JP3025682B2 - 転写因子NFκB活性阻害剤 - Google Patents
転写因子NFκB活性阻害剤Info
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Description
アルキル、アルケニルまたはアリ−ル基を;R2は、水
素原子、アルキル基またはアシル基を;R3は、水素原
子、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、カルボキシル
基、ヒドロキシル基、ホルミル基もしくはアルコキシカ
ルボニル基または置換されていてもよいアルキル、アル
コキシ、フェノキシ、シクロアルキル、カルバモイル、
アミノもしくはフェニル基を;R4は、水素原子、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アシ
ル基、ヒドロキシル基もしくはアルコキシカルボニル基
または置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、ア
ルキルチオ、フェニルチオ、アルキニル、アルケニル、
スルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスル
ホニル、アミジノ、フェニルもしくは複素環式基、また
は式
基、シアノ基もしくはアルコキシカルボニル基または置
換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、フェニ
ル、アミノ、アシル、カルバモイル、アルキルスルホニ
ル、イミノメチルもしくはアミジノ基を;R7は、水素
原子、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、フ
ェニル、シクロアルキルもしくは複素環式基を示すかま
たはR6とR7が隣接する窒素原子と一緒になって3〜
7員環の置換されていてもよい複素環式基を示す。)で
表わされる基を;R5は、置換されていてもよいフェニ
ル、チエニル、フリルまたはピリジル基を;Zは、酸素
原子、硫黄原子またはイミノ基を;および破線は、単結
合または二重結合を示す。」で表わされる4H−1−ベ
ンゾピラン−4−オン誘導体またはその塩を有効成分と
するNFκBの活性阻害剤、NFκB活性阻害作用が有効な疾
患の治療・予防剤および腫瘍壊死因子、インターロイキ
ン-2、インターロイキン-8、顆粒球コロニー刺激因子、
インターフェロンβ、インターロイキン-1レセプターア
ンタゴニスト、T細胞受容体、主要組織適合性抗原クラ
スI、主要組織適合性抗原クラスII、免疫グロブリン軽
鎖、血清アミロイドA、補体B、補体C4、C-myc、ヒ
トエイズウイルス、サイトメガロウイルスおよびアデノ
ウイルスからなる群より選ばれる1または2以上の蛋白
質をコードする遺伝子の発現抑制剤に関する。
因子により調節を受けており、遺伝情報の発現が制御さ
れている。すなわち、DNAからmRNAへの転写は、その遺
伝子上の数個から数十個の塩基配列を認識し、結合する
複数個のDNA結合蛋白質により制御調節されている。こ
のようなDNA結合蛋白質の一つとして知られているヌク
レアファクター・カッパーB(NFκB)は、免疫グロブリ
ンκ軽鎖(Igκ)遺伝子のエンハンサー配列に結合する
核内蛋白質として同定された。その後の研究により、NF
κBは、刺激後誘導される多くの遺伝子の発現誘導など
に関与する転写因子であり、生体現象の制御調節に広く
関与することが明らかになってきた。また、ある種のウ
イルスは感染宿主細胞のNFκBを利用し、自己複製・増
殖することが明らかになっている。現在までに、DNA上
のNFκB結合配列(κBモチーフ)は、さまざまな遺伝子
のプロモーター領域に見出されており、実際に遺伝子の
機能発現に重要であることが示されている。κBモチー
フは、およそ10塩基より構成され、グアニン(G)のク
ラスターで始まり、シトシン(C)のクラスターで終わ
るという特徴がある。NFκBがその発現制御に関与する
と考えられている遺伝子群としては、Igκ、T細胞受容
体(TCR)、主要組織適合性抗原(MHC)クラスI、イン
ターロイキン(IL)-2受容体α鎖、血管細胞接着分子
(VCAM)-1などの細胞表面分子群や、IL-2、IL-8、腫瘍
壊死因子(TNF)α、インターフェロン(IFN)β、顆粒
球コロニー刺激因子(G-CSF)などのサイトカイン群、
さらには血清アミロイドA、アンギオテンシノーゲンな
どの急性期蛋白質群、NFκB1、c-Mycなどの転写制御因
子群、ヒトエイズウイルス、サイトメガロウイルスなど
のウイルス群などが知られている[蛋白質 核酸 酵素、
第41巻、第1198-1209頁(1996年)]。これらのいくつ
かは実際にNFκBの結合がmRNAへの転写を正に調節して
いることが報告されている[モレキュラー・アンド・セ
ルラー・バイオロジー(Mol. Cell. Biol.)、第13巻、
第6231-6240頁(1993年)]。
4−オン誘導体またはその塩は、既知化合物であり、抗
炎症作用、解熱鎮痛作用、抗関節炎作用および抗アレル
ギー作用を有することが知られている(特開平2-49778
号)。また、IL-1および6の産生抑制作用を有し[ジ
ャーナル・オブ・ファルマコビオ・ダイナミクス(J. P
harmacobio-Dyn.)、第15巻、第649-655頁(1992
年)]、さらに免疫調節作用も示し、各種の自己免疫疾
患症状の予防および治療に有用であることは知られてい
る(再公表公報平成6年第823714号)。しかし、一般式
[1]の化合物またはその塩が転写因子NFκBの転写活
性を阻害して、多くの蛋白質の遺伝子発現を抑制するこ
とは知られていない。
な形で防御反応を示し、免疫応答や炎症反応を誘起す
る。このような反応の細胞や分子レベルでの解析は、近
年著しく進歩し、生体を構成するすべての細胞は刺激に
応じて新たな遺伝子の発現を引き起こし、蛋白質を産生
して細胞機能を全うする。この遺伝子には、IL-8やTNF
αをはじめとする炎症性サイトカインや、細胞接着分子
やT細胞受容体、各種サイトカイン受容体などの細胞表
面分子が含まれ、これらの相互作用によって免疫応答や
炎症反応が増幅・制御されている。一方、慢性関節リウ
マチに代表される自己免疫疾患[たとえば、膠原病(慢
性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性強皮
症、リウマチ熱、多発性筋炎、結節性動脈周囲炎、シェ
ーグレン症候群およびベーチェット病が含まれる)、潰
瘍性大腸炎、糸球体腎炎および自己免疫性溶血性貧血な
どの疾患が挙げられる]、活動性慢性肝炎、変形性関節
炎、痛風、アテローム硬化症、乾癬、アトピ−性皮膚
炎、肉芽腫をともなう肺疾患、各種脳脊髄炎やその他の
難治性慢性炎症疾患は、過剰な免疫および炎症反応によ
って引き起こされると考えられている。すなわち、これ
ら炎症性疾患では、病因に直結する過剰かつ多種多様な
遺伝子の発現が起こっているものと考えられ、一つの遺
伝子産物(蛋白質)の阻害や抑制では十分な治療(根本
治療)に到達することは困難と推測される。
疾患の薬物的な治療としては、非ステロイド抗炎症剤ま
たはステロイド剤などが用いられているが、インドメタ
シンに代表される非ステロイド抗炎症剤は、アラキドン
酸カスケード中のシクロオキシゲナーゼを阻害すること
によりプロスタグランジンE2などの炎症性メディエー
ターの産生を抑制するものである。しかし、これらの抗
炎症剤は、シクロオキシゲナーゼ蛋白質という一つの起
炎性因子の抑制に作用する薬物のため、これらの薬物の
効果は、対症療法を期待するものであり、根本治療とし
ては十分ではない。また、ステロイド剤は、グルココル
チコイド受容体を介して遺伝子の発現段階で調節作用を
示すことが知られており、実際、転写因子NFκBの活性
を阻害し、サイトカインやその他の蛋白質産生を抑制す
ることが報告されている[モレキュラー・アンド・セル
ラー・バイオロジー(Mol. Cell. Biol)、第15巻、第9
43-953頁(1995年)]。したがって、ステロイド剤の有
効性は、十分に認知されているが、その一方、副作用の
点から使用が制限されており、長期投与ができないとい
う問題があった。特に、自己免疫疾患などの炎症性疾患
は慢性化し、長期療養が必要となり、副作用の強い薬物
は使用に耐えない。また、サイトメガロウイルス性肺
炎、サイトメガロウイルス性網膜症、アデノウイルス性
感冒、アデノウイルス性眼炎およびエイズなどのウイル
ス性疾患は、感染宿主細胞でのウイルスの自己複製・増
殖が病因であり、このような増殖をNFκB阻害作用に基
づき効果的に抑制する薬剤は現在のところ知られていな
い。
害作用を発揮し、NFκB活性阻害作用に基づき多種多様
な遺伝子の発現を抑制し、かつ副作用の少ない炎症性疾
患およびウイルス性疾患の治療・予防剤の開発が望まれ
ていた。
て、本発明者らは鋭意研究を行った結果、一般式[1]
の4H−1−ベンゾピラン−4−オン誘導体またはその
塩が、上記目的を達成することを見出し、本発明を完成
するに至った。以下、本発明の医薬に関して詳述する。
本明細書において各用語は、特にことわらない限り、以
下の意味を有する。
ル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよ
びオクチルなどのC1−8アルキル基を;シクロアルキ
ル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル
などのC3−8シクロアルキル基を;低級アルキル基と
は、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロ
ピル、n-ブチル、iso-ブチル、tert−ブチルおよびペン
チルなどのC1−5アルキル基を;アルケニル基とは、
たとえば、ビニル、アリル、1−プロペニルおよび1−
ブテニルなどのC2−8アルケニル基を;アルコキシ基
とは、たとえば、−O−アルキル基(アルキル基は、上
記したC1 −8アルキル基を示す。)を;アシル基と
は、たとえば、ホルミル基またはアセチル、プロピオニ
ルおよびブチリル基などのC2−8アルカノイル基また
はメトキサリルおよびエトキサリルなどのアルコキシオ
キサリル基、シクロヘキサンカルボニルなどのC3−8
シクロアルキルカルボニル基またはベンゾイル基などの
アロイル基などを;アルコキシカルボニル基とは、たと
えば、−COOアルキル基(アルキル基は、上記したC
1−8アルキル基を示す。)を;アルコキシカルボニル
アミノ基とは、たとえば、−NHCOOアルキル基(ア
ルキル基は、上記したC1−8アルキル基を示す。)
を;ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子およびヨウ素原子などを;アルキルチオ基とは、たと
えば、−S−アルキル基(アルキル基は、上記したC
1−8アルキル基を示す。)を;アルキルスルフィニル
基とは、たとえば、メチルスルフィニルおよびエチルス
ルフィニルなどのC1−4アルキルスルフィニル基を;
アルキルスルホニル基とは、たとえば、メチルスルホニ
ルおよびエチルスルホニルなどのC1−4アルキルスル
ホニル基を;アリ−ル基とは、たとえば、フェニルおよ
びナフチルなどの基を;アシルアミノ基とは、たとえ
ば、−NH−アシル基(アシル基は、上記したと同様の
意味を有する。)を;アルキルアミノ基とは、たとえ
ば、−NH−アルキル基(アルキル基は、上記したC
1−8アルキル基を示す。)を;ジアルキルアミノ基と
は、たとえば、−N(アルキル)2基(アルキル基は、
上記したC1−8アルキル基を示す。)を;ハロアルキ
ル基とは、たとえば、クロロメチル、フルオロメチル、
ジクロロメチル、トリフルオロメチル、ジクロロエチル
およびトリクロロエチルなどのハロ−C1−8アルキル
基を;アルキニル基とは、たとえば、エチニルおよび2
−プロピニルなどのC2−8アルキニル基を;複素環式
基とは、たとえば、チエニル、フリル、ピロリル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾ
リル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチア
ゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チ
アジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,3,
4−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、
1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、
キノリル、イソキノリル、ピリミジニル、ピペラジニ
ル、ピラジニル、ピリダジニル、1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリル、1,2,4−トリアジニル、イミダ
ゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジニル、ピロリ
ジニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルなどの酸素
原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも
1つの異項原子を含有する4〜6員または縮合複素環式
基を示す。
て、R6とR7が隣接する窒素原子と一緒になって3〜
7員環の複素環式基を形成する場合、その複素環式基と
しては、たとえば、アゼチジン−1−イル、ピロリジン
−1−イル、ピペリジン−1−イルおよびピロ−ル−1
−イルなどの3〜7員環の含窒素複素環式基が挙げられ
る。
シ、フェノキシ、シクロアルキル、カルバモイル、アミ
ノおよびフェニル基;R4におけるアルキル、アルコキ
シ、アルキルチオ、フェニルチオ、アルキニル、アルケ
ニル、スルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキ
ルスルホニル、アミジノ、フェニルおよび複素環式基;
R6におけるアルキル、シクロアルキル、フェニル、ア
ミノ、アシル、カルバモイル、アルキルスルホニル、イ
ミノメチルおよびアミジノ基;R7におけるアルキル、
アルコキシ、フェニル、シクロアルキルおよび複素環式
基;R6とR7が隣接する窒素原子と一緒になって形成
される3〜7員環の複素環式基並びにR5におけるフェ
ニル、チエニル、フリルおよびピリジル基は、ハロゲン
原子、アルコキシ、アルキルチオ、フェノキシ、カルボ
キシル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイ
ル、スルファモイル、シアノ、アルキルスルホニル、ヒ
ドロキシル、メルカプト、アシルアミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アルキル、シクロアルキル、オ
キソ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、フェニル、アル
コキシカルボニルアミノ、ヒドロキシイミノおよび複素
環式基から選ばれる一種以上の置換基で置換されていて
もよい。
4−オン誘導体の塩としては、医薬として許容される
塩、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカ
リ金属との塩;カルシウムおよびマグネシウムなどのア
ルカリ土類金属との塩;アンモニウム塩;トリエチルア
ミンおよびピリジンなどの有機アミン類との塩;リジ
ン、アルギニンおよびオルニチンなどのアミノ酸との
塩;塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩;フ
マル酸、マレイン酸、リンゴ酸およびクエン酸などの有
機カルボン酸との塩;並びにメタンスルホン酸、p-トル
エンスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸などのス
ルホン酸との塩などが挙げられる。
4−オン誘導体またはその塩は、さらに全ての異性体
(幾何異性体、光学異性体)、水和物、溶媒和物および
結晶形を包含するものである。一般式[1]の4H−1
−ベンゾピラン−4−オン誘導体またはその塩は、特開
平2-49778号公報に記載された方法によって製造するこ
とができる。
4−オン誘導体またはその塩は、NFκBの活性阻害作用
を有し、NFκB活性に起因する各種疾患の予防・治療剤
として有効である。たとえば、慢性関節リウマチ、全身
性エリテマトーデス、全身性強皮症、リウマチ熱、多発
性筋炎、結節性動脈周囲炎、シェーグレン症候群、ベー
チェット病、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎および自己免疫
性溶血性貧血などの自己免疫疾患;変形性関節炎、活動
性慢性肝炎、痛風、アテローム硬化症、乾癬、アトピ−
性皮膚炎、肉芽腫をともなう肺疾患および各種脳脊髄炎
などの炎症症状が病態の基本になっている難治性炎症疾
患;サイトメガロウイルス性肺炎、サイトメガロウイル
ス性網膜症、アデノウイルス性感冒、アデノウイルス性
眼炎およびエイズなどのウイルス性疾患;エンドトキシ
ンショッ;敗血症;活動性慢性肝炎ならびに糖尿病など
の予防・治療剤として有効である。また、一般式[1]
の4H−1−ベンゾピラン−4−オン誘導体またはその
塩は、NFκBが発現に関与する遺伝子の転写を阻害す
ることで、その蛋白質の発現を抑制する。すなわち、腫
瘍壊死因子、インターロイキン-2、インターロイキン-
8、顆粒球コロニー刺激因子、インターフェロンβ、イ
ンターロイキン-1レセプターアンタゴニスト、T細胞受
容体、主要組織適合性抗原クラスI、主要組織適合性抗
原クラスII、免疫グロブリン軽鎖、血清アミロイドA、
補体B、補体C4、C-myc、ヒトエイズウイルス、サイ
トメガロウイルスおよびアデノウイルスからなる群より
選ばれる1または2以上の蛋白質をコードする遺伝子の
発現抑制剤として有効である。
は適当な製剤担体を用いて通常の方法に従い、製剤組成
物とすることができる。担体として、たとえば、乳糖、
白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カル
シウム、カオリン、結晶セルロース、無水第二リン酸カ
ルシウムおよびアルギン酸等の賦形剤;単シロップ、ブ
ドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアル
コール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、
カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロ
ース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラ
ビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、水およびエタノール等の結
合剤;アルギン酸、かんてん末、デンプン、架橋ポリビ
ニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナト
リウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよび
デンプングルコール酸ナトリウム等の崩壊剤;ステアリ
ルアルコール、ステアリン酸、カカオバターおよび水素
添加油等の崩壊抑制剤;第4級アンモニウム塩およびラ
ウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤;デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、無水ケイ酸、含水二酸化
ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびコロ
イド上ケイ酸等の吸収剤;精製タルク、ステアリン酸塩
およびポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用でき
る。さらに錠剤は必要に応じ、通常の剤皮を施した錠
剤、たとえば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、胃溶性被覆
錠、腸溶性被覆錠および水溶性フィルムコーティング錠
とすることができる。カプセル剤は、上記で例示した各
種の担体と混合し、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質カ
プセル等に充填して調製される。液体製剤は、水性また
は油性の懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤で
あってもよく、これらは通常の添加剤を用いて常法に従
い、調製される。坐剤の形態に成形するに際しては、担
体として、たとえば、ポリエチレングリコール、カカオ
脂、ラノリン、高級アルコール、高級アルコールのエス
テル類;ゼラチン、半合成グリセライドおよびウィテッ
プゾール(登録商標ダイナマイトノーベル社)等に適当
な吸収促進剤を添加して使用できる。
として、たとえば、水、エチルアルコール、マクロゴー
ル、プロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸、
乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸および水酸化ナトリウム等
の希釈剤;クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび
リン酸ナトリウム等のpH調整剤および緩衝剤;ピロ亜硫
酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコー
ル酸およびチオ乳酸等の安定化剤等が使用できる。な
お、この場合等張性の溶液を調製するに十分な量の食
塩、ブドウ糖、マンニトールまたはグリセリンを医薬製
剤中に含有せしめてもよく、通常の溶解補助剤、無痛化
剤または局所麻酔剤等を添加してもよい。軟膏剤、たと
えば、ペースト、クリームおよびゲルの形態に調製する
際には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤および保
存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤
化される。基剤としては、たとえば、白色ワセリン、ポ
リエチレン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導
体、ポリエチレングリコール、シリコンおよびベントナ
イト等を使用できる。保存剤としては、パラオキシ安息
香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安
息香酸プロピル等が使用できる。貼付剤を製造する場合
には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲルまたは
ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体として
は、綿、スフおよび化学繊維からなる織布または不織
布;軟質塩化ビニル、ポリエチレンおよびポリウレタン
等のフィルムまたは発泡体シートが適当である。
に記載の方法と同様にして製造することができる。
患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応
じて適宜選択されるが、通常成人に対して1日5〜1000mg
を1回から数回に分割して投与すればよい。
塩の代表的化合物である3−ホルミルアミノ−7−メチ
ルスルホニルアミノ−6−フェノキシ−4H−1−ベン
ゾピラン−4−オン(化合物1)のNFκB活性阻害作用
について試験例でもって説明する。
イミュノロジー(J. Immunol.)、第149巻、第3386−33
93頁(1992年)]に準じて行った。レポーター遺伝子で
あるルシフェラーゼ(Luc)の上流にチミジン・キナー
ゼ(TK)のプロモーターとさらにその上流にκBモチー
フの2回繰り返し配列(5'-GGGACTTTCCGCTGGGGACTTTCC-
3')を連結させたプラスミド[p(κB)2TK-Luc]を作
成した。なお、「GGGACTTTCC」の配列がκBモチーフで
ある。このプラスミドをエレクトロポレーション法によ
り、培養液中37℃、5%CO2/95%airで維持培養された
マウスの線維芽細胞(3T3 cell)にトランスフェクトし
た。培養液は、10%の牛胎児血清を含むダルベッコ修飾
イーグル培地(DMEM)を使用し、以下の操作にも同培養
液を使用した。トランスフェクトした細胞を1x105個/
穴になるように24穴プレートに撒き、24時間培養後、化
合物1を添加した。1時間後に刺激として30ng/mlの濃
度になるようにヒトリコンビナントTNFα(Genzyme社
製)を添加し、さらに24時間培養した。培養終了後、細
胞を回収し、細胞溶解液を得、この溶解液中のLuc活性
を、化学発光検出キット(ピッカジーン:東洋インキ社
製)を用いて測定した。抑制率(%)は、以下の式によ
って求めた。 抑制率(%)=(1−((化合物1を添加した細胞のLuc
活性の測定値)−(無刺激の細胞のLuc活性の測定
値))/((化合物1を添加しない細胞のLuc活性の測
定値)−(無刺激の細胞のLuc活性の測定値)))×100 結果を表1に示す。
する化合物1の作用
細胞)のリポポリサッカライド(LPS)刺激により活性
化されるNFκBの核内移行に対する作用 石川(Y.Ishikawa)らの方法[ジャーナル・オブ・バイ
オロジカル・ケミストリー(J. Biol. Chem.)、第270
巻、第4158-4164頁(1995年)]を参考に行った。10%
の牛胎児血清を含むRPMI1640培養液で37℃、5%CO2/9
5%airで維持培養されたTHP-1細胞を遠心操作により回
収した。この細胞を1%牛胎児血清を含む上記培養液
に、5x106個/mlになるように浮遊させ、シャーレに10
mlずつ撒いた。化合物1を30μg/mlの濃度で添加し、2
時間培養後、さらにLPSを1または10μg/ml添加し、30
分間細胞を刺激した。その後、細胞を回収し、回収した
細胞から核蛋白質を抽出した。この核抽出物をジゴキシ
ゲニン(DIG)で標識したNFκB認識配列を有するオリゴ
ヌクレオチドを添加し、15分間結合反応を行った。な
お、NFκB認識配列を有するオリゴヌクレオチドはIL-8
遺伝子の5'-上流域に存在する固有の5'-CGTGGAATTTCCTC
TG-3'という配列であり、これに相補するオリゴヌクレ
オチドとともに常法により合成した。核抽出物のNFκB
とこれに結合したオリゴヌクレオチド複合体を、遊離の
オリゴヌクレオチドと分離するため、6%非変性ポリア
クリルアミド電気泳動を実施した。その後、DIGゲルシ
フトキット(DIG Gel Shift Kit: Boehringer Mannhei
m社製)に従って、核抽出物中のNFκBとこれに結合した
オリゴヌクレオチド複合体のバンドを可視化した。さら
に、画像解析装置(AE-6900:アトー社製)にてこのバ
ンドの黒化度を定量した。化合物を添加しなかった対照
との比較によって被検化合物の核抽出物中のNFκBへの
移行の抑制率を求めた。抑制率(%)は、以下の式によ
って求めた。 抑制率(%)=(1−(化合物1を添加した細胞の黒化
度)/(化合物1を添加しない細胞の黒化度))×100 結果を表2に示す。
クレオチドとの複合体の量(黒化度)に対する化合物1の
作用
て説明するが、本発明は、これらに限定されるものでは
ない。 実施例1 以下の成分を用いて常法により硬ゼラチンカプセルを調
製する。
−4−オン誘導体またはその塩は、優れたNFκB活性阻
害作用を有し、NFκB活性阻害作用が有効な疾患の治療
・予防剤として有用であり、かつ腫瘍壊死因子、インタ
ーロイキン-2、インターロイキン-8、顆粒球コロニー刺
激因子、インターフェロンβ、インターロイキン-1レセ
プターアンタゴニスト、T細胞受容体、主要組織適合性
抗原クラスI、主要組織適合性抗原クラスII、免疫グロ
ブリン軽鎖、血清アミロイドA、補体B、補体C4、C-
myc、ヒトエイズウイルス、サイトメガロウイルスおよ
びアデノウイルスからなる群より選ばれる1または2以
上の蛋白質をコードする遺伝子の発現抑制剤として有用
である。
Claims (5)
- 【請求項1】一般式 【化1】 「式中、R1は、ハロゲン原子で置換されていてもよい
アルキル、アルケニルまたはアリ−ル基を;R2は、水
素原子、アルキル基またはアシル基を;R3は、水素原
子、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、カルボキシル
基、ヒドロキシル基、ホルミル基もしくはアルコキシカ
ルボニル基または置換されていてもよいアルキル、アル
コキシ、フェノキシ、シクロアルキル、カルバモイル、
アミノもしくはフェニル基を;R4は、水素原子、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アシ
ル基、ヒドロキシル基もしくはアルコキシカルボニル基
または置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、ア
ルキルチオ、フェニルチオ、アルキニル、アルケニル、
スルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスル
ホニル、アミジノ、フェニルもしくは複素環式基、また
は式 【化2】 もしくは式 【化3】 (式中、R6は、水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基
もしくはアルコキシカルボニル基または置換されていて
もよいアルキル、シクロアルキル、フェニル、アミノ、
アシル、カルバモイル、アルキルスルホニル、イミノメ
チルもしくはアミジノ基を;R7は、水素原子、置換さ
れていてもよいアルキル、アルコキシ、フェニル、シク
ロアルキルもしくは複素環式基を示すかまたはR6とR
7が隣接する窒素原子と一緒になって3〜7員環の置換
されていてもよい複素環式基を示す。)で表わされる基
を;R5は、置換されていてもよいフェニル、チエニ
ル、フリルまたはピリジル基を;Zは、酸素原子、硫黄
原子またはイミノ基を;および破線は、単結合または二
重結合を示す。」で表わされる4H−1−ベンゾピラン
−4−オン誘導体またはその塩を有効成分とするNFκB
の活性阻害剤。 - 【請求項2】一般式 【化4】 「式中、R1は、ハロゲン原子で置換されていてもよい
アルキル、アルケニルまたはアリ−ル基を;R2は、水
素原子、アルキル基またはアシル基を;R3は、水素原
子、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、カルボキシル
基、ヒドロキシル基、ホルミル基もしくはアルコキシカ
ルボニル基または置換されていてもよいアルキル、アル
コキシ、フェノキシ、シクロアルキル、カルバモイル、
アミノもしくはフェニル基を;R4は、水素原子、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アシ
ル基、ヒドロキシル基もしくはアルコキシカルボニル基
または置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、ア
ルキルチオ、フェニルチオ、アルキニル、アルケニル、
スルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスル
ホニル、アミジノ、フェニルもしくは複素環式基、また
は式 【化5】 もしくは式 【化6】 (式中、R6は、水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基
もしくはアルコキシカルボニル基または置換されていて
もよいアルキル、シクロアルキル、フェニル、アミノ、
アシル、カルバモイル、アルキルスルホニル、イミノメ
チルもしくはアミジノ基を;R7は、水素原子、置換さ
れていてもよいアルキル、アルコキシ、フェニル、シク
ロアルキルもしくは複素環式基を示すかまたはR6とR
7が隣接する窒素原子と一緒になって3〜7員環の置換
されていてもよい複素環式基を示す。)で表わされる基
を;R5は、置換されていてもよいフェニル、チエニ
ル、フリルまたはピリジル基を;Zは、酸素原子、硫黄
原子またはイミノ基を;および破線は、単結合または二
重結合を示す。」で表わされる4H−1−ベンゾピラン
−4−オン誘導体またはその塩を有効成分とするNFκB
活性阻害作用が有効な疾患の治療・予防剤。 - 【請求項3】NFκB活性阻害作用が有効な疾患が、ウイ
ルス性疾患、エンドトキシンショック、敗血症、活動性
慢性肝炎または糖尿病である請求項2に記載の治療・予
防剤。 - 【請求項4】ウイルス性疾患が、サイトメガロウイルス
性肺炎、サイトメガロウイルス性網膜症、アデノウイル
ス性感冒、アデノウイルス性眼炎またはエイズである請
求項3に記載の治療・予防剤。 - 【請求項5】一般式 【化7】 「式中、R1は、ハロゲン原子で置換されていてもよい
アルキル、アルケニルまたはアリ−ル基を;R2は、水
素原子、アルキル基またはアシル基を;R3は、水素原
子、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、カルボキシル
基、ヒドロキシル基、ホルミル基もしくはアルコキシカ
ルボニル基または置換されていてもよいアルキル、アル
コキシ、フェノキシ、シクロアルキル、カルバモイル、
アミノもしくはフェニル基を;R4は、水素原子、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アシ
ル基、ヒドロキシル基もしくはアルコキシカルボニル基
または置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、ア
ルキルチオ、フェニルチオ、アルキニル、アルケニル、
スルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスル
ホニル、アミジノ、フェニルもしくは複素環式基、また
は式 【化8】 もしくは式 【化9】 (式中、R6は、水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基
もしくはアルコキシカルボニル基または置換されていて
もよいアルキル、シクロアルキル、フェニル、アミノ、
アシル、カルバモイル、アルキルスルホニル、イミノメ
チルもしくはアミジノ基を;R7は、水素原子、置換さ
れていてもよいアルキル、アルコキシ、フェニル、シク
ロアルキルもしくは複素環式基を示すかまたはR6とR
7が隣接する窒素原子と一緒になって3〜7員環の置換
されていてもよい複素環式基を示す。)で表わされる基
を;R5は、置換されていてもよいフェニル、チエニ
ル、フリルまたはピリジル基を;Zは、酸素原子、硫黄
原子またはイミノ基を;および破線は、単結合または二
重結合を示す。」で表わされる4H−1−ベンゾピラン
−4−オン誘導体またはその塩を有効成分とする腫瘍壊
死因子、インターロイキン-2、インターロイキン-8、顆
粒球コロニー刺激因子、インターフェロンβ、インター
ロイキン-1レセプターアンタゴニスト、T細胞受容体、
主要組織適合性抗原クラスI、主要組織適合性抗原クラ
スII、免疫グロブリン軽鎖、血清アミロイドA、補体
B、補体C4、C-myc、ヒトエイズウイルス、サイトメ
ガロウイルスおよびアデノウイルスからなる群より選ば
れる1または2以上の蛋白質をコードする遺伝子の発現
抑制剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10303121A JP3025682B2 (ja) | 1997-10-29 | 1998-10-26 | 転写因子NFκB活性阻害剤 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP31261497 | 1997-10-29 | ||
JP9-312614 | 1997-10-29 | ||
JP10303121A JP3025682B2 (ja) | 1997-10-29 | 1998-10-26 | 転写因子NFκB活性阻害剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH11193231A JPH11193231A (ja) | 1999-07-21 |
JP3025682B2 true JP3025682B2 (ja) | 2000-03-27 |
Family
ID=26563402
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP10303121A Expired - Lifetime JP3025682B2 (ja) | 1997-10-29 | 1998-10-26 | 転写因子NFκB活性阻害剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3025682B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4608087B2 (ja) * | 1999-12-22 | 2011-01-05 | 富山化学工業株式会社 | 固形製剤の製造法 |
WO2015122524A1 (ja) * | 2014-02-14 | 2015-08-20 | 広二 柳本 | 脳内アミロイドβ蓄積症の予防または治療剤 |
-
1998
- 1998-10-26 JP JP10303121A patent/JP3025682B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH11193231A (ja) | 1999-07-21 |
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