JPH10511682A

JPH10511682A - ジドブジン、１５９２ｕ８９および３ｔｃまたはｆｔｃの相乗的組み合わせ

Info

Publication number: JPH10511682A
Application number: JP8528931A
Authority: JP
Inventors: ウォルターベリー，デイビッド; ハイダーセント、クレアー，マーサ
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1995-03-30
Filing date: 1996-03-28
Publication date: 1998-11-10
Anticipated expiration: 2016-03-28
Also published as: NL300195I1; TR199701074T1; AU715213B2; EE04047B1; NO974510L; AU5497296A; BR9607851A; IL117727A0; BR9607851B1; CN1185110A; LU91171I9; IL117727A; NL300195I2; CN1103593C; BRPI9607851B8; DE122005000029I2; CA2216634C; PL322532A1; DE69622386T2; FR05C0022I1

Abstract

(57)【要約】本発明は、抗ＨＩＶ活性を有する（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（１５９２Ｕ８９）、３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ジドブジン）および（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン（３ＴＣ）［または、３ＴＣの代わりに、（２Ｒ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン（ＦＴＣ）］の治療用の組み合わせに関する。本発明はまた、上記の組み合わせを含む医薬組成物、およびそれらをヌクレオシドおよび／または非ヌクレオシド抑制剤に対する耐性を有するＨＩＶ突然変異体による感染症を含めたＨＩＶ感染症の治療に用いることに関する。

Description

【発明の詳細な説明】ジドブジン、１５９２Ｕ８９および３ＴＣまたはＦＴＣの相乗的組み合わせ本発明は、抗ＨＩＶ活性を有する（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ− ６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（１５９２Ｕ８９）、３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ジドブジン）および（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン（３ＴＣ）［または、３ＴＣの代わりに、（２Ｒ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）− （１Ｈ）−ピリミジン−２−オン（ＦＴＣ）］の治療用組み合わせに関する。本発明はまた、上記の組み合わせを含む医薬組成物、およびそれらをヌクレオシドおよび／または非ヌクレオシド抑制剤に対する耐性を有するＨＩＶ突然変異体による感染症を含めたＨＩＶ感染症の治療に用いることに関する。ジドブジンは現在、エイズ、エイズ関連合併症（ＡＲＣ）、エイズ痴呆合併症（ＡＤＣ）のような関連臨床的症状を含めたＨＩＶ感染症の治療および／または予防のための、そしてまた無症候性ＨＩＶ感染症のすなわち抗ＨＩＶ抗体陽性の患者の治療のための重要かつ有用な化学治療薬として十分に確立されている。ジドブジンでの治療は、ＨＩＶに感染した無症候患者の発症までの間隔を長くし、症候患者の死を遅らせる。そのような感染症および症状の治療におけるジドブジンの広範囲な臨床的使用を追跡したところ、長期治療後のある例において、ウイルスはジドブジンに対する耐性をあるレベルまで高め、従って、薬剤に対する感受性が消失することが観察された。治療薬１５９２Ｕ８９（ヨーロッパ明細書ＥＰＯ４３４４５０）は、ＨＩＶに対する有効な活性、低い細胞毒性および脳へのすぐれた浸透性を示す有望な抗ＨＩＶ化学治療薬（抗ウイルス研究に関する国際会議、１９９５年４月２３日）であり、エイズおよびＨＩＶ関連中枢神経系の症状、例えばＡＤＣの治療に重要である。糖残基の変わりにオキサチオラン残基を含有するヌクレオシド類似体、例えば、ヨーロッパ特許明細書第３８２５２６号に記載のヌクレオシド、特に４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン（ＢＣＨ−１８９）は、抗ＨＩＶ活性を有することが分かっている。ＢＣＨ−１８９はラセミ混合物であり、光学的対掌体はＨＩＶに対して同様に有効であるが、（−）−光学的対掌体は（＋）−光学的対掌体よりも細胞毒性がかなり低い。（−）−光学的対掌体は（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンという化学名を有し、現在は３ＴＣまたはラミブジンとして知られている。別のオキサチオランヌクレオシド類似体は国際明細書ＷＯ９２／１４７４３に記載されている（２Ｒ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２ −オンであり、一般にＦＴＣまたは５２４Ｗ９１と呼ばれている。現在まで、ＨＩＶ感染症の治療はほとんど、ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ抑制剤、例えばジドブジン、ジダノシン（ｄｄｌ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）およびスタブジン（Ｄ４Ｔ）での単独治療によるものである。しかしながら、これらの薬剤はＨＩＶ耐性突然変異体の出現または毒性により、やがてはあまり有効でなくなってしまう。従って、新規な治療法が求められている。ジドブジンとｄｄＣまたはｄｄｌのいずれかとの組み合わせは、ＨＩＶ感染患者において有望な結果を示した（New Eng．J．Med.，1992，329(9)，581-587 およびＰｒｏｇｒａｍＡｂｓｔｒａｃｔ１９９３９Ｒエイズに関する国際会議、要約ＵＳ−Ｂ２５−１）。ジドブジンと３ＴＣとの組み合わせも研究され、広く報告されてきた。しかしながら、同じ作用部位を有する薬剤はしばしば拮抗的または付加的であるので、これらの結果は驚くべきものであるということに留意すべきである（Rev Infect．Dis 1982，4，255-260）。本発明者らは、今般意外にも、１５９２Ｕ８９、ジドブジンおよび３ＴＣを組み合わせることによって、相乗的抗ＨＩＶ効果が得られることを見いだした。３種の薬剤はいずれも同じ分子へ作用するので、この結果は驚くべきことである（ＨＩＶ逆転写使用）。本発明の特徴は、この薬剤の組み合わせを用いることにより、相乗的抗ウイルス効果、より完全なウイルス抑制、長期間にわたるウイルス抑制が得られること、薬剤耐性ＨＩＶ突然変異体の出現が制限されること、そして薬剤関係毒性が取り扱い易いことである。３ＴＣに代わるものとして、化合物ＦＴＣを用いてもよい。従って、本発明の１つの態様は、１５９２Ｕ８９またはその生理学的機能性誘導体、ジドブジンまたはその生理学的機能性誘導体、および３ＴＣ（あるいは、３ＴＣの代わりにＦＴＣ）またはその生理学的機能性誘導体を含む組み合わせを提供するものである。ジドブジンがケトまたはエノール互変異性体形で存在することは明らかなことであり、いずれの互変異性体形の使用も本発明の範囲内に入る。３ＴＣおよび１５９２Ｕ８９は通常、相当する光学的対掌体を実質的に含まない形で提供される。すなわち、約５％ｗ／ｗ以下、好ましくは約２％ｗ／ｗ以下、特に約１％ｗ／ｗ未満の相当する光学的対掌体が存在する。ここで用いるように、用語”生理学的機能性誘導体”には、１５９２Ｕ８９、ジドブジンまたは３ＴＣの生理学的に許容される塩、エーテル、エステル、そのようなエステルの塩；あるいはそれらの溶媒和物およびそれらの生理学的機能性誘導体；あるいは受容者に投与したとき、そのような化合物または抗ウイルス活性代謝産物またはその残基を（直接的または間接的に）提供しうる他の化合物が含まれる。本発明による好ましいエステルは次の群から独立して選択される：（１）エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、メチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、シクロアルキル、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルもしくはＣ_1-4アルコキシ、またはアミノで置換されていてもよいフェニル）から選択されるカルボン酸エステル；（２）スルホン酸エステル、例えばアルキルまたはアラルキリスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；および（４）リン酸エステル。そのようなエステルにおいて、断りがなければ、存在するアルキル部分は１〜１８個、特に１〜６個、さらに特に１〜４個の炭素原子を含んでいると有利である。そのようなエステルに存在するシクロアルキル部分は、３〜６個の炭素原子を含んでいると有利である。そのようなエステルに存在するアリール部分は、フェニル基を含んでいると有利である。上記化合物はまたそれらの生理学的に許容される塩も含む。特に好ましいエステルは、ジドブジン、３ＴＣ（ブロックされていてもよい）もしくはＦＴＣのモノ−、ジ−およびトリ−リン酸エステル、またはヒトに投与したとき（直接的または間接的に）上記モノ−、ジ−またはトリ−リン酸エステルを提供することができる他の化合物である。１５９２Ｕ８９の好ましい誘導体は、（−）カルボビールのトリ−リン酸エステルである。１５９２Ｕ８９、ジドブジンまたは３ＴＣの生理学的に許容される塩、およびそれらの生理学的に許容される誘導体の例は、適当な塩基から誘導される塩、例えばアルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニアおよびＮＸ₄ ⁺（ＸはＣ_1-4アルキルである）である。水素原子またはアミノ基の生理学的に許容される塩には、有機カルボン酸、例えば酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸、有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸、並びに無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸の塩が含まれる。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に許容される塩には、上記化合物の陰イオンと適当な陽イオン、例えばＮａ⁺、ＮＨ₄ ⁺ およびＮＸ₄ ⁺（ＸはＣ_1-4アルキル基である）とを組み合わせたものが含まれる。治療に用いる場合、１５９２Ｕ８９、ジドブジンおよび３ＴＣの塩は生理学的に許容され、すなわち、これらは生理学的に許容される酸または塩基から誘導される。しかしながら、生理学的に許容されない酸または塩基の塩も、例えば生理学的に許容される化合物の製造または精製に用いうる。生理学的に許容される酸または塩基から誘導された塩であろうとなかろうといずれにしても全ての塩は本発明の範囲内に入る。１５９２Ｕ８９の好ましい塩はコハク酸塩である。１５９２Ｕ８９またはその生理学的機能性誘導体、ジドブジンまたはその生理学的機能性誘導体、および３ＴＣまたはその生理学的機能性誘導体の組み合わせは、以後、本発明による組み合わせと呼ぶ。本発明はさらに、治療、特にヌクレオシド抑制剤に対して耐性を有するＨＩＶ突然変異体による感染症を含めたＨＩＶ感染症の治療および／または予防に用いるための本発明による組み合わせ、特にジドブジン、３ＴＣ、ＦＴＣ、ｄｄｌ、ｄｄＣもしくはＤ４Ｔまたはそれらの組み合わせおよび非ヌクレオシド抑制剤、例えばネビラピン（Ｂ１−ＲＧ−５８７）、ロビライド（α−ＡＰＡ）およびデラブリジン（ＢＨＡＰ）を提供する。さらに本発明による組み合わせはエイズおよび関連臨床的症状、例えばエイズ関連合併症（ＡＲＣ）、進行性全身化リンパ節症（ＰＧＬ）、カポジ肉腫、突発性血小板減少性紫斑病、エイズ関連神経学的症状、例えばエイズ痴呆合併症、多発性硬化症または熱帯性不全対麻痺、並びにまた無症候患者におけるものを含めた抗ＨＩＶ抗体陽性およびＨＩＶ陽性症状の治療に特に有用である。別の態様によると、本発明は、ＨＩＶ感染動物、例えば人間を含めた哺乳動物における、ＨＩＶ感染の症状または作用の治療または予防方法であって、上記動物を、治療に有効な量の１５９２Ｕ８９、ジドブジンおよび３ＴＣ（あるいは３ＴＣの代わりにＦＴＣ）またはこれらのいずれかの生理学的機能性誘導体の組み合わせで治療することを含む方法を提供する。組み合わせ化合物を、同じまたは別の医薬配合物で同時に投与しても、あるいは順次投与してもよいことは明らかである。順次投与するならば、第２および第３活性成分の投与の遅れは、活性成分の組み合わせの相乗的治療効果の利点を失わないようにすべきである。１５９２Ｕ８９、ジドブジンおよび３ＴＣ（あるいは３ＴＣの代わりにＦＴＣ）またはこれらのいずれかの生理学的機能性誘導体は、同時または順次投与のいずれにせよ、個々にまたは複数に分けてまたはこれらのいずれの組み合わせで投与してもよいことは無論のことである。１５９２Ｕ８９、ジドブジンおよび３ＴＣ（あるいは３ＴＣの代わりにＦＴＣ）は同時にまたは別々の医薬配合物の形で順次投与するのが好ましく、同時に投与するのが最も好ましい。本発明はまた、１５９２Ｕ８９を、ジドブジンおよび３ＴＣ（あるいは３ＴＣの代わりにＦＴＣ）と共に同時または順次投与するためのＨＩＶ感染症および前記関連臨床的症状の治療および／または予防用薬剤の製造に用いるものである。１５９２Ｕ８９、ジドブジンもしくは３ＴＣ（あるいは３ＴＣの代わりにＦＴＣ）またはこれらのいずれかの組み合わせが上記薬剤の製造に用いうることは明らかなことである。１５９２Ｕ８９、ジドブジンおよび３ＴＣ（あるいは３ＴＣの代わりにＦＴＣ）またはこれらのいずれかの生理学的機能性誘導体の組み合わせの相乗効果は、例えば、１〜２０：１〜２０：１〜１０（重量による）、好ましくは１〜１０：１〜１０：１〜５（重量による）、特に１〜３：１〜３：１〜２（重量による）の比率において見られる。各化合物は、単独で用いたときに抗ウイルス活性を示す量の組み合わせで用いると好都合である。抗ＨＩＶ剤として有効であることが求められる１５９２Ｕ８９、ジドブジンおよび３ＴＣ（あるいは３ＴＣの代わりにＦＴＣ）の組み合わせの量はもちろん変化し、最終的には医者が決定する。考慮すべきファクターには、投与ルートおよび配合物の特徴、動物の体重、年令および一般的な症状、並びに治療すべき疾患の特徴および重症度が含まれる。一般に、ＨＩＶ感染症の治療のために人間に投与する１５９２Ｕ８９の適した投与量は、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ受容者の体重／日、好ましくは０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、最も好ましくは７〜３０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。一般に、ジドブジンの適した投与量は、３〜１２０ｍｇ／ｋｇ受容者の体重／日、好ましくは６〜９０ｍｇ／ｋｇ体重／日、最も好ましくは１０〜３０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。３ＴＣの場合、適した１日当たりの投与量は、０．１〜１２０ｍｇ／ｋｇ受容者の体重／日、好ましくは０．５〜７５ｍｇ／ｋｇ体重／日、最も好ましくは１〜４０ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。ＦＴＣの場合、適した１日当たりの投与量は、０．１〜１２０ｍｇ／ｋｇ受容者の体重／日、好ましくは０．５〜７５ｍｇ／ｋｇ体重／日、最も好ましくは１〜４０ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。断りがなければ、活性成分の全ての重量は薬剤自体に換算して計算する。１５９２Ｕ８９、ジドブジン、３ＴＣ（あるいは３ＴＣの代わりにＦＴＣ）またはその溶媒和物の生理学的機能性誘導体の場合、数字は比例して増加する。所望の投与量は好ましくは、１日に適当な間隔で２、３、４、５、６またはそれ以上の小分けした投与量として提供する。これらの小分けした投与量は、例えば単位投薬形態当たり１〜１５００ｍｇ、好ましくは５〜１０００ｍｇ、最も好ましくは１０〜７００ｍｇの活性成分を含有する、単位投薬形態で投与しうる。あるいは、受容者の症状が必要とするならば、投与量を連続注入として投与してもよい。活性成分と呼んでもよい組み合わせ成分は、動物、例えば人間を含む哺乳動物の治療のために、一般的な方法で投与しうる。組み合わせの活性成分は、そのままの化学物質として投与することができるが、医薬配合物として提供するのが好ましい。本発明による医薬配合物は、本発明による組み合わせと、１種以上の薬学的に許容される担体または賦形剤、および任意の他の治療薬とを含む。担体は、配合物の他の成分と混和性であり、そしてその受容者に悪影響を及ぼさないという意味で許容されるものでなければならない。組み合わせの個々の成分を別々に投与するとき、これらは一般に各々医薬配合物として提供する。断りがなければ、以後、配合物とは組み合わせまたはそれらの成分のいずれかを含有する配合物を指す。１５９２Ｕ８９、ジドブジン、３ＴＣ（あるいは３ＴＣの代わりにＦＴＣ）またはそれらの生理学的機能性誘導体の組み合わせは、単位投薬形態の医薬配合物として提供すると好都合である。好都合な単位投薬配合物は、各々５０ｍｇ〜３ｇ、例えば１００ｍｇ〜２ｇの活性成分を含有する。同時または順次投与用単位投薬形態中の２種の活性成分と第３の活性成分を組み合わせることも可能であり、例えば、一般的な単位投薬には各５０ｍｇ〜３ｇのジドブジンおよび３ＴＣ、好ましくは１００ｍｇ〜２ｇのジドブジンおよび３ＴＣ、あるいは各５０ｍｇ〜３ｇのジドブジンおよび１５９２Ｕ８９８３、好ましくは１００ｍｇ〜２ｇのジドブジンおよび１５９２Ｕ８９８３が含まれる。本発明の別の特徴は、ジドブジン、１５９２Ｕ８９および３ＴＣ（あるいは３ＴＣの代わりにＦＴＣ）またはそれらの生理学的機能性誘導体から選択される少なくとも２種の活性成分、および薬学的に許容される担体を含む単位投薬形態を提供するものである。ジドブジン、１５９２Ｕ８９および３ＴＣ（あるいは３ＴＣの代わりにＦＴＣ）から選択される２種の活性化合物の投与は本発明の本質的な部分であり、残りの第３の活性成分を投与する予備段階として好ましいことは明らかである。１５９２Ｕ８９とジドブジン、１５９２Ｕ８９と３ＴＣ、および１５９２Ｕ８９とＦＴＣの組み合わせ、特に１５９２Ｕ８９とジドブジンの組み合わせが好ましい。さらに、我々は、上記化合物を組み合わせると、相乗効果が得られることも見いだした。本発明のさらに別の特徴は、ジドブジン、１５９２Ｕ８９および３ＴＣ（あるいは３ＴＣの代わりにＦＴＣ）から選択される２種の化合物を含む組み合わせであって、但し、２種の化合物がジドブジンと３ＴＣではない組み合わせを提供するものである。この組み合わせは、第３の残りの化合物と共に、同時または順次投与されるのが好ましい。近頃、より一般的な医薬配合物が、単一パッケージに治療の全コースを含めた ”患者パック”、通常は疱疹用パックの形で患者に処方されている。患者パックは、薬剤師が多量の薬剤から患者に薬剤を分ける伝統的な処方薬以上の利点を有し、患者は、伝統的な処方薬には通常ない患者パックに含まれるパッケージ説明書をいつでも見ることができる。パッケージ説明書を含めることによって、患者は医者の指示によく従うようになった。本発明の正しい使用法を患者に指導するパッケージ説明書の範囲内で、単一の患者パックまたは各配合物の患者パックによって本発明の組み合わせを投与することが、本発明の望ましい別の特徴であることは無論のことである。本発明の別の態様は、本発明の組み合わせの少なくとも１種の活性成分１５９２Ｕ８９、ジドブジン、３ＴＣまたはＦＴＣ、および本発明の組み合わせの使用法を指導する情報説明書を含む患者用パックを提供するものである。別の態様によると、本発明は、１５９２Ｕ８９またはその生理学的機能性誘導体、ジドブジンまたはその生理学的機能性誘導体、および３ＴＣまたはその生理学的機能性誘導体を別々に投与するために組み合わせて含有する３部分からなるパックを提供する。配合物には経口、直腸、鼻、局所（経皮、口内および舌下を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に適したものが含まれる。配合物は単位投薬形態であると好都合であり、薬業界で周知の方法によって製造しうる。そのような方法は本発明のさらなる特徴であり、活性成分を１種以上の補助成分を構成する担体と混合する工程を含む。一般に、配合物は、活性成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体または両者と均一かつ均質に混合し、そして必要ならば、製品に成形することによって製造される。経口投与に適した本発明の配合物は、各々所定量の活性成分を含有するカプセル、カプレット、カシェ剤または錠剤のような不連続単位として；粉末または顆粒として；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油液体エマルジョンまたは油中水液体エマルジョンとして提供しうる。活性成分はボーラス剤、舐剤またはペーストとしても提供しうる。錠剤は、任意に１種以上の補助成分と共に、圧縮または成形することによって製造しうる。圧縮錠剤は、任意に結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、錠剤分解物質（例えば、ナトリウムデンプングリコレート、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性剤または分散剤と混合した、粉末または顆粒のような易流動性形の活性成分を、適当な機械で圧縮することによって製造しうる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することによって製造しうる。錠剤は被覆しても、あるいは刻み目を付けてもよく、そして、例えば、所望の放出特徴が得られるように様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、活性成分が徐放出または調整放出されるように配合してもよい。錠剤は腸用性被覆を施して、胃ではなく腸の部分で放出されるようにしてもよい。口において局所投与するのに適した配合物には、フレーバー基剤、通常はサッカロース、およびアカシアまたはトラガカント中の活性成分を含むロゼンジ；不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリシン、またはサッカロースおよびアカシア中の活性成分を含む錠剤；並びに適当な液体担体中の活性成分を含むうがい薬が含まれる。直腸投与用の配合物は、例えばココアバターまたはサリチル酸塩を含む適当な基剤を有する座薬として提供しうる。局所投与は、経皮イオン導入デバイスによってもよい。膣へ投与するのに適した配合物は、活性成分の他に、当業界で適していると知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー配合物として提供しうる。担体が固体である直腸投与に適した医薬配合物は、単位投与量座薬として提供するのが最も好ましい。適した担体にはココアバターおよび当業界で一般に用いられる他の材料が含まれる。座薬は、活性成分の組み合わせを軟化または溶融担体と混合し、その後、型の中で冷却および成形することによって形成すると好都合である。非経口投与に適した配合物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、受容者の血液と共に配合物を等張性にする溶質を含んでいてもよい水性および非水性等張性滅菌注入溶液；並びに懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌懸濁液；そして化合物を血液成分または１種以上の器官に向けるようにしたリポソームまたは他の微粒子系が含まれる。配合物は単位投与量または多数回投与量を密封した容器、例えばアンプルおよびバイアルで提供し、使用直前に注射用水のような滅菌液体担体を加えるだけでよい凍結乾燥状態で貯蔵してもよい。その場ですぐ用いる注射溶液および懸濁液は、前に記載の滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造しうる。好ましい単位投薬配合物は、上記のように活性成分の１日の投与量または１日分を小分けした投与量、あるいはこれらを適当に分割したものを含有するものである。上で詳しく述べた成分の他に、本発明の配合物は、配合物の種類に関連する当業界で一般的な他の薬剤を含有しうること、例えば経口投与に適したものは甘味剤、増粘剤およびフレーバー剤のような薬剤をさらに含んでいてもよいことは無論のことである。本発明の組み合わせの化合物は一般的な方法で得られる。ジドブジンは、例えば、米国特許第４７２４２３２号（参照することによってここに記載されたものとする）に記載のように製造することができる。ジドブジンは米国ウイスコンシン州５３２３３ミルウォーキーのアルドリッチ・ケミカル社から得ることもできる。１５９２Ｕ８９は、ヨーロッパ明細書ＥＰＯ４３４４５０またはＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＧＢ／４５００２２５（参照することによってここに記載されたものとする）に記載の方法によって製造しうる。３ＴＣの製造方法は、国際特許出願ＷＯ９１／１７１５９（参照することによってここに記載されたものとする）に記載されている。ＦＴＣの製造方法は、国際特許出願ＷＯ９２／１４７４３（参照することによってここに記載されたものとする）に記載されている。次の実施例は説明のためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。”活性成分”とは１５９２Ｕ８９、ジドブジン、３ＴＣ（あるいは３ＴＣの代わりにＦＴＣ）、またはこれらの複数または上記化合物の生理学的機能性誘導体を示す。実施例１：錠剤配合物次の配合物Ａ、ＢおよびＣは、成分をポビドン溶液と共に湿式造粒し、そしてステアリン酸マグネシウムを加え、圧縮することによって製造する。配合物Ａｍｇ／錠剤活性成分２５０ラクトースＢ．Ｐ．２１０ポビドンＢ．Ｐ．１５ナトリウムデンプングリコレート２０ステアリン酸マグネシウム５５００配合物Ｂｍｇ／錠剤活性成分２５０ラクトースＢ．Ｐ．１５０アビセルＰＨ１０１６０ポピドンＢ．Ｐ．１５ナトリウムデンプングリコレート２０ステアリン酸マグネシウム５５００配合物Ｃｍｇ／錠剤活性成分２５０ラクトースＢ．Ｐ．２００デンプン５０ポビドン５ステアリン酸マグネシウム４３５９次の配合物ＤおよびＥは、混合成分の直接圧縮によって製造する。配合物Ｅ中のラクトースは直接圧縮タイプのもの（デイリー・クレスト ”Ｚｅｐａｒｏｘ ”）である。配合物Ｄｍｇ／錠剤活性成分２５０予備ゼラチン化デンプンＮＦ１５１５０４００配合物Ｅｍｇ／錠剤活性成分２５０ラクトースＢ．Ｐ．１５０アビセル１００５００配合物Ｆ（調整放出配合物）配合物は、ポビドン溶液と共に成分を湿式造粒し、その後、ステアリン酸マグネシウムを加え、圧縮することによって製造する。ｍｇ／錠剤活性成分５００ヒドロキシプロピルメチルセルロース１１２ (Methocel K4M Premiumu) ラクトースＢ．Ｐ．５３ポビドンＢ．Ｐ．２８ステアリン酸マグネシウム７７００薬剤放出は約６〜８時間にわたって生じ、１２時間後に完了する。実施例２：カプセル配合物配合物Ａカプセル配合物は、上記実施例１の配合物Ｄの成分を混合し、２個構成硬質ゼラチンカプセルに詰めることによって製造する。配合物Ｂ（下記）は同様に製造する。配合物Ｂｍｇ／カプセル活性成分２５０ラクトースＢ．Ｐ．１４３ナトリウムデンプングリコレート２５ステアリン酸マグネシウム２４２０配合物Ｃｍｇ／カプセル活性成分２５０マクロゲル４０００Ｂ．Ｐ．３５０６００配合物Ｃのカプセルは、マクロゲル４０００Ｂ．Ｐ．を溶融し、活性成分を溶融物に分散し、溶融物を２個構成硬質ゼラチンカプセルに詰めることによって製造する。配合物Ｄｍｇ／カプセル活性成分２５０レシチン１００ピーナッツ油１００４５０配合物Ｄのカプセルは、活性成分をレシチンおよびピーナッツ油に分散し、分散液を軟質弾性ゼラチンカプセルに詰めることによって製造する。配合物Ｅ（調整放出カプセル）次の調整放出カプセル配合物は、押し出し機を用いて成分ａ、ｂおよびｃを押し出し、次ぎに押し出し物を球状にし、乾燥することによって製造する。乾燥ペレットは放出調整膜（ｄ）で被覆し、２個構成硬質ゼラチンカプセルに詰める。ｍｇ／カプセル（ａ）活性成分２５０（ｂ）微晶質セルロース１２５（ｃ）ラクトースＢ．Ｐ．１２５（ｄ）エチルセルロース１３５１３実施例３：注射可能配合物配合物Ａｍｇ活性成分２００塩酸溶液０．１Ｍまたは水酸化ナトリウム溶液０．１ＭｐＨ４．０〜７．０にする滅菌水全体で１０ｍｌにする活性成分は大部分の水（３５〜４０℃）に溶解し、適当ならば、塩酸または水酸化ナトリウムでｐＨ４．０〜７．０に調整する。次ぎに、バッチを水で目的の体積にし、滅菌微細孔フィルターに通して濾過し、滅菌１０ｍｌコハク色のガラスバイアル（タイプ１）に入れ、滅菌クロージャーまたはオーバーシールで密閉する。配合物Ｂ活性成分１２５ｍｇ発熱物質を含有しないｐＨ７の滅菌リン酸塩緩衝液全体で２５ｍｌにする実施例４：筋肉内注射活性成分２００ｍｇベンジルアルコール０．１０ｇグリコフロール７５１．４５ｇ注射用水全体で３．００ｍｌにする活性成分をグリコフロールに溶解する。次に、ベンジルアルコールを加え、溶解し、水を加えて３ｍｌにする。混合物を滅菌微細孔フィルターに通して濾過し、滅菌３ｍｌコハク色ガラスバイアル（タイプ１）に密閉する。実施例５：シロップ活性成分２５０ｍｇソルビトール溶液１．５０ｇグリセロール２．００ｇ安息香酸ナトリウム０．００５ｇフレーバー剤、ピーチ１７．４２．３１６９０．０１２５ｍｌ精製水全体で５．００ｍｌにする活性成分は、グリセロールと大部分の精製水との混合物に溶解する。次に、安息香酸ナトリウムの水溶液を溶液に加え、その後、ソルビトール溶液、最後にフレーバー剤を加える。精製水で目的の体積にし、十分に混合する。実施例６：座薬活性成分ｍｇ／カプセル座薬硬質脂肪Ｂ．Ｐ．２５０（ＷｉｔｅｐｓｏｌＨ１５−ダイナミット・ノベル）１７７０２０２０ＷｉｔｅｐｓｏｌＨ１５の１／５を、最高４５℃の蒸気ジャケットパンに計り入れる。活性成分を２００μＭふるいにかけ、均質な分散液が得られるまで、切断ヘッドを取り付けたシルバーソンを用いて、混合しながら、溶融基剤に加える。混合物を４５℃に保ちながら、残りのＷｉｔｅｐｓｏｌＨ１５を懸濁液に加え、撹拌して確実に均質な混合物にする。懸濁液全体を２５０μｍステンレス鋼ふるいに通し、連続撹拌しながら、４０℃に冷却する。３８〜４０℃で、２．０２ｇの混合物を適当な２ｍｌプラスチック型に満たす。座薬を室温に冷却する。実施例７：ペッサリーｍｇ／ペッサリー活性成分２５０無水デキストロース３８０ジャガイモデンプン３６３ステアリン酸マグネシウム７１０００上記成分を直接混合し、得られる混合物を直接圧縮することによってペッサリーを製造する。生物学的試験結果ピークおよびトラフ血漿レベルこの試験で用いたミクロモル濃度でのピークおよびトラフ値は、臨床測定したピークおよびトラフ血漿レベル(trough plasma level)からのものである。これらの値は、治療投与量の各薬剤を単一薬剤として用いたときの患者の実際のピークおよびトラフ血漿レベル示すものである。単独または組み合わせにおける抗ウイルス活性抗ＨＩＶ分析。ヒトＴ−細胞リンパ親和性ウイルスタイプ１−形質転換細胞系ＭＴ４を成長させ、ＨＩＶ−１菌株３Ｂまたは菌株ＭＮ（メリーランド州コロンビアのアドバンスド・バイオテクノロジー社）に、断りがなければ、ＭＴ４細胞成長（１０×ＴＣｌＤ₅₀、２×１０⁴血小板形成単位／細胞）が５０％減少するのに要する量の１０倍で感染させた。Ｍｏｃｋ感染細胞も準備した。１時間インキュベートした後、細胞をピペットで１×１０⁴細胞／穴で９６穴皿に入れた。穴は表１に示すような様々な濃度のジドブジン、およびピークまたはトラフ血漿レベルの３ＴＣ（あるいは３ＴＣの代わりにＦＴＣ）および１５９２Ｕ８９を含んでいた。感染Ｔ−リンパ芽球状細胞を５日インキュベートしてＨＩＶ−１仲介成長抑制を可能にした。次に、プレートをリン酸塩緩衝化食塩水（ＰＢＳ）中の５％ＮｏｎｉｄｅｔＰ−４０（シグマ）２８μｌで処理し、６０μｌの試料を底がフィルターになっている９６穴プレート（アイデックス社）に移した。プレートを自動分析装置（アイデックススクリーン機）内に置き、ヨウ化プロピディウムを各穴に加え、一連の洗浄を行い、得られる蛍光（Ｅ）を測定した。蛍光は細胞数と直接相互関係を示し、ＨＩＶ−１媒介細胞変性効果（ＣＰＥ）の定量化を可能にする。非感染細胞を測定すると０％ＣＰＥであり、感染未処理細胞を測定すると１００％ＣＰＥであった。ＨＩＶ−１誘導ＣＰＥの抑制率およびＩＣ₉₅ （９５％抑制濃度）を測定した。図１は、ジドブジンおよび３ＴＣ単独、並びにこれらの組み合わせに対する、ジドブジン、３ＴＣおよび１５９２Ｕ８９の組み合わせの結果をグラフで示すものである。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年３月６日【補正内容】請求の範囲１．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールおよび（２Ｒ，シス）−４−アミノ−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンを含む組み合わせ。２．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールおよび（２Ｒ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンを含む組み合わせ。３．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールまたはその生理学的機能性誘導体、ジドブジンまたはその生理学的機能性誘導体、および（２Ｒ，シス）−４−アミノ−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンまたはその生理学的機能性誘導体を含む、請求項１に記載の組み合わせ。４．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールまたはその生理学的機能性誘導体、ジドブジンまたはその生理学的機能性誘導体、および（２Ｒ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル− １，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンまたはその生理学的機能性誘導体を含む、請求項２に記載の組み合わせ。５．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール：ジドブジン：（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３− オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンの重量比が１〜２０：１〜２０：１〜１０である、請求項３に記載の組み合わせ。６．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール：ジドブジン：（２Ｒ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンの重量比が１〜２０：１〜２０：１〜１０である、請求項４に記載の組み合わせ。７．医学的治療に用いるための請求項１〜６のいずれか一項に記載の組み合わせ。８．請求項１〜６に記載の組み合わせとそのための１種以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬配合物。９．単位投薬の形の請求項８に記載の配合物。１０．ＨＩＶ感染動物のＨＩＶ感染の症状または作用の治療または予防方法であって、上記動物を、治療に有効な量の請求項１〜４のいずれか一項で定義した組み合わせで治療することを含む方法。１１．組み合わせを同時に投与する、請求項１０に記載の方法。１２．組み合わせを順次投与する、請求項１０に記載の方法。１３．組み合わせを単一の組み合わせ配合物として投与する、請求項１０に記載の方法。１４．上記動物が人間である、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の方法。１５．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールの、ジドブジンおよび（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル− １，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンと共に同時または順次投与するためのＨＩＶ感染症の治療および／または予防用薬剤の製造における使用。１６．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールの、ジドブジンおよび（２Ｒ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン− ２−オンと共に同時または順次投与するためのＨＩＶ感染症の治療および／または予防用薬剤の製造における使用。１７．ジドブジンの、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１− メタノールおよび（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル− １，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンと共に同時または順次投与するためのＨＩＶ感染症の治療および／または予防用薬剤の製造における使用。１８．ジドブジンの、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１− メタノールおよび（２Ｒ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン− ２−オンと共に同時または順次投与するためのＨＩＶ感染症の治療および／または予防用薬剤の製造における使用。１９．（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３ −オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンの、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールおよびジドブジンと共に同時または順次投与するためのＨＩＶ感染症の治療および／または予防用薬剤の製造における使用。２０．（２Ｒ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンの、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールおよびジドブジンと共に同時または順次投与するためのＨＩＶ感染症の治療および／または予防用薬剤の製造における使用。２１．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール、ジドブジンおよび（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンの、ＨＩＶ感染症の治療および／または予防用薬剤の製造における使用。２２．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール、ジドブジンおよび（２Ｒ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２ −オンの、ＨＩＶ感染症の治療および／または予防用薬剤の製造における使用。２３．ヌクレオシドまたは非ヌクレオシド抑制剤に対して耐性のＨＩＶ感染症を治療および予防するための請求項１５〜２２のいずれか一項に記載の使用。２４．エイズの治療における請求項１５〜２２のいずれか一項に記載の使用。２５．エイズ関連症状またはエイズ痴呆合併症の治療における請求項１５〜２２のいずれか一項に記載の使用。２６．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール、ジドブジンおよび（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンから選択される少なくとも１つの活性成分、並びに３つの活性成分全てを一緒に組み合わせて用いる際の指導を含めた情報説明書を含む、患者パック。２７．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール、ジドブジンおよび（２Ｒ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２ −オンから選択される少なくとも１つの活性成分、並びに３つの活性成分全てを一緒に組み合わせて用いる際の指導を含めた情報説明書を含む、患者パック。【手続補正書】【提出日】１９９８年１月９日【補正内容】請求の範囲１．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（１５９２Ｕ８９）および（２Ｒ，シス）−４−アミノ−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン（３ＴＣ）を含む医薬組成物。２．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（１５９２Ｕ８９）および（２Ｒ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン −２−オン（ＦＴＣ）を含む医薬組成物。３．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（１５９２Ｕ８９）またはその生理学的機能性誘導体、ジドブジンまたはその生理学的機能性誘導体、および（２Ｒ，シス）−４−アミノ−（２−ヒドロキシメチル− １，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン（３ＴＣ）またはその生理学的機能性誘導体を含む、医薬組成物。４．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（１５９２Ｕ８９）またはその生理学的機能性誘導体、ジドブジンまたはその生理学的機能性誘導体、および（２Ｒ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２− ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン（ＦＴＣ）またはその生理学的機能性誘導体を含む、医薬組成物。５．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール：ジドブジン：（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３− オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンの重量比が１〜２０：１〜２０：１〜１０である、請求項３に記載の医薬組成物。６．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール：ジドブジン：（２Ｒ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンの重量比が１〜２０：１〜２０：１〜１０である、請求項４に記載の医薬組成物。７．単位投薬の形の請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。８．ＨＩＶ感染症の治療および／または予防に用いられる請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。９．ヌクレオシドまたは非ヌクレオシド抑制剤に対して耐性のＨＩＶ感染症の治療および／または予防に用いられる請求項８に記載の医薬組成物。１０．エイズの治療および／または予防に用いられる請求項８に記載の医薬組成物。１１．エイズ関連症状またはエイズ痴呆合併症の治療および／または予防に用いられる請求項８に記載の医薬組成物。１２．ＨＩＶ感染動物（ヒトを除く）のＨＩＶ感染の症状または作用の治療または予防方法であって、治療に有効な量の（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２− アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（１５９２Ｕ８９）またはその生理学的機能性誘導体と、（２Ｒ，シス）−４−アミノ−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン（ＦＴＣ）またはその生理学的機能性誘導体、または（２Ｒ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１ −（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）− ピリミジン−２−オンまたはその生理学的機能性誘導体とを含む組み合わせを上記動物に投与することを含む方法。１３．組み合わせがジドブジンまたはその生理学的機能性誘導体をさらに含む、請求項１２に記載の方法。１４．組み合わせを同時に投与する、請求項１２に記載の方法。１５．組み合わせを順次投与する、請求項１２に記載の方法。１６．組み合わせを単一の組み合わせ配合物として投与する、請求項１２に記載の方法。１７．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（１５９２Ｕ８９）の、ジドブジンおよび（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２− ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン（３ＴＣ）と共に同時または順次投与するためのＨＩＶ感染症の治療および／または予防用薬剤の製造における使用。１８．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（１５９２Ｕ８９）の、ジドブジンおよび（２Ｒ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン（３ＴＣ）と共に同時または順次投与するためのＨＩＶ感染症の治療および／または予防用薬剤の製造における使用。１９．ジドブジンの、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１− メタノール（１５９２Ｕ８９）および（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２− ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン（３ＴＣ）と共に同時または順次投与するためのＨＩＶ感染症の治療および／または予防用薬剤の製造における使用。２０．ジドブジンの、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１− メタノール（１５９２Ｕ８９）および（２Ｒ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン（ＦＴＣ）と共に同時または順次投与するためのＨＩＶ感染症の治療および／または予防用薬剤の製造における使用。２１．（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３ −オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン（３ＴＣ）の、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）− ９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（１５９２Ｕ８９）およびジドブジンと共に同時または順次投与するためのＨＩＶ感染症の治療および／または予防用薬剤の製造における使用。２２．（２Ｒ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン（ＦＴＣ）の、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（１５９２Ｕ８９）およびジドブジンと共に同時または順次投与するためのＨＩＶ感染症の治療および／または予防用薬剤の製造における使用。２３．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（１５９２Ｕ８９）、ジドブジンおよび（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン −２−オン（３ＴＣ）の、ＨＩＶ感染症の治療および／または予防用薬剤の製造における使用。２４．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（１５９２Ｕ８９）、ジドブジンおよび（２Ｒ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ −１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン（ＦＴＣ）の、ＨＩＶ感染症の治療および／または予防用薬剤の製造における使用。２５．薬剤がヌクレオシドまたは非ヌクレオシド抑制剤に対して耐性のＨＩＶ感染症を治療および予防するためのものである、請求項１７〜２４のいずれか一項に記載の使用。２６．薬剤がエイズの治療に用いられる、請求項１７〜２４のいずれか一項に記載の使用。２７．薬剤がエイズ関連症状またはエイズ痴呆合併症の治療に用いられる、請求項１７〜２４のいずれか一項に記載の使用。２８．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（１５９２Ｕ８９）、ジドブジンおよび（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン −２−オン（３ＴＣ）から選択される少なくとも１つの活性成分、並びに３つの活性成分全てを一緒に組み合わせて用いる際の指導を含めた情報説明書を含む、患者パック。２９．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（１５９２Ｕ８９）、ジドブジンおよび（２Ｒ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ −１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン（ＦＴＣ）から選択される少なくとも１つの活性成分、並びに３つの活性成分全てを一緒に組み合わせて用いる際の指導を含めた情報説明書を含む、患者パック。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者セント、クレアー，マーサハイダーアメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサーチ、トライアングル、パーク、ボックス、13398、ファイブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド内

Claims

【特許請求の範囲】１．ジドブジン、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールおよび（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンから選択される２つの化合物を含む組み合わせであって、但し、２つの化合物はジドブジンおよび（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンではない組み合わせ。２．ジドブジン、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールおよび（２Ｒ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２− オンから選択される２つの化合物を含む組み合わせ。３．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールまたはその生理学的機能性誘導体、ジドブジンまたはその生理学的機能性誘導体、および（２Ｒ，シス）−４−アミノ−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンまたはその生理学的機能性誘導体を含む、請求項１に記載の組み合わせ。４．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールまたはその生理学的機能性誘導体、ジドブジンまたはその生理学的機能性誘導体、および（２Ｒ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル− １，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンまたはその生理学的機能性誘導体を含む、請求項２に記載の組み合わせ。５．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール：ジドブジン：（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３− オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンの重量比が１〜２０：１〜２０：１〜１０である、請求項３に記載の組み合わせ。６．医学的治療に用いるための請求項１〜５のいずれか一項に記載の組み合わせ。７．請求項１または５に記載の組み合わせとそのための１種以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬配合物。８．単位投薬の形の請求項７に記載の配合物。９．ＨＩＶ感染動物のＨＩＶ感染の症状または作用の治療または予防方法であって、上記動物を、治療に有効な量の請求項１〜４のいずれか一項で定義した通りの組み合わせで治療することを含む方法。１０．組み合わせを同時に投与する、請求項９に記載の方法。１１．組み合わせを順次投与する、請求項９に記載の方法。１２．組み合わせを単一の組み合わせ配合物として投与する、請求項９に記載の方法。１３．上記動物が人間である、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の方法。１４．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールの、ジドブジンおよび（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル− １，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンと共に同時または順次投与するためのＨＩＶ感染症の治療および／または予防用薬剤の製造における使用。１５．ジドブジンの、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１− メタノールまたは（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル− １，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンと共に同時または順次投与するためのＨＩＶ感染症の治療用薬剤の製造における使用。１６．（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３ −オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンの、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールまたはジドブジンと共に同時または順次投与するためのＨＩＶ感染症の治療用薬剤の製造における使用。１７．（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３ −オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンの、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールまたはジドブジンと共に同時または順次投与するためのＨＩＶ感染症の治療用薬剤の製造における使用。１８．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール、ジドブジンおよび（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンの、ＨＩＶ感染症の治療および／または予防用薬剤の製造における使用。１９．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール、ジドブジンおよび（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンの、ＨＩＶ感染症の治療および／または予防用薬剤の製造における使用。２０．ヌクレオシドまたは非ヌクレオシド抑制剤に対して耐性のＨＩＶ感染症を治療および予防するための請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の使用。２１．エイズの治療における請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の使用。２２．エイズ関連症状またはエイズ痴呆合併症の治療における請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の使用方法。２３．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール、ジドブジンおよび（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンから選択される少なくとも１つの活性成分、並びに３つの活性成分全てを一緒に組み合わせて用いる際の指導を含めた情報説明書を含む、患者パック。２４．（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール、ジドブジンおよび（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンから選択される少なくとも１つの活性成分、並びに３つの活性成分全てを一緒に組み合わせて用いる際の指導を含めた情報説明書を含む、患者パック。