JPH10500413A - 新規化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）の新規ピラゾール化合物、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される希釈剤または担体からなる医薬組成物に関する。また、本発明は、式（Ｉ）の化合物によるサイトカインの抑制方法、および該化合物を投与することによる哺乳動物におけるサイトカインにより伝達される疾病の治療方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規化合物 発明の分野 本発明は、ピラゾール化合物の新規グループ、その製造方法、サイトカインに より伝達される疾病の治療におけるその使用、およびかかる療法に使用するため の医薬組成物に関する。 発明の背景： インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、単球ま たはマクロファージのごとき種々の細胞により産生される生物学的物質である。 ＩＬ−１は、免疫調節および炎症のごとき他の生理学的症状において重要である と考えられる種々の生物学的活性を伝達することが示されている［例えば、ディ ナレロ（Dinarello）ら、レビ・インフェクト・ディジーズ（Rev.Infect.Diseas e）、第６巻、５１頁（１９８４年）参照］。非常に多くの知られているＩＬ− １の生物学的活性は、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱の誘導、プロスタグランジ ンもしくはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球の化学走性、急性相蛋白の誘導、お よび血漿鉄レベルの抑制を包含する。 過剰または未調節のＩＬ−１産生が疾病の悪化および／または発生に関与して いる多くの疾病状態がある。これらは、リューマチ性関節炎、骨関節炎、内毒素 血症、および／または毒素ショック症候群、内毒素もしくは炎症性腸疾患により 誘導される炎症反応のごとき急性もしくは慢性の炎症疾患の状態、結核、アテロ ーム動脈硬化症、筋肉の変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群（Reiter 's syndrome）、リューマチ性関節炎、痛風、外傷性関節炎、風疹による関節炎 、および急性滑膜炎を包含する。最近の証拠は、糖尿病および膵臓β細胞に対す るＩＬ−１活性にも関連している。 ジナレロ（Dinarello）、ジャーナル・オブ・クリニカル・イミュノロジー（J . Clinical Immunology）、第５巻（５）、２８７〜２９７頁（１９８５年）は、 ＩＬ−１によるとされている生物学的活性を概説している。これらの効果のいく つかは、ＩＬ−１の間接的効果として別の者によって記載されている。 過剰または未調節のＩＬ−１産生は、敗血症、敗血性ショック、内毒素ショッ ク、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、成人の呼吸困難症候群、脳性マラ リア、慢性肺炎、珪肺、肺のサルコイド−シス、骨吸収疾患、リパーフュージョ ン障害（reperfusion injury）、宿主対移植片反応、同種移植片拒絶反応、イン フルエンザのごとき感染症による発熱ならびに筋肉痛、感染に続くかもしくは悪 性の悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続く悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲ Ｃ（ＡＩＤＳ関連合併症）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病（Crohn' s disease）、潰瘍性大腸炎、またはパイレシス（pyresis）を包含する多くの疾 病の伝達または悪化に関与している。 ＡＩＤＳは、ヒト・免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）へのＴ細胞の感染により生じ る。少なくとも３つのタイプのＨＩＶ株、すなわち、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２お よびＨＩＶ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果として、Ｔ細胞により伝達 される免疫が損傷し、感染個体は重大な日和見感染および／または通常でない新 生物を明らかに示す。Ｔリンパ球へのＨＩＶの侵入にはＴリンパ球活性化が必要 である。ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２のごとき他のウイルスはＴ細胞活性化後にＴ細 胞に感染し、かかるウイルス蛋白の発現および／または複製は、かかるＴ細胞活 性化によって伝達または維持される。活性化されたＴリンパ球がＨＩＶに感染す ると、Ｔリンパ球は活性化状態に維持され続けてＨＩＶ遺伝子の発現および／ま たはＨＩＶ複製を許さなければならない。モノカイン類、特にＴＮＦは、Ｔリン パ球活性化維持において役割を果たすことにより、活性化されたＴ細胞により伝 達されるＨＩＶ蛋白の発現および／またはウイルス複製に関与している。それゆ え、例えばモノカイン産生の阻害、すなわち、ＨＩＶ感染個体におけるＴＮＦ産 生の阻害によるモノカイン活性の妨害はＴ細胞の維持を制限することを助け、そ のことによりこれまで未感染であった細胞へのＨＩＶ感染の進行を抑制し、ＨＩ Ｖ感染により引き起こされる免疫機能不全の進行を遅延または除去する。単 球、マクロファージ、およびクッペル細胞ならびにグリア細胞のごとき関連細胞 もＨＩＶ感染の維持に関与している。Ｔ細胞のようなこれらの細胞はウイルス複 製のための標的であり、ウイルス複製のレベルはそれらの細胞の活性化状態に依 存する［ローセンバーグ（Rosenberg）ら、ジ・イミュノパソジェネシス・オブ ・ＨＩＶ・インフェクション（Immunopathogenesis of HIV Infection）、アド バンシズ・イン・イミュノロジー（Advances in Immunology）、第５７巻、１９ ８９年参照］。ＴＮＦのごときモノカイン類は単球および／またはマクロファー ジにおけるＨＩＶ複製を活性化することが示されており［ポリ（Poli）ら、プロ シーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・ユーエ スエイ（Proc.Natl.Acad.Sci.）、第８７巻：７８２〜７８４頁（１９９０年） 参照］、それゆえ、モノカインの産生または活性に対する抑制は、Ｔ細胞につい て上で述べたＨＩＶの進行の制限を助ける。 上記と同様の理由により、ＴＮＦは、サイトメガリアウイルス（cytomegaliav irus）（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、およびヘルペスウイルスのごとき 他のウイルス感染に関する種々の役割にも関与している。 インターロイキン−８（ＩＬ−８）は、１９８７年に初めて同定され特徴づけ られた化学走性因子である。ＩＬ−８は、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞、お よびケラチノサイトを包含するいくつかの細胞タイプにより産生される。その内 皮細胞からの産生はＩＬ−１、ＴＮＦ、またはリポ多糖（ＬＰＳ）によって誘導 される。好中球誘因／活性化蛋白−１（ＮＡＰ−１）、単球由来好中球化学走性 因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因子（ＮＡＦ）、およびＴ細胞リンパ球化学 走性因子のように多くの異なる名称がＩＬ−８に与えられてきた。 ＩＬ−８はインビトロにおいて多くの機能を刺激する。それは、好中球、Ｔリ ンパ球、および好塩基球に対する化学誘因特性を有することが示されている。さ らに、それは、好中球からのリソゾーム酵素の放出ならびに呼吸性バーストのみ ならず、正常ならびにアトピー性の個体由来の好塩基球からのヒスタミン放出も 誘導する。ＩＬ−８は、デノボ蛋白合成を伴わない好中球上のＭａｃ−１（ＣＤ １１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増大させることも示されており、このこ とは、血管内皮細胞への好中球の付着増加に貢献しうる。塊状の好中球の浸潤に より多くの疾患が特徴づけられている。増大したＩＬ−８産生に関連した症状（ 炎症部位中への好中球の化学走性が一因である）は、ＩＬ−８産生を抑制する化 合物によって恩恵を受けるであろう。 ＩＬ−１およびＴＮＦは広範な細胞および組織に影響し、これらのサイトカイ ンならびに他の白血球由来のサイトカインは、広範なこれらの疾病の状態ならび に症状に対する重要かつ危機的な炎症メディエイタ（mediators）である。これ らのサイトカインに対する抑制は、多くのこれらの疾病状態の抑制、軽減および 改善に恩恵がある。 この分野において、治療ならびにＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦ のごときサイトカインを抑制しうる化合物に対する必要性がまだある。発明の概要 本発明は、式（Ｉ）の新規化合物および式（Ｉ）の化合物ならびに医薬上許容 される希釈剤もしくは担体からなる医薬組成物に関する。 さらに本発明は、哺乳動物におけるサイトカインの抑制およびサイトカインに より伝達される疾病の治療方法であって、それを必要とする哺乳動物に有効量の 式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。 より詳細には、本発明は、哺乳動物におけるＩＬ−１産生の抑制方法であって 、それを必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからな る方法に関する。 より詳細には、本発明は、哺乳動物におけるＩＬ−８産生の抑制方法であって 、それを必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからな る方法に関する。 より詳細には、本発明は、哺乳動物におけるＴＮＦ産生の抑制方法であって、 それを必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる 方法に関する。 発明の詳細な説明 本発明新規化合物は式（Ｉ）： ［式中、Ｒ₁およびＲ₂の一方は、４−ピリジル、４−ピリミジニル、４−キノリ ル、４−イソキノリニル、４−キナゾリニルから選択され、所望により１個また は２個の置換基で置換されていてもよく、それらはそれぞれ独立してＣ_{1 〜4}アル キル、ハロ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルキルチオ、ＣＨ₂ＯＲ₈、ＮＨ₂、モ ノ−もしくはジ−Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノ、または５ないし７員であって所望によ り酸素、硫黄もしくはＮＲ₂₂から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいても よいＮ−ヘテロサイクリル環から選択され； Ｒ₁およびＲ₂の他方は、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望 により置換されていてもよいヘテロアリール基であるが、Ｒ₁およびＲ₂の両方と もが同じヘテロアリール基ではないことを条件とし；ここにＲ₁およびＲ₂の一方 が所望により置換されていてもよいアリール環である場合、その環はそれぞれ独 立して選択される１個または２個の置換基により置換され、４−フェニル、４− ナフト−１−イルまたは５−ナフト−２−イルの置換基についてはハロ、ニトロ 、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₇Ｒ₁₇、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ₂₃、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣＯＲ₃₆、− ＳＲ₅、−Ｓ(Ｏ)Ｒ₅、−ＯＲ₃₆、ハロ置換Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルキル、− ＺＣ(Ｚ)Ｒ₃₆、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₂₃、または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｒ₂₀であり 、他の置換位置についてはハロ、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nニトロ、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nシア ノ、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)ＯＲ₁₈、−(Ｃ Ｒ₁₀Ｒ₂₀)_nＣＯＲ₂₅、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n−Ｓ(Ｏ)_mＲ₈、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＨ、− (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＲ₂₅、ハロ置換Ｃ_{1 〜4}アルキル、−Ｃ_{1 〜4}アルキル、−(ＣＲ₁₀ Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₂₅、 −(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＨＳ(Ｏ)ｍＲ₆、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＨＳ(Ｏ)_mＮＲ₇Ｒ₁₇、−( ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₆Ｓ(Ｏ)_mＲ₆、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₆Ｓ(Ｏ)_m'ＮＲ₇Ｒ₁₇、−( ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＺＣ(Ｚ)Ｒ₁₈または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₇Ｒ₁₇であり、Ｒ₁および Ｒ₂の一方が所望により置換されていてもよいヘテロアリール基である場合には 、その置換基は１個または２個の置換基を包含し、それぞれは独立してＣ_{1 〜4}ア ルキル、ハロ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルキルチオ、ＮＲ₁₀Ｒ₂₀、または５ ないし７員であって所望により酸素、硫黄もしくはＮＲ₁₂から選択されるさらな るヘテロ原子を含んでいてもよいＮ−ヘテロサイクリル環から選択され； ｎは０または１もしくは２の整数； ｎ'は０または１ないし１０の値を有する整数； ｎ''は１ないし１０の値を有する整数； ｍは０または１もしくは２の整数； ｍ'は１または２の整数； ｍ''は１ないし１０の値を有する整数 Ｒ₃はＱ−(Ｙ₁)_t； Ｑはアリールまたはヘテロアリール基； ｔは１ないし３の値を有する整数； Ｒ₄は水素、Ｃ_{1 〜10}アルキル、ハロ置換Ｃ_{1 〜10}アルキル、Ｃ_{2 〜10}アルケニル 、Ｃ_{2 〜10}アルキニル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキルＣ_{1 〜10}ア ルキル、Ｃ_{5 〜7}シクロアルケニル、Ｃ_{5 〜7}シクロアルケニルＣ_{1 〜10}アルキル、 アリール、アリールＣ_{1 〜10}アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_{1 〜10} アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_{1 〜10}アルキル、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀ )_n'ＯＲ₁₂、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＲ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＯ₂、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀ )_nＣＮ、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＳＯ₂Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_m'ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(Ｃ Ｒ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)Ｒ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＣ(Ｚ)Ｒ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)ＯＲ₁₃ 、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₃ＯＲ₉、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ_l0Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(Ｃ Ｒ₁₀Ｒ₂₀)_nＮ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₃、( ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(＝ＮＯＲ₆)Ｒ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₉)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆ 、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＣ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀、５−(Ｒ₁₈)−１,２,４−オキサジアゾール −３−イルまたは４−(Ｒ₁₂)−５−(Ｒ₁₈Ｒ₁₉)−４,５−ジヒドロ−１,２,４− オキサジアゾール−３−イルであり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテ ロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ ル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は所望により置換 されていてもよく； Ｒ₆はＣ_{1 〜10}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、アリール、アリールＣ_{1 〜10} アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_{1 〜10}アルキル、ヘテロアリ ールまたはヘテロアリールＣ_{1 〜10}アルキルであり； Ｒ₅は水素、Ｃ_{l 〜4}アルキル、Ｃ_{2 〜4}アルケニル、Ｃ_{2 〜4}アルキニルまたはＮ Ｒ₇Ｒ₁₇であるが、部分−ＳＲ₅が−ＳＲ₇Ｒ₁₇であることおよび−ＳＯＲ₅が−Ｓ ＯＨであることは排除され； Ｒ₁₆およびＲ₂₆は独立して水素またはＣ_{1 〜4}アルキルであるか、あるいはＲ₁₆ およびＲ₂₆はそれらが結合する窒素と一緒になって、所望により酸素、硫黄もし くはＮＲ₂₂から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員の複 素環またはヘテロアリール環を形成し； Ｙ₁は独立して水素、Ｃ_{1 〜5}アルキル、ハロ置換Ｃ_{1 〜5}アルキル、ハロゲンま たは−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＹ₂から選択され； Ｙ₂は水素、ハロゲン、−ＯＲ₈、−ＮＯ₂、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₁₁、−ＳＲ₈、−Ｓ( Ｏ)_m'ＯＲ₈、−Ｓ(Ｏ)_mＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｏ(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＲ₈Ｒ₉、 −Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、−ＣＯ₂Ｒ₈、−ＣＯ₂(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m''ＣＯＮＲ₈Ｒ₉、−ＺＣ(Ｏ) Ｒ₈、−ＣＮ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈ＯＲ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀(Ｏ)_m'Ｒ₁₁、−Ｎ(ＯＲ₂₁)Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、 −Ｎ(ＯＲ₂₁)Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、−Ｃ(＝ＮＯＲ₂₁)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₅)ＳＲ₁₁、 −ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₅)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＣＲ₁₄Ｒ₂₄)ＳＲ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ (＝ＣＲ₁₄Ｒ₂₄)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ( Ｏ)ＯＲ₁₀、−Ｃ(＝ＮＲ₁₃)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｃ(＝ＮＯＲ₁₃)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｃ(＝ＮＲ₁₃ )ＺＲ₁₁、−ＯＣ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_mＣＦ₃、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ_{1 0} 、５−(Ｒ₁₈)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−(Ｒ₁₂)−５ −(Ｒ₁₈Ｒ₁₉)−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルであ り； Ｒ₇およびＲ₁₇はそれぞれ独立して水素またはＣ_{1 〜4}アルキルから選択される か、あるいはＲ₇およびＲ₁₇はそれらが結合する窒素と一緒になって、所望によ り環が酸素、硫黄またはＮＲ₂₂から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいて もよい５ないし７員の複素環を形成し； Ｒ₈は水素、Ｃ_{1 〜10}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、ヘテロイサイクリル、 ヘテロサイクリルＣ_{1 〜10}アルキル、アリール、アリールＣ_{1 〜10}アルキル、ヘテ ロアリールまたはヘテロアリールＣ_{1 〜10}アルキル； Ｒ₉は水素、Ｃ_{1 〜10}アルキル、Ｃ_{2 〜10}アルケニル、Ｃ_{2 〜10}アルキニル、Ｃ_{3 〜7} シクロアルキル、Ｃ_{5 〜7}シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、 ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか、あるいはＲ₈およびＲ₉ はそれらが結合している窒素と一緒になって、所望により環が酸素、硫黄または ＮＲ₁₂から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員の複 素環またはヘテロアリール環を形成し； Ｒ₁₀およびＲ₂₀はそれぞれ独立して水素またはＣ_{1 〜4}アルキルから選択され； Ｒ₁₁はＣ_{1 〜10}アルキル、ハロ置換Ｃ_{1 〜10}アルキル、Ｃ_{2 〜10}アルケニル、Ｃ_{2 〜10} アルキニル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{5 〜7}シクロアルケニル、ヘテロサイ クリック、ヘテロサイクリックＣ_{1 〜10}アルキル、アリール、アリールＣ_{1 〜10}ア ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_{l 〜10}アルキルであり； Ｒ₁₂は水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₃、所望により置換されていてもよいＣ_{1 〜4}アルキル 、 所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいア リールＣ_{1 〜4}アルキルまたはＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈であり； Ｒ₁₃は水素、Ｃ_{1 〜10}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、ヘテロサイクリル、 ヘテロサイクリルＣ_{1 〜10}アルキル、アリール、アリールＣ_{1 〜10}アルキル、ヘテ ロアリールまたはヘテロアリールＣ_{1 〜10}アルキル； Ｒ₁₄およびＲ₂₄はそれぞれ独立して水素、アルキル、ニトロまたはシアノから 選択され； Ｒ₁₅は水素、シアノ、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキルまたはアリール であり； Ｒ₁₆およびＲ₂₆はそれぞれ独立して水素または所望により置換されていてもよ いＣ_{1 〜4}アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により 置換されておてもよいアリールＣ_{1 〜4}アルキルであるか、あるいはそれらが結合 する窒素と一緒になって、所望により環が酸素、硫黄またはＮＲ₁₂から選択され るさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員の複素環を形成し； Ｒ₁₈はＣ_{1 〜10}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、アリール、アリールＣ_{1 〜10} アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_{1 〜10}アルキル、ヘテロアリ ールまたはヘテロアリールＣ_{1 〜10}アルキルであり； Ｒ₁₉は水素、シアノ、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキルまたはアリール であり； Ｒ₂₁は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ_{1 〜10}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロア ルキル、アリール、アリールＣ_{1 〜4}アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール アルキル、ヘテロサイクリル、アロイル、またはＣ_{1 〜10}アルカノイルであり； Ｒ₂₂はＲ₁₀またはＣ(Ｚ)−Ｃ_{1 〜4}アルキル； Ｒ₂₃はＣ_{1 〜4}アルキル、ハロ置換Ｃ_{1 〜4}アルキル、またはＣ_{3 〜7}シクロアルキ ル； Ｒ₂₅はＣ_{1 〜10}アルキル、ハロ置換Ｃ_{1 〜10}アルキル、Ｃ_{2 〜10}アルケニル、Ｃ_{2 〜10} アルキニル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{5 〜7}シクロアルケニル、アリール、 アリールＣ_{1 〜10}アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_{1 〜10}アルキル、 ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_{1 〜10}アルキル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＲ₈、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂)_nＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₇ Ｒ₁₇であり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロア リールアルキルは所望により置換されていてもよく； Ｒ₃₆は水素またはＲ₂₃である］ を有する構造によって示される化合物またはその医薬上許容される塩である。 Ｒ₁およびＲ₂に適するヘテロアリール部分は４−ピリジル、４−ピリミジニル 、４−キノリルまたは６−イソキノリニルであり、それらはすべて所望により置 換されていてもよい。好ましくは、ヘテロアリール基は４−ピリジル、４−ピリ ミジニルまたは４−キノリルである。所望により置換されていてもよい４−ピリ ミジニルまたは所望により置換されていてもよい４−ピリジル部分がより好まし く、所望により置換されていてもよい４−ピリミジニル環が最も好ましい。 ヘテロアリール部分に適する置換基Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれが独立してＣ_{1 〜4} アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、Ｃ_{l 〜4}アルキルチオ、Ｃ_{1 〜4} アルキルスルフィニル、ＣＨ₂ＯＲ₈、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_{1 〜6}ア ルキル置換アミノ、または所望により酸素、硫黄またはＮＲ₂₂から選択されるさ らなるヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員のＮ−ヘテロサイクリル環か ら選択される１個または２個の置換基を包含する。ヘテロアリール部分にとり好 ましい置換基Ｒ₁はＣ_{1 〜4}アルキル、アミノ、およびモノ−Ｃ_{1 〜6}アルキル置換 アミノである。好ましくは、Ｃ_{1 〜4}アルキルはメチルであり、モノ−Ｃ_{1 〜6}アル キル置換アミノに関しては、そのアルキルは長さ１〜４個の炭素またはそれより 短いもの、例えば１〜２個の炭素のものであり、好ましくはメチルである。Ｒ₁ 置換基の４−ピリジル誘導体上への好ましい配置は２−メチル−４−ピリジルの ごとく２−位である。４−ピリミジニル環上への好ましい配置も、２−メチル− ピリミジニル、２−アミノピリミジニルまたは２−メチルアミノピリミジニルの ように２−位である。 本明細書において、Ｒ₁またはＲ₂についての「コア」４−ピリミジニル部分を 、 式： で表す。 Ｒ₁またはＲ₂の他方に適するアリール基は、所望により置換されていてもよい フェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イルを包含する。所望により、 アリール環はそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基により置換さ れていてもよく、４−フェニル、４−ナフト−１−イルまたは５−ナフト−２− イルの置換基についてはハロ、ニトロ、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₇Ｒ₁₇、−Ｃ(Ｚ) ＯＲ₂₃、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣＯＲ₃₆、−ＳＲ₅、−Ｓ(Ｏ)Ｒ₅、ハロ置換Ｃ_{1 〜4}ア ルキル、Ｃ_{1 〜4}アルキル、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ₃₆、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₂₃、または−(Ｃ Ｒ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｒ₂₀であり、他の置換位置についてはハロ、シアノ、−Ｃ(Ｚ) ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₈、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣＯＲ₂₅、−Ｓ(Ｏ)_mＲ₈、ＯＨ、 −ＯＲ₂₅、ハロ置換Ｃ_{1 〜4}アルキル、−Ｃ_{1 〜4}アルキル、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ_{1 0} Ｃ(Ｚ)Ｒ₂₅、−ＮＨＳ(Ｏ)_mＲ₆、−ＮＨＳ(Ｏ)_mＮＲ₇Ｒ₁₇、−ＮＲ₆Ｓ(Ｏ)_mＲ₆ 、ｍ'が１または２である−ＮＲ₆Ｓ(Ｏ)_m'ＮＲ₇Ｒ₁₇、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ₁₈または−( ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₇Ｒ₁₇である。好ましくは、アリール環は所望により置換され ていてもよいフェニルである。 ４−フェニル、４−ナフト−１−イルまたは５−ナフト−２−イルの場合、好 ましい置換基はハロゲン、−ＳＲ₅、−ＳＯＲ₅、−ＯＲ₃₆、または−(ＣＲ₁₀Ｒ_{2 0} )_nＮＲ₁₀Ｒ₂₀からそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基であり 、これらの環の他の置換位置については好ましい置換基はハロゲン、−Ｓ(Ｏ)_m Ｒ₂₅、−ＯＲ₂₅、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₇Ｒ₁₇、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ_{2 5} および−ＮＲ₆Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₆である。フェニルならびにナフト−１−イルの４− 位およびナフト−２−イルの５−位についての より好ましい置換基は、ハロゲン、特にフルオロならびにクロロ、より特別には フルオロ、および−ＳＲ₅ならびに−Ｓ(Ｏ)Ｒ₅であり、ここに好ましくはＲ₅は Ｃ_{1 〜2}アルキル、より好ましくはメチルであるが、これらのうち、フルオロが特 に好ましい。 フェニルおよびナフト−１−イルの３−位についての好ましい置換基は、ハロ ゲン、特にクロロ；−ＯＲ₂₅、特にＣ_{1 〜4}アルコキシ；アミノ；−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ) Ｒ₂₅、特に−ＮＨＣＯ(Ｃ_{1 〜10}アルキル)；および−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₆、特に− ＮＨＳＯ₂(Ｃ_{1 〜10}アルキル)を包含する。好ましくは、アリール基は未置換また は置換フェニル部分である。より好ましくは、それはフェニルであるか、または ４−位がフルオロで置換され、そして／または３−位がフルオロ、クロロ、Ｃ_{1 〜4} アルコキシ、メタンスルホンアミドまたはアセトアミドで置換されているフ ェニルである。 適当には、Ｒ₃はＱ−(Ｙ₁)_tであり、ここにＱはアリールまたはヘテロアリー ル基であり、ｔは１ないし３の値を有する整数である。適当には、Ｙ₁は独立し て水素、Ｃ_{1 〜5}アルキル、ハロ置換Ｃ_{1 〜5}アルキル、ハロゲン、または−(ＣＲ_{1 0} Ｒ₂₀)_nＹ₂から選択される。 適当には、Ｙ₂は水素、ハロゲン、−ＯＲ₈、−ＮＯ₂、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₁₁、−Ｓ Ｒ₈、−Ｓ(Ｏ)_m'ＯＲ₈、−Ｓ(Ｏ)_mＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｏ(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮ Ｒ₈Ｒ₉、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、ＣＯ₂Ｒ₈、−ＣＯ₂(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m''ＣＯＮＲ₈Ｒ₉、−Ｚ Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、−ＣＮ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｏ Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_mＲ₁₁、−Ｎ(ＯＲ₂₁)Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈ Ｒ₉、−Ｎ(ＯＲ₂₁)Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、−Ｃ(＝ＮＯＲ₂₁)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₅） ＳＲ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₅)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＣＲ₁₄Ｒ₂₄)ＳＲ₁₁、− ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＣＲ₁₄Ｒ₂₄)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ (Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₀、−Ｃ(＝ＮＲ₁₃)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｃ(＝ＮＯＲ₁₃)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｃ (＝ＮＲ₁₃)ＺＲ₁₁、−ＯＣ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_mＣＦ₃、−ＮＲ₁₀Ｃ( Ｚ)ＯＲ₁₀、５−(Ｒ₁₈)−１,２,４−オキサ ジアゾール−３−イルまたは４−(Ｒ₁₂)−５−(Ｒ₁₈Ｒ₁₉)−４,５−ジヒドロ− １,２,４−オキサジアゾール−３−イルである。 好ましくは、Ｑは所望により置換されていてもよいフェニルである。好ましい 置換基は、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＹ₂であり、Ｙ₂は−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₁₁、−ＳＲ₈、ハロゲ ンまたは−ＣＯ₂Ｒ₈で示され、好ましくはｎは０または１である。 好ましくは、ｔは１または２である。より好ましくは、Ｒ₃が一置換フェニル （ｔ＝１）である場合、置換基は４−位に存在する。 適当には、Ｒ₄は水素、Ｃ_{1 〜10}アルキル、ハロ−置換Ｃ_{1 〜10}アルキル、Ｃ_{2 〜 10} アルケニル、Ｃ_{2 〜10}アルキニル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアル キルＣ_{1 〜10}アルキル、Ｃ_{5 〜7}シクロアルケニル、Ｃ_{5 〜7}シクロアルケニルＣ_{1 〜 10} アルキル、アリール、アリールＣ_{1 〜10}アルキル、ヘテロアリール、ヘテロア リールＣ_{1 〜10}アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_{1 〜10}アルキル 、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＯＲ₁₂、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＲ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈ 、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_mＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮ Ｏ₂、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣＮ、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＳＯ₂Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_m'Ｎ Ｒ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)Ｒ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＣ(Ｚ)Ｒ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ_{2 0} )_nＣ(Ｚ)ＯＲ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)ＮＲ_{1 3} ＯＲ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆ 、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ) Ｒ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(＝ＮＯＲ₆）Ｒ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₉)Ｎ Ｒ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＣ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₆ Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀、５−(Ｒ₁₈)−１,２,４−オキサジ アゾール−３−イルまたは４−(Ｒ₁₂)−５−(Ｒ₁₈Ｒ₁₉)−４,５−ジヒドロ−１, ２,４−オキサジアゾール−３−イルであり、ここにアリール、アリールアルキ ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、複素環および複素環アルキル基は所望により置換されていてもよい 。 より適当には、Ｒ₄は水素、ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｎ Ｒ₁₆Ｒ₂₆、ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₉)ＮＲ₆Ｒ₂₆、またはＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀である。 好ましくは、Ｒ₄は水素またはＮＲ₁₆Ｒ₂₆である。 好ましくはＲ₁₆およびＲ₂₆基は独立して水素またはＣ_{1 〜4}アルキルであるか、 あるいはＲ₁₆およびＲ₂₆はそれらが結合する窒素と一緒になって所望により酸素 、硫黄またはＮＲ₂₂から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜 ７員の複素環またはヘテロアリール環を形成する。該複素環またはヘテロアリー ル環はさらに置換されていてもよい。 アルケニルまたはアルキニル部分が置換基として存在する本明細書中のすべて の例において、不飽和結合、すなわちビニレンまたはアセチレン結合は、例えば 、Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈ＯＲ₉、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、またはＯＲ₂₅において、好ましく は、窒素、酸素または硫黄部分に直接結合しない。 本明細書において「所望により置換されていてもよい」とは、特に断らないか ぎり、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素のようなハロゲンのごとき基；ヒドロ キシ；ヒドロキシ置換Ｃ_{1 〜10}アルキル；メトキシもしくはエトキシのごときＣ_{1 〜10} アルコキシメチルチオ、メチルスルフィニルもしくはメチルスルホニルのご ときｍが０、１もしくは２であるＳ(Ｏ)_mＣ_{1 〜10}アルキル；ＮＲ₇Ｒ₁₇基中にあ るようなアミノ、一置換ならびに二置換アミノ；あるいはＲ₇Ｒ₁₇がそれらが結 合する窒素と一緒になって環化して所望によりＯ／Ｎ／Ｓから選択されるさらな るヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員の環を形成する場合；メチル、エ チル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等またはシクロプロピルメチルのご ときＣ_{1 〜10}アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル基；Ｃ Ｆ₃のごときハロ置換Ｃ_{1 〜10}アルキル；フェニルのごとき置換アリール、または ベンジルもしくはフェネチルのごとき所望により置換されていてもよいアリール アルキル（ここにこれらのアリール部分はハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置 換アルキル；Ｃ_{1 〜10}アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_mアルキル；ＮＲ₇Ｒ₁₇基中にあるよう なアミノ、一置換ならびに二置換アミノ；Ｃ_{1 〜10}アルキル、またはＣＦ₃のごと きハロ置換アルキルにより１カ所ないし２カ所置換されていてもよい）のような 基を意味する。 式（Ｉ）の化合物の好ましい亜属において、Ｒ₁は４−ピリジル、２−アルキ ル−４−ピリジル、２−ＮＲ₁₀Ｒ₂₀−４−ピリジル、４−ピリミジニル、２−ア ルキル−４−ピリミジニル、２−ＮＲ₁₀Ｒ₂₀−４−ピリミジニルであり、ここに Ｒ₁₀Ｒ₂₀の一方は水素または４−キノリルであり；より好ましくは、Ｒ₁は２− アミノ−４−ピリミジニルまたは２−メチル−４−ピリミジニルであり、Ｒ₂は 所望により置換されていてもよいフェニル基であり、より好ましくは、Ｒ₂はフ ェニルであるかまたはフルオロ、クロロ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_mＣ_{1 〜4}ア ルキル、メタンスルホンアミドまたはアセトアミドにより置換されたフェニルで あり；Ｒ₃はフェニルであるかまたは所望により置換されていてもよいフェニル でありＲ₄は水素またはＮＲ₁₆Ｒ₂₆である。 適当な医薬上許容される塩は当業者に知られており、塩酸、臭化水素酸、硫酸 、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、ク エン酸、乳酸、しゅう酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチ ル酸、フェニル酢酸およびマンデリン酸のごとき無機酸および有機酸の塩基性塩 を包含する。さらに、例えば、Ｒ₃中の置換基Ｙ₁がカルボキシ基からなる場合、 医薬上許容されるカチオンとともに式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩を形 成してもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは当業者によく知られており、 アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび４級アンモニウムカチオンを包含 する。 本明細書の下記用語については以下のとおり： −「ハロ」−クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードであるすべてのハロゲン ； −「Ｃ_{1 〜10}アルキル」または「アルキル」−鎖長を限定しない場合には、１ ないし１０個の炭素原子からなる直鎖ならびに分枝鎖双方の基であり、メチル、 エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル 等を包含するがこれらに限らない； −用語「シクロアルキル」を本明細書に用いて、環状の基、好ましくは３ない し７個の炭素からなる環状の基を意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シ クロヘキシル等を包含するがこれらに限らない。 −用語「アルケニル」を本明細書においてすべての場合において用いて、鎖長 を限定しないかぎり２〜１０個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖の基を意味 し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル 、１−ブテニル、２−ブテニル等を包含するがこれらに限らない。 −「アリール」−フェニルおよびナフチル； −「ヘテロアリール」（それ自身について、または「ヘテロアリールオキシ」 のごときいずれかの組み合わせについて）−１個またはそれ以上の環がＮ、Ｏま たはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１ ０員の芳香族環システムであり、ピロール、チオフェン、キノリン、イソキノリ ン、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリ アゾール、イミダゾール、またはベンズイミダゾールのごときものであるが、こ れらに限らない； −「ヘテロサイクリック」（それ自身について、または「ヘテロサイクリルア ルキル」のごときいずれかの結合体について）−１個またはそれ以上の環がＮ、 ＯまたはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４ 〜１０員の、飽和または全体的もしくは部分的に不飽和の環システムであり、ピ ロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリジンまたはピラゾ リジンのごときものであるが、これらに限らない。 −用語「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイ クリルアルキル」を本明細書に用いて、特に断らないかぎり、上記定義のＣ_{1 〜4} アルキルを意味する。 −「スルフィニル」−対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)であり、用語「チ オ」はスルフィドをいう。 本発明化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素を含んでいてもよく、ラセミ体 および光学活性体として存在してもよい。これらの化合物のすべては本発明の範 囲に包含される。 式（Ｉ）の化合物は、当業者によく知られた手順を用いて容易に製造されうる ピラゾール誘導体であり、下記方法と類似の方法によって製造してもよい。 スキームＩ中の説明は特定の式（Ｉ）の化合物（すなわち、スキームＩ、Ｒ₁ ＝ピリジル、Ｒ₂＝４−フルオロフェニル、Ｒ₃＝メチルスルフィニルフェニルで あってＲ₄がアミノまたは水素）の製造に関するものであるが、適当なプロパン ニトリル（その製造はＥＰ０５３１９０１Ａ２に開示されており、その開示を本 明細書に記載されているものとみなす）から出発することによって、本明細書に おいてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄として表された基についての合成の一般化を行う ことができる。スミス,ピー.エイ.エス．（Smith,P.A.S.）ら、ジャーナル・オ ブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)、１９７０年、第３５巻（７）、 ２２１５頁にように、適当なアリールヒドラジンでプロパンニトリルを処理する と５−アミノピラゾール,３−スキーム１が得られる。当業者によく知られた方 法を用いることによって、それぞれ塩化スルホニル、酸塩化物、イソシアネート 、ジシアナミドおよびクロロギ酸により、ピラゾール,３−スキーム１を対応ス ルホンアミド、アミド、ウレア、グアニジンまたはウレタンに変換することがで きる。ＮａＮＯ₂およびＨＣｌ水溶液での処理により、５−アミノピラゾール,３ −スキーム１を５−ジアゾピラゾール,４−スキーム１に変換することもできる 。ホジソン,エイチ・エイチ（Hodgson,H.H.）ら、ジャーナル・ケミ・ソ・ロン ドン（J.Chem.So.London）、１９４４年、第８巻の手順によって、４−スキーム １をＣｕ₂ＯおよびＨＯＡｃ／Ｈ₂ＳＯ₄で処理してピラゾール,５−スキームＩを 得る。 別法として、いずれかのアシル置換マロン酸エステルを置換ヒドラジン誘導体 と反応させて１−スキーム２のごとき３−ヒドロキシピラゾールを得ることがで きる。３−ヒドロキシピラゾールをスキームIIに示すように脱酸素することがで き、あるいは適当な誘導体を得るために変換することができる。エステル官能基 を２−スキーム２のごときメチルケトン中に転換し、ブレドリック試薬（Bredri ck'sreagent）またはＤＭＦのような種々の試薬と反応させて３−スキーム２の ごときエナミンを得ることができる。エナミン（３−スキーム２のような）はグ アニジン誘導体（または置換グアニジン誘導体）と効果的に反応して対応２−ア ミノピリミジン,４−スキーム２を生じる。 スキームIIにおいて説明するチオールとの反応以外に、化合物１−スキームII のトリフレートを炭素求核剤および窒素求核剤双方と反応させて水素でないＲ₄ を有する化合物を得ることができる。例えば、１−スキームIIのトリフレートを アジドまたはシアニドで置換して、それ自身がピラゾール環への窒素（アミン、 アミド、ウレア）または炭素（ケトン、エステル、アミド、アルコール）アタッ チメントを有する化合物の合成のための中間体である化合物を得ることができる 。さらにそのうえ、１−スキームIIから直接に、あるいはハロ基によるトリフレ ートの求核置換のいずれかから製造することのできるトリフレートまたはハロ（ クロロ、ブロモ、またはヨード）誘導体を種々の遷移金属（Ｐｄ、Ｎｉ等）によ り触媒されるクロスカップリング条件下で適当な有機金属ベースの炭素求核剤（ アリールすず、ボロニックアシッド、有機亜鉛）と反応させてＲ₄をアリール、 ヘテロアリール、オレフィン、アセチレン、エステル、またはアルキル置換基と することができる。 別法として、３−スキームIIとＳ−メチルチオウレアとの反応により２−チオ メチル置換ピリミジン（ＮＨ₂のかわりにＳ−メチルを有する４−スキームII） を得る。塩基性条件下でこの中間体をアミン求核剤と反応させて４−スキームII のアナログ（ＮＨ₂のかわりにＲＨＮ、ここにＲはＲ₁₃、Ｓ(Ｏ)₂等のごとき適当 な置換基）を得てもよく、あるいは好ましくは、スルホキシドまたはスルホンに まで酸化して、次いで、アミン求核剤でのより容易な置換を行って４−スキーム IIのアナログを得てもよい。 本発明に用いる適当な保護基は当該分野においてよく知られており、多くの文 献、例えば、プロテクティング・グループス・イン・オーガニック・シンセシス （Protecting Groups in Organic Synthesis）、グリーン・ティー・ダブリュ（ Greene,T.W.）ウィリー・インターサイエンス（Wiley Interscience）、ニュー ヨーク、１９８１年）に記載されている。 式（Ｉ）の化合物の医薬上の酸付加塩を、知られた方法、例えば、それを適当 な溶媒の存在下で適当量の酸で処理することにより得ることができる。 さて、本発明を下記実施例を参照して説明するが、実施例は単に説明的なもの であって、本発明の範囲を何ら限定するものではない。 合成の実施例 実施例１ ３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルフィニルフェニル）−４ −（４−ピリジル）−５Ｈ−ピラゾール （ａ）４−（メチルチオ）フェニルヒドラジン塩酸 − デマーズ,ジェイ・ピ ー（Demers,J.P.）ら、テトラヘドロン・レターズ、１９８７年、第２８巻（４ ２）、４９３３頁の手順に従って標記化合物を調製する。 （ｂ）３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−４−イル ）プロパンニトリル − オク,ティー（Oku,T.）ら、ＥＰ０５３１９０１Ａ２ の手順に従って標記化合物を調製する。 （ｃ）５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルチオフェニル ）−４−（４−ピリジル）ピラゾール − ４−（メチルチオ）フェニルヒドラ ジン塩酸および３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン− ４−イル）プロパンニトリルを用いる以外は、スミス,ピー・エイ・エス（Smith ,P.A.S.）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、１９７０年、 第３５巻（７）、２２１５頁の手順に従って標記化合物を調製する。 （ｄ）５−ジアゾ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルチオフェニル ）−４−（４−ピリジル）ピラゾール − ５−アミノ−３−（４−フルオロフ ェニル）−１−（メチルチオフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾールを２ .５〜３当量のＨＣｌを含有する適当体積の水に溶解する。溶液を氷中で冷却し 、０〜５℃に維持しつつ、ＮａＮＯ₂水溶液を滴下する。溶液が、湿ヨウ化カリ ウム−澱粉紙試験陽性となってから３〜４分たつまでＮａＮＯ₂を添加する。標 記化合物をさらに精製せずに使用する。 （ｅ）３−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルチオフェニル）−４−（４ −ピリジル）−５Ｈ−ピラゾール − ５−ジアゾ−３−（４−フルオロフェニ ル）−１−（メチルチオフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾールを用いる 以外は、ホジソン,エイチ・エイチ（Hodgson,H.H.）ら、ジャーナル・ケミ・ソ ・ロンドン（J.Chem.So.London）、１９４４年、第８巻の手順に従って標記化合 物を調製する。 （ｆ）３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルフィニルフェニル ）−４−（４−ピリジル）−５Ｈ−ピラゾール − 氷酢酸中の３−（４−フル オロフェニル）−１−（メチルチオフェニル）−４−（４−ピリジル）−５Ｈ− ピラゾールの溶液をＫ₂Ｓ₂Ｏ₈水溶液に添加する。溶液を室温で１８時間撹拌す る。次いで、混合物を水中に注ぎ、濃ＮＨ₄ＯＨを用いてｐＨを中性に合わせる 。生成した固体を集めて標記化合物を得る。 実施例２ ４−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１− フェニルピラゾール ａ）ジエチル−（４−フルオロベンゾイル）マロネート ローソン（Lawesson）ら、アクタ・ケミ・スカンジ（Acta Chem.Scand）、１ ９５９年、第１３巻（８）、１７１７頁の手順に従って、標記化合物を調製した 。 ｂ）５−ヒドロキシ−４−カルボエトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−１ −フェニルピラゾール フェニルヒドラジン（１１.２ｍＬ）を７０％酢酸／水（３７ｍＬ）に溶解し 、氷酢酸（３７ｍＬ）に溶解した実施例１（ａ）の化合物（６.３８ｇ、２２.６ ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。得られた混合物を室温で３日間放置し、次いで、 水で希釈し、濾過した。得られた褐色結晶を水洗して標記化合物（６.４１ｇ、 ８７％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）：ｄ７.８９（ｄ,２Ｈ）、７.８９（ｑ ,２Ｈ）、７.４９（ｔ,２Ｈ）、７.３６（ｔ,１Ｈ）、７.１２（ｔ,２Ｈ）、４. ３６（ｑ,２Ｈ）、１.３３（ｔ,３Ｈ）。 ｃ）４−エトキシカルボニル−３−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルピ ラゾール ＣＨ₂Ｃｌ₂中の実施例１（ｂ）の化合物（０.３０ｇ、０.９２ｍｍｏｌ）およ び２,６−ルチジン（０.１４ｍＬ、１.２０ｍｍｏｌ）を−３０℃に冷却した。 無水トリフルオロメタンスルホン酸（０.１７ｍＬ、１.２０ｍｍｏｌ）を添加し 、混合物を０℃において２４時間放置した。混合物を濾過し、濃縮し、残渣が固 化するまで、得られた油状物質を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕した。有機洗 浄液を集め、濃縮した。得られた油状物質をＤＭＦ中の１−プロパンチオール（ ２当量）およびＫ₂ＣＯ₃（２当量）を混合し、室温で２４時間撹拌した。混合物 を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮し た。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％〜２％ア セトン／ヘキサン）により精製した。単離生成物をエタノールに溶解し、活性化 ラネーニッケルと混合した。混合物を１時間撹拌し、セライトで濾過し、エタノ ールで十分にすすいだ。溶媒を蒸発させて標記化合物を白色固体（収率４０％） として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）：ｄ８.５０（ｓ,１Ｈ） 、７.９０（ｑ,２Ｈ）、７.７８（ｄ,２Ｈ）,７.５１（ｔ,２Ｈ）、７.３９（ｔ ,１Ｈ）、４.３２（ｑ,２Ｈ）、１.３５（ｔ,３Ｈ）。 ｄ）Ｎ,Ｏ−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルピラゾー ル−４−ヒドロキサメート トルエン（２ｍＬ）中のＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸（０.３９ｇ ）の懸濁液を０℃に冷却した。トリメチルアルミニウム（２ｍＬ、トルエン中２ Ｍ溶液）をゆっくりと添加し、混合物を室温まで暖め、１時間撹拌した。この試 薬（１.３ｍＬ、１.７０ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）中に溶解した実施例１ （ｃ）（０.２ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）に添加した。８０℃で２時間撹拌後、３Ｎ ＨＣｌの添加により反応を停止し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を 乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮した。残渣を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに懸濁し、 得られた固体を濾過して標記化合物を白色固体（０.１５ｇ、収率６７％）とし て得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）：ｄ８.３５（ｓ,１Ｈ）、７. ７８（ｍ,４Ｈ）、７.５０（ｔ,２Ｈ）、７.３４（ｔ,１Ｈ）、７.１１（ｔ, ２Ｈ）、３.６０（ｓ,３Ｈ）、３.３１（ｓ,３Ｈ）。 ｅ）４−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルピラゾール 乾ＴＨＦ（７ｍＬ）中の実施例１（ｄ）の化合物（０.１１ｇ、０.３４ｍｍｏ ｌ）を−７８℃まで冷却した。臭化メチルマグネシウム（１.３６ｍｍｏｌ、ジ エチルエーテル中３.０Ｍ溶液）を添加し、溶液を室温まで暖めた。ＮＨ₄Ｃｌ飽 和水溶液で反応を停止した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して標記化合物（０.０９ｇ、９７％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）：ｄ８.７４（ｓ,１Ｈ）、７.７０（ｍ,４Ｈ）、７ .５１（ｔ,２Ｈ）、７.４０（ｔ,１Ｈ）、７.１５（ｔ,２Ｈ）、２.４７（ｓ,３ Ｈ）。 ｆ）４−［（３−Ｎ,Ｎ−ジメチル）−プロプ−２−エン−１−オン］−３−（ ４−フルオロフェニル）−１−フェニルピラゾール ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例１（ｅ）の化合物（０.０９ｇ、０.３３ｍｍｏｌ ）に、tert−ブチルビス（ジメチルアミノ）メタン（０.２０ｍＬ、０.９９ｍｍ ｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で４時間撹拌し、次いで、濃縮した。２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、得られ た残渣を精製して標記化合物（０.１１ｇ、収率９９％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ ４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）：ｄ８.３５（ｓ,１Ｈ）、７.７８（ｍ,４Ｈ）、７. ６５（ｄ,１Ｈ）、７.４５（ｔ,２Ｈ）、７.２９（ｔ,１Ｈ）、７.０８（ｔ,２ Ｈ）、５.２０（ｄ,１Ｈ）、３.０３（ｓ,３Ｈ）、２.６６（ｓ,３Ｈ）。 ｇ）４−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−３−（４−フルオロフェニル）− １−フェニルピラゾール ナトリウム（０.００７５ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）中に 溶解した。グアニジン塩酸（０.０３ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を １０分間撹拌した。実施例１（ｆ）（０.１１ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）の化合物を エタノール（５ｍＬ）に溶解し、混合物に添加して、１８時間還流した。得られ た混合物を冷却し、濃縮した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂で粉砕し、濾過した。有機抽出 物を濃縮した。生成物をエタノールから結晶化して標記化合物を得た（０.０５ ｇ、収率５２％）。融点１７０〜１７１℃。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣ ｌ₃）:ｄ８.５１（ｓ,１Ｈ）、８.１６（ｄ,１Ｈ）、７.８０（ｄ,２Ｈ）、７. ６２（ｑ,２Ｈ）、７.５０（ｔ,２Ｈ）、７.３６（ｔ,１Ｈ）、７.１４（ｔ,１ Ｈ）、６.４９（ｄ,１Ｈ）、５.０１（ｓ,２Ｈ）。 治療方法 ヒトまたは他の哺乳動物の単球および／またはマクロファージ（これらに限ら ない）による過剰または未調節のサイトカイン産生によって悪化または引き起こ される、ヒトまたは他の哺乳動物におけるすべての疾病状態の予防または治療的 処置のための医薬の製造に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を用 いることができる。 式（Ｉ）の化合物はＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦのごとき前炎 症性サイトカインを阻害することができ、それゆえ、治療において有用である。 ＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦは広範な細胞および組織に影響し、これらのサ イトカインならびに他の白血球由来のサイトカインは、種々の疾病状態ならびに 症状の重要で危険性のある炎症メディエイタである。これらの前炎症性サイトカ インの阻害は、これらの多くの疾病状態の抑制、軽減および改善に有益である。 したがって、本発明は、有効なサイトカイン妨害量の式（Ｉ）の化合物または その医薬上許容される塩を投与することからなる、サイトカインにより伝達され る疾病の治療方法を提供する。 詳細には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他 の哺乳動物の単球および／またはマクロファージ（これらに限らない）による過 剰または未調節のサイトカイン産生によって悪化または引き起こされる、ヒトま たは他の哺乳動物におけるすべての疾病状態の予防または治療おいて有用である 。 したがって、もう１つの態様において、本発明は、ＩＬ−１産生の抑制を必要 とする哺乳動物におけるＩＬ−１産生の阻害方法であって、有効量の式（Ｉ）の 化合物またはその医薬上許容される塩を該哺乳動物に投与することからなる方法 に関する。 過剰または未調節のＩＬ−１産生が疾病の悪化および／または起因に関与に関 与している多くの疾病状態がある。これらは、リューマチ性関節炎、骨関節炎、 内毒素血症、および／または毒素ショック症候群、内毒素もしくは炎症性腸疾患 により誘導される炎症反応のごとき急性もしくは慢性の炎症疾患の状態、結核、 アテローム動脈硬化症、筋肉の変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群（ Reiter's syndrome）、リューマチ性関節炎、痛風、外傷性関節炎、風疹による 関節炎、および急性滑膜炎を包含する。最近の証拠は、糖尿病および膵臓β細胞 およびアルツハイマー症に対するＩＬ−１活性にも関連している。 さらなる態様において、本発明は、ＴＮＦ産生の抑制を必要とする哺乳動物に おけるＴＮＦ産生の阻害方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医 薬上許容される塩を該哺乳動物に投与することからなる方法に関する。 過剰または未調節のＩＬ−１産生は、敗血症、敗血性ショック、内毒素ショッ ク、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、成人の呼吸困難症候群、脳性マラ リア、慢性肺炎、珪肺、肺のサルコイド−シス、骨吸収疾患、リパーフュージョ ン傷害（reperfusion injury）、宿主対移植片反応、同種移植片拒絶反応、イン フルエンザのごとき感染症による発熱ならびに筋肉痛、感染に続くかもしくは悪 性の悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続く悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲ Ｃ（ＡＩＤＳ関連合併症）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病（Crohn' s disease）、潰瘍性大腸炎、またはパイレシス（pyresis）を包含する多くの疾 病の伝達または悪化に関与している。 また、式（Ｉ）の化合物は、ＴＮＦによるアップレギュレーション（upregula tion）に感受性があるかまたはインビボにおけるＴＮＦ産生を誘導するであろう ウイルスの感染の治療においても有用である。本発明治療の対象と考えられるウ イルスは、感染の結果としてＴＮＦを産生するものであるか、または例えば直接 的であれ間接的であれ式（Ｉ）のＴＮＦ抑制化合物によって複製を抑制すること による抑制に対して感受性のあるものである。かかるウイルスは、ＨＩＶ−１、 ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、 インフルエンザ、アデノウイルス、および帯状疱疹ヘルペスならびに単純ヘルペ スのごとき（これらに限らない）ヘルペス群のウイルスを包含するが、これらに 限らない。したがって、さらなる態様において、本発明は、哺乳動物、好ましく は、ヒト・免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）にかかっているヒトの治療方法であって 、有効なＴＮＦ抑制量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をかか る哺乳動物に投与することからなる方法に関する。 ＴＮＦ産生の抑制を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関連して 式（Ｉ）の化合物を使用してもよい。動物において、治療的または予防的処置の 対象となるＴＮＦにより媒介される疾病は上記疾病のごとき疾病状態を包含する が、詳細にはウイルス感染である。かかるウイルス感染の例は、ウマ・感染性貧 血ウイルス、ヤギ・関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはミテウイルスのごと きレンチウイルス感染、あるいはネコ・免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ・免 疫不全ウイルスまたはイヌ・免疫不全ウイルスのごときレトロウイルスを包含す るが、これらに限らない。 例えば、それぞれＩＬ−１またはＴＮＦによる過剰のサイトカイン産生により 伝達されるかまたは悪化させられる局所的な疾病状態、例えば、関節炎、湿疹、 乾癬および日焼けのごとき他の炎症性の皮膚症状；結膜炎を包含する炎症性の目 の症状；炎症に関連した痛みおよび他の症状の治療または予防において、式（Ｉ ）の化合物を局所的に使用してもよい。 本発明のもう１つの態様は、ＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡＰ）産生 の抑制を必要とする哺乳動物におけるＩＬ−８産生の抑制方法であって、有効量 の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を該哺乳動物に投与すること からなる方法に関する。 過剰または未調節のＩＬ−８産生が疾病の悪化および／または起因に関与して いる多くの疾病状態が存在する。これらの疾病は、乾癬、炎症性腸障害、喘息、 心臓ならびに腎臓のリパーフュージョン障害（reperfusion injury）、成人の呼 吸困難症候群、血栓症および糸球体腎炎のごとき塊状の好中球浸潤により特徴づ けられる。これらの疾病のすべてが増大したＩＬ−８産生に関連しており、それ は好中球の炎症部位中への化学走性による。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１ 、ＴＮＦ、およびＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８は好中球化学走性および活 性化を促進するというユニークな特性を有している。それゆえ、ＩＬ−８産生の 抑制は、好中球浸潤の直接的抑制につながるであろう。 サイトカイン、詳細には、ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦ産生を抑制し、そ れを正常レベルあるいはいくつかの場合には正常以下のレベルにまで調節して疾 病状態を改善するに十分な量の式（Ｉ）の化合物を投与する。ＩＬ−１、ＩＬ− ８またはＴＮＦの異常レベルは、本発明の文脈において、以下のものからなる： （i）ｍｌあたり１ピコグラムに等しいかまたはしれ以上の遊離（細胞結合でな い）のＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦのレベル；または（ii）細胞結合ＩＬ− １、ＩＬ−８またはＴＮＦ；または（iii）ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦが それぞれ産生されている細胞または組織における基底レベルよりも高いレベルの ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦのｍＲＮＡの存在。 式（Ｉ）の化合物がサイトカイン、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦの 阻害剤であるという知見は、本発明記載のインビトロアッセイにおけるＩＬ−１ 、ＩＬ−８およびＴＮＦの産生に対する式（Ｉ）の化合物の影響に基づく。 本明細書の用語「ＩＬ−１（ＩＬ−８またはＴＮＦ）産生の抑制」は： ａ）単球またはマクロファージ（これらに限らない）を包含する細胞によるサ イトカインのインビボ放出を抑制することによる、ヒトにおけるサイトカイン（ ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過剰なインビボレベルの正常または正常以 下のレベルへの低下 ｂ）ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過剰な インビボレベルの正常または正常以下のレベルへの、ゲノムレベルにおけるダウ ンレギュレーション（down regulation）； ｃ）翻訳後の出来事としてのサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦ ）の直接合成の抑制によるダウンレギュレーション；または ｄ）ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過剰な インビボレベルの正常または正常以下のレベルへの、翻訳レベルにおけるダウン レギュレーション をいう。本明細書の用語「ＴＮＦにより伝達される疾病または疾病状態」は、Ｔ ＮＦそれ自体の産生により、またはＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８のごとき （これらに限らない）別のモノカインの放出を引き起こすことにより、ＴＮＦが 役割を果たしているいずれかまたはすべての疾病状態をいう。それゆえ、例えば 、ＩＬ−１が主要構成成分であり、その産生または作用がＴＮＦに応答して悪化 または分泌される疾病状態は、ＴＮＦにより伝達される疾病状態と考えられるで あろう。 本明細書の用語「サイトカイン」は、細胞機能に影響し、免疫、炎症または造 血応答における細胞間相互作用を変化させるすべての分泌されたポリペプチドを いう。サイトカインは、いずれの細胞がそれらを産生するかに関係なく、モノカ インおよびリンホカインを包含するがこれらに限らない。例えば、一般的には、 モノカインとは、マクロファージおよび／または単球のごとき単核細胞により産 生され分泌されるものをいう。しかしながら、中性キラー細胞、線維芽細胞、好 塩基球、好中球、内皮細胞、脳の星状細胞、骨髄基質細胞、上皮ケラチノサイト およびＢリンパ球のごとき多くの他の細胞もまたモノカインを産生する。サイト カインの例は、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（Ｉ Ｌ−６）、インターロイキン（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ− α）および腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）を包含するがこれらに限らない 。 本明細書の用語「サイトカイン妨害量」または「サイトカイン抑制量」は、過 剰または未調節のサイトカイン産生によって悪化または引き起こされる疾病状態 の予防または治療のために患者に投与された場合、インビボでのサイトカインレ ベルの正常または正常以下のレベルへの低下を引き起こす、式（Ｉ）の化合物の 有効量をいう。 本明細書において、「ＨＩＶに感染したヒトの治療のためのサイトカインの阻 害」なる語句で表されるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞の活性化および／または 活性化Ｔ細胞により伝達されるＨＩＶ遺伝子発現および／または複製の開始およ び／または維持、および／または（ｂ）悪液質または筋肉変性のごときサイトカ インにより伝達される疾病に関連したいずれかの問題に関与するサイトカインで ある。ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても知られている）はＴＮＦ−α（カヘ クチン（cachectin）としても知られている）と構造的に密接な相同性を有して おり、それぞれが同様の生物学的応答を誘導し、同じ細胞受容体に結合するので 、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βは両方とも本発明化合物によって抑制され、かく して、特に断らないかぎり、本明細書においてまとめて「ＴＮＦ」という。 式（Ｉ）またはその医薬上許容される塩を治療において使用するために、通常 には、標準的製薬慣習に従って、それを医薬組成物中に処方する。それゆえ、本 発明は、有効かつ無毒の量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体また は希釈剤からなる医薬組成物にも関する。 式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびそれらを含有する医薬組成 物を、便利には、例えば、経口的、局所的、非経口的に、または吸入により薬剤 投与するのに用いるいずれかの慣用的経路によって投与できる。式（Ｉ）の化合 物を、標準的な医薬担体と慣用的手順により混合することにより製造される慣用 的投与形態として式（Ｉ）の化合物を投与してもよい。式（Ｉ）の化合物を、既 知の別の治療活性のある化合物と組み合わせて、慣用的な用量で投与してもよい 。これらの手順は、混合、顆粒化および打錠または所望調製物によっては成分の 溶解を包含しうる。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、組 み合わされる活性成分の量、投与経路、および他のよく知られた変数によって決 定される。担体は、他の処方成分に適合し、受容者に害を及ぼさないという意味 で「許容される」ものでなくてはならない。 使用する医薬担体は、例えば、固体または液体であってよい。固体担体の典型 例はラクトース、白陶土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ア ラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等である。液体担体の典 型例は糖蜜、ピーナッツ油、オリーブ油、水等である。同様に、担体または希釈 剤は当該分野でよく知られた時間遅延材料、例えば、グリセリルモノステアレー トまたはグリセリルジステアレートのみもしくはロウとの混合物を包含する。 種々の医薬形態を用いることができる。よって、固体担体を用いる場合、調製 物は錠剤であってもよく、硬ゼラチンカプセル中、粉末状態、またはペレット形 態、あるいはトローチまたは甘味入り錠剤の形態であってもよい。固体担体の量 は広範に変更されるであろうが、約２５ｍｇないし約１ｇであろう。液体担体を 用いる場合、調製物はシロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、アンプル のごとき滅菌済み注射可能液体、または非水液体懸濁液の形態であろう。 式（Ｉ）の化合物を局所的に、すなわち、非全身的に投与してもよい。これに は、式（Ｉ）の化合物の外部から上皮または口腔への適用、あるいはかかる化合 物の耳、目ならびに鼻への注入を包含するが、それによっては化合物は有意には 血流に入らない。対照的に、全身的投与は、経口、静脈、腹腔内、および筋肉内 投与をいう。 局所投与に適する処方は、皮膚からの炎症部位への浸透に適する液体または半 液体調製物であって、例えば、塗布剤、ローション、クリーム、軟膏またはペー スト、および目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。局所投与には、 活性成分は、処方の０.００１重量％ないし１０重量％、例えば、１重量％ない し２重量％からなる。しかしながら、処方の１０重量％程度であってもよいが、 好ましくは、処方の５重量％未満、より好ましくは０.１重量％ないし１重量％ からなる。 本発明ローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。目のロ ーションは、所望により殺細菌剤を含有していてもよい滅菌済み水溶液からなっ ていてもよく、滴剤の製造と同様の方法により製造される。また、皮膚に適用す るローションまたは塗布剤は、アルコールまたはアセトン、および／またはグリ セロールまたはヒマシ油もしくは落花生油のごとき油のような保湿剤のような、 乾燥を促進し、皮膚を冷却する剤を含んでいてもよい。 本発明クリーム、軟膏またはペーストは外部からの適用のための活性成分の半 固体処方である。微細化または粉末形態の活性成分のみ、または溶液もしくは懸 濁液中の微細化または粉末形態の活性成分を、適当な機械により、グリース状ま たは非グリース状基材と混合することにより、それらを製造することができる。 基材は、硬、軟もしくは液体パラフィン、グルセロール、蜜ロウ、金属性石鹸の ごとき炭化水素；アーモンド、コーン、アラキス、ヒマシまたはオリーブ油のご とき天然起源の油；綿脂もしくはその誘導体、あるいはプロピレングリコールま たはマクロゲルのごときアルコールと混合されたステアリン酸またはオレイン酸 のごとき脂肪酸からなる。処方は、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエ チレン誘導体のごときアニオン性、カチオン性、または非イオン性界面活性剤の ごときいずれかの適当な界面活性剤を含んでいてもよい。天然ゴム、セルロース 誘導体またはシリカ性シリカ（silicaceous silicas）のごとき無機材料のごと き懸濁化剤、およびラノリンのごとき他の成分が含有されていてもよい。 本発明滴剤は、滅菌済み水性または油性溶液または懸濁液からなっていてもよ く、殺細菌剤および／または殺真菌剤および／または他のいずれかの保存料、な らびに、好ましくは界面活性剤を含有する適当な水溶液中に活性成分を溶解する ことにより製造してもよい。次いで、得られた溶液を濾過により清澄化し、適当 な容器に移し、次いで、これを密封し、オートクレーブするかまたは半時間９８ 〜１００℃に維持することにより滅菌してもよい。別法として、濾過により溶液 を滅菌し、無菌的方法によって容器に移してもよい。滴剤中に含有される適当な 殺細菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀（０ .００２％）、塩化ベンザルコニウム（０.０１％）および酢酸クロルヘキシジン （０.０１％）である。油性溶液の製造に適する溶媒は、グリセロール、希アル コールおよびプロピレングリコールを包含する。 式（Ｉ）の化合物を非経口的に、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、 直腸内、膣内または腹腔内投与により投与してもよい。皮下および筋肉内形態の 非経口投与が一般的に好ましい。かかる投与に適する剤型を慣用的方法により製 造することができる。式（Ｉ）の化合物を吸入、すなわち、鼻腔内および経口吸 入投与により投与してもよい。エアロゾル処方または計量吸入器のごときかかる 投与に適する剤型を慣用的方法により製造することができる。 式（Ｉ）の化合物について本明細書に開示したすべての使用方法について、好 ましくは、１日の経口投与規則は、約０.１ないし約８０ｍｇ／ｋｇ体重、好ま しくは、約０.２ないし３０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、約０.５ｍｇない し１５ｍｇであろう。１日の非経口投与規則は、約０.１ないし約８０ｍｇ／ｋ ｇ体重、好ましくは、約０.２ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、 約０.５ｍｇないし１５ｍｇ／ｋｇである。１日の局所投与規則は、好ましくは 、０.１ｍｇないし１５０ｍｇであり、１日１ないし４回、好ましくは２または ３回投与されるであろう。１日の吸入投与規則は、好ましくは、約０.０１ｍｇ ／ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇであろう。さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医 薬上許容される塩の最適量および個々の用量の投与間隔は、治療すべき症状の性 質および程度、投与形態、経路および部位、および治療すべき個々の患者によっ て決定されるであろうし、かかる最適量は慣用的方法により決定されうるという ことが、当業者により認識されるであろう。また、最適な治療コース、すなわち 、一定の日数の間の１日あたりの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される 塩の投与回数は、慣用的コースの処置決定試験を用いて当業者により確認されう るということも、当業者によって理解されるであろう。 下記実施例を参照して本発明を説明するが、それらは単に説明的なものであり 、本発明の範囲を何ら限定することはない。 生物学的実施例 本発明化合物のサイトカイン抑制効果を、下記インビトロアッセイにより調べ る。 インターロイキン１（ＩＬ−１） コロッタ（Colotta）ら、ジャーナル・オブ・イミュノロジ（J.Immunol.）、 第１３２巻、９３６頁（１９８４年）の手順に従って、志願したドナーから得た 血液標品または血液銀行のバフィーコート（buffy coats）のいずれかからヒト ・末梢血単球を単離し精製する。これらの単球（１ｘ１０⁶個）を、ウェルあた り１〜２百万個の濃度で２４−ウェルプレートに撒く。細胞を２時間付着させ、 その後、ゆるやかに洗浄することにより非付着細胞を除去する。次いで、試験化 合物を細胞に添加してから１時間後にリポ多糖（５０ｎｇ／ｍｌ）を添加し、３ ７ ℃でさらに２４時間インキュベーションする。この期間の終わりに、細胞および すべての残渣から培養上清を取り、清澄化する。次いで、サイモン（Simon）ら 、ジャーナル・オブ・オミュノロジカル・メソッズ（J.Immunol.Methods）、第 ８４巻、８５頁（１９８５年）（Ａ２３１８７イオノフォアと協奏してインター ロイキン２産生細胞系（ＥＬ−４）を刺激してＩＬ−２を分泌させるＩＬ−１の 能力に基づく）またはリー（Lee）ら、ジャーナル・オブ・イミュノセラピー（J .ImmunoTherapy）、第６巻（１）、１〜１２頁（１９９０年）（ＥＬＩＳＡアッ セイ）のいずれかにより、培養上清を即座にＩＬ−１生物学的活性についてアッ セイする。 腫瘍壊死因子（ＴＮＦ） コロッタ（Colotta）ら、ジャーナル・オブ・イミュノロジ（J.Immunol.）、 第１３２巻、９３６頁（１９８４年）の手順に従って、志願したドナーから得た 血液標品または血液銀行のバフィーコート（buffy coats）のいずれかからヒト ・末梢血単球を単離し精製する。これらの単球を、ウェルあたり１ｘ１０⁶個／ ｍｌ培地／ウェルの密度で２４−ウェルプレートに撒く。細胞を１時間付着させ 、次いで、上清を吸引し、１％子ウシ血清およびペニシリンならびにストレプト マイシン（１０ユニット／ｍｌ）を含有する新鮮培地（１ｍｌ、ＲＰＭＩ１６４ ０、ホイタカー・バイオケミカル・プロダクツ（Whitaker Biochemical Product s）、ホイタカー（Whitaker）、カリフォルニア州）を添加する。１ｎＭ〜１０ ｍＭの用量範囲の試験化合物の存在下または不存在下において、細胞を４５分間 インキュベーションする（化合物をジメチルスルホキシド／エタノールに可溶化 し、最終的な溶媒濃度は０.５％ジメチルスルホキシド／０.５％エタノールとす る）。次いで、細菌のリポ多糖（シグマ・ケミカルズ社（Sigma Chemicals Co. ）から得たイー・コリ（E.coli）０５５：５［ＬＰＳ］）を添加し（１０ｍｌの リン酸緩衝化セイライン中１００ｎｇ／ｍｌ）、５％ＣＯ₂インキュベーター中 ３７℃で１６〜１８時間培養をインキュベーションする。インキュベーション期 間の終了時に、培養上清を細胞から除去し、３０００ｒｐｍで遠心 分離して細胞残渣を除去する。次いで、ＷＯ９２／１０１９０およびベッカー（ Becker）ら、ジャーナル・オブ・イミュノロジー（J.Immunol.）、１９９１年、 第１４７巻、４３０７頁に記載のごとく、放射免疫またはＥＬＩＳＡアッセイの いずれかを用いてＴＮＦ活性をアッセイする。 インターロイキン８（ＩＬ−８） 初期ヒト・臍帯内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）（セル・システムズ（Cell Systems） 、カーランド,Ｗａ（Kirland,Wa））を１５％ウシ胎児・血清およびａＦＧＦな らびにヘパリンからなる１％ＣＳ−ＨＢＧＦを補足した培地中に維持する。次い で、細胞をプレーティング（２５０μｌ）の前に２０倍希釈し、ゼラチン被覆し た９６ウェルプレート中にプレーティングする。使用前に、培地を新鮮培地（２ ００μｌ）に置換する。次いで、バッファーまたは試験化合物（２５μｌ、１な いし１０μＭの間の濃度）を４系になった各ウェルに添加し、５％ＣＯ₂雰囲気 の加湿インキュベーター中３７℃で６時間プレートをインキュベーションする。 インキュベーション期間の終了時に、上清を除去し、Ｒ＆Ｄシステムズ（R&D Sy stems）（ミネソタ州ミネアポリス）から得たＩＬ−８ ＥＬＩＳＡキットを用 いてＩＬ−８濃度をアッセイする。すべてのデータを、標準曲線に基づいて複数 試料の平均値（ｎｇ／ｍｌ）として表示する。適切ならば、非線形回帰分析によ りＩＣ₅₀を得る。 サイトカイン特異的結合蛋白アッセイ 構造−活性の研究のための高度に再現性のある１次スクリーニングを行うため に放射競争的結合アッセイが開発された。このアッセイは、サイトカインの源と して新鮮に単離されたヒト・単球を用い、それらを定量するためにＥＬＩＳＡア ッセイを用いる慣用的バイオアッセイに勝る多くの利点を提供する。ずっと簡易 なアッセイであるばかりでなく、該結合アッセイは非常に有効でありバイオアッ セイの結果と高度に相関がある。ＴＨＰ.１細胞由来の可溶性細胞ゾルフラクシ ョンおよび放射標識化合物を用いて、特異的かつ再現性のあるＣＳＡＩＤ結合ア ッ セイが開発された。例えば、ＣＳＡＩＤクラスの適当な放射標識化合物は４−（ フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル−３,５−ｔ２）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾールである。簡単に説明すると、窒素キャビテーション 、次いで、１０Ｋｘｇ低速遠心分離ならびに１００Ｋｘｇ高速遠心分離により得 られた細胞溶解物からＴＨＰ.１細胞ゾルを通常どおり調製した（遠心分離上清 を細胞ゾルフラクションと命名）。ＴＨＰ.１細胞ゾルを、適当に希釈された放 射リガンドとともに、あらかじめ決めておいた時間室温においてインキュベーシ ョンして結合平衡に達せしめた。試料をＧ−１０カラムに添加し、２０ｍＭ Ｔ ＲＮ、５０ｍＭ β−メルカプトエタノール、ＮａＮ₃で溶離した。ボイド体積 を含むフラクションを集め、液体シンチレーション計数により放射活性をアッセ イした。インキュベーション混合物中の過剰のコールドリガンドの存在により、 あるいは細胞ゾルフラクションが存在しない場合には、放射シグナルが廃棄され るので、このアッセイにより結合放射リガンドが反映された。種々の用量の式（ Ｉ）の化合物を結合アッセイに添加して放射標識の結合を阻害する。回帰分析お よび分散プロット分析それぞれにより、ＩＣ₅₀ならびにＫｉ値を決定する。一般 的には、結合アッセイとバイオアッセイの両方における試験化合物のＩＣ₅₀の間 には優れた相関関係があり、多くの場合に入れ替えて使用できる。 実施例２に説明するような式（Ｉ）の化合物は、ＣＳＢＰアッセイにおいて活 性を有することが示された。 特許出願ＵＳＳＮ０８／１２３,１７５（リー（Lee）ら、１９９３年９月１３ 日出願）および０８／２５０,９７５（１９９５年３月２３日にＷＯ９５／０７ ９２２として公開）の開示は、ＣＳＢＰと相互作用し結合する化合物を同定する ための薬剤をスクリーニングする上記方法をすべて記載するものであり、参照に より本明細書に記載されているものとみなす。しかしながら、ここでの目的のた めには、結合蛋白は溶液中の単離形態であってもよく、あるいは固定化形態であ ってもよく、また、遺伝子工学によってファージディスプレイ系のごとき組み換 え宿主細胞の表面上に発現されるものであってもよく、あるいは融合蛋白として 発現されてもよい。別法として、全細胞またはＣＳＢＰを含む細胞ゾルフラ クションをスクリーニングプロトコールに使用してもよい。結合蛋白の形態とは 関係なく、化合物／結合蛋白複合体の形成に十分な条件下で多数の化合物を結合 蛋白に接触させ、上記複合体を形成、促進または妨害することのできる化合物を 検出する。 より詳細には、ＣＳＡＩＤ結合アッセイを以下のように行う：材料 ： インキュベーションバッファー：２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１ｍＭ ＭｇＣｌ₂、２ ０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、０.０２％ ＮａＮ₃、４℃で貯蔵。 溶離バッファー：２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、５０ｍＭ ２−メルカプトエタノール、 ＮａＮ₃、４℃で貯蔵。 Ｇ−１０セファデックス：１００ｇのセファデックスＧ−１０（スウェーデン、 ウプサラのファルマシア（Pharmacia,Uppsala,Sweden））を４００ｍｌ脱イオン 蒸留水に添加し、室温で２時間膨潤させる。微細粒子を傾斜法で除去し、３回洗 浄する。ＮａＮ₃を添加し、脱イオン蒸留水で５００ｍＬとし、４℃で貯蔵する 。 カラムの組み立て：ストローカラム（Straw column）、フィルターフリットおよ びトップ（コンテス（Kontes）、ＳＰ４２０１６０−０００、４２０１６２−０ ０２）。結合反応に用いるローソーブチューブ（Lowsorb tube）（ヌンク（Nunc ））。１５０００ｒｐｍで５分間遠心分離して清澄化したＴＨＰ.１細胞ゾル。 細胞の催眠処理および窒素中での減圧により調製されたＴＨＰ.１細胞ゾル。分 別遠心分離（１００００ｇ、１時間、および１０００００、１時間）により得ら れた核および膜フラグメント。 化合物：対応するＥｔＯＨ対照を伴う非放射性化合物Ｉ（インキュベーションバ ッファーで希釈）および³Ｈ−化合物Ｉ（インキュベーションバッファーで希釈 ）。方法 ： Ａ．カラムの調製 １．反応混合物の溶離３０分前に開始する。 ２．Ｇ−１０スラリーをカラムに添加してベッド体積１.５ｍｌとする。 ３．７ｍＬの溶離バッファーですすぐ（カラムの頂上に満たす）。 ４．カラム寸法を切り詰める。 Ｂ．試料のインキュベーション １．４℃で１５分インキュベーションする。 ２．結合反応混合物：１００μｌ細胞ゾル、１０μｌコールド化合物Ｉまたは ＥｔＯＨ対照、１０μｌ ³Ｈ−化合物Ｉ（モル濃度は研究の性質による）。 ３．「遊離」対照＝細胞ゾル標品の代わりに１００μｌインキュベーションバ ッファー Ｃ．試料の溶離 １．４℃で溶離する。 ２．全反応物をＧ−１０カラムに添加する。 ３．４００μｌの溶離バッファーをカラムに添加し、溶離物を捨てる。 ４．５００μｌの溶離バッファーをカラムに添加し、溶離物を２０ｍｌシンチ レーションバイアルに集める。 ５．１５ｍＬのレディ・セイフ（Ready Safe）シンチレーション液を添加する 。 ６．ボルテックスし、液体シンチレーションカウンターで５分間計数する。 Ｄ.データ分析 １．ＤＰＭＳをアウトプットとしてグラフ形態にプロットし、ＩＣ５０および Ｋｄ／Ｋｉをそれぞれ決定するために、回帰分析および「ランドン・リガンド・ バインディング（Lundon ligand binding）」ソフトウェアにより分析する。 ２．ＣＳＡＩＤバイオアッセイにおいて試験化合物のＩＣ５０を順位付けし、 ＣＳＡＩＤ結合アッセイにより得られたＩＣ５０と比較し、相関曲線を確立する 。 以下の判断基準により、結合アッセイをさらに有効なものにした：ＴＨＰ.１ 細胞ゾルは、放射標識化合物の飽和可能かつ特異的結合を示した。 ４−（フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル−３,５−ｔ₂）−５ −（４−ピリジル）イミダゾール（化合物Ｉ）の調製 ２.９ｍｇ（０.００５９ｍｍｏｌ）の２−（３,５−ジブロモ−４−ヒドロキ シフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾ ール（化合物Ｉ（ｐ））を、小型のマグネチックスタラーバーを入れた２.４ｍ Ｌの丸底フラスコ中の０.９５ｍＬの乾ＤＭＦおよび０.０５ｍＬのトリエチルア ミン中に溶解した。１.７ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃ（エンゲルハード（Engelhard）、 ロット２８８４５）を添加し、ステンレスのトリチウム多岐管をフラスコに取り 付けた。凍結−吸引−融解サイクルにより混合物を脱気し、次いで、トリチウム ガス（５.３Ｃｉ、０.０９１ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を室温まで暖め 、２０時間激しく撹拌した。混合物を窒素中で凍結し、残ったトリチウムガス（ ２.４Ｃｉ）を除去し、フラスコを多岐管からはずした。１ｍＬのメタノールで ３回すすぐことにより反応混合物を１０ｍＬ丸底フラスコに移し、スタチック・ バキューム・トランスファーにより溶媒を除去した。後者の処理を繰り返した。 最後に、残渣を１.５ｍＬのエタノールに懸濁し、シリンジ先端部のミリポア（M illipore）フィルター０（０.４５ミクロン）で濾過し、１ｍＬのエタノールで ３回すすいだ。全濾液体積は３.９ｍＬであり、全放射活性は９４.２ｍＣｉであ った。溶液は３.９ｍＬであり、全放射活性は９４.２ｍＣｉであった。濾液のＨ ＰＬＣ分析（パーチシル（Partisil）５ ＯＤＳ−３、内径４.６ｍｍｘ２５ｃ ｍ、１ｍＬ／分の７０：３０：０.１水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸、 ０.７５ｍＬのセルを３ｍＬ／分でエコシント−Ｈ（Ecoscint-H）カクテルを流 すラジオマチック・フローワン・ベータ（Radiomatic Flo-One Beta）放射線検 出器）により、化合物Ｉの存在（Ｒ_t＝６０分、全放射活性の約３７％）が示さ れ、モノブロモ誘導体（化合物Ｉａ）と推定される中間体（Ｒ_t＝１１.８分、約 ９％）が分離された。 窒素流れを用いて濾液溶液をほぼ乾固するまで蒸発させ、残渣を約１.２ｍＬ のＨＰＬＣ移動相に溶解した。下記のごとく溶液をＨＰＬＣにより分離し、化合 物ＩおよびＩａに対応するピークを別個に集めた。ＨＰＬＣ法 カラム アルテックス・ウルトラスフェア（Altex Ultrasphere） 移動相 ７０：３０：０.１ 水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸 流速 ５ｍＬ／分 ＵＶ検出 ２１０ｎｍ 注入体積 ０.０５〜０.４ｍｌ 保持時間 ７.８分（化合物Ｉ） ２４分（化合物Ｉａ） プールした化合物Ｉのフラクションは全部で体積３２ｍｌであり、放射活性濃 度は１.５２ｍＣｉ／ｍＬ（全部で４８.６ｍＣｉ）であった。プールされたＳＢ 化合物Ｉａ［³Ｈ］フラクション（全部で１０.１ｍＣｉ）を蒸発乾固し、３.８ ｍＬの無水エタノールを用いて残渣をガラスバイアル中に定量的に移してさらな る分析に備えた。 ８ｍＬ（１２.２ｍＣｉ）の化合物Ｉを３５℃未満で蒸発乾固し、０.５ｍＬの 移動相に溶解した。全体積をＨＰＬＣシステムに注入し、適当なピークを集めた 。集めた溶離液を３５℃未満で減圧蒸発し、無水エタノールを用いて黄色残渣を バイアル中に移して化合物Ｉの溶液（３.８ｍＬ、２.４４ｍＣｉ／ｍＬ）を得た 。まず、ＮＭＲ分析に用いるこの溶液の一部を窒素の流れを用いて蒸発乾固させ 、ＣＤ₃ＯＤ中に取った。 ４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル−３,５−ｔ₂ ）−５−（４−ピリジル）イミダゾール（化合物Ｉ）の分析ＨＰＬＣによる放射化学的純度 方法 カラム ウルトラスフェア・オクチル（Ultrasphere Octyl）５ｍｍ、 内径４.６ｍｍｘ２５ｃｍ、ベックマン（Beckman） 移動相 ３５０：１５０：０.５（ｖ／ｖ／ｖ） 水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸 流速 １.０ｍＬ／分 物質の検出 ２１０ｎｍにおける紫外線 放射活性検出 ラモナ−Ｄ（Ramona-D）放射活性フローディテクター シンチレーター Tru-Count（Tru-Lab・サプライ社製） 流速 ５.０ｍＬ／分 細胞体積 ０.７５ｍＬ 保持時間 ７.７分 結果 ９８.７ シンチレーション計数による放射活性濃度 方法 シンチレーター Ready Safe（ベックマン・インストルメンツ， インコーポレイテッド（Beckman Instruments,Inc.） 装置 ＴＭアナリティック（TM Analytic） ６８８１型 有効性 クエンチ曲線からの自動ＤＰＭ計算 結果 ２.４４ｍＣｉ／ｍＬ質量スペクトル分析法による比活性 方法 ＣＩ−ＭＳ、ＮＨ₃試薬ガス 結果 ２０.０Ｃｉ／ｍｍｏｌ ³Ｈの分配： 未標識 ４４％ 一重標識 ４３％ 二重標識 １３％ ³ Ｈ ＮＭＲ 方法 装置 ブランカー（Brunker）ＡＭ４００ 実験 プロトン・デカップルド³Ｈ ＮＭＲ プロトン・ノン−デカップルド³Ｈ ＮＭＲ プロトン・ノン−デカップルド³Ｈ ＮＭＲ ピークリファレンシング メタノールの溶媒ピーク ６３.３ 溶媒 メタノール−ｄ₄ 結果 トリチウムは、芳香族ヒドロキシル基のオルト位の炭素原 子上に排他的に取り込まれる分析のまとめ アッセイ 結果 ＨＰＬＣにより決定された放射化学的純度 ９８.７％ シンチレーション計数により決定された放射活性濃度 ２.４４mCi/mL 質量スペクトル分析法により決定された比活性 ２０.０Ci/mmol ³Ｈ ＮＭＲ 推定構造と一致 以上の記載は、好ましい具体例を含めて十分に本発明を開示する。本明細書に 開示された特別な具体例の改変および改良は下記請求の範囲の範囲内である。さ らなる苦労をせずに、当業者は、上記説明を用い、本発明を最大限に利用するこ とができると確信する。それゆえ、本明細書の実施例は説明だけのものであって 、本発明の範囲を何ら限定するものではないはずである。排他的権利または特権 が主張される本発明の具体例を以下のように定義する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 403/04 ２３１ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 403/04 ２３１ (72)発明者 ギャラガー，ティモシー・フランシス アメリカ合衆国19438ペンシルベニア州 ハーリーズビル、マナー・ロード255番 (72)発明者 ガリギパティ，ラビ・シャンカー アメリカ合衆国19087ペンシルベニア州 ウェイン、フリントロック・レイン５番 (72)発明者 トムソン，スーザン・メアリー アメリカ合衆国19460ペンシルベニア州 フェニックスビル、ガイルフォード・サー クル75番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、Ｒ₁およびＲ₂の一方は、４−ピリジル、４−ピリミジニル、４−キノリ ル、４−イソキノリニル、４−キナゾリニルから選択され、所望により１個また は２個の置換基で置換されていてもよく、それらはそれぞれ独立してＣ_{1 〜4}アル キル、ハロ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルキルチオ、ＣＨ₂ＯＲ₈、ＮＨ₂、モ ノ−もしくはジ−Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノ、または環が５ないし７員であって所望 により酸素、硫黄もしくはＮＲ₂₂から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでい てもよいＮ−ヘテロサイクリル環から選択され； Ｒ₁およびＲ₂の他方は、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望 により置換されていてもよいヘテロアリール基であるが、Ｒ₁およびＲ₂の両方と もが同じヘテロアリール基ではないことを条件とし；ここにＲ₁およびＲ₂の一方 が所望により置換されていてもよいアリール環である場合、その環はそれぞれ独 立して選択される１個または２個の置換基により置換され、４−フェニル、４− ナフト−１−イルまたは５−ナフト−２−イルの置換基についてはハロ、ニトロ 、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₇Ｒ₁₇、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ₂₃、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣＯＲ₃₆、− ＳＲ₅、−Ｓ(Ｏ)Ｒ₅、−ＯＲ₃₆、ハロ置換Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルキル、− ＺＣ(Ｚ)Ｒ₃₆、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₂₃、または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｒ₂₀であり 、他の置換位置についてはハロ、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nニトロ、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nシア ノ、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)ＯＲ₁₈、−(Ｃ Ｒ₁₀Ｒ₂₀)_nＣＯＲ₂₅、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n−Ｓ(Ｏ)_mＲ₈、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＨ、− (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＲ₂₅、ハロ置換Ｃ_{1 〜4}アルキル、 −Ｃ_{1 〜4}アルキル、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₂₅、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＨＳ (Ｏ)ｍＲ₆、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＨＳ(Ｏ)_mＮＲ₇Ｒ₁₇、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₆Ｓ( Ｏ)_mＲ₆、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₆Ｓ(Ｏ)_m'ＮＲ₇Ｒ₁₇、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＺＣ(Ｚ) Ｒ₁₈または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₇Ｒ₁₇であり、Ｒ₁およびＲ₂の一方が所望により 置換されていてもよいヘテロアリール基である場合には、その置換基は１個また は２個の置換基を包含し、それぞれは独立してＣ_{1 〜4}アルキル、ハロ、Ｃ_{1 〜4}ア ルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルキルチオ、ＮＲ₁₀Ｒ₂₀、または環が５ないし７員であって 所望により酸素、硫黄もしくはＮＲ₁₂から選択されるさらなるヘテロ原子を含ん でいてもよいＮ−ヘテロサイクリル環から選択され； ｎは０または１もしくは２の整数； ｎ'は０または１ないし１０の値を有する整数； ｎ''は１ないし１０の値を有する整数； ｍは０または１もしくは２の整数； ｍ'は１または２の整数； ｍ''は１ないし１０の値を有する整数 Ｒ₃はＱ−(Ｙ₁)_t； Ｑはアリールまたはヘテロアリール基； ｔは１ないし３の値を有する整数； Ｒ₄は水素、Ｃ_{1 〜10}アルキル、ハロ置換Ｃ_{1 〜10}アルキル、Ｃ_{2 〜10}アルケニル 、Ｃ_{2 〜10}アルキニル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキルＣ_{1 〜10}ア ルキル、Ｃ_{5 〜7}シクロアルケニル、Ｃ_{5 〜7}シクロアルケニルＣ_{1 〜10}アルキル、 アリール、アリールＣ_{1 〜10}アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_{1 〜10} アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_{1 〜10}アルキル、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀ )_n'ＯＲ₁₂、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＲ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＯ₂、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀ )_nＣＮ、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＳＯ₂Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_m'ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(Ｃ Ｒ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)Ｒ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＣ(Ｚ)Ｒ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)ＯＲ₁₃ 、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₃ＯＲ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀ )_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n Ｎ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀ )_nＣ(＝ＮＯＲ₆)Ｒ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₉)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀ Ｒ₂₀)_nＯＣ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀ )_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀、５−(Ｒ₁₈)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル または４−(Ｒ₁₂)−５−(Ｒ₁₈Ｒ₁₉)−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジア ゾール−３−イルであり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール 、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ サイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は所望により置換されていて もよく； Ｒ₆はＣ_{1 〜10}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、アリール、アリールＣ_{1 〜10} アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_{1 〜10}アルキル、ヘテロアリ ールまたはヘテロアリールＣ_{1 〜10}アルキルであり； Ｒ₅は水素、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{2 〜4}アルケニル、Ｃ_{2 〜4}アルキニルまたはＮ Ｒ₇Ｒ₁₇あるが、部分−ＳＲ₅が−ＳＲ₇Ｒ₁₇であることおよび−ＳＯＲ₅が−ＳＯ Ｈであることは排除され； Ｒ₁₆およびＲ₂₆は独立して水素またはＣ_{1 〜4}アルキルであるか、あるいはＲ₁₆ およびＲ₂₆はそれらが結合する窒素と一緒になって、所望により酸素、硫黄もし くはＮＲ₂₂から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員の複 素環またはヘテロアリール環を形成し； Ｙ₁は独立して水素、Ｃ_{1 〜5}アルキル、ハロ置換Ｃ_{1 〜5}アルキル、ハロゲンま たは−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＹ₂から選択され； Ｙ₂は水素、ハロゲン、−ＯＲ₈、−ＮＯ₂、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₁₁、−ＳＲ₈、−Ｓ( Ｏ)_m'ＯＲ₈、−Ｓ(Ｏ)_mＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｏ(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＲ₈Ｒ₉、 −Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、−ＣＯ₂Ｒ₈、−ＣＯ₂(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m''ＣＯＮＲ₈Ｒ₉、−ＺＣ(Ｏ) Ｒ₈、−ＣＮ、 −Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ) ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₁₁、−Ｎ(ＯＲ₂₁)Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｎ(ＯＲ₂₁) Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、−Ｃ(＝ＮＯＲ₂₁)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₅)ＳＲ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ( ＝ＮＲ₁₅)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＣＲ₁₄Ｒ₂₄)ＳＲ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＣＲ₁₄Ｒ₂₄ )ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₀、 −Ｃ(＝ＮＲ₁₃)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｃ(＝ＮＯＲ₁₃)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｃ（＝ＮＲ₁₃）ＺＲ₁₁ 、−ＯＣ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_mＣＦ₃、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀、５−( Ｒ₁₈)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−(Ｒ₁₂)−５−(Ｒ₁₈Ｒ₁₉ )−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルであり； Ｒ₇およびＲ₁₇はそれぞれ独立して水素またはＣ_{1 〜4}アルキルから選択される か、あるいはＲ₇およびＲ₁₇はそれらが結合する窒素と一緒になって、所望によ り環が酸素、硫黄またはＮＲ₂₂から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいて もよい５ないし７員の複素環を形成し； Ｒ₈は水素、Ｃ_{1 〜10}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、ヘテロイサイクリル、 ヘテロサイクリルＣ_{1 〜10}アルキル、アリール、アリールＣ_{1 〜10}アルキル、ヘテ ロアリールまたはヘテロアリールＣ_{1 〜10}アルキル； Ｒ₉は水素、Ｃ_{1 〜10}アルキル、Ｃ_{2 〜10}アルケニル、Ｃ_{2 〜10}アルキニル、Ｃ_{3 〜7} シクロアルキル、Ｃ_{5 〜7}シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、 ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか、あるいはＲ₈およびＲ₉ はそれらが結合している窒素と一緒になって、所望により環が酸素、硫黄または ＮＲ₁₂から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員の複 素環またはヘテロアリール環を形成し； Ｒ₁₀およびＲ₂₀はそれぞれ独立して水素またはＣ_{1 〜4}アルキルから選択され； Ｒ₁₁はＣ_{1 〜10}アルキル、ハロ置換Ｃ_{1 〜10}アルキル、Ｃ_{2 〜10}アルケニル、Ｃ_{2 〜10} アルキニル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{5 〜7}シクロアルケニル、ヘテロサイ クリック、ヘテロサイクリックＣ_{1 〜10}アルキル、アリール、アリールＣ_{1 〜10}ア ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_{l 〜10}アルキルであり； Ｒ₁₂は水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₃、所望により置換されていてもよいＣ_{1 〜4}アルキル 、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよい アリールＣ_{1 〜4}アルキルまたはＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈であり； Ｒ₁₃は水素、Ｃ_{1 〜10}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、ヘテロサイクリル、 ヘテロサイクリルＣ_{1 〜10}アルキル、アリール、アリールＣ_{1 〜10}アルキル、ヘテ ロアリールまたはヘテロアリールＣ_{1 〜10}アルキル； Ｒ₁₄およびＲ₂₄はそれぞれ独立して水素、アルキル、ニトロまたはシアノから 選択され； Ｒ₁₅は水素、シアノ、Ｃ_{l 〜4}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキルまたはアリール であり； Ｒ₁₆およびＲ₂₆はそれぞれ独立して水素または所望により置換されていてもよ いＣ_{1 〜4}アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により 置換されておてもよいアリールＣ_{1 〜4}アルキルであるか、あるいはそれらが結合 する窒素と一緒になって、所望により環が酸素、硫黄またはＮＲ₁₂から選択され るさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員の複素環を形成し； Ｒ₁₈はＣ_{1 〜10}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、アリール、アリールＣ_{1 〜10} アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_{1 〜10}アルキル、ヘテロアリ ールまたはヘテロアリールＣ_{1 〜10}アルキルであり； Ｒ₁₉は水素、シアノ、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキルまたはアリール であり； Ｒ₂₁は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ_{1 〜10}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロア ルキル、アリール、アリールＣ_{1 〜4}アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール アルキル、ヘテロサイクリル、アロイル、またはＣ_{1 〜10}アルカノイルであり； Ｒ₂₂はＲ₁₀またはＣ(Ｚ)−Ｃ_{1 〜4}アルキル； Ｒ₂₃はＣ_{1 〜4}アルキル、ハロ置換Ｃ_{1 〜4}アルキル、またはＣ_{3 〜7}シクロアルキ ル； Ｒ₂₅はＣ_{1 〜10}アルキル、ハロ置換Ｃ_{1 〜10}アルキル、Ｃ_{2 〜10}アルケニル、Ｃ_{2 〜10} アルキニル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{5 〜7}シクロアルケニル、アリール、 アリールＣ_{1 〜10}アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_{1 〜10}アルキル、 ヘテロサ イクリル、ヘテロサイクリルＣ_{1 〜10}アルキル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＲ₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀ )_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₇Ｒ₁₇で あり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールア ルキルは所望により置換されていてもよく； Ｒ₃₆は水素またはＲ₂₃である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｒ₁が、所望により置換されていてもよい４−ピリジルまたは４−ピリミ ジニルである請求項１記載の化合物。 ３．所望により存在してもよい置換基がＣ_{1 〜4}アルキル、アミノ、またはモノ 置換Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノである請求項２記載の化合物。 ４．Ｒ₁が４−ピリミジニルである請求項３記載の化合物。 ５．Ｒ₂が、所望により置換されていてもよいフェニルである請求項１記載の 化合物。 ６．１個またはそれ以上の所望により存在していてもよい置換基が独立してハ ロゲンまたはメトキシから選択される請求項５記載の化合物。 ７．Ｒ₄が水素またはＮＲ₁₆Ｒ₂₆である請求項１ないし６のいずれかに記載の 化合物。 ８．Ｒ₁₆およびＲ₂₆が水素、所望により置換されていてもよいＣ_{1 〜4}アルキル であるか、またはＲ₁₆およびＲ₂₆が、それらが結合する窒素原子と一緒になって 、所望によりＯ／Ｎ／Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい ５員ないし７員の複素環を形成する請求項７記載の化合物。 ９．医薬上許容される担体または希釈剤および請求項１記載の化合物からなる 医薬組成物。 １０．４−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−３−（４−フルオロフェニル ）−１−フェニルピラゾールである請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物 。 １１．サイトカインにより伝達される疾病の治療を必要とする動物におけるサ イトカインにより伝達される疾病の治療方法であって、有効量の請求項１記載の 化合物を該動物に投与することからなる方法。 １２．サイトカインにより伝達される疾病が、喘息、成人の呼吸困難症候群、 骨再吸収疾患、関節炎性の関節の状態、および他の炎症性疾患である請求項１１ 記載の方法。 １３．疾病状態の伝達がサイトカインインターロイキン−１（ＩＬ−１）、サ イトカインインターロイキン−８（ＩＬ−８）、またはサイトカイン腫瘍壊死因 子（ＴＮＦ）によるものである請求項１２記載の方法。 １４．化合物が４−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−３−（４−フルオロ フェニル）−１−フェニルピラゾールである請求項１１ないし１３のいずれかに 記載の方法。 １５．炎症の治療を必要とする哺乳動物における炎症の治療方法であって、有 効量の請求項１記載の化合物を該哺乳動物に投与することからなる方法。