JP2003503458A - サイトカイン阻害活性を有する化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、サイトカイン阻害活性を有する置換イミダゾール化合物に関する。
サイトカイン仲介疾患とサイトカインの阻害、抑制及び拮抗作用は、１種以上の
サイトカインの過剰な又は制御されていない産生又は活性が生じる疾患又は状態
の文脈で用いられる。典型的に産生されるサイトカインとしては、例えばインタ
ーロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロ
イキン−８（ＩＬ−８）及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）が挙げられる。

【０００２】 インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子（ＴＨＦ）は、免疫調節
及び他の生理的状態において含まれる様々な細胞によって産生される。

【０００３】 ＩＬ−１が関係している多くの疾患が存在する。例としては、関節リウマチ、
変形性関節症、内毒素血症、毒物ショック症候群、急性及び慢性の免疫疾患、例
えば内毒素又は炎症性腸疾患によって誘発される炎症性反応；結核、アテローム
性動脈硬化症、筋肉変性症、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、関節リウ
マチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎及び急性滑膜炎がある。最近の証拠によ
ると、ＩＬ−１は糖尿病とも関連がある。

【０００４】 インターロイキン−１は、免疫調節及び他の生理的状態において重要と考えら
れる様々な生物活性を仲介することが証明された［例えばＤｉｎａｒｅｌｌｏら
によるＲｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｅａｓｅ，６，５１（１９８４）を参照さ
れたい］。ＩＬ−１の公知の生物活性としては、ヘルパーＴ細胞の活性化、発熱
の誘発、プロスタグランジン産生又はコラゲナーゼ産生の刺激、好中球走化性の
刺激、急性期応答蛋白の誘導及び血漿中鉄レベルの抑制が挙げられる。

【０００５】 過剰な又は制御されていない腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生もしくは活性によ
り、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、及び他の
関節炎状態、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、
毒物ショック症候群、成人型呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性の肺炎症性疾
患、珪肺症、肺のび漫性肉腫、骨吸収疾患、再灌流障害、移植片対宿主拒絶反応
、同種移植片拒絶反応、感染による発熱及び筋肉痛、感染又は悪性腫瘍に続発す
る悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、エイズ関連症
候群（ＡＲＣ）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性の大腸炎及
びピレシスが仲介されたり又は増悪したりすると考えられている。

【０００６】 例えばＴＮＦのようなモノカインは、単球及び／又はマクロファージにおける
ＨＩＶの複製を活性化させる［ＰｏｌｉらによるＰｒｏｃ．Ｎａｔｉ．Ａｃａｄ
．Ｓｃｉ．，８７：７８２−７８４（１９９０）を参照されたい］ので、モノカ
インの産生又は活性を抑制すると、ＨＩＶの進行を制限するのに役立つことも分
かった。ＴＮＦは、例えばサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウ
イルス及びヘルペスウイルスのような他のウィルス感染において様々な役割を演
じている。

【０００７】 インターロイキン−６（ＩＬ−６）は、免疫系及び造血を生起させるサイトカ
インである。インターロイキン−６（ＩＬ−６）は、例えばＩＬ−１のような物
質に応答するいくつかの型の哺乳動物細胞によって産生され、例えば血管濾胞性
リンパ過形成のような疾患状態と関連がある。

【０００８】 インターロイキン−８（ＩＬ−８）は、１９８７年に最初に同定され特性が記
述された走化性因子である。ＩＬ−８には、例えば好中球誘引物質／活性タンパ
ク質−１（ＮＡＰ−１）、単球由来好中球走化性因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活
性化因子（ＮＡＦ）、及びＴ細胞リンパ球走化性因子のような多くの異なる名称
が与えられてきた。ＩＬ−１と同様に、ＩＬ−８は、単核細胞、線維芽細胞、内
皮細胞及びケタイノサイト（Ｋｅｔａｉｎｏｃｙｔｅ）を含むいくつもの細胞型
によって産生される。その産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦ及びリポ多糖類（ＬＰＳ）
によって誘発される。ＩＬ−８は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで多くの細胞機能を刺激す
る。ＩＬ−８は、好中球、Ｔリンパ球及び好塩基球にとっての化学誘引物質であ
る。ＩＬ−８は好塩基球からのヒスタミンの放出を誘発する。ＩＬ−８は、リソ
ソーム酵素の放出及びレスピラトリーバースト（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｂｕ
ｒｓｔ）を好中球から引き起こし、新規なタンパク質を合成せずに、好中球にお
けるＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが分かっ
た。

【０００９】 例えばＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＴＮＦのようなサイトカインの産生
又は活性を阻害、抑制もしくは拮抗するサイトカイン仲介疾患を治療するのに有
用な化合物に関してニーズが依然として存在する。

【００１０】 （発明の開示） 本発明は、下式

【００１１】

【化４】

【００１２】 （式中、Ｘは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロ
キシ、ＣＦ_３、ＮＨ_２及びＮＯ_２から選択される１〜３個の基によって；又は直
接結合もしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルによりイミダゾール環に結合されている複素
環式基によって任意に置換され； Ｒ_１及びＲ_２は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、該アルキル基
は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＮＨ_２及びＮＯ_２から選択される１〜３個
の基によって任意に置換され；又は Ｒ_１及びＲ_２は窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＮ原子を含み、ま
た任意に１〜２個の追加のＮ原子及び０〜１個のＯ原子又はＳ原子を含む任意に
置換された４〜１０員環の非芳香族複素環を表し；又は Ｒ_２及びＸは一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含み、また任意に１
〜２個の追加のＮ原子及び０〜１個のＯ原子又はＳ原子を含む任意に置換された
４〜１０員環の非芳香族複素環を表し； Ｑは、ＣＨ又はＮであり； Ｒ_３は、水素又はＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アリールであり； Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＮＨ_２、
ＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルから成る群より選択されるメンバーを表し、該アル
キル基はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＮＨ_２及びＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコ
キシから選択される１〜３個の基によって任意に置換されていて、該アルコキシ
基はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＮＨ_２及びＮＯ_２；Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアル
キルから選択される１〜３個の基によって任意に置換されていて、該シクロアル
キル基はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＮＨ_２及びＮＯ_２又はアリールから選
択される１〜３個の基によって任意に置換されていて、該アリール基はハロゲン
、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＮＨ_２及びＮＯ_２から選択される１〜３個の基によって
任意に置換されており； Ｒ_７は、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、該アルキル基はハロゲン、ヒド
ロキシ、ＣＦ_３、ＮＨ_２及びＮＯ_２から選択される１〜３個の基によって任意に
置換されている）で表される化合物Ｉ、又はそれらの薬学的に許容可能な付加塩
及び／又は水和物に関するものであり、又は適用可能な場合には、それらの幾何
異性体もしくは光学異性体もしくはラセミ混合物に関する。

【００１３】 また、本発明は、薬学的に許容可能な担体と共に、上で規定した式Ｉの化合物
から成る医薬組成物にも関する。

【００１４】 また、本発明は、哺乳動物におけるサイトカイン仲介疾患を治療する方法も含
み、該方法は、前記治療が必要な哺乳動物の患者に対して、式Ｉの化合物を、該
サイトカイン仲介疾患を治療するのに有効な量で投与する工程を含む。

【００１５】 （発明の詳細な説明） 本発明は、下式

【００１６】

【化５】

【００１７】 （式中、Ｘは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロ
キシ、ＣＦ_３、ＮＨ_２及びＮＯ_２から選択される１〜３個の基によって；又は直
接結合もしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルによりイミダゾール環に結合されている複素
環式基によって任意に置換され； Ｒ_１及びＲ_２は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、該アルキル基
は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＮＨ_２及びＮＯ_２から選択される１〜３個
の基によって任意に置換され；又は Ｒ_１及びＲ_２は窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含み、
また任意に１〜２個の追加のＮ原子及び０〜１個のＯ原子又はＳ原子を含む任意
に置換された４〜１０員環の非芳香族複素環を表し；又は Ｒ_２及びＸは一緒になって、少なくとも１個のＮ原子を含み、また任意に１〜
２個の追加のＮ原子及び０〜１個のＯ原子又はＳ原子を含む任意に置換された４
〜１０員環の非芳香族複素環を表し； Ｑは、ＣＨ又はＮであり； Ｒ_３は、水素又はＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アリールであり； Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＮＨ_２、
ＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルから成る群より選択されるメンバーを表し、該アル
キル基はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＮＨ_２及びＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコ
キシから選択される１〜３個の基によって任意に置換されていて、該アルコキシ
基はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＮＨ_２及びＮＯ_２；Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアル
キルから選択される１〜３個の基によって任意に置換されていて、該シクロアル
キル基はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＮＨ_２及びＮＯ_２又はアリールから選
択される１〜３個の基によって任意に置換されていて、該アリール基はハロゲン
、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＮＨ_２及びＮＯ_２から選択される１〜３個の基によって
任意に置換されていて； Ｒ_７は、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、該アルキル基はハロゲン、ヒド
ロキシ、ＣＦ_３、ＮＨ_２及びＮＯ_２から選択される１〜３個の基によって任意に
置換されている）で表される化合物Ｉ、又はそれらの薬学的に許容可能な付加塩
及び／又は水和物に関するものであり、又は適用可能な場合には、それらの幾何
異性体もしくは光学異性体もしくはラセミ混合物に関する。

【００１８】 また、本発明は、薬学的に許容可能な担体と共に、上で規定した式Ｉの化合物
から成る医薬組成物にも関する。

【００１９】 また、本発明は、哺乳動物におけるサイトカイン仲介疾患を治療する方法も含
み、該方法は、前記治療が必要な哺乳動物の患者に対して、式Ｉの化合物を、該
サイトカイン仲介疾患を治療するのに有効な量で投与する工程を含む。

【００２０】 好ましい態様において、下式

【００２１】

【化６】

【００２２】 （式中、Ｑは、ＣＨであり； Ｘは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；又は Ｒ_２及びＸは一緒になってアゼチジン基を表し； Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、独立に、水素又はＣＦ_３であり； Ｒ_７は、ＣＨ_３であり； Ｒ_１及びＲ_２は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；又は Ｒ_１及びＲ_２は窒素原子と一緒になって、モルホリン基を形成する）で表され
る化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を開示する。

【００２３】 本発明の範囲内にある代表的な化学種としては：

【００２４】

【化７】

【００２５】 が挙げられる。

【００２６】 特に断りが無い場合は、以下の定義が、明細書及びクレームを通じて適用され
る。

【００２７】 用語「アルキル」は、特に断りが無い場合は、１〜１５個の炭素原子を含む一
価のアルカン（炭化水素）から誘導される基を指している。その基は、直鎖又は
枝分れしていても良く、充分な大きさ、例えば３〜１５個の炭素原子を有する場
合は、環状であっても良い。好ましい直鎖又は枝分れアルキル基としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びｔ−ブチルが挙げられる。好
ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシク
ロヘキシルが挙げられる。

【００２８】 また、アルキルとしては、シクロアルキル基で置換されたアルキル基、例えば
シクロプロピルメチルも挙げられる。更にまた、アルキルとしては、直鎖又は枝
分れアルキル基も挙げられる。

【００２９】 アルキル基のアルキレン及び一価アルキル部分（単数又は複数）は、任意の結
合可能なポイントにおいて、シクロアルキレン部分に対して結合させることがで
きる。

【００３０】 置換アルキルが存在している場合、前記置換アルキルは、各可変要素に関して
規定した１〜３個の基で置換された、上で規定した直鎖、枝分れ又は環状のアル
キル基を指している。

【００３１】 用語「アリール」は、芳香環、例えばフェニル基、置換フェニル基など、なら
びに縮合環、例えばナフチルなどを指している。而して、アリールは、少なくと
も６個の原子を有する少なくとも１つの環を含み、前記の環は最大２つまで存在
し、その中に最大１０個までの原子を含み、隣接炭素原子間には交互に（共鳴し
ている）二重結合が存在する。好ましいアリール基は、フェニル及びナフチルで
ある。アリール基は、以下で規定しているように、置換されていても良い。好ま
しい置換アリールとしては、１つ又は２つの基で置換されたフェニル又はナフチ
ルが挙げられる。

【００３２】 用語「ヘテロシクロアルキル」及び「ヘテロシクリル」は、環中にある炭素原
子の１個がＯ，Ｓ（Ｏ）ｙ又はＮから選択されるヘテロ原子によって置換されて
いて、更に３個までの炭素原子を該ヘテロ原子で置換しても良いシクロアルキル
基（非芳香族）を指している。３個のヘテロ原子が複素環中に存在している場合
、それらすべてが共に結合しているわけではない。

【００３３】 ヘテロシクリルとしては、例えば、ピペリジニル、モルフォリニル、アゼチジ
ニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、
ピロリジン−２−オン、及びピペリジン−２−オンなどがある。

【００３４】 用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、弗素、塩素、臭素及び沃素を含むことを意
図している。

【００３５】 本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、特定の量で特定成分を含む生成物
、ならびに特定の量の特定成分の組合わせから直接に又は間接的に得られる任意
の生成物を包含することを意図している。

【００３６】 更に、上記複素環式基の多くは、１つ以上の互変異性体で存在できることは当
業者には公知である。すべてのそのような互変異性体が本発明の範囲内に含まれ
ることを意図している。

【００３７】 光学異性体、すなわち鏡像異性体の混合物、例えばラセミ体、又はジアステレ
オマー、ならびに本化合物の各鏡像異性体もしくはジアステレオマーが含まれる
。これらの各鏡像異性体は、記号（＋）及び（−）、（Ｌ）及び（Ｄ）、（ｌ）
及び（ｄ）又はそれらの組合せによって表される旋光にしたがって通常明示され
る。これらの異性体は、それぞれシニスター及びレクタスを表す（Ｓ）及び（Ｒ
）による絶対空間配置にしたがって明示しても良い。

【００３８】 各光学異性体は、従来の分割手順によって、例えば適当な光学的に活性な酸で
処理し、ジアステレオマーを分離し、次に所望の異性体を回収することによって
調製しても良い。更に、各光学異性体は、不斉合成によって調製しても良い。

【００３９】 而して、与えられた化学式又は名称は、薬学的に許容可能なそれらの付加塩、
及びそれらの溶媒化合物、例えば水和物を包含している。

【００４０】 それら自体有効な本発明の化合物は、安定性、結晶化の便宜、溶解性の増大、
及び他の望ましい特性を得るために、それらの薬学的に許容可能な付加塩の形態
で、処方及び投与しても良い。

【００４１】 本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で投与しても良い。用語「薬
学的に許容可能な塩」は、すべての許容可能な塩を含むことを意図している。酸
性塩としては、溶解性もしくは加水分解性を改良するための剤形として用いるこ
とができるか、又は徐放性製剤もしくはプロドラッグ製剤として用いることがで
きる、例えば塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、燐酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、琥珀酸塩、マロン酸塩及びメタンスル
ホン酸塩などである。本発明化合物の特有な官能価にしたがって、本発明化合物
の薬学的に許容可能な塩としては、例えばナトリウム、カリウム、アルミニウム
、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛のようなカチオンから形成される
塩、及び例えばアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リシ
ン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン
、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチ
ルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン、及びテトラメチル−水酸化アンモニウムのような塩基から形成される塩が
挙げられる。これらの塩は、標準的な手順によって、例えば、遊離酸を適当な有
機塩基又は無機塩基と反応させることによって、又は別法として、遊離酸を適当
な有機酸又は無機酸と反応させることによって、調製しても良い。

【００４２】 また、酸（−ＣＯＯＨ）基又はアルコール基が存在している場合には、薬学的
に許容可能なエステル、例えばメチル、エチル、ブチル、酢酸、マレイン酸、ピ
バロイルオキシメチルなど、及び徐放性製剤もしくはプロドラッグ製剤として用
いるための溶解性及び加水分解性を改良する技術において公知のエステルを用い
ることができる。

【００４３】 本発明の化合物は、立体化学が式Ｉに記載されているそれらのキラル中心とは
別に他のキラル中心を有していても良く、而して、本発明の化合物は、ラセミ体
、ラセミ混合物として及びそれぞれの鏡像異性体又はジアステレオマーとして生
成することができる。すべての前記異性体ならびにそれらの混合物は、本発明 に含まれる。更に、本発明化合物の結晶質形態のいくつかは、多形として存在し
ていても良く、それ自体、本発明に含まれることが意図されている。更に、本発
明化合物のいくつかは、水又は普通の有機溶媒と溶媒化合物を形成することがで
きる。前記溶媒化合物は、本発明の範囲内に含まれる。

【００４４】 用語「ＴＮＦ仲介疾患又は疾患状態」とは、ＴＮＦ自体の産生もしくは活性レ
ベルの増加によって、又は例えば、限定するものではないが、ＩＬ−１もしくは
ＩＬ−６のような別のサイトカインを放出させることによって、ＴＮＦが役割を
演じている疾患状態を指している。而して、例えばＩＬ−１が主要な成分であり
、またＩＬ−１の産生又は作用がＴＮＦに応答して激化したり又は分泌される疾
患状態は、ＴＮＦによって仲介される疾患状態と考えられる。

【００４５】 本明細書で用いている用語「サイトカイン」は、細胞の機能に影響を及ぼす任
意の分泌されるポリペプチドを意味しており、また免疫応答、炎症反応又は造血
反応における細胞間の相互作用を調整する分子である。サイトカインとしては、
どの細胞が産生するかにかかわらず、モノカイン及びリンホカインが挙げられる
が、これらに限定されない。サイトカインの例としては、インターロイキン−１
（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（Ｉ
Ｌ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）及び腫瘍壊死因子−ベータ（
ＴＮＦ−β）が挙げられるが、これらに限定されない。

【００４６】 用語「サイトカイン干渉量又はサイトカイン抑制量」とは、過剰な又は制御さ
れていないサイトカインの産生又は活性によって増悪されるか又は引き起こされ
る疾患状態を予防又は治療するために患者に与えた場合に、サイトカインのイン
ビボ活性又はインビボレベルを正常レベル又は亜正常レベルまで減少させる、式
Ｉで表される化合物の有効量を意味している。

【００４７】 本発明の化合物は、以下の一般的な反応によって調製される。すべての置換基
は、特に断りが無い場合は、上で規定したものである。特定の化合物の調製は、
実施例で説明している。

【００４８】

【化８】

【００４９】 式Ｉの化合物は、過剰な又は制御されていないサイトカイン、例えばＩＬ−１
、ＩＬ−６、ＩＬ−８又はＴＮＦによって増悪されるか又は引き起こされる哺乳
動物における疾患状態の予防又は治療で用いることができる。

【００５０】 式Ｉの化合物はサイトカインを抑制するので、サイトカインの存在又は活性と
関係がある疾患、例えば関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風
性関節炎及び他の関節炎状態を治療するのに有用である。

【００５１】 式Ｉの化合物は、過剰な又は制御されていないＴＮＦ産生又は活性によって仲
介される疾患状態を治療するのに有用である。そのような疾患としては、敗血症
、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒物ショック症候群
、成人型呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性の肺炎症性疾患、珪肺症、肺のび
漫性肉腫、骨吸収疾患、例えば骨粗鬆症、再灌流障害、移植片対宿主拒絶反応、
同種移植片拒絶反応、発熱、感染による筋肉痛、感染又は悪性腫瘍に続発する悪
液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ
（エイズ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性の大
腸炎、発熱、ＡＩＤＳ及び他のウイルス感染症、例えばサイトメガロウイルス（
ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、及びウイルスのヘルペス科、例えば帯状ヘ
ルペス又は単純ヘルペスＩ型及びＩＩ型によるウイルス感染症が挙げられるが、
これらに限定されない。

【００５２】 式Ｉの化合物は、炎症の治療において、例えば関節リウマチ、リウマチ様脊椎
炎、変形性関節症、痛風性関節炎及び他の関節炎状態；炎症関節、湿疹、乾癬、
又は他の炎症皮膚状態、例えば日焼け；結膜炎を含む炎症眼状態；発熱、痛み及
び炎症と関連のある他の状態の治療において、局所的に有用でもある。 式Ｉの化合物は、過剰なＩＬ−８活性を特徴とする疾患を治療するのにも有用
である。これらの疾患状態としては、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓及び腎臓
の再灌流障害、成人型呼吸窮迫症候群、血栓症及び糸球体腎炎が挙げられる。

【００５３】 而して、本発明は、治療が必要な患者において、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、
心臓及び腎臓の再灌流障害、成人型呼吸窮迫症候群、血栓症及び糸球体腎炎を治
療する方法を含み、該方法は、前記の疾患又は状態を治療するのに有効な量で、
式Ｉの化合物を、該哺乳動物に対して投与することを含む。

【００５４】 サイトカイン（１種又は複数種）が関係している疾患を治療するために患者に
投与する場合、用いられる用量は、疾患のタイプ、患者の年齢及び一般状態、投
与される特有な化合物、薬剤及び他の因子によって経験される毒性又は副作用の
の存在又はレベルにしたがって、広い範囲内で変化させることができる。適当な
用量範囲の代表的な例は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。
しかしながら、投与される用量は、一般的には、医師の裁量に任せられる。

【００５５】 治療法は、式Ｉの化合物を非経口的に送達することによって実行することがで
きる。本明細書で用いる「非経口的」という用語は、静脈内投与、筋肉内投与、
又は腹腔内投与を包含している。非経口投与では、皮下及び筋肉内投与が一般的
好ましい。また、本発明は、式Ｉの化合物を、皮下に、鼻腔内に、直腸内に、経
皮的に又は膣内に送達することによって、実行することができる。

【００５６】 また、式Ｉの化合物は、吸入によって投与しても良い。吸入とは、鼻腔内及び
経口からの吸入投与を意味している。例えばエアロゾル製剤又は計量投与量吸入
器のような前記投与のための適当な剤形は、従来の技術で調製しても良い。

【００５７】 また、本発明は、式Ｉの化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成
物にも関する。式Ｉの化合物は、第二の治療活性化合物と組合わせて、医薬組成
物中に含有させても良い。

【００５８】 用いられる製剤担体は、例えば固体、液体又は気体であっても良い。固体担体
としては、例えばラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペ
クチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸などが挙
げられる。液体担体としては、例えばシロップ、落花生油、オリーブ油、及び水
などが挙げられる。気体担体としては、例えば二酸化炭素及び窒素が挙げられる
。

【００５９】 同様に、担体又は希釈剤としては、当業において公知の遅延材料、例えばグリ
セリルモノステアレート又はグリセリルジステアレート単独、又はワックスとの
併用が挙げられる。

【００６０】 広範な様々な製薬学的剤形を用いることができる。固体の剤形を経口投与する
ために用いる場合、製剤は、錠剤、硬カプセル、トローチ又はロゼンジの形態で
あることができる。固体担体の量は、広い範囲で変えられるが、一般的には約０
．０２５ｍｇ〜約１ｇである。経口投与用に液体剤形が望ましい場合、製剤は、
一般的にシロップ、エマルジョン、軟カプセル、懸濁液又は溶液の形態である。
非経口剤形を用いなければならない場合は、薬剤は、固体又は液体の形態であっ
ても良く、また直接投与するために処方しても良く、又は再形成に適していても
良い。

【００６１】 局所剤形も含まれる。局所剤形としては、例えば固体、液体及び半固体である
。固体は、散布剤及びパップ剤などを含むと考えられる。液体としては、溶液、
懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。半固体としては、クリーム、軟膏及びゲ
ルなどが挙げられる。

【００６２】 局所的に用いられる式Ｉの化合物の量は、もちろん、選択される化合物、及び
状態の性質と重篤度によって変化し、医師の裁量にしたがって変化させることが
できる。式Ｉの化合物の代表的な局所用量は、約０．０１ｍｇ〜約２．０ｇで あり、１日に１〜４回、好ましくは１〜２回投与する。

【００６３】 局所投与のための活性成分は、約０．００１％〜約１０％ｗ／ｗ含まれていて
も良い。

【００６４】 本発明にしたがう点滴は、滅菌又は非滅菌の水性又は油性の溶液又は懸濁液を
含んでいても良く、また殺菌剤及び／又は殺真菌剤及び／又は任意の他の適当な
防腐剤、及び界面活性剤を任意に含む適当な水溶液中に活性成分を溶かすことに
よって調製しても良い。次に、得られた溶液を濾過して精製した後、密封されて
いて、且つ高圧蒸気滅菌するか又は３０分間９８〜１００℃に維持することによ
って滅菌されている適当な容器に移しても良い。別法として、濾過によって溶液
を滅菌し、無菌的に容器に移しても良い。点滴の含有物に適する殺菌剤及び殺真
菌剤としては、例えば硝酸フェニル水銀又は酢酸フェニル水銀（０．００２％）
、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）及び酢酸クロルヘキシジン（０．０１％
）がある。油性溶液を調製するための適当な溶媒としては、グリセロール、希釈
アルコール、及びプロピレングリコールが挙げられる。

【００６５】 本発明にしたがうローション剤としては、皮膚又は眼に対して適用するのに適
するものが挙げられる。点眼剤は、殺菌剤を任意に含む滅菌水溶液を含んでいて
も良く、また点滴の調製と同様な方法によって調製しても良い。皮膚に適用する
ためのローション剤又はリニメント剤は、乾燥を速め及び皮膚を冷やす薬剤、例
えばアルコール又はアセトン、及び／又は例えば保湿剤、例えばグリセロール、
又は油、例えばヒマシ油もしくは落花生油を含んでいても良い。

【００６６】 本発明にしたがうクリーム、軟膏又はペースト剤は、外用のための活性成分か
ら成る半固体製剤である。それらは、単独で、又は水性もしくは非水性の液体中
溶液もしくは懸濁液において、微粉砕された又は粉末化された形態の活性成分を
、脂肪性又は非脂肪性の塩基と混合することによって作っても良い。該塩基は、
炭化水素、例えば固形パラフィン、ワセリン又はパラフィン油、グリセロール、
ミツロウ、金属石けん；粘漿薬；天然由来の油、例えばアーモンド、トウモロコ
シ油、落花生油、ヒマシ油又はオリーブ油；羊毛脂又はその誘導体、又は例えば
プロピレングリコールのようなアルコールと共に、例えばステアリン酸又はオレ
イン酸のような脂肪酸、又はマクロゲルを含んでいても良い。該製剤は、任意の
適当な界面活性剤、例えば陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤又は非イオ
ン界面活性剤、例えばそれらのソルビタンエステル又はポリオキシエチレン誘導
体を含有していても良い。沈殿防止剤、例えば天然ゴム、セルロース誘導体又は
無機材料、例えばシリカ、及び例えばラノリンのような他の成分が含有されてい
ても良い。

【００６７】 以下、実施例を掲げて、本発明の化合物のいくつかの調製を説明するが、本明
細書で開示されている発明を限定するものと解釈すべきではない。

【００６８】 実施例１

【００６９】

【化９】

【００７０】 （Ｓ）−１−フェニル−Ｎ−｛４−［２−（２−アミノ−エチル）−３−メチ
ル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル］−ピリジン−２−イル｝−エチルアミン 工程１Ａ：２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）−エタノン アルゴン雰囲気下、０℃のジクロロメタン（１Ｌ）中Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロ
キシルアミン塩酸塩（５８．２ｇ，０．６０モル）懸濁液に対して、３−トリフ
ルオロメチルベンゾイル塩酸塩（１０４．０ｇ，０．５０モル）を加え、続いて
トリエチルアミン（１５２．３ｍＬ，１．０９モル）をゆっくり加えた。その反
応を５℃で３０分間熟成させ、次に室温まで温めた。ＴＬＣ（１：１，酢酸エチ
ル／ヘキサン）は反応が完了したことを示した。反応物を、５％水性クエン酸（
５００ｍＬ）及び５％水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。得られた水性抽出物を
塩化メチレン（１００ｍＬ）で逆抽出し、一緒にした塩化メチレン抽出物を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。その油状物をトルエン
（２ｘ１００ｍＬ）中に再溶解させ、真空中で蒸発させると、ウエインレブアミ
ド（１１４．７ｇ）が得られた。

【００７１】

【化１０】

【００７２】 アルゴン雰囲気下、−７８℃において、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中ジイソプ
ロピルアミン（１７．６９ｍＬ，０．１３５モル）撹拌溶液に対して、ｎ−ブチ
ルリチウム（５４．０ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ，０．１３５モル）を加え、続
いて５分後に、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中２−フルオロ−４−メチルピリジン（
１０ｇ，０．０９０モル）溶液を加えた。−７８℃で１５分間撹拌した後、その
反応混合物に対して、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３
−トリフルオロメチルベンズアミド（２３．０８ｇ，０．０９９モル）溶液を加
え、次に５分間撹拌してから、０℃まで温めた。反応を水で（４００ｍＬ）急冷
し、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。その酢酸エチル抽出物を一緒に
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。その油状
物を、シリカゲル（１ｋｇ）上でクロマトグラフにかけ、ヘキサン中２０％酢酸
エチルで溶出させると、表題化合物が２１．６ｇ得られた。

【００７３】

【化１１】

【００７４】 工程１Ｂ：１−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）−エタン−１，２−ジオン１−オキシム アルゴン雰囲気下、−１０℃のエタノール（２００ｍＬ）中２−（２−フルオ
ロピリジン−４−イル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−エタノン
（１０．８０ｇ，０．０３８モル）の混合物に対して、亜硝酸第三級ブチル（５
．０ｍＬ，０．０４２モル）及び塩化水素（１２．２ｍＬ，エタノール中２．５
Ｍ，０．０３１モル）を、温度を−５℃未満に保ちながら滴下して加えた。添加
が完了したら、反応物を、室温に２時間温めた。次に、その反応混合物を真空中
で濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）で
塩基性化し、酢酸エチル（３ｘ４００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水
（３００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（３００ｍＬ）及び無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、濃縮すると、油状物として表題化合物が１１．４ｇ得られた。

【００７５】

【化１２】

【００７６】 工程１Ｃ：２−アミノ−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−（３
−トリフルオロメチルフェニル）−エタノール 周囲温度のエタノール（４００ｍＬ）中１−（２−フルオロピリジン−４−イ
ル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタン−１，２−ジオン１
−オキシム（８．０ｇ，２７ミリモル）溶液に対して、炭素上１０％パラジウム
（３．０ｇ）を加えた。その反応器を真空パージし、水素で再充填し、１０時間
激しく撹拌した。反応が完了したら、その溶液をシーライトのパッドで濾過し、
濃縮すると、固形分が得られた。その残留物を塩化メチレン及びヘキサンから再
結晶させて精製すると、１２８℃〜１２９℃の融点を有する表題化合物が７．４
ｇ得られた。

【００７７】

【化１３】

【００７８】 工程１Ｄ：２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−メチルアミノ−１
−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノール ２−アミノ−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−（３−トリフル
オロメチル−フェニル）−エタノール（６ｇ，２０ミリモル）を蟻酸エチル（８
０ｍＬ）中に溶かし、アルゴン雰囲気下で１０時間加熱し還流した。その反応混
合物を周囲温度に冷却し、濃縮すると、油状物としてホルムアミドが得られた。

【００７９】

【化１４】

【００８０】 ホルムアミドをトルエン（２ｘ１００ｍＬ）と共沸させて、極微量の蟻酸エチ
ル及び水を除去した。還元して所望の化合物を得るために、周囲温度のＴＮＦ（
６０ｍＬ）中ホルムアミド生成物溶液に対して、ボラン−テトラヒドロフラン錯
体（ＴＮＦ中１．０Ｍ溶液６０ｍＬ，６０ミリモル）を滴下して加えた。１時間
後、激しく撹拌している塩酸水溶液（２．０Ｍ，５００ｍＬ）に対して有機混合
物をゆっくりと加えることによって、反応を急冷した。撹拌を３時間続けて、確
実に硼素錯体を完全解離させた。次に、ｐＨが１１に達するまで、水酸化ナトリ
ウム水溶液（１０Ｍ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ
）で抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。得られた残留物を、（塩
化メチレン中５％メタノールと０．５％水酸化アンモニウムとの混合物を用いて
）シリカゲルのパッドで濾過し精製すると、９９℃〜１０２℃の融点を有する固
形分が５．３ｇ得られた。

【００８１】

【化１５】

【００８２】 工程１Ｅ：３−（ベンジルオキシカルボニル−アミノ）−Ｎ−［１−（２−フ
ルオロ−ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０
．６１ｇ，３．２ミリモル）を、周囲温度において、ジメチルホルムアミド（１
０ｍＬ）中、２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−メチルアミノ−
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノール（０．５０ｇ，１．６
ミリモル）と、３−（ベンジルオキシカルボニル−アミノ）−プロピオン酸（０
．５３ｇ，２．４ミリモル）、トリエチルアミン（０．８９ｍＬ，６．４ミリモ
ル）と、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．４３ｇ，３．９ミ
リモル）との溶液に対して加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、酢酸エチル（
２００ｍＬ）を加え、続いてクエン酸水溶液（１０％溶液５０ｍＬ）を加えた。
次に、有機層を、重炭酸ナトリウム水溶液（飽和溶液５０ｍＬ）及び水（３ｘ３
０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、及び濃縮した。その
粗残留物を、（ヘキサン中５０％酢酸エチルを用いて）シリカゲルのパッドを通
過させ、少量の不純物を除去すると、油状物が１．４ｇ得られた。

【００８３】

【化１６】

【００８４】 工程１Ｆ：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−［５−（２−フルオロ−ピリ
ジン−４−イル）−１−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチルアミン −７８℃において、塩化メチレン（１０ｍＬ）中ジメチルスルホキシド（０．
４１ｍＬ，５．８ミリモル）溶液に対して、塩化オキザリル（０．３４ｍＬ，３
．９ミリモル）を加えた。２０分後、−７８℃において、塩化メチレン（１０ｍ
Ｌ）中３−（ベンジルオキシカルボニル−アミノ）−Ｎ−［１−（２−フルオロ
−ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−フ
ェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（１．０ｇ，１．９ミリモ
ル）を加え、その反応溶液を−７８℃で２時間撹拌した。トリエチルアミン（１
．３ｍＬ，９．６ミリモル）を加え、冷却浴を取除いた。得られた溶液を、酢酸
エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（７５ｍＬ）及びブラ
イン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。得られた
残留物を、ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出させながら、シリカゲル中を通過
させることによって、いくらかの無極性不純物を除去した。次に、ケトンを、最
少量のエーテル・塩化メチレンを用いて、無水トリフルオロ酢酸アンモニウム（
４ｇ）を含むフラスコへと移した。その混合物を真空下に配置し溶媒を除去し、
次に、予熱した油浴（１５０℃）中に置いた。すべての固形分を溶かし、充分に
撹拌すると（約１０分間）、イミダゾールの形成が完了した。加熱浴を取り外し
、固形分を、酢酸エチルと水（１５０／１５０ｍＬ）とに分配した。有機層を乾
燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。得られた生成物を、酢酸エチル
を用いてシリカゲルで濾過して精製すると、発泡体が７３５ｍｇ得られた。

【００８５】

【化１７】

【００８６】 工程１Ｇ：（Ｓ）−１−フェニル−Ｎ−｛４−［２−（２−ベンジルオキシカ
ルボニル−アミノ）−エチル）−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−
フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−エチル
アミン Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−［５−（２−フルオロ−ピリジン−４−
イル）−１−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル］−エチルアミン（０．３５ｇ，０．７０ミリモル）を、Ｓ
−（−）−ａ−メチルベンジルアミン（０．８５ｇ，７．０ミリモル）中に溶か
し、その反応混合物を１５時間１５０℃に加熱した。加熱浴を取り除き、フラス
コの内容物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）とｐＨ４．５の緩衝液（１０Ｎ水酸化
ナトリウムで処理してｐＨ４．５とした１０％クエン酸から成る５０ｍＬ）とに
分配した。有機層を、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。得られ
た残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、油状物として所望の
生成物が３１５ｍｇ得られた。

【００８７】

【化１８】

【００８８】 工程１Ｈ：（Ｓ）−１−フェニル−Ｎ−｛４−［２−（２−アミノ−エチル）
−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−エチルアミン アルゴンで、無水エタノール（１０ｍＬ）中（Ｓ）−１−フェニル−Ｎ−｛４
−［２−（２−ベニジルオキシカルボニル−アミノ）−エチル）−３−メチル−
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］
−ピリジン−２−イル｝−エチルアミン（０．２０ｇ，０．３３ミリモル）溶液
をフラッシュした後、活性炭上１０％パラジウム（０．０７ｇ）を加えた。その
反応混合物を、水素ガスでフラッシュし、水素のみの雰囲気下で５時間激しく撹
拌し、濾過し、そして濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製すると、油状物として所望の生成物が１４６ｍｇ得られた。

【００８９】

【化１９】

【００９０】 実施例２

【００９１】

【化２０】

【００９２】 （Ｓ）−１−フェニル−Ｎ−｛４−［２−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−
３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール
−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−エチルアミン 工程１Ｅにおいて、３−（ベンジルオキシカルボニル−アミノ）−プロピオン
酸の代わりにＮ−Ｃｂｚ−Ｄ−アラニンを用いた以外は、実施例１で説明したよ
うにして表題化合物を調製した。

【００９３】

【化２１】

【００９４】 実施例３

【００９５】

【化２２】

【００９６】 （Ｓ）−１−フェニル−Ｎ−｛４−［２−（アゼチジン−３−イル−メチル）
−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−エチルアミン

【００９７】 工程Ｅにおいて、３−（ベンジルオキシカルボニル−アミノ）−プロピオン酸
の代わりに３−カルボキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルエステ
ル（合成法は以下で説明している）を用いた以外は、実施例１で説明したように
して表題化合物を調製した。

【００９８】

【化２３】

【００９９】

【化２４】

【０１００】 工程３Ａ：１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−オール塩酸塩 メタノール（１５０ｍＬ）中ベンズヒドリルアミン（５６ｇ，３０６ミリモル
）とエピクロロヒドリン（２４ｍＬ，３０６ミリモル）との混合物を、アルゴン
雰囲気下、２４℃で３日間撹拌し、次に３日間還流した。その反応混合物を真空
中で濃縮し、得られた残留物をアセトン（５００ｍＬ）中で撹拌し、続いて濾過
すると、表題化合物（７８ｇ）として結晶質塩が得られた。

【０１０１】

【化２５】

【０１０２】 工程３Ｂ：（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イリデン）−酢酸エチル
エステル アルゴン雰囲気下、−７８℃の塩化メチレン（１００ｍＬ）中ＤＭＳＯ（５．
３ｍＬ，７５ミリモル）の撹拌溶液に対して、塩化オキサリル（４．６ｍＬ，５
３ミリモル）を加えた。３０分間撹拌した後、塩化メチレン（１０ｍＬ）中１−
ベンズヒドリル−アゼチジン−３−オール塩酸塩（１２）（１０ｇ，３６ミリモ
ル）溶液を滴下して加えた。その反応混合物を、トリエチルアミン（１８ｍＬ，
１２８ミリモル）を加える前に、−７８℃で１時間撹拌した。氷浴を取り外し、
次に、０℃の飽和塩化アンモニウム（７５ｍＬ）で急冷した反応物を酢酸エチル
（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした酢酸エチル層を、水（１００ｍＬ）
及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル及びヘキサン中で撹拌し、濾過する
と、１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン（９ｇ，３３ミリモル，９２％）
が得られた。塩化メチレン（１２０ｍＬ）中得られた１−ベンズヒドリルアゼチ
ジン−３−オン（８．３ｇ，３０ミリモル）の撹拌溶液に対して、トリエチルア
ミン（６．４ｍＬ，４５ミリモル）及びカルベトキシメチレントリフェニルホス
ホラン（１５．９ｇ，４５ミリモル）を加えた。その反応混合物を、アルゴン雰
囲気下、室温で２時間撹拌し、次にアセトン（１ｍＬ）で急冷し、真空中で濃縮
した。得られた残留物を、ヘキサン（２０ｍＬ）中２０％酢酸エチル中に撹拌し
、トリフェニルホスフィンオキシドとして沈殿させた。次に、その混合物を、濾
過し、濃縮した。得られた粗生成物を、塩化メチレン：ヘキサン：エーテル５０
：４０：１０で溶出させながら、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると
、表題化合物が９．３ｇ得られた。

【０１０３】

【化２６】

【０１０４】 工程３Ｃ：アゼチジン−３−イル酢酸エチルエステル エタノール（２００ｍＬ）中（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イリデン
）−酢酸エチルエステル（５．０ｇ，１６ミリモル）溶液に対して、炭素上水酸
化パラジウム（１．５ｇ）を加えた。その混合物を、５０ｐｓｉ水素雰囲気下で
２４時間激しく震盪し、次に濾過及び濃縮すると、追加の精製を行わずに用いら
れる油状物が得られた。

【０１０５】

【化２７】

【０１０６】 工程３Ｄ：３−エトキシカルボニルメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ベン
ジルエステル ０℃の飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及びＴＮＦ（５ｍＬ）中アゼチ
ジン−３−イル−酢酸エチルエステル（１．０ｇ，６．９８ミリモル）撹拌混合
物に対して、カルボベンジルオキシクロリド（１．１ｍＬ，７．６８ミリモル）
を滴下して加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エ
チル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした酢酸エチル層を、水（１０ｍＬ）
及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出させながら、
シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、表題化合物が０．３０ｇ得られ
た。

【０１０７】

【化２８】

【０１０８】 工程３Ｅ：３−カルボキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルエス
テル ＴＮＦ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中３−エトキシカルボニルメチルアゼチジ
ン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．３０ｇ，１．１ミリモル）と水酸化
リチウム一水和物（０．０９１ｇ，２．２ミリモル）との溶液を、アルゴン雰囲
気下、室温で１時間撹拌した。２Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）で酸性化した後、反
応混合物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした酢酸エチル層を
、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物が０．２７ｇ得られた。

【０１０９】 実施例４

【０１１０】

【化２９】

【０１１１】 （Ｓ）−１−フェニル−Ｎ−｛４−［２−アミノメチル−３−メチル−５−（
３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリ
ジン−２−イル｝−エチルアミン 工程１Ｅにおいて、３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸の
代わりにＮ−Ｃｂｚ−グリシンを用いた以外は、実施例１で説明したようにして
表題化合物を調製した。

【０１１２】

【化３０】

【０１１３】 実施例５

【０１１４】

【化３１】

【０１１５】 （Ｓ）−１−フェニル−Ｎ−｛４−［２−（ジメチルアミノ）メチル−３−メ
チル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−
イル］−ピリジン−２−イル｝−エチルアミン 工程１Ｅにおいて、３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸の
代わりに３−カルボキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
を用いた以外は、実施例１で説明したようにして表題化合物を調製した。

【０１１６】

【化３２】

【０１１７】 実施例６

【０１１８】

【化３３】

【０１１９】 （Ｓ）−１−フェニル−Ｎ−｛４−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピル）
−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−エチルアミン 工程１Ｅにおいて、３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸の
代わりにＮ−Ｃｂｚ−ＧＡＢＡを用いた以外は、実施例１で説明したようにして
表題化合物を調製した。次に、メタノール（５ｍＬ）中、（Ｓ）−１−フェニル
−Ｎ−｛４−［２−（３−アミノ−プロピル）−３−メチル−５−（３−トリフ
ルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−
イル｝−エチルアミン（０．１０ｇ，０．２１ミリモル）と、ホルムアミド（０
．１０ｇ，１．２５ミリモル）と、活性炭上パラジウム（１０％）（０．０３ｇ
）との混合物を、水素１ａｔｍの雰囲気下で６時間激しく撹拌した。次にその反
応混合物を濾過し濃縮した。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ
９０：１０：１で溶出させながら、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかける
と、表題化合物が０．０８７ｇ得られた。

【０１２０】

【化３４】

【０１２１】 実施例７

【０１２２】

【化３５】

【０１２３】 （Ｓ）−１−フェニル−Ｎ−｛４−［２−（３−アミノ−プロピル）−３−メ
チル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−
イル］−ピリジン−２−イル｝−エチルアミン 工程１Ｅにおいて、３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸の
代わりにＮ−Ｃｂｚ−ＧＡＢＡを用いた以外は、実施例１で説明したようにして
表題化合物を調製した。

【０１２４】

【化３６】

【０１２５】 実施例８

【０１２６】

【化３７】

【０１２７】 ｛４−［３−メチル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−５−（３−トリフ
ルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−
イル｝−（１−フェニルエチル）−アミン 工程１Ｅにおいて３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸の代
わりにモルホリン−４−イル−酢酸［水性酸水解（６Ｎ ＨＣｌを用いて２時間
還流）によって市販のメチルモルホリノアセテートから生成させた］を用い、且
つ脱保護工程１Ｈを省略した以外は、実施例１で説明したようにして表題化合物
を調製した。

【０１２８】

【化３８】

【０１２９】 実施例９

【０１３０】

【化３９】

【０１３１】 （Ｓ）−１−フェニル−Ｎ−｛４−［２−（３−メチルアミノプロピル）−３
−メチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４
−イル］−ピリジン−２−イル｝−エチルアミン 実施例７のようにして化合物を調製し、次に工程１Ｄのようにしてメチル化し
た。

【０１３２】

【化４０】

【０１３３】 実施例１０

【０１３４】

【化４１】

【０１３５】 （Ｓ）−１−フェニル−Ｎ−｛４−［２−（２−ジメチルアミノエチル）−３−
メチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−
イル］−ピリジン−２−イル｝−エチルアミン 実施例１のようにして化合物を調製し、次に実施例６のようにしてメチル化し
た。

【０１３６】

【化４２】

【０１３７】 サイトカインの合成又は活性を阻害する本発明化合物の能力は、以下のｉｎ
ｖｉｔｒｏアッセイを用いて証明することができる。

【０１３８】 バイオアッセイ リポ多糖類によって仲介されるサイトカインの産生 Ｃｈｉｎ ａｎｄ Ｋｏｓｔｕｒａ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１，５５７４
−５５８５（１９９３）の手順にしたがって、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）
を、新鮮なヒトの血液から単離する。滅菌静脈穿刺によって、ナトリウム・ヘパ
リン（Ｕｐｊｏｈｎ，１０００Ｕ／ｍＬ）でコートした６０ｍＬシリンジ中に全
血１．０ｍＬを採取し、ハンクス平衡塩類溶液（Ｈａｎｋｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ
Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｇｉｂｃｏ））中で１：１で希釈した。フィコ
ール−ハイパックリンパ球分離培地を遠心分離することによって、ＰＢＭＣから
赤血球を分離する。そのＰＢＭＣを、ハンクス平衡塩類溶液で３回洗浄し、次に
、１０％の新鮮な自己ヒト血清、ペニシリンストレプトマイシン（１０Ｕ／ｍＬ
）及び０．０５％ＤＭＳＯを含むＰＲＭＩ中に再懸濁させ、最終濃度を２ｘ１０ ^６ ｃｅｌｌ／ｍＬとした。その細胞に対して、リポ多糖類（サルモネラ型Ｒｅ５
４５；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を加えて、最終濃度を１００ｎｇ／ｍ
Ｌとした。その細胞のアリコート（０．１ｍＬ）を、適当に希釈した試験化合物
０．１ｍＬを含む９６穴プレートの各ウェルに素早く入れ、５％ＣＯ２の雰囲気
下、３７℃で２４時間培養する。培養時間の最後に、特定のＥＬＩＳＡを用いて
、細胞培養上清を、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６及びＰＧＥ２の産生に関
して検定する。

【０１３９】 ＩＬ−１によって仲介されるサイトカインの産生 Ｃｈｉｎ ａｎｄ Ｋｏｓｔｕｒａ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１，５５７４
−５５８５（１９９３）の手順にしたがって、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）
を、新鮮なヒトの血液から単離する。滅菌静脈穿刺によって、ナトリウム・ヘパ
リン（Ｕｐｊｏｈｎ，１０００Ｕ／ｍＬ）でコートした６０ｍＬシリンジ中に全
血１．０ｍＬを採取し、ハンクス平衡塩類溶液（Ｈａｎｋｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ
Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｇｉｂｃｏ））中で１：１で希釈した。フィコ
ール−ハイパックリンパ球分離培地を遠心分離することによって、ＰＢＭＣから
赤血球を分離する。そのＰＢＭＣを、ハンクス平衡塩類溶液で３回洗浄し、次に
、１０％の新鮮な自己ヒト血清、ペニシリンストレプトマイシン（１０Ｕ／ｍＬ
）及び０．０５％ＤＭＳＯを含むＰＲＭＩ中に再懸濁させ、最終濃度を２ｘ１０ ^６ ｃｅｌｌ／ｍＬとした。次に、内毒素を有していない組換え型ヒトＩＬ−１ｂ
を加えて、最終濃度を５０ｐＭｏｌａｒとする。その細胞のアリコート（０．１
ｍＬ）を、適当に希釈した試験化合物０．１ｍＬを含む９６穴プレートの各ウェ
ルに素早く入れ、５％ＣＯ２の雰囲気下、３７℃で２４時間培養する。培養時間
の最後に、特定のＥＬＩＳＡを用いて、細胞培養上清を、ＴＮＦ−ａ、ＩＬ−６
及びＰＧＥ２の合成に関して検定する。

【０１４０】 ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６及びプロスタノイドの測定 ＬＰＳ又はＩＬ−１で刺激されたＰＢＭＣからの産生 ＩＬ−１βＥＬＩＳＡ 以下に示した特異的トラッピングＥＬＩＳＡによって、ヒトＩＬ−１βを、細
胞培養上清又は全血において検出することができる。ダルベッコ燐酸緩衝生理食
塩水（−ＭｇＣｌ_２，−ＣａＣｌ_２）で希釈された１ｍｇ／ｍＬプロテインＡア
フィニティークロマトグラフィー精製マウス抗ヒトＩＬ−１βモノクローナル抗
体（メリーランド州ゲーサーズバーグにあるＬＡＯ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅが調
製した腹水として購入した）で、９６穴プラスチックプレート（Ｉｍｍｕｌｏｎ
４；Ｄｙｎａｔｅｃｈ）を、４℃で１２時間コートする。次に、そのプレート
を、ＰＢＳ−ツイーン（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ ａｎｄ Ｐｅｒｒｙ）で洗浄し
、室温で６０分間、１％ＢＳＡ希釈及びブロッキング溶液（Ｋｉｒｋｅｇａａｒ
ｄ ａｎｄ Ｐｅｒｒｙ）でブロックし、続いてＰＢＳツイーンで洗浄する。Ｅ
．ｃｏｌｉ．から産生された精製組換え型ＩＬ−１βから、ＩＬ−１β標準を調
製する。最高濃度１０ｎｇ／ｍＬから始めて２倍段階希釈液を１１作る。細胞培
養上清又は全血からＩＬ−１βを検出するために、ＰＢＳツイーン７５〜９０ｍ
Ｌを有する各試験穴に対して、上清１０〜２５ｍＬを入れる。サンプルを室温で
２時間培養し、次に自動プレート洗浄機（Ｄｅｎｎｌｙ）において、ＰＢＳツイ
ーンで６回洗浄する。ＰＢＳ−ツイーン中で１：５００に希釈されたウサギ抗ヒ
トＩＬ−１βポリクローナル抗血清を、プレートに加え、室温で１時間培養し、
続いてＰＢＳ−ツイーンで６回洗浄する。結合したウサギ抗ＩＬ−１βＩｇＧは
、ＰＢＳ−ツイーン中で１：１０，０００に希釈された、ヤギ抗ウサギＩｇＧ−
西洋わさびペルオキシダーゼ抱合体（Ａｃｃｕｒａｔｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
）を用いて検出する。ペルオキシダーゼ活性は、ＴＭＢペルオキシダーゼ基質キ
ット（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ ａｎｄ Ｐｅｒｒｙ）を用いて、４５０ｎＭにお
ける吸収を測定するように設定された９６穴プレートＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅ
ｖｉｃｅｓ分光光度計によって、色の強度を含む定量化により、測定した。濃度
に対する吸収の標準曲線を用いてサンプルを評価する。一般的に、４つのパラメ
ーターによるロジスティック分析を用いて、データをフィットさせ、未知の化合
物の濃度を得る。

【０１４１】 ＴＮＦ−αＥＬＩＳＡ マウス抗ヒトＴＮＦ−ａモノクローナル抗体の０．５ｍｇ／ｍＬ溶液でＩｍｍ
ｕｌｏｎ４（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）９６穴プラスチックプレートをコートする。二
次抗体は、Ｇｅｎｚｙｍｅから購入したウサギ抗ヒトＴＮＦ−αポリクローナル
血清の１：２５００希釈液である。すべての他の操作は、ＩＬ−１βに関して上
記した操作と同じである。標準は、ＰＢＳ−ツイーン＋１０％ＦＢＳ又はＨＳ中
で調製する。ＴＮＦ−α濃度２０ｎｇ／ｍＬから始めて、２倍段階希釈液を１１
作る。

【０１４２】 ＩＬ−６ＥＬＩＳＡ Ｃｈｉｎ ａｎｄ Ｋｏｓｔｕｒａ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１，５５７４
−５５８５（１９９３）に記載されている特異的トラッピングＥＬＩＳＡによっ
て、分泌されたヒトＩＬ−６のレベルも測定する。ＰＢＳ中０．５ｍｇ／ｍＬま
で希釈されたマウス抗ヒトＩＬ−６モノクローナル抗体で、（Ｄｙｎａｔｅｃｈ
）ＥＬＩＳＡプレートをコートする。二次抗原、すなわちウサギ抗ヒトＩＬ−６
ポリクローナル抗血清を、ＰＢＳ−ツイーンで１：５０００に希釈する。すべて
の他の操作は、ＩＬ−１ｂに関する上記操作と同じである。標準は、ＰＢＳ−ツ
イーン＋１０％ＦＢＳ又はＨＳ中で調製する。ＩＬ−６濃度５０ｎｇ／ｍＬから
始めて、２倍段階希釈液を１１作る。

【０１４３】 ＰＧＥ_２産生 市販の酵素イムノアッセイを用いて、ＬＰＳ又はＩＬ−１刺激ＰＢＭＣから得
られる細胞培養上清において、プロスタグランジンＥ_２を検出する。前記アッセ
イは、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｃａｔａｌｏｇｕｅ ｎｕｍｂｅｒ５
１４０１０）から購入し、使用説明書に厳密にしたがって行う。

【０１４４】 インターロイキン８（ＩＬ−８） 本発明の化合物は、以下で考察しているように、ＩＬ−８阻害活性に関して検
定することもできる。一次ヒト臍帯内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）（ワシントン州カー
ランドにあるＣｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を、１５％ウシ胎仔血清と、及びａＦ
ＧＦとヘパリンから成る１％ＣＳ−ＨＢＧＦとを補った培地において維持する。
次に、ゼラチンでコートした９６穴プレートに蒔く（２５０μｌ）前に、細胞を
２０倍希釈する。使用する前に、培地を新鮮な培地（２００μｌ）に代える。次
に、４穴で一組となっている各穴に対して緩衝液又は試験化合物（適当な濃度で
、２５μｌ）を入れ、そのプレートを、５％ＣＯ_２雰囲気下、３７℃の加湿され
たインキュベーター中で６時間培養する。培養の最後に、上清を取り出し、Ｒ＆
Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（ミネソタ州ミネアポリス）から得られるＩＬ−８ ＥＬＩ
ＳＡキットを用いて、ＩＬ−８に関して検定する。すべてのデータは、標準曲線
に基づいて、複数のサンプルの平均値（ｎｇ／ｍＬ）で提出する。ＩＣ５０値は
、適当な場合、非線形回帰分析によって得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ 11/00 11/00 17/06 17/06 19/00 19/00 19/02 19/02 19/06 19/06 19/10 19/10 21/00 21/00 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/00 31/00 31/06 31/06 31/18 31/18 35/00 35/00 37/00 37/00 37/06 37/06 39/02 39/02 Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クレアモン，デイビツド・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 リバトン，ナイジエル・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 グエン，ケビン・テイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB03 CC25 DD02 DD12 EE01 4C086 AA02 AA03 BC38 BC73 GA07 GA08 GA16 MA02 MA05 NA14 ZA36 ZA45 ZA59 ZA66 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB01 ZB08 ZB11 ZB15 ZB26 ZB31 ZB35 ZC55

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下式 【化１】 （式中、Ｘは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロ
   キシ、ＣＦ_３、ＮＨ_２及びＮＯ_２から選択される１〜３個の基によって；又は直
   接結合もしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルによりイミダゾール環に結合されている複素
   環式基によって任意に置換され； Ｒ_１及びＲ_２は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、該アルキル基
   は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＮＨ_２及びＮＯ_２から選択される１〜３個
   の基によって任意に置換され；又は Ｒ_１及びＲ_２は窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＮ原子を含み、ま
   た任意に１〜２個の追加のＮ原子及び０〜１個のＯ原子又はＳ原子を含む任意に
   置換された４〜１０員環の非芳香族複素環を表し；又は Ｒ_２及びＸは一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含み、また任意に１
   〜２個の追加のＮ原子及び０〜１個のＯ原子又はＳ原子を含む任意に置換された
   ４〜１０員環の非芳香族複素環を表し； Ｑは、ＣＨ又はＮであり； Ｒ_３は、水素又はＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アリールであり； Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＮＨ_２、
   ＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルから成る群より選択されるメンバーを表し、該アル
   キル基はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＮＨ_２及びＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコ
   キシから選択される１〜３個の基によって任意に置換されていて、該アルコキシ
   基はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＮＨ_２及びＮＯ_２；Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアル
   キルから選択される１〜３個の基によって任意に置換されていて、該シクロアル
   キル基はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＮＨ_２及びＮＯ_２又はアリールから選
   択される１〜３個の基によって任意に置換されていて、該アリール基はハロゲン
   、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＮＨ_２及びＮＯ_２から選択される１〜３個の基によって
   任意に置換されており； Ｒ_７は、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、該アルキル基はハロゲン、ヒド
   ロキシ、ＣＦ_３、ＮＨ_２及びＮＯ_２から選択される１〜３個の基によって任意に
   置換されている）で表される化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な付加塩及
   び／もしくは水和物、又は適用可能な場合には、それらの幾何異性体もしくは光
   学異性体もしくはラセミ混合物。
2. 【請求項２】 下式 【化２】 （式中、Ｑは、ＣＨであり； Ｘは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；又は Ｒ_２及びＸは一緒になってアゼチジン基を表し； Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、独立に、水素又はＣＦ_３であり； Ｒ_７は、ＣＨ_３であり； Ｒ_１及びＲ_２は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；又は Ｒ_１及びＲ_２は窒素原子と一緒になって、モルホリン基を形成する）で表され
   る化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩。
3. 【請求項３】 下式： 【化３】 で表される化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な付加塩及び／もしくは水和
   物、又は適用可能な場合には、それらの幾何異性体もしくは光学異性体もしくは
   ラセミ混合物。
4. 【請求項４】 薬学的に許容可能な担体と、請求項１に記載の化合物とから
   成る医薬組成物。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の医薬組成物と、薬学的に許容可能な担体と
   を組合わせることによって製造される医薬組成物。
6. 【請求項６】 哺乳動物におけるサイトカイン仲介疾患を治療する方法であ
   って、該方法が、前記治療を必要とする哺乳動物の患者に対して、請求項１に記
   載の化合物を、該サイトカイン仲介疾患を治療するのに有効な量で投与する工程
   を含む前記方法。
7. 【請求項７】 請求項１に記載の化合物の抗炎症有効量を、哺乳動物の患者
   に対して投与する工程から成る、治療を要する哺乳動物の患者における炎症を治
   療する方法。
8. 【請求項８】 該サイトカイン仲介疾患が、関節リウマチ、変形性関節症、
   内毒素血症、毒物ショック症候群、炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化
   症、筋肉変性症、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、関節リウマチ、痛風
   、外傷性関節炎、風疹関節炎又は急性滑膜炎である請求項６に記載の方法。
9. 【請求項９】 該サイトカイン仲介疾患が、関節リウマチ、リウマチ様脊椎
   炎、変形性関節症、痛風性関節炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック
   、グラム陰性敗血症、毒物ショック症候群、成人型呼吸窮迫症候群、大脳マラリ
   ア、慢性の肺炎症性疾患、珪肺症、肺のび漫性肉腫、骨吸収疾患、再灌流障害、
   移植片対宿主拒絶反応、同種移植片拒絶反応、発熱、感染による筋肉痛、感染又
   は悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪
   液質、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病
   、潰瘍性の大腸炎及びピレシスである請求項６に記載の方法。
10. 【請求項１０】 骨粗鬆症を治療するのに有効な量の、請求項１に記載の化
    合物を、哺乳動物の患者に対して投与する工程から成る、骨粗鬆症を治療する必
    要がある哺乳動物の患者において骨粗鬆症を治療する方法。
11. 【請求項１１】 骨吸収を治療するの有効な量の、請求項１に記載の化合物
    を、哺乳動物の患者に対して投与する工程から成る、骨吸収を治療する必要があ
    る哺乳動物の患者において骨吸収を治療する方法。
12. 【請求項１２】 クローン病を治療するの有効な量の、請求項１に記載の化
    合物を、哺乳動物の患者に対して投与する工程から成る、クローン病を治療する
    必要がある哺乳動物の患者においてクローン病を治療する方法。
13. 【請求項１３】 請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを
    組合わせる工程を含む、医薬組成物を製造する方法。