентадек-14-ен-1-ил)амино, которые представляют собой Ν-алкениламиногруппы с прямой или разветвленной С2-С15цепью.
Примерами Ν-алкиниламиногруппы являются, например, этиниламино, (проп-1-ин-1-ил)амино, (проп-2-ин-1-ил)амино, (бут-1-ин-1-ил)амино, (бут-3-ин-1-ил)амино, (1-метилпроп-2-ин-1-ил)амино, (пент-1-ин-1-ил)амино, (пент-4-ин-1-ил)амино, (гекс-1-ин-1-ил)амино, (гекс-5-ин-1-ил)амино, (гепт-1-ин1-ил)амино, (гепт-6-ин-1-ил)амино, (окт-1-ин-1-ил)амино, (окт-7-ин-1-ил)амино, (нон-1-ин-1-ил)амино, (нон-8-ин-1-ил)амино, (дек-1-ин-1-ил)амино, (дек-9-ин-1-ил)амино, (ундек-1-ин-1-ил)амино, (ундек-10ин-1-ил)амино, (додек-1-ин-1-ил)амино, (додек-11-ин-1-ил)амино, (тридек-1-ин-1-ил)амино, (тридек-12ин-1-ил)амино, (тетрадек-1-ин-1-ил)амино, (тетрадек-13-ин-1-ил)амино, (пентадек-1-ин-1-ил)амино и (пентадек-14-ин-1-ил)амино, которые представляют собой Ν-алкиниламиногруппы с прямой или разветвленной С2-С15цепью.
Примерами Ν-циклоалкиламиногруппы являются, например, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино, циклогексиламино, циклогептиламино и циклооктиламино, которые представляют собой С3-С8-Н-циклоалкиламиногруппы.
Примерами Ν-циклоалкилалкиламиногруппы являются, например, (циклопропилметил)амино, (1-циклопропилэтил)амино, (2-циклопропилэтил)амино, (3-циклопропилпропил)амино, (4-циклопропилбутил)амино, (5-циклопропилпентил)амино, (6-циклопропилгексил)амино, (циклобутилметил)амино, (циклопентилметил)амино, (циклобутилметил)амино, (циклопентилметил)амино, (циклогексилметил)амино, (2-циклогексилэтил)амино, (3-циклогексилпропил)амино, (4-циклогексилбутил)амино, (циклогептилметил)амино, (циклооктилметил)амино и (6-циклооктилгексил)амино, которые представляют собой С4-С14-Л-циклоалкилалкиламиногруппы.
Примерами Ν-ариламиногруппы являются, например, фениламино, 1-нафтиламино, 2нафтиламино, антриламино, фенантриламино и аценафтилениламино, которые представляют собой С6См-И-моноариламиногруппы.
Примерами Ν-аралкиламиногруппы являются, например, бензиламино, (1-нафтилметил)амино, (2нафтилметил)амино, (антраценилметил)амино, (фенантренилметил)амино, (аценафтиленилметил)амино, (дифенилметил)амино, (1-фенетил)амино, (2-фенетил)амино, (1-(1-нафтил)этил)амино, (1-(2нафтил)этил)амино, (2-(1-нафтил)этил)амино, (2-(2-нафтил)этил)амино, (3-фенилпропил)амино, (3-(1нафтил)пропил)амино, (3-(2-нафтил)пропил)амино, (4-фенилбутил)амино, (4-(1-нафтил)бутил)амино, (4(2-нафтил)бутил)амино, (5-фенилпентил)амино, (5-(1-нафтил)пентил)амино, (5-(2-нафтил)пентил)амино, (6-фенилгексил)амино, (6-(1-нафтил)гексил)амино и (6-(2-нафтил)гексил)амино, которые представляют собой С7-С16-Н-аралкиламиногруппы.
Примерами N,N-ди(углеводород)аминогруппы являются группы, в которых два атома водорода аминогруппы замещены углеводородными группами, и такими группами являются, например, Ν,Νдиметиламино, Ν,Ν-диэтиламино, N-этил-N-метиламино, Ν,Ν-ди-н-пропиламино, Ν,Ν-диизопропиламино, Ν-аллил-Н-метиламино, N-(проп-2-ин-1-ил)-N-метиламино, Ν,Ν-дициклогексиламино, Νциклогексил-Ы-метиламино, Ν-циклогексилметиламино-Н-метиламино, Ν,Ν-дифениламино, Ν-метил-Нфениламино, Ν,Ν-дибензиламино и Ν-бензил-Н-метиламино.
Примерами Ν-гетероциклиламиногруппы являются группы, в которых один атом водорода аминогруппы замещен гетероциклической группой, и такими группами являются, например, (3пирролизинил)амино, (4-пиперидинил)амино, (2-тетрагидропиранил)амино, (3-индолинил)амино, (4хроманил)амино, (3-тиенил)амино, (3-пиридил)амино, (3-хинолил)амино и (5-индолил)амино.
Примерами N-углеводород-N-гетероциклиламиногруппы являются группы, в которых два атома водорода аминогруппы замещен углеводородной группой и гетероциклической группой, соответственно, и такими группами являются, например, N-метил-N-(4-пиперидинил)амино, Н-(4-хроманил)-'Нметиламино, N-метил-N-(3-тиенил)амино, N-метил-N-(3-пиридил)амино, N-метил-N-(3-хинолил)амино.
Примерами ациламиногруппы являются группы, в которых один атом водорода аминогруппы замещен ацильной группой, и такими группами являются, например, формиламиногруппа, глиоксилоиламиногруппа, тиоформиламиногруппа, карбамоиламиногруппа, тиокарбамоиламиногруппа, сульфамоиламиногруппа, сульфинамоиламиногруппа, карбоксиаминогруппа, сульфоаминогруппа, фосфоноаминогруппа, и группы, представленные нижеследующими формулами:
- 20 008769
(ω-3 ϋ) 1 Η II 0 II 0 (ω-4ϋ)
(ω-5ϋ) ---Ν- I -С || (ω -6 ϋ)
Η 5
---Μ- —Γ- Ч Ра4
(ω-7ϋ) ϊ II (ω —80)
* Η 8
—Ν—Ка4
(ω-9ϋ) I
II (οι - 1 Οϋ)
Η 0
(α>— 1 1 ϋ) ---Ν- -С —Ν—Ка4
I || (ω - 1 2ϋ)
> Η 8 ,
--Ν—5—Ка4 / 9 ι | || (ω — 2 1 ϋ)
Η Ο где Ка4 и КЬ4 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой углеводородную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, либо Ка4 и КЬ4, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, которая может быть замещенной.
В определении вышеупомянутой ациламиногруппы, из групп, представленных формулой (ω-1Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородкарбониламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилкарбониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-2Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксикарбониламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксикарбониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-3Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородкарбонилкарбониламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилкарбонилкарбониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-4Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксикарбонилкарбониламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксикарбонилкарбониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-5Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфанилкарбониламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфанилкарбониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-6Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводо
- 21 008769 родную группу, называются углеводородтиокарбониламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилтиокарбониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-7Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородокситиокарбониламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилокситиокарбониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-8Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфанилтиокарбониламиногруппой, а группы, в которых К.'1''1 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфанилтиокарбониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-9Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородкарбамоильной группой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклилкарбамоиламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-10Ό), группы, в которых оба Ка4 и КЬ4 представляют собой углеводородные группы, называются У№ди(углеводород)карбамоиламиногруппой; группы, в которых оба Ка4 и КЬ4 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклил)карбамоиламиногруппой; группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, а КЬ4 представляет собой гетероциклическую группу, называются №углеводород-Ыгетероциклилкарбамоиламиногруппой; а группы, в которых Ка4 и КЬ4, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминокарбониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-11Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородтиокарбамоиламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклилтиокарбамоиламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-12Ό), группы, в которых оба Ка4 и КЬ4 представляют собой углеводородные группы, называются У№ди(углеводород)тиокарбамоиламиногруппой; группы, в которых оба Ка4 и КЬ4 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклил)тиокарбамоиламиногруппой; группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, а КЬ4 представляет собой гетероциклическую группу, называются №углеводород-Ыгетероциклилтиокарбамоиламиногруппой, а группы, в которых Ка4 и КЬ4, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминотиокарбониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-13Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородсульфамоиламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклилсульфамоиламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-14Ό), группы, в которых оба Ка4 и КЬ4 представляют собой углеводородные группы, называются У№ди(углеводород)сульфамоиламиногруппой; группы, в которых оба К.'1''1 и КЬ4 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклил)сульфамоиламиногруппой; группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, а КЬ4 представляет собой гетероциклическую группу, называются №углеводород-Ыгетероциклилсульфамоиламиногруппой; а группы, в которых Ка4 и КЬ4, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминосульфониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-15Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, назызаются Ν-углеводородсульфинамоиламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклилсульфинамоиламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-16Ό), группы, в которых оба Ка4 и КЬ4 представляют собой углеводородные группы, называются У№ди(углеводород)сулъфинамоиламиногруппой; группы, в которых оба Ка4 и КЬ4 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклил)сульфинамоиламиногруппой; группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, а КЬ4 представляет собой гетероциклическую группу, называются №углеводород-Ыгетероциклилсульфинамоиламиногруппой; а группы, в которых Ка4 и КЬ4, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминосульфиниламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-17Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксисульфониламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксисульфониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-18Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксисульфиниламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксисульфиниламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-19Ό), группы, в которых оба Ка4 и КЬ4 представляют собой
- 22 008769 углеводородные группы, называются О,О'-ди(углеводород)фосфоноаминогруппой; группы, в которых оба К34 и КЬ4 представляют собой гетероциклические группы, называются О,О'ди(гетероциклил)фосфоноаминогруппой; а группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, а КЬ4 представляет собой гетероциклическую группу, называются О-углеводород-О'гетероциклилфосфоноаминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-20Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфониламиногруппой; а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-21Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфиниламиногруппой; а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфиниламиногруппой.
Примерами углеводородных групп в группах, представленных вышеупомянутыми формулами (ω1Ό)-(ω-21Ό), являются группы, аналогичные вышеупомянутым углеводородным группам. Примерами углеводородкарбониламиногрупп, представленных формулой (ω-Ш), являются, например, алкилкарбониламиногруппа, алкенилкарбониламиногруппа, алкинилкарбониламиногруппа, циклоалкилкарбониламиногруппа, циклоалкенилкарбониламиногруппа, циклоалкандиенилкарбониламиногруппа, циклоалкилалкилкарбониламиногруппа, которые представляют собой алифатические углеводородкарбониламиногруппы; арилкарбониламиногруппа; аралкилкарбониламиногруппа; мостиковая циклическая углеводородкарбониламиногруппа; спироциклическая углеводородкарбониламиногруппа и углеводородкарбониламиногруппа, принадлежащая к семейству терпенов. В нижеследующем описании, группы, представленные формулами (ω-2Ό)-(ω-21Ό), аналогичны вышеупомянутым группам.
Примерами гетероциклических колец в группах, представленных вышеупомянутыми формулами (ω-1Ό)-(ω-21Ό), являются группы, аналогичные вышеупомянутым гетероциклическим группам. Примерами гетероциклилкарбониламиногруппы, представленной формулой (ω-Ш), являются, например, моноциклическая гетероарилкарбониламиногруппа, конденсированная полициклическая гетероарилкарбониламиногруппа, моноциклическая неароматическая гетероциклилкарбониламиногруппа и конденсированная полициклическая неароматическая гетероциклилкарбониламиногруппа. В нижеследующем описании, группы, представленные формулами (ω-2Ό)-(ω-21Ό), аналогичны вышеупомянутым группам.
Примерами циклических аминогрупп в группах, представленных вышеупомянутыми формулами (ω-10Ό)-(ω-16Ό), являются группы, аналогичные вышеупомянутым циклическим аминогруппам.
Примерами ди(ацил)аминогруппы являются группы, в которых два атома водорода аминогруппы замещены ацильными группами, и которые были определены выше как группы, которые могут быть замещенными. Примерами являются, например, ди(формил)аминогруппа, ди(глиоксилоил)аминогруппа, ди(тиоформил)аминогруппа, ди(карбамоил)аминогруппа, ди(тиокарбамоил)аминогруппа, ди(сульфамоил)аминогруппа, ди(сульфинамоил)аминогруппа, ди(карбокси)аминогруппа, ди(сульфо)аминогруппа, ди(фосфоно)аминогруппа и группы, представленные нижеследующими формулами:
- 23 008769
с—ка5 к (со—6 Е) ,
с—8 — Н яа5\ '2 (со —8 Е) ,
С—Ν— -ка5^
II *Ь5 О кь5 ! (а>- 1 0 Е)
С— Ν— •ка5\
и 2 (ω— 1 2Е)
где Ка5 и КЬ5 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, углеводородную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, либо Ка5 и КЬ5, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, которая может быть замещенной.
В определении вышеупомянутой ди(ацил)аминогруппы, из групп, представленных формулой (ω1Е), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводородкарбонил)аминогруппой, а труппы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклилкарбонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-2Ε), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводородоксикарбонил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклилоксикарбонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-3Ε), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводородкарбонилкарбонил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклилкарбонилкарбонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-4Ε), группы, в которых к представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводородоксикарбонилкарбонил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклилоксикарбонилкарбонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-5Ε), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводородсульфанилкарбонил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклилсульфанилкарбонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-6Ε), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводородтиокарбонил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклилтиокарбонил)аминогруп
- 24 008769 пой.
Из групп, представленных формулой (ω-7Ξ), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводородокситиокарбонил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклилокситиокарбонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (<л-8Е), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводородсульфанилтиокарбонил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклилсульфанилтиокарбонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (<л-9Е), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(Ы-углеводородкарбамоил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(Ы-гетероциклилкарбамоил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-ЮЕ), группы, в которых оба Ка5 и КЬ5 представляют собой углеводородные группы, называются бис[Ы,Ы-ди(углеводород)карбамоил]аминогруппой; группы, в которых оба Ка5 и КЬ5 представляют собой гетероциклические группы, называются бис[Ы,Ыди(гетероциклил)карбамоил]аминогруппой; группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, а КЬ5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(Ы-углеводород-Ыгетероциклилкарбамоил)аминогруппой; а группы, в которых Ка5 и КЬ5, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются бис(циклиламинокарбонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-ПЕ), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(Ы-углеводородтиокарбамоил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(Ы-гетероциклилтиокарбамоил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (<л-12Е), группы, в которых оба Ка5 и КЬ5 представляют собой углеводородные группы, называются бис[Ы,Ы-ди(углеводород)тиокарбамоил]аминогруппой; группы, в которых оба Ка5 и КЬ5 представляют собой гетероциклические группы, называются бис[Ы,Ыди(гетероциклил)тиокарбамоил]аминогруппой; группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, а КЬ5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(Ы-углеводород-Ыгетероциклилтиокарбамоил)аминогруппой; а группы, в которых Ка5 и КЬ5, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются бис(циклиламинотиокарбонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (<л-13Е), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(Ы-углеводородсульфамоил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(Ыгетероциклилсульфамоил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (<л-14Е), группы, в которых оба Ка5 и КЬ5 представляют собой углеводородные группы, называются бис[Ы,Ы-ди(углеводород)сульфамоил]аминогруппой; группы, в которых оба Ка5 и КЬ5 представляют собой гетероциклические группы, называются бис[Ы,Ыди(гетероциклил)сульфамоил] аминогруппой; группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, а КЬ5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(Ы-углеводород-Ыгетероциклилсульфамоил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 и КЬ5, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются бис(циклиламиносульфонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (<л-15Е), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(Ы-углеводородсульфинамоил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(Ы-гетероциклилсульфинамоил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (<л-16Е), группы, в которых оба Ка5 и КЬ5 представляют собой углеводородные группы, называются бис[Ы,Ы-ди(углеводород)сульфинамоил]аминогруппой; группы, в которых оба Ка5 и КЬ5 представляют собой гетероциклические группы, называются бис[Ы,Ыди(гетероциклил)сульфинамоил] аминогруппой; группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, а КЬ5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(Ы-углеводородЫ-гетероциклилсульфинамоил)аминогруппой; а группы, в которых Ка5 и КЬ5, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются бис(циклиламиносульфинил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (<л-17Е), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводородоксисульфонил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклилоксисульфонил)аминогруппой.
- 25 008769
Из групп, представленных формулой (ω-18Ε), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводородоксисульфинил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклилоксисульфинил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ю-19Е), группы, в которых оба Ка5 и КЬ5 представляют собой углеводородные группы, называются бис[О,О'-ди(углеводород)фосфоно]аминогруппой; группы, в которых оба Ка5 и КЬ5 представляют собой гетероциклические группы, называются бис(О,О'ди(гетероциклил)фосфоно)аминогруппой; а группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, а КЬ5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(О-углеводород-О'гетероциклилфосфоно)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ю-20Е), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводородсульфонил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклилсульфонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-21 Е), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводородсульфинил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклилсульфинил)аминогруппой.
Примерами углеводородных групп в группах, представленных вышеупомянутыми формулами (ω1Е )-(0-21 Е), являются группы, аналогичные вышеупомянутым углеводородным группам. Примерами бис (углеводородкарбонил)аминогруппы, представленной формулой (ω-Ш), являются, например, бис(алкилкарбонил)аминогруппа, бис(алкенилкарбонил)аминогруппа, бис(алкинилкарбонил)аминогруппа, бис(циклоалкилкарбонил)аминогруппа, бис(циклоалкенилкарбонил)аминогруппа, бис(циклоалкандиенилкарбонил)аминогруппа, бис(циклоалкилалкилкарбонил)аминогруппа, которые представляют собой бис(алифатический углеводородкарбонил)аминогруппы; бис(арилкарбонил)аминогруппа; бис(аралкилкарбонил)аминогруппа; бис(мостиковый циклический углеводородкарбонил)аминогруппа; бис(спироциклический углеводородкарбонил)аминогруппа и бис(терпеновый углеводородкарбонил)аминогруппа. В нижеследующем описании группы, представленные формулами (щ-2Е)-(щ-21Е), аналогичны вышеупомянутым группам.
Примерами гетероциклического кольца в группах, представленных вышеупомянутыми формулами (ω-1Ε)-(ω-21Ε), являются группы, аналогичные вышеупомянутым гетероциклическим группам. Примерами бис(гетероциклилкарбонил)аминогруппы, представленной формулой (ω-1Ε), являются, например, бис(моноциклический гетероарилкарбонил)аминогруппа, бис(конденсированный полициклический гетероарилкарбонил)аминогруппа, бис(моноциклический неароматический гетероциклилкарбонил)аминогруппа и бис(конденсированный полициклический неароматический гетероциклилкарбонил)аминогруппа. В нижеследующем описании группы, представленные формулами (щ-2Е)-(щ-21Е), аналогичны вышеупомянутым группам.
Примерами циклических аминогрупп в группах, представленных вышеупомянутыми формулами (щ-10Е)-(щ-16Е), являются группы, аналогичные вышеупомянутым циклическим аминогруппам.
Вышеупомянутые ациламиногруппа и ди(ацил)аминогруппа имеют общее название ацилзамещенная аминогруппа. Кроме того, вышеупомянутые Ν-углеводородаминогруппа, \,\-ди(углеводород)аминогруппа, Ν-гетероциклиламиногруппа, №углеводород-№гетероциклиламиногруппа, циклическая аминогруппа, ациламиногруппа и ди(ацил) аминогруппа имеют общее название замещенная аминогруппа.
Ниже подробно описаны соединения, представленные вышеупомянутой общей формулой (I).
Термин связывающая группа, имеющая число атомов в главной цепи от 2 до 5 в определении X означает связывающие группы, имеющие 2-5 атомов в главной цепи, которые связывают вместе кольца Ζ и Е. Вышеупомянутый термин число атомов в главной цепи означает минимальное число атомов, связывающих кольца Ζ и Е, независимо от присутствия или отсутствия гетероатома(ов). Так, например, число таких атомов у 1,2-циклопентилена равно 2, у 1,3-циклопентилена равно 3, у 1,4-фенилена равно 4, а у 2,6-пиридицдиила равно 3.
Вышеупомянутая связывающая группа, имеющая число атомов в главной цепи от 2 до 5 образована одной функциональной группой, выбранной из двухвалентных групп ζ-1, или она образована путем объединения 2-4 функциональных групп 1-4 типов, выбранных из нижеследующих двухвалентных групп ζ-2.
Двухвалентная группа ζ-1 имеет следующие формулы:
--С=С --г==г __С=Ы --Ν=Ν+—· | I С-и I — Ν=Ν— I
НН Н О'
Двухвалентная группа ζ-2 имеет следующие формулы:
- 26 008769
—о— --8-- -8— II О о II —5— - II о н 1 —с— 1 н
--с-- -С — —с— —с=с—
II II II 1 1 —с=с
О 8 Ν—Н н н
с=ы— 1 --N-- 1 —ν=ν— -Ν=Ν+— 1
н н О'
Если связаны 2 или более двухвалентных групп, то каждая группа может быть одинаковой или различной.
Вышеупомянутая связывающая группа, имеющая число атомов в главной цепи от 2 до 5, представляет собой предпочтительно, группу, выбранную из нижеследующих связывающих групп α.
Связывающая группа α имеет следующие формулы:
где связь с левой стороны означает связь с кольцом Ζ, а связь с правой стороны означает связь с Е.
Наиболее предпочтительной является группа, представленная следующей формулой:
-С—N—
II I о н где связь с левой стороны означает связь с кольцом Ζ, а связь с правой стороны означает связь с Е.
Примерами заместителей согласно термину связывающая группа, которая может быть замещенной в определении связывающая группа, имеющая число атомов в главной цепи от 2 до 5 являются группы, аналогичные группам заместителей, определенным выше как группы, которые могут быть замещенными. Предпочтительной является С1-С6алкильная группа, а более предпочтительной является метильная группа. Заместитель может быть объединен с заместителем на кольце Е или Ζ, вместе с атомами, с которыми они связаны, с образованием циклической группы, которая может быть замещенной. Примерами являются соединения, представленные общей формулой (I), т.е. представленные нижеследующими формулами:
- 27 008769
В вышеуказанной общей формуле (I) примерами Ά является атом водорода или ацетильная группа, предпочтительно атом водорода.
В определении кольца Ζ примерами арена в определении арен, который может иметь один или несколько заместителей, помимо группы, представленной формулой -О-Ά, где Ά имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, являются моноциклические или конденсированные гетероциклические ароматические углеводороды, и такими углеводородами являются, например, бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, антраценовое кольцо, фенантреновое кольцо и аценафиленовое кольцо. Предпочтительными являются С6-С10арены, такие как бензольное кольцо, нафталиновое кольцо и т.п., более предпочтительными являются бензольное кольцо и нафталиновое кольцо, а наиболее предпочтительным является бензольное кольцо.
В вышеупомянутом определении кольца Ζ примерами заместителей в определении арен, который может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-Ά, где Ά имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, являются группы, аналогичные группам заместителей, определенным термином группа, которая может быть замещенной. Положения заместителей, присутствующих на указанном арене, не имеют конкретных ограничений, и если присутствуют два или более заместителей, то они могут быть одинаковыми или различными.
Если в вышеуказанном определении кольца Ζ арен, который может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-Ά, где Ά имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, представляет собой бензольное кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-Ά, где Ά имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, то предпочтительным является бензольное кольцо, которое имеет один-три заместителя помимо группы, представленной формулой -О-Ά, где Ά имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, а более предпочтительным является бензольное кольцо, которое имеет один заместитель помимо группы, представленной формулой -О-Ά, где Ά имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше. Предпочтительными примерами указанных заместителей являются группы, выбранные из нижеследующей группы заместителей γ-1ζ. Более предпочтительными являются атом галогена и трет-бутильная группа [(1,1-диметил)этильная группа], а наиболее предпочтительным является атом галогена.
[Группа заместителей γ-1ζ]: атом галогена, нитрогруппа, цианогруппа, гидроксигруппа, метоксигруппа, метильная группа, изопропильная группа, трет-бутильная группа, 1,1,3,3-тетраметилбутильная группа, 2-фенилэтен-1-ильная группа, 2,2-дицианоэтен-1-ильная группа, 2-циано-2(метоксикарбонил)этен-1-ильная группа, 2-карбокси-2-цианоэтен-1-ильная группа, этинильная группа, фенилэтинильная группа, (триметилсилил)этинильная группа, трифторметильная группа, пентафторэтильная группа, фенильная группа, 4-(трифторметил)фенильная группа, 4-фторфенильная группа, 2,4дифторфенильная группа, 2-фенетильная группа, 1-гидроксиэтильная группа, 1-(метоксиимино)этильная группа, 1-[(бензилокси)имино]этильная группа, 2-тиенильная группа [тиофен-2-ильная группа], 3тиенильная группа [тиофен-3-ильная группа], 1-пирролильная группа [пиррол-1-ильная группа], 2метилтиазол-4-ильная группа, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ильная группа, 2-пиридильная группа [пиридин-
2-ильная группа], ацетильная группа, изобутирильная группа, пиперидинокарбонильная группа, 4бензилпиперидинокарбонильная группа, (пиррол-1-ил)сульфонильная группа, карбоксигруппа, метоксикарбонильная группа, №[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоильная группа, Ν,Ν- диметилкарбамоильная группа, сульфамоильная группа, №[3,5-бис(трифторметил)фенил]сульфамоильная группа, Ν,Ν-диметилсульфамоильная группа, аминогруппа, Ν,Ν-диметиламиногруппа, ацетиламиногруппа, бензоиламиногруппа, метансульфониламиногруппа, бензолсульфониламиногруппа, 3фенилуреидогруппа, (3-фенил)тиоуреидогруппа, (4-нитрофенил)диазенильная группа и {[4-(пиридин-2ил)сульфамоил]фенил}диазенильная группа.
Если в вышеуказанном определении кольца Ζ арен, который может иметь один или несколько за
- 28 008769 местителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, представляет собой бензольное кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, то наиболее предпочтительно, чтобы присутствовал один заместитель в положении К2, если нижеследующий фрагмент фор-
При этом указанные заместители могут быть определены как К2. Предпочтительными примерами К2 являются группы, выбранные из нижеследующей группы заместителей γ-2ζ. Более предпочтительными являются атом галогена и трет-бутильная группа, а наиболее предпочтительным является атом галогена.
[Группа заместителей γ-2ζ]: атом галогена, нитрогруппа, цианогруппа, метоксигруппа, метильная группа, изопропильная группа, трет-бутильная группа, 1,1,3,3-тетраметилбутильная группа, 2-фенилэтен-
1- ильная группа, 2,2-дицианоэтен-1-ильная группа, 2-циано-2-(метоксикарбонил)этен-1-ильная группа,
2- карбокси-2-цианоэтен-1-ильная группа, этинильная группа, фенилэтинильная группа, (триметилси- лил)этинильная группа, трифторметильная группа, пентафторэтильная группа, фенильная группа, 4(трифторметил)фенильная группа, 4-фторфенильная группа, 2,4-дифторфенильная группа, 2фенетильная группа, 1-гидроксиэтильная группа, 1-(метоксиимино)этильная группа, 1[(бензилокси)имино]этильная группа, 2-тиенильная группа, 3-тиенильная группа, 1-пирролильная группа, 2-метилтиазол-4-ильная группа, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ильная группа, 2-пиридильная группа, ацетильная группа, изобутирильная группа, пиперидинокарбонильная группа, 4-бензилпиперидинокарбонильная группа, (пиррол-1-ил)сульфонильная группа, карбоксигруппа, метоксикарбонильная группа, Х-[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоильная группа, Ν,Ν-диметилкарбамоильная группа, сульфамоильная группа, №[3,5-бис(трифторметил)фенил]сульфамоильная группа, Ν,Νдиметилсульфамоильная группа, аминогруппа, Х'Х'-диметиааминогруппа, ацетиламиногруппа, бензоиламиногруппа, метансульфониламиногруппа, бензолсульфониламиногруппа, 3-фенилуреидогруппа, (3фенил)тиоуреидогруппа, (4-нитрофенил)диазенильная группа и {[4-(пиридин-2-ил)сульфамоил] фенил}диазенильная группа.
Если в вышеуказанном определении кольца Ζ арен, который может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, представляет собой нафталиновое кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, то предпочтительным является нафталиновое кольцо.
В определении кольца Ζ примерами гетероарена в определении гетероарен, который может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше являются моноциклические или конденсированные полициклические ароматические гетероциклические кольца, содержащие по крайней мере один из гетероатомов 1-3 типов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота и т. п., в качестве атомов, составляющих кольцо (атомов, образующих кольцо), и такими кольцами являются, например, фурановое кольцо, тиофеновое кольцо, пиррольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, имидазольное кольцо, пиразольное кольцо, 1,2,3-оксадиазольное кольцо, 1,2,3-тиадиазольное кольцо, 1,2,3-триазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, 1,2,3-триазиновое кольцо, 1,2,4-триазиновое кольцо, 1Н-азепиновое кольцо, 1,4оксепиновое кольцо, 1,4-тиазепиновое кольцо, бензофурановое кольцо, изобензофурановое кольцо, бензо[Ь]тиофеновое кольцо, бензо[с]тиофеновое кольцо, индольное кольцо, 2Н-изоиндольное кольцо, 1Ниндазольное кольцо, 2Н-индазольное кольцо, бензоксазольное кольцо, 1,2-бензизоксазольное кольцо, 2,1-бензизоксазольное кольцо, бензотиазольное кольцо, 1,2-бензизотиазольное кольцо, 2,1
- 29 008769 бензизотиазольное кольцо, 1,2,3-бензоксадиазольное кольцо, 2,1,3-бензоксадиазольное кольцо, 1,2,3бензотиадиазольное кольцо, 2,1,3-бензотиадиазольное кольцо, 1Н-бензотриазольное кольцо, 2Нбензотриазольное кольцо, хинолиновое кольцо, изохинолиновое кольцо, циннолиновое кольцо, хиназолиновое кольцо, хиноксалиновое кольцо, фталазиновое кольцо, нафтиридиновое кольцо, 1Н-1,5бензодиазепиновое кольцо, карбазольное кольцо, α-карболиновое кольцо, β-карболиновое кольцо, γкарболиновое кольцо, акридиновое кольцо, феноксазиновое кольцо, фенотиазиновое кольцо, феназиновое кольцо, фенантридиновое кольцо, фенантролиновое кольцо, тиантреновое кольцо, индолизиновое кольцо и феноксатииновое кольцо, которые представляют собой 5-14-членные моноциклические или конденсированные полициклические ароматические гетероциклические кольца. Предпочтительными являются 5-13-членные моноциклические или конденсированные полициклические ароматические гетероциклические кольца, а более предпочтительными являются тиофеновое кольцо, пиридиновое кольцо, индольное кольцо, хиноксалиновое кольцо и карбазольное кольцо.
В вышеупомянутом определении кольца Ζ примерами заместителей в определении гетероарен, который может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, являются группы, аналогичные группам заместителей, определенным термином группа, которая может быть замещенной. Положения заместителей, присутствующих на указанном гетероарене, не имеют конкретных ограничений, и если присутствуют два или более заместителей, то они могут быть одинаковыми или различными.
В вышеуказанном определении кольца Ζ предпочтительными заместителями в определении гетероарен, который может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше являются атомы галогена.
В определении Е примерами арильной группы, определенной термином арильная группа, которая может быть замещенной, являются группы, аналогичные арильным группам, определенным выше как углеводородная группа, при этом предпочтительными являются С6-С10арильные группы, такие как фенильная группа, 1-нафтильная группа, 2-нафтильная группа и т.п., а наиболее предпочтительной является фенильная группа.
В определении Е примерами заместителей в определении арильная группа, которая может быть замещенной, являются группы, аналогичные группам заместителей, определенным термином группа, которая может быть замещенной. Положения заместителей, присутствующих на указанной арильной группе, не имеют конкретных ограничений, и если присутствуют два или более заместителей, то они могут быть одинаковыми или различными.
Если в вышеупомянутом определении Е арильной группой, которая может быть замещенной, является фенильная группа, которая может быть замещенной, то предпочтительными являются монозамещенная фенильная группа, дизамещенная фенильная группа и фенильная группа, имеющая три или более заместителей, а более предпочтительной является дизамещенная фенильная группа.
Если в вышеупомянутом определении Е арильной группой, которая может быть замещенной является дизамещенная фенильная группа, то предпочтительными примерами таких групп являются группы, представленные нижеследующей группой заместителей 5-1е.
[Группа заместителей 5-1е]:
3.5- бис(трифторметил)фенильная группа, 3,4-пропилендиоксифенильная группа,
3.5- дихлорфенильная группа, 2,4-дигидроксифенильная группа,
2.5- диметоксифенильная группа, 2-хлор-5-(трифторметил)фенильная группа,
3.5- бис[(1,1-диметил)этил]фенильная группа, 2,5-бис(трифторметил) фенильная группа, 4-хлор-2-(трифторметил)фенильная группа, 2-фтор-3-(трифторметил)фенильная группа,
4- фтор-3-(трифторметил)фенильная группа, 4-хлор-3-(трифторметил)фенильная группа,
3-фтор-5-(трифторметил)фенильная группа, 3-бром-5-(трифторметил)фенильная группа,
2-фтор-5-(трифторметил)фенильная группа, 4-нитро-3-(трифторметил)фенильная группа,
2-нитро-5-(трифторметил)фенильная группа, 4-циано-3-(трифторметил)фенильная группа,
2-метил-3-(трифторметил)фенильная группа, 4-метил-3-(трифторметил)фенильная группа,
2- метил-5-(трифторметил)фенильная группа, 4-метокси-3-(трифторметил)фенильная группа,
3- метокси-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-метокси-5-(трифторметил)фенильная группа,
2-метилсульфанил-5-(трифторметил)фенильная группа,
2-(1-пирролидинил)-5-(трифторметил)фенильная группа,
2-морфолино-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-хлор-4-(трифторметил)фенильная группа,
2.5- дихлорфенильная группа, 3,4-дихлорфенильная группа, 3,5-дифторфенильная группа,
3.5- динитрофенильная группа, 2,5-бис[(1,1-диметил)этил]фенильная группа,
5- [(1,1-диметил)этил]-2-метоксифенильная группа, 3,5-диметилфенильная группа,
4- метоксибифенил-3-ильная группа, 3,5-диметоксифенильная группа,
3.5- бис(метоксикарбонил)фенильная группа, 2-бром-5-(трифторметил)фенильная группа,
- 30 008769
3-метоксикарбонил-5-(трифторметил)фенильная группа,
3- карбокси-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2-нафтилокси)-5-(трифторметил)фенильная группа,
2-(2,4-дихлорфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа,
2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-5-(трифторметил)фенильная группа,
2-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенильная группа,
2-(2-метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа,
2-(4-хлор-3,5-диметоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа,
2-пиперидино-5-(трифторметил)фенильная группа,
2-(4-метилфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа,
2-(4-хлорфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 3,5-дикарбоксифенильная группа,
5-изопропил-2-метилфенильная группа, 2,5-диэтоксифенильная группа,
2.5- диметилфенильная группа, 5-хлор-2-цианогруппа, 5-диэтилсульфамоил-2-метоксифенильная группа, 2-хлор-5-нитрофенильная группа,
2-метокси-5-(фенилкарбамоил)фенильная группа, 5-ацетиламино-2-метоксифенильная группа, 5-метокси-2-метилфенильная группа, 2,5-дибутоксифенильная группа,
2.5- диизопентилоксигруппа, 5-карбамоил-2-метоксифенильная группа, 5-[(1,1-диметил)пропил]-2-феноксифенильная группа, 2-гексилокси-5-метансульфонильная группа, 5-(2,2-диметилпропионил)-2-метилфенильная группа, 5-метокси-2-(1-пирролил)фенильная группа, 5-хлор-2-(п-толуолсульфонил)фенильная группа, 2-хлор-5-(п-толуолсульфонил)фенильная группа,
2-фтор-5-метансульфонильная группа, 2-метокси-5-феноксигруппа,
4- метилбифенил-3-ильная группа, 2-метокси-5-(1-метил-1-фенилэтил)фенильная группа,
5- морфолино-2-нитрофенильная группа, 5-фтор-2-(1-имидазол)фенильная группа,
2-бутил-5-нитрофенильная группа, 5-[(1,1-диметил)]пропил-2-гидроксифенильная группа,
2-метокси-5-метилфенильная группа, 2,5-дифторфенильная группа,
4-изопропил-2-(трифторметил)фенильная группа, 2-нитро-4-(трифторметил)фенильная группа,
4-бром-3-(трифторметил)фенильная группа, 4-бром-2-(трифторметил)фенильная группа,
2- бром-4-(трифторметил)фенильная группа, 4-фтор-2-(трифторметил)фенильная группа, 4-изопропокси-2-(трифторметил)фенильная группа, 4-циано-2-(трифторметил)фенильная группа,
2.6- диизопропилфенильная группа, 2,б-диметилфенильная группа, 3,4-диметилфенильная группа,
2.4- дихлорфенильная группа, 2,3-диметилфенильная группа, индан-5-ильная группа,
2.4- диметилфенильная группа, 2,б-дихлорфенильная группа, 4-бром-2-(трифторметокси)фенильная группа, 3,4-этилендиоксифенильная группа,
3- хлор-4-цианофенильная группа, 3-хлор-4-(трифторметокси)фенильная группа,
2-хлор-4-цианофенильная группа, 2,3-дихлорфенильная группа,
4- изопропил-3 -метилфенильная группа, 4-[(1,1-диметил)пропил]-2-гидроксифенильная группа, 3-хлор-2-цианофенильная группа,
2- циано-4-метилфенильная группа, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ильная группа, 2,2,3,3-тетрафтор-1,4-бензодиоксен-5-ильная группа,
3- хлор-4-(трифторметилсульфанил)фенильная группа, 2-нитро-4-(трифторметокси)фенильная группа, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ильная группа, 2-метил-4-(трифторметокси)фенильная группа, 4-бром-2-фторфенильная группа,
2.4- бис(метансульфонил)фенильная группа, 2,2,3,3-тетрафтор-1,4-бензодиоксен-б-ильная группа, 2-бензоил-4-хлорфенильная группа, 2-бром-4-фторфенильная группа,
3.4- диметоксифенильная группа, 3,4-дифторфенильная группа, 3-хлор-4-метоксифенильная группа, 2-хлор-4-нитрофенильная группа, 2,4-дифторфенильная группа, 2-бензоил-5-метилфенильная группа, 2-бром-4-(трифторметокси)фенильная группа,
3.4- дигексилоксифенильная группа, 2,4-бис(трифторметил)фенильная группа,
4- циано-2-(трифторметокси)фенильная группа, 2-(4-цианофенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа и 2-(4-метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа.
Если в вышеупомянутом определении Е арильной группой, которая может быть замещенной, является дизамещенная фенильная группа, то предпочтительными являются 2,5-дизамещенная фенильная группа и 3,5-дизамещенная фенильная группа.
Если в вышеупомянутом определении Е арильной группой, которая может быть замещенной, является 2,5-дизамещенная фенильная группа, то предпочтительными примерами таких групп являются группы, представленные нижеследующей группой заместителей 5-2е.
[Группа заместителей 5-2е]:
2.5- диметоксифенильная группа, 2-хлор-5-(трифторметил)фенильная группа,
2.5- бис(трифторметил)фенильная группа, 2-фтор-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-нитро-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-метил-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-метокси-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-метилсульфанил-5-(трифторметил)фенильная группа,
- 31 008769
2-(1-пирролидинил)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-морфолино-5-(трифторметил)фенильная группа, 2,5-дихлорфенильная группа,
2.5- бис[(1,1-диметил)этил]фенильная группа, 5-[(1,1-диметил)этил]-2-метоксифенильная группа,
4- метоксибифенил-3-ильная группа, 2-бром-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2-нафтилокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2,4-дихлорфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2-метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-хлор-3,5-диметоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-пиперидине-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-метилфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-хлорфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 5-изопропил-2-метилфенильная группа,
2.5- диэтоксифенильная группа, 2,5-диметилфенильная группа, 5-хлор-2-цианогруппа,
5- диэтилсульфамоил-2-метоксифенильная группа, 2-хлор-5-нитрофенильная группа, 2-метокси-5-(фенилкарбамоил)фенильная группа, 5-ацетиламино-2-метоксифенильная группа,
5-метокси-2-метилфенильная группа, 2,5-дибутоксифенильная группа, 2,5-диизопентилоксигруппа,
5-карбамоил-2-метоксифенильная группа, 5-[(1,1-диметил)пропил]-2-феноксифенильная группа, 2-гексилокси-5-метансульфонильная группа, 5-(2,2-диметилпропионил)-2-метилфенильная группа,
5-метокси-2-(1-пирролил)фенильная группа, 5-хлор-2-(п-толуолсульфонил)фенильная группа, 2-хлор-5-(п-толуолсульфонил)фенильная группа, 2-фтор-5-метансульфонильная группа, 2-метокси-5-феноксигруппа, 2-метокси-5-(1-метил-1-фенилэтил)фенильная группа, 5-морфолино-2-нитрофенильная группа, 5-фтор-2-(1-имидазолил)фенильная группа, 2-бутил-5-нитрофенильная группа, 5-[(1,1-диметил)]пропил-2-гидроксифенильная группа, 2-метокси-5-метилфенильная группа, 2,5-дифторфенильная группа, 2-бензоил-5-метилфенильная группа, 2-(4-цианофенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа и 2-(4-метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа.
Если в вышеупомянутом определении Е арильной группой, которая может быть замещенной, является 2,5-дизамещенная фенильная группа, то более предпочтительной является 2,5-дизамещенная фенильная группа, в которой по крайней мере один из указанных заместителей представляет собой трифторметильную группу, еще более предпочтительной является группа, выбранная из нижеследующей группы заместителей 5-3е, а наиболее предпочтительной является 2,5-бис(трифторметил)фенильная группа.
[Группа заместителей 5-3е]:
2-хлор-5-(трифторметил)фенильная группа, 2,5-бис(трифторметил)фенильная группа, 2-фтор-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-нитро-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-метил-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-метокси-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-метилсульфанил-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(1-пирролидинил)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-морфолино-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-бром-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2-нафтилокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2,4-дихлорфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2-метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-хлор-3,5-диметилфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-пиперидино-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-метилфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-хлорфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-цианофенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа и
2- (4-метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа.
Если в вышеупомянутом определении Е арильной группой, которая может быть замещенной, является 3,5-дизамещенная фенильная группа, то предпочтительными примерами таких групп являются группы, представленные в нижеследующей группе заместителей 5-4е.
[Группа заместителей 5-4е]:
3.5- бис(трифторметил)фенильная группа, 3,5-дихлорфенильная группа,
3.5- бис[(1,1-диметил)этил]фенильная группа, 3-фтор-5-(трифторметил)фенильная группа,
3- бром-5-(трифторметил)фенильная группа, 3-метокси-5-(трифторметил)фенильная группа,
3.5- дифторфенильная группа, 3,5-динитрофенильная группа, 3,5-диметилфенильная группа,
3.5- диметоксифенильная группа, 3,5-бис(метоксикарбонил)фенильная группа,
3-метоксикарбонил-5-(трифторметил)фенильная группа,
- 32 008769
3-карбокси-5-(трифторметил)фенильная группа и 3,5-дикарбоксифенильная группа.
Если в вышеупомянутом определении Е арильной группой, которая может быть замещенной, является 3,5-дизамещенная фенильная группа, то более предпочтительной группой является 3,5дизамещенная фенильная группа, в которой по крайней мере один из указанных заместителей представляет собой трифторметильную группу, еще более предпочтительной является группа, выбранная из нижеследующей группы заместителей 5-5е, а наиболее предпочтительной является 3,5бис(трифторметил)фенильная группа.
[Группа заместителей 5-5е]:
3.5- бис(трифторметил)фенильная группа, 3-фтор-5-(трифторметил)фенильная группа,
3-бром-5-(трифторметил)фенильная группа, 3-метокси-5-(трифторметил)фенильная группа,
3-метоксикарбонил-5-(трифторметил)фенильная группа и
3- карбокси-5-(трифторметил)фенильная группа.
Если в вышеупомянутом определении Е арильной группой, которая может быть замещенной, является монозамещенная фенильная группа, то предпочтительными примерами таких групп являются группы, представленные в нижеследующей группе заместителей 5-6е.
[Группа заместителей 5-6е]:
4- метоксифенильная группа, 4-хлорфенильная группа, 2-метоксифенильная группа,
2- (трифторметил)фенильная группа, 3-(трифторметил)фенильная группа,
4-(трифторметил)фенильная группа, 3-хлорфенильная группа, бифенил-3-ильная группа,
3- ацетилфенильная группа, 3-(ацетиламино)фенильная группа, 3-карбамоилфенильная группа,
3- метилкарбамоилфенильная группа, 4-метилфенильная группа, 3-(трифторметокси)фенильная группа, 2-бензилфенильная группа, 4-(трифторметокси)фенильная группа,
4- [(1,1-диметил)этил] фенильная группа, 3-изопропоксифенильная группа,
4-изопропоксифенильная группа, 4-гексилфенильная группа, 3-метилфенильная группа,
4-циклогексилфенильная группа, 4-бензилфенильная группа, 2-хлорфенильная группа,
2- метилфенильная группа, 4-бутилфенильная группа, 4-бензилоксифенильная группа,
3- бензилфенильная группа, 4-гексилоксифенильная группа, 3-изопропилфенильная группа,
4- цианофенильная группа, 3-цианофенильная группа, 4-(этоксикарбонилметил)фенильная группа,
3- (трифторметилсульфанил)фенильная группа, 4-(трифторметилсульфанил)фенильная группа,
4- (трифторметансульфанил)фенильная группа, 3-этинилфенильная группа,
4-(1-метилпропил)фенильная группа, 3-бензоилфенильная группа, 3-метоксифенильная группа,
4-(ацетиламино)фенильная группа, 4-сульфамоилфенильная группа, 4-дифторметоксифенильная группа,
3-метилсульфанилфенильная группа, 4-метансульфонилфенильная группа,
3- (бутилсульфамоил)фенильная группа, 3-бензилоксифенильная группа,
4- (п-толуолсульфониламино)фенильная группа, 4-морфолинофенильная группа,
3-[(1,1-диметил)этил] фенильная группа, 3-(5-метилфуран-2-ил)фенильная группа,
3-сульфамоилфенильная группа, 3-(трифторметансульфонил)фенильная группа,
3-гексилоксифенильная группа, 4-ацетилфенильная группа, бифенил-2-ильная группа, бифенил-4-ильная группа, 3-[5-фенил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил] фенильная группа,
3- {5-[(1,1-диметил)этил]-3-(трифторметил)пиразол-1 -ил} фенильная группа,
4- [3,5-бис(трифторметил)пиразол-1 -ил] фенильная группа,
3- [3,5-бис(трифторметил)пиразол-1-ил]фенильная группа и
4- [5 -фенил-3 -(трифторметил)пиразол-1 -ил] фенильная группа.
Если в вышеупомянутом определении Е арильной группой, которая может быть замещенной, является фенильная группа, которая имеет три или более заместителей, то предпочтительными примерами таких групп являются группы, представленные в нижеследующей группе заместителей 5-7е.
[Группа заместителей 5-7е]:
3.5- бис(трифторметил)-2-бромфенильная группа, 3,4,5-трихлорфенильная группа,
3.5- дихлор-4-гидроксифенильная группа, пентафторфенильная группа, 3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ильная группа,
3.5- бис(трифторметил)-2-метилфенильная группа, 2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенильная группа, 2,4-диметокси-5-(трифторметил)фенильная группа, 2,4-дифтор-5-(трифторметил)фенильная группа,
4- хлор-2-(4-хлорбензолсульфонил)-5-(трифторметил)фенильная группа,
5- хлор-2-нитро-4-(трифторметил)фенильная группа, 2,3-дифтор-4-(трифторметил)фенильная группа,
2,3,5,6-тетрафтор-4-(трифторметил)фенильная группа, 2,4,6-триметилфенильная группа, 2-циано-4,5-диметоксифенильная группа, 2,4-дихлор-5-изопропоксифенильная группа,
2.3.5- трифторфенильная группа, 2,4,5-трихлорфенильная группа и
5-этокси-4-фтор-2-нитрофенильная группа.
Если в вышеупомянутом определении Е арильной группой, которая может быть замещенной, является нафтильная группа, которая может быть замещенной, то предпочтительными примерами таких групп являются 1-нафтильная группа, 4-метоксинафталин-2-ильная группа и 4-гидрокси-3
- 33 008769 метилнафталин-1-ильная группа.
В определении Е примерами гетероарильной группы в гетероарильной группе, которая может быть замещенной, являются группы, аналогичные моноциклической гетероарильной группе и конденсированной полициклической гетероарильной группе, в вышеприведенном определении гетероциклическая группа.
Предпочтительной группой является 5-13-членная гетероарильная группа, и предпочтительными примерами такой группы являются тиенильная группа, пирозолильная группа, оксазолильная группа, 1,3,4-тиадиазолильная группа, пиридильная группа, пиримидинильная группа, индолильная группа, хинолильная группа, карбазолильная группа, тиазолильная группа и пиразинильная группа.
В определении Е более предпочтительной гетероарильной группой в гетероарильной группе, которая может быть замещенной, является 5-членная гетероарильная группа. Еще более предпочтительными являются тиенильная группа, пиразолильная группа, оксазолильная группа, 1,3,4-тиадиазолильная группа и тиазолильная группа, а наиболее предпочтительной является тиазолильная группа.
В приведенном выше определении Е примерами заместителей в определении гетероарильная группа, которая может быть замещенной, являются группы, аналогичные группам заместителей, определенным термином группа, которая может быть замещенной. Положения заместителей, присутствующих на указанной гетероарильной группе, не имеют конкретных ограничений, и если присутствуют два или более заместителей, то они могут быть одинаковыми или различными.
Если в вышеупомянутом определении Е гетероарильной группой, которая может быть замещенной, является тиазолильная группа, которая может быть замещенной, то такой группой является тиазолило-ильная группа, которая может быть замещенной. При этом более предпочтительными являются монозамещенная тиазол-2-ильная группа и дизамещенная тиазол-2-ильная группа, а еще более предпочтительной является дизамещенная тиазол-2-ильная группа.
Если в вышеупомянутом определении Е гетероарильной группой, которая может быть замещенной, является дизамещенная тиазол-2-ильная группа, то предпочтительной является группа, выбранная из нижеследующей группы заместителей 5-8е, а наиболее предпочтительной является 4-[(1,1диметил)этил]-5-[(2,2-диметил)пропионил]тиазол-2-ильная группа.
[Группа заместителей 5-8е]:
5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ильная группа, 5-бром-4-(трифторметил)тиазол-2-ильная группа,
5-циано-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ильная группа, 5-метилтиазол-2-ильная группа,
4,5-диметилтиазол-2-ильная группа, 5-метил-4-фенилтиазол-2-ильная группа,
5-(4-фторфенил)-4-метилтиазол-2-ильная группа,
4-метил-5-[3-(трифторметил)фенил]тиазол-2-ильная группа,
4-[(1,1-диметил)этил]-5-этилтиазол-2-ильная группа, 4-этил-5-фенилтиазол-2-ильная группа,
4-изопропил-5-фенилтиазол-2-ильная группа, 4-бутил-5-фенилтиазол-2-ильная группа,
4-[(1,1-диметил)этил]-5-[(2,2-диметил)пропионил]тиазол-2-ильная группа, 4-[(1,1-диметил)этил]-5-(этоксикарбонил)тиазол-2-ильная группа,
4- [(1,1-диметил)этил]-5-пиперидинотиазол-2-ильная группа,
5- [(1,1-диметил)этил]-5-морфолинотиазол-2-ильная группа, 4-[(1,1-диметил)этил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-2-ильная группа,
4- [(1,1-диметил)этил]-5-(4-фенилпиперазин-1-ил)тиазол-2-ильная группа,
5- карбоксиметил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 4,5-дифенилтиазол-2-ильная группа,
4- бензил-5-фенилтиазол-2-ильная группа, 5-фенил-4-(трифторметил)тиазол-2-ильная группа,
5- ацетил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 5-бензоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа,
5-этоксикарбонил-4-фенилтиазол-2-ильная группа,
5-этоксикарбонил-4-(пентафторфенил)тиазол-2-ильная группа,
5-метилкарбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 5-этилкарбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа,
5-изопропилкарбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа,
5-(2-фенилэтил)карбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа,
5-этоксикарбонил-4-(трифторметил)тиазол-2-ильная группа,
5-карбокси-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ильная группа,
5-(этоксикарбонил)метил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 5-карбокси-4-фенилтиазол-2-ильная группа и 5-пропилкарбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа.
Если в вышеупомянутом определении Е гетероарильной группой, которая может быть замещенной, является монозамещенная тиазол-2-ильная группа, то предпочтительными примерами таких групп являются группы, представленные в нижеследующей группе заместителей 5-9е.
[Группа заместителей 5-9е]: 4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ильная группа, 4-фенилтиазол-2-ильная группа, 4-[3,5-бис(трифторметил)фенил]тиазол-2-ильная группа, 4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-ильная группа, 4-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ильная группа, 4-[4-(трифторметил)фенил]тиазол-2-ильная группа, 4-(2,5-дифторфенил)тиазол-2-ильная группа, 4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ильная группа,
- 34 008769
4-[3-(трифторметил)фенил]тиазол-2-ильная группа и 4-(пентафторфенил)тиазол-2-ильная группа.
Из соединений, представленных общей формулой (I), предпочтительными соединениями являются соединения, отличные от замещенных производных бензойной кислоты, представленные нижеследующей общей формулой (Х-1), и/или соединения, представленные нижеследующей группой соединений φ-1.
где К1001 имеет нижеследующую общую формулу (Х-2):
или нижеследующую общую формулу (Х-3):
(х-з) где каждый из К1003, к1004 и К1005 независимо представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, где каждый из к1009 и к1010 независимо представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или ацильную группу, имеющую 2-11 атомов углерода; К1002 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, которая могут быть замещенной, арильную группу, имеющую 6-12 атомов углерода, которая может быть замещенной, гетероарильную группу, имеющую 411 атомов углерода, которая может быть замещенной, аралкильную группу, имеющую 7-14 атомов углерода, которая может быть замещенной, гетероарилалкильную группу, имеющую 5-13 атомов углерода, которая может быть замещенной, или ацильную группу, имеющую 2-11 атомов углерода;
X1001 представляет собой карбоксигруппу, ванной.
[Группа соединений φ-1] которая может быть этерифицированной или амидиро-
Соединения, представленные вышеуказанной общей формулой (I), могут образовывать соли. Примерами фармакологически приемлемых солей, в случае, если присутствуют кислотные группы, являются соли металлов, такие как соль лития, соль натрия, соль калия, соль магния, соли кальция или соли аммония, например соль аммония, соль метиламмония, соль диметиламмония, соль триметиламмония, соль дициклогексиламмония, а в случае, если присутствуют основные группы, то такими солями являются соли минеральных кислот, такие как гидрохлорид, оксалат, гидросульфат, нитрат, фосфат, или соли органических кислот, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат, ацетат, пропионат, тартрат, фумарат, малеат, малат, оксалат, сукцинат, цитрат, бензоат, манделат, циннамат и лактат. Иногда соли могут быть образованы аминокислотами, такими как глицин. В качестве активных ингредиентов лекарственного средства настоящего изобретения могут быть также использованы подходящим образом фармакологически приемлемые соли.
Соединения или их соли, представленные вышеуказанной общей формулой (I), могут присутствовать в виде гидратов или сольватов. В качестве активных ингредиентов лекарственного средства настоя
- 35 008769 щего изобретения могут быть использованы любые из вышеупомянутых веществ. Кроме того, соединения, представленные вышеуказанной общей формулой (I), иногда могут иметь один или несколько асимметричных атомов углерода, и могут присутствовать в виде стерических изомеров, таких как оптически активное вещество и диастереомер. В качестве активных ингредиентов лекарственного средства настоящего изобретения могут быть использованы чистые формы стереоизомеров, любая смесь энантиомеров или диастереомеров и рацемические смеси.
Кроме того, если соединения, представленные вышеуказанной общей формулой (I), представляют собой, например, 2-гидроксипиридин, то таким соединением может быть 2-пиридон, который является таутомером. В качестве активных ингредиентов лекарственного средства настоящего изобретения могут быть использованы чистые формы таутомеров или их смеси. Εсли соединения, представленные общей формулой (I), имеют этиленовые двойные связи, то они могут присутствовать в Ε- или Ζ-конфигурации, и их геометрические изомеры в любой конфигурации, или их смеси могут быть использованы в качестве активных ингредиентов лекарственного средства настоящего изобретения.
Ниже приведены примеры соединений общей формулы (I), используемых в качестве активных ингредиентов лекарственных средств настоящего изобретения. Однако активные ингредиенты лекарственных средств настоящего изобретения не ограничиваются соединениями, представленными ниже.
Сокращения, используемые в нижеприведенных таблицах, имеют следующие значения:
Ме: метильная группа,
Εΐ: этильная группа.
- 36 008769
- 37 008769
- 38 008769
- 39 008769
Номер соединения А-0 Е
3 1 он (У δ
3 2 он (У С1 δ
3 3 он (У С1 ОМе Ζο
3 4 До фг С1 ОМе Ζο
Номер соединения А '0 (У Е
3 5 он фг С1 “УР
3 6 ОН (У Вг
3 7 ОН У Вг дУ-
3 8 ОН (У Вг N А /=\ Ао>0
3 9 ОН (У Вг Сд! N-4 0. АоНу
4 0 ОН & ν-ν. Лр’
- 40 008769
- 41 008769
- 42 008769
- 43 008769
- 44 008769
9 2 он А ΥΌ л
9 3 ОН А ΧΝ ф νο2 А.
9 4 он А N 0=8—Ν—ό /> А.
9 5 «Л & СР3 АА,
9 6 А С1 А.
9 7 он ЛХХ Н С1 А,
9 8 он л А„.
9 9 он А С1 СР3 А. Вг
1 0 0 он А С1 СГз А СР3
10 1 он А Вг 4> СЕэ
10 2 ОН А Μα А СЕ3
10 3 0 Ао σ С1 4
-45008769
Номер соединения А'о (к Е
10 4 он фг С1 СО
10 5 он с С1 Р1СдУ'
10 6 он с Вг У
1 0 7 ОН фг С1 сг, у
10 8 ОН с С1 сг, А
10 9 он с Вг СР, А
110 он фг С1 СЕ3 А
1 1 1 он у Вг А.
1 1 2 ОН У С1 дф Е
113 ОН У С1 дф С1
114 ОН у Вг СЕ3 У С1
115 ОН У С1 2 О м
116 он У С1 дф νο2
117 он с Вг СЕз А’
118 он У С1 ср, А
- 46 008769
- 47 008769
13 5 он (У Ме |Рз У
13 6 ОН 1 г
ΐίΎ А
и •V
1 Ме Ме
1 3 7 ОН СЕ3
Ме рУ
13 8 ОН 1 г
ΐίΎ А
и
1 Ме ОМе
Номер соединения А, О У Е
13 9 ОН Вг РО
14 0 ОН Вг С1 ь
14 1 ОН (У Вг /г
14 2 ОН ·> С1 С1 С1
14 3 он (У Вг С1 рУ
14 4 он (У Вг Г л.
- 48 008769
- 49 008769
- 50 008769
- 51 008769
- 52 008769
- 53 008769
- 54 008769
- 55 008769
3 16 он (У С1 \ °ч Л,
3 17 он ф- С1 А»- н А,
3 18 он ф- С1 О А,
3 19 он фг С1 ч 4 О А.
3 2 0 он ά О V О А,
3 2 1 он С1 н А„
Номер соединения А'о Г г Ύ Е
3 2 2 он А А„
3 2 3 он А А,
3 2 4 он А Вг А,
3 2 5 он А Ао,
3 2 6 он А С1 А,.
3 2 7 он А А.
- 56 008769
- 57 008769
- 58 008769
- 59 008769
- 60 008769
- б1 008769
- 62 008769
- 63 008769
- 64 008769
- 65 008769
- 66 008769
- 67 008769
- 68 008769
- б9 008769
- 70 008769
Методы получения соединений, представленных общей формулой (I), не имеют конкретных ограничений. При этом могут быть использованы методы, описанные в публикации Международной заявки \\'О 02/49632.
Соединения, представленные общей формулой (I), могут быть получены, например, методами, описанными ниже.
Метод 1.
Соединения, представленные общей формулой (I), где X представляет собой -СОХИ- (где атом водорода у атома азота может быть замещенным), могут быть получены, например, методом, описанным в реакционной схеме 1.
Реакционная схема 1
(1) к101
Ν-Ε101
Н (2) первая стадия, амццирование
101
вторая стадия, снятие защиты, модификация функциональной группы где каждый из А, кольца Ζ и Е имеет значения, определенные в общей формуле (I), А101 представляет собой атом водорода или защитные группы для гидроксигруппы (предпочтительно, алкильную группу, такую как метильная группа и т.п.; аралкильную группу, такую как бензильная группа и т.п.; ацетильную группу, алкоксиалкильную группу, такую как метоксиметильная группа и т.п.; замещенную силильную группу, такую как триметилсилильная группа или т.п.), каждый из К и К101 представляет собой атом водорода, С(-С6алкильную группу или т.п., Е101 представляет собой Е или предшественник Е в определении общей формулы (I), О представляет собой гидроксигруппу, атомы галогена (предпочтительно, атом хлора), углеводородоксигруппу (предпочтительно, арилоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена), ацилоксигруппу, имидооксигруппу или т.п.
Первая стадия.
Амид (3) может быть получен путем дегидроконденсации производного карбоновой кислоты (1) и амина (2). Эту реакцию осуществляют при температуре от 0 до 180°С, в отсутствие растворителя или в апротонном растворителе, в присутствии агента, галогенирующего кислоту, или дегидроконденсирующего агента и в присутствии или в отсутствие основания.
Примерами галогенирующего агента являются, например, тионилхлорид, тионилбромид, сульфурилхлорид, оксихлорид фосфора, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора или подобное. Если А101 представляет собой атом водорода, то предпочтительным является трихлорид фосфора, а если А101 представляет собой ацетильную группу или подобное, то предпочтительным является оксихлорид фосфора. Примерами дегидроконденсирующего агента являются, например, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, дифенилфосфорилазид или т.п. Примера- 71 008769 ми оснований являются неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия или подобное, или органические основания, такие как пиридин, триэтиламин, Ν,Ν'диэтиланилин или подобное. Примерами апротонных растворителей являются дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, бензол, толуол, монохлорбензол, о-дихлорбензол, Ν,Ν'диметилформамид, Ν-метилпирролидон или подобное, причем, если реакцию осуществляют в присутствии агента, галогенирующего кислоту, то особенно предпочтительными являются толуол, монохлорбензол, о-дихлорбензол.
Целевое соединение может быть также получено, например, методом, описанным в 1оигиа1 о£ Меб1С1иа1 Сбетщбу (И8А), 1998, Уо1.41, №16, р.2939-2945 или аналогичным методом, где из карбоновой кислоты получают и отделяют от нее хлорангидрид, а затем его подвергают реакции с амином, имеющим Ε101.
Εсли С представляет собой гидроксигруппу, то в качестве предпочтительных реакционных условий могут быть использованы реакционные условия, описанные в ЛгсЫу бег Р11агта/1е (Сегтаиу). 1998, Уо1. 331, № 1, р.3-6.
Типы производных карбоновой кислоты (1) и амина (2) не имеют конкретных ограничений, и в вышеуказанной реакции могут быть использованы новые соединения, синтезированные хорошо известным методом, описанным в литературе, или коммерчески доступные реагенты.
Вторая стадия.
Εсли амид (3) имеет защитную группу и/или предпочтительный заместитель для модификации функциональной группы, например, аминогруппы и защищенной аминогруппы или ее предшественника; карбоксигруппы и защищенной карбоксигруппы или ее предшественника; гидроксигруппы и защищенной гидроксигруппы, или ее предшественника, то конечное целевое соединение (4) может быть получено посредством реакции снятия защиты и/или модификации функциональной группы в данной стадии. Для проведения реакции могут быть использованы различные хорошо известные методы. Для реакции снятия защиты и модификации функциональной группы могут быть использованы, например, методы, описанные в Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс 8уШ11ек1к (И8А), Тбеобга У. Сгееи, Ре1ег С.М. ХУиК Ебк., ТЫгб еб1бои, Арг. ίη 1999, 1о11п \УПеу & 8оик аиб НаибЬоок о£ ИеадеШк £ог Огдашс 8уШ11ек1к (И8А), 4 Уо1итек, б.т. ίη 1999, 1о1т \УПеу & 8оик, а для реакции модификации функциональной группы могут быть использованы, например, методы, описанные в работе Ра11абшт ИеадеШк ш Огдашс 8уШ11ек1к (И8А), Шсбагб Р. Неск, 1985, Асабетк Ргекк аиб Ра11абшт ИеадеШк аиб Са1а1ук1к: Ртоуабоик ш Огдаик 8уйЬекк (И8А), ТТкцр, 1999, к1т \Убеу & 8оик, или т.п.
Вышеупомянутые методы могут быть применены, при соответствующем комбинировании исходных материалов, даже для получения соединений, где X представляет собой другую связывающую группу, например, -8О21\1Н-, -ЦНСО-, -Б1Н8О2-, -СО1\1НСН2-, -СОМНСН2СН2-, -СОМНСН2СОМН-,
-СОИНЫНСО-, -СОNНNНСН2-, -СОО-, -СОХНХН-, где атом водорода на указанной связывающей группе может быть замещенным.
Εсли в соединении общей формулы (I) X имеет формулу -СОХНСН2-, где атом водорода на указанной связывающей группе может быть замещенным, то целевое соединение может быть получено с использованием вместо амина (2) амина, представленного формулой Н2№СН2-Е101, где Ε101 имеет значения, определенные выше.
Εсли в соединении общей формулы (I) X имеет формулу -СОХНСН2СН2-, где атом водорода на указанной связывающей группе может быть замещенным, то целевое соединение может быть получено с использованием вместо амина (2) амина, представленного формулой Н^-СН^-СЩ-Е101, где Ε101 имеет значения, определенные выше.
Εсли в соединении общей формулы (I) X имеет формулу -8О2ХН-, то целевое соединение может быть получено с использованием, вместо производного карбоновой кислоты (1) сульфонилхлорида, представленного формулой А101-О-(кольцо Ζ)-8О2С1, где каждый из А101 и кольца Ζ имеет значения, определенные выше.
Εсли в соединении общей формулы (I) X имеет формулу -ИНСО-, то целевое соединение может быть получено с использованием амина, представленного формулой А101-О-(кольцо Ζ^Ν^, где каждый из А101 и кольца Ζ имеет значения, определенные выше, и карбоновой кислоты, представленной формулой Ε101^ΟΟΠ, где Ε101 имеет значения, определенные выше, или хлорангидрида карбоновой кислоты, представленного формулой Ε101^0Ο, где Ε101 имеет значения, определенные выше.
Εсли в соединении общей формулы (I) X имеет формулу -ХН8О2, где указанная связывающая группа может быть замещенной, то целевое соединение может быть получено с использованием амина, представленного формулой НО-(кольцо Ζ)-Ν42, где кольцо Ζ имеет значения, определенные выше, и сульфонилхлорида, представленной формулой Е101-8О2С1, где Ε101 имеет значения, определенные выше.
Εсли в соединении общей формулы (I) X имеет формулу -СОХНХНСО-, то целевое соединение может быть получено с использованием гидразида, представленного формулой НО-(кольцо Ζ)СОХНХН2, где кольцо Ζ имеет значения, определенные выше, и хлорангидрида карбоновой кислоты, представленной формулой Ε101^0Ο, где Ε101 имеет значения, определенные выше.
Εсли в соединении общей формулы (I) X имеет формулу -СОО-, то целевое соединение может быть
- 72 008769 получено с использованием вместо амина (2) производного фенола, представленного формулой НО-Е101, где Е101 имеет значения, определенные выше.
Если в соединении общей формулы (I) X имеет формулу -6ΌΝΗΝΗ-, то целевое соединение может быть получено с использованием вместо амина (2) гидразина, представленного формулой Η2Ν-ΝΗ-Ε101, где Е101 имеет значения, определенные выше.
Если в соединении общей формулы (I) X имеет формулу -СОNΗСΗ2СОNΗ-, то целевое соединение может быть получено с использованием вместо амина (2) амина, представленного формулой Η2ΝΟ^^ΝΗ-Ε^1, где Е101 имеет значения, определенные выше.
Амин, представленный формулой Η2N-СΗ2СОNΗ-Ε101, может быть получен, например, путем конденсации амина (2) и Ν-защищенной аминокислоты (например, N-(трет-бутоксикарбопил)глиципа) вышеупомянутым методом 1, с последующим проведением реакции снятия защиты.
Если в соединении общей формулы (I) X имеет формулу >-ΝΗ где указанная связывающая группа может быть замещенной, то целевое соединение может быть получено с использованием амина, представленного формулой
4>—ΝΗ2
где кольцо Ζ имеет значения, определенные выше, и карбоновой кислоты, представленной формулой Е101-СООН, где Е101 имеет значения, определенные выше, или хлорангидрида карбоновой кислоты, представленного формулой Е101-СОС1, где Е101 имеет значения, определенные выше.
Амин, представленный нижеследующей формулой />-мн2
N
может быть получен, например, методом, описанным в реакционной схеме 1-2. Реакционная схема 1-2
где кольцо Ζ имеет значения, определенные выше. Бромацетофенон (20) может быть получен путем бромирования ацетофенона (19).
Эту реакцию проводят при температуре от 0 до 100°С в растворителе, в присутствии бромирующего агента.
В качестве бромирующего агента можно предпочтительно использовать трибромид фенилтриметиламмония.
В качестве реакционного растворителя могут быть использованы любые растворители, при условии, что они не ингибируют реакцию, например простые эфиры, такие как тетрагидрофуран.
Амин (21) может быть получен посредством реакции взаимодействия бромацетофенона (20) с тиомочевиной.
Эту реакцию проводят при температуре от 0 до 120°С в растворителе.
В качестве реакционного растворителя могут быть использованы любые растворители, при условии, что они не ингибируют реакцию, например спирты, такие как этанол.
Метод 2.
Соединения, представленные общей формулой (I), где X представляет собой -ΟΗ2ΝΗ-, могут быть получены, например, методом, описанным в реакционной схеме 2.
Реакционная схема 2
Н
Ν-Ε
Н (6)
(5) первая стадия, иминирование
(7) вторая стадия, восстановление
- 73 008769 где каждый из А, кольца Ζ и Е имеет значения, определенные в общей формуле (I).
Производное имина формулы (7) может быть получено путем дегидроконденсации альдегида (5) и амина (6). Эту реакцию проводят при температуре от 0 до 100°С в растворителе, в присутствии или в отсутствие дегидратирующего агента. Примерами дегидратирующих агентов являются безводный сульфат магния, молекулярные сита или подобное. В качестве растворителей могут быть использованы, например, инертные растворители, а предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран, 1,4диоксан, метанол, этанол или подобное.
Вышеупомянутые методы могут быть применены, при соответствующем комбинировании исходных материалов, даже для получения соединения, где X представляет собой другую связывающую группу, например, -СΟNΗN=СΗ-, -№NN№0, -СΗNNΗ-, где атом водорода на указанной связывающей группе может быть замещенным.
Если в соединении общей формулы (I) X имеет формулу -СОХНХ=СН-, то целевое соединение может быть получено с использованием гидразида, представленного формулой НО-(кольцо Ζ)-('ΌΝΙ ΙΝΙ12, где кольцо Ζ имеет значения, определенные выше, и альдегида, представленного формулой Е-СНО, где Е имеет значения, определенные выше.
Если в соединении общей формулы (I) X имеет формулу СН=ХХНСО-, то целевое соединение может быть получено с использованием альдегида, представленного формулой НО-(кольцо Ζ)-СНО, где кольцо Ζ имеет значения, определенные выше, и гидразида, представленного формулой Е-С0Х1ΙΝΙ12, где Е имеет значения, определенные выше.
Если в соединении общей формулы (I) X имеет формулу -СН=ХХН-, то целевое соединение может быть получено с использованием альдегида, представленного формулой НО-(кольцо Ζ)-СНО, где кольцо Ζ имеет значения, определенные выше, и гидразина, представленного формулой Ε-ΝΗΝΗ2, где Е имеет значения, определенные выше.
Целевое соединение (8) может быть получено путем восстановления производного имина (7). Эту реакцию проводят при температуре от 0 до 100°С в растворителе, в присутствии восстановителя. Примерами восстановителей являются борогидрид натрия, борогидрид лития или т.п. В качестве растворителей могут быть использованы, например, инертные растворители, а предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метанол, этанол или т.п. Эта реакция может быть осуществлена методом каталитического гидрирования. Примерами катализаторов являются палладий-на-угле, платинана-угле, гидроксид палладия, палладиевая чернь или подобное. В качестве растворителей могут быть использованы, например, инертные растворители, а предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метанол, этанол или подобное. Эту реакцию проводят при температуре от 0 до 200°С, а давление водорода может быть нормальным или положительным.
Метод 3.
Соединения, представленные общей формулой (I), где X представляет собой -СН=СН- (атом водорода на указанной связывающей группе может быть замещенным), могут быть получены, например, методами, описанными в реакционной схеме 3-1 или в реакционной схеме 3-2.
Реакционная схема 3-1 ^301
(9-1) (11) где каждый из кольца Ζ и Е имеет значения, определенные в общей формуле (I), где А30'1 представляет собой О,О'-диуглеводородфосфоногруппу или триарилфосфониевую группу.
Целевое соединение (11) может быть получено путем дегидроконденсации альдегида (9-1) и фосфорного соединения (10-1). Эту реакцию проводят при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя, в присутствии основания. Примерами оснований являются неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия или т.п., или органические основания, такие как пиридин, триэтиламин, Ν,Ν-диэтиланилин или т.п. В качестве растворителей могут быть использованы, например, инертные растворители, а предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метанол, этанол, вода или т.п.
Реакционная схема 3-2 он
реакция сочетания νΕ (10-2)
(9-2) (11) где каждый из кольца Ζ и Е имеет значения, определенные в общей формуле (I), где А302 представляет
- 74 008769 собой атомы галогена (предпочтительно, атом иода и атом брома), (трифторметансульфонил)оксигруппу и т.п.
Целевое соединение (11) может быть получено посредством реакции взаимодействия галогенированного соединения (9-2) и стиролового соединения (10-2) в присутствии катализатора на основе комплекса переходного металла. Эту реакцию проводят в растворителе при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя, в присутствии или в отсутствие лиганда и/или основания. Примерами ката лизаторов на основе комплекса переходного металла являются палладиевые катализаторы, такие как ацетат палладия и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий. Примером лиганда является фосфиновый лиганд, такой как трифенилфосфин. Примерами оснований являются неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия и бикарбонат натрия, или органические основания, такие как пиридин, триэтиламин и Ν,Ν-диэтиланилин. В качестве растворителей могут быть использованы, например, инертные растворители, а предпочтительными растворителями являются Ν,Ν-диметилформамид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или т.п.
Метод 4.
Соединения, представленные общей формулой (I), где X представляет собой -СОСН=СН- и -СОСН2СН2- (атом водорода на указанной связывающей группе может быть замещенным), могут быть получены, например, методом, описанным в реакционной схеме 4.
Реакционная схема 4
где каждый из кольца Ζ и Е имеет значения, определенные в общей формуле (I).
Целевое соединение енона (14) может быть получено путем дегидроконденсации кетона (12) и альдегида (13). Эту реакцию проводят в растворителе при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя, в присутствии основания. Примерами оснований являются неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия или т. п., или органические основания, такие как пиридин, триэтиламин, Ν,Ν-диэтиланилин или т.п. Примерами растворителей являются инертные растворители, а предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метанол, этанол, вода или т. п.
Затем целевое соединение (15) может быть получено путем восстановления енона (14). Эту реакцию проводят при температуре от 0 до 100°С, в растворителе и в присутствии восстановителя. Примерами восстановителей являются борогидрид натрия, борогидрид лития или т.п. Примерами растворителей являются инертные растворители, а предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран, 1,4диоксан, метанол, этанол или т.п. Кроме того, эту реакцию также проводят методом каталитического гидрирования. Примерами катализаторов являются палладий-на-угле, платина-на-угле, гидроксид палладия, палладиевая чернь или т. п. Примерами растворителей являются инертные растворители, а предпочтигельными растворителями являются тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метанол, этанол или т.п. Эту реакцию проводят при температуре от 0 до 200°С, а давление водорода может быть нормальным или повы шенным.
Метод 5.
Соединения, представленные общей формулой (I), где X представляет собой -ΝΗ0ΘΝΗ- (атом водорода на указанной связывающей группе может быть замещенным), могут быть получены, например, методом, описанным в реакционной схеме 5.
где каждый из кольца Ζ и Е имеет значения, определенные в общей формуле (I).
Сначала целевое соединение мочевины (18) может быть получено посредством реакции взаимодействия амина (16) с изоцианатом (17). Эту реакцию проводят в растворителе при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя, в присутствии или в отсутствие основания. Примерами оснований являются неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия или т. п., или органические основания, такие как пиридин, триэтиламин, Ν,Ν-диэтиланилин или т.п. Примерами растворителей являются инертные растворители, а предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метанол, этанол, вода или т.п.
- 75 008769
Метод 6.
Соединения, представленные общей формулой (I), где X представляет собой -ΟΟΝΗΝΗ€Η2- (атом водорода на указанной связывающей группе может быть замещенным), могут быть получены, например, методом, описанным в реакционной схеме 6.
Реакционная схема 6
где каждый из кольца Ζ и Е имеет значения, определенные выше, а V представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена.
Целевое соединение гидразида (24) может быть получено посредством реакции взаимодействия гидразида (22) с бензиловым производным (23).
Эту реакцию проводят при температуре от 0 до 180°С в растворителе, в присутствии или в отсутствие основания.
В качестве оснований можно предпочтительно использовать органические основания, такие как пиридин, триэтиламин или т.п.
В качестве реакционного растворителя могут быть использованы любые растворители, при условии, что они не ингибируют реакцию, например, галогенированный растворитель, такой как дихлорметан; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, и углеводородный растворитель, такой как толуол.
Метод 7.
Соединения, представленные общей формулой (1), где X имеет формулу
могут быть получены, например, методом, описанным в реакционной схеме 7.
Реакционная схема 7
где каждый из колец Ζ и Е имеет значения, определенные выше.
Целевое соединение, производное 5-(бензилиден)-3-бензилтиазолидин-2,4-диона (26) может быть получено посредством реакции взаимодействия альдегида (9-1) с производным 3-бензилтиазолидин-2,4диона (25).
Эту реакцию проводят при температуре от 0 до 180°С в растворителе, в присутствии катализатора. В качестве катализатора можно предпочтительно использовать смесь пиперидин/уксусная кислота. В качестве реакционного растворителя могут быть использованы любые растворители, при условии, что они не ингибируют реакцию, например, углеводородный растворитель, такой как толуол.
Производное 3-бензилтиазолидин-2,4-диона, представленное нижеследующей формулой:
где Е имеет значения, определенные выше, может быть получено, например, методом, описанным в реакционной схеме 7-1.
Реакционная схема 7-1
где каждый из Е и V имеет значения, определенные выше.
- 76 008769
Целевое соединение, производное 3-бензилтиазолидин-2,4-диона (28), может быть получено посредством реакции взаимодействия тиазолидин-2,4-диона (30) с бензиловым производным (23).
Эту реакцию проводят при температуре от 0 до 180°С в растворителе в присутствии основания. В качестве оснований могут быть предпочтительно использованы неорганические основания, такие как гидроксид натрия, карбонат калия или т.п., или органические основания, такие как пиридин, триэтиламин или т.п.
В качестве реакционного растворителя могут быть использованы любые растворители, при условии, что они не ингибируют реакцию, например вода; спирты, такие как этанол или т.п., галогенированный растворитель, такой как дихлорметан или т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или т.п.; или амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид или т.п.
Соединения, представленные общей формулой (I) и полученные вышеупомянутыми методами, могут быть выделены и очищены методами, хорошо известными специалистам, такими как, например, экстракция, осаждение, фракционированная хроматография, фракционированная кристаллизация, суспендирование, промывка и перекристаллизация. Кроме того, каждая из фармацевтически приемлемых солей соединения настоящего изобретения, его гидрат и сольват могут быть получены методами, хорошо известными специалистам.
В примерах, представленных в настоящем изобретении, подробно описаны методы получения типичных соединения общей формулы (I). Поэтому специалист может получить любое соединение общей формулы (I) в соответствии с описанием вышеупомянутых общих методов получения соединений и конкретных методов получения соединения, описанных в примерах, путем выбора соответствующих реакционных исходных материалов, реакционноспособных реагентов и реакционных условий, и путем внесения в эти методы, если это необходимо, соответствующих модификаций и изменений.
Соединения, представленные общей формулой (I), обладают действием улучшения инсулинорезистентности, действием улучшения состояния при гиперинсулинемии, и действием улучшения состояния при гипергликемии, и указанные соединения могут быть использованы в качестве активного ингредиента лекарственного препарата для профилактического и/или терапевтического лечения диабета или осложнений диабета. В настоящем описании термин осложнения диабета включает расстройства, возникающие в результате гипергликемии и/или гиперинсулинемии. Так, например, этот термин может быть интерпретирован в более широком смысле и может включать кому, вызываемую гипергликемией, артериосклерозом, гиперлипидемией и ожирением, а также типичные осложнения диабета, такие как нефропатия, ретинопатия, катаракта, нейропатия и гангрена.
В качестве активного ингредиента лекарственного средства настоящего изобретения могут быть использованы вещества одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из соединения, представленного общей формулой (I), его фармакологически приемлемых солей, гидратов и сольватов. Вышеупомянутое вещество, рег ее, может быть введено в виде лекарственного средства настоящего изобретения, однако, предпочтительно, лекарственное средство настоящего изобретения обеспечивается в форме фармацевтической композиции, содержащей вышеупомянутое вещество в качестве активного ингредиента вместе с одним или несколькими фармакологически приемлемыми фармацевтическими добавками. В вышеупомянутых фармацевтических композициях соотношение активного ингредиента к фармацевтическим добавкам составляет от 1 до 90 мас.%.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть введены в форме фармацевтических композиций для перорального введения, например, в виде гранул, обработанных гранул, порошков, твердых капсул, мягких капсул, сиропа, эмульсии, суспензии или раствора, либо они могут быть введены в виде фармацевтических композиций для парентерального введения, например, в виде инъекций для внутривенного введения, внутримышечного введения или подкожного введения, а также в форме капельных инфузий, суппозиториев, подкожного абсорбента, препаратов для абсорбции через слизистые, капель в нос, ушных капель, инстилляции и ингаляторов. Препараты, изготовленные в форме фармацевтических композиций в виде порошков, могут быть, при необходимости, растворены и использованы в качестве инъекций или капельных инфузий.
Для получения фармацевтических композиций могут быть использованы твердые или жидкие фармацевтические добавки. Фармацевтическими добавками могут быть органические или неорганические вещества. Если необходимо приготовить твердый пероральный препарат, то для получения препаратов в форме таблеток, таблеток с покрытием, гранул, порошков, капсул и т. п. стандартными методами, к активному ингредиенту добавляют эксципиент, а также связующие агенты, дезинтегрант, лубрикант, краситель, корригент. Примерами эксципиентов являются лактоза, сукроза, сахароза, глюкоза, кукурузный крахмал, крахмал, тальк, сорбит, кристаллическая целлюлоза, декстрин, каолин, карбонат кальция и диоксид кремния. Примерами связующих агентов являются, например, поливиниловый спирт, поливиниловый эфир, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гуммиарабик, трагакант, желатин, шеллак, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, цитрат кальция, декстрин и пектин. Примерами лубрикантов являются, например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, двуокись кремния и гидрогенизированное растительное масло. В качестве красителя может быть использован любой агент, одобренный для применения при изготовлении стандартных фармацевтических средств. В качестве корригентов могут
- 77 008769 быть использованы какао-порошок, ментол, ароматическая кислота, масло перечной мяты, б-борнеол, коричный порошок и т.п. Эти таблетки и гранулы могут иметь сахарное покрытие, желатиновое покрытие или другое подходящее покрытие, если это необходимо. При необходимости могут быть добавлены консерванты, антиоксидант и т. п.
В жидких препаратах для перорального введения, таких как эмульсии, сиропы, суспензии и растворы, могут быть использованы стандартные неактивные разбавители, например, вода или растительное масло. В эти препараты, помимо неактивных разбавителей, могут быть добавлены адъюванты, такие как смачивающие агенты, суспендирующие добавки, подсластители, ароматизаторы, красители или консерванты. После получения жидкого препарата, этот препарат может быть введен в капсулы, изготовленные из абсорбируемого вещества, такого как желатин. Примерами растворителей или суспендирующих агентов, используемых в препаратах для парентерального введения, таких как инъекции или суппозитории, являются, например, вода, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, бензиловый спирт, этилолеат и лецитин. Примерами материалов для основы, используемых в суппозиториях, являются масло какао, эмульгированное масло какао, лауриловое масло и витепсол. Методы получения вышеупомянутых препаратов не имеют конкретных ограничений, и в этих целях могут быть использованы любые методы, известные специалистам.
Если композицию получают в форме инъекций, то могут быть использованы носители, такие как, например, разбавители, включая воду, этанол, макрогель, пропиленгликоль, лимонная кислота, уксусная кислота, фосфорная кислота, молочная кислота, лактат натрия, серная кислота и гидроксид натрия; модификаторы рН и буферные растворы, включая цитрат натрия, ацетат натрия и фосфат натрия; стабилизаторы, такие как пиросульфит натрия, этилендиаминтетрауксусная кислота, тиогликолевая кислота и тиолактат. При изготовлении препарата для получения изотонического раствора в препарат может быть добавлено достаточное количество соли, глюкозы, маннита или глицерина, и, кроме того, могут быть использованы стандартный солюбилизатор и седативное средство или местный анестетик.
В препарат в форме мази, такой как паста, крем и гель, могут быть добавлены, если это необходимо, материалы, обычно используемые в качестве основы, стабилизатор, смачивающий агент и консервант, и такой препарат может быть получен путем смешивания компонентов стандартным методом. В качестве материала для основы могут быть использованы, например, медицинский вазелин, полиэтилен, парафин, глицерин, производное целлюлозы, полиэтиленгликоль, силикон и бентонит. В качестве консерванта могут быть использованы параоксиметилбензоат, параоксиэтилбензоат, параоксипропилбензоат и т.п. При изготовлении препарата в форме пластыря на поверхность подложки стандартным методом могут быть нанесены вышеупомянутые мазь, крем, гель или паста и т.п. В качестве подложки предпочтительно можно использовать хлопчатобумажную ткань, искусственное волокно и синтетическое волокно или нетканый материал, а также пленку или пенопласт, изготовленный из мягкого винилхлорида, полиэтилена и полиуретана и т.п.
Доза лекарственного средства настоящего изобретения не имеет конкретных ограничений. Как правило, для перорального введения, доза для взрослого человека, исходя из массы, может составлять от 0,01 до 5000 мг в день соединения настоящего изобретения. Может оказаться предпочтительным увеличить или снизить вышеуказанную дозу в зависимости от возраста, патологического состояния и симптомов пациента. Вышеуказанная доза может быть введена один раз в день или 2-3 раза в день в виде дробных доз через соответствующие интервалы, либо может использоваться периодическое введение через несколько дней. Если лекарственное средство используется в виде инъекции, то доза соединения настоящего изобретения для взрослого человека, исходя из массы, может составлять от 0,001 до 100 мг в день.
Примеры
Настоящее изобретение будет более подробно проиллюстрировано на нижеследующих примерах. Однако объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами. Номер соединений в нижеследующих примерах соответствует номеру, указанному в таблице. В этих примерах также представлены коммерчески доступные соединения, которые были закуплены и использованы для исследований. Для таких соединений указаны поставщики этих реагентов и кодовые номера каталога.
Пример 1. Получение соединения № 1.
В атмосфере аргона гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (далее сокращенно называемый \У8С-НС1; 192 мг, 1 ммоль) добавляли к смеси 5-бромсалициловой кислоты (217 мг, 1 ммоль), 3,5-бис(трифторметил) бензиламина (243 мг, 1 ммоль), 4-диметиламинопиридина (12 мг, 0,1 ммоль) и тетрагидрофурана (10 мл) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывки органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом магния остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 4:1) и получали указанное в заголовке соединение (244,8 мг, 55,4%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 4,69 (2Н, д, 1=5,7 Гц), 6,93 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,56 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,02
- 78 008769 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,06 (3Н, с), 9,41 (1Н, т, 1=5,7 Гц), 12,13 (1Н, с).
Пример 2. Получение соединения № 2.
(1) 2-Άцетокси-N-(2-фенетил)бензамид.
О-ацетилсалицилоилхлорид (0,20 г, 1,00 ммоль) растворяли в бензоле (8 мл). Затем добавляли фенетиламин (0,12 г, 1,00 ммоль) и пиридин (0,3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывки органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 2:1 1:1) и получали указанное в заголовке соединение (155,5 мг, 54,9%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,09 (3Н, с), 2,92 (2Н, т, 1=6,8 Гц), 3,71 (2Н, кв., 1=6,8 Гц), 6,32 (1Н, ушир.с), 7,07 (1Н, дд, 1=8,4, 1,2 Гц), 7,23-7,35 (6Н, м), 7,44 (1Н, ддд, 1=8,0, 7,6, 1,6 Гц), 7,73 (1Н, дд, 1=7,6, 1,6 Гц).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 2(1), то в качестве основания использовали органические основания, такие как пиридин, триэтиламин или т. п.
В качестве реакционного растворителя использовали дихлорметан, тетрагидрофуран, бензол или т.п., взятые отдельно или в смеси друг с другом.
(2) 2-Гидрокси-Ы-(2-фенетил)бензамид.
Метанол (5 мл) и 2н. гидроксид натрия (0,1 мл) добавляли к ацетокси-Ы-(2-фенетил) бензамиду (155,5 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывки органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, кристаллизовали (дихлорметан/гексан) и получали указанное в заголовке соединение (106,9 мг, 80,7%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,86 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,52 (1Н, кв., 1=7,6 Гц), 6,84-6,88 (2Н, м), 7,18-7,31 (5Н, м), 7,37 (1Н, ддд, 1=8,4, 7,2, 1,6 Гц), 7,80 (1Н, дд, 1=8,4, 1,6 Гц), 8,84 (1Н, с), 12,51 (1Н, с).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 2(2), то в качестве основания использовали неорганические основания, такие как гидроксид натрия, карбонат калия или т. п. В качестве реакционного растворителя использовали воду, метанол, этанол, тетрагидрофуран или т.п., взятые отдельно или в смеси друг с другом.
(3) 5-Бром-2-гидрокси-Ы-(2-фенетил)бензамид (соединение № 2).
Тетрахлорметан (5 мл), порошкообразное железо (0,03 г) и бром (25 мкл, 0,48 ммоль) добавляли к 2гидрокси-Ы-(2-фенетил)бензамиду (79,6 мг, 0,33 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в водный бисульфит натрия и экстрагировали этилацетатом. После промывки органического слоя насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 5:1) и получали указанное в заголовке соединение (62 мг, 58,7%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,85 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,52 (1Н, кв., 1=7,6 Гц), 6,87 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,18-7,31 (5Н, м), 7,52 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 8,01 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,90 (1Н, с), 12,51 (1Н, с).
Пример 3. Получение соединения № 3.
А8С-НС1 (96 мг, 0,5 ммоль) добавляли к раствору 5-бромсалициловой кислоты (109 мг, 0,5 ммоль), 2-амино-5-(морфолино)карбонилиндана (141 мг, 0,5 ммоль) и триэтиламина (70 мкл, 0,5 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и эту смесь перемешивали при 40°С в течение 1,5 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом, последовательно промывали 2н. соляной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан: метанол = 19:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (26 мг, 11,9%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,66 (1Н, дд, 1=16,2, 7,2 Гц), 2,82 (1Н, дд, 1=16,2, 7,2 Гц), 3,16-3,25 (2Н, м), 3,433,86 (8Н, м), 4,79-4,92 (1Н, м), 6,88 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,14-7,15 (3Н, м), 7,46 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,74 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
[2-амино-5-(морфолино)карбонилиндан: см. СЬеш1са1 ала РкагтасеиИса1 ВиНеНи, 2000, Уо1. 48, р.131].
Пример 4. Соединение №4.
Указанное соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: Αρίη СНепнсаК
Кодовый номер каталога: Ν0100Ό.
Пример 5. Соединение №5.
Указанное соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: 8рес§.
Кодовый номер каталога: ΑΙ-233/31581024.
Пример 6. Соединение №6.
- 79 008769
Указанное соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: МауЬпбдс.
Кодовый номер каталога: КЕС 00106.
Пример 7. Соединение №7.
Указанное соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: МауЬпбдс.
Кодовый номер каталога: ВТВ 13230.
Пример 8. Соединение №8.
Указанное соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: МауЬпбдс
Кодовый номер каталога: ВТВ 114482. Пример 9. Получение соединения № 9.
5-Хлорсалицилальдегид (313 мг, 2 ммоль) и хлорид 4-хлорбензилтрифенилфосфония (847 мг, 2 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл). Затем добавляли карбонат калия (1,382 г, 10 ммоль), растворенный в воде (10 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывки органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом магния остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 3:1) и получали указанное в заголовке соединение (44,6 мг, 8,4%) в виде светло-серого твердого вещества.
’Н-ЯМР (СБС13): δ 5,04 (1Н, с), 6,74 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=16,5 Гц), 7,10 (1Н, дд, 1=8,4, 2,4 Гц), 7,26 (1Н, д, 1=16,5 Гц), 7,33 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,45 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
Пример 10. Получение соединения № 10.
(1) 5-Бром-Н-(3,5-дихлорфенил)-2-метоксибензолсульфонамид.
5-Бром-2-метоксибензолсульфонилхлорид (857 мг, 3 ммоль) растворяли в дихлорметане (6 мл). Затем при охлаждении льдом в атмосфере аргона по каплям добавляли раствор 3,5-дихлоранилина (510 мг, 3,15 ммоль) и пиридина (261 мг, 3,3 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После этого реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, последовательно промывали 2н. соляной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали из смеси н-гексан-этилацетат, в результате чего получали 5-бром-2-метокси-Н-3,5дихлорбензолсульфонамид (900 мг, 73,0%) в виде белых кристаллов.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 4,03 (3Н, с), 6,92 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,01 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 7,07-7,08 (1Н, м), 7,24 (1Н, ушир.с), 7,63 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(2) 5-Бром-Н-(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксибензолсульфонамид (соединение № 10).
Смесь белых кристаллов 5-бром-Н-(3,5-дихлорфенил)-2-метоксибензолсульфонамида (206 мг, 0,5 ммоль), иодида лития (134 мг, 1 ммоль) и 2,4,6-коллидина (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин в атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали из смеси нгексан-этилацетат, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (90 мг, 45,3%) в виде белых кристаллов. Т.пл. 158-159°С.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,92 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,11 (2Н, д, 1=2,1 Гц), 7,21-7,22 (1Н, м), 7,62 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,70 (1Н, ушир.), 11,37 (1Н, ушир.).
Пример 11. Получение соединения № 11.
2-Аминофенол (120 мг, 1,1 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). Затем при охлаждении льдом в атмосфере аргона по каплям добавляли раствор 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида (300 мг, 1,1 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и пиридине (0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого реакционную смесь выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этаноле (5 мл). Затем по каплям добавляли 2н. гидроксид натрия (0,1 мл, 0,2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После этого реакционную смесь выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 4:1) и получали указанное в заголовке соединение (288 мг, 73,6%) в виде светло-розовых кристаллов. Т.пл. 183°С (разл.) !Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,83 (1Н, тд, 1=8,0, 1,2 Гц), 6,93 (1Н, дд, 1=8,0, 1,2 Гц), 7,08 (1Н, тд, 1=8,0, 1,6 Гц), 7,50 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 8,35 (2Н, с), 9,61 (1Н, с), 10,15 (1Н, с).
- 80 008769
Пример 12. Получение соединения № 12.
2-Амино-4-хлорфенол (31б мг, 2,2 ммоль) и триэтиламин (243 мг, 2,4 ммоль) растворяли в дихлорметане (8 мл). Затем при охлаждении льдом в атмосфере аргона по каплям добавляли раствор 3,5дихлорбензоилхлорида (419 мг, 2 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. После этого реакционную смесь разбавляли этилацетатом, последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 3:1) с получением светло-коричневого твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали и промывали смесью н-гексан-этилацетат при нагревании с обратным холодильником, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (205 мг, 32,4%) в виде белых кристаллов. Т.пл. 251-252°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-аб): δ б,93 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,11 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,б7 (2Н, д, 1=2,7 Гц), 7,8б7,87 (1Н, м), 7,97 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 9,85 (1Н, с), 10,03 (1Н, с).
Пример 13. Получение соединения № 13.
2-Амино-4-хлорфенол (287 мг, 2 ммоль) и 3,5-дихлорбензолсульфонилхлорид (540 мг, 2,2 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл). Затем при охлаждении льдом в атмосфере аргона по каплям добавляли пиридин (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 3:1 1:1) с получением красновато-коричневого твердого вещества. Это твердое вещество кристаллизовали из смеси н-гексан-этилацетат и получали указанное в заголовке соединение (445 мг, б3,1%) в виде темно-коричневых кристаллов. Т.пл. 190-191°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-аб): δ б,б8 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,08 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,70 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 7,95-7,9б (1Н, м), 10,00 (1Н, с), 10,0б (1Н, с).
Пример 14. Получение соединения № 14.
(1) 4-Бром-2-[(3,5-дифенилимино)метил]фенол.
Смесь 5-бромсалицилальдегида (1,01 г, 5 ммоль), 3,5-дихлоранилина (810 мг, 5 ммоль) и этанола (25 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры образовавшиеся кристаллы фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (1,52 г, 88,2%) в виде оранжевых кристаллов. Т.пл. 1б1-1б3°С.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ б,94 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,1б (2Н, д, 1=1,8 Гц), 7,30-7,31 (1Н, м), 7,47-7,53 (2Н, м), 8,51 (1Н, с).
(2) №[(5-Бром-2-гидроксифенил)метил]-3,5-дихлоранилин (соединение № 14).
4-Бром-2-[(3,5-дифенилимино)метил]фенол (1,04 г, 3 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (12 мл) и в этаноле (б мл). Затем при охлаждении льдом в атмосфере аргона добавляли борогидрид натрия (113 мг, 3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После этого к реакционной смеси добавляли ацетон (10 мл). К остатку, полученному после концентрирования при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали дихлорметаном. Затем дихлорметановый слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 4:1) с получением светло-желтого вязкого вещества. Это вещество кристаллизовали из н-гексана и получали указанное в заголовке соединение (971 мг, 93,3%) в виде белых кристаллов. Т.пл. 125-12б°С.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 4,31 (2Н, с), б,б4 (2Н, д, 1=1,8 Гц), б,74-б,77 (1Н, м), б,84-б,85 (1Н, м), 7,30-7,34 (2Н, м).
Пример 15. Получение соединения № 15.
Указанное соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: 8ίβΐη;·ι-Α16πο1ι
Кодовый номер каталога: Б3203-5.
Пример 1б. Получение соединения № 1б.
Смесь 5-хлорсалициловой кислоты (173 мг, 1 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)-Н-метиланилина (243 мг, 1 ммоль), трихлорида фосфора (44 мкм, 1,05 ммоль) и монохлорбензола (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли н-гексан (50 мл) и выделенные сырые кристаллы фильтровали и растворяли в этилацетате (50 мл). После этого этилацетатный раствор последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат = 2:1) и получали указанное в заголовке соединение (75 мг, 18,9%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 3,57 (3Н, с), б,59 (1Н, д, 1=2,4 Гц), б,94 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,21 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,58 (2Н, с), 7,80 (1Н, с), 10,00 (1Н, ушир.с).
- 81 008769
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 16, то в качестве галогенирующего агента использовали трихлорид фосфора. В качестве реакционного растворителя использовали монохлорбензол, толуол или т.п.
Пример 17. Получение соединения № 17.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 7-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 42,0%.
’Н-ЯМР (СЭС13): δ 2,08 (2Н, м), 2,92 (2Н, т, 1=6, 6 Гц), 3,95 (2Н, т, 1=6,6 Гц), 6,91-6,94 (2Н, м), 7,14 (1Н, с), 7,32-7,35 (2Н, м), 7,40 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 10,06 (1Н, с).
Пример 18. Получение соединения № 18.
С использованием 2-гидроксинафталин-1-карбоновой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 51,2%. Т.пл. 246-248°С.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,26 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,31-7,37 (2Н, м), 7,44-7,50 (1Н, м), 7,65-7,68 (1Н, м), 7,85-7,90 (4Н, м), 10,23 (1Н, с), 10,74 (1Н, с).
Пример 19. Получение соединения № 19.
С использованием 3-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 44,3%. Т.пл. 254-255°С.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,34-7,39 (3Н, м), 7,49-7,54 (1Н, м), 7,76-7,79 (1Н, м), 7,89 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 7,92 (1Н, м), 8,39 (1Н, с), 10,75 (1Н, с), 11,01 (1Н, с).
Пример 20. Соединение № 20.
Указанное соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: Еадта-ЛНпеН.
Кодовый номер каталога: §01361-8.
Пример 21. Получение соединения № 21.
С использованием 1-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 65,5%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,51 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,60 (1Н, тд, 1=7,8, 0,9 Гц), 7,70 (1Н, тд, 1=7,8, 0,9 Гц), 7,89 (1Н, с), 7,93 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 8,33 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,51 (2Н, с), 10,92 (1Н, с), 13,36 (1Н, с).
Пример 22. Соединение № 22.
Указанное соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: §1дта-Л1агюЕ.
Кодовый номер каталога: §58026-0.
Пример 23. Соединение № 23.
Указанное соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: §1дта-Л1агюЕ.
Кодовый номер каталога: §63263-5.
Пример 24. Получение соединения № 24.
5-Хлор-2-гидроксиникотиновую кислоту (174 мг, 1 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)анилин (275 мг, 1,2 ммоль) и пиридин (316 мг, 4 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и дихлорметане (10 мл). Затем добавляли оксихлорид фосфора (0,112 мл, 1,2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в этилацетат (100 мл) и 0,2н. соляную кислоту (100 мл), фильтровали через целит после перемешивания в течение 30 мин и водный слой фильтрата экстрагировали этилацетатом. Затем объединенный этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат = 2:1^1:1) и получали светло-желтое твердое вещество. Это твердое вещество суспендировали и промывали этанолом при кипячении с обратным холодильником, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (183 мг, 47,6%) в виде белых кристаллов. Т.пл.>270°С.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,83 (1Н, с), 8,15 (1Н, д, 1=3,3 Гц), 8,36 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,40 (2Н, с), 12,43 (1Н, с).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 24, то в качестве галогенирующего кислоту агента использовали оксихлорид фосфора. В качестве основания использовали пиридин. В качестве реакционного растворителя использовали дихлорметан, тетрагидрофуран или т.п., взятые отдельно или в виде смеси друг с другом.
Пример 25. Получение соединения № 25.
С использованием 5-хлор-2-гидроксиникотиновой кислоты и 2-хлор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 24, в результате чего полу
- 82 008769 чали указанное в заголовке соединение. Выход: 42,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,52 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,16 (1Н, с), 8,39 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,96 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 12,76 (1Н, с), 13,23 (1Н, с).
Пример 26. Получение соединения № 26.
С использованием 5-хлор-2-гидроксиникотиновой кислоты и 3,5-бис[(1,1-диметил)этил]анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 24, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 59,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,29 (18Н, с), 7,18 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 7,52 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 8,07 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,35 (1Н, д, 1=3,3 Гц), 11,92 (1Н, с), 13,10 (1Н, с).
Пример 27. Получение соединения № 27.
С использованием 3-гидроксипиридин-2-карбоновой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 24, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 45,0%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 7,40 (1Н, дд, 1=8,4, 1,8 Гц), 7,46 (1Н, дд, 1=8,4, 4,2 Гц), 7,68 (1Н, с), 8,16 (1Н, дд, 1=4,2, 1,2 Гц), 8,25 (2Н, с), 10,24 (1Н, с), 11,42 (1Н, с).
Пример 28. Получение соединения № 28.
В атмосфере аргона 3,5-бис(трифторметил)фенилизоцианат (255 мг, 1,0 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Затем добавляли раствор 6-хлороксииндола (184 мг, 1,1 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и триэтиламине (0,3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывки органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом магния остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 4:1) и получали указанное в заголовке соединение (172,2 мг, 40,7%) в виде розового твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,97 (2Н, с), 7,29 (1Н, дд, 1=8,1, 2,1 Гц), 7,41 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,88 (1Н, с), 8,04 (1Н, д, 1=2, 1 Гц), 8,38 (2Н, с), 10,93 (1Н, с).
Пример 29. Получение соединения № 29.
С использованием 3-гидроксихиноксалин-2-карбоновой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 2,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,40-7,45 (2Н, м), 7,69 (1Н, тд, 1=8,4, 1,5 Гц), 7,90-7,93 (2Н, м), 8,41 (2Н, с), 11,64 (1Н, с), 13,02 (1Н, с).
Пример 30. Соединение № 30.
Указанное соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: 8ίβΐη;·ι-Λ1<1πο1ι.
Кодовый номер каталога: 883846-2.
Пример 31. Соединение № 31.
Указанное соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: МауЬпбде.
Кодовый номер каталога: КОК 01818.
Пример 32. Получение соединения № 32.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 1-нафтиламина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 65,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,09 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,51-7,61 (4Н, м), 7,85 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,99-8,05 (2Н, м), 8,13 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,88 (1Н, с), 12,31 (1Н, с).
Пример 33. Получение соединения № 33.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-метокси-2-нафтиламина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 84,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,99 (3Н, с), 7,05 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,39-7,45 (1Н, м), 7,48-7,54 (2Н, м), 7,83 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 8,00 (1Н, с), 8,02 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 10,54 (1Н, с), 11,88 (1Н, с).
Пример 34. Получение соединения № 34.
(1) 2-Ацетокси-5-хлорбензойная кислота.
Концентрированную серную кислоту (0,08 мл) медленно добавляли к смеси 5-хлорсалициловой кислоты (13,35 г, 77 ммоль) и уксусного ангидрида (20 мл). После отверждения реакционной смеси, ее выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, промывали н-гексаном при суспендировании, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (15,44 г, 93,0%) в виде белых кристаллов.
- 83 008769
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,25 (3Н, с), 7,27 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,72 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 13,47 (1Н, с).
(2) 2-Ацетокси-5-хлор-Ы-(1-метоксинафталин-3-ил)бензамид (соединение № 34).
С использованием 2-ацетокси-5-хлорбензойной кислоты и 4-метокси-2-нафтиламина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 24, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 39,9%, красное твердое вещество.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,23 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 7,23 (1Н, д, 1=1,2 Гц), 7,34 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,40 (1Н, дт, 1=8,1, 1,2 Гц), 7,50 (1Н, дт, 1=8,1, 1,5 Гц), 7,67 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,02 (1Н, с), 8,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 10,58 (1Н, с).
Пример 35. Получение соединения № 35.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и этилового эфира 2-амино-4,5,6,7тетрагидробензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 49,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,32 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,74 (4Н, ушир.), 2,63 (2Н, ушир.), 2,75 (2Н, ушир.), 4,30 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,50 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 12,23 (1Н, с), 13,07 (1Н, с).
Пример 36. Получение соединения № 36.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3-амино-5-фенилпиразола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 9,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,01 (1Н, с), 7,35 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,46 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 7,58 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,74-7,76 (2Н, м), 8,19 (1Н, с), 10,86 (1Н, с), 12,09 (1Н, с), 13,00 (1Н, ушир.с).
Пример 37. Получение соединения № 37.
(1) 2-Амино-4,5-диэтилоксазол.
Пропиоин (1,03 г, 8,87 ммоль) растворяли в этаноле (15 мл). Затем добавляли цианамид (0,75 г, 17,7 ммоль) и этоксид натрия (1,21 г, 17,7 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. После промывки органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол = 9:1) и получали указанное в заголовке соединение (369,2 мг, 29,7%) в виде желтого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,04 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,06 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 2,20 (2Н, кв., 1=7,5 Гц), 2,43 (2Н, кв., 1=7,5 Гц), 6,15 (2Н, с).
(2) 2-Ацетокси-5-бром-Ы-(4,5-диэтилоксазол-2-ил)бензамид.
С использованием 2-ацетокси-5-бромбензойной кислоты и 2-амино-4,5-диэтилоксазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 24, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 22,0%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,22 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,23 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 2,38 (3Н, с), 2,48 (2Н, кв., 1=7,5 Гц), 2,57 (2Н, кв., 1=7,5 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,58 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,32 (1Н, с), 11,40 (1Н, ушир.).
[2-ацетокси-5-бромсалициловую кислоту получали с использованием 5-бромсалициловой кислоты и уксусного ангидрида в качестве исходных соединений в соответствии с процедурой, описанной в примере 34(1) и в работе Еигореап 1оигиа1 о£ Меа1сша1 СЬеш181гу, 1996, Уо1.31, р.861-874].
(3) 5-Бром-Ы-(4,5-диэтилоксазол-2-ил)-2-гидроксибензамид (соединение № 37).
С использованием 2-ацетокси-5-бром-Ы-(4,5-диэтилоксазол-2-ил)бензамида в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 2(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 70,2%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 1,25 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,26 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 2,52 (2Н, кв., 1=7,5 Гц), 2,60 (2Н, кв., 1=7,5 Гц), 6,84 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 8,17 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 11,35 (1Н, ушир.), 12,83 (1Н, ушир.).
Пример 38. Получение соединения № 38.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4,5-дифенилоксазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 32,6%. Т.пл.188-189°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,40-7,49 (6Н, м), 7,53-7,56 (2Н, м), 7,59-7,63 (3Н, м), 8,01 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,80 (2Н, ушир.с).
[2-амино-4,5-дифенилоксазол: см. 2Ьоигиа1 Огдаи1сЬе8ко1 КЫши: Ки881аи 1ошиа1 о£ Огдатс СНет181гу (Ки881а), 1980, Уо1.16, р.2185].
Пример 39. Получение соединения № 39.
(1) 2-Амино-4,5-бис(фуран-2-ил)оксазол.
- 84 008769
Фуроин (0,50 г, 2,60 ммоль) растворяли в этаноле (15 мл). Затем добавляли цианамид (218,8 мг, 5,20 ммоль) и этоксид натрия (530,8 мг, 7,80 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. После промывки органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1^1:2) и получали указанное в заголовке соединение (175,0 мг, 31,1%) в виде темно-коричневых кристаллов.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,59 (1Н, дд, 1=3,3, 2,1 Гц), 6,62 (1Н, дд, 1=3,3, 2,1 Гц), 6,73 (1Н, дд, 1=3,3, 0,6 Гц), 6,80 (1Н, дд, 1=3,3, 0,9 Гц), 7,05 (2Н, с), 7,75-7,76 (2Н, м).
(2) 5-Бром-Ы-[4,5-бис(фуран-2-ил)оксазол-2-ил]-2-гидроксибензамид (соединение № 39).
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4,5-бис(фуран-2-ил)оксазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 12,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,65 (1Н, дд, 1=3,6, 1,8 Гц), 6,68 (1Н, дд, 1=3,6, 1,8 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=8, 7 Гц), 6,92 (1Н, дд, 1=3,6, 0,9 Гц), 6,93 (1Н, д, 1=3,3 Гц), 7,37 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,80 (1Н, дд, 1=1,8, 0,9 Гц), 7,84 (1Н, дд, 1=1,8, 0,9 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 14,88 (2Н, ушир.).
Пример 40. Получение соединения № 40.
(1) 2-Ацетокси-Ы-(5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид.
С использованием О-ацетилсалициоилхлорида и 2-амино-5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 2(1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 51,1%.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,23 (3Н, с), 7,32 (1Н, дд, 1=8,0, 1,2 Гц), 7,45 (1Н, тд, 1=7,6, 1,2 Гц), 7,69 (1Н, тд, 1=8,0, 2,0 Гц), 7,87 (1Н, дд, 1=8,0, 2,0 Гц), 13,75 (1Н, ушир.с).
(2) 2-Гидрокси-Ы-(5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид (соединение № 40).
С использованием 2-ацетокси-Ы-(5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамида в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 2(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 92,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,00 (1Н, тд, 1=8,0, 0,8 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,51 (1Н, ддд, 1=8,4, 7,6, 2,0 Гц), 7,92 (1Н, дд, 1=8,0, 1,6 Гц), 12,16 (1Н, ушир.).
Пример 41. Получение соединения № 41.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-5-трифторметил-1,3,4-тиадиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 80,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,01 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,63 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
Пример 42. Получение соединения № 42.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-амино-2-хлорпиридина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 12,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,54 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,21 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,74 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,62 (1Н, с), 11,57 (1Н, с).
Пример 43. Получение соединения № 43.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-6-хлор-4-метоксипиримидина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 2,2%, белое твердое вещество.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,86 (3Н, с), 6,85 (1Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 11,08 (1Н, с), 11,65 (1Н, с).
Пример 44. Получение соединения № 44.
С использованием 2-ацетокси-5-хлорбензойной кислоты и 5-аминоиндола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 24, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 13,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,20 (3Н, с), 6,41 (1Н, т, 1=2,1 Гц), 7,27-7,36 (4Н, м), 7,63 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,74 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,93 (1Н, с), 10,21 (1Н, с), 11,04 (1Н, с).
Пример 45. Соединение № 45.
Указанное соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: Реакба1е.
Кодовый номер каталога: РРС-0448.
Пример 46. Получение соединения № 46.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-аминохинолина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 4,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,61 (1Н, дт, 1=7,8, 1,2 Гц),
- 85 008769
7.70 (1Н, дт, 1=7,8, 1,5 Гц), 7,98 (2Н, д, 1=3,0 Гц), 8,01 (1Н, с), 8,82 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,80 (1Н, с), 11,74 (1Н, с).
Пример 47. Получение соединения № 47.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-амино-9-этилкарбазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 64,6%.
1Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,33 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 4,46 (2Н, кв., 1=7,0 Гц), 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,21 (1Н, т, 1=7,3 Гц), 7,45-7,52 (2Н, м), 7,64-7,65 (2Н, м), 7,70 (1Н, д, 1=8,4, 1,9 Гц), 8,11-8,15 (2Н, м), 8,49 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 10,55 (1Н, с), 12,22 (1Н, с).
Пример 48. Получение соединения № 95.
С использованием О-ацетилсалицилоилхлорида и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 2(1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 84,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,36 (3Н, с), 7,19 (1Н, дд, 1=8,0, 1,2 Гц), 7,39 (1Н, тд, 1=7,6, 1,2 Гц), 7,57 (1Н, ддд, 1=8,0, 7,6, 1,6 Гц), 7,65 (1Н, с), 7,83 (1Н, дд, 1=8,0, 1,6 Гц), 8,11 (2Н, с), 8,31 (1Н, с).
Пример 49. Получение соединения № 48.
С использованием 2-ацетокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]бензамида (соединение 95) в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 2(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 45,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,96-7,02 (2Н, м), 7,45 (1Н, ддд, 1=8,0, 7,2, 1,6 Гц), 7,81 (1Н, с), 7,87 (1Н, дд, 1=8,0, 1,6 Гц), 8,46 (2Н, с), 10,80 (1Н, с), 11,26 (1Н, с).
Пример 50. Получение соединения № 49.
С использованием 5-фторсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 58,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,04 (1Н, ддд, 1=9,0, 4,5, 1,2 Гц), 7,30-7,37 (1Н, м), 7,66 (1Н, ддд, 1=9,0, 3,3, 1,2 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,46 (2Н, с), 10,85 (1Н, с), 11,21 (1Н, ушир.с).
Пример 51. Получение соединения № 50.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 85,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,05 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,87 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,45 (2Н, с), 10,85 (1Н, с), 11,39 (1Н, с).
Пример 52. Получение соединения № 51.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 88,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,59 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,83 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 8,43 (2Н, с), 10,82 (1Н, с), 11,37 (1Н, с).
Указанное соединение было также получено нижеследующим методом.
Порошкообразное железо (30 мг, 0,54 ммоль) и бром (0,02 мл, 0,39 ммоль) добавляли к раствору 2ацетокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)]бензамида (соединение № 95; 100 мг, 0,25 ммоль) в тетрахлорметане (8 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в водный №1Н8О4 и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан: этилацетат = 4:1) и получали указанное в заголовке соединение (600 мг, 54,9%) в виде белого твердого вещества.
Пример 53. Получение соединения № 52.
С использованием 5-иодсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 62,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,86 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,74 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,13 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,84 (2Н, с), 10,82 (1Н, с), 11,41 (1Н, с).
Пример 54. Получение соединения № 53.
С использованием 5-нитросалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 57,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,18 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,86 (1Н, с), 8,31 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 8,45 (2Н, с),
8.70 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 11,12 (1Н, с).
Пример 55. Получение соединения № 54.
- 86 008769 (1) Бензиловый эфир 2-бензилокси-5-формилбензойной кислоты.
Смесь 5-формилсалициловой кислоты (4,98 г, 30 ммоль), бензилбромида (15,39 г, 90 ммоль), карбоната калия (16,59 г, 120 ммоль) и метилэтилкетона (350 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли 2н. соляную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат = 3:1), суспендировали и промывали изопропиловым эфиром при кипячении с обратным холодильником, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (5,98 г, 57,5%) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (СБС13): δ 5,27 (2Н, с), 5,37 (2Н, с), 7,15 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,26-7,46 (10Н, м), 7,99 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,36 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 9,91 (1Н, с).
(2) Бензиловый эфир 2-бензилокси-5-цианобензойной кислоты.
Смесь бензилового эфира 2-бензилокси-5-формилбензойной кислоты (693 мг, 2 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (167 мг, 2,4 ммоль) и Ν-метилпирролидона (3 мл) перемешивали при 115°С в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси добавляли 2н. соляную кислоту (5 мл) и воду (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 2н. водным гидроксидом натрия, водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, суспендировали и промывали изопропиловым эфиром при кипячении с обратным холодильником, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (527 мг, 76,7%) в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СБС1з): δ 5,23 (2Н, с), 5,35 (2Н, с), 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,33-7, 43 (10Н, м), 7,70 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,13 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(3) 5-Цианосалициловая кислота.
Этанол (10 мл) и тетрагидрофуран (10 мл) добавляли к бензиловому эфиру 2-бензилокси-5цианобензойной кислоты (446 мг, 1,3 ммоль) и 5% палладию-на-угле (45 мг) и смесь гидрировали при комнатной температуре в течение 2 ч. После отфильтровывания нерастворившегося вещества растворитель выпаривали при пониженном давлении, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (212 мг, 100,0%) в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,82 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,12 (1Н, д, 1=2,1 Гц).
(4) Х-[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-5-циано-2-гидроксибензамид (соединение № 54).
С использованием 5-цианосалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 16,6%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,15 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,86 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,22 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,43 (2Н, с), 10,93 (1Н, с), 12,00 (1Н, ушир.с).
Пример 56. Получение соединения № 55.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 54,9%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 6,92 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,28 (1Н, дд, 1=8,7, 1,8 Гц), 7,71 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,82 (1Н, с), 8,47 (2Н, с), 10,80 (1Н, с), 11,14 (1Н, с).
Пример 57. Получение соединения № 56.
(1) 5-[(1,1-Диметил)этил]салициловая кислота.
Сульфамовую кислоту (1,76 г, 18,1 ммоль) и дигидрофосфат натрия (7,33 г, 47 ммоль) добавляли к раствору 5-[(1,1-диметил)этил]-2-гидроксибензальдегида (2,15 г, 12,1 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) и воде (40 мл). К полученной смеси при охлаждении льдом добавляли раствор хлорита натрия (1,76 г, 15,5 ммоль) в воде (10 мл) и эту смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем к смеси добавляли сульфит натрия (1,80 г, 14,3 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин. К реакционной смеси добавляли концентрированную соляную кислоту и рН доводили до 1. Остаток, полученный путем выпаривания 1,4-диоксана при пониженном давлении, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, промывали н-гексаном при суспендировании и получали указанное в заголовке соединение (1,81 г, 77,4%) в виде белого порошка.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,26 (9Н, с), 6,90 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,58 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,75 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,07 (1Н, ушир.с).
(2) Х-[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-5-[(1,1-диметил)этил]-2-гидроксибензамид (соединение № 56).
С использованием 5-[(1,1-диметил)этил]салициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 53,8%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,30 (9Н, с), 6,96 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,50 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,82 (1Н, д,
- 87 008769
1=2,4 Гц), 7,83 (1Н, с), 8,46 (2Н, с), 10,80 (1Н, с), 11,12 (1Н, с).
Пример 58. Получение соединения № 78.
(1) Метиловый эфир 5-ацетил-2-бензилоксибензойной кислоты.
Смесь метилового эфира 5-ацетилсалициловой кислоты (13,59 г, 70 ммоль), бензилбромида (17,96 г, 105 ммоль), карбоната калия (19,35 г, 140 ммоль) и метилэтилкетона (350 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли 2н. соляную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали и остаток перекристаллизовывали из изопропилового эфира, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (14,20 г, 71,4%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13): δ 2,58 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 5,27 (2Н, с), 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,26-7,43 (3Н, м), 7,47-7,50 (2Н, м), 8,07 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,44 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(2) 5-Ацетил-2-бензилоксибензойная кислота.
Метиловый эфир 5-ацетил-2-бензилоксибензойной кислоты (5,69 г, 20 ммоль) растворяли в смешанном растворителе метанола (20 мл) и тетрагидрофурана (20 мл). Затем по каплям добавляли 2н. гидроксид натрия (11 мл) и смесь перемешивали в течение 8 ч. Растворители выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли 2н. соляную кислоту и смесь экстрагировали дихлорметаном. Затем дихлорметановый слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали, после чего остаток промывали изопропиловым эфиром и получали указанное в заголовке соединение (4,92 г, 91,0%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,55 (3Н, с), 5,32 (2Н, с), 7,30-7,43 (4Н, м), 7,49-7,52 (2Н, м), 8,09 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 8,22 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(3) 5-Ацетил-2-бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]бензамид.
С использованием 5-ацетил-2-бензилоксибензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 24, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 63,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,57 (3Н, с), 7,11 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,86 (1Н, с), 8,05 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 8,44 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,47 (2Н, с), 10,96 (1Н, с), 11,97 (1Н, ушир.с).
(4) 5-Ацетил-И-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамид (соединение № 78).
Этанол (6 мл) и тетрагидрофуран (72 мл) добавляли к 5-ацетил-2-бензилокси-Ы-[3,5бис(трифторметил)фенил]бензамиду (602 мг, 1,25 ммоль) и 5% палладию-на-угле (60 мг) и смесь гидрировали при комнатной температуре в течение 30 мин. После отфильтровывания нерастворившегося вещества растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из смеси н-гексан-этилацетат, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (230 мг, 47,0%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,59 (3Н, с), 5,35 (2Н, с), 7,32-7,36 (3Н, м), 7,43 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52-7,55 (2Н, м), 7,82 (1Н, с), 8,16 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,25 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,31 (2Н, с), 10,89 (1Н, с).
Пример 59. Получение соединения № 57.
5-Ацетил-И-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамид (соединение № 78; 50,5 мг, 0,13 ммоль) суспендировали в этаноле (2 мл). Затем добавляли борогидрид натрия (23,6 мг, 0,62 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, промывали смесью изопропиловый эфир/н-гексан, при суспендировании, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (39,7 мг, 78,3%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,34 (3Н, д, 1=6,3 Гц), 4,71 (1Н, кв., 1=6,3 Гц), 5,18 (1Н, ушир.с), 6,97 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,44 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,84 (1Н, с), 7,86 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,48 (2Н, с), 10,85 (1Н, с), 11,32 (1Н, с).
Пример 60. Получение соединения № 58.
5-Ацетил-И-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамид (соединение № 78; 100,0 мг, 0,26 ммоль) суспендировали в этаноле (3 мл). Затем добавляли пиридин (45 мкл, 0,56 ммоль) и гидрохлорид О-метилгидроксиламина (25,8 мг, 0,31 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат = 4:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (102,1 мг, 95,3%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,19 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 7,05 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,77 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,85 (1Н, с), 8,09 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,47 (2Н, с), 10,87 (1Н, с), 11,48 (1Н, с).
Пример 61. Получение соединения № 59.
- 88 008769
С использованием 5-ацетил-И-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамида (соединение № 78) и гидрохлорида О-бензилгидроксиламина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 60, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 79,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,24 (3Н, с), 5,20 (2Н, с), 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,29-7,47 (5Н, м), 7,76 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,85 (1Н, с), 8,07 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,46 (2Н, с), 10,87 (1Н, с), 11,47 (1Н, с).
Пример 62. Получение соединения № 60.
(1) 5-(2,2-Дицианоэтен-1-ил)-2-гидроксибензойная кислота.
Малононитрил (132 мг, 2 ммоль) растворяли в этаноле (6 мл) и добавляли 5-формилсалициловую кислоту (332 мг, 2 ммоль). После охлаждения в ледяной бане добавляли бензиламин (0,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Выделенные желтые кристаллы фильтровали и перекристаллизовывали (из этанола), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (139,9 мг, 32,7%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,12 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,09 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,41 (1Н, с), 8,50 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(2) N-[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-5-(2,2-дицианоэтен-1-ил)-2-гидроксибензамид (соединение № 60).
С использованием 5-(2,2-дицианоэтен-1-ил)-2-гидроксибензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 9,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,13 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,83 (1Н, с), 8,04 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,36 (1Н, с), 8,38 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,43 (2Н, с), 11,43 (1Н, с).
Пример 63. Получение соединения № 62.
(1) 5-[(2-Циано-2-метоксикарбонил)этен-1-ил]-2-гидроксибензойная кислота.
Триэтиламин (0,2 мл) добавляли к смеси 5-формилсалициловой кислоты (332 мг, 2 ммоль). Затем добавляли метиловый эфир цианоуксусной кислоты (198 мг, 2 ммоль) и уксусную кислоту (6 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду и образовавшиеся кристаллы фильтровали и перекристаллизовывали (из н-гексана), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (327,7 мг, 66,3%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,85 (3Н, с), 7,15 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,20 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,37 (1Н, с), 8,66 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(2) Метиловый эфир 3-({N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-гидроксифенил)-2-цианоакриловой кислоты (соединение № 62).
С использованием 5-[(2-циано-2-метоксикарбонил)этен-1-ил]-2-гидроксибензойной кислоты и 3,5бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 66,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,85 (3Н, с), 7,19 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,85 (1Н, с), 8,20 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,33 (1Н, с), 8,45 (2Н, с), 8,50 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 11,00 (1Н, с), 11,03 (1Н, с).
Пример 64. Получение соединения № 61.
Метиловый эфир 3-({N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-гидроксифенил)-2-цианоакриловой кислоты (соединение № 62; 50 мг, 0,11 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл). Затем добавляли 2н. гидроксид натрия (0,11 мл, 0,22 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, перекристаллизовывали (из этилацетата), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (13,5 мг, 30,4%) в виде светложелтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,12 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,84 (1Н, с), 7,94 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 8,38 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,45 (2Н, с), 9,87 (1Н, с), 11,41 (1Н, с).
Пример 65. Получение соединения № 63.
Смесь N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-иодбензамида (соединение № 52; 475 мг, 1 ммоль), стирола (130 мг, 1,25 ммоль), ацетата палладия (4,5 мг, 0,02 ммоль), трис(ортотолил)фосфина (12,2 мг, 0,04 ммоль), диизопропиламина (388 мг, 3 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида (2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. После промывки этилацетатного слоя водой и насыщенным раствором соли, сушки над безводным сульфатом магния и концентрирования остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:изопропиловый эфир = 2:1 1:2) и получали указанное в заголовке соединение (173 мг, 38,3%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,20-7,29 (3Н, м), 7,38 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 7,59 (2Н, д, 1=7,5 Гц), 7,72 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,86 (1Н, с), 8,07 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,49 (2Н, с), 10,89 (1Н, с), 11,33 (1Н, ушир.с).
- 89 008769
Пример 66. Получение соединения № 66.
N-[3,5-бис(Трифторметил)фепил]-2-гидрокси-5-иодбепзамид (соединение № 52; 950 мг, 2 ммоль) и триметилсилилацетилен (246 мг, 2,5 ммоль) растворяли в триэтиламине (2 мл) и Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл). Затем в атмосфере аргона добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (23 мг, 0,02 ммоль) и иодид меди (4 мг, 0,02 ммоль) и смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в этилацетат (100 мл) и 1н. лимонную кислоту (100 мл), а затем перемешивали и фильтровали через целит. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 19:1) и получали светло-оранжевое твердое вещество. Это вещество кристаллизовали из н-гексана и получали указанное в заголовке соединение (286 мг, 32,1%) в виде белых кристаллов.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,23 (9Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,54 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,46 (2Н, с), 10,86 (1Н, с), 11,69 (1Н, с).
Пример 67. Получение соединения № 64.
№[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-[(триметилсилил)этинил]бензамид (соединение № 66; 233 мг, 0,5 ммоль) растворяли в метаноле (1 мл). Затем добавляли 2н. гидроксид натрия (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали из смеси этанол-вода, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (67 мг, 35,9%) в виде светло-серых кристаллов.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 4,11 (1Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,46 (2Н, с), 8,46 (2Н, с), 10,86 (1Н, с), 11,62 (1Н, с).
Пример 68. Получение соединения № 65.
С использованием №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-иодбензамида (соединения № 52) и фенилацетилена в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 66, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 40,8%.
’Η-ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,06 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,42-7,46 (3Н, м), 7,53-7,57 (2Н, м), 7,64 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,86 (1Н, с), 8,06 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,48 (2Н, с), 10,94 (1Н, с), 11,64 (1Н, ушир.с).
Пример 69. Получение соединения № 67.
№[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-иодбензамид (соединение № 52; 200 мг, 0,42 ммоль) растворяли в 1,2-диметоксиэтане (3 мл). Затем в атмосфере аргона добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (16 мг, 0,0014 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли дигидроксифенилборан (57 мг, 0,47 ммоль) и 1 М карбонат натрия (1,3 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После этого этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 6:1 —>3:1) и получали указанное в заголовке соединение (109 мг, 61,1%) в виде белых кристаллов.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,12 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,33-7,38 (1Н, м), 7,48 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 7,67-7,70 (2Н, м), 7,79 (1Н, дд, 1=8,4, 2,4 Гц), 7,87 (1Н, с), 8,17 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,49 (2Н, с), 10,92 (1Н, с), 11,41 (1Н, с).
Пример 70. Получение соединения № 68.
С использованием №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(фенилэтинил)бензамида (соединения № 55) в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 58(4), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 86,2%.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,88 (4Н, с), 6,93 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,15-7,34 (6Н, м), 7,76 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,47 (2Н, с), 10,79 (1Н, с), 11,15 (1Н, с).
Пример 71. Получение соединения № 69.
С использованием 2-гидрокси-5-(трифторметил)бензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 44,7%.
’Η-ЯМР (СБС1з): δ 7,17 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,72-7,75 (2Н, м), 7,86 (1Н, с), 8,17 (2Н, с), 8,35 (1Н, с), 11,88 (1Н, с).
[2-гидрокси-5-(трифторметил)бензойная кислота: см. О11еппса1 апб Р11агтасеибса1 Ви11ебп. 1996, Уо1. 44, р.734].
Пример 72. Получение соединения № 70.
С использованием 2-гидрокси-5-(пентафторэтил)бензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
- 90 008769
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,19 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,70 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,17 (2Н, с), 8,37 (1Н, с), 11,92 (1Н, с).
[2-гидрокси-5-(пентафторметил)бензойная кислота: см. Сйеш1са1 апб Рйагтасеибса1 Ви11еИп, 1996, Уо1. 44, р.734].
Пример 73. Получение соединения № 71.
С использованием 2-гидрокси-5-(пиррол-1-ил)бензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 57,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 6,27 (2Н, дд, 1=2,4, 1,8 Гц), 7,10 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,29 (2Н, дд, 1=2,4, 1,8 Гц), 7,66 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,86 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,47 (2Н, с), 10,89 (1Н, с), 11,24 (1Н, с).
Пример 74. Получение соединения № 72.
С использованием №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-иодбензамида (соединение № 52) и 2-тиофенбороновой кислоты в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 69, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 44,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,08 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,14 (1Н, дд, 1=5,4, 3,6 Гц), 7,45 (1Н, дд, 1=3,6, 1,2 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=5,1, 0,9 Гц), 7,75 (1Н, дд, 1=8,4, 2,4 Гц), 7,59 (1Н, с), 8,08 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,48 (2Н, с), 10,91 (1Н, с), 11,38 (1Н, с).
Пример 75. Получение соединения № 73.
С использованием №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-иодбензамида (соединения № 52) и 3-тиофенбороновой кислоты в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 69, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 38,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,06 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,57 (1Н, дд, 1=4,8, 1,5 Гц), 7,66 (1Н, дд, 1=4,8, 3,0 Гц), 7,81-7,84 (2Н, м), 7,86 (1Н, с), 8,18 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,49 (2Н, с), 10,90 (1Н, с), 11,33 (1Н, с).
Пример 76. Получение соединения № 74.
(1) 2-Бензилокси-5-(2-бромацетил)-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]бензамид.
5-Ацетил-2-бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-бензамид (соединение примера № 58(3); 4,81 г, 10 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл). Затем добавляли трибромид фенилтриметиламмония (3,75 г, 10 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водным бисульфитом натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 4:1) и перекристаллизозывали (из этилацетата/н-гексана), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (2,39 г, 42,7%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 4,91 (2Н, с), 5,36 (2Н, с), 7,32-7,35 (3Н, м), 7,47 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,52-7,56 (2Н, м), 7,82 (1Н, с), 8,21 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,29 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,31 (2Н, с), 10,91 (1Н, с).
(2) 2-Бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-(2-метилтиазол-4-ил)бензамид.
Смесь 2-бензилокси-5-(2-бромацетил)-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]бензамида (280 мг, 0,5 ммоль), тиоацетамида (41 мг, 0,55 ммоль), бикарбоната натрия (50 мг, 0,6 ммоль) и этанола (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду, нейтрализовали бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (181 мг, 67,5%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,72 (3Н, с), 5,29 (2Н, с), 7,33-7,36 (3Н, м), 7,40 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,54-7,57 (2Н, м), 7,81 (1Н, с), 7,94 (1Н, с), 8,12 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,27 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,31 (2Н, с), 10,86 (1Н, с).
(3) №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(2-метилтиазол-4-ил)бензамид (соединение № 74).
2-Бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-(2-метилтиазол-4-ил)бензамид (160 мг, 0,3 ммоль) и 10% Рб-С (240 мг) растворяли в этаноле (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (103,4 мг, 79,2%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 2,72 (3Н, с), 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,83 (1Н, с), 7,85 (1Н, с), 8,01 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,42 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,50 (2Н, с), 10,96 (1Н, с), 11,40 (1Н, с).
Пример 77. Получение соединения № 75.
Смесь 2-бензилокси-5-(2-бромацетил)-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]бензамида (соединение примера 58(3); 280 мг, 0,5 ммоль), 2-аминопиридина (51,8 мг, 0,55 ммоль), бикарбоната натрия (50 мг, 0,6 ммоль) и этанола (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в водный бикарбонат натрия и экстрагировали этилацетатом. Затем органический
- 91 008769 слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 1:2) и получали белое твердое вещество (130,3 мг, 45,9%). Затем смесь этого твердого вещества (108 мг, 0,19 ммоль), 10% Рб-С (11 мг), этанола (8 мл) и этилацетата (8 мл) перемешивали в течение 7 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и остаток, полученный путем выпаривания фильтрата при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат = 1:3) и получали указанное в заголовке соединение (18,3 мг, 20,2%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,90 (1Н, дт, 1=6,6, 0,9 Гц), 7,10 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,25 (1Н, м), 7,57 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,86 (1Н, с), 8,04 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,35 (1Н, с), 8,48-8,55 (4Н, м), 11,00 (1Н, с), 11,41 (1Н, с).
Пример 78. Получение соединения № 76.
(1) №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-5-иод-2-метоксиметоксибензамид.
Смесь №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-иодбензамида (соединение № 52; 4,75 г, 10 ммоль), хлорметилметилового эфира (1,14 мл, 15 ммоль), карбоната калия (2,76 г, 20 ммоль) и ацетона (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=3:1) и перекристаллизовывали (из смеси н-гексан/этилацетат), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (3,96 г, 76,3%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 3,38 (3Н, с), 5,28 (2Н, с), 7,12 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,81 (1Н, с), 7,82 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,40 (2Н, с), 10,87 (1Н, с).
(2) №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-метоксиметокси-5-(пиридин-2-ил)бензамид.
№[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-иод-2-метоксиметоксибензамид (0,20 г, 0,39 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (8 мл). Добавляли три-н-бутил(2-пиридил)олово (0,13 мл, 0,41 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (32,1 мг, 0,05 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 1,5 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 2:1 1:1) и получали указанное в заголовке соединение (37,9 мг, 20,8%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 3,64 (3Н, с), 5,53 (2Н,с), 7,23-7,28 (1Н, м), 7,36 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,65 (1Н, с), 7,77-7,84 (2Н, м), 8,20 (2Н, с), 8,31 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,68-8,70 (1Н, м), 8,83 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,12 (1Н, с).
(3) №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(пиридин-2-ил)бензамид (соединение № 76).
Метанол (3 мл) и концентрированную соляную кислоту (0,5 мл) добавляли к Ν-[3,5бис(трифторметил)фенил]-2-метоксиметокси-5-(пиридин-2-ил)бензамиду (37,9 мг, 0,08 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в насыщенный водный бикарбонат натрия и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат = 2:1) и получали указанное в заголовке соединение (16,2 мг, 47,2%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,13 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,33 (1Н, ддд, 1=7,5, 6,3, 1,2 Гц), 7,86-7,91 (2Н, м), 7,97 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 8,20 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,50 (2Н, с), 8,59 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,64-8,66 (1Н, м), 10,97 (1Н, с), 11,53 (1Н, с).
Пример 79. Получение соединения № 77.
С использованием 5-метоксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 56,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,77 (3Н, с), 6,97 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,10 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,43 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,47 (2Н, с), 10,84 (1Н, с), 10,91 (1Н, с).
Пример 80. Получение соединения № 79.
(1) Метиловый эфир 5-ацетил-2-метоксибензойной кислоты.
Смесь метилового эфира 5-ацетилсалициловой кислоты (5,00 г, 25,7 ммоль), карбоната натрия (7,10 г, 51,4 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида (25 мл) охлаждали в ледяной бане. Затем добавляли метилиодид (2,5 мл, 40,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду, нейтрализовали соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, промывали при суспендировании
- 92 008769 (изопропиловый эфир/н-гексан), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (5,17 г, 9б,5%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 2,59 (3Н, с), 3,92 (3Н, с), 3,99 (3Н, с), 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,12 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,41 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(2) Метиловый эфир 5-изобутирил-2-метоксибензойной кислоты.
Смесь метилового эфира 5-ацетил-2-метоксибензойной кислоты (0,50 г, 2,40 ммоль), третбутоксида калия (0,81 г, 7,22 ммоль) и тетрагидрофурана (10 мл) охлаждали в ледяной бане. Затем добавляли метилиодид (0,5 мл, 8,03 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду, нейтрализовали соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=3:1^2:1) и получали указанное в заголовке соединение (143,1 мг, 25,2%) в виде светло-желтого масла.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,22 (бН, д, 1=б, 9 Гц), 3,52 (1Н, м), 3,92 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 7,05 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,13 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,42 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(3) 5-Изобутирил-2-метоксибензойная кислота.
Метиловый эфир 5-изобутирил-2-метоксибензойной кислоты (143,1 мг, 0,б0 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл). Затем добавляли 2н. водный гидроксид натрия (1 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (134 мг, количественный выход) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 1,22 (бН, д, 1=б,9 Гц), 3,59 (1Н, м), 4,15 (3Н, с), 7,1б (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,24 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,73 (1Н, д, 1=2,1 Гц).
(4) 5-Изобутирил-И-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-метоксибензамид.
С использованием 5-изобутирил-2-метоксибензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: б1,4%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,23 (бН, д, 1=б, 9 Гц), 3,б4 (1Н, м), 4,20 (3Н, с), 7,18 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,б5 (1Н, с), 8,19 (2Н, с), 8,22 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,88 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 9,98 (1Н, с).
(5) №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-изобутирилбензамид (соединение № 79).
Смесь 5-изобутирил-И-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-метоксибензамида (143,4 мг, 0,33 ммоль), 2,4,б-коллидина (3 мл) и иодида лития (53,1 мг, 0,40 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 3:1) и кристаллизовали (этилацетат/изопропиловый эфир) с получением указанного в заголовке соединения (90,3 мг, б5,3%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-аб): δ 1,12 (бН, д, 1=б,9 Гц), 3,бб (1Н, м), 7,12 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,85 (1Н, с), 8,07 (1Н, дд, 1=8,4, 2,4 Гц), 8,45 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,47 (2Н, с), 10,93 (1Н, с), 11,95 (1Н, ушир.с).
Пример 81. Получение соединения № 81.
С использованием 1-метилового эфира 4-гидроксиизофталевой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 91,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-аб): δ 3,85 (3Н, с), 7,12 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,8б (1Н, с), 8,02 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,4б-8,47 (3Н, м), 10,9б (1Н, с), 12,03 (1Н, ушир.с).
[1-метиловый эфир 4-гидроксиизофталевой кислоты: см. 1оигпа1 о£ 111е Сйеш1са1 Боае1у (Епд1апа), 195б, р.3099-3107].
Пример 82. Получение соединения № 80.
Метиловый эфир №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-4-гидроксиизофталевой кислоты (соединение № 81; 2,85 мг, 7 ммоль) суспендировали в смешанном растворителе метанола (14 мл) и тетрагидрофурана (14 мл). Затем добавляли 2н. водный гидроксид натрия (14 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли 2н. соляную кислоту (20 мл) и образовавшееся твердое вещество фильтровали, промывали водой, сушили и получали указанное в заголовке соединение (2,б8 г, 97,4%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-аб): δ 7,10 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,82 (1Н, с), 7,8б (1Н, с), 8,01 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,47 (2Н, с), 8,48 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,97 (1Н, с), 11,98 (1Н, ушир.с).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 82, то в качестве основания использовали неорганические основания, такие как гидроксид натрия, карбонат калия или т. п. В качестве реакционного растворителя использовали воду, метанол, этанол, тетрагидрофуран или т.п., взятые отдельно или в виде смеси.
- 93 008769
Пример 83. Получение соединения № 82.
С использованием 4-гидроксиизофталевой кислоты (182 мг, 1 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)анилина (687 мг, 3 ммоль), трихлорида фосфора (87 мкл, 1 ммоль) и толуола (10 мл) проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (151 мг, 25,0%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,18 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,82 (1Н, с), 7,86 (1Н, с), 8,11 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,50 (2Н, с), 8,54 (2Н, с), 8,56 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,79 (1Н, с), 10,99 (1Н, с), 11,84 (1Н, ушир.с).
Пример 84. Получение соединения № 83.
(1) Метиловый эфир 4-бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]изофталамовой кислоты.
Гидрид натрия (60%, 1,04 г, 26 ммоль) промывали н-гексаном и суспендировали в Ν,Νдиметилформамиде (100 мл). Затем, при охлаждении в ледяной бане, по каплям добавляли раствор метилового эфира №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-4-гидроксиизофталамовой кислоты (соединение № 81; 8,15 г, 20 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл). По окончании добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли раствор бензилбромида (4,45 г, 26 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (10 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь выпивали в воду со льдом и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, перекристаллизовывали (из этилацетата/нгексана), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (5,38 г, 54,1%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,87 (3Н, с), 5,33 (2Н, с), 7,33-7,36 (3Н, м), 7,46 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,53-7,56 (2Н, м), 7,82 (1Н, с), 8,15 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,25 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,28 (2Н, с), 10,87 (1Н, с).
(2) 4-Бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксиизофталамовая кислота.
С использованием метилового эфира №[3,5-бис(трифторметил)фенил]изофталамовой кислоты в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 82, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 79,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 5,32 (2Н, с), 7,32-7,34 (3Н, м), 7,43 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52-7,56 (2Н, м), 7,81 (1Н, с), 8,12 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,22 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,28 (2Н, с), 10,85 (1Н, с), 13,81 (1Н, ушир.с).
(3) 4-Бензилокси-Ы3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-Ы1,№-диметилизофталамид.
А8С-НС1 (95 мг, 0,50 ммоль) добавляли к раствору 4-бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]2-гидроксиизофталевой кислоты (242 мг, 0,50 ммоль), гидрохлорида диметиламина (41 мг, 0,50 ммоль) и триэтиламина (51 мкл, 0,50 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), при охлаждении льдом, и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали разбавленной соляной кислотой, водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, а затем остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:4), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (165 мг, 64,9%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,99 (6Н, 8), 5,29 (2Н, с), 7,32-7,38 (4Н, м), 7,52-7,56 (2Н, м), 7,64 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,80 (1Н, с), 8,28 (2Н, с), 10,83 (1Н, с).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 84(3), то в качестве основания использовали органические основания, такие как пиридин, триэтиламин или т. п. В качестве реакционного растворителя использовали дихлорметан, тетрагидрофуран или т.п., взятые отдельно или в виде смеси.
(4) ^-[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-4-гидрокси-№,№-диметилизофталамид (соединение № 83).
Раствор 4-бензилокси-М3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-№,№-диметилизофталамида (141 мг, 0,28 ммоль) и 5% Ра-С (14 мг) в смешанном растворителе этанола (5 мл) и этилацетата (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (106 мг, 91,2%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,98 (6Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,84 (1Н, с), 7,95 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,46 (2Н, с), 11,10 (1Н, ушир.с), 11,63 (1Н, ушир.с).
Пример 85. Получение соединения № 84.
(1) 2-Бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-(пиперидин-1-карбонил)бензамид.
С использованием 4-бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]изофталамовой кислоты (соединение примера 84(2)) и пиперидина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 84(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 56,4%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,53-1,70 (6Н, м), 3,44 (2Н, ушир.с), 3,70 (2Н, ушир.с), 5,26 (2Н, с), 7,24 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,26 (1Н, с), 7,52-7,58 (5Н, м), 7,66 (2Н, с), 7,74 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,37 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,27 (1Н, с).
(2) №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(пиперидин-1-карбонил)бензамид (соединение
- 94 008769 № 84).
С использованием 2-бензилокси-Н-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-(пиперидин-1-карбонил)бензамида в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 84(4), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 96,3%, белое твердое вещество.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,51 (4Н, ушир.с), 1,60-1,65 (2Н, м), 3,47 (4Н, ушир.с), 7,04 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,92 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,46 (2Н, с), 10,99 (1Н, с), 11,64 (1Н, ушир.с).
Пример 86. Получение соединения № 85.
(1) 2-Бензилокси-5-(4-бензилпиперидин-1-карбонил)-Н-[3,5-бис(трифторметил)фенил]бензамид.
С использованием 4-бензилокси-Н-[3,5-бис(трифторметил)фенил]изофталамовой кислоты (соединение примера 84(2)) и 4-бензилпиперидина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 84(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 76,7%.
!Н-ЯМР (СО3ОО): δ 1,18-1,38 (2Н, м), 1,67 (1Н, ушир.с), 1,74 (1Н, ушир.с), 1,84-1,93 (1Н, м), 2,60 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 2,83 (1Н, ушир.с), 3,10 (1Н, ушир.с), 3,78 (1Н, ушир.с), 4,59 (1Н, ушир.с), 5,34 (2Н, с), 7,15-7,18 (3Н, м), 7,24-7,28 (2Н, м), 7,40-7,46 (4Н, м), 7,57-7,63 (3Н, м), 7,65 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,96 (2Н, с), 8,05 (1Н, д, 1=2,1 Гц).
(2) N-[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(4-бензилпиперидин-1-карбонил)бензамид (соединение № 85).
С использованием 2-бензилокси-5-(4-бензилпиперидин-1-карбонил)-Н-[3,5-бис(трифторметил)фенил]бензамида в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 84(4), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 54,3%, белое твердое вещество.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,08-1,22 (2Н, м), 1,59-1,62 (2Н, м), 1,77-1,80 (1Н, м), 2,50-2,55 (2Н, м), 2,87 (2Н, ушир.с), 3,75 (1Н, ушир.), 4,39 (1Н, ушир.), 7,06 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,17-7,20 (3Н, м), 7,28 (2Н, т, 1=7,2 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,84 (1Н, с), 7,93 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,47 (2Н, с), 10,89 (1Н, с), 11,65 (1Н, с).
Пример 87. Получение соединения № 86.
(1) 2-Метокси-5-сульфамоилбензойная кислота.
Метил 2-метокси-5-сульфамоилбензоат (4,91 г, 20 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл). Добавляли 2н. водный гидроксид натрия (30 мл, 60 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. соляную кислоту и образовавшееся твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (4,55 г, 98,3%) в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,89 (3Н, с), 7,30 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,32 (2Н, с), 7,92 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 13,03 (1Н, ушир.).
(2) N-[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-метокси-5-сульфамоилбензамид.
С использованием 2-метокси-5-сульфамоилбензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 24, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 24,2%.
!Н-ЯМР (ДМСО-бе): δ 3,97 (3Н, с), 7,38 (2Н, с), 7,39 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,96 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,06 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,43 (2Н, с), 10,87 (1Н, с).
(3) N-[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-5-диметилсульфамоил-2-метоксибензамид.
Суспензию N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-метокси-5-сульфамоилбензамид (442 мг, 1,0 ммоль), метилиодида (710 мг, 5,0 ммоль) и карбоната натрия (415 мг, 3,0 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, перекристаллизовывали из смешанного растворителя н-гексана и этилацетата (2:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (207 мг, 44,1%) в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ДМСО-бе): δ 2,62 (6Н, с), 3,99 (3Н, с), 7,45 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,91 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,43 (2Н, с), 10,90 (1Н, с).
(4) N-[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-5-диметилсульфамоил-2-гидроксибензамид (соединение №
86).
С использованием N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-диметилсульфамоил-2-метоксибензамида в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 80(5), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 45,5%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,61 (6Н, с), 7,20 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,77 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,86 (1Н, с), 8,14 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,45 (2Н, с), 11,16 (1Н, с), 12,15 (1Н, ушир.).
Пример 88. Получение соединения № 87.
(1) N-[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-метокси-5-(пиррол-1-сульфонил)бензамид.
Смесь N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-метокси-5-сульфамоилбензамида (соединения примера 87(2); 442 мг, 1 ммоль), 2,5-диметокситетрагидрофурана (159 мг, 1,2 ммоль) и уксусной кислоты (5 мл)
- 95 008769 кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 3:2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (436,5 мг, 88,6%) в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ДМСО-ае): δ 3,96 (3Н, с), 6,36 (2Н, дд, 1=2,4, 2,1 Гц), 7,37 (2Н, дд, 1=2,4, 2,1 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,85 (1Н, с), 8,80 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,18 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,38 (2Н, с), 10,92 (1Н, с).
(2) Ы-[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(пиррол-1-сульфонил)бензамид (соединение №
87) .
С использованием Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-метокси-5-(пиррол-1-сульфонил)бензамида в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 80(5), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 79,4%.
!Н-ЯМР (ДМСО-ае): δ 6,36 (2Н, дд, 1=2,4, 2,1 Гц), 7,18 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,34 (2Н, дд, 1=2,4, 2,1 Гц), 7,86 (1Н, с), 7,99 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 8,31 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,42 (2Н, с), 10,98 (1Н, с).
Пример 89. Получение соединения № 88.
С использованием Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-нитробензамида (соединения № 53) в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 84(4), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 98,0%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 4,79 (2Н, ушир.с), 6,76 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 6,76 (1Н, с), 7,09 (1Н, дд, 1=2,1, 1,2 Гц), 7,80 (1Н, с), 8,45 (2Н, с), 10,30 (1Н, ушир.), 10,84 (1Н, с).
Пример 90. Получение соединения № 89.
С использованием 5-диметиламиносалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 28,8%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,85 (6Н, с), 6,92 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,01 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,22 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,47 (2Н, с), 10,62 (1Н, с), 10,83 (1Н, с).
Пример 91. Получение соединения № 90.
В атмосфере аргона смесь 5-амино-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамида (соединение № 88; 364 мг, 1 ммоль), пиридина (95 мг, 1,2 ммоль) и тетрагидрофурана (10 мл) охлаждали на льду. Затем добавляли бензоилхлорид (155 мг, 1,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и остаток, полученный путем упаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат = 4:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (121 мг, 25,7%) в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ДМСО-ае): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,51-7,62 (3Н, м), 7,81 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,83 (1Н, с), 7,98 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 8,22 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,49 (2Н, с), 10,27 (1Н, с), 10,89 (1Н, с), 11,07 (1Н, с).
Пример 92. Получение соединения № 91.
5-Амино-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамид (соединение № 88; 100,2 мг, 0,28 ммоль) растворяли в ацетонитриле (4 мл). Затем добавляли 4-диметиламинопиридин (3 мг) и фенилизоцианат (30 мкл, 0,28 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 1:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (54,8 мг, 41,2%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 6,93-6,98 (1Н, м), 6,97 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,27 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 7,34-7,46 (2Н, м), 7,50 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,83 (1Н, с), 7,88 (1Н, с), 8,47 (2Н, с), 8,56 (1Н, с), 8,63 (1Н, с), 10,87 (1Н, с), 10,89 (1Н, с).
Пример 93. Получение соединения № 92.
С использованием 5-амино-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамида (соединение №
88) и фенилизотиоцианата в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 92, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 66,3%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,00 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,13 (1Н, тт, 1=7,5, 1,2 Гц), 7,34 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 7,457,51 (3Н, м), 7,84 (1Н, с), 7,87 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,47 (2Н, с), 9,65 (1Н, с), 9,74 (1Н, с), 10,84 (1Н, с), 11,32 (1Н, с).
Пример 94. Получение соединения № 93.
С использованием 5-[(4-нитрофенил)диазенил]салициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 11,3%.
!Н-ЯМР (ДМСО-ае): δ 7,23 (1Н, д, 1=9, 0 Гц), 7,87 (1Н, с), 8,06 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 8,10 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,44 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 8,50 (2Н, с), 8,53 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,13 (1Н, с), 12,14 (1Н, ушир.).
- 96 008769
Пример 95. Получение соединения № 94.
С использованием 5-({[(4-пиридин-2-ил)сульфамоил]фенил}диазенил)салициловой кислоты и 3,5бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 7,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,87 (1Н, т, 1=6,0 Гц), 7,22 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,21-7,23 (1Н, м), 7,77 (1Н, т, 1=8,4 Гц), 7,87 (1Н, с), 7,95-7,98 (3Н, м), 8,03-8,07 (4Н, м), 8,47 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,49 (2Н, с), 11,14 (1Н, с), 12,03 (1Н, ушир.).
Пример 96. Получение соединения № 96.
Ы-[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамид (соединение № 50; 1,51 г, 3 ммоль) и пиридин (285 мг, 3,6 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (6 мл). Затем, при охлаждении льдом, по каплям добавляли ацетилхлорид (234 мг, 3,3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали, после чего остаток кристаллизовали из смеси н-гексан/этилацетат, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1,06 г, 83,0%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,22 (3Н, с), 7,35 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,71 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,88 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,37 (2Н, с), 11,05 (1Н, ушир.с).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 96, то в качестве основания использовали органические основания, такие как пиридин, триэтиламин или т.п. В качестве реакционного растворителя использовали дихлорметан, тетрагидрофуран, бензол или т.п., взятые отдельно или в виде смеси.
Пример 97. Получение соединения № 97.
(1) 4-Ацетиламино-5-хлор-2-метоксибензойная кислота.
С использованием метилового эфира 4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксибензойной кислоты в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 82, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 88,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,16 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 7,72 (1Н, с), 7,77 (1Н, с), 9,57 (1Н, с), 12,74 (1Н, с).
(2) 4-Ацетиламино-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-метоксибензамид.
С использованием 4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксибензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 24, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 23,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,17 (3Н, с), 3,89 (3Н, с), 7,77-7,82 (3Н, м), 8,45-8,49 (2Н, м), 9,66 (1Н, с), 10,68 (1Н, с).
(3) 4-Ацетиламино-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамид (соединение № 97).
С использованием 4-ацетиламино-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-метоксибензамида в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 80(5), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 72,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,17 (3Н, с), 7,75 (1Н, с), 7,82 (1Н, с), 7,95 (1Н, с), 8,44 (2Н, с), 9,45 (1Н, с), 11,16 (1Н, ушир.с), 11,63 (1Н, ушир.с).
Пример 98. Получение соединения № 98.
С использованием 4-хлорсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 55,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,05-7,08 (2Н, м), 7,84-7,87 (2Н, м), 8,45 (2Н, с), 10,84 (1Н, с), 11,64 (1Н, ушир.с).
Пример 99. Получение соединения № 99.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)-2-броманилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 14,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,11 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 9,03 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 11,26 (1Н, ушир.с).
Пример 100. Получение соединения № 100.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 3,6%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,43-7,48 (2Н, м), 6,61 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=8,4
Гц), 8,36 (1Н, ушир.с), 8,60 (1Н, с), 11,31 (1Н, с).
Пример 101. Получение соединения № 101.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в
- 97 008769 заголовке соединение. Выход: 24,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,65 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,76 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,74 (1Н, с), 11,02 (1Н, с), 12,34 (1Н, с).
Пример 102. Получение соединения № 102.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 2,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 1,5%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 2,36 (3Н, с), 6,97 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,23 (1Н, с), 7,32 (1Н, дд, 1=8,4, 1,5 Гц), 7,57 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,46 (1Н, с), 8,69 (1Н, с), 11,19 (1Н, с).
Пример 103. Получение соединения № 103.
С использованием №[2,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида (соединения № 100) и ацетилхлорида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 96, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 6,6%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,35 (3Н, с), 7,17 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,54 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,55 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,60 (1Н, с), 8,73 (1Н, с).
Пример 104. Получение соединения № 104.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 58,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,42 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,74 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,77 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,18 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 10,76 (1Н, с), 12,22 (1Н, с).
Пример 105. Получение соединения № 105.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-хлор-2-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 21,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,80-7,85 (2Н, м), 7,97 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,26 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 10,80 (1Н, с), 12,26 (1Н, с).
Пример 106. Получение соединения № 106.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 50,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48-7,52 (1Н, м), 7,59 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,62 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,92-7,96 (1Н, м), 8,02 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,20 (1Н, с), 10,64 (1Н, с), 11,60 (1Н, с).
Пример 107. Получение соединения № 107.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-фтор-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 71,7%, белое твердое вещество.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,07 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,46 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,58 (1Н, т, 1=7,2 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,49 (1Н, т, 1=7,2 Гц), 10,82 (1Н, с), 12,13 (1Н, ушир.с).
Пример 108. Получение соединения № 108.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-фтор-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 72,1%, белое твердое вещество.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,56 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,99-8,03 (1Н, м), 8,21 (1Н, дд, 1=6,6, 2,4 Гц), 10,63 (1Н, с), 11,58 (1Н, с).
Пример 109. Получение соединения № 109.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 4-хлор-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 37,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,59 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,00 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,31 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,68 (1Н, с), 11,52 (1Н, ушир.с).
Пример 110. Получение соединения № 110.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-фтор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 62,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,94 (1Н, дд, 1=11,4, 2,1 Гц), 7,99 (1Н, с), 10,73 (1Н, с), 11,46 (1Н, с).
Пример 111. Получение соединения № 111.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3-бром-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указан- 98 008769 ное в заголовке соединение. Выход: 73,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,99 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,60 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,72 (1Н, с), 7,97 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,16 (1Н, с), 8,28 (1Н, с), 10,69 (1Н, с), 11,45 (1Н, с).
Пример 112. Получение соединения № 112.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-фтор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 77,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,07 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,58-7,61 (2Н, м), 7,95 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,71 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 10,90 (1Н, с), 12,23 (1Н, с).
Пример 113. Получение соединения № 113.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-хлор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 49,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,09 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=8,4, 2,7 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,98 (1Η, д, 1=3,0 Гц), 8,88 (1Η, д, 1=2,7 Гц), 11,14 (1Η, с), 12,39 (1Η, с).
Пример 114. Получение соединения № 114.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-хлор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 34,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,56 (1Н, ддд, 1=8,1, 2,4, 1,2 Гц), 7,64 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,83 (1Н, дд, 1=8,1, 1,2 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,87 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,12 (1Н, с), 12,42 (1Н, с).
Пример 115. Получение соединения № 115.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-нитро-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 44,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,238,24 (2Н, м), 8,43 (1Н, д, 1=1,2 Гц), 11,02 (1Н, с), 11,30 (1Н, ушир.).
Пример 116. Получение соединения № 116.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-нитро-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 8,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,08 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,73 (1Н, дд, 1=8,4, 1,8 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,36 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 9,01 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 12,04 (1Н, с), 12,20 (1Н, с).
Пример 117. Получение соединения № 117.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 4-циано-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 49,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,99 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,60 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,16 (2Н, с), 8,42 (1Н, с), 10,93 (1Н, с), 11,36 (1Н, с).
Пример 118. Получение соединения № 118.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метил-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 14,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,36 (3Н, д, 1=1,2 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,46 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,50 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,60 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,43 (1Н, с), 12,08 (1Н, с).
Пример 119. Получение соединения № 119.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-метил-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 80,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,84 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,13 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,65 (1Н, с), 11,68 (1Н, ушир.).
Пример 120. Получение соединения № 120.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метил-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 73,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,39 (3Н, с), 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,44-7,54 (3Н, м), 7,99 (1Н, д, 1=3,0 Гц),
8,43 (1Н, с), 10,52 (1Н, с), 12,17 (1Н, ушир.с).
Пример 121. Получение соединения № 121.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-метокси-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали ука- 99 008769 занное в заголовке соединение. Выход: 79,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,89 (3Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,92 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,47 (1Н, с), 11,78 (1Н, с).
Пример 122. Получение соединения № 122.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3-метокси-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 58,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,85 (3Н, с), 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,03 (1Н, с), 7,57-7,61 (2Н, м), 7,77 (1Н, с), 8,00 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,57 (1Н, с), 11,56 (1Н, с).
Пример 123. Получение соединения № 123.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-метокси-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 71,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,99 (3Н, с), 7,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,47-7,51 (1Н, м), 7,61 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,10 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,82 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 11,03 (1Н, с), 12,19 (1Н, с).
Пример 124. Получение соединения № 124.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метокси-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 83,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 4,00 (3Н, с), 7,08 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,47-7,52 (2Н, м), 7,97 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,83 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,05 (1Н, с), 12,17 (1Н, с).
Пример 125. Получение соединения № 125.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метилсульфанил-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 79,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,57 (3Н, с), 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=8,4, 1,5 Гц), 7,63 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,48 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 10,79 (1Η, с), 12,26 (1Η, с).
Пример 126. Получение соединения № 126.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-(1-пирролидинил)-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 44,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,86-1,91 (4Н, м), 3,20-3,26 (4Н, м), 6,99 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,62 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,17 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,54 (1Н, с), 12,21 (1Н, с).
Пример 127. Получение соединения № 127.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-морфолино-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 65,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 2,90 (4Н, дд, 1=4,5, 4,2 Гц), 3,84 (4Н, дд, 1=4,8, 4,2 Гц), 7,09 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,48 (2Н, с), 7,61 (1Н, дд, 1=8,4, 2,7 Гц), 8,13 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,90 (1Н, с), 11,21 (1Н, с), 12,04 (1Н, с).
Пример 128. Получение соединения № 128.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 75,0%, белое твердое вещество.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,74 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,95 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 10,65 (1Н, с), 11,59 (1Н, с).
Пример 129. Получение соединения № 129.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-хлор-4-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 34,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,04 (1Η, д, 1=8,7 Гц), 7,64 (1Η, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,79 (1Η, дд, 1=9,0, 2,1 Гц), 7,99 (1Η, д, 1=2,1 Гц), 8,11 (1Η, д, 1=2,4 Гц), 8,73 (1Η, д, 1=9,0 Гц), 11,15 (1Η, с), 12,42 (1Η, с).
Пример 130. Получение соединения № 130.
С использованием 5-хлор-Ы-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамида (соединение № 113) и ацетилхлорида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 96, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 34,0%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,39 (3Н, с), 7,16 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,37 (1Н, ддд, 1=8,7, 2,4, 0,6 Гц), 7,51-7,56 (2Н, м), 7,97 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,85 (1Н, с), 8,94 (1Н, д, 1=1,8 Гц).
Пример 131. Получение соединения № 131.
- 100 008769
С использованием 5-нитросалициловой кислоты и 2-хлор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 31,1%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 6,98 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,21 (1Н, дд, 1=9,0, 3,3 Гц), 8,82 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,93 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 12,18 (1Н, с).
Пример 132. Получение соединения № 132.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 2-хлор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 15,8%.
!Н-ЯМР (СОС13): δ 2,36 (3Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,26-7,31 (2Н, м), 7,37 (1Н, дд, 1=8,4, 1,8 Гц), 7,56 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,65 (1Н, ушир.с), 8,80 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 11,33 (1Н, ушир.с).
Пример 133. Получение соединения № 133.
С использованием 5-метоксисалициловой кислоты и 2-хлор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 56,4%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,77 (3Н, с), 6,91 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,07 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,20 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 7,52-7,54 (3Н, м), 10,33 (1Н, с), 11,44 (1Н, с).
Пример 134. Получение соединения № 134.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 4-хлор-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 70,4%.
!Н-ЯМР (ДИСО-аД: δ 2,29 (3Н, с), 6,91 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,27 (1Н, ддд, 1=8,3, 2,2, 0,6 Гц), 7,71 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,72 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,02 (1Н, дд, 1=8,5, 2,5 Гц), 8,33 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 10,64 (1Н, с), 11,25 (1Н, с).
Пример 135. Получение соединения № 135.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 4-метил-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 63,7%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,29 (3Н, с), 2,42 (3Н, с), 6,89 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,26 (1Н, ддд, 1=8,4, 2,1, 0,6 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,75 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,86 (1Н, дд, 1=8,4, 1,8 Гц), 8,13 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,50 (1Н, с), 11,42 (1Н, с).
Пример 136. Получение соединения № 136.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 2-метил-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 14,2%, белое твердое вещество.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,29 (3Н, с), 2,38 (3Н, с), 6,94 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,27 (1Н, ддд, 1=8,4, 2,4, 0,6 Гц), 7,44 (1Н, дд, 1=8,1, 1,5 Гц), 7,52 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,46 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 10,55 (1Н, с), 11,72 (1Н, с).
Пример 137. Получение соединения № 137.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 4-метокси-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 65,1%, слегка желтоватое твердое вещество.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,35 (3Н, с), 3,89 (3Н, с), 6,88 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,26 (1Н, дд, 1=8,1, 1,8 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,77 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,92 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,42 (1Н, с), 11,54 (1Н, с).
Пример 138. Получение соединения № 138.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 2-метокси-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 77,9%.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 2,35 (3Н, с), 4,02 (3Н, с), 6,93 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,25-7,28 (2Н, м), 7,36 (1Н, ддд, 1=8,4, 2,1, 0,9 Гц), 8,65 (1Н, ушир.с), 8,73 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 11,69 (1Н, с).
Пример 139. Получение соединения № 139.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 68,8%. Т.пл. 229-230°С.
!Н-ЯМР (ДМСО-ае): δ 6,96 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,12-7,18 (1Н, м), 7,35-7,41 (2Н, м), 7,58 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,67-7,71 (2Н, м), 8,08 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,43 (1Н, с), 11,87 (1Н, с).
Пример 140. Получение соединения № 140.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3-хлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 63,1%. Т.пл. 231-232°С.
- 101 008769
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,97 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,19-7,22 (1Н, м), 7,38-7,43 (1Н, м), 7,57-7,63 (2Н, м), 7,91-7,92 (1Н, м), 8,01 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,49 (1Н, с), 11,64 (1Н, с).
Пример 141. Получение соединения № 141.
Указанное соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: Токуо Какек
Кодовый номер каталога: В0897.
Пример 142. Получение соединения № 142.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 10,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,08 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,24-7,28 (1Н, м), 7,50-7,54 (1Н, м), 7,61 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,58 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,02 (1Н, с), 12,35 (1Н, ушир.с).
Пример 143. Получение соединения № 143.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,4-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 58,2%. Т.пл. 249-251°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,97 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,57-7,70 (3Н, м), 7,98 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,10 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,54 (1Н, с), 11,55 (1Н, с).
Пример 144. Получение соединения № 144.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,4-дифторанилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 36,3%. Т.пл. 259-261°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,96-7,04 (2Н, м), 7,45-7,54 (2Н, м), 7,58 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,60 (1Н, с), 11,48 (1Н, с).
Пример 145. Получение соединения № 172.
С использованием О-ацетилсалицилоилхлорида и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 2(1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 73,5%. Т.пл. 167-168°С.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,35 (3Н, с), 7,14-7,18 (2Н, м), 7,35-7,40 (1Н, м), 7,52-7,57 (3Н, м), 7,81 (1Н, дд, 1=7,8, 1,8 Гц), 8,05 (1Н, ушир.с).
Пример 146. Получение соединения № 145.
С использованием 2-ацетокси-Ы-(3,5-дихлофенил)бензамида (соединение № 172) в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 2(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 60,3%. Т.пл. 218-219°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,95-7,02 (2Н, м), 7,35-7,36 (1Н, м), 7,42-7,47 (1Н, м), 7,83-7,87 (3Н, м), 10,54 (1Н, с), 11,35 (1Н, с).
Пример 147. Получение соединения № 146.
С использованием 5-фторсалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 33,3%. Т.пл. 258-260°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,00-7,05 (1Н, м), 7,28-7,37 (2Н, м), 7,63 (1Н, дд, 1=9,3, 3,3 Гц), 7,84 (2Н, д, 1=2,1 Гц), 10,56 (1Н, с), 11,23 (1Н, с).
Пример 148. Получение соединения № 147.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 41,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,36-7,37 (1Н, м), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,83-7,84 (3Н, м), 10,56 (1Н, с), 11,44 (1Н, с).
Пример 149. Получение соединения № 148.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 61,6%. Т.пл. 243-244°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,36-7,37 (1Н, м), 7,59 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,83 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,56 (1Н, с), 11,46 (1Н, с).
Пример 150. Получение соединения № 149.
С использованием 5-иодсалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 65,4%. Т.пл. 244-245°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 6,84 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,35-7,37 (1Н, м), 7,72 (1Н, дд, 1=9,0, 2,1 Гц), 7,83 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,55 (1Н, с), 11,45 (1Н, с).
Пример 151. Получение соединения № 150.
- 102 008769
С использованием 3,5-дибромсалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 44,2%. Т.пл. 181-182°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,42-7,43 (1Н, м), 7,80 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,17 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,82 (1Н, с).
Пример 152. Получение соединения № 151.
С использованием 4-хлорсалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 57,2%. Т.пл. 255-256°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,03-7,06 (2Н, м), 7,34-7,36 (1Н, м), 7,82-7,85 (3Н, м), 10,51 (1Н, с), 11,70 (1Н, ушир.с).
Пример 153. Получение соединения № 152.
С использованием 5-нитросалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 83,1%. Т.пл. 232-233°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,16 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 7,37-7,39 (1Н, м), 7,84 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,29 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 8,65 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,83 (1Н, с).
Пример 154. Получение соединения № 153.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 71,0%. Т.пл. 216-217°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,28 (3Н, с), 6,90 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,26 (1Н, дд, 1=8,7, 1,8 Гц), 7,34-7,36 (1Н, м), 7,67 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,85 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 10,52 (1Н, с), 11,15 (1Н, с).
Пример 155. Получение соединения № 154.
С использованием 5-метоксисалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 29,8%. Т.пл. 230-232°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,76 (3Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,08 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,35-7,36 (1Н, м), 7,40 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,85 (2Н, д, 1=1,5 Гц), 10,55 (1Н, с), 10,95 (1Н, с).
Пример 156. Получение соединения № 155.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,4,5-трихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 78,6%. Т.пл. 297-299°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 6,98 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,58 (1Н, дд, 1=8,4, 2,4 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,03 (1Н, с), 10,58 (1Н, с), 11,49 (1Н, с).
Пример 157. Получение соединения № 156.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,5-дихлор-4-гидроксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 22,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 6,96 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,58 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,76 (2Н, с), 8,01 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,03 (1Н, с), 10,36 (1Н, с), 11,67 (1Н, ушир.с).
Пример 158. Получение соединения № 157.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,3,4,5,6-пентафторанилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 58,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,38 (1Н, ушир.с), 11, 74 (1Н, ушир.с).
Пример 159. Получение соединения № 158.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,5-динитроанилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 32,2%. Т.пл. 258-260°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 6,98-7,02 (1Н, м), 7,59-7,63 (1Н, м), 7,96-7,97 (1Н, м), 8,56-8,58 (1Н, м), 9,039,05 (2Н, м), 11,04 (1Н, с), 11,39 (1Н, ушир.с).
Пример 160. Получение соединения № 159.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-бис[(1,1-диметил)этил]анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 75,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,27 (9Н, с), 1,33 (9Н, с), 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,26 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,35-7,38 (2Н, м), 7,49 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,07 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,22 (1Н, с), 12,38 (1Н, ушир.с).
Пример 161. Получение соединения № 160.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-[(1,1-диметил)этил]-2-метоксианилина в качест
- 103 008769 ве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 89,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,28 (9Н, с), 3,33 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,11 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,49 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,78 (1Н, с), 12,03 (1Н, с).
Пример 162. Получение соединения № 161.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,5-диметиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 58,1%. Т.пл. 188-190°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 2,28 (6Н, с), 6,80 (1Н, с), 6,96 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,33 (2Н, с), 7,58 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,10 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,29 (1Н, с), 11,93 (1Н, ушир.с).
Пример 163. Получение соединения № 162.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,5-бис[(1,1-диметил)этил]анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 34,1%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,26 (18Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,29 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 7,39 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,41 (2Н, д, 1=1,5 Гц), 7,51 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,81 (1Н, ушир.с), 12,01 (1Н, с).
Пример 164. Получение соединения № 163.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,5-бис[(1,1-диметил)этил]анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 45,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,30 (18Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,20 (1Н, т, 1=1,5 Гц), 7,56 (2Н, д, 1=1,5 Гц), 7,58 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,12 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,39 (1Н, с), 11,98 (1Н, с).
Пример 165. Получение соединения № 164.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидронафталина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 77,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 1,23 (6Н, с), 1,24 (6Н, с), 1,64 (4Н, с), 2,19 (3Н, с), 7,13 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,20 (1Н, с), 7,49 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,67 (1Н, с), 8,04 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,23 (1Н, с), 12,26 (1Н, с).
Пример 166. Получение соединения № 165.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-аминобифенила в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 75,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,35-7,44 (1Н, м), 7,45-7,54 (5Н, м), 7,65-7,68 (2Н, м), 7,72 (1Н, дт, 1=7,2, 2,1 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,03 (1Н, м), 10,50 (1Н, с), 11,83 (1Н, ушир.с).
Пример 167. Получение соединения № 166.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-амино-4-метоксибифенила в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 37,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,95 (3Н, с), 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,20 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,34 (1Н, т, 1=7,2 Гц), 7,40-7,50 (4Н, м), 7,62 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,77 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,92 (1Н, с), 12,09 (1Н, с).
Пример 168. Получение соединения № 167.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2,5-диметоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 39,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,72 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,66 (1Н, ддд, 1=9,0, 3,0, 0,6 Гц), 6,99-7,03 (2Н, м), 7,58 (1Н, ддд, 1=9,0, 2,7, 0,6 Гц), 8,10 (1Н, дд, 1=2,4, 0,6 Гц), 8,12 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,87 (1Н, с), 12,08 (1Н, с).
Пример 169. Получение соединения № 168.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,5-диметоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 40,3%. Т.пл. 207-209°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,75 (6Н, с), 6,30-6,32 (1Н, м), 6,94-6,97 (3Н, м), 7,57 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,32 (1Н, с), 11,78 (1Н, с).
Пример 170. Получение соединения № 169.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-ацетиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 80,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,60 (3Н, с), 7,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,54 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,76 (1Н, дкв., 1=7,8, 0,9 Гц), 7,96-8,00 (2Н, м), 8,30 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 10,56 (1Н, с), 11,75 (1Н, с).
- 104 008769
Пример 171. Получение соединения № 170.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и диметилового эфира 5-аминоизофталевой кислоты в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 74,1%. Т.пл. 254-256°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 3,92 (6Н, с), 6,97 (1Н, д, 1=9, 0 Гц), 7,60 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,06 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,24-8,25 (1Н, м), 8,62 (2Н, м), 10,71 (1Н, с), 11,57 (1Н, с).
Пример 172. Соединение № 171.
Указанное соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: МауЬпбде.
Кодовый номер каталога: ΚΌΚ 01434.
Пример 173. Получение соединения № 173.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 2,5-бис[(1,1-диметил)этил]анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 61,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,27 (9Н, с), 1,33 (9Н, с), 2,28 (3Н, с), 6,89 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,24 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,27 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,32 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,37 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 10,15 (1Н, с), 11,98 (1Н, ушир.с).
Пример 174. Получение соединения № 174.
С использованием №{3,5-бис[(1,1-диметил)этил]фенил}-5-хлор-2-гидроксибензамида (соединения № 162) и ацетилхлорида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 96, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 66,1%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 1,34 (18Н, с), 2,36 (3Н, с), 7,12 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,25 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,44 (2Н, д, 1=1,2 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,87 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,98 (1Н, с).
Пример 175. Получение соединения № 175.
С использованием 5-нитросалициловой кислоты и 3,5-бис[(1,1-диметил)этил]анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 46,7%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 1,37 (18Н, с), 7,13 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,32 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 7,46 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 8,07 (1Н, с), 8,33 (1Н, дд, 1=9,3, 2,1 Гц), 8,59 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 13,14 (1Н, с).
Пример 176. Получение соединения № 176.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 3,5-бис[(1,1-диметил)этил]анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 16,3%.
Ή-ЯМР (СНС13): δ 1,35 (18Н, с), 2,35 (3Н, с), 6,94 (1Н, д, Н=8,4 Гц), 7,23-7,28 (2Н, м), 7,31 (1Н, с), 7,42 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,88 (1Н, с), 11,86 (1Н, с).
Пример 177. Получение соединения № 177.
С использованием 5-метоксисалициловой кислоты и 3,5-бис[(1,1-диметил)этил]анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 12,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,30 (18Н, с), 3,77 (3Н, с), 6,91 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,07 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,19-7,20 (1Н, м), 7,52-7,54 (3Н, м), 10,33 (1Н, с), 11,44 (1Н, с).
Пример 178. Получение соединения № 178.
С использованием 5-хлор-И-{5-[(1,1-диметил)этил]-2-метоксифенил}-2-гидроксибензамида (соединения № 160) и ацетилхлорида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 96, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 87,5%.
Ή-ЯМР (СНС13): δ 1,35 (9Н, с), 2,37 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 6,86 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,12 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,66 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,93 (1Н, с).
Пример 179. Получение соединения № 179.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 5-[(1,1-диметил)этил]-2-метоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 84,7%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 1,35 (9Н, с), 2,34 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 6,86 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 6,93 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,12 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,24 (1Н, дд, 1=8,4, 1,8 Гц), 7,27 (1Н, ушир.с), 8,48 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,61 (1Н, ушир.с), 11,95 (1Н, с).
Пример 180. Получение соединения № 179.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-аминотиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 12,0%. Т.пл. 212°С (разлож.).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,94 (1Н, ушир.д, 1=8,0 Гц), 7,25 (1Н, ушир.д, 1=3,2 Гц), 7,56 (2Н, м), 8,05 (1Н, д, 1=2,8 Гц).
- 105 008769
Пример 181. Получение соединения № 186.
(1) 2-Амино-4-[(1,1 -диметил)этил]тиазол.
Смесь 1-бром-3,3-диметил-2-бутапона (5,03 г, 28,1 ммоль), тиомочевины (2,35 г, 30,9 ммоль) и этанола (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в насыщенный водный бикарбонат натрия и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан: этилацетат = 2:1— 1:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (3,99 г, 90,9%) в виде желтовато-белого порошка.
’Η-ЯМР (СБС1з): δ 1,26 (9Н, с), 4,96 (2Н, ушир.с), 6,09 (1Н, с).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 181(1), то в качестве реакционного растворителя использовали этанол или т. п.
(2) 2-Ацетокси-5-бром-Ы-{4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}бензамид.
С использованием 2-ацетокси-5-бромбензойной кислоты и 2-амино-4-[(1,1-диметил)этил]тиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 24, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 59,4%.
’Η-ЯМР (ДМСО-бе): δ 1,31 (9Н, с), 2,44 (3Н, с), 6,60 (1Н, с), 7,13 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,68 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,17 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 9,72 (1Н, ушир.с).
(3) 5-Бром-Ы-{4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 186).
2-Ацетокси-5-бром-Ы-{4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}бензамид (100,1 мг, 0,25 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Затем добавляли 2н. гидроксид натрия (0,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, кристаллизовали (изопропиловый эфир/н-гексан) и получали указанное в заголовке соединение (70,1 мг, 78,9%) в виде белого порошка.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,30 (9Н, с), 6,80 (1Н, ушир.с), 6,95 (1Н, ушир.с), 7,57 (1Н, ушир.с), 8,06 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,82 (1Н, ушир.с), 13,27 (1Н, ушир.с).
Пример 182. Получение соединения № 181.
(1) 2-Ацетокси-5-бром-Ы-{5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}бензамид.
2-Ацетокси-5-бром-Ы-{4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}бензамид (соединение примера № 181(2); 0,20 г, 0,50 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл). Затем добавляли Ν-бромсукцинимид (97,9 мг, 0,55 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат = 3:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта.
(2) 5-Бром-Ы-{5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 181).
С использованием 2-ацетокси-5-бром-Ы-{5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}бензамида в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 2(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 90,9% (2 стадии).
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,42 (9Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,61 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,79 (1Н, ушир.с), 12,00 (1Н, ушир.с).
Пример 183. Получение соединения № 182.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-5-бром-4-(трифторметил)тиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 22,4%. Т.пл. 215°С (разлож.).
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,00 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,61 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
[2-амино-5-бром-4-(трифторметил)тиазол: см. 1оигпа1 оГ Ие1егосус11с СНетМгу (И8Л), 1991, Уо1.28, р.1017].
Пример 184. Получение соединения № 183.
(1) α-Бромпивалоилацетонитрил.
Пивалоилацетонитрил (1,00 г, 7,99 ммоль) растворяли в тетрахлорметане (15 мл). Затем добавляли Ν-бромсукцинимид (1,42 г, 7,99 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин. После охлаждения нерастворившееся вещество отфильтровывали и остаток, полученный путем выпаривания фильтрата при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат = 4:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1,43 г, 87,9%) в виде желтовато-коричневого масла.
’Η-ЯМР (СБС1з): δ 1,33 (9Н, с), 5,10 (1Н, с).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 184(1), то в качестве бромирующего агента использовали Ν-бромсукцинимид. В качестве реакционного растворителя использовали тетрахлорметан или т.п.
- 106 008769 (2) 2-Амино-5-циано-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол.
С использованием α-бромпивалоилацетонитрила и тиомочевины в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 181(1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 66,3%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 1,41 (9Н, с), 5,32 (2Н, с).
(3) 5-Хлор-Ы-{5-циано-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 183).
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-5-циано-4-[(1,1-диметил)этил]тиазола в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 63,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,43 (9Н, с), 7,06 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 12,31 (2Н, ушир.).
Пример 185. Получение соединения № 184.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-5-циано-4-[(1,1-диметил)этил]тиазола (соединения примера 184(2)) в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 61,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,43 (9Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,62 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,75 (1Н, ушир.), 12,43 (1Н, ушир.).
Пример 186. Получение соединения № 185.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-5-метилтиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 12,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,33 (3Н, с), 6,91 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,26 (1Н, с), 7,54 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=2,8 Гц).
Пример 187. Получение соединения № 187.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4,5-диметилтиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 14,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,18 (3Н, с), 2,22 (3Н, с), 6,89 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,51 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 13,23 (1Н, ушир.с).
Пример 188. Получение соединения № 188.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-5-метил-4-фенилтиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 27,7%. Т.пл. 243-244°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,47 (3Н, с), 6,92 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,36-7,41 (1Н, м), 7,44-7,50 (2Н, м), 7,53 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,57-7,61 (2Н, м), 8,16 (1Н, д, 1=2,7 Гц).
[2-амино-5-метил-4-фенилтиазол: см. Уакадаки Ζа88й^: 1ошиа1 о£ Тйе Рйагтасеийса18 8ос1е1у о£ 1араи, 1961, Уо1. 81, р.1456].
Пример 189. Получение соединения № 189.
С использованием (4-фторфенил)ацетона в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примерах 184(1)-(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 28,8% (3 стадии).
(1) а-Бром-(4-фторфенил)ацетон.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 2,33 (3Н, с), 5,41 (1Н, с), 7,07 (2Н, т, 1=8,7 Гц), 7,43 (2Н, дд, 1=8,7, 5,1 Гц).
(2) 2-Амино-4-метил-5-(4-фторфенил)тиазол.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 2,27 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 7,07 (2Н, т, 1=8,7 Гц), 7,32 (2Н, дд, 1=8,7, 5,4 Гц).
(3) 5-Бром-Ы-[4-метил-5-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]-2-гидроксибензамид (соединение № 189).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,36 (3Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,33 (2Н, т, 1=8,7 Гц), 7,52-7,59 (3Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 12,01-13,65 (2Н, ушир.).
Пример 190. Получение соединения № 190.
С использованием 3-(трифторметил)фенилацетона в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примерах 184(1)-(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 39,8% (3 стадии).
(1) α-Бром-3 -(трифторметил)фенилацетон.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 2,38 (3Н, с), 5,43 (1Н, с), 7,52 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,61-7,66 (2Н, м), 7,69-7,70 (1Н, м).
(2) 2-Амино-4-метил-5-[3-(трифторметил)фенил]тиазол.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 2,32 (3Н, с), 4,95 (2Н, с), 7,46-7,56 (3Н, м), 7,59-7,61 (1Н, м).
(3) 5-Бром-Ы-{4-метил-5-[3-(трифторметил)фенил]тиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 190).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,40 (3Н, с), 6,97 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,59 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,71-7,84 (4Н, м), (2Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 12,09 (1Н, ушир.), 12,91-13,63 (1Н, ушир.).
- 107 008769
Пример 191. Получение соединения № 191.
С использованием 2,2-диметил-3-гексанона в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примерах 184(1)-(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 17,0% (3 стадии).
(2) 2-Амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5-этилтиазол.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,21 (3Н, т, 1=7, 5 Гц), 1,32 (9Н, с), 2,79 (2Н, кв., 1=7,5 Гц), 4,б3 (2Н, ушир.).
(3) 5-Бром-Ы-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-этилтиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 191).
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,32 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,41 (9Н, с), 2,88 (2Н, кв., 1=7,5 Гц), б,84 (1Н, д, 1=9, 0 Гц), 7,44 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,4б (2Н, ушир.).
Пример 192. Получение соединения № 192.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4-этил-5-фенилтиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 17,4%. Т.пл. 224-225°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-аб): δ 1,24 (3Н, т, 1=7,б Гц), 2,70 (2Н, кв., 1=7,б Гц), б,95 (1Н, ушир.д, 1=7,б Гц), 7,39-7,42 (1Н, м), 7,45-7,51 (4Н, м), 7,5б (1Н, ушир.д, 1=8,0 Гц), 8,0б (1Н, д, 1=2,8 Гц), 11,98 (1Н, ушир.с).
Пример 193. Получение соединения № 193.
С использованием бензилизопропилкетона в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примерах 184(1)-(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 4,4% (3 стадии).
(2) 2-Амино-4-изопропил-5-фенилтиазол.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,23 (бН, д, 1=б, б Гц), 3,05 (1Н, м), 4,94 (2Н, с), 7,28-7,41 (5Н, м).
(3) 5-Бром-Ы-(4-изопропил-5-фенилтиазол-2-ил)-2-гидроксибензамид (соединение № 193).
Ή-ЯМР (ДМСО-аб): δ 1,2б (бН, д, 1=б,0 Гц), 3,15 (1Н, м), б,98 (1Н, ушир.с), 7,43-7,53 (5Н, м), 7,59 (1Н, ушир.с), 8,08 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,90 (1Н, ушир.д), 13,33 (1Н, ушир.д).
Пример 194. Получение соединения № 194.
С использованием 1-фенил-2-гексанона в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примерах 184(1)-(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 52,б% (3 стадии).
(1) а-Бром-1-фенил-2-гексанон.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 0,85 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,19-1,32 (2Н, м), 1,50-1,б0 (2Н, м), 2,59 (2Н, тд, 1=7,5, 3,9 Гц), 5,44 (1Н, с), 7,34-7,45 (5Н, м).
(2) 2-Амино-4-бутил-5-фенилтиазол.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 0,89 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,28-1,41 (2Н, м), 1,б1-1,71 (2Н, м), 2,5б-2,б1 (2Н, м), 4,87 (2Н, с), 7,25-7,40 (5Н, м).
(3) 5-Бром-Ы-(4-бутил-5-фенилтиазол-2-ил)-2-гидроксибензамид (соединение № 194).
Ή-ЯМР (ДМСО-аб): δ 0,85 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,23-1,35 (2Н, м), 1,59-1,б9 (2Н, м), 2,70 (2Н, т, 1=7,2 Гц), б,9б (1Н, д, 1=б,9 Гц), 7,39-7,59 (бН, м), 8,07 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,93 (1Н, ушир.), 13,18-13,59 (1Н, ушир.).
Пример 195. Получение соединения № 195.
(1) 4-Бром-2,2,б,б-тетраметил-3,5-гептадион [α-бромдипивалоилметан].
2,2,б,б-Тетраметил-3,5-гептандион (дипивалоилметан; 1,00 г, 5,42 ммоль) растворяли в тетрахлорметане (10 мл). Затем добавляли Ν-бромсукцинимид (9б5,8 мг, 5,42 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения нерастворившееся вещество отфильтровывали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,42 г, колич.) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,27 (18Н, с), 5,б7 (1Н, с).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 195(1), то в качестве бромирующего агента использовали Ν-бромсукцинимид. В качестве реакционного растворителя использовали тетрахлорметан или т.п.
(2) 2-Амино-4-[(1,1 -диметил)этил]-5-[(2,2-диметил)пропионил]тиазол.
Смесь 4-бром-2,2,б,б-тетраметил-3,5-гептандиона (α-бромдипивалоилметана; 1,42 г, 5,40 ммоль), тиомочевины (451,8 мг, 5,94 ммоль) и этанола (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в насыщенный водный бикарбонат натрия и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, кристаллизовали (дихлорметан/гексан), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1,23 г, 94,5%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,2б (9Н, с), 1,29 (9Н, с), 5,03 (2Н, с).
(3) 5-Хлор-№{4-[(1,1-диметил)этил]-5-[(2,2-диметил)пропионил]тиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 195).
Смесь 5-хлорсалициловой кислоты (143,б мг, 0,83 ммоль), 2-амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5-[(2,2
- 108 008769 диметил)пропионил]тиазола (200,0 мг, 0,83 ммоль), трихлорида фосфора (40 мкл, 0,46 ммоль) и хлорбензола (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Остаток, полученный путем концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат = 3:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (159,1 мг, 48,4%) в виде белого порошка.
!Н-ЯМР (СОС13): δ 1,33 (9Н, с), 1,35 (9Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,70 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,52 (2Н, ушир.).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 195(3), то в качестве галогенирующего кислоту агента использовали трихлорид фосфора. В качестве реакционных растворителей использовали монохлорбензол, толуол или т.п.
Пример 196. Получение соединения № 196.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5-[(2,2диметил)пропионил]тиазола (соединения примера 195(2)) в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 23,8%.
!Н-ЯМР (СЭС13): δ 1,33 (9Н, с), 1,35 (9Н, с), 6,94 (1Н, д, 1=8, 7 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,51 (2Н, ушир.).
Пример 197. Получение соединения № 197.
С использованием этилового эфира пивалоилуксусной кислоты в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примерах 195(1)-(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 45,7% (3 стадии).
(1) Этиловый эфир α-бромпивалоилуксусной кислоты.
!Н-ЯМР (СЭС13): δ 1,28 (9Н, с), 1,29 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,26 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 5,24 (1Н, с).
(2) Этиловый эфир 2-амино-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-5-карбоновой кислоты.
!Н-ЯМР (СЭС13): δ 1,32 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,43 (9Н, с), 4,24 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 5,18 (2Н, с).
(3) Этиловый эфир 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-5-карбоновой кислоты (соединение № 197).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,30 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,44 (9Н, с), 4,27 (2Н, кв., 1=6,9 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,63 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,80 (1Н, ушир.), 12,12 (1Н, ушир.).
Пример 198. Получение соединения № 198.
(1) 2-Амино-5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол.
2-Амино-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол (соединение примера 181(1); 0,87 г, 5,6 ммоль) растворяли в тетрахлорметане (9 мл). Добавляли Ν-бромсукцинимид (1,00 г, 5,6 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли гексан. Нерастворившееся вещество отфильтровывали, и остаток, полученный путем выпаривания фильтрата при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат =2:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,23 г, 93,7%) в виде желтовато-серого порошка.
!Н-ЯМР (СЭС13): δ 1,39 (9Н, с), 4,81 (2Н, ушир.с).
(2) 2-Амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5-пиперидинотиазол.
Смесь 2-амино-5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазола (0,10 г, 0,42 ммоль), пиперидина (0,1 мл), карбоната калия (0,20 г) и ацетонитрила (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем упаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат = 2:1), с получением указанного в заголовке соединения (80,7 мг, 79,3%) в виде желтых кристаллов.
!Н-ЯМР (СОС13): δ 1,32 (9Н, с), 1,64 (4Н, т, 1=5,7 Гц), 1,71-1,77 (2Н, м), 2,35 (2Н, ушир.с), 2,99 (2Н, ушир.с), 4,68 (2Н, с).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 198(2), то в качестве оснований использовали карбонат калия или т.п. В качестве реакционного растворителя использовали ацетонитрил или т.п.
(3) 2-Ацетокси-5-бром-Н-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-пиперидинотиазол-2-ил}бензамид.
В атмосфере аргона оксихлорид фосфора (46 мкл, 0,50 ммоль) добавляли к смеси 2-ацетокси-5бромбензойной кислоты (90,3 мг, 0,35 ммоль), 2-амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5-пиперидинотиазола (80,7 мг, 0,34 ммоль), пиридина (0,1 мл) и тетрагидрофурана (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (84,3 мг) в виде неочищенного продукта.
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 198(3), то в
- 109 008769 качестве галогенирующего кислоту агента использовали оксихлорид фосфора. В качестве реакционного основания использовали пиридин. В качестве реакционного растворителя использовали дихлорметан, тетрагидрофуран или т.п.
(4) 5-Бром-Ы-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-пиперидинотиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 198).
2-Ацетокси-5-бром-Ы-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-пиперидинотиазол-2-ил}бензамид (неочищенный продукт, 84,3 мг) растворяли в этаноле (3 мл). Затем добавляли 2н. водный гидроксид натрия (0,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (54,1 мг, 36,3%; 2 стадии) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,4 (9Н, с), 1,56 (2Н, ушир.с), 1,67-1,74 (4Н, м), 2,79 (4Н, ушир.с), 6,85 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,45 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,06 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,70 (2Н, ушир.).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 198(4), то в качестве оснований использовали неорганические основания, такие как гидроксид натрия, карбонат калия или т.п. В качестве реакционных растворителей использовали воду, метанол, этанол, тетрагидрофуран или т.п., взятые отдельно или в смеси.
Пример 199. Получение соединения № 199.
С использованием 2-амино-5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазола (соединение примера 198(1)) и морфолина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примерах 198(2)-(4), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 17,1%.
(2) 2-Амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5-морфолинотиазол.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,33 (9Н, с), 2,76 (4Н, ушир.с), 3,79 (4Н, ушир.с), 4,66 (2Н, с).
(3) 2-Ацетокси-5-бром-Ы-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-морфолинотиазол-2-ил}бензамид.
Указанное вещество использовали в следующей стадии в виде неочищенного продукта.
(4) 5-Бром-Ы-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-морфолинотиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 199).
Ή-ЯМР (СОС13): δ 1,24 (9Н, с), 2,89 (4Н, дд, 1=4,8, 4,2 Гц), 3,83 (4Н, дд, 1=4,5, 4,2 Гц), 6,89 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 11,20 (2Н, ушир.).
Пример 200. Получение соединения № 200.
С использованием 2-амино-5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазола (соединения примера 198(1)) и 4метилпиперазина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примерах 198(2)- (4), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 6,9%.
(2) 2-Амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-тиазол.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,25 (9Н, с), 2,12 (2Н, ушир.с), 2,19 (3Н, с), 2,57 (2Н, ушир.с), 2,72 (4Н, ушир.с), 6,51 (2Н, с).
(3) 2-Ацетокси-Ы-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-2-ил}бензамид.
Указанное вещество использовали в следующей стадии в виде неочищенного продукта.
(4) 5-Бром-Ы-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 200).
Ή-ЯМР (С1);О1)): δ 1,41 (9Н, с), 2,55 (3Н, с), 2,87 (4Н, ушир.с), 3,03 (4Н, ушир.с), 6,88 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=2,7 Гц).
Пример 201. Получение соединения № 201.
С использованием 2-амино-5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазола (соединения примера 198(1)) и 4фенилпиперазина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примерах 198(2)- (4), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 6,9%.
(2) 2-Амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5-(4-фенилпиперазин-1-ил)тиазол.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 1,34 (9Н, с), 2,80 (2Н, ушир.с), 3,03 (4Н, ушир.с), 3,55 (2Н, ушир.с), 4,69 (2Н, с), 6,88 (1Н, тт, 1=7,2, 1,2 Гц), 6,95 (2Н, дд, 1=9,0, 1,2 Гц), 7,28 (2Н, дд, 1=8,7, 7,2 Гц).
(3) 2-Ацетокси-5-бром-Ы-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-(4-фенилпиперазин-1-ил)тиазол-2-ил}бензамид.
Указанное вещество использовали в следующей стадии в виде неочищенного продукта.
(4) 5-Бром-Ы-{4-[( 1,1-диметил)этил]-5-(4-фенилпиперазин-1 -ил)тиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 201).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,39 (9Н, с), 2,97 (4Н, с), 3,30 (4Н, с), 6,82 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 6,97 (2Н, ушир.с), 6,99 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 7,58 (1Н, ушир.с), 8,05 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,69 (1Н, ушир.с), 11,82 (1Н, ушир.с).
Пример 202. Получение соединения № 202.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4-фенилтиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 16,0%. Т.пл. 239°С (разл.).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,34 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,44 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 7,62 (1Н,
- 110 008769 дд, 1=8,4, 2,8 Гц), 7,67 (1Н, с), 7,92 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=2, 8 Гц), 11,88 (1Н, ушир.с), 12,05 (1Н, ушир.с).
Пример 203. Получение соединения № 203.
(1) Метиловый эфир {2-[(5-бром-2-гидроксибензоил)амино]-4-фенилтиазол-5-ил}уксусной кислоты.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и метилового эфира 2-амино-4-фенилтиазол-5уксусной кислоты в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 32,1%. Т.пл. 288,5-229,5°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,66 (3Н, с), 3,95 (2Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=6,0 Гц), 7,48 (2Н, ушир.т, 1=7,6 Гц), 7,56-7,61 (3Н, м), 8,07 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,85 (1Н, ушир.с), 11,98 (1Н, ушир.с).
(2) {2-[(5-Бром-2-гидроксибензоил)амино]-4-фенилтиазол-5-ил}уксусная кислота (соединение № 203).
Метиловый эфир {2-[(5-бром-2-гидроксибензоил)амино]-4-фенилтиазол-5-ил}уксусной кислоты (75 мг, 0,17 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл). Затем добавляли 2н. гидроксид натрия (0,5 мл, 1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали смесью н-гексанэтилацетат при кипячении с обратным холодильником, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (56 мг, 77,3%) в виде светлых желтовато-белых кристаллов. Т.пл. 284-286°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,84 (2Н, с), 6,98 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 7,49 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 7,58-7,61 (3Н, м), 8,07 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 12,25 (Н, ушир.с).
Пример 204. Получение соединения № 204.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4,5-дифенилтиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 25,9%. Т.пл. 262-263°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,34-7,47 (10Н, м), 7,63 (1Н, д, 1=6,9 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,88 (1Н, ушир.с), 12,08 (1Н, ушир.с).
[2-амино-4,5-дифенилтиазол: см. ΝίΗοη Кадаки Ζа88Ы, 1962, Уо1. 83, р.209].
Пример 205. Получение соединения № 205.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4-бензил-5-фенилтиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 28,1%. Т.пл. 198-200°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 4,08 (2Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,15-7,22 (3Н, м), 7,30 (2Н, 1=7,6 Гц), 7,387,43 (1Н, м), 7,47 (4Н, д, 1=4,4 Гц), 7,57 (1Н, ушир.д, 1=8,8 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,98 (1Н, ушир.с).
[2-амино-4-бензил-5-фенилтиазол: см. С11еииса1 апа Ркагтасеийса1 Ви11е1т, 1962, Уо1. 10, р.376].
Пример 206. Получение соединения № 206.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-5-фенил-4-(трифторметил)тиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 33,2%. Т.пл. 250°С (разл.).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,51 (5Н, с), 7,63 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 12,38 (1Н, ушир.с).
Пример 207. Получение соединения № 207.
С использованием 1-фенил-1,3-бутандиона в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примерах 195(1)-(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 8,9% (3 стадии).
(1) а-Бром-1-фенил-1,3-бутандион.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,46 (3Н, с), 5,62 (1Н, с), 7,48-7,54 (2Н, м), 7,64 (1Н, тт, 1=7,5, 2,1 Гц), 7,97-8,01 (2Н, м).
(2) 2-Άмино-5-ацетил-4-фенилтиазол.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,18 (3Н, с), 7,50-7,55 (2Н, м), 7,59-7,68 (3Н, м), 8,69 (2Н, ушир.с).
(3) 5-Бром-Ы-(5-ацетил-4-фенилтиазол-2-ил)-2-гидроксибензамид (соединение № 207).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,44 (3Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,55-7,71 (4Н, м), 7,76-7,80 (2Н, м), 8,01 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 12,3 6 (2Н, ушир.).
Пример 208. Получение соединения № 208.
С использованием 1,3-дифенил-1,3-пропандиона в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примерах 195(1)-(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 49,7%.
(1) а-Бром-1,3-дифенил-1,3-пропандион.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 6,55 (1Н, с), 7,45-7,50 (4Н, м), 7,61 (2Н, тт, 1=7,2, 2,1 Гц), 7,98-8,01 (4Н, м).
(2) 2-Άмино-5-бензоил-4-фенилтиазол.
- 111 008769 !Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,04-7,18 (5Н, м), 7,22-7,32 (3Н, м), 7,35-7,38 (2Н, м), 8,02 (2Н, с).
(3) 5-Бром-Ы-(5-бензоил-4-фенилтиазол-2-ил)-2-гидроксибензамид (соединение № 208).
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,17-7,30 (5Н, м), 7,39-7,47 (3Н, м), 7,57-7,60 (2Н, м), 7,64 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,82 (1Н, ушир.с), 12,35 (1Н, ушир.с).
Пример 209. Получение соединения № 210.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и этилового эфира 2-амино-4-фенилтиазол-5карбоновой кислоты в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 69,4%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,22 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 4,21 (2Н, кв., 1=7,5 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,43-7,47 (3Н, м), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,70-7,74 (2Н, м), 7,92 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 11,88 (1Н, ушир.), 12,2 9 (1Н, ушир.с).
Пример 210. Получение соединения № 209.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и этилового эфира 2-амино-4-фенилтиазол-5карбоновой кислоты в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 28,6%. Т.пл. 197-199°С.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,21 (3Н, т, 1=6,8 Гц), 4,20 (2Н, кв., 1=6,8 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,43-7,48 (3Н, м), 7,63 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 7,70-7,72 (2Н, м), 8,04 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 12,33 (1Н, ушир.с).
Пример 211. Получение соединения № 211.
С использованием этилового эфира пентафторбензоилуксусной кислоты в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примерах 195(1)-(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 40,0% (3 стадии).
(1) Этиловый эфир α-бромпентафторбензоилуксусной кислоты.
Это вещество использовали в следующей стадии в виде неочищенного продукта.
(2) Этиловый эфир 2-амино-4-(пентафторфенил)тиазол-5-карбоновой кислоты.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 1,23 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,21 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 5,41 (2Н, с).
(3) Этил 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-(пентафторфенил)тиазол-5-карбоксилат (соединение № 211).
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,20 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 2,51 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,64 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 11,92 (1Н, ушир.), 12,58 (1Н, ушир.).
Пример 212. Получение соединения № 212.
(1) 2-(5-Бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5-карбоновая кислота.
С использованием этилового эфира 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5карбоновой кислоты (соединения № 209) в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 82, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 67,0%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,00 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,42-7,44 (3Н, м), 7,62 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 7,70-7,72 (2Н, м), 8,04 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 12,31 (1Н, ушир.с), 12,99 (1Н, ушир.с).
(2) [2-(5-Бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5-ил]-Ы-метилкарбоксамид (соединение № 212).
Смесь 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты (0,20 г, 0,48 ммоль), 40%-ного раствора метанола в метиламине (0,2 мл), гидрата 1-гидроксибензотриазола (96,7 мг, 0,72 ммоль), \У§С-НС1 (137,2 мг, 0,72 ммоль) и тетрагидрофурана (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 1:2) и кристаллизовали (дихлорметан/нгексан), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (87,9 мг, 42,6%) в виде белого порошка.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,70 (3Н, д, 1=4,5 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,40-7,48 (3Н, м), 7,63 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,68-7,71 (2Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,16 (1Н, т, 1=4,5 Гц), 11,88 (1Н, ушир.), 12,15 (1Н, ушир.с).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 212(2), то в качестве дегидроконденсирующего агента использовали \У§С-НС1 и гидрат 1-гидроксибензотриазола. В качестве реакционных растворителей использовали тетрагидрофуран или т.п.
Пример 213. Получение соединения № 213.
С использованием 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты (соединения примера 212(1)) и 70% водного раствора этиламина в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 212(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 62,5%.
!Н-ЯМР (ДМСО-де): δ 1,05 (3Н, т, 1=6, 9 Гц), 3,15-3,24 (2Н, м), 7,02 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,40-7,47 (3Н, м), 7,63 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,69-7,72 (2Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,20 (1Н, т, 1=5,4 Гц), 11,84 (1Н, ушир.), 12,14 (1Н, ушир.с).
- 112 008769
Пример 214. Получение соединения № 214.
С использованием 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты (соединения примера 212(1)) и изопропиламина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 212(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 23,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 1,07 (6Н, д, 1=6,3 Гц), 4,02 (1Н, м), 7,02 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,40-7,52 (3Н, м), 7,64 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,69-7,73 (2Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,89 (1Н, ушир.), 12,14 (1Н, ушир.с).
Пример 215. Получение соединения № 215.
С использованием 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты (соединения примера 212 (1)) и 2-фенетиламина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 212(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 62,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,78 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 3,43 (2Н, кв., 1=7,5 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,19-7,24 (3Н, м), 7,27-7,33 (2Н, м), 7,39-7,41 (3Н, м), 7,61-7,65 (3Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,25 (1Н, т, 1=6,0 Гц),
11.85 (1Н, ушир.с), 12,15 (1Н, ушир.с).
Пример 216. Получение соединения № 216.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и этилового эфира 2-амино-4(трифторметил)тиазол-5-карбоновой кислоты в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 88,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,32 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,33 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,63 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 12,64 (1Н, ушир.).
Пример 217. Получение соединения № 217.
С использованием 5-хлор-И-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-[(2,2-диметил)пропионил]тиазол-2-ил}-2гидроксибензамида (соединение № 195) и ацетилхлорида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 96, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 65,3%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 1,32 (9Н, с), 1,33 (9Н, с), 2,46 (3Н, с), 7,22 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,56 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 9,82 (1Н, ушир.с).
Пример 218. Получение соединения № 218.
С использованием 4-гидроксибифенил-3-карбоновой кислоты и этилового эфира 2-амино-4фенилтиазол-5-карбоновой кислоты в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 61,7%. Т.пл. 207-208°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,23 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,22 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 7,16 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,36 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 7,45-7,50 (5Н, м), 7,69-7,76 (4Н, м), 7,85 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,31 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,73 (1Н, ушир.с), 12,60 (1Н, ушир.с).
[4-гидроксибифенил-3-карбоновая кислота: см. Те1гайебгои, 1997, Уо1.53, р.11437]
Пример 219. Получение соединения № 219.
С использованием (4'-фтор-4-гидроксибифенил)-3-карбоновой кислоты и этилового эфира 2-амино4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 62,7%. Т.пл. 237-238°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,22 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,21 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,28 (2Н, т, 1=8,8 Гц), 7,44-7,45 (3Н, м), 7,71-7,75 (4Н, м), 7,81 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 8,27 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,67 (1Н, ушир.с), 12,58 (1Н, ушир.с).
[(4'-фтор-4-гидроксибифенил)-3-карбоновая кислота: см. Те1гаЬебгои, 1997, Уо1.53, р.11437].
Пример 220. Получение соединения № 220.
С использованием (2',4'-дифтор-4-гидроксибифенил)-3-карбоновой кислоты и этилового эфира 2амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 45,6%. Т.пл. 206-207°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,22 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,22 (2Н, кв., 1=7, 2 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,21 (1Н, тд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,38 (1Н, ддд, 1=11,7, 9,3, 2,4 Гц), 7,44-7,46 (3Н, м), 7,60-7,75 (4Н, м), 8,13-8,14 (1Н, м),
11.86 (1Н, ушир.с), 12,46 (1Н, ушир.с).
Пример 221. Получение соединения № 221.
(1) [4-Гидрокси-4'-(трифторметил)бифенил]-3-карбоновая кислота.
Смесь 5-бромсалициловой кислоты (500 мг, 2,57 ммоль), дигидрокси-4-(трифторметил)фенилборана (488 мг, 2,57 ммоль), ацетата палладия (10 мг, 0,040 ммоль) и 1 М карбоната натрия (7 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После этого этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщен
- 113 008769 ным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. В соответствии со стандартной процедурой полученный остаток превращали в метиловый эфир путем этерификации триметилсилилдиазометаном и метанолом, после чего его очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 5:1) и получали бесцветную жидкость (563 мг). Эту жидкость растворяли в метаноле (10 мл). Затем добавляли 2н. гидроксид натрия (3 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении.
Полученный остаток суспендировали и промывали смесью н-гексана-дихлорметана при кипячении с обратным холодильником, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (458 мг, 70,4%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,09 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,77 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,85 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,90 (1Н, дд, 1=8,8, 2,0 Гц), 8,10 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,80 (1Н, ушир.с).
(2) Этиловый эфир 2-{[4-гидрокси-4'-(трифторметил)бифенил]-3-карбонил}амино-4-фенилтиазол-5карбоновой кислоты (соединение № 221).
С использованием этилового эфира [4-гидрокси-4'-(трифторметил)бифенил]-3-карбоновой кислоты и этилового эфира 2-амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 41,7%. Т.пл. 236-237°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,22 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,21 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 7,18 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,44-7,45 (3Н, м), 7,72-7,74 (2Н, м), 7,81 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,91 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 7,93 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 8,36 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,78 (1Н, ушир.с), 12,62 (1Н, ушир.с).
Пример 222. Получение соединения № 222.
С использованием 2-гидрокси-5-(1-пирролил)бензойной кислоты и этилового эфира 2-амино-4фенилтиазол-5-карбоновой кислоты в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 55,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,22 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,22 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 6,26 (2Н, т, 1=2,1 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,32 (2Н, т, 1=2,1 Гц), 7,43-7,47 (3Н, м), 7,70-7,75 (3Н, м), 8,09 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,58 (1Н, ушир.с), 12,55 (1Н, ушир.с).
Пример 223. Получение соединения № 223.
(1) 2-Гидрокси-5-(2-тиенил)бензойная кислота.
5-Бромсалициловую кислоту (500 мг, 2,30 ммоль) растворяли в 1,2-диметоксиэтане (5 мл). Затем в атмосфере аргона добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (80 мг, 0,07 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли дигидрокси-2-тиенилборан (324 мг, 2,53 ммоль) и 1М карбонат натрия (7 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. В соответствии со стандартной процедурой полученный остаток превращали в метиловый эфир путем этерификации триметилсилилдиазометаном и метанолом, после чего его очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 5:1) и получали желтую жидкость (277 мг). Эту жидкость растворяли в метаноле (5 мл). Затем добавляли 2н. гидроксид натрия (1,5 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, кристаллизовали из смеси н-гександихлорметан, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (58 мг, 11,5%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,95 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,09 (1Н, дд, 1=4,8, 3,6 Гц), 7,37 (1Н, дд, 1=4,0, 1,2 Гц), 7,45 (1Н, дд, 1=5,2, 1,2 Гц), 7,74 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,8 Гц).
(2) Этиловый эфир 2-[2-гидрокси-5-(2-тиенил)бензоил]амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты (соединение 223).
С использованием 2-гидрокси-5-(2-тиенил)бензойной кислоты и этилового эфира 2-амино-4фенилтиазол-5-карбоновой кислоты в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 58,2%. Т.пл. 213-214°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,22 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,21 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 7,10 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 7,12 (1Н, дд, 1=4,8, 3,6 Гц), 7,44-7,46 (4Н, м), 7,50 (1Н, дд, 1=4,8, 1,2 Гц), 7,71-7,74 (2Н, м), 7,79 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 8,21 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,78 (1Н, ушир.с), 12,44 (1Н, ушир.с).
Пример 301. Получение соединения № 301.
- 114 008769 (1) 5-Хлор-2-метокси-в-фенилстирол.
Ацетат палладия (21 мг, 7 мол.%) добавляли к раствору 2-бром-4-хлоранизола (300 мг, 1,4 ммоль), стирола (211 мг, 2 ммоль), триэтиламина (13 мкл, 0,1 ммоль) и трифенилфосфина (50 мг, 1,9 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры растворитель концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток разбавляли этилацетатом (15 мл). Затем раствор последовательно промывали 2н. соляной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=10:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (118 мг, 35,6%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 3,85 (3Н, с), 6,80 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,08 (1Н, д, 1=16,8 Гц), 7,17 (1Н, дд, 1=8,8, 2,5 Гц), 7,20-7,42 (4Н, м), 7,51-7,55 (3Н, м).
(2) 4-Хлор-2-стирилфенол (соединение 301).
В атмосфере аргона 1 моль/л раствора трибромида бора/дихлорметана (0,5 мл, 0,5 ммоль) добавляли к раствору 5-хлор-2-метокси-в-фенилстирола (80 мг, 0,3 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15 мл), а затем ее последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=3:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (34,2 мг, 45,4%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 4,95 (1Н, ушир.с), 6,74 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,09 (1Н, дд, =8,7, 2,4 Гц), 7,10 (1Н, д, 1=16,2 Гц), 7,28-7,39 (4Н, м), 7,49-7,54 (3Н, м).
Пример 302. Получение соединения № 302.
(1) (8)-2-Амино-3-фенил-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]пропионамид.
Смесь 3,5-бис(трифторметил)анилина (0,20 г, 0,87 ммоль), Х-(трет-бутоксикарбонил)-Бфенилаланина (254,8 мг, 0,96 ммоль), трихлорида фосфора (40 мкл, 0,46 ммоль) и толуола (4 мл) перемешивали при 80°С в течение 1,5 ч в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в водный бикарбонат натрия и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, кристаллизовали из смеси изопропиловый эфир/н-гексан, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (333,7 мг, 92,9%) в виде желто-белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,13 (1Н, дд, 1=13,8, 8,1 Гц), 3,29 (1Н, дд, 1=13,8, 6,0 Гц), 4,37 (1Н, с), 7,257,38 (5Н, м), 7,86 (1Н, с), 8,30 (2Н, с), 8,48 (3Н, с), 11,95 (1Н, с).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 302(1), то в качестве галогенирующего агента использовали трихлорид фосфора. В качестве реакционного растворителя использовали толуол, монохлорбензол или т. п.
(2) (8)-2-Ацетокси-5-хлор-Ы-(2-фенил-1-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}этил)бензамид.
^8С-НС1 (184 мг, 0,96 ммоль) добавляли к раствору 2-ацетокси-5-хлорбензойной кислоты (104 мг, 0,48 ммоль), (8)-2-амино-3-фенил-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]пропионамида (0,20 г, 0,48 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (71,4 мг, 0,53 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан: этилацетат = 3:1 —>2:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (141,4 мг, 51,4%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,05 (3Н, с), 3,04 (1Н, дд, 1=13,8, 9,9 Гц), 3,19 (1Н, дд, 1=13,8, 4,8 Гц), 4,734,81 (1Н, м), 7,22-7,35 (6Н, м), 7,54 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,60 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,81 (1Н, с), 8,27 (2Н, с), 8,91 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 10,81 (1Н, с).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 302(2), то в качестве дегидроконденсирующего агента использовали \У8С’-НС1 и гидрат 1-гидроксибензотриазола. В качестве реакционных растворителей использовали Ν,Ν-диметилформамид или т.п.
(3) (8)-5-Хлор-2-гидрокси-Ы-(2-фенил-1-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}этил)бензамид (соединение № 302).
5н. водный гидроксид натрия (0,2 мл) добавляли к раствору (8)-2-ацетокси-5-хлор-Ы-(2-фенил-1{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}этил)бензамида (141,4 мг, 0,25 ммоль) в смешанном растворителе метанола/тетрагидрофурана (2 мл + 2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном
- 115 008769 давлении, кристаллизовали из смеси этилацетат/изопропиловый эфир/н-гексан, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (74,4 мг, 56,8%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,13 (1Н, дд, 1=13,8, 9,0 Гц), 3,26 (1Н, дд, 1=14,1, 4,8 Гц), 4,85-4,92 (1Н, м), 6,95 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,19-7,23 (1Н, м), 7,26-7,31 (4Н, м), 7,45 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,81 (1Н, с), 7,97 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,26 (2Н, с), 9,12 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 10,89 (1Н, с), 12,01 (1Н, с).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 302(3), то в качестве оснований использовали неорганические основания, такие как гидроксид натрия, карбонат калия или т.п. В качестве реакционного растворителя использовали такие растворители, как вода, метанол, этанол, тетрагидрофуран или т.п., взятые отдельно или в смеси.
Пример 303. Получение соединения № 303.
(1) 1,1-Диметиловый эфир [1-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]амино}карбонил)метил]карба- миновой кислоты.
В атмосфере аргона №(трет-бутоксикарбонил)глицин (183,5 мг, 1,05 ммоль) и триэтиламин (0,25 мл, 1,79 ммоль) добавляли к раствору 3,5-бис(трифторметил)анилина (0,20 г, 0,87 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл), а после охлаждения в ледяной бане добавляли оксихлорид фосфора (96 мкл, 1,05 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат = 2:1 —>3:2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (101,9 мг, 30,3%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,49 (9Н, с), 3,99 (2Н, д, 1=6,0 Гц), 5,37 (1Н, т, 1=6,0 Гц), 7,57 (1Н, с), 8,00 (2Н, с), 9,06 (1Н, ушир.с).
(2) Гидрохлорид 2-амино-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]ацетамида.
Раствор 4н. соляной кислоты/этилацетата (1 мл) добавляли к 1,1-диметиловому эфиру [1-({[3,5бис(трифторметил)фенил]амино}карбонил)метил]карбаминовой кислоты (101,9 мг, 0,26 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли н-гексан (15 мл) и образовавшееся белое твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (80,8 мг, 96,4%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР ΉΌ3ΟΌ): δ 3,89 (2Н, с), 7,71 (1Н, с), 8,22 (2Н, с).
(3) 2-Ацетокси-5-хлор-Ы-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}метил)бензамид.
^8С-НС1 (95,9 мг, 0,5 ммоль) добавляли к раствору 2-ацетокси-5-хлорбензойной кислоты (59,1 мг, 0,28 ммоль), гидрохлорида 2-амино-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]ацетамида (80,8 мг, 0,25 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (37,2 мг, 0,28 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 3:2—1:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (83,7 мг, 69,3%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,40 (3Н, с), 4,40 (2Н, д, 1=5,4 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,40 (1Н, т, 1=5,4 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=8,4, 2,4 Гц), 7,62 (1Н, с), 7,82 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,19 (2Н, с), 9,20 (1Н, с).
(4) 5-Хлор-2-гидрокси-Ы-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}метил)бензамид (соединение № 303).
5н. водный гидроксид натрия (0,1 мл) добавляли к раствору 2-ацетокси-5-хлор-Ы-({[3,5бис(трифторметил)фенил]карбамоил}метил)бензамида (83,7 мг, 0,17 ммоль) в метаноле/тетрагидрофуране (2 мл + 1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин.
Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 2:1) и промывали н-гексаном при суспендировании, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (47,7 мг, 63,7%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 4,18 (2Н, д, 1=5,4 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,80 (1Н, с), 7,96 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,27 (2Н, с), 9,25 (1Н, т, 1=5,4 Гц), 10,78 (1Н, с), 12,14 (1Н, с).
Пример 304. Получение соединения № 304.
(1) 5-Хлорсалицилгидразид.
Смесь метилового эфира 5-хлор-2-гидроксибензойной кислоты (0,50 г, 2,7 ммоль), моногидрата гидразина (0,3 мл, 6,2 ммоль) и этанола (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли н-гексан, и образовавшиеся кристаллы фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (395,9 мг, 79,2%) в виде белых кристаллов.
- 116 008769
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,90 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,38 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 10,23 (ушир.с).
(2) [3,5-бис(Трифторметил)бензилиден]гидразид 5-хлорсалициловой кислоты (соединение № 304).
Смесь 5-хлорсалицилгидразида (213,9 мг, 1,2 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)бензальдегида (190 мкл, 1,2 ммоль), концентрированной серной кислоты (3 капли) и этанола (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Затем добавляли 3,5-бис(трифторметил)бензальдегид (100 мкл, 0,61 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение еще 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 3:1 —>2:1) и промывали н-гексаном при суспендировании, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (362,6 мг, 76,8%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,86 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,20 (1Н, с), 8,40 (2Н, с), 8,59 (1Н, с), 11,65 (1Н, с), 12,14 (1Н, с).
Пример 305. Получение соединения № 305.
(1) (8)-2 - Амино -4 -метил-Ν -[3,5-бис (трифторметил) фенил] пентанамид.
С использованием №(трет-бутоксикарбонил)-Ь-лейцина и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 302(1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 25,2%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 0,98 (3Н, д, 1=6,3 Гц), 1,01 (3Н, д, 1=6,3 Гц), 1,39-1,48 (1Н, м), 1,74-1,89 (2Н, м), 3,55 (1Н, дд, 1=9,9, 3,6 Гц), 7,58 (1Н, с), 8,12 (2Н, с), 10,01 (1Н, с).
(2) (8)-5-Хлор-2-гидрокси-Ы-(3-метил)-1-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}бутил)бензамид (соединение № 305).
С использованием 2-ацетокси-5-хлорбензойной кислоты и (§)-2-амино-4-метил-И-[3,5бис(трифторметил)фенил]пентамида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 302(2)-(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 24,8% (2 стадии).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,95 (3Н, д, 1=5,7 Гц), 0,97 (3Н, д, 1=6,0 Гц), 1,65-1,84 (3Н, м), 4,65-4,72 (1Н, м), 6,98 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,79 (1Н, с), 8,06 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,32 (2Н, с), 9,03 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 10,85 (1Н, с), 12,20 (1Н, с).
Пример 306. Получение соединения 306.
С использованием 5-хлорсалицилальдегида и 3,5-бис(трифторметил)бензгидразида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 304(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 24,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,97 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,34 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,41 (1Н, с), 8,59 (2Н, с), 8,67 (1Н, с), 11,07 (1Н, с), 12,45 (1Н, с).
Пример 307. Получение соединения 307.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)фенетиламина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 30,2%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 3,10 (2Н, т, 1=6,9 Гц), 3,71-3,77 (2Н, м), 6,34 (1Н, ушир.с), 6,95 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,23 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,36 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,70 (2Н, с), 7,80 (1Н, с), 12,06 (1Н, с).
Пример 308. Получение соединения № 308.
Смесь ангидрида 3-гидроксифталевой кислоты (100 мг, 0,6 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)анилина (168 мг, 0,7 ммоль) и уксусной кислоты (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры уксусную кислоту выпаривали при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в этилацетате (15 мл). Затем этилацетатный раствор последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 3:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (100 мг, 43,7%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,31 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,72 (1Н, дд, 1=8,1, 7,5 Гц), 8,21 (1Н, с), 8,24 (2Н, с), 11,28 (1Н, с).
Пример 309. Получение соединения № 309.
3,6-бис(Трифторметил)фенилизоцианат (180 мкл, 1,04 ммоль) добавляли к раствору 2-амино-4хлорфенола (143,6 мг, 1 ммоль) в смешанном растворителе тетрагидрофурана/толуола (0,5 мл + 4,5 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (нгексан: этилацетат = 1:1) и кристаллизовали из смеси изопропиловый эфир/н-гексан, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (288,5 мг, 72,4%) в виде желтовато-коричневого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,84-6,91 (2Н, м), 7,67 (1Н, с), 8,06 (2Н, с), 8,14 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,45 (1Н, с),
- 117 008769
10,10 (1Н, с), 10,44 (1Н, с).
Пример 310. Получение соединения № 310.
(1) 5-Хлор-2-метокси-в-[3,5-бис(трифторметил)фенил]стирол.
Раствор нитрита натрия (57 мг, 0,8 ммоль) в воде (1 мл) добавляли к раствору 2-амино-4хлоранизола (131 мг, 0,8 ммоль) в 48% гидротетрафторборате (0,3 мл) при охлаждении льдом и в атмосфере аргона. Затем смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, и добавляли раствор 3,5бис(трифторметил)стирола (100 мг, 0,4 ммоль) в метаноле (3 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом. Затем раствор последовательно промывали 2н. соляной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=5:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (52,8 мг, 33,3%) в виде белого порошка.
!Н-ЯМР (СБС1з): δ 3,85 (3Н, с), 6,80 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,08 (1Н, д, 1=16,8 Гц), 7,17 (1Н, дд, 1=8,8, 2,5 Гц), 7,20-7,42 (4Н, м), 7,51-7,55 (3Н, м).
(2) 4-Хлор-2-[3,5-бис(трифторметил)стирил]фенол (соединение 310).
С использованием 5-хлор-2-метокси-в-[3,5-бис(трифторметил)фенил]стирола в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 301(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 18,1%.
!Н-ЯМР (СБС1з): δ 5,16 (1Н, ушир.с), 6,76 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,15 (1Н, дд, 1=8,4, 2,7 Гц), 7,19 (1Н, д, 1=16,5 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=15,5 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,76 (1Н, с), 7,93 (2Н, с).
Пример 311. Получение соединения 311.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-аминоиндана в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 45,3%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,98 (2Н, дд, 1=16,2, 5,7 Гц), 3,29 (2Н, дд, 1=16,2, 7,5 Гц), 4,69-4,79 (1Н, м), 6,93 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,16-7,20 (2Н, м), 7,23-7,28 (2Н, м), 7,43 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 9,03 (1Н, д, 1=6,9 Гц), 12,66 (1Н, с).
Пример 312. Получение соединения № 312.
(1) 4-Хлор-2-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]имино}метил)фенол.
С использованием 5-хлорсалицилальдегида и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 14(1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 76,6%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,50 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,01 (1Н, с), 8,12 (2Н, с), 9,03 (1Н, с), 12,09 (1Н, ушир.с).
(2) Х-[(5-Хлор-2-гидроксифенил)метил]-3,5-бис(трифторметил)анилин (соединение № 312).
С использованием 4-хлор-2-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]имино}метил)фенола в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 14(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 7 8,1%.
!Н-ЯМР (СБС1з): δ 4,40 (3Н, с), 6,27 (1Н, с), 6,80 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,11 (2Н, с), 7,17-7,20 (2Н, м), 7,30 (1Н, с).
Пример 313. Получение соединения № 313.
\8С-НС1 (138 мг, 0,7 ммоль) добавляли к раствору Х-[(5-хлор-2-гидроксифенил)метил]-3,5бис(трифторметил)анилина (соединение № 312; 88,8 мг, 0,24 ммоль) и уксусной кислоты (43 мг, 0,7 ммоль) в дихлорметане (2 мл), в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом, последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат = 3:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (69 мг, 70,4%) в виде белого порошка.
!Н-ЯМР (СБС1з): δ 1,92 (3Н, с), 4,73 (2Н, с), 6,54 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,95 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,22 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,53 (2Н, с), 7,99 (1Н, с), 9,21 (1Н, с).
Пример 314. Получение соединения № 314.
3,5-бис(Трифторметил)бензоилхлорид (100 мкл, 0,55 ммоль) добавляли к раствору 5хлорсалицилгидразида (соединения примера 304(1); 0,1 г, 0,53 ммоль) в пиридине (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, промывали смесью этилацетат/изопропиловый эфир/н-гексан при суспендировании, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (169 мг, 74,7%) в виде белого порошка.
- 118 008769
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,43 (1Н, с), 8,57 (2Н, с), 10,79 (1Н, с), 11,37 (1Н, с), 11,81 (1Н, с).
Пример 315. Получение соединения № 315.
Смесь 5-хлорсалицилгидразида (соединения примера 304(1); 0,10 г, 0,53 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)бензилбромида (120 мкл, 0,65 ммоль), триэтиламина (0,2 мл, 1,43 ммоль) и толуола (4 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан: этилацетат = 3:1) и кристаллизовали н-гексаном, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (45,6 мг, 20,9%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (СВС13): δ 4,22 (2Н, д, 1=4,8 Гц), 5,13 (1Н, кв., 1=4,8 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,23 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,37 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,69 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,88 (2Н, с), 11,54 (1Н, с).
Пример 316. Получение соединения № 316.
Смесь 5-хлорсалициловой кислоты (172,6 мг, 1 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)фенола (152 мкл, 1 ммоль), оксихлорида фосфора (40 мкл, 0,43 ммоль) и ксилола (3 мл) перемешивали при 140°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 10:1 —>5:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (53,6 мг, 13,9%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СНС13): δ 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,54 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,75 (2Н, с), 7,86 (1Н, с), 8,02 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,09 (1Н, с).
Пример 317. Получение соединения № 317.
У8С-НС1 (30,9 мг, 0,2 ммоль) добавляли к раствору 5-хлорсалициловой кислоты (35 мг, 0,2 ммоль) и 3,5-бис(трифторметил)фенилгидразина (50 мг, 0,2 ммоль) в дихлорметане (2 мл) в атмосфере аргона и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом, последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 3:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (56,3 мг, 69,6%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (СВС13): δ 6,61 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,28 (2Н, с), 7,41-7,45 (2Н, м), 7,62 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,53 (1Н, ушир.с), 11,11 (1Н, с).
Пример 318. Получение соединения № 318.
(1) 2-Бром-1-(5 -хлор-2-гидроксифенил)этанон.
Трибромид фенилтриметиламмония (0,44 г, 1,17 ммоль) добавляли к раствору 5'-хлор-2'гидроксиацетофенона (0,20 г, 1,17 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 5:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (220,7 мг, 75,6%) в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 4,41 (2Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,71 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,63 (1Н, с).
(2) 2-(2-Аминотиазол-4-ил)-4-хлорфенол.
Смесь 2-бром-1-(5-хлор-2-гидроксифенил)этанона (156,9 мг, 0,63 ммоль), тиомочевины (47,9 мг, 0,63 ммоль) и этанола (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан: этилацетат = 2:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (98,6 мг, 64,5%) в виде желтовато-белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,85 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,14 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,25 (1Н, с), 7,48 (2Н, с), 7,79 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 11,95 (1Н, с).
(3) №[4-(5-Хлор-2-гидроксиметил)]тиазол-2-ил-[3,5-бис(трифторметил)фенил]бензамид (соединение № 318).
Трихлорид фосфора (36 мкл, 0,41 ммоль) добавляли к смеси 2-(2-аминотиазол-4-ил)-4-хлорфенола (98,6 мг, 0,41 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)бензойной кислоты (104,9 мг, 0,41 ммоль), хлорбензола (3 мл) и №метил-2-пирролидинона (3 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безвод
- 119 008769 ным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 4:1—2:1) и промывали смесью изопропиловый эфир/н-гексан, при суспендировании, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (19,6 мг, 10,3%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,21 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,95 (1Н, с), 8,08 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,45 (1Н, с), 8,77 (2Н, с), 10,90 (1Н, с), 13,15 (1Н, с).
Пример 319. Получение соединения № 319.
(1) 3-[3,5-бис(Трифторметил)бензил]тиазолидин-2,4-дион.
5н. водный гидроксид натрия (0,5 мл) добавляли к смеси 2,4-тиазолидиндиона (198,7 мг, 1,69 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)бензилбромида (0,50 г, 1,63 ммоль) и этанола (5 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат = 3:1 —>2:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (405,6 мг, 72,5%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 4,01 (2Н, с), 4,87 (2Н, с), 7,84 (1Н, с), 7,86 (2Н, с).
(2) 5-(5-Хлор-2-гидроксибензилиден)-3-[3,5-бис(трифторметил)бензил]тиазолидин-2,4-дион (соединение № 319).
Смесь 3-[3,5-бис(трифторметил)бензил]тиазолидин-2,4-диона (0,20 г, 0,58 ммоль), пиперидина (3 капли), уксусной кислоты (3 капли) и толуола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем добавляли 5-хлорсалицилальдегид (92,3 мг, 0,5 9 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан: этилацетат = 2:1—3:2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (173,2 мг, 62,0%) в виде светложелтого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 5,03 (2Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,33 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,38 (1Н, дд, 1=8,7,
2,7 Гц), 8,03 (1Н, с), 8,05 (2Н, с), 8,07 (1Н, с), 10,95 (1Н, с).
Пример 320. Получение соединения № 320.
Смесь ангидрида 3-гидроксифталевой кислоты (33,5 мг, 0,2 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)бензиламина (62 мг, 0,2 ммоль) и хлорбензола (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизовали из смеси н-гексан/этилацетат, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (68,5 мг, 85,2%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 4,90 (2Н, с), 7,19 (1Н, дд, 1=8,4, 0,6 Гц), 7,41 (1Н, дд, 1=7,2, 0,6 Гц), 7,61 (1Н, дд, 1=8,4, 7,2 Гц), 7,75 (1Н, ушир.с), 7,82 (1Н, ушир.с), 7,86 (2Н, с).
Пример 321. Получение соединения № 321.
Смесь 5-хлорсалицилальдегида (150 мг, 1 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)фенилгидразина (200 мг, 0,9 ммоль) и метанола (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизовали из смеси н-гексан/этилацетат, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (224 мг, 66,6%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 6,97 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,24 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,35 (2Н, с), 7,41 (1Н, с), 7,82 (1Н, с), 7,87 (1Н, с), 10,29 (1Н, с).
Пример 322. Получение соединения № 322.
С использованием 6-гидроксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 86,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,36 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,13 (1Н, т, 1=8,4 Гц), 7,79 (1Н, с), 8,38 (2Н, с), 11,40 (2Н, ушир.с), 11, 96 (1Н, ушир.с).
Пример 323. Получение соединения № 323.
С использованием 4-метилсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 42,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,32 (3Н, с), 6,82 (1Н, д, 1=6, 6 Гц), 6,84 (1Н, с), 7,83 (1Н, с), 7,84 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,47 (2Н, с), 10,76 (1Н, с), 11,44 (1Н, с).
Пример 324. Получение соединения № 324.
С использованием 5-бром-4-гидроксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали
- 120 008769 указанное в заголовке соединение. Выход: 82,4%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 5,89 (1Н, с), 6,70 (1Н, с), 7,69 (2Н, с), 7,95 (1Н, с), 8,12 (2Н, с), 11,62 (1Н, с).
Пример 325. Получение соединения № 325.
С использованием 4-гидроксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 29,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,37 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 6,42 (1Н, дд, 1=8,8, 2,5 Гц), 7,81 (1Н, с), 7,86 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,44 (2Н, с), 10,31 (1Н, с), 10,60 (1Н, с), 11,77 (1Н, с).
Пример 326. Получение соединения № 326.
С использованием 3,5-дихлорсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 44,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,85 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,91 (1Н, с), 8,01 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 8,42 (2Н, с), 11,10 (1Н, с).
Пример 327. Получение соединения № 327.
С использованием 3-гидроксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 22,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Ή): δ 6,81 (1Н, т, 1=8,0 Гц), 7,01 (1Н, дд, 1=8,0, 1,5 Гц), 7,35 (1Н, дд, 1=8,0, 1,5 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,46 (2Н, с), 9,56 (1Н, с), 10,79 (1Н, с), 10,90 (1Н, ушир.с).
Пример 328. Получение соединения № 328.
С использованием 3-метилсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 54,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,22 (3Н, с), 6,94 (1Н, т, 1=7, 4 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=7,4 Гц), 7,84-7,85 (2Н, м), 8,47 (2Н, с), 10,87 (1Н, с), 11,87 (1Н, с).
Пример 329. Получение соединения № 329.
С использованием 3-метоксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 34,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,85 (3Н, с), 6,94 (1Н, т, 1=8,0 Гц), 7,20 (1Н, дд, 1=8,0, 1,4 Гц), 7,44 (1Н, дд, 1=8,0, 1,4 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,45 (2Н, с), 10,82 (1Н, с), 10,94 (1Н, ушир.с).
Пример 330. Получение соединения № 330.
С использованием 5-[(1,1,3,3-тетраметил)бутил]салициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 64,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,70 (9Н, с), 1,35 (6Н, с), 1,72 (2Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,50 (1Н, дд, 1=8,0, 2,1 Гц), 7,83 (1Н, с), 7,84 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,46 (1Н, с), 10,77 (1Н, с), 11,20 (1Н, с).
Пример 331. Получение соединения № 331.
С использованием 3,5,6-трихлорсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 26,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,88 (1Н, с), 7,93 (1Н, с), 8,33 (2Н, с), 10,88 (1Н, с), 11,36 (1Н, с).
Пример 332. Получение соединения № 332.
С использованием 3,5-бис[(1,1-диметил)этил]салициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 65,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,34 (9Н, с), 1,40 (9Н, с), 7,49 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,91 (1Н, с), 8,40 (2Н, с), 10,82 (1Н, с), 12,44 (1Н, с).
Пример 333. Получение соединения № 333.
С использованием 6-фторсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 35,9%.
1Н-ЯМР(ДМСО-б6): δ 6,73-6,82 (2Н, м), 7,32 (1Н, ддд, 1=1,4, 8,5, 15,3 Гц), 7,83 (1Н, с), 8,39 (2Н, с), 10,50 (1Н, д, 1=1,4 Гц), 11,11 (1Н, с).
Пример 334. Получение соединения № 334.
С использованием 3-хлорсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 61,3%.
1Н-ЯМР(ДМСО-б6): δ 7,05 (1Н, дд, 1=7,6, 8,0 Гц), 7,69 (1Н, дд, 1=1,4, 13,3 Гц), 7,90 (1Н, с), 7,93 (1Н, дд, 1=1,4, 8,0 Гц), 8,44 (2Н, с), 11,01 (1Н, с), 11,92 (1Н, ушир.с).
- 121 008769
Пример 335. Получение соединения № 335.
С использованием 4-метоксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 14,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,81 (3Н, с), 6,54 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 6,61 (1Н, дд, 1=2,5, 8,8 Гц), 7,83 (1Н, с),
7,95 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,45 (2Н, с), 10,69 (1Н, с), 11,89 (1Н, с).
Пример 336. Получение соединения № 336.
С использованием 6-метоксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 63,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,24 (3Н, с), 6,03 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 6,05 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 6,71 (1Н, дд, 1=8,2, 8,5 Гц), 7,25 (1Н, с), 7,88 (2Н, с), 9,67 (1Н, с), 10,31 (1Н, с).
Пример 337. Получение соединения № 337.
С использованием 5-амино-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамида (соединение № 88) и метансульфонилхлорида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 91, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 22,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,93 (3Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,31 (1Н, дд, 1=8,4, 2,7 Гц), 7,68 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,83 (1Н, с), 8,46 (2Н, с), 9,48 (1Н, с), 10,85 (1Н, с), 11,15 (1Н, с).
Пример 338. Получение соединения № 338.
С использованием 5-амино-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамида (соединения № 88) и бензолсульфонилхлорида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 91, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 45,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,89 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,10 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,51-7,64 (4Н, м), 7,68-7,71 (2Н, м), 7,81 (1Н, с), 8,42 (2Н, с), 10,03 (1Н, с), 10,87 (1Н, с), 11,13 (1Н, ушир.с).
Пример 339. Получение соединения № 339.
С использованием 5-амино-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамида (соединения № 88) и ацетилхлорида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 91, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 44,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,02 (3Н, с), 6,97 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,61 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,82 (1Н, с), 7,99 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,46 (2Н, с), 9,90 (1Н, с), 10,85 (1Н, с), 10,94 (1Н, с).
Пример 340. Получение соединения № 340.
С использованием №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-метокси-5-сульфамоилбензамида (соединения примера 87(2)) в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 80(5), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 59,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,17 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,31 (2Н, с), 7,85 (1Н, с), 7,86 (1Н, дд, 1=8,4, 2,4 Гц), 8,26 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,47 (2Н, с), 10,95 (1Н, с), 11,90 (1Н, с).
Пример 341. Получение соединения № 341.
С использованием 3-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 46,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,36-7,41 (2Н, м), 7,50-7,55 (1Н, м), 7,79 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=0,6 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 8,51 (2Н, с), 10,98 (1Н, с), 11,05 (1Н, с).
Пример 342. Получение соединения № 342.
С использованием 2-гидроксинафталин-1-карбоновой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 30,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,27 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,32-7,38 (1Н, м), 7,45-7,50 (1Н, м), 7,72 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,82-7,93 (3Н, м), 8,50 (1Н, с), 10,28 (1Н, с), 11,07 (1Н, ушир.с).
Пример 343. Получение соединения № 343.
(1) 4-Бром-3-гидрокситиофен-2-карбоновая кислота.
Смесь метилового эфира 4-бромтиофен-2-карбоновой кислоты (500 мг, 2,1 ммоль) и гидроксида натрия (261 мг, 6,3 ммоль) в смешанном растворителе метанола/воды (2,5 мл +2,5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли 2н. соляную кислоту для доведения смеси до рН 1, и эту смесь разбавляли этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (326 мг, 69,4%) в виде красно-коричневого порошка.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 4,05 (1Н, шир.с), 7,40 (1Н, с).
(2) 4-Бром-3-гидрокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]тиофен-2-карбоксамид (соединение № 343).
С использованием 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоновой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в резуль- 122 008769 тате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 82,4%.
Ή-ЯМР (СБС1з): δ 7,42 (1Н, с), 7,67 (1Н, ушир.с), 7,78 (1Н, ушир.с), 8,11 (2Н, с), 9,91 (1Н, ушир.с).
Пример 344. Получение соединения № 344.
С использованием 3,5-бис(трифторметил)фенилизоцианата и оксиндола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 28, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 44,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,98 (2Н, с), 7,22 (1Н, тд, 1=7,8, 1,2 Гц), 7,33-7,40 (2Н, м), 7,87 (1Н, с), 8,02 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 8,38 (2Н, с), 11,00 (1Н, с).
Пример 345. Получение соединения № 345.
С использованием 3,5-бис(трифторметил)фенилизоцианата и 5-хлороксиндола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 28, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 31,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,99 (2Н, с), 7,41 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,47 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,87 (1Н, с), 8,01 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,38 (2Н, с), 10,93 (1Н, с).
Пример 346. Получение соединения № 346.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-бром-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 37,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,03 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,72 (1Н, с), 7,84 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,16 (1Н, с), 8,28 (1Н, с), 10,69 (1Н, с), 11,42 (1Н, с).
Пример 347. Получение соединения № 347.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-метокси-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 68,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,85 (3Н, с), 7,02 (1Н, с), 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,61 (1Н, с), 7,77 (1Н, с), 7,88 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,57 (1Н, с), 11,53 (1Н, с).
Пример 348. Получение соединения № 348.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-морфолино-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 64,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,90 (4Н, м), 3,84 (4Н, м), 7,15 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,48 (2Н, с), 7,50 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,91 (1Н, с), 11,24 (1Н, с), 12,05 (1Н, с).
Пример 349. Получение соединения № 349.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-бром-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 59,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-де): δ 7,10 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,97-7,99 (2Н, м), 8,81 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 11,03 (1Н, с), 12,38 (1Н, с).
Пример 350. Получение соединения № 350.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и метилового эфира 3-амино-5(трифторметил)бензойной кислоты в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 67,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,91 (3Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,57 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,13 (1Н, с), 8,23 (1Н, с), 8,29 (1Н, с), 8,36 (1Н, с), 11,52 (1Н, с).
Пример 351. Получение соединения № 351.
2н. водный гидроксид натрия (0,6 мл) добавляли к смеси 5-хлор-2-гидрокси-Ы-[3-метоксикарбонил5-(трифторметил)фенил]бензамида (соединения № 350; 105 мг, 0,2 81 ммоль) и метанола (2,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь промывали этилацетатом. Затем водный слой подкисляли путем добавления разбавленной соляной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, кристаллизовали из изопропилового эфира, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (100 мг, 99,0%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,93 (1Н, с), 8,43 (1Н, с), 8,59 (1Н, с), 10,78 (1Н, с), 11,48 (1Н, с).
Пример 352. Получение соединения № 352.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(2-нафтилокси)-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 89,6%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 6,94 (1Н, д, 1=9, 6 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 7,25-7,41 (4Н, м), 7,48-7,57 (3Н, м),
7,81 (1Н, д, 1=6,9 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=6,9 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,72 (1Н, с), 8,83 (1Н, д, 1=2,0 Гц),
- 123 008769
11,70 (1Н, с).
Пример 353. Получение соединения № 353.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(2,4-дихлорфенокси)-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 4,7%.
’Η-ЯМР (СБС1з): δ 6,78 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,16 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,33-7,38 (3Н, м), 7,42 (1Н, дд, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,58 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 8,66 (1Н, ушир.с), 8,82 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 11,65 (1Н, с).
Пример 354. Получение соединения № 354.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-[(4-трифторметокси)пиперидино]-5(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 60,5%.
’Η-ЯМР (СБС1з): δ 1,85-2,05 (2Η, м), 2,15 (2Н, д, 1=10,9 Гц), 2,28 (1Н, м), 2,82 (2Н, т, 1=11,0 Гц), 3,16 (2Н, д, 1=12,2 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,31 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,42 (2Н, м), 7,50 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,75 (1Н, с), 9,60 (1Н, с), 11,94 (1Н, с).
Пример 355. Получение соединения № 355.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 94,5%.
’Η-ЯМР (СОС1з): δ 4,58 (2Н, кв., 1=7,9 Гц), 6,99-7,05 (2Н, м), 7,41-7, 50 (3Н, м), 8,63 (1Н, ушир.с), 8,79 (1Н, д, 1=2, 0 Гц), 11,59 (1Н, с).
Пример 356. Получение соединения № 356.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(2-метоксифенокси)-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 80,6%.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,74 (3Н, с), 6,70 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,07 (1Н, дд, 1=1,5,
7,8 Гц), 7,24-7,39 (4Н, м), 7,49 (1Н, дд, 1=3,0, 8,7 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,92 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 11,36 (1Н, с), 12,18 (1Н, с).
Пример 357. Получение соединения № 357.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(4-хлор-3,5-диметилфенокси)-5(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 91,5%.
’Η-ЯМР (ДМСО-бе): δ 2,34 (6Н, с), 7,03 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,11 (2Н, с), 7,437,47 (1Н, м), 7,48 (1Н, дд, 1=2,9, 8,8 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2, 6 Гц), 8,94 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 11,25 (1Н, с), 12,12 (1Н, с).
Пример 358. Получение соединения № 358.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-пиперидино-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 73,7%.
’Η-ЯМР (СБС1з): δ 1,68-1,72 (2Н, м), 1,80-1,88 (4Н, м), 2,89 (4Н, т, 1=5,2 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,31 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,39-7,43 (2Н, м), 7,55 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,73 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 9,71 (1Н, с), 12,05 (1Н, с).
Пример 359. Получение соединения № 359.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(4-метилфенокси)-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 67,3%.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,33 (3Н, с), 6,93 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,03 (1Н, дд, 1=0,5, 8,8 Гц), 7,12 (2Н, д, 1=8,2 Гц), 7,29 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=2,0, 8,6 Гц), 7,48 (1Н, ддд, 1=0,8, 2,7, 8,8 Гц), 7,98 (1Н, дд, 1=0,8, 2,7 Гц), 8,94 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 11,29 (1Н, с), 12,15 (1Н, с).
Пример 360. Получение соединения № 360.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(4-хлорфенокси)-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 74,5%.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,01 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,22 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,43-7,48 (2Н, м), 7,50 (2Н, д, 1=8,2 Гц), 7,94 (1Н, дд, 1=0,5, 2,7 Гц), 8,92 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 11,20 (1Н, с), 12,10 (1Н, с).
Пример 361. Получение соединения № 361.
С использованием 5-бром-2-гидрокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]бензамида (соединение примера 170) в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 351, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 89,0%.
’Η-ЯМР (ДМСО-бе): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,60 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,24 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц),
- 124 008769
8,08 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,24 (1Н, т, 1=1,5 Гц), 8,57 (2Н, д, 1=1,2 Гц), 10,67 (1Н, с), 11,64 (1Н, с).
Пример 362. Получение соединения № 362.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метил-5-[(1-метил)этил]анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 19,1%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,26 (6Н, д, 1=6,9 Гц), 2,30 (3Н, с), 2,87-2,96 (1Н, м), 7,00 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,08 (1Н, дд, 1=7,8, 1,8 Гц), 7,20 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,40 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,50 (1Н, с), 7,71 (1Н, с), 11,99 (1Н, с).
Пример 363. Получение соединения № 363.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-диэтоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 59,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,32 (3Н, т, 1=6, 9 Гц), 1,41 (3Н, т, 1=6,9 Гц), 3,97 (2Н, кв., 1=6,9 Гц), 4,06 (2Н, кв., 1=6,9 Гц), 6,61 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,10 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,16 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,96 (1Н, с), 11,91 (1Н, с).
Пример 364. Получение соединения № 364.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-диметиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 90,5%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,28 (3Н, с), 2,35 (3Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,02 (1Н, ушир.с), 7,15 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 7,40 (1Н, дд, 1=8,8, 2,5 Гц), 7,45 (1Н, ушир.с), 7,49 (1Н, д, 1=2,5 Гц)7,70 (1Н, ушир.), 11,96 (1Н, ушир.с).
Пример 365. Получение соединения № 365.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-хлор-2-цианоанилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 90,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,09 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,82 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц),
7.95 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,07 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,36 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 11,11 (1Н, с), 12,36 (1Н, с).
Пример 366. Получение соединения № 366.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-(Ы,№диэтилсульфамоил)-2-метоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 44,8%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,17 (6Н, т, 1=7,3 Гц), 3,2 9 (4Н, кв., 1=7,3 Гц), 4,05 (3Н, с), 7,00 (2Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,41 (1Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,48 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,65 (1Н, дд, 1=2,3, 8,6 Гц), 8,56 (1Н, ушир.с), 8,84 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 11,82 (1Н, с).
Пример 367. Получение соединения № 367.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-хлор-5-нитроанилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 73,3%.
Ή-ЯМР (СО3ОП): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=2,6, 8,6 Гц), 7,74 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,99 (1Н, дд, 1=3,0, 8,9 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 9,51 (1Н, д, 1=2,6 Гц).
Пример 368. Получение соединения № 368.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-Щ-фенилкарбамоил)-2-метоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 40,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,99 (3Н, с), 7,09 (2Н, дд, 1=6,6, 6,9 Гц), 7,24 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,35 (2Н, дд, 1=6,9, 7,3 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,77 (3Н, д, 1=8,6 Гц), 8,00 (1Н, с), 8,97 (1Н, с), 10,17 (1Н, с), 10,91 (1Н, с), 12,11 (1Н, с).
Пример 369. Получение соединения № 369.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-диметоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 73,9%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 3,82 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 6,66 (1Н, дд, 1=3,0, 8,9 Гц), 6,86 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,39 (1Н, дд, 1=2,6, 8,9 Гц), 7,47 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,60 (1Н, ушир.с), 12,03 (1Н, с).
Пример 370. Получение соединения № 370.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-ацетиламино-2-метоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 16,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,01 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 7,03 (2Н, т, 1=9,6 Гц), 7,49 (2Н, дд, 1=8,9, 9,2 Гц),
7.96 (1Н, с), 8,51 (1Н, с), 9,87 (1Н, с), 10,82 (1Н, с), 12,03 (1Н, д, 1=4,0 Гц).
- 125 008769
Пример 371. Получение соединения № 371.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-метокси-2-метиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 100%.
!Н-ЯМР (СОС13): δ 2,29 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 6,75 (1Н, дд, 1=2,6, 8,2 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,16 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,38 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,41 (1Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,48 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,70 (1Н, ушир.с), 11,92 (1Н, с).
Пример 372. Получение соединения № 372.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-дибутоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 73,9%.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 0,98 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,05 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,44-1,65 (4Н, м), 1,72-1,79 (2Н, м), 1,81-1,91 (2Н, м), 3,97 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 4,07 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 6,64 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 6,85 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,39 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,76 (1Н, с), 12,08 (1Н, с).
Пример 373. Получение соединения № 373.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-диизопентилоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 59,7%.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 0,97 (6Н, д, 1=6,6 Гц), 1,03 (6Н, д, 1=6,6 Гц), 1,64-1,98 (6Н, м), 3,99 (2Н, т, 1=6,6 Гц), 4,09 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 6,63 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 6,85 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,38 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,43 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,75 (1Н, с), 12,08 (1Н, с).
Пример 374. Получение соединения № 374.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-карбамоил-2-метоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 31,2%.
!Н-ЯМР (СО3ОО): δ 4,86 (3Н, с), 6,93 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,18 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,35 (1Н, дд, 1=3,0, 7,6 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=2,0, 8,6 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,80 (1Н, д, 1=2,0 Гц).
Пример 375. Получение соединения № 375.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-[(1,1-диметил)пропил]-2-феноксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 65,2%.
!Н-ЯМР (СОС13): δ 0,69 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,29 (6Н, с), 1,64 (2Н, кв., 1=7,6 Гц), 6,91 (1Н, дд, 1=1,7, 7,6 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,03 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,10 (1Н, дт, 1=1,7, 7,6 Гц), 7,16 (1Н, дт, 1=1,7, 7,6 Гц), 7,40-7,31 (4Н, м), 8,42 (1Н, дд, 1=2,0, 7,9 Гц), 8,53 (1Н, ушир.с), 11,94 (1Н, с).
Пример 376. Получение соединения № 376.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-гексилокси-5-(метилсульфонил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 33,0%.
!Н-ЯМР (СОС13): δ 0,92 (3Н, т, 1=6, 9 Гц), 1,40-1,59 (6Н, м), 1,90-2,01 (2Н, м), 3,09 (3Н, с), 4,22 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,40-7,43 (2Н, м), 7,73 (1Н, дд, 1=8,6, 2,3 Гц), 8,74 (1Н, ушир.с), 8,99 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 11,76 (1Н, с).
Пример 377. Получение соединения № 377.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3'-амино-2,2,4'-триметилпропиофенона в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 44,8%.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 1,38 (9Н, с), 2,38 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,31 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,42 (1Н, дд, 1=8,9, 2,6 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,57 (1Н, дд, 1=7,9, 2,0 Гц), 7,83 (1Н, ушир.с), 8,11 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 11,82 (1Н, с).
Пример 378. Получение соединения № 378.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-метокси-2-(1-пирролил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 53,4%.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 2,46 (3Н, с), 6,51-6,52 (2Н, м), 6,82-6,85 (3Н, м), 6,93 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,32 (1Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,61 (1Н, с), 8,29 (1Н, с), 11,86 (1Н, ушир.с).
Пример 379. Получение соединения № 379.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-хлор-2-тозиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 8,0%.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 2,38 (3Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,25-7,31 (3Н, м), 7,46 (1Н, дд, 1=2,6, 8,9 Гц),
- 126 008769
7,б8 (2Н, д, 1=8,б Гц), 7,74 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,9б (1Н, д, 1=8,б Гц), 8,5б (1Н, д, 1=2,0 Гц), 10,75 (1Н, с),
11.70 (1Н, с).
Пример 380. Получение соединения № 380.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-хлор-5-тозиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 43,5%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,38 (3Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,27 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,29 (1Н, дд, 1=2,0, б,б Гц), 7,4б (1Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,б8 (2Н, д, 1=8,б Гц), 7,73 (2Н, д, 1=2,3 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=8,б Гц), 8,5б (1Н, д, 1=2,0 Гц), 10,73 (1Н, с), 11,71 (1Н, с).
Пример 381. Получение соединения № 381.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-фтор-5-(метилсульфонил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 28,8%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 3,12 (3Н, с), 7,03 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,38 (1Н, дд, 1=8,0, 10,2 Гц), 7,45 (1Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,80 (1Н, ддд, 1=2,3, 4,б, 8,б Гц), 8,25 (1Н, с), 8,98 (1Н, дд, 1=2,3, 7,7 Гц), 11,33 (1Н, ушир.с).
Пример 382. Получение соединения № 382.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метокси-5-феноксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 77,0%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 3,98 (3Н, с), б,80 (1Н, д, 1=8,8 Гц), б,90 (1Н, д, 1=8,8 Гц), б,95-7,00 (3Н, м), 7,047,09 (1Н, м), 7,29-7, 35 (2Н, м), 7,38 (1Н, дд, 1=8,8, 2,б Гц), 7,47 (1Н, д, 1=2,б Гц), 8,19 (1Н, д, 1=2,9 Гц), 8,б1 (1Н, ушир.с), 11,92 (1Н, с).
Пример 383. Получение соединения № 383.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-амино-4-метилбифенила в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 47,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-аб): δ 2,33 (3Н, с), 7,0б (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,43-7,52 (4Н, м), 7,б4-7, б7 (2Н, м), 8,04 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,19 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 10,40 (1Н, с), 12,22 (1Н, с).
Пример 384. Получение соединения № 384.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-(а,а-диметилбензил)-2-метоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 89,0%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 1,72 (бН, с), 3,93 (3Н, с), б,83 (1Н, д, 1=8,8 Гц), б,93 (1Н, дд, 1=2,б, 8,8 Гц), б,9б (1Н, д, 1=9,2 Гц), 7,15-7,20 (1Н, м), 7,25-7,28 (4Н, м), 7,3б (1Н, дд, 1=2,0, 8,8 Гц), 7,4б (1Н, д, 1=2,б Гц), 8,35 (1Н, д, 1=2,б Гц), 8,51 (1Н, с), 12,04 (1Н, с).
Пример 385. Получение соединения № 385.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-морфолино-2-нитроанилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 4,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-аб): δ 3,4б-3,52 (4Н, м), 3,85-3,94 (4Н, м), 7,03 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=2,9,
8,8 Гц), 7,80 (1Н, дд, 1=2,0, 8,8 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=2,б Гц), 7,88 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,20 (1Н, д, 1=2,2 Гц),
10.70 (1Н, с), 11,43 (1Н, с).
Пример 38б. Получение соединения № 38б.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-фтор-2-(1-имидазолил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 33,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-аб): δ б,99 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,12-7,19 (2Н, м), 7,42-7,51 (3Н, м), 7,89 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=1,1 Гц), 8,34 (1Н, дд, 1=11,4, 2,8 Гц), 10,39 (1Н, с), 11,7б (1Н, ушир.с).
Пример 387. Получение соединения № 387.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-бутил-5-нитроанилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 15,3%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 0,99 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,39-1,51 (2Н, м), 1,59-1,73 (2Н, м), 2,71-2,79 (2Н, м), 7,03 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,41-7,49 (3Н, м), 7,92 (1Н, с), 8,07 (1Н, дд, 1=2,3, 8,4 Гц), 8,75 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,51 (1Н, с).
Пример 388. Получение соединения № 388.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-[(1,1-диметил)пропил]-2-гидроксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 3б,0%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 0,70 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,28 (бН, с), 1,б3 (2Н, кв., 1=7,4 Гц), б,97 (1Н, д, 1=б,3 Гц),
- 127 008769
7,00 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 7,08 (1Н, с), 7,14 (1Н, дд, 1=2,5, 8,6 Гц), 7,36 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,42 (1Н, дд, 1=2,5,
8,8 Гц), 7,57 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 8,28 (1Н, с), 11,44 (1Н, с).
Пример 389. Получение соединения № 389.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метокси-5-метиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 74,2%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,27 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,90 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,24 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,79 (1Н, с), 12,03 (1Н, с).
Пример 390. Получение соединения № 390.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-дифторанилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 81,5%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 6,98-7, 07 (1Н, м), 7,07 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,37-7,49 (1Н, м), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,15-8,22 (1Н, м), 10,83 (1Н, с), 12,25 (1Н, с).
Пример 391. Получение соединения № 391.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,5-дифторанилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 82,0%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,00 (1Н, тт, 1=9,3, 2,1), 7,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=7,5, 2,7 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,51 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,63 (1Н, с), 11,43 (1Н, ушир.с).
Пример 392. Получение соединения № 392.
С использованием этилового эфира 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-[(1,1диметип)этил]тиазол-5-карбоновой кислоты (соединение № 197) в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 82, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 85,5%.
!Н-ЯМР (ДМСО-де): δ 1,44 (9Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=9, 0 Гц), 7,62 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,83 (1Н, ушир.с), 12,04 (1Н, ушир.с), 12,98 (1Н, ушир.с).
Пример 393. Получение соединения № 393.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и метилового эфира 2-амино-4-фенилтиазол-5уксусной кислоты в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. (Указанным соединением является соединение примера 203(1)). Выход: 32,1%. Т.пл. 288,5-229,5°С.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,66 (3Н, с), 3,95 (2Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=6,0 Гц), 7,48 (2Н, ушир.т, 1=7,6 Гц), 7,56-7,61 (3Н, м), 8,07 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,85 (1Н, ушир.с), 11,98 (1Н, ушир.с).
Пример 394. Получение соединения № 394.
С использованием этилового эфира 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты (соединение № 209) в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 82, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. (Указанным соединением является соединение примера 212(1)). Выход: 67,0%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,00 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,42-7,44 (3Н, м), 7,62 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 7,70-7,72 (2Н, м), 8,04 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 12,31 (1Н, ушир.с), 12,99 (1Н, ушир.с).
Пример 395. Получение соединения № 395.
(1) 2-Амино-4-[3,5-бис(трифторметил)фенил]тиазол.
Трибромид фенилтриметиламмония (753 мг, 2 ммоль) добавляли к раствору 3',5'бис(трифторметил)ацетофенона (0,51 г, 2,0 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, после чего к остатку, полученному путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, добавляли этанол (5 мл) и тиомочевину (152 мг, 2 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в насыщенный водный бикарбонат натрия и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 2:1) и промывали н-гексаном при суспендировании, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (520,1 мг, 83,3%) в виде желтовато-белых кристаллов.
!Н-ЯМР (СБС13): δ: 5,03 (2Н, с), 6,93 (1Н, с), 7,77 (1Н, с), 8,23 (2Н, с).
(2) 5-Хлор-2-гидрокси-Ы-{4-[3,5-бис(трифторметил)фенил]тиазол-2-ил}бензамид (соединение № 395).
Смесь 5-хлорсалициловой кислоты (172,6 мг, 1 ммоль), 2-амино-4-[3,5бис(трифторметил)фенил]тиазола (312,2 мг, 1 ммоль), трихлорида фосфора (44 мкл, 0,5 ммоль) и моно
- 128 008769 хлорбензола (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 3:1—2:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (109,8 мг, 23,5%) в виде желтовато-белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,07 (1Н, с), 8,29 (1Н, с), 8,60 (2Н, с), 11,77 (1Н, с), 12,23 (1Н, с).
Пример 396. Получение соединения № 396.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-аминопиридина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 23,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,02 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,42 (1Н, ддд, 1=9,0, 4,8, 0,6 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7, 5,7 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,15 (1Н, ддд, 1=8,4, 2,4, 1,5 Гц), 8,35 (1Н, дд, 1=7,8, 1,5 Гц), 8,86 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,70 (1Н, с).
Пример 397. Получение соединения № 397.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-6-бромпиридина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 12,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,82 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,24 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 10,95 (1Н, с), 11,97 (1Н, с).
Пример 398. Получение соединения № 398.
(1) 2-Ацетокси-5-хлор-И-(пиридазин-2-ил)бензамид.
С использованием 2-ацетокси-5-хлорбензойной кислоты и 2-аминопиридазина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 198(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 19,7%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 2,42 (3Н, с), 7,19 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,54 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,01 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,28 (1Н, дд, 1=2,4, 1,8 Гц), 8,42 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 9,09 (1Н, с), 9,66 (1Н, д, 1=1,8 Гц).
(2) 5-Хлор-2-гидрокси-Ы-(пиридазин-2-ил)бензамид (соединение № 398).
С использованием 2-ацетокси-5-хлор-И-(пиридазин-2-ил)бензамида в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 2(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 72,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,09 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,448,47 (2Н, м), 9,49 (1Н, с), 10,99 (1Н, с), 12,04 (1Н, с).
Пример 399. Получение соединения № 399.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-5-бромпиримидина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 10,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,59 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 8,86 (2Н, с), 11,09 (1Н, в), 11,79 (1Н, с).
Пример 400. Получение соединения № 400.
С использованием 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты (соединение № 394) и пропиламина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 212(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 23,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,82 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,39-1,51 (2Н, м), 3,13 (2Н, кв., 1=6,6 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,40-7,48 (3Н, м), 7,63 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,68-7,72 (2Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,18 (1Н, т, 1=5,7 Гц), 11,87 (1Н, ушир.с), 12,14 (1Н, ушир.с).
Пример 401. Получение соединения № 401.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метил-3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 15,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,49 (3Н, с), 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,8 Гц), 7,84 (1Н, с),
7,97 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 8,60 (1Н, с), 10,69 (1Н, ушир.с), 12,07 (1Н, ушир.с).
Пример 402. Получение соединения № 402.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-хлор-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 66,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,86 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,00 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,32 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,69 (1Н, с), 11,49 (1Н, с).
Пример 403. Получение соединения № 403.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-изопропил-2-(трифторметил)анилина в качестве
- 129 008769 исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 33,4%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,24 (6Н, д, 1=6, 6 Гц), 2,97-3,06 (1Н, м), 7,06 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,61 (1Н, с), 7,62 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 10,67 (1Н, с), 12,21 (1Н, с).
Пример 404. Получение соединения № 404.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 68,5%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,46-7,51 (2Н, м), 7,62 (1Н, т, 1=7,9 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 8,21 (1Н, с), 10,64 (1Н, с), 11,58 (1Н, ушир.с).
Пример 405. Получение соединения № 405.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-нитро-4-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 18,7%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,08 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,54 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,17 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,46 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 8,88 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 12,19 (1Н, с), 12,25 (1Н, с).
Пример 406. Получение соединения № 406.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,6-дихлор-4-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 22,1%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,10 (2Н, с), 10,62 (1Н, с), 11,88 (1Н, с).
Пример 407. Получение соединения № 407.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-циано-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 55,8%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,17 (2Н, с), 8,43 (1Н, с), 10,94 (1Н, с), 11,34 (1Н, с).
Пример 408. Получение соединения № 408.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-бром-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 81,2%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,85-7,94 (3Н,м), 8,31 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 10,67 (1Н, с), 11,48 (1Н, с).
Пример 409. Получение соединения № 409.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-бром-2-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 41,8%.
!Н-ЯМР (ДМСО-дб): δ 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,93-7,97 (3Н, м), 8,21 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 10,81 (1Н, с), 12,28 (1Н, с).
Пример 410. Получение соединения № 410.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-бром-4-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 17,6%.
!Н-ЯМР (ДМСО-дб): δ 7,10 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,82 (1Н, дд, 1=9,0, 1,8 Гц),
7,98 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 8,67 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 11,05 (1Н, с), 12,40 (1Н, с).
Пример 411. Получение соединения № 411.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-фтор-2-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 36,0%.
!Н-ЯМР (ДМСО-де): δ 7,06 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,63 (1Н, тд, 1=8,7, 3,3 Гц), 7,71 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,11 (1Н, дд, 1=8,7, 5,1 Гц), 10,67 (1Н, с), 12,20 (1Н, с).
Пример 412. Получение соединения № 412.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-изопропилокси-2-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 39,2%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,29 (6Н, д, 1=5,7 Гц), 4,67-4,79 (1Н, м), 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,22 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,30 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,86 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,50 (1Н, с), 12,18 (1Н, с).
Пример 413. Получение соединения № 413.
- 130 008769
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,4-диметокси-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 19,0%.
Ή-ЯМР (С0С13): δ 3,93 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 6,70 (1Н, с), 6,98 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,39 (1Н, дд, 1=8,9,
2,6 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,29 (1Н, ушир.с), 8,54 (1Н, с), 11,92 (1Н, с).
Пример 414. Получение соединения № 414.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,4-дифтор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 66,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,06 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,82 (1Н, т, 1=10,7 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=2, 8 Гц), 8,64 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 10,78 (1Н, с), 12,37 (1Н, ушир.с).
Пример 415. Получение соединения № 415.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-циано-2-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 24,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,06 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=2,8, 8,8 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 8,17 (1Н, дд, 1=1,8, 8,9 Гц), 8,31 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,63 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 11,16 (1Н, с), 12,45 (1Н, ушир.с).
Пример 416. Получение соединения № 416.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-хлор-2-(4-хлорбензолсульфонил)-5(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 8,5%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,22 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,34 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,40 (1Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,66 (1Н, с), 8,71 (1Н, с), 8,80 (1Н, с), 11,42 (1Н, с).
Пример 417. Получение соединения № 417.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-хлор-2-нитро-4-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 22,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,08 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 8,52 (1Н, с), 9,13 (1Н, с), 12,38 (1Н, ушир.с), 12,45 (1Н, с).
Пример 418. Получение соединения № 418.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,3-дифтор-4-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 21,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-άβ): δ 7,07 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=2,9, 8,8 Гц), 7,66 (1Н, дт, 1=1,8, 7,7 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,35 (1Н, т, 1=7,7 Гц), 11,02 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 12,32 (1Н, с).
Пример 419. Получение соединения № 419.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4,4'-диамино-2,2'-бис(трифторметил)бифенила в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 35,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,05 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,39 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,49-7,51 (2Н, м), 7,91 (2Н, д, 1=2,5 Гц), 7,99 (2Н, дд, 1=2,0, 8,5 Гц), 8,31 (2Н, д, 1=1,9 Гц), 10,71 (2Н, с), 11,54 (2Н, с).
Пример 420. Получение соединения № 420.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,3,5,6,-тетрафтор-4-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 42,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,08 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=2,9, 8,8 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,65 (1Н, ушир.с), 11,76 (1Н, ушир.с).
Пример 421. Получение соединения № 421.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3'-аминоацетанилида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 22,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,05 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,24-7,39 (3Н, м), 7,47 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,03 (1Н, с), 10,01 (1Н, с), 10,41 (1Н, с), 11,87 (1Н, с).
Пример 422. Получение соединения № 422.
(1) 2-Ацетокси-5-хлор-Ы-(3-карбамоилфенил)бензамид.
С использованием 2-ацетокси-5-хлорбензойной кислоты и 3-аминобензамида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 24, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 15,8%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,33 (3Н, с), 5,89 (1Н, ушир.с), 6,31 (1Н, ушир.с), 7,14 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,42-7,49 (2Н, м), 7,55-7,58 (1Н, м), 7,80 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,07 (1Н, с), 8,71 (1Н, с).
(2) 5-Хлор-2-гидрокси-Ы-(3-карбамоилфенил)бензамид (соединение № 422).
- 131 008769
С использованием 2-ацетокси-5-хлор-Ы-(3-карбамоилфенил)бензамида в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 2(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 76,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,40 (1Н, ушир.с), 7,45 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,62-7,65 (1Н, м), 7,86-7,89 (1Н, м), 7,98-7,99 (2Н, м), 8,15 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 10,51 (1Н, с), 11,85 (1Н, с).
Пример 423. Получение соединения № 423.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-амино-Ы-метилбензамида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 19,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 2,79 (3Н, д, 1=4,5 Гц), 7,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,43-7,51 (2Н, м), 7,59 (1Н, дт, 1=8,1, 1,5 Гц), 7,87 (1Н, ддд, 1=8,1, 2,1, 0,9 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,15 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 8,46 (1Н, д, 1=4,2 Гц), 10,52 (1Н, с), 11,84 (1Н, с).
Пример 424. Получение соединения № 424.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,6-диизопропиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 52,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,14 (12Н, с), 2,96-3,13 (2Н, м), 7,16 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,23 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,33 (1Н, дд, 1=8,4, 6,6 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,09 (1Н, с), 12,40 (1Н, с).
Пример 425. Получение соединения № 425.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-метиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 58,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,29 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,18 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7,
2,7 Гц), 7,58 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,35 (1Н, с), 11,94 (1Н, с).
Пример 426. Получение соединения № 426.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,6-диметиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 59,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,19 (6Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,15-7,16 (2Н, м), 7,50 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 8,07 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,03 (1Н, с), 10,10 (1Н, с), 12,29 (1Н, с).
Пример 427. Получение соединения № 427.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,4-диметиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 68,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 2,20 (3Н, с), 2,23 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,407,47 (2Н, м), 7,47 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,29 (1Н, с), 11,97 (1Н, ушир.с).
Пример 428. Получение соединения № 428.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,4,6-триметиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 61,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 2,14 (6Н, с), 2,26 (3Н, с), 6,95 (2Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,03 (1Н, с), 12,37 (1Н, с).
Пример 429. Получение соединения № 429.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-(трифторметокси)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 41,4%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 7,00 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,09 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,40-7,48 (3Н, м), 7,51 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,64 (1Н, с), 7,94 (1Н, с), 11,66 (1Н, с).
Пример 430. Получение соединения № 430.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-бензиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 93,3%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 4,08 (2Н, с), 6,56 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 6,92 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,20-7,46 (9Н, м), 7,53 (1Н, ушир.с), 7,85 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 12,01 (1Н, ушир.с).
Пример 431. Получение соединения № 431.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-(трифторметокси)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 20,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,39 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,83 (2Н, д, 1=9,3 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,54 (1Н, с), 11,78 (1Н, с).
- 132 008769
Пример 432. Получение соединения № 432.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,4-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 60,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48-7, 54 (2Н, м), 7,75 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,44 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 10,93 (1Н, с), 12,31 (1Н, с).
Пример 433. Получение соединения № 433.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-(трет-бутил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего пслучали указанное в заголовке соединение. Выход: 69,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,29 (9Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,39 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7,
2,7 Гц), 7,61 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,37 (1Н, с), 11,96 (1Н, с).
Пример 434. Получение соединения № 434.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,3-диметиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 79,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,14 (3Н, с), 2,29 (3Н, с), 7,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,06-7,15 (2Н, м), 7,46-7,51 (2Н, м), 8,05 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,32 (1Н, с), 12,28 (1Н, с).
Пример 435. Получение соединения № 435.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-аминоиндана в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 80,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,98-2,08 (2Н, м), 2,81-2,89 (4Н, м), 7,01 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,21 (1Н, д, 1=8,0, Гц), 7,42 (1Н, дд, 1=8,0, 1,9 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,60 (1Н, с), 7,99 (1Н, д, 1=2,8, Гц), 10,34 (1Н, с), 12,00 (1Н, ушир.с).
Пример 436. Получение соединения № 436.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,4-диметиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 37,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 2,23 (3Н, с), 2,28 (3Н, с), 7,03 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,10 (1Н, с), 7,49 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,63 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,24 (1Н, с), 12,25 (1Н, с).
Пример 437. Получение соединения № 437.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-изопропилоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 21,5%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,36 (6Н, д, 1=6,0 Гц), 4,52-4,64 (1Н, м), 6,75 (1Н, ддд, 1=8,4, 2,4, 0,9 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,03 (1Н, ддд, 1=8,1, 2,1, 0,9 Гц), 7,25-7,31 (3Н, м), 7,39 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,81 (1Н, с).
Пример 438. Получение соединения № 438.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,6-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 10,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,05 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=8,7, 7,8 Гц), 7,54 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,62 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,52 (1Н, с), 12,01 (1Н, с).
Пример 439. Получение соединения № 439.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-изопропилоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 76,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,26 (6Н, д, 1=6,3 Гц), 4,52-4,64 (1Н, м), 6,93 (2Н, дт, 1=9,0, 2,1 Гц), 7,46 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,58 (2Н, дт, 1=9,0, 2,1 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,36 (1Н, с), 11,83 (1Н, ушир.с).
Пример 440. Получение соединения № 440.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-бром-2-(трифторметокси)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 59,2%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,01 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,42-7,52 (4Н, м), 8,23 (1Н, с), 8,31 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 11,35 (1Н, с).
Пример 441. Получение соединения № 441.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-бутиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 77,6%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 0,89 (3Н, т, 1=6,9 Гц), 1,27-1,36 (6Н, м), 1,56-1,64 (2Н, м), 2,61 (2Н, т, 1=7,8 Гц),
- 133 008769
6,99 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,21 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,39 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,44-7,49 (3Н, м), 7,80 (1Н, с), 11,96 (1Н, с).
Пример 442. Получение соединения № 442.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-метиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 88,3%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,38 (3Н, с), 6,98 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,03 (1Н, д, 1=7,4 Гц), 7,25-7,40 (4Н, м), 7,48 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,83 (1Н, ушир.с), 11,92 (1Н, ушир.с).
Пример 443. Получение соединения № 443.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-циклогексиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 90,6%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,15-1,47 (5Н, м), 1,56-1,87 (5Н, м), 2,40-2,53 (2Н, м), 7,01 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,21 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,8, 2,7 Гц), 7,60 (2Н, д, 1=8,5Н), 8,00 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,36 (1Н, с), 11,98 (1Н, ушир.с).
Пример 444. Получение соединения № 444.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-бензиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 90,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,93 (2Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,16-7,32 (7Н, м), 7,57 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,61 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,37 (1Н, с).
Пример 445. Получение соединения № 445.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4,5-диметоксибензонитрила в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 52,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Ή): δ 3,81 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,40 (1Н, с), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,89 (1Н, с), 7,99 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,93 (1Н, с), 12,31 (1Н, с).
Пример 446. Получение соединения № 446.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 6-амино-1,4-бензодиоксана в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 79,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 4,25 (4Н, с), 6,86 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,12 (1Н, дд, 1=8,8, 2,5 Гц), 7,33 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,46 (1Н, дд, 1=8,8, 2,5 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 10,27 (1Н, с), 11,96 (1Н, с).
Пример 447. Получение соединения № 447.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,4-дихлор-5-(изопропилокси)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 76,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,35 (6Н, д, 1=6,0 Гц), 4,58-4,66 (1Н, м), 7,07 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,68 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,35 (1Н, с), 10,94 (1Н, с), 12,34 (1Н, с).
Пример 448. Получение соединения № 448.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-амино-2-хлорбензонитрила в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 57,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,04 (1Н, д, 1=9, 0 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,78 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,82 (1Н, дд, 1=9,0, 2,1 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,19 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,79 (1Н, с), 11,38 (1Н, с).
Пример 449. Получение соединения № 449.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-хлор-4-(трифторметокси)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 50,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,60 (1Н, дд, 1=9,0, 1,5 Гц), 7,76 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,13 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,61 (1Н, с), 11,51 (1Н, с).
Пример 450. Получение соединения № 450.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-амино-3-метилбензонитрила в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 80,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,36 (3Н, с), 7,06 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,71 (1Н, дд, 1=8,4, 1,8 Гц), 7,77 (1Н, с), 7,95 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,40 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 10,76 (1Н, с), 12,31 (1Н, ушир.с).
Пример 451. Получение соединения № 451.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,3-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке
- 134 008769 соединение. Выход: 37,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,08 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,40-7,48 (2Н, м), 7,52 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,40 (1Н, дд, 1=7,2, 2,4 Гц), 11,00 (1Н, с), 12,32 (1Н, с).
Пример 452. Получение соединения № 452.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-хлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 67,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,20 (1Н, тд, 1=8,1, 1,8 Гц), 7,40 (1Н, тд, 1=8,4, 1,8 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,57 (1Н, дд, 1=8,4, 1,8 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,40 (1Н, дд, 1=8,4, 1,8 Гц), 10,89 (1Н, с), 12,27 (1Н, с).
Пример 453. Получение соединения № 453.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-изопропил-3-метиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 21,6%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,23 (6Н, д, 1=6, 9 Гц), 2,36 (3Н, с), 3,12 (1Н, м), 6,89 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,15-7,40 (5Н, м), 7,48 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,83 (1Н, ушир.с).
Пример 454. Получение соединения № 454.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-5-[(1,1-диметил)пропил]фенола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 24,9%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 0,69 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,28 (6Н, с), 1,63 (2Н, кв., 1=7,5 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,06 (1Н, с), 7,15 (1Н, дд, 1=8,4, 2,4 Гц), 7,35 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,42 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,56 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,26 (1Н, с), 11,44 (1Н, с).
Пример 455. Получение соединения № 455.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 64,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,28 (3Н, с), 7,05 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,13 (1Н, тд, 1=7,5, 1,5 Гц), 7,22-7,30 (2Н, м), 7,50 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,32 (1Н, с), 12,22 (1Н, с).
Пример 456. Получение соединения № 456.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-бутиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 82,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,90 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,24-1,36 (2Н, м), 1,50-1,60 (2Н, м), 2,56 (2Н, т, 1=7,2 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,19 (2Η, д, 1=8,7 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,59 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,36 (1Н, с), 11,94 (1Н, с).
Пример 457. Получение соединения № 457.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-6-хлорбензонитрила в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 12,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,09 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,76 (1Н, т, 1=8,7 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,34 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 11,17 (1Н, с), 12,39 (1Н, с).
Пример 458. Получение соединения № 458.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-5-метилбензонитрила в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 9,0%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,48 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,10 (1Н, дд, 1=8,0, 0,9 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,56 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,62 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,22 (1Н, с), 8,54 (1Н, ушир.с), 11,25 (1Н, ушир.с).
Пример 459. Получение соединения № 459.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-бензилоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 26,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 5,11 (2Н, с), 6,99-7,05 (3Н, м), 7,33-7,49 (6Н, м), 7,60 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,33 (1Н, с), 12,02 (1Н, с).
Пример 460. Получение соединения № 460.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-амино-2,2-дифторбензо[1,3]диоксола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 66,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,05 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,31-7,32 (2Н, м), 7,51 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,70 (1Н, дд, 1=5,6, 3,8 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 10,59 (1Н, с), 12,05 (1Н, ушир.с).
Пример 461. Получение соединения № 461.
- 135 008769
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-амино-2,2,3,3-тетрафтор-2,3дигидробензо[1,4]диоксена в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 67,9%.
Ή-ЯМР (СВС13): δ 6,99-7,03 (2Н, м), 7,21-7,27 (2Н, м), 7,45 (1Н, дд, 1=8,9, 2,5 Гц), 7,52 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 8,13 (1Н, с), 11,44 (1Н, с).
Пример 462. Получение соединения № 462.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-хлор-4-(трифторметил)сульфаниланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 52,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=2,9, 8,8 Гц), 7,80 (1Н, дд, 1=2,6, 8,8 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,20 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 10,70 (1Н, с), 11,43 (1Н, с).
Пример 463. Получение соединения № 463.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-нитро-4-(трифторметокси)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 68,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,07 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=2,6, 8,8 Гц), 7,85-7,89 (1Н, м), 7,93 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,17 (1Н, д, 1=2,9 Гц), 8,67 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 11,92 (1Н, с), 12,14 (1Н, с).
Пример 464. Получение соединения № 464.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-амино-2,2-дифторбензо[1,3]диоксола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 75,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,42-7,43 (2Н, м), 7,48 (1Н, дд, 1=8,8, 2,5 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 10,54 (1Н, с), 11,69 (1Н, с).
Пример 465. Получение соединения № 465.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-бензиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 66,4%.
Ή-ЯМР (СВС13): δ 3,99 (2Н, с), 6,97 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=7,4 Гц), 7,18-7,48 (8Н, м), 7,37 (1Н, дд, 1=9,1, 2,5 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,80 (1Н, ушир.с), 11,88 (1Н, с).
Пример 466. Получение соединения № 466.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-нитро-4-(трифторметокси)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 40,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,33 (3Н, с), 7,05 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,25 (1Н, дд, 1=1,8, 8,8 Гц), 7,33 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=2,9, 8,8 Гц), 7,97-8,00 (2Н, м), 10,37 (1Н, с), 12,15 (1Н, с).
Пример 467. Получение соединения № 467.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,3,5-трифторанилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 54,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,06 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,28-7,37 (1Н, м), 7,51 (1Н, дд, 1=2,6, 8,8 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,98-8,04 (1Н, м), 10,93 (1Н, с), 12,27 (1Н, ушир.с)
Пример 468. Получение соединения № 468.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4'-аминобензо-15-краун-5 в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 45,1%.
Ή-ЯМР (СВС13): δ 3,74-3,77 (8Н, м), 3,90-3,92 (4Н, м), 4,10-4,15 (4Н, м), 6,83 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 6,96-
6,99 (2Н, м), 7,24 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,36 (1Н, дд, 1=2,5, 8,8 Гц), 7,53 (1Н, с), 8,06 (1Н, ушир.с), 11,92 (1Н, с).
Пример 469. Получение соединения № 469.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-бром-2-фторанилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 45,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,05 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,43-7,53 (2Н, м), 7,64-7,71 (1Н, м), 7,94 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 8,20 (1Н, дд, 1=8,4, 8,8 Гц), 10,70 (1Н, с), 12,16 (1Н, с).
Пример 470. Получение соединения № 470.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,4-бис(метансульфонил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 7,2%.
Ή-ЯМР (СНС13): δ 3,13 (3Н, с), 3,21 (3Н, с), 7,04 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=2,2, 8,9 Гц), 7,62 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 8,24 (1Н, дд, 1=2,4, 9,0 Гц), 8,56 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,91 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 10,96 (1Н, с),
11,57 (1Н, с).
- 136 008769
Пример 471. Получение соединения № 471.
Смесь 5-хлорсалициловой кислоты (87 мг, 0,5 ммоль), 2,2-бис(3-амино-4-метилфенил)-1,1,1,3,3,3гексафторпропана (363 мг, 1 ммоль), трихлорида фосфора (44 мкл, 0,5 ммоль) и толуола (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого вещества (16 мг, 4,9%). (Соединение № 529, описанное в нижеследующем примере 529, получали в виде побочного продукта.)
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,34 (6Н, с), 7,04 (4Н, д, 1=8,8 Гц), 7,39 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,48 (2Н, дд, 1=2,9,
8,8 Гц), 7,96 (2Н, д, 1=2,9 Гц), 8,19 (2Н, с), 10,44 (2Н, с), 12,17 (2Н, с).
Пример 472. Получение соединения № 472.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 6-амино-2,2,3,3-тетрафтор-2,3дигидробензо[1,4]диоксена в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 10,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,50 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,59 (1Н, дд, 1=8,8, 2,2 Гц), 7,86 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 10,59 (1Н, с), 11,55 (1Н, с).
Пример 473. Получение соединения № 473.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-5-хлорбензофенона в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 27,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,96 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,49-7,56 (3Н, м), 7,64-7,75 (5Н, м), 8,21 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 11,21 (1Н, с), 11,83 (1Н, с).
Пример 474. Получение соединения № 474.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-бром-4-фторанилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 77,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,07 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,31-7,38 (1Н, м), 7,51 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,72 (1Н, д, 1=8,1, 3,0 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,23 (1Н, дд, 1=9,3, 5,4 Гц), 10,70 (1Н, с), 12,24 (1Н, с).
Пример 475. Получение соединения № 475.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-гексилоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 74,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,88 (3Н, т, 1=6,6 Гц), 1,28-1,46 (6Н, м), 2,49-2,52 (2Н, м), 3,95 (2Н, т, 1=6,6 Гц), 6,91-6,96 (2Н, м), 7,00 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,46 (1Н, дд, 1=8,8, 2,9 Гц), 7,55-7,61 (2Н, м), 8,00 (1Н, д, 1=2,9 Гц), 10,31 (1Н, с), 12,03 (1Н, с).
Пример 476. Получение соединения № 476.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,2-бис(3-аминофенил)-1,1,1,3,3,3гексафторпропана в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 6, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 64,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,99 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,11 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,45 (2Н, дд, 1=8,8, 2,6 Гц), 7,50 (2Н, т, 1=8,4 Гц), 7,86 (2Н, д, 1=2, 6 Гц), 7,88-7,91 (4Н, м), 10,53 (2Н, с), 11,56 (2Н, с).
Пример 477. Получение соединения № 477.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,4,5-трихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 38,9%.
Ή-ЯМР (СБС1з): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,46 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,49 (1Н, с), 7,57 (1Н, с), 8,41 (1Н, ушир.с), 8,63 (1Н, с), 11,42 (1Н, с).
Пример 478. Получение соединения № 478.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-изопропиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 55,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,22 (6Н, д, 6,9 Гц), 2,76-2,94 (1Н, м), 7,01 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,04 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,29 (1Н, т, 1=7,9 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,54 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,57 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,37 (1Н, с), 11,90 (1Н, ушир.с).
Пример 479. Получение соединения № 479.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-аминобензонитрила в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 45,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,84 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,92 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 10,71 (1Н, с), 11,59 (1Н, ушир.с).
Пример 480. Получение соединения № 480.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-аминобензонитрила в качестве исходных соеди
- 137 008769 нений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 97,1%.
!Н-ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,56-7,63 (2Н, м), 7,88 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,95-8,02 (1Н, м), 8,20-8,21 (1Н, м), 10,62 (1Н, с), 11,57 (1Н, с).
Пример 481. Получение соединения № 481.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,4-диметоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 73,3%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,75 (3Н, с), 3,76 (3Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,24 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,38 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,30 (1Н, с), 12,01 (1Н, с).
Пример 482. Получение соединения № 482.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и этилового эфира 4-аминофенилуксусной кислоты в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 66,1%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,19 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 3,64 (2Н, с), 4,08 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,26 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,64 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,40 (1Н, с), 11,87 (1Н, с).
Пример 483. Получение соединения № 483.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-[(трифторметил)сульфанил]анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 67,1%.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 7,01 (1Н, д, 1=8, 9 Гц), 7,42 (1Н, дд, 1=8,9, 2,3 Гц), 7,47-7,53 (2Н, м), 7,51 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,76 (1Н, дт, 1=7,6 Гц, 2,0 Гц), 7,88 (1Н, ушир.с), 7,92 (1Н, с), 11,64 (1Н, с).
Пример 484. Получение соединения № 484.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-[(трифторметил)сульфанил]анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 63,2%.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 7,01 (1Н, д, 1=8, 9 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=8,9, 2,3 Гц), 7,50 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,70 (4Н, с), 7,90 (1Н, ушир.с), 11,60 (1Н, с).
Пример 485. Получение соединения № 485.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-(трифторметансульфонил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 38,7%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,12 (2Н, д, 1=9,4 Гц), 8,17 (2Н, д, 1=9,4 Гц), 8,16 (1Н, с), 10,95 (1Н, с), 11,37 (1Н, ушир.с).
Пример 486. Получение соединения № 486.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,4-дифторанилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 75,4%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,39-7,51 (3Н, м), 7,85-7,93 (2Н, м), 10,51, (1Н, с), 11,60 (1Н, с).
Пример 487. Получение соединения № 487.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-этиниланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 35,8%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 4,22 (1Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,25 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,39 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,70 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,89 (1Н, с), 7,91 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,46 (1Н, с), 11,69 (1Н, ушир.с).
Пример 488. Получение соединения № 488.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-(втор-бутил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 40,1%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,77 (3Н, т, 7,4 Гц), 1,19 (3Н, д, 6,9 Гц), 1,50-1,61 (2Н, м), 2,52-2,62 (1Н, м), 7,01 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,20 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,9, 2,6 Гц), 7,60 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,36 (1Н, с), 11,94 (1Н, ушир.с).
Пример 489. Получение соединения № 489.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-хлор-4-метоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 75,7%.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 6,98 (2Н, т, 1=9,2 Гц), 7,38-7,44 (2Н, м), 7,47 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,66 (1Н, д, 1=2,6
- 138 008769
Гц), 7,73 (1Н, ушир.с), 11,81 (1Н, с).
Пример 490. Получение соединения № 490.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-аминобензофенона в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 34,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=9,1, 2,6 Гц), 7,52-7,62 (4Н, м), 7,68-7,79 (3Н, м), 7,93 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 8,16 (1Н, с), 10,60 (1Н, с), 11,68 (1Н, ушир.с).
Пример 491. Получение соединения № 491.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-метоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 23,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,76 (3Н, с), 6,69-6,75 (1Н, м), 7,01 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,25-7,28 (2Н, м), 7,39 (1Н, с), 7,47 (1Н, дд, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,39 (1Н, с), 11,81 (1Н, ушир.с).
Пример 492. Получение соединения № 492.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4'-аминоацетанилида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 36,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,50 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,57 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,61 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 9,95 (1Н, с), 10,38 (1Н, с), 11,99 (1Н, ушир.с).
Пример 493. Получение соединения № 493.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и сульфаниламида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 25,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,31 (2Н, с), 7,47 (1Н, дд, 1=8,9, 2,3 Гц), 7,81 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,89 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 10,70 (1Н, с), 11,55 (1Н, ушир.с).
Пример 494. Получение соединения № 494.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(4-аминофенил)-1,1,1,3,3,3-гексафтор-2пропанола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. (Указанное соединение было получено путем выделения из смеси с соединением № 498, описанным в нижеследующем примере 498). Выход: 11,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,68 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,85 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,69 (1Н, с), 10,62 (1Н, с).
Пример 495. Получение соединения № 495.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-хлор-4-нитроанилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 39,6%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,04 (1Н, д, 1=8, 9 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,54 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 8,25 (1Н, дд, 1=2,6, 8,9 Гц), 8,39 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 8,73 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 8,76 (1Н, ушир.с), 11,22 (1Н, с).
Пример 496. Получение соединения № 496.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,4-дифторанилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 67,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,05 (1Н, дд, 1=1,7, 8,9 Гц), 7,15 (1Н, дт, 1=1,7, 9,2 Гц), 7,41 (1Н, ддд, 1=2,3, 8,9, 9,2 Гц), 7,51 (1Н, дт, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 8,11 (1Н, дд, 1=8,9, 15,1 Гц), 10,59 (1Н, с), 12,13 (1Н, с).
Пример 497. Получение соединения № 497.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-(дифторметокси)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 85,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-де): δ 7,01 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,19 (1Н, т, 1=74,2 Гц), 7,20 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,74 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,47 (1Н, с), 11,80 (1Н, ушир.с).
Пример 498. Получение соединения № 498.
Указанное соединение было получено путем выделения из смеси с соединением № 494, описанным в вышеупомянутом примере 494. Выход: 11,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,46 (1Н, дд, 1=8,6, 2,3 Гц), 7,83 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,95 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 10,71 (1Н, с).
Пример 499. Получение соединения № 499.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-(метилсульфанил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 67,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,49 (3Н, с), 7,00-7,05 (1Н, м), 7,01 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,31 (1Н, т, 1=7,9 Гц),
- 139 008769
7,46 (1Н, дд, 1=8,9, 2,6 Гц), 7,44-7,49 (1Н, м), 7,68 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,47 (1Н, с). Пример 500. Получение соединения № 500.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-метансульфониланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 28,6%.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,20 (3Н, с), 7,03 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,3, 2,6 Гц), 7,87 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,92 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,98 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 10,75 (1Н, с), 11,45 (1Н, ушир.с).
Пример 501. Получение соединения № 501.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-метилбензофенона в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 8,7%.
’Η-ЯМР (СБС1з): δ 2,50 (3Н, с), 6,98 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=7,3 Гц), 7,39 (1Н, дд, 1=2,0, 8,6 Гц), 7,48-7,64 (4Н, м), 7,72 (2Н, д, 1=7,6 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 8,57 (1Н, с), 12,18 (1Н, с), 12,34 (1Н, ушир.с).
Пример 502. Получение соединения № 502.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-амино-Ы-бутилбензолсульфонамида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 46,7%.
’Η-ЯМР (ДМСО-бе): δ 0,80 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,17-1,41 (4Н, м), 2,73-2,80 (2Н, м), 7,03 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,9, 2,0 Гц), 7,53-7,64 (2Н, м), 7,87-7,92 (1Н, м), 7,92 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,27 (1Н, с), 10,62 (1Н, с), 11,63 (1Н, с).
Пример 503. Получение соединения № 503.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-(бензилокси)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 68,5%.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 5,11 (2Н, с), 6,79-6,83 (1Н, м), 7,01 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,27-7,49 (9Н, м), 7,93 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,40 (1Н, с), 11,79 (1Н, ушир.с).
Пример 504. Получение соединения № 504.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и №(4-аминофенил)-4-метилбензолсульфонамида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 40,6%.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,33 (3Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,07 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,34 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,45 (1Н, дд, 1=8,6, 2,1 Гц), 7,53 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,63 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,14 (1Н, с), 10,33 (1Н, с), 11,81 (1Н, ушир.с).
Пример 505. Получение соединения № 505.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-(морфолино)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 29,8%.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,09 (4Н, т, 1=4,6 Гц), 3,74 (4Н, т, 1=4,6 Гц), 6,94-7,0 1 (3Н, м), 7,46 (1Н, дд, 1=8,9, 2,6 Гц), 7,55 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 8,01 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,29 (1Н, с), 12,10 (1Н, ушир.с).
Пример 506. Получение соединения № 506.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-(трет-бутил)апилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 76,1%.
’Η-ЯМР (СБС1з): δ 1,35 (9Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,24-7,28 (1Н, м), 7,32-7,35 (1Н, м), 7,40 (1Н, дд, 1=8,9, 2,3 Гц), 7,46-7,50 (2Н, м), 7,51 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,81 (1Н, ушир.с), 11,94 (1Н, с).
Пример 507. Получение соединения № 507.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-(5-метилфуран-2-ил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 61,1%.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,36 (3Н, с), 6,22-6,23 (1Н, м), 6,81 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,36-7,51 (3Н, м), 7,58-7,61 (1Н, м), 7,99-8,01 (2Н, м), 10,49 (1Н, с), 11,85 (1Н, ушир.с).
Пример 508. Получение соединения № 508.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-(1-гидроксиэтил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 37,6%.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,80 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 5,33 (1Н, кв., 1=6,6 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,25 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,38 (1Н, т, 1=7,9 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,9, 2,3 Гц), 7,65 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,96 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 10,48 (1Н, с), 11,80 (1Н, ушир.с).
Пример 509. Получение соединения № 509.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-аминобензолсульфонамида в качестве исходных
- 140 008769 соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 18,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,41 (2Н, с), 7,48 (1Н, дд, 1=8,9, 2,6 Гц), 7,54-7,62 (2Н, м), 7,84-7,88 (1Н, и), 7,93 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,30 (1Н, с), 10,64 (1Н, с), 11,68 (1Н, ушир.с).
Пример 510. Получение соединения № 510.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-(трифторметансульфонил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 62,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,82-7,88 (3Н, м), 8,23-8,26 (1Н, м), 8,67 (1Н, с), 10,88 (1Н, с), 11,45 (1Н, ушир.с).
Пример 511. Получение соединения № 511.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-бром-4-(трифторметокси)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 17,1%.
Ή-ЯМР (СБС1з): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,26-7,31 (1Н, м), 7,44 (1Н, дд, 1=8,9, 2,6 Гц), 7,53 (2Н, д, 1=2,6 Гц), 8,41 (1Н, ушир.с,), 8,42 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 11,57 (1Н, с).
Пример 512. Получение соединения № 512.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,4-(дигексилокси)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 60,5%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 0,91 (6Н, т, 1=6,3 Гц), 1,34-1,61 (12Н, м), 1,76-1,89 (4Н, м), 3,97-4,04 (4Н, м), 6,88 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 6,97-7,00 (2Н, м), 7,22 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,38 (1Н, дд, 1=8,9, 2,6 Гц), 7,47 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,73 (1Н, с), 11,97 (1Н, с).
Пример 513. Получение соединения № 513.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,4-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 16,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,61-7,70 (2Н, м), 7,86 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,56 (1Н, с), 11,53 (1Н, с).
Пример 514. Получение соединения № 514.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-гексилоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 88,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,89 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,28-1,47 (6Н, м), 1,67-1,76 (2Н, м), 3,95 (2Н, т, 1=6,6 Гц), 6,69-6,73 (1Н, м), 7,01 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,21-7,28 (2Н, м), 7,39-7,40 (1Н, м), 7,67 (1Н, дд, 1=8,8, 2,6 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,34 (1Н, с), 11,80 (1Н, с).
Пример 515. Получение соединения № 515.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-этокси-4-фтор-2-нитроанилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 20,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,43 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 4,27 (2Н, кв., 1=7,0 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,8, 2,9 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,9 Гц), 8,15 (1Н, д, 1=11,4 Гц), 8,57 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 12,16 (1Н, с), 12,26 (1Н, с).
Пример 516. Получение соединения № 516.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-гидрохси-3-метил-1-нафтиламина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 5,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,38 (3Н, с), 7,03 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,43 (2Н, с), 7,46 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,507,54 (2Н, м), 7,67 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,78 (1Н, дд, 1=6,0, 2,7 Гц), 8,03 (1Н, ушир.с), 8,18 (1Н, дд, 1=6,0, 3,6 Гц), 11,98 (1Н, ушир.с).
Пример 517. Получение соединения № 517.
Указанное соединение является известным соединением. Метод описан в публикации Международной заявки νθ 99/65449.
Пример 518. Получение соединения № 518.
Указанное соединение является известным соединением. описан в публикации Международной заявки νθ 99/65449.
Пример 519. Получение соединения № 519.
Указанное соединение является известным соединением. описан в публикации Международной заявки νθ 99/65449.
Пример 520. Получение соединения № 520.
Указанное соединение является известным соединением.
получения соединения данного
Метод получения соединения данного
Метод получения соединения данного
Метод получения соединения данного
- 141 008769
Метод получения соединения данного
Метод получения соединения данного
Метод получения соединения данного описан в публикации Международной заявки \О 99/65449.
Пример 521. Получение соединения № 521.
Указанное соединение является известным соединением. описан в публикации Международной заявки \О 99/65449.
Пример 522. Получение соединения № 522.
Указанное соединение является известным соединением. описан в публикации Международной заявки \О 99/65449.
Пример 523. Получение соединения № 523.
Указанное соединение является известным соединением. описан в публикации Международной заявки \О 99/65449.
Пример 524. Получение соединения № 524.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты к 4-аминобифенила в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 52,4%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,33-7,38 (1Н, м), 7,44-7,51 (3Н, м), 7,67-7,72 (4Н, м), 7,82 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,49 (1Н, с), 11,84 (1Н, с).
Пример 525. Получение соединения № 525.
Смесь 5-сульфосалициловой кислоты (218 мг, 1 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)анилина (229 мг, 1 ммоль), трихлорида фосфора (88 мкл, 1 ммоль) и о-ксилола (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 3:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (29 мг, 9,2%) в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ДМСО-дб): δ 7,15 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,65 (2Н, с), 7,73 (1Н, с), 7,81 (1Н, с), 7,82 (1Н, дд, 1=8,7, 2,5 Гц), 8,23 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 8,38 (2Н, с), 10,87 (1Н, с), 11,15 (1Н, ушир.с).
Пример 526. Получение соединения № 526.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,4-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 6,9%.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 7,03 (1Н, дд, 1=8,7, 0,6 Гц), 7,43-7,48 (2Н, м), 7,91 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,96 (1Н, с), 8,42 (1Н, с), 8,49 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 11,26 (1Н, с).
Пример 527. Получение соединения № 527.
С использованием 3-фенилсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 64,6%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,12 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,37 (1Н, тт, 1=7,5, 1,5 Гц), 7,43-7,48 (2Н, м), 7,56-7,60 (3Н, м), 7,91 (1Н, с), 8,07, (1Н, дд, 1=8,1, 1,5 Гц), 8,48 (2Н, с), 11,00 (1Н, с), 12,16 (1Н, с).
Пример 528. Получение соединения № 528.
С использованием 4-фторсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 65,7%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 6,81-6,90 (2Н, м), 7,84 (1Н, с), 7,93-7,98 (1Н, м), 8,45 (2Н, с), 10,78 (1Н, с), 11,81 (1Н, с).
Пример 529. Получение соединения № 529.
Указанное соединение получали путем выделения из смеси с соединением 471, описанным выше в примере 471. Выход: 9,4%.
!Н-ЯМР (СОзОО): δ 2,16 (3Н, с), 2,34 (3Н, с), 6,69 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 6,76 (1Н, ушир.с), 6,95 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,15 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,29 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,37 (1Н, дд, 1=8,8, 2,6 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,98 (1Н, с).
Пример 530. Получение соединения № 530.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-амино-3-(трифторметокси)бензонитрила в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 75,2%.
!Н-ЯМР (ДМСО-дб): δ 7,13 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,54 (1Н, дд, 1=8,8, 2,6 Гц), 7,94 (1Н, дд, 1=8,4, 1,6 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,15 (1Н, т, 1=1,5 Гц), 8,75 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 11,25 (1Н, с), 12,45 (1Н, с).
Пример 531. Получение соединения № 531.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-[2-амино-4-(трифторметил)фенокси]бензонитрила в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 11,6%.
!Н-ЯМР (СО3ОО): δ 6,88 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,19 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,24 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,33 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,46 (1Н, дд, 1=8,9, 1,9 Гц), 7,76 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,96 (1Н, с).
Пример 532. Получение соединения № 532.
- 142 008769
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-амино-4-(4-метоксифенокси)бензотрифторида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 88,1%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 3,85 (3Н, с), б,81 (1Н, д, 1=8,5 Гц), б,97-7,02 (3Н, м), 7,08 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,30 (1Н, м), 7,40 (1Н, дд, 1=8,8, 1,9 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 8,70 (1Н, с), 8,78 (1Н, д, 1=1,0 Гц), 11,7б (1Н, с).
Пример 533. Получение соединения № 533.
С использованием салициловой кислоты и 2,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 47,8%.
Ή-ЯМР (С1);О1)): δ 7,00-7,0б (2Н, м), 7,48 (1Н, дт, 1=1,5, 7,5 Гц), 7,74 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,01-8,08 (2Н, м), 8,79 (1Н, с), 11,09 (1Н, с), 12,03 (1Н, с).
Пример 534. Получение соединения № 534.
(1) 2-Амино-4-(2,4-дихлорфенил)тиазол.
С использованием 2',4'-дихлорацетофенона и тиомочевины в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 395(1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 97,1%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 5,01 (2Н, с), 7,09 (1Н, с), 7,28 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=8,4 Гц).
(2) 5-Хлор-2-гидрокси-№[4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-ил]бензамид (соединение № 534).
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-(2,4-дихлорфенил)тиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 8,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-аб): δ 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,50-7,55 (2Н, м), 7,72-7,7б (2Н, м), 7,91 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,87 (1Н, ушир.с), 12,09 (1Н, ушир.с).
Пример 535. Получение соединения № 535.
С использованием 3-изопропилсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 99,2%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,2б (бН, д, 1=б,9 Гц), 3,44 (1Н, гепт., 1=б,9 Гц), б,92 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,38 (1Н, дд, 1=8,1, 1,2 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,б9 (1Н, с), 8,13 (3Н, с), 11,88 (1Н, с).
Пример 53б. Получение соединения № 53б.
Бром (14,4 мкл, 0,28 ммоль) и порошкообразное железо (1,7 мг, 0,03 ммоль) добавляли к раствору №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-3-изопропилбензамида (соединение № 535, 100 мг, 0,2б ммоль) в тетрахлорметане (5 мл) в атмосфере аргона и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, кристаллизовали из смеси н-гексан/этилацетат, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (110 мг, 91,5%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,25 (бН, д, 1=б,9 Гц), 3,39 (1Н, гепт., 1=б,9 Гц), 7,49-7,51 (2Н, м), 7,71 (1Н, ушир.с), 8,11-8,14 (3Н, м), 11,81 (1Н, ушир.с).
Пример 537. Получение соединения № 537.
Ν-Бромсукцинимид (88,2 мг, 0,50 ммоль) добавляли к раствору №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2гидрокси-3-метилбензамида (соединение № 328; 150 мг, 0,41 ммоль) в смешанном растворителе метанол/вода (3:1; 5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Этилацетатный слой промывали 10% водным тиосульфатом натрия, водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=5:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1б7 мг, 91,5%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 2,28 (3Н, с), 7,47 (1Н, с), 7,50 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,71 (1Н, с), 8,08 (1Н, ушир.с), 8,13 (2Н, с), 11,71 (1Н, с).
Пример 538. Получение соединения № 538.
(1) 1-(3-Нитрофенил)-5-фенил-3-(трифторметил)пиразол.
Смесь 4,4,4-трифтор-1-фенил-1,3-бутандиона (432,3 мг, 2 ммоль), гидрохлорида 3нитрофенилгидразина (379,2 мг, 2 ммоль), концентрированной соляной кислоты (0,2 мл) и этанола (8 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=4:1 Υ3:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (б31,5
- 143 008769 мг, 94,7%) в виде желтовато-белого порошка.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 6,80 (1Н, с), 7,23-7,26 (2Н, м), 7,35-7,45 (3Н, м), 7,54 (1Н, т, 1=8,4 Гц), 7,63 (1Н, ддд, 1=8,1, 1,8, 1,2 Гц), 8,19-8,25 (2Н, м).
(2) 1-(3-Аминофенил)-5-фенил-3-(трифторметил)пиразол.
Уксусную кислоту (3 мл) и этанол (2 мл) добавляли к 1-(3-нитрофенил)-5-фенил-3(трифторметил)пиразолу (0,59 г, 1,77 ммоль) и 5% палладию-на-угле (0,06 г) и смесь гидрировали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода. После отфильтровывания нерастворившегося вещества остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 2:1) и получали указанное в заголовке соединение (491,1 мг, 91,4%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 3,78 (2Н, с), 6,54 (1Н, ддд, 1=7,8, 1,8, 0,6 Гц), 6,65 (1Н, ддд, 1=8,4, 2,4, 0,9 Гц), 6,73-6,75 (2Н, м), 7,07 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,24-7,36 (5Н, м).
(3) 5-Хлор-2-гидрокси-Ы-{3-[5-фенил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}бензамид (соединение № 538).
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 1-(3-аминофенил)-5-фенил-3-(трифторметил)пиразола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 74,4%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 6,77 (1Н, с), 6,97-7,03 (2Н, м), 7,27-7,45 (8Н, м), 7,65 (1Н, ддд, 1=8,4, 2,1, 0,9 Гц), 7,74 (1Н, т, 1=2,1 Гц), 7,93 (1Н, с), 11,63 (1Н, с).
Пример 539. Получение соединения № 539.
(1) 5-(трет-Бутил)-1-(4-нитрофенил)-3-(трифторметил)пиразол.
С использованием 1,1,1-трифтор-5,5-диметил-2,4-гександиона и гидрохлорида 4-нитрофенилгидразина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 538(1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 94,7%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 1,23 (9Н, с), 6,51 (1Н, с), 7,62 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 8,37 (2Н, д, 1=9,0 Гц).
(2) 1-(4-Аминофенил)-5-(трет-бутил)-3-(трифторметил)пиразол.
С использованием 5-(трет-бутил)-1-(4-нитрофенил)-3-(трифторметил)пиразола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 538(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 98,9%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 1,20 (9Н, с), 4,00 (2Н, ушир. ), 6,40 (1Н, с), 6,69 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,14 (2Н, д, 1=9,0 Гц).
(3) №{4-[5-(трет-Бутил)-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}-5-хлор-2-гидроксибензамид (соединение № 539).
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 1-(5-аминофенил)-5-(трет-бутил)-3(трифторметил)пиразола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 57,6%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 1,23 (9Н, с), 6,47 (1Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,40-7,44 (3Н, м), 7,57 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,72 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 8,15 (1Н, с), 11,58 (1Н, с).
Пример 540. Получение соединения № 540.
С использованием №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-3-фенилбензамида (соединение № 527) проводили процедуру, описанную в примере 537, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 67,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,36-7,50 (3Н, м), 7,55-7,59 (2Н, м), 7,71 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,93 (1Н, ушир.с), 8,28 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,45 (2Н, с), 11,06 (1Н, ушир.с), 12,16 (1Н, ушир.с).
Пример 541. Получение соединения № 541.
(1) 2-Амино-4-(3,4-дихлорфенил)тиазол.
С использованием 3',4'-дихлорацетофенона и тиомочевины в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 395(1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 77,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,17 (2Н, с), 7,24 (1Н, с), 7,62 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,78 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,22 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(2) 5-Хлор-2-гидрокси-Ы-[4-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ил]бензамид (соединение № 541).
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-(3,4-дихлорфенил)тиазола в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 15,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,71 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,94 (1Н, с), 8,18 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 12,09 (2Н, ушир.с).
Пример 542. Получение соединения № 542.
(1) 2-Амино -4- [4-(трифторметил) фенил] тиазол.
С использованием 4'-(трифторметил)ацетофенона и тиомочевины в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 395(1), в результате чего получали указанное в заголовке
- 144 008769 соединение. Выход: 77,5%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,18 (2Н, с), 7,26 (1Н, с), 7,72 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 8,00 (2Н, д, 1=8,1 Гц).
(2) 5-Хлор-2-гидрокси-Ы-{4-[4-(трифторметил)фенил]тиазол-2-ил}бензамид (соединение № 542).
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-[4-(трифторметил)фенил]тиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 16,0%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,09 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,81 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,98 (1Н, с), 8,16 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 11,91 (1Н, ушир.с), 12,13 (1Н, ушир.с).
Пример 543. Получение соединения № 543.
(1) 2-Ацетокси-Ы-{4-[3,5-бис(трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}-5-хлорбензамид.
С использованием 2-ацетокси-5-хлорбензойной кислоты и 1-(4-аминофенил)-3,5бис(трифторметил)пиразола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 24, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 77,8%.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 2,36 (3Н, с), 7,78 (1Н, с), 7,14 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48-7,51 (3Н, м), 7,77 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,25 (1Н, с).
[1-(4-аминофенил)-3,5-бис(трифторметил)пиразол: см. 1оигпа1 οί Меаюта1 СйетЫгу, 2000, Уо1.43, №16, р.2975-2981].
(2) Ы-{4-[3,5-бис(Трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}-5-хлор-2-гидроксибензамид (соединение №
543) .
С использованием 2-ацетокси-Ы-{4-[3,5-бис(трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}-5-хлорбензамида в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 2(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 73,1%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,63 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,84 (1Н, с), 7,89 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,94 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 10,65 (1Н, с), 11,58 (1Н, с).
Пример 544. Получение соединения № 544.
(1) 3,5-бис(Трифторметил)-1-(3-нитрофенил)пиразол.
С использованием гексафторацетилацетона и гидрохлорида 3-нитрофенилгидразина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 538(1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 94,0%.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 7,16 (1Н, с), 7,77 (1Н, дд, 1=8,7, 8,1 Гц), 7,88-7,91 (1Н, м), 8,42-8,45 (2Н, м).
(2) 1-(3-Аминофенил)-3,5-бис(трифторметил)пиразол.
С использованием 3,5-бис(трифторметил)-1-(3-нитрофенил)пиразола в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 538(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 73,1%.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 3,89 (2Н, с), 6,77-6,87 (3Н, м), 7,04 (1Н, с), 7,26 (1Н, т, 1=8,7 Гц).
(3) 2-Ацетокси-Ы-{3-[3,5-бис(трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}-5-хлорбензамид.
С использованием 2-ацетокси-5-хлорбензойной кислоты и 1-(3-аминофенил)-3,5-бис(трифторметил)пиразола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 24, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 84,4%.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 2,33 (3Н, с), 7,09 (1Н, с), 7,11 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,45-7,52 (2Н, м), 7,67 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,78 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,95 (1Н, с), 8,29 (1Н, с).
(4) Ы-{3-[3,5-бис(Трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}-5-хлор-2-гидроксибензамид (соединение №
544) .
С использованием 2-ацетокси-Ы-{3-[3,5-бис(трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}-5-хлорбензамида в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 2(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 69,9%.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,10 (1Н, с), 7,34-7,37 (1Н, м), 7,42 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,50 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,56 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,69-7,73 (1Н, м), 7,95-7,98 (2Н, м), 11,57 (1Н, с).
Пример 545. Получение соединения № 545.
(1) Метил 2-метокси-4-фенилбензоат.
Дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (29 мг, 0,04 ммоль) добавляли к раствору метил 4-хлор-2метоксибензоата (904 мг, 4,5 ммоль), фенилбороновой кислоты (500 мг, 4,1 ммоль) и карбоната цезия (2,7 г, 8,2 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) в атмосфере аргона и смесь перемешивали при 120°С в течение 8 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, ее разбавляли этилацетатом.
Этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 10:1), и получали указанное в заголовке соединение (410 мг, 41,2%) в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СОС13): δ 3,91 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 7,17 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,20 (1Н, дд, 1=8,1, 1,5 Гц), 7,317,50 (3Н, м), 7,59-7,63 (2Н, м), 7,89 (1Н, д, 1=8,1 Гц).
- 145 008769 (2) 2-Метокси-4-фенилбензойная кислота.
2н. водный гидроксид натрия (5 мл) добавляли к раствору метил 2-метокси-4-фенилбензоата (410 мг, 1,69 ммоль) в метаноле (5 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 2н. соляную кислоту и образовавшиеся кристаллы фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (371 мг, 96,0%) в виде неочищенного продукта.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,93 (3Н, с), 7,29 (1Н, дд, 1=8,1, 1,5 Гц), 7,34 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,40-7,53 (3Н, м), 7,73-7,77 (3Н, м), 12,60 (1Н, с).
(3) №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-метокси-4-фенилбензамид.
С использованием 2-метокси-4-фенилбензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 97,5%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 4,19 (3Н, с), 7,25 (1Н, м), 7,38-7,53 (4Н, м), 7,62-7,65 (3Н, м), 8,12 (2Н, с), 8,35 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 10,15 (1Н, ушир.с).
(4) №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-гидрокси-4-фенилбензамид (соединение № 545).
1М раствор трибромида бора в дихлорметане (0,71 мл, 0,71 ммоль) добавляли к раствору Ν-[3,5бис(трифторметил)фенил]-2-метокси-4-фенилбензамида (100 мг, 0,24 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 5:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (69,3 мг, 71,6%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,20 (1Н, дд, 1=8,4, 1,8 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,39-7,51 (3Н, м), 7,60-7,64 (3Н, м), 7,70 (1Н, ушир.с), 8,15 (2Н, с), 8,19 (1Н, ушир.с), 11,59 (1Н, с).
Пример 546. Получение соединения № 546.
(1) 2-Амино-4-(2,5-дифторфенил)тиазол.
С использованием 2',5'-дифторацетофенона и тиомочевины в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 395(1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 77,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,45 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,11-7,17 (1Н, м), 7,19 (2Н, с), 7,28-7,36 (1Н, м), 7,657,71 (1Н, м).
(2) 5-Хлор-2-гидрокси-Ы-[4-(2,5-дифторфенил)тиазол-2-ил]бензамид (соединение № 546).
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-(2,5-дифторфенил)тиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 36,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,09 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,22-7,30 (1Н, м), 7,37 (1Н, м), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,72 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,77-7,84 (1Н, м), 7,94 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 11,89 (1Н, ушир.с), 12,12 (1Н, ушир.с).
Пример 547. Получение соединения № 547.
(1) 2-Ацетокси-4-хлорбензойная кислота.
С использованием 4-хлорсалициловой кислоты, концентрированной серной кислоты и ангидрида уксусной кислоты в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 34(1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 88,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,25 (3Н, с), 7,42 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,4, 2,4 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 13,31 (1Н, с).
(2) 2-Ацетокси-Ы-{4-[3,5-бис(трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}-4-хлорбензамид.
С использованием 2-ацетокси-4-хлорбензойной кислоты и 1-(4-аминофенил)-3,5бис(трифторметил)пиразола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 24, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 74,0%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 2,37 (3Н, с), 7,08 (1Н, с), 7,23 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,37 (1Н, дд, 1=8,1, 1=2,1 Гц), 7,50 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,77 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,23 (1Н, с).
(3) №{4-[3,5-бис(Трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}-4-хлор-2-гидроксибензамид (соединение № 547).
С использованием 2-ацетокси-Ы-{4-[3,5-бис(трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}-4-хлорбензамида в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 24, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 56,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,03-7,06 (2Н, м), 7,61 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,81 (1Н, с), 7,89-7,95 (3Н, м), 10,62 (1Н, с), 11,82 (1Н, с).
Пример 548. Получение соединения № 548.
(1) 1-(4-Нитрофенил)-5-фенил-3-(трифторметил)пиразол.
С использованием 4,4,4-трифтор-1-фенил-1,3-бутандиона и гидрохлорида 4-нитрофенилгидразина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 538(1), в результате чего
- 146 008769 получали указанное в заголовке соединение. Выход: 95,2%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 6,80 (1Н, с), 7,22-7,26 (2Н, м), 7,37-7,45 (3Н, м), 7,51 (2Н, д, 1=9,3 Гц), 8,22 (2Н, д, 1=9,0 Гц).
(2) 1-(4-Аминофенил)-5-фенил-3-(трифторметил)пиразол.
С использованием 1-(4-нитрофенил)-5-фенил-3-(трифторметил)пиразола в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 538(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 73,0%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 3,80 (2Н, с), 6,62 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 6,72 (1Н, с), 7,08 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,22-7,26 (2Н, м), 7,30-7,33 (3Н, м).
(3) 5-Хлор-2-гидрокси-Ы-{4-[5-фенил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}бензамид (соединение № 548).
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 1-(4-аминофенил)-5-фенил-3(трифторметил)пиразола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 73,2%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,21 (1Н, с), 7,30-7,42 (7Н, м), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,79 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,56 (1Н, с), 11,61 (1Н, с).
Пример 549. Получение соединения № 549.
(1) 2-Амино-4-(4-метоксифенил)тиазол.
С использованием 4'-метоксиацетофенона и тиомочевины в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 395(1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 85,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,76 (3Н, с), 6,82 (1Н, с), 6,92 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,01 (2Н, с), 7,72 (2Н, д, 1=8,7 Гц).
(2) 5-Хлор-2-гидрокси-Ы-[4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил]бензамид (соединение № 549).
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-(4-метоксифенил)тиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 16,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,80 (3Н, с), 7,01 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,50-7,55 (2Н, м), 7,86 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,90 (1Н, ушир.с), 12,04 (1Н, ушир.с).
Пример 550. Получение соединения № 550.
(1) 2-Амино-4-[3-(трифторметил)фенил]тиазол.
С использованием 3'-(трифторметил)ацетофенона и тиомочевины в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 395(1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 94,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,19 (2Н, с), 7,27 (1Н, с), 7,61 (2Н, дд, 1=3,9, 1,5 Гц), 8,07-8,13 (2Н, м).
(2) 5-Хлор-2-гидрокси-Ы-{4-[3-(трифторметил)фенил]тиазол-2-ил}бензамид (соединение № 550).
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-[3-(трифторметил)фенил]тиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 31,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,13 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,70 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,71 (1Н, д, 1=1,2 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,00 (1Н, с), 8,24-8,27 (2Н, м), 12,16 (2Н, ушир.с).
Пример 551. Получение соединения № 551.
(1) 2-Амино-4-(2,3,4,5,6-пентафторфенил)тиазол.
С использованием 2',3',4',5',6'-пентафторацетофенона и тиомочевины в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 395(1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 86,7%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 5,19 (2Н, с), 6,83 (1Н, с).
(2) 5-Хлор-2-гидрокси-Ы-[4-(2,3,4,5,6-пентафторфенил)тиазол-2-ил]бензамид (соединение № 551).
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-(2,3,4,5,6-пентафторфенил)тиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 23,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7 2,7 Гц), 7,73 (1Н, с), 7,93 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,85 (1Н, ушир.с), 12,15 (1Н, ушир.с).
Пример 552. Получение соединения № 552.
Железо (3 мг, 0,05 ммоль) и бром (12 9 мкл, 2,5 ммоль) добавляли к раствору 2-гидрокси-Ы-[2,5бис(трифторметил)фенил]бензамида (соединение № 533, 175 мг, 0,5 ммоль) в тетрахлорметане (5 мл), и смесь перемешивали при 50°С в течение 12 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат=2:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (184,2 мг, 72,7%) в
- 147 008769 виде белых кристаллов.
1Н-ЯМР (ДМСО-д6): δ 7,92-7,98 (1Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,22 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,27-8,32 (1Н, м), 11,31 (1Н, с).
Пример 553. Получение соединения № 553.
С использованием 2,3-дигидроксибензальдегида и 3-[3,5-бис(трифторметил)бензил]тиазолидин-2,4диона (соединение примера 319(1)) в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 319(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 88,5%.
1Н-ЯМР (ДМСО-06): δ 5,02 (2Н, с), 6,88 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,00-7,04 (2Н, м), 7,79 (1Н, с), 8,03 (2Н, с), 8,07 (1Н, с), 9,49 (1Н, с), 9,91 (1Н, с).
Пример 554. Получение соединения № 554.
Смесь 5-хлорсалицилальдегида (157 мг, 1 ммоль), 2-амино-4-трет-амилфенилфенилового эфира (255 мг, 1 ммоль) и этанола (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=100:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (57 мг, 14,4%) в виде белых кристаллов.
1Н-ЯМР (СБС13): δ 0,66 (3Н, т, .17.5 Гц), 1,26 (6Н, с), 1,61 (2Н, кв., 1=7,5 Гц), 6,88-6,94 (3Н, м), 7,04 (1Н, дд, 1=8,0, 1,6 Гц), 7,15-7,32 (7Н, м), 8,61 (1Н, с), 13,20 (1Н, с).
Пример 555. Получение соединения № 555.
Смесь 4-хлор-2-({[2-фенокси-5-(трет-амил)фенил]имино}метил)фенола (соединение № 554; 13 мг, 0,03 ммоль), борогидрида натрия (1,2 мг, 0,03 ммоль) и метанола (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=5:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (13 мг, 100%) в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СОС13): δ 0,69 (3Н, т, 1=7, 6 Гц), 1,28 (6Н, с), 1,63 (2Н, кв., .17,6 Гц), 4,41 (2Н, с), 6,78 (1Н, м), 6,93-6,83 (5Н, м), 7,03 (1Н, м), 7,15 (2Н, м), 7,28 (3Н, м).
Пример испытаний 1. Тест на улучшение инсулинорезистентности.
6-недельным мышам ККАу давали пищу с высоким содержанием жира в течение 2 недель, а затем уже 8-недельным мышам внутрибрюшинно вводили тестируемое соединения один раз в день в течение десяти дней. После завершения курса введения мышам внутрибрюшинно вводили человеческий инсулин (0,35 мЕ/10 мкл/г) и измеряли степень снижения уровня глюкозы в крови по мере введения определенного количества инсулина с течением времени, при условии, что уровень глюкозы в крови перед введением инсулина принимали за 100%.
Результаты представлены в нижеследующей таблице.
Номер соединения Доза (мг/кг) Степень снижения уровня глюкозы в крови (%)
20 минут 8 0 минут
- 0 21 41
50 5 44 57
30 63 73
195 5 61 55
30 70 79
Промышленное применение
Лекарственные препараты настоящего изобретения обладают действием улучшения инсулинорезистентности, и, следовательно, указанные лекарственные препараты могут быть использованы для профилактического и/или терапевтического лечения диабета или его осложнений.

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Лекарственное средство для профилактики и/или лечения диабета или осложнений диабета, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения, представленного нижеследующей общей формулой (I), и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата:
    где X представляет собой группу, представленную нижеследующей формулой:
    - 148 008769 где связь с левой стороны означает связь с кольцом Ζ, связь с правой стороны означает связь с Е;
    А представляет собой атом водорода или ацетильную группу;
    Е представляет собой С6-С10арильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей атом галогена; нитрогруппу; С1-С6алкильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-С6алкилоксикарбонильными группами; С1С6галогеналкильную группу; С1-С6алкоксигруппу; С1-С6галогеналкоксигруппу; С1С6алкилсульфанильную группу; С1-С6алкилоксикарбонильную группу; карбоксигруппу; 5-6-членную неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1С6галогеналкильными группами; С6-С10арилоксигруппу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей атом галогена, цианогруппу, С1-С6алкильную группу и С1-С6алкоксигруппу; С6-С10арильную группу; С1-С6алкилкарбонильную группу; С1С6алкилкарбониламиногруппу; карбамоильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С1-С6алкильную группу и С6-С10арильную группу; С7-С10аралкильную группу; С3-С6циклоалкильную группу; С7-С16аралкилоксигруппу; цианогруппу; С1-С6галогеналкилсульфаниловую группу; С1-С6галогеналкилсульфониловую группу; С2С6алкинильную группу; С6-С10арилкарбонильную группу; сульфамоильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-С6алкильными группами; С1-С6алкилсульфонильную группу; С6С10арилсульфониламиногруппу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-С6алкильными группами; 5-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С1-С6алкильную группу, С1-С6галогеналкильную группу и С6-С10арильную группу; С1-С4алкилендиоксигруппу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена; гидроксильную группу; С6-С10арилсульфонильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей атом галогена и С1-С6алкильную группу; или 5-13-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей атом галогена; цианогруппу; С1-С6алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей карбоксигруппу и С1-С6алкилоксикарбонильную группу; С1С6галогеналкильную группу; С6-С10арильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей атом галогена, С1-С6алкоксигруппу и С1С6галогеналкильную группу; С1-С6алкилкарбонильную группу; С6-С10арилкарбонильную группу; С1С6алкилоксикарбонильную группу; 6-членную неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С1С6алкильную группу и С6-С10арильную группу; С7-С16аралкильную группу; карбамоильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С1-С6алкильную группу и С7-С16аралкильную группу; карбоксигруппу; С1-С6алкиленовую группу; 5членную гетероарильную группу; и С1-С6алкоксигруппу;
    кольцо Ζ представляет собой С6-С10арен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей атом галогена; нитрогруппу; цианогруппу; С1С6алкоксигруппу; С1-С8алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей гидроксильную группу, С1-С6алкилоксииминогруппу и С7С16аралкилоксииминогруппу; С2-С6алкенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С6-С10арильную группу, цианогруппу, С1-С6алкилоксикарбонильную группу и карбоксигруппу; С2-С6алкинильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С6-С10арильную группу, три(С1-С6алкил)силильную группу; С1-С6галогеналкильную группу; С6-С10арильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей атом галогена, С1-С6галогеналкильную группу; С7-С16аралкильную группу; 5-9-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-С6алкильными группами; С1С6алкилкарбонильную группу; 6-членную неароматическую гетероциклкарбонильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С16аралкильными группами; 5-членную гетероарилсульфонильную группу; карбоксигруппу; С1-С6алкилоксикарбонильную группу; карбамоильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С6-С10арильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-С6галогеналкильными группами, и С1-С6алкильную группу; сульфамоильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С6-С10арильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-С6галогеналкильными группами, и С1-С6алкильную группу; аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С1-С6алкильную группу, С1-С6алкилкарбонильную группу, С6-С10арилкарбонильную группу, С1-С6алкилсульфонильную группу и С6-С10арилсульфонильную группу; уреидогруппу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С10арильными группами; тиоуреидогруппу, необязатель
    - 149 008769 но замещенную одной или несколькими С6-С10арильными группами; диазенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С10арильными группами, где указанные арильные группы могут быть необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей нитрогруппу и 6-членную гетероарилсульфамоильную группу; и гидроксигруппу.
  2. 2. Лекарственное средство по п.1, в котором
    А представляет собой атом водорода или ацетильную группу;
    Е представляет собой 2,5-дизамещенную фенильную группу, где по крайней мере один из указанных заместителей представляет собой трифторметильную группу, а другой заместитель выбирают из группы, содержащей атом галогена; нитрогруппу; С1-С6алкильную группу; С1-С6галогеналкильную группу; С1-С6алкоксигруппу; С1-С6галогеналкоксигруппу; С1-С6алкилсульфанильную группу; 5-6членную неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-С6галогеналкильными группами; и С6-С10арилоксигруппу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей атом галогена, цианогруппу, С1С6алкильную группу и С1-С6алкоксигруппу;
    кольцо Ζ представляет собой бензоловое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей атом галогена; нитрогруппу; цианогруппу; С1С6алкоксигруппу; С1-С8алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей гидроксильную группу, С1-С6алкилоксииминогруппу, и С7С16аралкилоксииминогруппу; С2-С6алкенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С6-С10арильную группу, цианогруппу, С1-С6алкилоксикарбонильную группу и карбоксигруппу; С2-С6алкинильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С6-С10арильную группу, три(С1-С6алкил)силильную группу; С1-С6галогеналкильную группу; С6-С10арильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей атом галогена, С1-С6галогеналкильную группу; С7-С16аралкильную группу; 5-9-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-С6алкильными группами; С1С6алкилкарбонильную группу; 6-членную неароматическую гетероциклкарбонильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С16аралкильными группами; 5-членную гетероарилсульфонильную группу; карбоксигруппу; С1-С6алкилоксикарбонильную группу; карбамоильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С6-С10арильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-С6галогеналкильными группами, и С1-С6алкильную группу; сульфамоильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С6-С10арильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-С6галогеналкильными группами, и С1-С6алкильную группу; аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С1-С6алкильную группу, С1-С6алкилкарбонильную группу, С6-С10арилкарбонильную группу, С1-С6алкилсульфонильную группу и С6-Сюарилсульфонильную группу; уреидогруппу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С10арильными группами; тиоуреидогруппу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С10арильными группами; диазенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С10арильными группами, где указанные арильные группы могут быть необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей нитрогруппу и 6-членную гетероарилсульфамоильную группу; и гидроксигруппу.
  3. 3. Лекарственное средство по п.2, в котором
    А представляет собой атом водорода;
    Е представляет собой 2,5-дизамещенную фенильную группу, где по крайней мере один из указанных заместителей представляет собой трифторметильную группу, а другой заместитель выбирают из группы, содержащей атом галогена; нитрогруппу; С1-С6алкильную группу; С1-С6галогеналкильную группу; С1-С6алкоксигруппу; С1-С6галогеналкоксигруппу; С1-С6алкилсульфанильную группу; 5-6членную неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-С6галогеналкильными группами; и С6-С10арилоксигруппу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей атом галогена, цианогруппу, С1С6алкильную группу и С1-С6алкоксигруппу;
    нижеследующий фрагмент формулы (Ιζ-1) в общей формуле, содержащий кольцо Ζ:
    представляет собой следующую формулу (Ιζ-2):
    - 150 008769 в которой Κζ представляет собой атом водорода; атом галогена; нитрогруппу; цианогруппу; С1С6алкоксигруппу; С1-С8алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей гидроксильную группу, С1-С6алкилоксииминогруппу и С7С16аралкилоксииминогруппу; С2-С6алкенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С6-С10арильную группу, цианогруппу, С1-С6алкилоксикарбонильную группу и карбоксигруппу; С2-С6алкинильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С6-С10арильную группу, три(С1-С6алкил)силильную группу; С1-С6галогеналкильную группу; С6-С10арильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей атом галогена, и С1-С6галогеналкильную группу; С7-С16аралкильную группу; 5-9-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-С6алкильными группами; С1С6алкилкарбонильную группу; 6-членную неароматическую гетероциклкарбонильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С16аралкильными группами; 5-членную гетероарилсульфонильную группу; карбоксигруппу; С1-С6алкилоксикарбонильную группу; карбамоильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С6-С10арильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-С6галогеналкильными группами, и С1-С6алкильную группу; сульфамоильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С6-С10арильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-С6галогеналкильными группами, и С1-С6алкильную группу; аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С1-С6алкильную группу, С1-С6алкилкарбонильную группу, С6-С10арилкарбонильную группу, С1-С6алкилсульфонильную группу и С6-С10арилсульфонильную группу; уреидогруппу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С10арильными группами; тиоуреидогруппу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С10арильными группами; или диазенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С10арильными группами, где указанные арильные группы могут быть необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей нитрогруппу и 6-членную гетероарилсульфамоильную группу.
  4. 4. Лекарственное средство по п.1, в котором
    Κζ представляет собой атом галогена,
    Ε представляет собой группу, выбранную из группы заместителей δ-3β, [группа заместителей δ-3β]:
    2-хлор-5-(трифторметил)фенильная группа,
    2,5-бис(трифторметил)фенильная группа,
    2-фтор-5-(трифторметил)фенильная группа,
    2-нитро-5-(трифторметил)фенильная группа,
    2-метокси-5-(трифторметил)фенильная группа,
    2-метилсульфанил-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(1-пирролидинил)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-морфолино-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-бром-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2-нафтилокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2,4-дихлорфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2.2.2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2-метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-хлор-3,5-диметилфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-пиперидино-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-метилфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-хлорфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-цианофенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа и 2-(4-метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа.
  5. 5. Лекарственное средство по п.4, в котором
    Κζ представляет собой атом галогена,
    Ε представляет собой 2,5-бис(трифторметил)фенильную группу.
  6. 6. Лекарственное средство по п.5, в котором
    - 151 008769
    Κζ представляет собой атом брома,
    Е представляет собой 2,5-бис(трифторметил)фенильную группу.
  7. 7. Лекарственное средство по любому из пп.2 или 3, в котором Е представляет собой 2,5бис(трифторметил)фенильную группу.
  8. 8. Лекарственное средство по п.1, в котором
    А представляет собой атом водорода или ацетильную группу;
    Е представляет собой 3,5-дизамещенную фенильную группу, где по крайней мере один из указанных заместителей представляет собой трифторметильную группу, а другой заместитель выбирают из группы, содержащей атом галогена; С1-С6галогеналкильную группу; С1-С6алкоксигруппу; С1С6галогеналкоксигруппу; С1-С6алкилоксикарбонильную группу; и карбоксигруппу;
    кольцо Ζ представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей атом галогена; нитрогруппу; цианогруппу; С1С6алкоксигруппу; С1-С8алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей гидроксильную группу, С1-С6алкилоксииминогруппу и С7С16аралкилоксииминогруппу; С2-С6алкенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С6-С10арильную группу, цианогруппу, С1-С6алкилоксикарбонильную группу и карбоксигруппу; С2-С6алкинильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С6-С10арильную группу и три(С1-С6алкил)силильную группу; С1-С6галогеналкильную группу; С6-С10арильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей атом галогена, С1-С6галогеналкильную группу; С7-С16аралкильную группу; 5-9-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-С6алкильными группами; С1С6алкилкарбонильную группу; 6-членную неароматическую гетероциклкарбонильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С16аралкильными группами; 5-членную гетероарилсульфонильную группу; карбоксигруппу; С1-С6алкилоксикарбонильную группу; карбамоильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С6-С10арильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-С6галогеналкильными группами, и С1-С6алкильную группу; сульфамоильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С6-С10арильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-С6галогеналкильными группами, и С1-С6алкильную группу; аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С1-С6алкильную группу, С1-С6алкилкарбонильную группу, С6-С10арилкарбонильную группу, С1-С6алкилсульфонильную группу и С6-С10арилсульфонильную группу; уреидогруппу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С10арильными группами; тиоуреидогруппу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С10арильными группами; диазенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С10арильными группами, где указанные арильные группы могут быть необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей нитрогруппу и 6-членную гетероарилсульфамоильную группу; и гидроксигруппу.
  9. 9. Лекарственное средство по п.8, в котором
    А представляет собой атом водорода;
    Е представляет собой 3,5-дизамещенную фенильную группу, где по крайней мере один из указанных заместителей представляет собой трифторметильную группу, а другой заместитель выбирают из группы, содержащей атом галогена; С1-С6галогеналкильную группу; С1-С6алкилоксикарбонильную группу; и карбоксигруппу;
    нижеследующий фрагмент формулы ^ζ-1) в общей формуле, содержащий кольцо Ζ:
    в которой Κζ представляет собой атом водорода; атом галогена; нитрогруппу; цианогруппу; С1С6алкоксигруппу; С1-С8алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей гидроксильную группу, С1-С6алкилоксииминогруппу и С7С16аралкилоксииминогруппу; С2-С6алкенильную группу, необязательно замещенную одним или не
    - 152 008769 сколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С6-С10арильную группу, цианогруппу, С1-С6алкилоксикарбонильную группу и карбоксигруппу; С2-С6алкинильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С6-С10арильную группу и три(С1-С6алкил)силильную группу; С1-С6галогеналкильную группу; С6-С10арильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей атом галогена и С1-С6галогеналкильную группу; С7-С16аралкильную группу; 5-9-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-С6алкильными группами; С1С6алкилкарбонильную группу; 6-членную неароматическую гетероциклкарбонильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С16аралкильными группами; 5-членную гетероарилсульфонильную группу; карбоксигруппу; С1-С6алкилоксикарбонильную группу; карбамоильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С6-С10арильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-С6галогеналкильными группами, и С1-С6алкильную группу; сульфамоильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С6-С10арильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-С6галогеналкильными группами, и С1-С6алкильную группу; аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С1-С6алкильную группу, С1-С6алкилкарбонильную группу, С6-С10арилкарбонильную группу, С1-С6алкилсульфонильную группу и С6-С10арилсульфонильную группу; уреидогруппу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С10арильными группами; тиоуреидогруппу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С10арильными группами; или диазенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С10арильными группами, где указанные арильные группы могут быть необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей нитрогруппу и 6-членную гетероарилсульфамоильную группу.
  10. 10. Лекарственное средство по п.9, в котором
    Κζ представляет собой атом галогена,
    Е представляет собой группу, выбранную из группы заместителей 5-5е, [группа заместителей 5-5е]:
    3,5-бис(трифторметил)фенильная группа,
    3-фтор-5 -(трифторметил)фенильная группа,
    3-бром-5 -(трифторметил)фенильная группа,
    3-метокси-5-(трифторметил)фенильная группа,
    3-метоксикарбонил-5-(трифторметил)фенильная группа и
    3-карбокси-5-(трифторметил)фенильная группа.
  11. 11. Лекарственное средство по п.10, в котором
    Κζ представляет собой атом галогена,
    Е представляет собой 3,5-бис(трифторметил) фенильную группу.
  12. 12. Лекарственное средство по п.11, в котором
    Κζ представляет собой атом хлора,
    Е представляет собой 3,5-бис(трифторметил) фенильную группу.
  13. 13. Лекарственное средство по любому из пп.8 или 9, в котором Е представляет собой 2,5бис(трифторметил)фенильную группу.
  14. 14. Лекарственное средство по п.1, в котором
    А представляет собой атом водорода или ацетильную группу;
    Е представляет собой монозамещенную тиазол-2-ильную группу или дизамещенную тиазол-2ильную группу, где заместители выбраны из группы, содержащей атом галогена; цианогруппу; С1С6алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей карбоксигруппу и С1-С6алкилоксикарбонильную группу; С1-С6галогеналкильную группу; С6-С10арильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей атом галогена, С1-С6алкоксигруппу и С1-С6галогеналкильную группу; С1-С6алкилкарбонильную группу; С6-С10арилкарбонильную группу; С1-С6алкилоксикарбонильную группу; 6-членную неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С1-С6алкильную группу и С6С10арильную группу; С7-С16аралкильную группу; карбамоильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С1-С6алкильную группу и С7-С16аралкильную группу; и карбоксигруппу;
    кольцо Ζ представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей атом галогена; нитрогруппу; цианогруппу; С1С6алкоксигруппу; С1-С8алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей гидроксильную группу, С1-С6алкилоксииминогруппу и С7С16аралкилоксииминогруппу; С2-С6алкенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С6-С10арильную группу, цианогруппу,
    - 153 008769
    С1-С6алкилоксикарбонильную группу и карбоксигруппу; С2-С6алкинильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С6-С10арильную группу и три(С1-С6алкил)силильную группу; С1-С6галогеналкильную группу; С6-С ^арильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей атом галогена, С1-С6галогеналкильную группу; С7-С16аралкильную группу; 5-9-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-С6алкильными группами; С1С6алкилкарбонильную группу; 6-членную неароматическую гетероциклкарбонильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С16аралкильными группами; 5-членную гетероарилсульфонильную группу; карбоксигруппу; С1-С6алкилоксикарбонильную группу; карбамоильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С6-С10арильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-С6галогеналкильными группами, и С1-С6алкильную группу; сульфамоильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С6-С10арильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-С6галогеналкильными группами, и С1-С6алкильную группу; аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С1-С6алкильную группу, С1-С6алкилкарбонильную группу, С6-С10арилкарбонильную группу, С1-С6алкилсульфонильную группу и С6-С10арилсульфонильную группу; уреидогруппу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С10арильными группами; тиоуреидогруппу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С10арильными группами; диазенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С10арильными группами, где указанные арильные группы могут быть необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей нитрогруппу и 6-членную гетероарилсульфамоильную группу; и гидроксигруппу.
  15. 15. Лекарственное средство по п.14, в котором
    А представляет собой атом водорода;
    Е представляет собой монозамещенную тиазол-2-ильную группу или дизамещенную тиазол-2ильную группу, где заместители выбраны из группы, содержащей атом галогена; цианогруппу; С1С6алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей карбоксигруппу и С1-С6алкилоксикарбонильную группу; С1-С6галогеналкильную группу; С6-С10арильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей атом галогена, С1-С6алкоксигруппу и С1-С6галогеналкильную группу; С1-С6алкилкарбонильную группу; С6-С10арилкарбонильную группу; С1-С6алкилоксикарбонильную группу; 6-членную неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С1-С6алкильную группу и С6С10арильную группу; С7-С16аралкильную группу; карбамоильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С1-С6алкильную группу и С7-С16аралкильную группу; и карбоксигруппу;
    нижеследующий фрагмент формулы (Ιζ-1) в общей формуле, содержащий кольцо Ζ:
    в которой Κζ представляет собой атом водорода; атом галогена; нитрогруппу; цианогруппу; С1С6алкоксигруппу; С1-С8алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей гидроксильную группу, С1-С6алкилоксииминогруппу и С7С16аралкилоксииминогруппу; С2-С6алкенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С6-С10арильную группу, цианогруппу, С1-С6алкилоксикарбонильную группу и карбоксигруппу; С2-С6алкинильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С6-С10арильную группу, три(С1-С6алкил)силильную группу; С1-С6галогеналкильную группу; С6-С10арильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей атом галогена, и С1-С6галогеналкильную группу; С7-С16аралкильную группу; 5-9-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-С6алкильными группами; С1С6алкилкарбонильную группу; 6-членную неароматическую гетероциклкарбонильную группу, необяза- 154 008769 тельно замещенную одной или несколькими С6-С16аралкильными группами; 5-членную гетероарилсульфонильную группу; карбоксигруппу; С1-С6алкилоксикарбонильную группу; карбамоильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С6-С10арильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-С6галогеналкильными группами, и С1-С6алкильную группу; сульфамоильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С6-С10арильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-С6галогеналкильными группами, и С1-С6алкильную группу; аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С1-С6алкильную группу, С1-С6алкилкарбонильную группу, С6-С10арилкарбонильную группу, С1-С6алкилсульфонильную группу и С6-С10арилсульфонильную группу; уреидогруппу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С10арильными группами; тиоуреидогруппу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С10арильными группами; или диазенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С10арильными группами, где указанные арильные группы могут быть необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей нитрогруппу и 6-членную гетероарилсульфамоильную группу.
  16. 16. Лекарственное средство по п.15, в котором
    К2 представляет собой атом галогена,
    Е представляет собой группу, выбранную из группы заместителей <5-8е или группы заместителей 5-9е, [группа заместителей 5-8е]:
    5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ильная группа, 5-бром-4-(трифторметил)тиазол-2-ильная группа, 5-циано-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ильная группа, 5-метилтиазол-2-ильная группа,
    4.5- диметилтиазол-2-ильная группа,
    5-метил-4-фенилтиазол-2-ильная группа,
    5-(4-фторфенил)-4-метилтиазол-2-ильная группа,
    4-метил-5-[3-(трифторметил)фенил]тиазол-2-ильная группа,
    4-[(1,1-диметил)этил]-5-этилтиазол-2-ильная группа,
    4-этил-5-фенилтиазол-2-ильная группа,
    4-изопропил-5-фенилтиазол-2-ильная группа,
    4-бутил-5-фенилтиазол-2-ильная группа, 4-[(1,1-диметил)этил]-5-[(2,2-диметил)пропионил)]тиазол-2-ильная группа, 4-[(1,1-диметил)этил]-5-(этоксикарбонил)тиазол-2-ильная группа,
    4- [(1,1-диметил)этил]-5-пиперидинотиазол-2-ильная группа,
    5- [(1,1-диметил)этил]-5-морфолинотиазол-2-ильная группа, 4-[(1,1-диметил)этил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-2-ильная группа,
    4- [(1,1-диметил)этил]-5-(4-фенилпиперазин-1-ил)тиазол-2-ильная группа,
    5- карбоксиметил-4-фенилтиазол-2-ильная группа,
    4.5- дифенилтиазол-2-ильная группа,
    4- бензил-5-фенилтиазол-2-ильная группа,
    5- фенил-4-(трифторметил)тиазол-2-ильная группа,
    5-ацетил-4-фенилтиазол-2-ильная группа,
    5-бензоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 5-этоксикарбонил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 5-этоксикарбонил-4-(пентафторфенил)тиазол-2-ильная группа, 5-метилкарбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 5-этилкарбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 5-изопропилкарбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 5-(2-фенилэтил)карбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 5-этоксикарбонил-4-(трифторметил)тиазол-2-ильная группа, 5-карбокси-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ильная группа, 5-(этоксикарбонил)метил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 5-карбокси-4-фенилтиазол-2-ильная группа и
    5-пропилкарбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, [группа заместителей 5-9е]:
    4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ильная группа,
    4-фенилтиазол-2-ильная группа,
    4-[3,5-бис (трифторметил) фенил] тиазол-2-ильная группа,
    4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-ильная группа,
    4-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ильная группа,
    - 155 008769
    4-[4-(трифторметил)фенил]тиазол-2-ильная группа,
    4-(2,5-дифторфенил)тиазол-2-ильная группа,
    4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ильная группа,
    4-[3-(трифторметил)фенил]тиазол-2-ильная группа и 4-(пентафторфенил)тиазол-2-ильная группа.
  17. 17. Лекарственное средство по п.16, в котором
    К2 представляет собой атом галогена,
    Е представляет собой 4-[(1,1-диметил)этил]-5-[(2,2-диметил)пропионил]тиазол-2-ильную группу.
  18. 18. Лекарственное средство по любому из пп.1-17, обладающее действием улучшения инсулинорезистентности, действием улучшения состояния при гиперинсулинемии и/или действием улучшения состояния при гипергликемии.
  19. 19. Лекарственное средство по п.6, обладающее действием улучшения инсулинорезистентности, действием улучшения состояния при гиперинсулинемии и/или действием улучшения состояния при гипергликемии.
  20. 20. Лекарственное средство по п.12, обладающее действием улучшения инсулинорезистентности, действием улучшения состояния при гиперинсулинемии и/или действием улучшения состояния при гипергликемии.
  21. 21. Применение соединения по любому из пп.1-17 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения диабета или осложнений диабета.
  22. 22. Применение соединения по п.6 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения диабета или осложнений диабета.
  23. 23. Применение соединения по п.12 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения диабета или осложнений диабета.
    4^8) Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
EA200401609A 2002-06-05 2003-06-05 Лекарственное средство для лечения диабета EA008769B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002164524 2002-06-05
PCT/JP2003/007131 WO2003103648A1 (ja) 2002-06-05 2003-06-05 糖尿病治療薬

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401609A1 EA200401609A1 (ru) 2005-06-30
EA008769B1 true EA008769B1 (ru) 2007-08-31

Family

ID=29727571

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401609A EA008769B1 (ru) 2002-06-05 2003-06-05 Лекарственное средство для лечения диабета

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20060111409A1 (ru)
EP (1) EP1510207A4 (ru)
JP (1) JPWO2003103648A1 (ru)
CN (2) CN101103977A (ru)
AU (1) AU2003242137A1 (ru)
CA (1) CA2488342A1 (ru)
EA (1) EA008769B1 (ru)
TW (1) TWI280876B (ru)
WO (1) WO2003103648A1 (ru)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1352650B1 (en) * 2000-12-18 2012-03-07 Institute of Medicinal Molecular Design, Inc. Inhibitors against the production and release of inflammatory cytokines
EA010470B1 (ru) * 2002-06-10 2008-08-29 Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк. ИНГИБИТОРЫ АКТИВАЦИИ NF-kB
KR20050029209A (ko) 2002-07-15 2005-03-24 미리어드 제네틱스, 인크. 화합물, 조성물 및 이의 사용방법
AU2003270701B2 (en) 2002-10-31 2009-11-12 Amgen Inc. Antiinflammation agents
JP2007525460A (ja) 2003-04-25 2007-09-06 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ｃ−ｆｍｓキナーゼ阻害剤
US7427683B2 (en) 2003-04-25 2008-09-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. c-fms kinase inhibitors
US7790724B2 (en) 2003-04-25 2010-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. c-fms kinase inhibitors
WO2005028441A1 (ja) 2003-09-17 2005-03-31 Sumitomo Chemical Company, Limited シンナモイル誘導体およびその用途
WO2005028439A1 (ja) * 2003-09-17 2005-03-31 Sumitomo Chemical Company, Limited シンナモイル化合物およびその用途
AU2004293133A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 High Point Pharmaceuticals, Llc Novel salicylic anilides
DE102004034697A1 (de) 2004-07-17 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Mit Diphenylamin oder Diphenylaminderivaten substituierte Salicylthiazole, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
TWI378090B (en) 2005-04-13 2012-12-01 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
JP5094394B2 (ja) * 2005-04-20 2012-12-12 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
EP1881961A1 (en) * 2005-05-11 2008-01-30 Novo Nordisk A/S New haloalkylsulfone substituted compounds useful for treating obesity and diabetes
JP2008545676A (ja) * 2005-05-23 2008-12-18 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規なトリフルオロメトキシ置換アリールアニリド
US20090062396A1 (en) * 2005-05-23 2009-03-05 Novo Nordisk A/S Novel Haloalkoxy-Substituted Salicylic Anilides
WO2007019344A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazo [2,1-b] thiayole derivatives as sirtuin modulating compounds
US7754725B2 (en) 2006-03-01 2010-07-13 Astex Therapeutics Ltd. Dihydroxyphenyl isoindolymethanones
US7671058B2 (en) 2006-06-21 2010-03-02 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. N-(3,4-disubstituted phenyl) salicylamide derivatives
CN101096363B (zh) * 2006-06-27 2011-05-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008044027A2 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds having hsp90 inhibitory or modulating activity
JP5518478B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-11 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
JP5721949B2 (ja) 2006-10-12 2015-05-20 アステックス、セラピューティックス、リミテッドＡｓｔｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 複合薬剤
WO2008044041A1 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
GB0620259D0 (en) * 2006-10-12 2006-11-22 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
CL2008001822A1 (es) 2007-06-20 2009-03-13 Sirtris Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de tiazolo[5,4-b]piridina; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso del compuesto en el tratamiento de la resistencia a la insulina, sindrome metabolico, diabetes, entre otras.
MX2010001358A (es) 2007-08-03 2010-04-09 Romark Lab Lc Compuestos de tiazolida sustituidos con alquilsulfonilo.
EP2201946A4 (en) * 2007-10-23 2012-01-25 Inst Med Molecular Design Inc HAMMER OF PAI-1 PRODUCTION
WO2009082152A2 (en) 2007-12-20 2009-07-02 Lg Life Sciences Ltd. Glucokinase activators and pharmaceutical compositions containing the same as an active ingredient
MX2010011138A (es) 2008-04-10 2010-11-12 Takeda Pharmaceutical Compuestos de anillo fusionados y uso de los mismos.
GB0806527D0 (en) 2008-04-11 2008-05-14 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
JP2011524888A (ja) * 2008-06-19 2011-09-08 アストラゼネカ アクチボラグ ピラゾール化合物４３６
CA2940954A1 (en) * 2009-05-12 2010-11-18 Romark Laboratories L.C. Nitazoxanide and tizoxanide for the treatment of rhinovirus and rhabdovirus infections
BR122020003634B8 (pt) 2009-06-26 2021-07-27 Romark Laboratories Lc uso de nitazoxanida, tizoxanida ou sal farmaceuticalmente aceitável do mesmo no tratamento de uma doença semelhante a influenza
CN103415287A (zh) * 2010-11-16 2013-11-27 新泽西医科和牙科大学 以安全的线粒体解偶联化学剂治疗ii型糖尿病和糖尿病相关疾病
EP2643300A1 (en) * 2010-11-24 2013-10-02 Stemergie Biotechnology SA Inhibitors of the activity of complex iii of the mitochondrial electron transport chain and use thereof for treating diseases
DE102011083271A1 (de) * 2011-09-23 2013-03-28 Beiersdorf Ag Aromatische Amidothiazole, deren kosmetische oder dermatologische Verwendung sowie kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an solchen Aromatischen Amidothiazolen
CA2872012C (en) 2012-05-08 2017-06-20 Aeromics, Llc New methods
US20140179712A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
WO2014165816A1 (en) * 2013-04-05 2014-10-09 North Carolina Central University Compounds useful for the treatment of metabolic disorders and synthesis of the same
EP3045169B1 (en) 2013-09-13 2018-05-02 Akiko Itai Aqueous solution formulation, and manufacturing method for same
US9353078B2 (en) * 2013-10-01 2016-05-31 New York University Amino, amido and heterocyclic compounds as modulators of rage activity and uses thereof
RU2691951C2 (ru) 2013-11-06 2019-06-19 Аэромикс, Инк. Новые составы
WO2016081599A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Novel mitochondrial uncouplers for treatment of metabolic diseases and cancer
WO2017201313A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Shengkan Jin Novel mitochondrial uncouplers for treatment of metabolic diseases and cancer
CN106420684B (zh) * 2016-09-23 2019-06-25 深圳市中医院 氯硝柳胺乙醇胺盐在制备1型糖尿病药物中的应用
WO2018053807A1 (zh) * 2016-09-23 2018-03-29 深圳市中医院 氯硝柳胺乙醇胺盐在制备1型糖尿病药物中的应用
CN112812077B (zh) * 2019-11-18 2023-08-22 中国科学院上海药物研究所 苯甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN111808434B (zh) * 2020-07-20 2021-07-02 青岛科技大学 一种制备色酚as系偶氮染料的方法
US20230339871A1 (en) * 2020-08-18 2023-10-26 Metrea Biosciences, Inc. Compounds and methods of modulating 17b-hydroxysteroid dehydrogenase type 13

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63104912A (ja) * 1986-10-21 1988-05-10 Tsumura & Co アルド−スリダクタ−ゼ阻害剤
JPH01121243A (ja) * 1987-09-09 1989-05-12 Imperial Chem Ind Plc <Ici> プロペン酸誘導体、それらの製造法及びそれらを含有する殺菌剤組成物
JPH09169747A (ja) * 1995-12-18 1997-06-30 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規置換フェニルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体及びその製造法
JP2000080041A (ja) * 1998-03-09 2000-03-21 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
JP2001114768A (ja) * 1999-09-30 2001-04-24 Pfizer Prod Inc 甲状腺受容体リガンドとしての６−アザウラシル誘導体
JP2002506072A (ja) * 1998-03-12 2002-02-26 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）のモジュレーター

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE615511A (ru) * 1961-03-25
NL292958A (ru) * 1962-05-29 1900-01-01
DE2120862A1 (de) * 1971-04-28 1972-11-09 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3,5-Disubstituierte 2-Acyloxybenzoesäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre insektizide und akarizide Verwendung
US4358443A (en) * 1980-04-14 1982-11-09 The Research Foundation Of State University Of New York Method and composition for controlling the growth of microorganisms
JPS59118750A (ja) * 1982-12-27 1984-07-09 Eisai Co Ltd カルボン酸アミド化合物およびその誘導体
US4742083A (en) * 1983-08-24 1988-05-03 Lever Brothers Company Method of relieving pain and inflammatory conditions employing substituted salicylamides
US4725590A (en) * 1983-08-24 1988-02-16 Lever Brothers Company Method of relieving pain and inflammatory conditions employing substituted salicylamides
US4560549A (en) * 1983-08-24 1985-12-24 Lever Brothers Company Method of relieving pain and inflammatory conditions employing substituted salicylamides
JPS6230780A (ja) * 1985-04-17 1987-02-09 Ss Pharmaceut Co Ltd １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤
US4939133A (en) * 1985-10-01 1990-07-03 Warner-Lambert Company N-substituted-2-hydroxy-α-oxo-benzeneacetamides and pharmaceutical compositions having activity as modulators of the arachidonic acid cascade
US4786644A (en) * 1987-11-27 1988-11-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-quinolinecarboxamide
US4952588A (en) * 1987-11-27 1990-08-28 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-quinoline-and 1-aryl-3-isoquinoline-carboxamides
US4966906A (en) * 1987-11-27 1990-10-30 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-isoquinolinecarboxamides
JP2988739B2 (ja) * 1990-04-16 1999-12-13 協和醗酵工業株式会社 １，８−ナフチリジン−２−オン誘導体
SK280617B6 (sk) * 1992-01-16 2000-05-16 Hoechst Aktiengesellschaft Arylcykloalkylové deriváty, spôsob ich prípravy, f
US6159988A (en) * 1992-01-16 2000-12-12 Hoeschst Aktiengesellschaft Arylcycloalkyl derivatives, their production and their use
US5679696A (en) * 1992-07-28 1997-10-21 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic-or heteroatom-containing linking group
US5852028A (en) * 1995-12-18 1998-12-22 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US5935966A (en) * 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US5811428A (en) * 1995-12-18 1998-09-22 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
WO1998032017A2 (en) * 1997-01-15 1998-07-23 Telik, Inc. Modulators of insulin receptor activity
JPH1121243A (ja) * 1997-05-06 1999-01-26 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
US6117859A (en) * 1997-11-04 2000-09-12 The Research Foundation Of State University Of New York Method of relieving chronic inflammation by using 5-alkylsulfonylsalicylanilides
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
JPH11180873A (ja) * 1997-12-22 1999-07-06 Kaken Shoyaku Kk ＮＦ−κＢ活性阻害剤
WO1999040907A1 (en) * 1998-02-13 1999-08-19 Medinox, Inc. Methods for the controlled delivery of carbon disulfide for the treatment of inflammatory conditions
WO1999046267A1 (en) * 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
AU2713699A (en) * 1998-03-12 1999-09-27 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
US6262044B1 (en) * 1998-03-12 2001-07-17 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES)
WO1999046244A1 (en) * 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
US20020019412A1 (en) * 1998-03-12 2002-02-14 Henrik Sune Andersen Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
US6225329B1 (en) * 1998-03-12 2001-05-01 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases)
CN1300279A (zh) * 1998-03-12 2001-06-20 诺沃挪第克公司 蛋白质酪氨酸磷酸酶的调节物
US20020002199A1 (en) * 1998-03-12 2002-01-03 Lone Jeppesen Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
ATE317691T1 (de) * 1998-03-20 2006-03-15 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Benzochinonderivate enthaltende hemmer von nf-kb
HUP0102782A3 (en) * 1998-06-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Corp Salycilanilide as inhibitors of transcription factor nf-kb
WO2000005234A1 (fr) * 1998-07-22 2000-02-03 Suntory Limited INHIBITEURS DE NF-λB CONTENANT DES DERIVES D'INDANE EN TANT QU'INGREDIENT ACTIF
CZ20011785A3 (cs) * 1998-11-26 2001-10-17 Merck Patent Gmbh Pouľití benzoylguanidinů pro oąetřování diabetes mellitus nezávislého na inzulínu
US6653309B1 (en) * 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
KR100709317B1 (ko) * 1999-08-11 2007-04-20 시그널 크리에이션, 아이엔씨 살리실산아미드유도체
US6787652B1 (en) * 1999-09-30 2004-09-07 Pfizer, Inc. 6-Azauracil derivatives as thyroid receptor ligands
US6706766B2 (en) * 1999-12-13 2004-03-16 President And Fellows Of Harvard College Small molecules used to increase cell death
US6555519B2 (en) * 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
US6414013B1 (en) * 2000-06-19 2002-07-02 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Thiophene compounds, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same background of the invention
EP1182251A1 (en) * 2000-08-11 2002-02-27 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Methods for identifying compounds that inhibit ubiquitin-mediated proteolysis of IkB
EP1352650B1 (en) * 2000-12-18 2012-03-07 Institute of Medicinal Molecular Design, Inc. Inhibitors against the production and release of inflammatory cytokines
CA2432713C (en) * 2000-12-22 2009-10-27 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Aniline derivatives or salts thereof and cytokine production inhibitors containing the same
KR20030005417A (ko) * 2001-03-27 2003-01-17 산토리 가부시키가이샤 치환된 벤조산 유도체를 유효 성분으로서 함유하는ＮＦ-κＢ 저해제
EP1510210A4 (en) * 2002-06-05 2009-01-07 Inst Med Molecular Design Inc IMMUNITY-CONTAINING PROTEIN KINASE HEMMER
CN100506221C (zh) * 2002-06-10 2009-07-01 株式会社医药分子设计研究所 癌症治疗药

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63104912A (ja) * 1986-10-21 1988-05-10 Tsumura & Co アルド−スリダクタ−ゼ阻害剤
JPH01121243A (ja) * 1987-09-09 1989-05-12 Imperial Chem Ind Plc <Ici> プロペン酸誘導体、それらの製造法及びそれらを含有する殺菌剤組成物
JPH09169747A (ja) * 1995-12-18 1997-06-30 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規置換フェニルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体及びその製造法
JP2000080041A (ja) * 1998-03-09 2000-03-21 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
JP2002506072A (ja) * 1998-03-12 2002-02-26 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）のモジュレーター
JP2001114768A (ja) * 1999-09-30 2001-04-24 Pfizer Prod Inc 甲状腺受容体リガンドとしての６−アザウラシル誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
EP1510207A4 (en) 2008-12-31
TWI280876B (en) 2007-05-11
TW200407107A (en) 2004-05-16
CA2488342A1 (en) 2003-12-18
CN101103977A (zh) 2008-01-16
EP1510207A1 (en) 2005-03-02
WO2003103648A1 (ja) 2003-12-18
JPWO2003103648A1 (ja) 2005-10-06
CN1658850A (zh) 2005-08-24
EA200401609A1 (ru) 2005-06-30
AU2003242137A1 (en) 2003-12-22
CN100379410C (zh) 2008-04-09
US20060111409A1 (en) 2006-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008769B1 (ru) Лекарственное средство для лечения диабета
JP4660674B2 (ja) 抗アレルギー薬
EA008622B1 (ru) Ингибиторы ассоциированной с иммунитетом протеинкиназы
EA009523B1 (ru) Ингибиторы в отношении активации ар-1 и nfat
JP4635130B2 (ja) 神経変性疾患治療剤
US20080311074A1 (en) Inhibitors against activation of NF-kappaB
US20060014811A1 (en) Medicament for treatment of cancer
EA011719B1 (ru) Ингибитор высвобождения воспалительного цитокина
KR20050023284A (ko) 당뇨병 치료약
KR20050023285A (ko) 면역 관련 프로테인키나아제 저해제
KR20050023286A (ko) Ａｐ―1 및 ｎｆａｔ 활성화 저해제

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU