JPH11180873A - ＮＦ−κＢ活性阻害剤 - Google Patents

ＮＦ−κＢ活性阻害剤

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JPH11180873A
JPH11180873A JP9353879A JP35387997A JPH11180873A JP H11180873 A JPH11180873 A JP H11180873A JP 9353879 A JP9353879 A JP 9353879A JP 35387997 A JP35387997 A JP 35387997A JP H11180873 A JPH11180873 A JP H11180873A
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cepharanthin
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Masanori Baba
昌範 馬場
Minoru Ono
稔 小野
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Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Kaken Shoyaku Co Ltd
Original Assignee
Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Kaken Shoyaku Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 ツヅラフジ科ステファニア属の植物由来
のアルカロイド、その誘導体、それらの塩を有効成分と
して含有するＮＦ−κＢの活性阻害剤、ＮＦ−κＢの活
性阻害作用が有効な疾患の治療・予防剤および遺伝子の
発現抑制剤。 【効果】 当該有効成分は、ＮＦ−κＢの活性を阻害す
ることによりＮＦ−κＢ認識配列を有するＤＮＡの転写
を阻害する作用を有するため、本発明の薬剤は、サイト
カイン、炎症性サイトカインのレセプターアンタゴニス
ト、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、β２マイクロ
グロブリン、免疫グロブリン軽鎖、血清アミロイドＡ、
アンジオテンシノーゲン、補体Ｂ、補体Ｃ４、Ｃ−ｍｙ
ｃ遺伝子、ＨＩＶ、ＳＶ４０、ＣＭＶ、アデノウイルス
等の物質の遺伝子の発現を抑制することができ、これら
の物質が関連する各種疾患の治療および／または予防に
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ＮＦ−κＢの活性
阻害剤、ＮＦ−κＢの活性阻害作用が有効な疾患の治療
・予防剤、特に炎症性疾患治療・予防剤、自己免疫疾患
治療・予防剤およびウイルス性疾患治療・予防剤、なら
びに遺伝子の発現抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】遺伝子の本体であるＤＮＡは、様々な因
子により調節を受けており、遺伝情報の発現が制御され
ている。例えばＤＮＡからＲＮＡへの転写は、その遺伝
子上の数個から数十個の塩基配列を認識し結合する複数
個のＤＮＡ結合タンパク質により制御を受けている。こ
のようなＤＮＡ結合タンパク質の一つとして知られてい
るＮＦ−κＢ（ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ−κＢ）
は、抗体産生細胞であるＢ細胞の核抽出液中に存在し、
免疫グロブリンκ鎖（Ｉｇκ）遺伝子のエンハンサーに
結合する因子として同定された。その後研究が進むと、
刺激誘導される多くの遺伝子の発現誘導などに関与する
転写因子であり、広く生命現象の制御に関わることが明
らかになってきた。
【０００３】このＮＦ−κＢは、通常細胞質内に分子量
５０ｋＤのタンパク質のホモダイマー又は分子量５０ｋ
Ｄのタンパク質と分子量６５ｋＤのタンパク質のヘテロ
ダイマーが、Ｉ−κＢという活性を抑制するタンパク質
と結合して存在している。そして細胞に一定の刺激が与
えられるとＩ−κＢが修飾を受けて複合体からはずれて
ＮＦ−κＢが活性化され、そのダイマーが核内へ移行す
ることによりＤＮＡ結合活性が検出されるようになる。
この活性はセカンドメッセンジャーなど別の遺伝子の発
現を介さない直接的な活性化の結果生じることがわかっ
ている。
【０００４】また、ＤＮＡ上のＮＦ−κＢ結合配列は様
々な遺伝子に見出されており、実際に遺伝子の機能発現
に重要であることが示されている。ＮＦ−κＢの結合配
列（κＢモチーフ）は、約１０塩基より構成され、共通
するのはＧ（グアニン）のクラスターで始まり、Ｃ（シ
トシン）のクラスターで終わる（コンセンサスＧＧＧＲ
ＮＮ（ＹＣＣ）Ｃ）ことである。ところが、炎症タンパ
ク質として知られているインターロイキン−１（以下、
ＩＬ−１とも称する）や腫瘍壊死因子（以下、ＴＮＦと
も称する）の遺伝子上にも多くのＤＮＡ結合タンパク質
が結合する配列が存在するが、その中にＮＦ−κＢの結
合配列も存在することがわかっており（Clark, B.D. et
al., Nucl. Acids Res., 14, 7898, 1984; Nedospaso
v, S.A. et al., Cold Spring Harb. Symp. Quant. Bio
l., 51, 611, 1986)、実際にＮＦ−κＢの結合がｍＲＮ
Ａへの転写を制御していることが報告されている（Hisc
ott, J. et al., Mol. Cell. Biol., 13, 6231, 1993;
Collart, M.A. et al., Mol. Cell. Biol., 10, 1498,
1990) 。
【０００５】従来ＮＦ−κＢの転写因子を阻害する物質
としては、ＮＦ−κＢ結合タンパク質がヨーロッパ特許
公開第５８４２３８号公報に開示されている。また、ツ
ヅラフジ科ステファニア属の植物由来のアルカロイドを
有効成分として含有する化合物はＴＮＦα、インターロ
イキン−６（以下、ＩＬ−６とも称する）およびインタ
ーロイキン−８（以下、ＩＬ−８とも称する）の産生を
抑制することが報告されている（特開平８−３０１７６
１号公報）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】生体膜を構成するリン
脂質は、ホスフォリパーゼＡ2 によってアラキドン酸を
遊離する。このアラキドン酸から５−リポキシゲナーゼ
やシクロオキシゲナーゼによってロイコトリエン、トロ
ンボキサン、プロスタグランジン等が産生される。これ
らの物質は、複雑な生理活性を示し、生体の維持・調節
に重要な働きを有している。生体は様々な刺激を受ける
ことにより、種々のサイトカインが遊離され炎症反応を
生じる。従来の薬物は、ヒスタミン等のメディエイター
レセプターへの拮抗作用やアラキドン酸カスケード中の
リポキシゲナーゼまたはサイクロオキシゲナーゼ等の代
謝酵素を阻害することによりヒスタミンやロイコトリエ
ンＢ４もしくはプロスタグランジンＥ２等の炎症タンパ
クの発現を抑制するものである。しかし、非ステロイド
系薬物ではその効果は対症療法を期待するものであり、
根本治療としては十分なものとはいえず、ステロイド系
の薬物は有効ではあるが副作用が強く、長期投与ができ
ないという問題があった。特に自己免疫疾患等の炎症性
の疾患は慢性化することが多く、長期療養が必要とな
り、副作用のある薬物の使用に向いていない。また、Ｎ
Ｆ−κＢはＨＩＶ−１の複製に重要な役割を担ってお
り、ＮＦ−κＢ活性を抑制する物質の検索は、抗炎症効
果とともに、ＨＩＶ−１のlong terminal repeat（ＬＴ
Ｒ）の転写すなわちウイルス複製に対する抑制効果によ
る免疫不全症発症（acquired immunodeficiency syndro
me:AIDS 等）の抑制を期待してのところが大きい。従っ
て、本発明の課題はＮＦ−κＢの活性阻害剤を提供する
ことである。また本発明の他の課題は、ＮＦ−κＢの活
性阻害作用が有効な疾患の治療・予防剤を提供すること
である。さらに本発明の課題は、ＮＦ−κＢの活性阻害
作用に基づく遺伝子の発現抑制剤を提供することであ
る。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、各種炎症
性のサイトカインを根本的に抑制する方法や物質につい
て検討を重ねた結果、ツヅラフジ科ステファニア属の植
物由来のアルカロイドおよびその誘導体、その塩が、転
写因子ＮＦ−κＢの活性阻害作用に基づいて、各種サイ
トカイン等を遺伝子レベルで抑制し、さらにＨＩＶ−１
ＬＴＲ転写の抑制活性を有することを見い出し、本発明
を完成した。
【０００８】本発明は、ツヅラフジ科ステファニア属の
植物由来のアルカロイド、その誘導体およびその塩から
選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有するＮＦ
−κＢの活性阻害剤、ＮＦ−κＢの活性阻害作用が有効
な疾患の治療・予防剤（特に炎症性疾患治療・予防剤、
自己免疫疾患治療・予防剤およびウイルス性疾患治療・
予防剤）、ならびに遺伝子の発現抑制剤に関する。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の有効成分であるアルカロ
イドは、ツヅラフジ科ステファニア属の植物（例えばタ
マサキツヅラフジ、コウトウツヅラフジなど）から常法
に従って抽出することができる。好ましくはタマサキツ
ヅラフジ由来のアルカロイドを用いる。本発明の有効成
分としては、ステファニア属植物からの抽出液を濃縮し
たエキス、このエキスの酸性溶液をアルカリ性にしたと
きに生ずる沈殿、さらにこれより分離されるアルカロイ
ド含有画分、また常法により分離精製して得られる結
晶、公知の方法により製造される当該アルカロイドの誘
導体などを用いることができる。例えば、ステファニア
属植物（根茎、茎、種子、葉などが使用できるが、これ
らの部分に限定されない）をメタノール、エタノール、
アセトン、酢酸エチル、ベンゼンなどの溶媒で抽出し、
抽出液を濃縮し、濃縮物を希塩酸、希硫酸、クエン酸水
溶液、シュウ酸水溶液などの酸性水溶液に溶解し、溶液
をアルカリ性にして生じた沈澱を採取することによりア
ルカロイド画分を分離することができる。得られた画分
はさらに各種クロマトグラフィー、再結晶など公知の手
段により精製してもよい。
【００１０】ステファニア属の植物由来のアルカロイド
としては、セファランチン(cepharanthine) 、イソテト
ランドリン(isotetrandrine)、ベルバミン(berbamine)
、シクレアニン(cycleanine)、ホモアロモリン(homoar
omoline) 、セファラノリン(cepharanoline) 、アロモ
リン(aromoline) 、オバメジン(obamegine) 、ノルシク
レアニン(norcycleanine) 、2-ノルセファランチン(2-n
orcepharanthine)、2-ノルセファラノリン(2-norcephar
anoline)、2-ノルベルバミン(2-norberbamine)、セコセ
ファランチン(secocepharanthine) 、オバベリン(obabe
rine) 、2-ノルイソテトランドリン(2-norisotetrandri
ne) 、オキシアカンチン(oxyacanthine)、ステフィバベ
リン(stephibaberine)、タルルゴシン(thalrugosine)な
どのビスベンジルイソキノリンアルカロイド；コクラウ
リン(coclaurine)、レチキュリン(reticuline)、ロウダ
ニジン(laudanidine) 、プロトシノメニン(protosinome
nine) 、N-メチルコクラウリン(N-methylcoclaurine)な
どのベンジルイソキノリンアルカロイド；ＦＫ−３００
０、シノメニン(sinomenine)、セファモニン(cephamoni
ne) 、タンナジン(tannagine) 、セファムリン(cephamu
line) などのモルフィナンアルカロイド；ラストアワビ
リン(lastourvilline)、イソコリジン(isocorydine) 、
コリジン(corydine)などのアポルフィンアルカロイド；
ステファリン(stepharine)などのプロアポルフィンアル
カロイド；セファラミン(cepharamine)、アクナジニン
(aknadinine)、アクナジラクタム(aknadilactam)などの
ハスバサンアルカロイドが挙げられる。
【００１１】前述した当該アルカロイドの誘導体として
は、例えばアシル誘導体、アルキル誘導体、カルバモイ
ル誘導体等が挙げられる。
【００１２】アシル誘導体におけるアシル基としては、
炭素数２−１８の飽和直鎖脂肪族アシル基（例えば、ア
セチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ヴァレリル
基、カプロイル基、カプリロイル基、ラウロイル基、パ
ルミトイル基、ステアロイル基等）、芳香族アシル基
（例えば、ベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、
４−クロロベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基、
３，４−ジメトキシベンゾイル基、１−ナフタレンカル
ボキシ基、３−インドールカルボキシ基等）および、ア
リル酢酸基（例えば、フェニルアセチル基、４−メトキ
シフェニルアセチル基、４−クロロフェニルアセチル
基、４−ニトロフェニルアセチル基、３，４−ジメトキ
シフェニルアセチル基、１−ナフタレンアセチル基、３
−インドールアセチル基等）が挙げられる。アシル誘導
体の具体例としては、１２−Ｏ−アセチルセファラノリ
ン、１２−Ｏ−プロピオニルセファラノリン、１２−Ｏ
−ブチリルセファラノリン、１２−Ｏ−ヴァレリルセフ
ァラノリン、１２−Ｏ−カプロイルセファラノリン、１
２−Ｏ−カプリロイルセファラノリン、１２−Ｏ−ラウ
ロイルセファラノリン、１２−Ｏ−パルミトイルセファ
ラノリン、１２−Ｏ−ステアロイルセファラノリン、１
２−Ｏ−ベンゾイルセファラノリン、１２−Ｏ−（４−
メトキシベンゾイル）セファラノリン、１２−Ｏ−（４
−クロロベンゾイル）セファラノリン、１２−Ｏ−（４
−ニトロベンゾイル）セファラノリン、１２−Ｏ−
（３，４−ジメトキシベンゾイル）セファラノリン、１
２−Ｏ−（１−ナフタレンカルボキシ）セファラノリ
ン、１２−Ｏ−（３−インドールカルボキシ）セファラ
ノリン、１２−Ｏ−フェニルアセチルセファラノリン、
１２−Ｏ−（４−メトキシフェニル）アセチルセファラ
ノリン、１２−Ｏ−（４−クロロフェニル）アセチルセ
ファラノリン、１２−Ｏ−（４−ニトロフェニル）アセ
チルセファラノリン、１２−Ｏ−（３，４−ジメトキシ
フェニル）アセチルセファラノリン、１２−Ｏ−（１−
ナフタレン）アセチルセファラノリン、１２−Ｏ−（３
−インドール）アセチルセファラノリン等が挙げられ
る。
【００１３】アルキル誘導体におけるアルキル基として
は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル
基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基等の炭素数１−
１１の飽和直鎖アルキル基の他、ベンジル基、３−メト
キシベンジル基、３−クロロベンジル基、１−ナフタレ
ンメチル基等が例示される。アルキル誘導体としては、
１２−Ｏ−メチルセファラノリン、１２−Ｏ−エチルセ
ファラノリン、１２−Ｏ−プロピルセファラノリン、１
２−Ｏ−ブチルセファラノリン、１２−Ｏ−ペンチルセ
ファラノリン、１２−Ｏ−ヘキシルセファラノリン、１
２−Ｏ−ヘプチルセファラノリン、１２−Ｏ−オクチル
セファラノリン、１２−Ｏ−ノニルセファラノリン、１
２−Ｏ−デシルセファラノリン、１２−Ｏ−ウンデシル
セファラノリン、１２−Ｏ−ベンジルセファラノリン、
１２−Ｏ−（３−メトキシベンジル）セファラノリン、
１２−Ｏ−（３−クロロベンジル）セファラノリン、１
２−Ｏ−（１−ナフタレンメチル）セファラノリン等が
挙げられる。
【００１４】カルバモイル誘導体は（モノまたはジ）ア
ルキル置換カルバモイル基であってもよく、置換基とし
てのアルキル基としては上記で述べたものの他、シクロ
ヘキシル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、４
−クロロベンジル基、フルフリル基等が挙げられる。カ
ルバモイル誘導体としては、１２−Ｏ−エチルカルバモ
イルセファラノリン、１２−Ｏ−プロピルカルバモイル
セファラノリン、１２−Ｏ−ブチルカルバモイルセファ
ラノリン、１２−Ｏ−ペンチルカルバモイルセファラノ
リン、１２−Ｏ−ヘキシルカルバモイルセファラノリ
ン、１２−Ｏ−ヘプチルカルバモイルセファラノリン、
１２−Ｏ−オクチルカルバモイルセファラノリン、１２
−Ｏ−ノニルカルバモイルセファラノリン、１２−Ｏ−
デシルカルバモイルセファラノリン、１２−Ｏ−シクロ
ヘキシルカルバモイルセファラノリン、１２−Ｏ−ベン
ジルカルバモイルセファラノリン、１２−Ｏ−（４−メ
トキシベンジル）カルバモイルセファラノリン、１２−
Ｏ−（４−クロロベンジル）カルバモイルセファラノリ
ン、１２−Ｏ−フルフリルカルバモイルセファラノリ
ン、１２−Ｏ−ジエチルカルバモイルセファラノリン、
１２−Ｏ−ジプロピルカルバモイルセファラノリン、１
２−Ｏ−ジブチルカルバモイルセファラノリン、１２−
Ｏ−ジヘキシルカルバモイルセファラノリン、１２−Ｏ
−ジオクチルカルバモイルセファラノリン、１２−Ｏ−
ジデシルカルバモイルセファラノリン等が挙げられる。
【００１５】本発明のＮＦ−κＢの活性阻害剤、ＮＦ−
κＢの活性阻害作用が有効な疾患の治療・予防剤、およ
び遺伝子の発現抑制剤は、少なくとも１つのアルカロイ
ド、その誘導体、あるいはその塩を含有していればよ
く、２つ以上のアルカロイド、その誘導体、あるいはそ
の塩の混合物を含有していてもよい。
【００１６】前記のビスベンジルイソキノリンアルカロ
イドは次の構造を有する化合物である。
【００１７】
【化１】
【００１８】
【化２】
【００１９】
【化３】
【００２０】
【化４】
【００２１】また前記ベンジルイソキノリンアルカロイ
ドは次の構造を有する化合物である。
【００２２】
【化５】
【００２３】本発明のＮＦ−κＢの活性阻害剤、ＮＦ−
κＢの活性阻害作用が有効な疾患の治療・予防剤、およ
び遺伝子の発現抑制剤は、好ましくはセファランチン、
イソテトランドリン、ベルバミン、シクレアニン、ホモ
アロモリンおよびセファラノリンから選ばれる少なくと
も１つのアルカロイドを含有し、より好ましくはセファ
ランチンを含有する。アルカロイドあるいはその誘導体
は、塩、特に医薬的に許容される塩、就中酸付加塩であ
ってもよい。医薬的に許容される塩としては、好適には
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸の
付加塩、酢酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸などの有機酸の付加塩が挙げられる。
【００２４】ステファニア属の植物由来のアルカロイド
を含有する医薬製剤としては、タマサキツヅラフジ抽出
アルカロイド製剤であるセファランチン（Cepharanthi
n、登録商標、化研生薬株式会社）が市販されている。
【００２５】セファランチン（登録商標）はアルカロイ
ドとして、セファランチン、イソテトランドリン、ベル
バミン、シクレアニン、ホモアロモリン、セファラノリ
ン、アロモリン、オバメジン、ノルシクレアニン、2-ノ
ルセファランチン、2-ノルセファラノリン、2-ノルベル
バミン、セコセファランチン、オバベリン、2-ノルイソ
テトランドリン、オキシアカンチンおよびタルルゴシン
を含有する。これらのアルカロイドのうち、セファラン
チン（登録商標）の主なアルカロイド成分は、セファラ
ンチン、イソテトランドリン、ベルバミン、シクレアニ
ン、ホモアロモリンおよびセファラノリンである。なお
本明細書において、「セファランチン（登録商標）」と
記載するときは、タマサキツヅラフジから抽出されたア
ルカロイド製剤の市販品（化研生薬株式会社から市販さ
れている）を意味し、「セファランチン」と記載すると
きは、前記構造式（Ｉ）（式中、Ｒ1 はＣＨ3 であり、
Ｒ2 およびＲ3 は−ＣＨ2 −を形成し、Ｒ4 はＣＨ3 で
ある）で示されるアルカロイドを意味する。
【００２６】本発明の有効成分であるツヅラフジ科ステ
ファニア属の植物由来のアルカロイド、その誘導体、そ
の塩は転写因子ＮＦ−κＢの活性を阻害することによ
り、ＮＦ−κＢ認識配列を有するＤＮＡの転写を阻害す
る。従って、当該有効成分は、ＮＦ−κＢ認識配列を有
する遺伝子であれば、その遺伝子に対応するタンパク質
の発現を有効に阻害することが可能である。従って当該
有効成分を含有する本発明のＮＦ−κＢの活性阻害剤、
ＮＦ−κＢの活性阻害作用が有効な疾患の治療・予防剤
および遺伝子の発現抑制剤は、ＩＬ−１、ＴＮＦを始め
とするインターロイキン−２（以下、ＩＬ−２とも称す
る）、ＩＬ−６、ＩＬ−８、顆粒球コロニー刺激因子
（以下、Ｇ−ＣＳＦとも称する）、インターフェロンβ
（以下、ＩＦＮ−βとも称する）等のサイトカインを始
め、インターロイキン−１レセプターアンタゴニスト
（以下、ＩＬ−１ＲＡとも称する）等の炎症性サイトカ
インのレセプターアンタゴニストおよび、その他の主要
組織適合抗原（以下、ＭＨＣとも称する）クラスＩ、Ｍ
ＨＣクラスＩＩ、β2 マイクログロブリン、免疫グロブ
リン軽鎖、血清アミロイドＡ、アンジオテンシノーゲ
ン、補体Ｂ、補体Ｃ４タンパクの遺伝子や、オンコジー
ンの一つであるＣ−ｍｙｃ遺伝子、ヒューマンイムノデ
フィシェンシーウイルス（以下、ＨＩＶとも称する）、
シミアンウイルス４０（以下、ＳＶ４０とも称する）、
サイトメガロウイルス（以下、ＣＭＶとも称する）、ア
デノウイルス等のウイルスの遺伝子等の発現を抑制する
ことにより、これらが関連する疾患を予防・治療するこ
とができ、特に炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性
疾患等の治療および予防に有用である。すなわち本発明
の薬剤は、例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマ
トーデス、全身性強皮症、ベーチェット病、結節性動脈
周囲炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、活動性慢性肝炎、
糸球体腎炎などをはじめとする各種自己免疫疾患；変形
性関節症、痛風、アテローム硬化症、乾癬、アトピー性
皮膚炎、肉芽腫を伴う肺疾患、各種脳炎など炎症症状が
病態の基本になっている難治性各種疾患、エンドトキシ
ンショック、敗血症、炎症性大腸炎、糖尿病、急性骨髄
芽球性白血病、肺炎、心臓移植、脳脊髄炎、食欲不振、
急性肝炎、慢性肝炎、薬物中毒性肝障害、アルコール性
肝炎、ウイルス肝炎、黄疸、肝硬変、肝不全、心房粘液
腫、キャッスルマン症候群、多発性骨髄腫、レンネルト
Ｔリンパ腫、メサンギウム増殖性腎炎、腎細胞癌、サイ
トメガロウイルス性肺炎、サイトメガロウイルス性網膜
症、アデノウイルス性感冒、アデノウイルス性プール
熱、アデノウイルス性眼炎、エイズなどの疾患の治療及
び予防に有効である。
【００２７】本発明の薬剤を投与する場合、当該有効成
分をそのまま用いてもよく、また、錠剤、散剤、顆粒
剤、カプセル剤、シロップ剤などに製剤化して経口的に
投与してもよく、さらにまた、坐剤、注射剤、外用剤、
点滴剤などに製剤化して非経口的に投与してもよいが、
経口用製剤として投与することが望ましい。
【００２８】経口・非経口投与のための製剤化は、通常
の製薬的に許容される担体を用い、常法により製造す
る。すなわち経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に
賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、
着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、
被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。賦形
剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブド
ウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素など
が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポ
リビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロー
ス、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラッ
ク、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリ
ン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えばステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シ
リカ、硬化植物油等が、着色剤としては、医薬品に添加
することが許可されているものが、矯味矯臭剤として
は、ココア末、ハッカ水、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂
皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、
ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングするこ
とはもちろん差し支えない。また必要に応じて防腐剤、
抗酸化剤等を添加することができる。
【００２９】注射剤、点滴剤などを調製する場合は、主
薬に必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化
剤などを添加し、必要ならば凍結乾燥などを行って、常
法により皮下・筋肉・静脈内用注射剤、点滴注射剤とす
る。
【００３０】本発明の薬剤の投与量は、疾患の種類、症
状の程度、患者の年齢などにより異なるが、例えば経口
用製剤としてヒトに投与する場合は、当該アルカロイ
ド、その誘導体またはそれらの塩として０．０２〜２０
ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇであ
り、更に好ましくは０．２〜６ｍｇ／ｋｇを１日１〜数
回に分けて投与する。
【００３１】以下に、本発明の具体的な代表的実施例を
挙げるが、これらは単なる例示であって、本発明はこれ
らのみに限定されるものではない。
【００３２】
【実施例】試験例１ ＮＦ−κＢ結合活性化に対する抑制作用 試験化合物セファランチンのＮＦ−κＢ結合活性化に対
する抑制作用を検討するため、Ｕ１〔ＨＩＶ−１（ＨＩ
Ｖタイプ１）潜伏感染ヒト単球由来細胞株〕を試験化合
物の存在または非存在下で反応させ、ホルボール１２−
ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）で刺激または
非刺激したものより得た核蛋白抽出物を用い、以下の方
法にてアッセイを行った。 〔ゲルシフトアッセイ〕ＨＩＶ−１のＮＦ−κＢプロー
ブを用いてゲルシフトアッセイを行った。ＨＩＶ−１の
ＮＦ−κＢプローブとしては、転写開始位置から 5'- A
GT TGA GGG GACTTT CCC AGG C- 3'のＮＦ−κＢサイト
様配列の二本鎖ＤＮＡを用いた。それを、 [γ−
32 Ｐ] ＡＴＰとポリヌクレオチドキナーゼを用いて、
常法によりプローブの５’末端を 32 Ｐで放射標識し
た。氷上にて、上記で得られた核蛋白抽出物１０μｇに
結合緩衝液〔２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．９／０．
１Ｍ ＫＣｌ／０．５ｍＭ ジチオトレイトール（ＤＴ
Ｔ）／０．２ｍＭ エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴ
Ａ）／０．５ｍＭ フェニルメチルスルホニルフルオリ
ド（ＰＭＳＦ）／２０％グリセロール〕および、核蛋白
抽出物中の目的の蛋白質の活性のみを検出するため、目
的の蛋白質が結合しないＤＮＡ（キャリアー）ｐｏｌｙ
（ｄｌ−ｄＣ）を加え、混和した後、室温にて５分間反
応させた。同時に競合アッセイとして、反応液中に大量
の非標識プローブを加えたサンプルを作り、同様に反応
させた。その後、 32 Ｐ−標識ＮＦ−κＢプローブを加
え、室温で２０分間結合反応させた。反応後、ＤＮＡ−
ＮＦ−κＢ複合体と遊離のオリゴヌクレオチドを分離す
るために４％非変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動を
行った。ゲルはオートラジオグラフィ化し、イメージア
ナライザー（BIO- RAD, Model GS-700 Imaging Densito
meter）にて核蛋白抽出物中のＮＦ−κＢを定量した。
Ｕ１細胞のＰＭＡ刺激によるＮＦ−κＢ結合活性化に対
する試験化合物の作用（抑制率％）を表１に示した。
【００３３】
【表１】
【００３４】上記の結果から、本発明の薬剤がＮＦ−κ
Ｂ結合活性化に対して有意な阻害効果を有することが示
された。
【００３５】試験例２ ＨＩＶ−１ ＬＴＲ転写活性に対する抑制作用 ＨＩＶ−１の転写活性に対する試験化合物セファランチ
ンの影響を調べるため、以下の方法によりＣＡＴアッセ
イを行った。 〔ＨＩＶ−１ ＬＴＲ ＣＡＴアッセイ〕各々１×１０
6 個に調整したＨｅＬａ細胞に、ＨＩＶ−１ ＬＴＲ遺
伝子の下流にクロラムフェニコールアセチルトランスフ
ェラーゼ（ＣＡＴ）遺伝子をつないだプラスミドを、リ
ポフェクション法を用いて導入し、試験化合物およびホ
ルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭ
Ａ）の存在あるいは非存在下で培養した。４８時間後、
細胞を集めて洗浄し、凍結−融解法を用いて細胞抽出液
を調製した。この細胞抽出液をアセチルＣｏＡ、 [ 14
Ｃ] で標識されたクロラムフェニコール（ＣＭ）と反応
させ、生成されたアセチル [ 14 Ｃ] ＣＭを薄層クロマ
トグラフィで分離してオートラジオグラフィを行い、イ
メージアナライザー（BIO- RAD, Model GS- 700 Imagin
g Densitometer）にて定量測定した。試験化合物非存在
下で得られた標識量に対する抑制率を表２に示した。
【００３６】
【表２】
【００３７】上記の結果から、本発明の薬剤がＨＩＶ−
１ ＬＴＲの転写活性に対して有意な抑制効果を有する
ことが示された。
【００３８】試験例３ 急性毒性試験 雄性マウスを用いた急性毒性試験におけるＬＤ５０（ｍ
ｇ／ｋｇ）を表３に示す。
【００３９】
【表３】
【００４０】製剤例１ セファランチン塩酸塩５００ｍｇ、乳糖３．０ｇ、とう
もろこし澱粉１．２８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロー
ス２００ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム２０ｍｇを
よく混合し、造粒した後、打錠して、１錠当り１００ｍ
ｇの錠剤とする。
【００４１】製剤例２ コウトウツヅラフジのアルカロイド画分５００ｍｇ、乳
糖２．５ｇ、ばれいしょ澱粉１．７５ｇ、結晶セルロー
ス２４０ｍｇ及びステアリン酸カルシウム１０ｍｇをよ
く混合し、この混合物をカプセルに充填し、１カプセル
中アルカロイド成分１０ｍｇを含有するカプセル剤とす
る。
【００４２】製剤例３ タマサキツヅラフジのアルカロイド画分５００ｍｇを希
塩酸に溶解し注射用蒸留水を加え、食塩で等張化したの
ち、全量を１００ｍｌとする。この溶液を０．２μのメ
ンブランフィルターで濾過し、１０ｍｌのアンプルに分
注熔封したのち加熱滅菌して注射剤とする。
【００４３】製造例 セファランチン（登録商標）の製
造 ツヅラフジ科ステファニア属植物タマサキツヅラフジの
塊根のメタノールエキスを希塩酸に溶解し、この溶液を
水酸化ナトリウムでアルカリ性にして生じた沈澱物を濾
取した。得られた沈澱物を希水酸化ナトリウム水溶液で
洗浄後、エーテルで抽出し、抽出液を減圧濃縮して製す
る。
【００４４】
【発明の効果】本発明の有効成分であるツヅラフジ科ス
テファニア属の植物由来のアルカロイド、その誘導体、
それらの塩は、転写因子ＮＦ−κＢの活性を阻害するこ
とにより、ＮＦ−κＢ認識配列を有するＤＮＡの転写を
阻害する作用を有する。このため上記有効成分を含有す
る本発明の薬剤は、ＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−２、ＩＬ
−６、ＩＬ−８、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−β等のサイトカ
イン、ＩＬ−１ＲＡ等の炎症性サイトカインのレセプタ
ーアンタゴニスト、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩ
Ｉ、β２マイクログロブリン、免疫グロブリン軽鎖、血
清アミロイドＡ、アンジオテンシノーゲン、補体Ｂ、補
体Ｃ４、Ｃ−ｍｙｃ遺伝子、ＨＩＶ、ＳＶ４０、ＣＭ
Ｖ、アデノウイルス等の物質の遺伝子の発現を抑制する
ことができ、これらの物質が関連する各種疾患、特に炎
症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患等の治療およ
び／または予防に有用である。

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ツヅラフジ科ステファニア属の植物由来
    のアルカロイド、その誘導体およびその塩から選ばれる
    少なくとも１種を有効成分として含有するＮＦ−κＢの
    活性阻害剤。
  2. 【請求項２】 ステファニア属の植物がタマサキツヅラ
    フジである請求項１記載のＮＦ−κＢの活性阻害剤。
  3. 【請求項３】 セファランチン、イソテトランドリン、
    ベルバミン、シクレアニン、ホモアロモリン、セファラ
    ノリン、アロモリン、オバメジン、ノルシクレアニン、
    2-ノルセファランチン、2-ノルセファラノリン、2-ノル
    ベルバミン、セコセファランチン、オバベリン、2-ノル
    イソテトランドリン、オキシアカンチン、ステフィバベ
    リン、タルルゴシン、コクラウリン、レチキュリン、ロ
    ウダニジン、プロトシノメニン、N-メチルコクラウリ
    ン、ＦＫ−３０００、シノメニン、セファモニン、タン
    ナジン、セファムリン、ラストアワビリン、イソコリジ
    ン、コリジン、ステファリン、セファラミン、アクナジ
    ニンおよびアクナジラクタム、それらの各々の誘導体、
    それらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を
    有効成分として含有するＮＦ−κＢの活性阻害剤。
  4. 【請求項４】 有効成分がセファランチン、イソテトラ
    ンドリン、ベルバミン、シクレアニン、ホモアロモリン
    およびセファラノリンからなる群より選択される少なく
    とも１つである請求項３記載のＮＦ−κＢの活性阻害
    剤。
  5. 【請求項５】 有効成分がセファランチンである請求項
    ４記載のＮＦ−κＢの活性阻害剤。
  6. 【請求項６】 ツヅラフジ科ステファニア属の植物由来
    のアルカロイド、その誘導体およびその塩から選ばれる
    少なくとも１種を有効成分として含有する、ＮＦ−κＢ
    の活性阻害作用が有効な疾患の治療・予防剤。
  7. 【請求項７】 ステファニア属の植物がタマサキツヅラ
    フジである請求項６記載の治療・予防剤。
  8. 【請求項８】 セファランチン、イソテトランドリン、
    ベルバミン、シクレアニン、ホモアロモリン、セファラ
    ノリン、アロモリン、オバメジン、ノルシクレアニン、
    2-ノルセファランチン、2-ノルセファラノリン、2-ノル
    ベルバミン、セコセファランチン、オバベリン、2-ノル
    イソテトランドリン、オキシアカンチン、ステフィバベ
    リン、タルルゴシン、コクラウリン、レチキュリン、ロ
    ウダニジン、プロトシノメニン、N-メチルコクラウリ
    ン、ＦＫ−３０００、シノメニン、セファモニン、タン
    ナジン、セファムリン、ラストアワビリン、イソコリジ
    ン、コリジン、ステファリン、セファラミン、アクナジ
    ニンおよびアクナジラクタム、それらの各々の誘導体、
    それらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を
    有効成分として含有する、ＮＦ−κＢの活性阻害作用が
    有効な疾患の治療・予防剤。
  9. 【請求項９】 有効成分がセファランチン、イソテトラ
    ンドリン、ベルバミン、シクレアニン、ホモアロモリン
    およびセファラノリンからなる群より選択される少なく
    とも１つである請求項８記載の治療・予防剤。
  10. 【請求項１０】 有効成分がセファランチンである請求
    項９記載の治療・予防剤。
  11. 【請求項１１】 ＮＦ−κＢの活性阻害作用が有効な疾
    患が、炎症性疾患、自己免疫疾患およびウイルス性疾患
    からなる群より選択される少なくとも１つである請求項
    ６〜１０のいずれかに記載の治療・予防剤。
  12. 【請求項１２】 ツヅラフジ科ステファニア属の植物由
    来のアルカロイド、その誘導体およびその塩から選ばれ
    る少なくとも１種を有効成分として含有する、ＮＦ−κ
    Ｂの活性阻害作用に基づく、インターロイキン−１（Ｉ
    Ｌ−１）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターロイキン
    −２（ＩＬ−２）、インターロイキン−６（ＩＬ−
    ６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、顆粒球コロ
    ニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターフェロンβ（Ｉ
    ＦＮ−β）、インターロイキン−１レセプターアンタゴ
    ニスト（ＩＬ−１ＲＡ）、主要組織適合抗原（ＭＨＣ）
    クラスＩ、主要組織適合抗原（ＭＨＣ）クラスＩＩ、β
    ２マイクログロブリン、免疫グロブリン軽鎖、血清アミ
    ロイドＡ、アンジオテンシノーゲン、補体Ｂ、補体Ｃ
    ４、Ｃ−ｍｙｃ遺伝子、ヒューマンイムノデフィシェン
    シーウイルス（ＨＩＶ）、シミアンウイルス４０（ＳＶ
    ４０）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）及びアデノウ
    イルスからなる群より選ばれる少なくとも１つの物質の
    遺伝子の発現抑制剤。
  13. 【請求項１３】 ステファニア属の植物がタマサキツヅ
    ラフジである請求項１２記載の遺伝子の発現抑制剤。
  14. 【請求項１４】 セファランチン、イソテトランドリ
    ン、ベルバミン、シクレアニン、ホモアロモリン、セフ
    ァラノリン、アロモリン、オバメジン、ノルシクレアニ
    ン、2-ノルセファランチン、2-ノルセファラノリン、2-
    ノルベルバミン、セコセファランチン、オバベリン、2-
    ノルイソテトランドリン、オキシアカンチン、ステフィ
    バベリン、タルルゴシン、コクラウリン、レチキュリ
    ン、ロウダニジン、プロトシノメニン、N-メチルコクラ
    ウリン、ＦＫ−３０００、シノメニン、セファモニン、
    タンナジン、セファムリン、ラストアワビリン、イソコ
    リジン、コリジン、ステファリン、セファラミン、アク
    ナジニンおよびアクナジラクタム、それらの各々の誘導
    体、それらの塩からなる群より選択される少なくとも１
    種を有効成分として含有する、ＮＦ−κＢの活性阻害作
    用に基づく、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、腫瘍
    壊死因子（ＴＮＦ）、インターロイキン−２（ＩＬ−
    ２）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロ
    イキン−８（ＩＬ−８）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ
    −ＣＳＦ）、インターフェロンβ（ＩＦＮ−β）、イン
    ターロイキン−１レセプターアンタゴニスト（ＩＬ−１
    ＲＡ）、主要組織適合抗原（ＭＨＣ）クラスＩ、主要組
    織適合抗原（ＭＨＣ）クラスＩＩ、β２マイクログロブ
    リン、免疫グロブリン軽鎖、血清アミロイドＡ、アンジ
    オテンシノーゲン、補体Ｂ、補体Ｃ４、Ｃ−ｍｙｃ遺伝
    子、ヒューマンイムノデフィシェンシーウイルス（ＨＩ
    Ｖ）、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）、サイトメガ
    ロウイルス（ＣＭＶ）及びアデノウイルスからなる群よ
    り選ばれる少なくとも１つの物質の遺伝子の発現抑制
    剤。
  15. 【請求項１５】 有効成分がセファランチン、イソテト
    ランドリン、ベルバミン、シクレアニン、ホモアロモリ
    ンおよびセファラノリンからなる群より選択される少な
    くとも１つである請求項１４記載の遺伝子の発現抑制
    剤。
  16. 【請求項１６】 有効成分がセファランチンである請求
    項１５記載の遺伝子の発現抑制剤。
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