KR20030003708A - 시클로옥시게나제-2 활성의 저해 - Google Patents

시클로옥시게나제-2 활성의 저해 Download PDF

Info

Publication number
KR20030003708A
KR20030003708A KR1020027013123A KR20027013123A KR20030003708A KR 20030003708 A KR20030003708 A KR 20030003708A KR 1020027013123 A KR1020027013123 A KR 1020027013123A KR 20027013123 A KR20027013123 A KR 20027013123A KR 20030003708 A KR20030003708 A KR 20030003708A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cyclooxygenase
activity
dioxopiperidine
inhibition
phthalimido
Prior art date
Application number
KR1020027013123A
Other languages
English (en)
Inventor
대넌버그앤드류제이
뮤러조지
Original Assignee
셀진 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 셀진 코포레이션 filed Critical 셀진 코포레이션
Publication of KR20030003708A publication Critical patent/KR20030003708A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Abstract

본 발명은 효소 시클로옥시게나제-2(또는 COX-2)의 활성을 저해하는 신규한 방법을 제공한다. COX-2의 저해제는 유용한 항-염증제, 진통제 및 항-맥관형성제라고 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 헤테로환 치환된 4-아미노글루타리미드이다. 프로스타글란딘 합성을 저해하기 위해 화합물을 사용하는 방법이 청구된다.

Description

시클로옥시게나제-2 활성의 저해{INHIBITION OF CYCLOOXYGENASE-2 ACTIVITY}
혈관 내피 세포 증식, 이주 및 침입과 관련된 맥관형성의 성분은 폴리펩티드 성장인자에 의해 일부 조절되는 것으로 밝혀졌다. 적합한 성장인자를 함유하는 배지에 노출된 내피 세포는 맥관형성 반응의 일부 또는 전부를 일으키도록 유도될 수 있다. 시험관내에서 내피 성장을 촉진하는 활성을 갖는 폴리펩티드로는 산성 및 염기성 섬유아세포 성장인자, 형질전환 성장인자 α 및 β, 혈소판-유래 내피 세포 성장인자, 과립구 콜로니-자극인자, 인터류킨-8, 간세포 성장인자, 프로리페린, 혈관 내피 성장인자 및 태반 성장인자가 있다. Folkman 등, 1995,N. Engl. J. Med.333:1757-1763.
저해의 영향은 맥관형성의 내인성 자극인자와 저해인자 사이에서 자연적으로 발생하는 균형에서 두드러진다. Rastinejad 등, 1989,Cell56:345-355. 신혈관화가 상처치유, 기관재생, 배발생, 및 여성의 생식과정과 같은 정상적인 생리적 상태하에서 발생하는 경우, 맥관형성은 엄격하게 조절되고 공간적으로 그리고 시간적으로 한정된다. 고상 종양 성장을 특징으로 하는 것과 같은 병적인 맥관형성의 상태 하에서는 이들 조절성 제어가 실패한다.
신체의 다양한 세포 종류는 양성 또는 악성 종양 세포로 변형될 수 있다. 가장 흔한 종양 부위는 폐이며, 다음으로 결직장, 유방, 전립선, 방광, 췌장이고, 그 다음으로 난소이다. 다른 일반적인 암의 종류로는 백혈병, 뇌암을 포함하는 중추신경계의 암, 흑색종, 림프종, 적백혈병, 자궁암, 및 두부 및 경부암이 있다.
조절되지 않는 맥관형성은 고상 종양 성장 및 전이를 포함하여 많은 종양성 및 비-종양성 질환의 진행을 지속시킨다. 예를 들어, Moses 등, 1991,Biotech.9:630-634; Folkman 등, 1995,N. Engl. J. Med., 333:1757-1763; Auerbach 등, 1985,J. Microvasc. Res. 29:401-411; Folkman, 1985,Advances in Cancer Resea-rch, 뉴욕 아카데믹 프레스 클레인 앤 웨인하우스, pp. 175-203; Patz, 1982.Am. J. Opthalmol. 94:715-743; Folkman 등, 1983,Science221:719-725; 및 Folkman 및 Klagsbrun, 1987,Science235:442-447 참조.
본 출원은 시클로옥시게나제-2 활성의 저해라는 제목으로 2000년 3월 31일자로 제출된 미국 임시 출원 번호 60/193,981의 이익을 주장하며, 이것은 본 출원에 참고자료로서 포함된다.
본 발명은 효소 시클로옥시게나제-2의 활성을 저해하는 방법에 관한 것이다.
프로스타클란딘 생합성의 속도-제한 효소인 시클로옥시게나제-2는 종양에 관련된 마크로파지에서 발현된다. 주목할 만한 PGE2인 프로스타글란딘이 염증성 반응 및 맥관형성의 중요한 매개인자이기 때문에, 그것들의 생합성의 저해가 이들 효과와 싸우기 위해 사용될 수 있다. 편리하게는 시험 화합물에 의한 시클로옥시게나제-2 단백질의 저해가 지질다당(LPS)에 의해 단백질이 유도되는 세포에서 관찰될 수 있다. 이와 같이, LPS가 시클로옥시게나제-2 전사를 증진시키며, 따라서 이 효과가 시클로옥시게나제-2 저해를 평가하기 위한 편리한 모델로서 사용될 수 있다는것이 공지되어 있다.
시클로옥시게나제-2의 활성이 어떤 아미드 및 이미드에 의해 저해될 수 있으며, 이 효과가 프로스타글란딘의 생합성을 감소시킨다는 것이 현재 발견되었다. 이 효과는 이어서 특히 항-염증성 반응, 항-맥관형성, 및 항-종양성 효과를 야기한다.
본 발명에 사용될 수 있는 아미드 또는 이미드는 미국 특허 번호 2,830,991, 5,385,901, 5,635,517, 5,798,368, 및 5,874,448, PCT WO 98/54170, 1999년 3월 16일자로 제출된 일련 번호 09/270,411에 설명된 것들을 모두 포함하며, 각각의 명세서가 본원에 참고자료로서 포함된다.
특히, 아미드 및 이미드는 화학식 1의 화합물을 포함한다.
상기 식에서, R은 수소, 1 내지 6개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 6개 탄소 원자의 알케닐, 모르폴리노메틸, 페닐, 또는 벤질이고,
R'은
이다.
한 실험에서는 RAW 264.7 세포의 마크로파지에서 시클로옥시게나제-2 뿐만 아니라 PGE2생합성의 LPS-매개 유도가 50μM 만큼의 적은 3-프탈이미도-2,6-디옥소피페리딘에 의해 차단되었다. 그러나, LPS-증진된 시클로옥시게나제-2 전사 자체는 아미드 또는 이미드에 의해 영향을 받지 않는 듯 하다. 즉, 아미드 또는 이미드는 LPS에 의한 시클로옥시게나제-2의 유도에 대한 효과를 가지지 않는다. 한편, 아미드 또는 이미드는 시클로옥시게나제-2 메신저 RNA의 퇴화를 증진시킨다. 결과적으로, 어떤 이론과 결부되지는 않지만, 아미드 또는 이미드의 저해 효과는 어떤 전사-후 메카니즘에 의해 시클로옥시게나제-2의 활성에 대해 작용하는 듯 하다.
용어 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 1가의 포화 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소 사슬을 나타낸다. 대표적인 그러한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, 및 이소헥실이다.
알케닐은 2 내지 6개 탄소 원자 및 올레핀성 이중 결합을 함유하는 1가의 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소 사슬을 나타낸다. 전형적인 알케닐기는 비닐, 알릴,부트-2-엔일, 부트-3-엔일 등을 포함한다.
대표적인 종은 3-프탈이미도-2,6-디옥소피페리딘, 1-알릴-3-프탈이미도-2,6-디옥소피페리딘, 1-에틸-3-프탈이미도-2,6-디옥소피페리딘, 1-페닐-3-프탈이미도-2,6-디옥소피페리딘, 1-벤질-3-프탈이미도-2,6-디옥소피페리딘, 3-숙시미도-2,6-디옥소피페리딘, 및 1-알릴-3-숙시미도-2,6-디옥소피페리딘을 포함한다. 바람직한 화합물은 탈리도미드라고도 알려진 3-프탈이미도-2,6-디옥소피페리딘이다.
본 발명에 이용되는 아미드 또는 이미드는 공지되어 있으며, 예를 들어 상기 참조된 특허 및 출원에 제시된 종래 기술에 의해 제조될 수 있다.
아미드 또는 이미드는 바람직하게 경구적으로 투여된다. 경구 투약 형태는 단위 투약 당 1 내지 100mg의 약물을 함유하는 정제, 캡슐, 당의정, 및 유사한 모양의 압축된 제약학적 형태를 포함한다. 20 내지 100mg/mL를 함유하는 혼합물이 근육내, 경막내, 정맥내 및 동맥내 경로의 투여를 포함하는 비경구 투여용으로 조제될 수 있다. 직장 투여가 코코아 버터와 같은 종래의 담체로부터 조제된 좌약을 사용하여 행해질 수 있다.
이와 같이, 제약학적 조성물은 적어도 1가지의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 아미드 또는 이미드를 포함한다. 그러한 조성물을 제조하는데 있어서, 통상 탈리도미드가 부형제와 혼합되거나 또는 부형제에 의해 희석되고, 캡슐 또는 샤세의 형태일 수 있는 담체 내에 넣어진다. 부형제가 희석제로서 쓰여질 때, 그것은 활성 성분을 위한 비히클, 담체, 또는 매질로서 작용하는 고체, 반-고체, 또는 액체 물질일 수 있다. 이와 같이, 조성물은 정제, 알약, 가루, 엘리시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사액, 및 멸균 포장된 가루의 형태일 수 있다. 적합한 부형제의 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 녹말, 검 아카시아, 규산칼슘, 미세결정 셀룰로스, 폴리비닐피롤리디논, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 및 메틸셀룰로스를 포함하며, 조제물은 추가로 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일과 같은 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트와 같은 보존제, 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다.
아미드 또는 이미드 조성물은 바람직하게, 사람 피험자 및 다른 포유류에게 단일 또는 다수 투약 섭생으로 투여되는 단위 투약, 또는 정해진 분획의 단위 분량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하는 단위 투약 형태로 조제되며, 각 단위는 적합한 제약학적 부형제와 함께 원하는 치료 효과를 야기하도록 계산된 정해진 양의 활성 물질을 함유한다. 조성물은 본 분야에 공지된 방법을 사용함에 의해, 환자에게 투여한 후 활성 성분의 즉각, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 조제될 수 있다.
아미드 또는 이미드는 키랄 중심을 지닐 수 있으며, 그러한 경우 광학 이성질체로서 존재할 수 있다. 키랄적으로 순수한 (R)- 및 (S)-이성질체 뿐만 아니라 이들 이성질체의 혼합물(라세미 혼합물을 포함하지만 제한은 없다)은 모두 본 발명의 범위이다. 혼합물은 그대로 사용될 수 있거나, 또는 키랄 흡수제를 사용하는 크로마토그래피에 의해 기계적으로 그것들의 개별 이성질체로 분리될 수 있다. 또는 달리, 개별 이성질체가 키랄 형태로 제조되거나 또는 화학적으로 분리될 수 있다.
사용되는 투약량은 그 또는 그녀의 체중, 상태의 심함, 및 임상 프로파일을 고려하여 환자에 대해 주의깊게 결정되어야 한다. 전형적으로, 투여되는 양은 적어도 0.01㎍/mL, 바람직하게 적어도 약 0.1㎍/mL의 혈중 레벨을 야기하기에 충분할 것이다. 따라서, 평균적인 사람(체중 70kg)의 총 혈액부피는 약 5 리터이고, 그래서 효과적인 분량은 최소한 약 0.5mg가 제공되어야 하지만, 약 500mg 만큼 높을 수도 있다. 이식편대숙주병 및 HIV 감염에서와 마찬가지로, 소화관에 염증이 있을때는 심지어 더 높은 분량이 필요할 수 있다. 또한, 어떤 환자들은 유도 신경병증에 대해 감수성이며, 더 낮은 분량이 필요할 수 있다고 공지되어 있다. 임상 실험은 1주 당 3번 50mg 만큼의 낮은 분량에서부터 1일 당 수 g 만큼의 높은 분량까지를 제안하지만, 주지된 바 대로 투약량에 관한 실제 결정은 주치의가 내려야 한다.
다음 실험은 본 발명의 성질을 더 예시하지만, 본 발명의 범위를 제한하지 않으며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구항에 의해서만 한정된다.
실시예 1
50mg의 3-프탈이미도-2,6-디옥소피페리딘을 각각 함유하는 정제를 다음 방식으로 제조할 수 있다.
고체 성분을 먼저 0.6mm 메시 폭의 체를 통해 체질한다. 다음에, 활성 이미드 성분, 락토스, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 녹말의 반을 혼합한다. 녹말의 나머지 반을 물 40ml에 현탁하고, 이 현탁액을 물 100ml에 용해된 폴리에틸렌 글리콜의 끓는 용액에 첨가한다. 결과의 페이스트를 고운 가루의 물질에 첨가하고, 필요에 따라 물을 첨가하면서 혼합물을 과립으로 만든다. 과립을 35℃에서 하룻밤 건조시키고, 1.2mm 메시 폭의 체를 통해 체질하고, 압축하여 양면이 오목한 대략 6mm 직경의 정제를 형성한다.
실시예 2
100mg의 1-알릴-3-프탈이미도-2,6-디옥소피페리딘을 각각 함유하는 정제를다음 방식으로 제조할 수 있다.
모든 고체 성분을 먼저 0.6mm 메시 폭의 체를 통해 체질한다. 다음에, 활성 이미드 성분, 락토스, 마그네슘 스테아레이트 및 녹말의 반을 혼합한다. 녹말의 나머지 반을 물 40ml에 현탁하고, 이 현탁액을 끓는 물 100ml에 첨가한다. 결과의 페이스트를 고운 가루의 물질에 첨가하고, 필요에 따라 물을 첨가하면서 혼합물을 과립으로 만든다. 과립을 35℃에서 하룻밤 건조시키고, 1.2mm 메시 폭의 체를 통해 체질하고, 압축하여 양면이 오목한 대략 6mm 직경의 정제를 형성한다.
실시예 3
10mg의 3-숙시미도-2,6-디옥소피페리딘을 각각 함유하는 정제를 다음 방식으로 제조할 수 있다.
고체 성분을 먼저 0.6mm 메시 폭의 체를 통해 체질한다. 다음에, 3-숙시미도-2,6-디옥소피페리딘, 락토스, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 녹말의 반을 잘 혼합한다. 녹말의 나머지 반을 물 65ml에 현탁하고, 이 현탁액을 물 260ml에 용해된 폴리에틸렌 글리콜의 끓는 용액에 첨가한다. 결과의 페이스트를 고운 가루의 물질에 첨가하고, 필요에 따라 물을 첨가하면서 전부 혼합하여 과립으로 만든다. 과립을 35℃에서 하룻밤 건조시키고, 1.2mm 메시 폭의 체를 통해 체질하고, 압축하여 양면이 오목하고 윗면에 깨진 금이 있는 대략 10mm 직경의 정제를 형성한다.
실시예 4
50mg의 3-프탈이미도-2,6-디옥소피페리딘을 각각 함유하는 젤라틴 건식-충전 캡슐을 다음 방식으로 제조할 수 있다.
나트륨 라우릴 술페이트를 0.9mm 메시 폭의 체를 통해 0.2mm 메시의 체를 통해 3-프탈이미도-2,6-디옥소피페리딘에 체질하고, 전부 다시 10분간 잘 혼합한다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 0.8mm 폭의 체를 통해 첨가하고, 3분간 더 혼합한 후, 혼합물을 사이즈 0(늘려진) 젤라틴 건식-충전 캡슐에 각각 140mg씩 도입한다.
실시예 5
0.2% 주사액 또는 주입액을 예를 들어 다음 방식으로 제조할 수 있다.
활성 이미드 성분을 물 1000mL에 용해하고, 마이크로필터를 통해 여과한다. 완충액을 첨가하고, 물을 사용하여 전체를 2500mL까지로 만든다. 투약 단위 형태를제조하기 위해서 1.0 또는 2.5mL씩을 각각 유리 앰풀에 도입한다(각 앰풀은 2.0 또는 5.0mg의 이미드를 함유함).

Claims (2)

  1. 화학식 1의 아미드 또는 이미드의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 프로스타글란딘 생합성을 감소시키기 위해 포유류에서 시클로옥시게나제-2의 활성을 저해하는 방법.
    (상기 식에서, R은 수소, 1 내지 6개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 6개 탄소 원자의 알케닐, 모르폴리노메틸, 페닐, 또는 벤질이고,
    R'은
    이다)
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 아미드 또는 이미드가 탈리도미드인 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020027013123A 2000-03-31 2001-03-30 시클로옥시게나제-2 활성의 저해 KR20030003708A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19398100P 2000-03-31 2000-03-31
US60/193,981 2000-03-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20030003708A true KR20030003708A (ko) 2003-01-10

Family

ID=22715841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027013123A KR20030003708A (ko) 2000-03-31 2001-03-30 시클로옥시게나제-2 활성의 저해

Country Status (11)

Country Link
US (4) US20020022627A1 (ko)
EP (1) EP1272189A4 (ko)
JP (1) JP2003528918A (ko)
KR (1) KR20030003708A (ko)
CN (1) CN1420776A (ko)
AU (1) AU2001249755A1 (ko)
CA (1) CA2404152C (ko)
MX (1) MXPA02009665A (ko)
NO (1) NO20024627L (ko)
NZ (1) NZ521937A (ko)
WO (1) WO2001074362A1 (ko)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
WO2002064083A2 (en) * 2000-11-30 2002-08-22 The Children's Medical Center Corporation Synthesis of 3-amino-thalidomide and its enantiomers
WO2002068414A2 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 The Governement Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7393862B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US7323479B2 (en) * 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
KR101059041B1 (ko) * 2002-05-17 2011-08-24 셀진 코포레이션 암과 다른 질병의 치료 및 처리를 위한 선택적 사이토카인억제 약물을 사용하는 방법 및 조성물
US7189740B2 (en) * 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
MXPA05003889A (es) * 2002-10-15 2005-06-22 Celgene Corp Farmacos inhibidores de citosina selectiva para tratar sindrome mielodisplastico.
US8404716B2 (en) * 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US8404717B2 (en) * 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040091455A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US7563810B2 (en) * 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
US8034831B2 (en) * 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
US7230012B2 (en) * 2002-11-14 2007-06-12 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions and dosage forms of thalidomide
US9006267B2 (en) 2002-11-14 2015-04-14 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions and dosage forms of thalidomide
UA83504C2 (en) * 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20080027113A1 (en) * 2003-09-23 2008-01-31 Zeldis Jerome B Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment and Management of Macular Degeneration
US7612096B2 (en) * 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
AP2006003637A0 (en) * 2003-11-06 2006-06-30 Celgene Corp Methods and compositions using thalidomide for thetreatment and management of cancers and other diseases
US20050143344A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
ZA200607799B (en) * 2004-03-22 2008-06-25 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising immuno-modulatory compounds for the treatment and management of skin diseases or disorders
US20050222209A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
CN1972686A (zh) * 2004-04-14 2007-05-30 细胞基因公司 选择性细胞因子抑制药在髓发育不良综合征中的用途
AU2004319758A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-24 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
CA2563810A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension
MX2007006063A (es) * 2004-11-23 2007-07-11 Celgene Corp Metodos y composiciones que utilizan compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de lesion al sistema nervioso central.
US20060270707A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Zeldis Jerome B Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
CL2007002218A1 (es) * 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
US7893045B2 (en) 2007-08-07 2011-02-22 Celgene Corporation Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy
SI3182996T1 (sl) 2014-08-22 2023-04-28 Celgene Corporation Postopki zdravljenja multiplega mieloma z imunomodulatornimi spojinami v kombinaciji s protitelesi
CN106137986B (zh) * 2015-03-09 2019-04-16 常州制药厂有限公司 一种沙利度胺片及其制备方法
JP2018527302A (ja) 2015-06-26 2018-09-20 セルジーン コーポレイション 免疫調節化合物を用いたカポジ肉腫またはｋｓｈｖ誘発性リンパ腫の治療方法、及びバイオマーカーの使用

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2830991A (en) * 1954-05-17 1958-04-15 Gruenenthal Chemie Products of the amino-piperidine-2-6-dione series
US3536809A (en) * 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) * 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5391485A (en) * 1985-08-06 1995-02-21 Immunex Corporation DNAs encoding analog GM-CSF molecules displaying resistance to proteases which cleave at adjacent dibasic residues
US4810643A (en) * 1985-08-23 1989-03-07 Kirin- Amgen Inc. Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor
JPS63500636A (ja) * 1985-08-23 1988-03-10 麒麟麦酒株式会社 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするｄｎａ
US5073543A (en) * 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) * 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) * 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5733566A (en) * 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
WO1992014455A1 (en) * 1991-02-14 1992-09-03 The Rockefeller University METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5360352A (en) * 1992-12-24 1994-11-01 The Whitaker Corporation Wire retainer for current mode coupler
US5591767A (en) * 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6114355A (en) * 1993-03-01 2000-09-05 D'amato; Robert Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5698579A (en) * 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
IT1270594B (it) * 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5731325A (en) * 1995-06-06 1998-03-24 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Treatment of melanomas with thalidomide alone or in combination with other anti-melanoma agents
US5798368A (en) * 1996-08-22 1998-08-25 Celgene Corporation Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
EP1361210B1 (en) * 1996-08-12 2008-12-24 Celgene Corporation Novel immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels
US5874448A (en) * 1997-11-18 1999-02-23 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US6590243B2 (en) * 1999-04-28 2003-07-08 Sharp Laboratories Of America, Inc. Ferroelastic lead germanate thin film and deposition method

Also Published As

Publication number Publication date
NZ521937A (en) 2004-08-27
US20020022627A1 (en) 2002-02-21
US20040077686A1 (en) 2004-04-22
CN1420776A (zh) 2003-05-28
EP1272189A4 (en) 2004-01-14
AU2001249755A1 (en) 2001-10-15
US20090156641A1 (en) 2009-06-18
CA2404152A1 (en) 2001-10-11
NO20024627D0 (no) 2002-09-27
CA2404152C (en) 2008-08-05
WO2001074362A1 (en) 2001-10-11
NO20024627L (no) 2002-11-22
JP2003528918A (ja) 2003-09-30
MXPA02009665A (es) 2005-09-08
US20060199819A1 (en) 2006-09-07
EP1272189A1 (en) 2003-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20030003708A (ko) 시클로옥시게나제-2 활성의 저해
KR100386229B1 (ko) 히드록시카르바졸화합물의평활근유주및증식의억제
PT1505973E (pt) Combinações para o tratamento de mieloma múltiplo
CN111170991A (zh) 抗增殖化合物及其合成方法
WO2020034916A1 (zh) 组蛋白去乙酰化酶抑制剂与蛋白激酶抑制剂之组合及其制药用途
KR20240021884A (ko) 암을 치료하기 위한 parp 억제제와 조합된 atr 억제제의 용도
JPH10511682A (ja) ジドブジン、１５９２ｕ８９および３ｔｃまたはｆｔｃの相乗的組み合わせ
TWI306401B (en) Benzothiazolium compounds
JP6381523B2 (ja) Ｐｉ−３キナーゼ阻害剤の投与レジメン
WO1997029739A2 (en) Use of 5ht4 receptor antagonists for overcoming gastrointestinal effects of serotonin reuptake inhibitors
US20110275577A1 (en) Methods of treating dermatologic, gynecologic, and genital disorders with caffeic acid analogs
US6632832B1 (en) Anti-cancer activity of carvedilol and its isomers
JP2023506787A (ja) Ｐａｒｐ阻害薬と組み合わせたａｔｒ阻害薬の使用
PT94713A (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo um derivado heteroaril-3-oxo-propanonitrilico como ingrediente activo capazes de estimular a mielopoese em mamiferos
KR20000068322A (ko) Ｆａｓ 발현의 억제 방법
EA022711B1 (ru) Комбинация дибромида 1,12-додекаметилен-бис-[4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазолия] и артесуната для лечения тяжелой формы малярии
CN114539229A (zh) 嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2004517818A (ja) 細胞障害抑制剤
JP7290223B2 (ja) ＩＬ－１β阻害薬
KR20000035861A (ko) Ａｉｄｓ 치료용 약제를 제조하기 위한 ｐｋｃ 억제제의 사용 방법
WO2004024145A1 (en) Anti-cancer activity of carvedilol and its isomers
JPH11286455A (ja) 骨髄異形成症候群治療薬
KR20010099648A (ko) 신규 조성물
WO2007000771A2 (en) Fused quinazolinone derivatives and uses thereof
JPH11228422A (ja) 抗マラリア剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application