CZ295940B6 - Kombinace pro léčení a/nebo profylaxi infekce HIV, farmaceutický prostředek a lékové balení - Google Patents
Kombinace pro léčení a/nebo profylaxi infekce HIV, farmaceutický prostředek a lékové balení Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295940B6 CZ295940B6 CZ19973090A CZ309097A CZ295940B6 CZ 295940 B6 CZ295940 B6 CZ 295940B6 CZ 19973090 A CZ19973090 A CZ 19973090A CZ 309097 A CZ309097 A CZ 309097A CZ 295940 B6 CZ295940 B6 CZ 295940B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- functional derivative
- physiologically functional
- cis
- amino
- zidovudine
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 15
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 claims abstract description 50
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims abstract description 50
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 6
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 41
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 description 27
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 α-propyl Chemical group 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 8
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000000306 component Substances 0.000 description 5
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 4
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 3
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- LLYJISDUHFXOHK-GOCONZMPSA-N ferroptocide Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]23C[C@@H](C(=O)[C@]2([C@@]1([C@@H](C[C@H]([C@@H]3C)C4=CCN5C(=O)N(C(=O)N5C4)C6=CC=CC=C6)OC(=O)CCl)C)O)O LLYJISDUHFXOHK-GOCONZMPSA-N 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 2
- ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-[4-[3-(propan-2-ylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)CC1 ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTEBTXWQAAHZCX-XLNBVVSQSA-N 5-[(e)-2-bromoethenyl]-1-[(2r,4r)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-4-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical class S1[C@H](CO)OC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 WTEBTXWQAAHZCX-XLNBVVSQSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003581 Asymptomatic HIV infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 125000002061 L-isoleucyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940089206 anhydrous dextrose Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000007904 elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VIOAGOMGEZTUHG-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-hydroxyacetate;octadecanoate Chemical compound [Mg+2].OCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O VIOAGOMGEZTUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N oxathiolane Chemical group C1COSC1 OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
Abstract
Řešení se týká kombinace pro léčení a/nebo profylaxi infekce HIV, která obsahuje (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanol nebo jeho fyziologicky funkční derivát a (R,cis)-4-amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on nebo jeho fyziologicky funkční derivát, popřípadě v kombinaci se zidovudinem.
Description
(57) Anotace:
Řešení se týká kombinace pro léčení a/nebo profylaxi infekce HIV, která obsahuje (lS,4Ř)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 methanol nebo jeho fyziologicky funkční derivát a (R,cis)-4amino-1 -(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-( 1H)pyrimidin-2-on nebo jeho fyziologicky funkční derivát, popřípadě v kombinaci se zidovudinem.
CO ω o
o ID O) CM
N O
Kombinace pro léčení a/nebo profylaxi infekce HIV, farmaceutický prostředek a lékové balení
Oblast techniky
Vynález se týká kombinace pro léčení a/nebo profylaxi infekce HIV, která obsahuje (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanol nebo jeho fyziologicky funkční derivát a (R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxymethyl-l,3-oxathiolan5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-on nebo jeho fyziologicky funkční derivát, popřípadě v kombinaci se zidovudinem. Kombinace je vhodná zejména pro případy mutantů HIV, resistentních proti nukleosidovým i nenukleosidovým inhibitorům. Součást vynálezu tvoří rovněž farmaceutický prostředek s obsahem této kombinace a odpovídající lékové balení.
Dosavadní stav techniky
Zidovudin je dobře znám jako důležité a vhodné chemoterapeutické činidlo pro léčení a/nebo profylaxi HlV-infekcí, zahrnujících s nimi spojené klinické stavy jako je IDS, s AIDS spojený komplex (ARC). AIDS demenční komplex (ADC) a také pro léčení pacientů, kteří mají asymptomatickou HIV infekci nebo kteří jsou anti-HIV-pozitivní. Léčení zidovudinem prodlužuje interval bez nemoci u asymptomatických pacientů infikovaných HIV a odsunuje úmrtí u symptomatických pacientů.
Po rozsáhlém klinickém použití zidovudinu při léčení takových infekcí a stavů bylo pozorováno, že v určitých případech po prodlouženém léčení si virus může vyvinout určitou hladinu rezistence k zidovudinu a tím dochází ke ztrátě citlivosti k léčivu.
Terapeutické činidlo 1592U89 EP 0 434 450 je slibným anti-HIV chemoterapeutickým kandidátem (Intemational Conference on Antiviral Research 23.duben 1995) vykazujícím potentní aktivitu vůči HIV, nízkou cytotoxicitu a vynikající penetraci do mozku, což je důležité při léčení AIDS a s HIV spojených stavů centrálního nervového systému jako je ADC.
Nukleosidové analogy, obsahující oxathiolanový zbytek na místě cukerného zbytku, například nukleosidy popsané v evropské patentové, přihlášce EP 382 526, zejména 4—amino-l-(2hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-on(BCH-189), byly zjištěny jako mající anti-HIV aktivitu. BC-189 je racemická směs a i když jsou enantiomery ekvipotentní proti HIV, (-)-enantiomer má značně nižší cytotoxicitu než (+)-enantiomer. (-)-Enantiomer má chemický název (2R, cis)-4-amino-l-(2-hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5-yl) -(lH)-pyrimidin-2-on, nyní známý jako FTC nebo lamivudin.
Alternativa oxathiolanového nukleosidového analogu je popsána v Mezinárodni přihlášce WO 92/14 743 (2R, cis)-4~amino-5-fluor-l-(2-hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5--yl)-(lH)pyrimidin-2-on, nazývaný jako FTC nebo 524W91.
V současnosti se léčeni HIV infekce přiklonilo ve velkém rozsahu k mónoterapii s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptasy jako je zidovudin, didanosin (dl), zalcitabin (ddC) a stavudin (D4T). Nicméně tato léčiva se popřípadě stávají méně účinnými díky vzniku HIV rezistentních mutantu nebo pro toxicitu. Jsou tedy potřebné nové terapie.
Kombinace zidovudinu buď s ddC, nebo ddl vykázala slibné výsledky u HIV infikovaných pacientů (New Eng.J.Med. 199., 329(9) 581-587 a Program Abstract 1993 9R Intemational Conference on AIDS, abstrakt US-B25-1). Kombinace zidovudinu a 3TC byla také studována a je rozsáhle popsána. Nicméně by bylo třeba uvést, že tyto výsledky jsou překvapující, protože
-1 CZ 295940 B6 léčiva se stejným místem působení jsou často antagonistická nebo aditivní (Rev.Infect.Dis 1982, 4, 255-260).
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří kombinace pro léčení a/nebo profylaxi infekce HIV, která obsahuje (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanol nebo jeho fyziologicky funkční derivát a (R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxymethyl-l,3-oxathiolan5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-on nebo jeho fyziologicky funkční derivát, popřípadě v kombinaci se zidovudinem.
Podle jednoho aspektu poskytuje tak předložený vynález kombinaci, obsahující 1592U89 nebo její fyziologicky funkční derivát, zidovudin nebo jeho fyziologicky funkční derivát a 3TC nebo jeho fyziologicky funkční derivát.
Bylo zjištěno, že zidovudin může existovat v keto nebo enol tautomemí formě a použití jakékoliv tautomerní formy je v rozsahu tohoto vynálezu. 3TC a 1592UB9 může být normálně poskytnut v podstatě prostý odpovídajícího enantiomeru, to znamená, že neobsahuje více než 5 % hmotn./hmotn.odpovídajícího enentiomeru, výhodně ne více než asi 2 % hmotu./hmotn., zejména bude přítomno méně než 1 % hmotn./hmotn.
Zde použitý výraz fyziologicky funkční derivát zahrnuje jakoukoliv fyziologicky přijatelnou sůl, ether, ester, sůl takového esteru 1592U89, zidovudinu nebo 3TC; nebo solvátů jakýchkoliv z nich a jejich fyziologicky funkčních derivátů, nebo jakoukoliv sloučeninu, která po podání příjemci je schopna poskytnout (přímo nebo nepřímo) takovou sloučeninu nebo antivirálně aktivní metabolit nebo jeho zbytek.
Preferované étery v souladu s vynálezem jsou nezávisle vybrány z následující skupiny: (1) estery karboxylových kyselin, ve kterých nekarbonylová skupina podílu karboxylové kyseliny esterového seskupení je vybrána z přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce (například methylu, a-propylu, terc.butylu nebo a-butylu), cykloalkylu, alkoxyalkylu (například methoxymethylu), aralkylu (například benzylu), aryloxyalkylu (například fenoxymethylu), arylu (například fenylu, popřípadě substituovaného, například halogenem, C]_4alkylem nebo C|_4alkoxylem) nebo amino; (2) sulfonátové estery jako je alkyl- nebo aralkylsulfonyl (například methansulfonyl); (3) estery aminokyseliny (například L-valyl nebo L-isoleucyl); a (4) fosfonátové estery. V takových esterech pokud není uvedeno jinak, obsahuje jakákoliv přítomná alkylová skupina výhodně 1 až 18 atomů uhlíku, výhodně 1 až 6 atomů uhlíku, zvláště výhodně 1 až 4 atomy uhlíku. Jakákoliv cykloalkylová skupina přítomná v takových esterech výhodně obsahuje od 3 do 6 atomů uhlíku. Jakákoliv arylová skupina přítomná v takových esterech výhodně obsahuje fenylovou skupinu. Jakýkoliv odkaz na výše uvedené sloučeniny také zahrnuje odkaz na jejich fyziologicky přijatelnou sůl.
Zvláště preferované estery jsou mono-, di- a trifosfátové estery zidovudinu, 3TC (který může být popřípadě blokován) nebo jakékoliv jiné sloučeniny, které po podání lidskému subjektu jsou schopny poskytnout (přímo nebo nepřímo) uvedený mono-, di- nebo trifosfátový ester.
Preferovaný derivát 1592U89 je trifosfátový ester (-)-carboviru.
Příklady fyziologicky přijatelných solí 1592U89, zidovudinu nebo 3TC a jejich fyziologicky přijatelných derivátů zahrnují soli odvozené od vhodné báze jako je alkalický kov (například sodík), kovu alkalické zeminy (například hořčíku), amonia a NX4 + (kde X je Ci^alkyl). Fyziologicky přijatelné sole atomu vodíku nebo aminoskupiny zahrnují sole organických karboxylových kyselin jako je kyselina octová, mléčná, vinná, jablečná, isethionová, laktobionová a jantarová, organických sulfonových kyselin jako je kyselina methansulfonová, ethansulfonová, benzen
-2CZ 295940 B6 sulfonová a p-toluensulfonová a anorganických kyselin jako je kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná a sulfamová. Fyziologicky přijatelné sole sloučeniny na hydroxyskupině zahrnují anion uvedené sloučeniny v kombinaci se vhodným kationem jako je Na+, NH4+ a NX4+ (kde X je Cb4 alkyl skupina).
Pro terapeutické použití budou sole 1592U89, zidovudinu a 3TC fyziologicky přijatelné, tj. budou to sole odvozené od fyziologicky přijatelné kyseliny nebo báze. Avšak sole nebo báze, které nejsou fyziologicky přijatelné, mohou také nalézt použití, například při přípravě nebo čištění fyziologicky přijatelné sloučeniny. Všechny sole, ať odvozené nebo neodvozené od fyziologicky přijatelné kyseliny nebo báze, jsou v rozsahu předloženého vynálezu.
Preferovanou solí 1592U89 je sukcinátová sůl.
Kombinace 1592U89 nebo jeho fyziologicky funkčního derivátu, zidovudinu nebo jeho fyziologicky funkčního derivátu a 3TC nebo jeho fyziologicky aktivního derivátu zde dále mohou být oživovány jako kombinace podle vynálezu.
Předložený vynález dále poskytuje kombinace podle vynálezu pro použití v terapii, zejména v léčení a/nebo profylaxi HIV infekce zahrnující infekce s HIV mutanty nesoucími rezistencí k nukleosidovým inhibitorům, zejména zidovudinu 3TC, FTC, ddl, ddC nebo D4T nebo jejich kombinacím a neklueosidovým inhibitorům jako je Nevirapin (BI-RG-587), Loviridin (a-APA) a Delavuridin (BHAP). Dále jsou kombinace podle vynalezu zvláště vhodné pro použití při léčení AIDS a s ním spojených klinických stavů jako je s AIDS spojený komplet (ACR), progresivně generalizovaná lymfadenopatie (PGL) Kopisiho sarko, trombocytopenická purpura, s AIDS spojené neurologické stavy jako je AIDS demenční komplex, sklerosa multiplex nebo tropická paraperesis a také anti-HIV protilátky-pozitivní a HIV pozitivní stavy, zahrnující takové stavy u asymptomatických pacientů.
Podle dalšího aspektu poskytuje předložený vynález způsob léčení nebo prevence symptomů nebo účinků na HIV infekci u infikovaných živočichů, například savců, zahrnujících lidi, který zahrnuje ošetření uvedeného savce terapeuticky účinným množstvím kombinace 1592U89, zidovudinu a 3TC nebo jejich fyziologicky účinným derivátem.
Sloučeniny této kombinace mohou být podávány současně, buď ve stejné nebo odlišné farmaceutické formulaci nebo postupně. Při postupném podávání by zpoždění v podání druhé a třetí účinné složky nemělo být takové, aby došlo ke ztrátě přínosu synergického terapeutického účinku kombinace účinných složek. 1592U89, zidovudin a 3TC nebo fyziologicky funkční deriváty kteréhokoliv z nich, jsou-li předloženy současně nebo postupně, mohou být podávány jednotlivě nebo v násobcích nebo ve svých jakýchkoliv kombinacích. 1592U89, zidovudin a 3TC jsou výhodně podávány současně nebo postupně v oddělených farmaceutických formulacích, nejvýhodněji současně.
Předložený vynález také poskytuje použití 1592U89 pro výrobu léčiva pro podání současně nebo postupně se zidovudinem a 3TC pro léčení a/nebo profylaxi HIV infekcí a s nimi spojených klinických stavů popsaných výše. Pro výrobu výše uvedeného léčiva může být použit 1592U89, zidovudin nebo 3CT nebo jejich jakákoli v kombinace.
Synergické účinky kombinace 1592U89, zidovudinu a 3TC nebo fyziologicky funkčního derivátu kteréhokoliv z nich, je možno vidět v poměru, například 1 ke 20 : 1 až 20 : 1 až 10 ( hmotnostně), výhodně 1 až 10 : 1 až 10 : 1 až 5 (hmotnostně), zejména 1 ku 3 :1 až 3 : 1 až 2 (hmotnostně).
Běžně bude každá sloučenina použita v kombinaci v množství, které vykazuje antivirální aktivitu, jestliže se použije samotné.
-3 CZ 295940 B6
Množství kombinace 1592U89, zidovudinu a 3TC vyžadované pro to, aby bylo účinné jako anti- HIV činidlo, se bude samozřejmě měnit, a záleží na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Faktory, které je třeba brát v úvahu, zahrnují způsob podání a charakter formulace, hmotnost těla živočicha, věk a obecný stav a charakter a obtížnost léčené choroby.
Obecně bude vhodná dávka 1592U89 pro podání člověku pro léčení HIV infekce v rozsahu 0,1 až 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce na den, výhodně v rozsahu 0,5 až 50 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den a nejvýhodněji v rozsahu 7 až 30 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den.
Obecně bude vhodná dávka zidovudinu v rozsahu 3 až 120 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce na den, výhodně v rozsahu 6 až 90 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den a nejvýhodněji v rozsahu 10 až 30 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den.
Pro 3TC bude vhodná denní dávka v rozsahu od asi 0,1 do asi 120 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce na den, výhodně v rozmezí 0,5 až 75 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den, nejvýhodněji v rozsahu 1 až 40 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den, jako je 5 až 10 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den.
Pokud není uvedeno jinak jsou všechny hmotnosti účinných složek počítány na léčivo jako takové.V případě fyziologicky funkčního derivátu 1592U89, zidovudinu, 3TC nebo solvátu kteréhokoliv z nich bude zastoupení poměrně zvýšeno. Požadovaná dávka je výhodně přítomna jako dvě, tri, čtyři, pět, šest nebo více poddávek podávaných ve vhodných intervalech během dne. Tyto poddávky mohou být podávány v jednotkových dávkových formách, obsahujících, například od 1 do 1500 mg, výhodně od 5 do 1000 mg, nejvýhodněji od 10 do 700 mg účinné složky na jednotkovou dávkovou formu. Alternativně, jestliže to vyžaduje stav příjemce, může být dávka podávána jako kontinuální infuze.
Složky kombinace, které mohou být označovány jako účinné složky, mohou být podávány pro terapii živočichům, např. savcům, zahrnujícím člověka, běžným způsobem.
I když je možné, aby účinné složky kombinace byly podávány jako surové chemikálie je výhodné je předložit ve farmaceutické formulaci. Farmaceutické formulace podle předloženého vynálezu obsahují kombinaci podle vynálezu společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo přísadami a popřípadě jinými terapeutickými činidly. Nosič(e) musí být přijatelné vtom smyslu, že jsou kompatibilní s jinými složkami formulace a nepoškozují jejího příjemce. Jestliže se jednotlivé složky kombinace podávají odděleně, pak jsou obecně přítomny každá jako farmaceutická formulace. Pokud není uvedeno jinak dále uvedené odkazy na formulace se týkají formulací, obsahujících bud kombinaci nebo její složky.
Kombinace 1592U89, zidovudinu a 3TC nebo fyziologicky funkčního derivátu kteréhokoliv z nich může být výhodně předložena jako farmaceutická formulace v jednotkové dávkové formě. Běžná jednotková dávková formulace obsahuje účinné složky v množstvích od 50 mg do 3 g, například 100 mg až 2 g.
Je také možné kombinovat jakékoliv dvě z účinných složek v jednotkové dávkové formě pro současné nebo postupné podání se třetí účinnou složkou, například může typická jednotková dávky obsahovat 50 mg až 3 g každého ze zidovudinu a 3TC, výhodně 100 mg až 2 g každého ze zidovudinu a 3TC nebo 50 mg až 3 g každého ze zidovudinu a 1592U89, výhodně 100 mg až 2 g každého ze zidovudinu a 1592U89.
Jako další rys předloženého vynálezu je předložena jednotková dávková forma, obsahující alespoň dvě účinné složky vybrané ze zidovudinu, 1592U89 a 3TC nebo fyziologicky funkční deriváty jakéhokoliv z nich a jejich farmaceuticky přijatelný nosič.
-4CZ 295940 B6
Je chápáno, že podání dvou účinných sloučenin vybraných e zidovudinu, 1592Ό89 a 3TC tvoří podstatnou část vynálezu, výhodně jako příprava pro zbývající třetí účinnou složku, která se podává. Kombinace 1592U89 a zidovudinu, a 3CT jsou preferovány.
Navíc bylo zjištěno, že jsou-li sloučeniny popsané výše kombinovány, je také nalezen synergický účinek.
Běžněji jsou denní farmaceutické formulace předepisovány pacientovi v „pacientově balení, obsahujícím celý průběh léčby v jediném balení za použití blisterového obalu. Pacientova balení mají výhodu oproti tradičním předpisům, že farmaceut rozdělí pacientovu dodávku farmaceutik z většího objemu, v tom, že pacient má vždy přístup k obsahu balení, obsaženému v pacientově balení, což normálně v tradičních předpisech chybí. Společný obsah balení zlepšuje pohodlí pacienta v návaznosti na instrukce lékaře.
Je třeba chápat, že podání kombinace podle vynálezu pomocí jediného pacientova balení, nebo pacientova balení každé formulace, v rozdělení obsahu balení vede pacienta ke správnému použití vynálezu, což je dalším žádoucím rysem tohoto vynálezu.
V souladu s dalším aspektem vynálezu je poskytnuto pacientovo balení, obsahující alespoň jednu účinnou složku 1592U89, zidovudin, 3TC a kombinace podle vynálezu a informační leták, obsahující instrukce pro použití kombinace podle vynálezu.
Podle dalšího aspektu vynález poskytuje trojité balení, obsahující ve spojení pro oddělené podání 1592U89 nebo jeho fyziologicky funkční derivát, zidovudin nebo jeho fyziologicky funkční derivát a 3TC nebo jeho fyziologicky funkční derivát.
Formulace zahrnují ty, které jsou vhodné pro orální, rektální, nasální, topické (zahrnující transdermální, bukální a sublinguální), vaginální nebo parenterální (zahrnující subkutánní, intramuskulární, intravenózní a intradermální) podání. Formulace mohou být výhodně předloženy v jednotkové dávkové formě a mohou být připraveny jakýmikoliv metodami dobré známými v oboru farmacie. Takové metody představují další rys předloženého vynálezu a zahrnují stupeň uvedení do spojení účinných složek s nosičem, který tvoří jedna nebo více pomocných složek. Obecně se formulace připraví jednotným a homogenním uvedením do spojení účinných složek s kapalnými nosiči nebo jemně dělenými pevnými nosiči nebo oběma a pak, je-li to nezbytné, tvarováním produktu.
Formulace podle předloženého vynálezu vhodné pro orální podání mohou být přítomny jako oddělené jednotky jako jsou kapsle, kaplety, sáčky nebo tablety, obsahující každý předem stanovené množství účinných složek; jako prášek nebo granule; jako roztok nebo suspenzi ve vodné nebo nevodné kapalině; nebo jako kapalnou emulzi olej ve vodě nebo kapalnou emulzi voda v oleji, účinná složka může také být přítomna jako bolus, lektvar nebo pasta.
Tableta může být vyrobena slisováním nebo vstřikováním, popřípadě s jednou nebo více pomocnými složkami. Slisované tablety mohou být připraveny slisováním účinných složek ve volně tekoucí formě jako je prášek nebo granule, popřípadě smíšené s pojivém (např. povidonem, želatinou, hydroxypropylmethylcelulozou), lubrikantem, inertním ředidlem, chránící látkou, dezintegrantem (např. sodným glykolátem škrobu zesítěným povidonem, zesítěnou sodnou karboxymethyl celulózou), povrchově aktivním nebo dispergačním činidlem na vhodném zařízení. Vstřikované tablety mohou být vyrobeny vstřikováním směsi práškované sloučeniny zvlhčené inertním kapalným ředidlem ve vhodném zařízení. Tablety mohou být popřípadě potaženy nebo opatřeny zářezem a mohou být formulovány tak, že poskytují pomalé nebo kontrolované uvolnění účinných složek v nich použitých, například hydroxypropylmethylceluloza v měnících se poměrech bude poskytovat požadovaný profil uvolňování. Tablety mohou být popřípadě opatřeny enterickým potahem pro poskytnutí uvolnění v části zažívacího traktu jiné než žaludek.
-5CZ 295940 B6
Formulace vhodné pro topické podání do úst zahrnují lozengy, obsahující účinné složky v ochuceném základu, obvykle v sacharóze a akácii nebo tragantu; pastilky, obsahující účinnou složku v inertní bázi jako je želatina a glycerin, nebo sacharóza a akácie; a ústní vody, obsahující účinnou složku ve vhodném kapalném nosiči. Formulace pro rektální podání mohou být předloženy jako čípky ve vhodné bázi, obsahující, například, kakaové máslo nebo salicylát.
Topické podání může být také provedeno pomocí iontoforetického zařízení.
Formulace vhodné pro vaginální podání mohou být předloženy jako pesary, tampony, krémy, gely, pasty, pěny nebo sprejové formulace, obsahující navíc k účinné složce nosiče, které jsou v oboru známé jako vhodné.
Farmaceutické formulace vhodné pro rektální podání, kde nosič je pevný, jsou nejvýhodněji předloženy jako čípky s jednotkovou dávkou. Vhodné nosiče zahrnují kakaové máslo a jiné materiály běžně v oboru používané. Cípky mohou být výhodně formulovány smísením účinné kombinace se změkčenými nebo roztavenými nosiči(em) s následujícím ochlazením a tvarováním ve formách.
Formulace vhodné pro parenterální podání zahrnují vodné a nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakterios táty a soluty, které udílejí formulaci isotonicitu s krví zamýšleného příjemce; vodné a nevodné sterilní suspenze mohou obsahovat suspendační činidla a zahušťovací činidla; a liposomy nebo jiné mikročásticové systémy, které jsou sestaveny pro cílení sloučeniny do krevních složek nebo jednoho nebo více orgánů. Formulace mohou být předloženy v jednodávkových nebo vícedávkových uzavřených kontejnerech, například ampulích, lahvičkách a mohou být uchovávány v mražením sušeném (lyofílizovaném) stavu, vyžadujícím pouze přídavek sterilního kapalného nosiče, například vody, bezprostředně před použitím. Nouzově mohou být injekční roztoky a suspenze připraveny ze sterilních prášků, granulí a tablet dříve popsaného typu.
Preferované jednotkové dávkové formulace jsou ty, které obsahují denní dávku nebo denní poddávku účinných složek, jak jsou zde popsány, nebo jejich vhodný zlomek.
Je třeba uvést, že navíc ke složkám jednotlivě zmíněným výše mohou formulace podle předloženého vynálezu obsahovat další činidla běžná v oboru vzhledem k příslušnému typu formulace, například formulace vhodné pro orální podání mohou obsahovat jako další činidla sladidla, zahušťovadla a ochucovací činidla.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být získány běžným způsobem. Zidovudin může být připraven například jak je popsáno v patentu US 4 724 232, zahrnutém zde jako odkaz. Zidovudin může být také získán od Aldrich Chemical. Co., Milwaukee, WI53 233, USA.
1592U89 může být připraven způsobem popsaným v evropské zveřejněné přihlášce EP 0 434 450 nebo mezinárodní přihlášce WO 95/21 161, které jsou zde zahrnuty jako odkazy.
Způsoby přípravy 3TC jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO 91/17 159, zahrnuté zde jako odkaz.
Následující příklady jsou míněny pouze jako ilustrativní a v žádném případě neomezující jakýmkoliv způsobem vynález. Účinná složka znamená 1592U89, zidovudin, 3TC nebo fyziologicky funkční derivát kterékoliv z výše uvedených sloučenin.
-6CZ 295940 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1:
Tabletová formulace
Následující formulace A, B a C se připraví mokrou granulací složek s roztokem povidonu s následujícím přídavkem stearátu horečnatého a slisováním.
Formulace A mg/tableta
| účinná složka | 250 |
| laktóza B.P. | 210 |
| Povidone B.P. | 15 |
| sodný glykolát škrobu | 20 |
| stearát hořečnatý | 5 |
500
Formulace B mg/tableta
| účinná složka | 250 |
| laktóza B.P. | 150 |
| Avicel PH 101 | 60 |
| Povidone B.P. | 15 |
| sodný glykolát škrobu | 20 |
| stearát hořečnatý | 5 |
| 500 | |
| Formulace C | |
| mg/tableta | |
| účinná složka | 250 |
| Laktóza B.P. | 200 |
| škrob | 50 |
| Povidone | 5 |
| stearát hořečnatý | 4 |
| 359 | |
| Formulace D |
mg/tableta
| účinná složka | 250 |
| Předželatinový škrob | 150 |
| 400 | |
| Formulace E | |
| mg/tableta | |
| účinná složka | 250 |
| laktóza B.P. | 150 |
| Avicel | 100 |
| 500 |
Formulace F (formulace s řízeným uvolňováním)
Formulace se připraví mokrou granulací složek s roztokem povidonu s následujícím přípravkem stearátu hořečnatého a slisováním.
mg/tableta
| účinná složka | 500 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 112 |
| (methocel K4M Prémium) | |
| laktóza B.P. | 53 |
| Povidone B.P. | 28 |
| stearát hořečnatý | 7 |
700
Léčivo se uvolňuje během období asi 6 až 8 hodin a je úplné po 12 hodinách.
Příklad 2: Kapslové formulace
Formulace A
Kapslová formulace se připraví smísením složek z formulace D v příkladu 1 výše a naplněním do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí. Formulace B (dále) se připraví stejným způsobem.
Formulace B
| mg/tableta | |
| účinná složka laktóza B.P. sodný glykolát škrobu stearát hořečnatý | 250 143 25 2 420 |
| Formulace C | mg/kapsle |
| účinná složka Macrogel 4 000 B.P. | 250 350 600 |
Kapsle z formulace C se připraví roztavením Macrogelu 4 000 B.P., dispergováním účinné složky v tavenině a naplněním taveniny do dvoudílné tvrdé želatinové kapsle.
Formulace D účinná složka lecitin podzemnicový olej mg/kapsle
250
100
100
450
Kapsle formulace D se připraví dispergováním účinné složky v lecitinu a podzemnicovém oleji a naplněním disperze do měkkých, elastických želatinových kapslí.
-8CZ 295940 B6
Formulace E (kapsle se řízeným uvolňováním)
Následující formulace kapslí se řízeným uvolňováním se připraví extruzí složek a,b, a c za použití extruderu s následující sféronizací extrudátu a sušením. Sušené pelety jsou pak potaženy uvolňování řídící membránou (d) a naplněny do dvoudílné tvrdé želatinové kapsle.
mg/kapsle (a) účinná složka250 (b) mikrokrystalická celulóza125 (c) Laktóza B.P.125 (d) ethylcelulóza 13
513
Příklad 3: Injektovatelná formulace
Formulace Amg účinná složka200 roztok 0,1 M kyseliny chlorovodíkové nebo roztok 0,1 M hydroxidu sodného q.s.
na pH 4,0 až 7,0 sterilní voda q.s. do10 ml
Účinná složka se rozpustí ve většině vody (35 až 40 °C) a pH se upraví na hodnotu mezi 4,0 a 7,0 kyselinou chlorovodíkovou nebo hydroxidem sodným podle potřeby. Objem vsádky se pak upraví vodou a filtruje se pres sterilní mikroporový filtr do sterilních 10 ml jantarových skleněných lahviček (typ 1) a uzavře se sterilními uzávěry a pertlovacími uávěry.
Formulace B účinná složka 125 mg sterilní, pyrogenu prostý fosfátový pufr pH 7, q.s. do 25 ml
Příklad 4: Intramuskulární injekce
| účinná složka benzylalkohol Glycofurol 75 voda pro injekce q.s. do | 200 mg 0,10 g 1,45 g 3,00 ml |
Účinná složka se rozpustí ve glykofurolu. Potom se přidá benzylalkohol a rozpustí a přidá se voda do 3 ml. Směs se pak filtruje pres sterilní mikroporový filtr a uzavře se do sterilních 3 ml jantarových skleněných lahviček (typ 1).
Příklad 5: Sirup
| účinná složka | 250 mg |
| roztok sorbitolu | 1,50 g |
| glycerol | 2,00 g |
| benzoát sodný | 0,005 g |
| příchuť, broskve 17.42.3 169 | 0,0125 ml |
| čištěná voda q.s. do | 5,00 ml |
-9CZ 295940 B6
Účinná složka se rozpustí ve směsi glycerolu a většině čištěné vody. Potom se přidá vodily roztok benzoátu sodného k roztoku s následujícím přídavkem roztoku sorbitolu a nakonec příchuti. Objem se upraví čištěnou vodou a dobré se promísí.
Příklad 6: Čípky mg/kapsle čípku
Účinná složka 250
Tvrdý tuk, B.P. (Witepsol H15-Dynamit Nobel) ______1 770______
020
Jedna pětina Witepsolu H15 se roztaví na pánvi s parním pláštěm při maximálně 45 °C. Účinná složka se protlačí sítem 200 μΜ a přidá se k roztavené bázi za míchání za použití zařízení Silverson opatřeného řeznou hlavou, až do získání hladké disperze. Při udržování směsi na 45 °C se přidá k suspenzi zbylý Witepsol H15 a míchá se do dosažení homogenní směsi. Celá suspenze se protlačí 250 pm sítem z nerezové oceli a za kontinuálního míchání se nechá zchladnout na 40 °C. Při teplotě 38 až 40 °C se 2,02 g směsi naplní do vhodných 2 ml plastových forem. Čípky se nechají zchladnout na teplotu místnosti.
Příklad 7: Pesary mg/pesar
| účinná složka | 250 |
| bezvodá dextróza | 380 |
| bramborový škrob | 363 |
| stearát hořečnatý | 7 |
000
Výše uvedené složky se přímo smísí a pesary se připraví přímým slisováním výsledné směsi.
Výsledky biologických testů
Nejvyšší a nejnižší plasmové hodnoty
Nejvyšší a nejnižší hodnoty v mikromolárních koncentracích použité v této studii pocházejí z klinicky stanovených nejvyšších a nejnižších plasmových hodnot. Tyto hodnoty jsou míněny jako odrážející aktuální nejvyšší a nejnižší hodnoty dosažené u pacientů při použití terapeutických dávek každého léčiva jako jediného činidla.
léčivo nejvyšší hladina (μΜ) nejnižší hladina (μΜ) zidovudin 50,4
3TC 90,7
592U89 3,50,1
FTC 100,5
Antivirální aktivita samotná nebo v kombinaci
Anti-HIV zkouška. Lidská T-buněčná lymfotropní virem typu 1-transformovaná buněčná linie MT4 rostla a byla infikována HIV-1 kmenem 3B nebo kmenem MN (Advanced Biotechnologies lne., Columbia, Maryland) v lOnásobku množství nezbytného pro vyvolání 50 % redukce MT4 buněčného růstu (10 X TCID50, 2 x 104 plakotvorných jednotek/buňka), pokud není uvedeno
-10CZ 295940 B6 jinak. Byly také připraveny falešně infikované buňky. Po 1 hodině inkubace byly buňky odpipetovány do 96-jamkových misek v množství 1 x 104 buněk/jamka. Jamky obsahují různé koncentrace zidovudinu a nejvyšší nebo nejnižší plasmové koncentrace 3TC (nebo alternativně pro 3TC FTC) a 1592U8983 jak je uvedeno v tabulce 1. Infikované T-lymfoblastoidní buňky byly inkubovány po 5 dnů k umožnění HIV-1 způsobené růstové inhibice. Plotny byly pak ošetřeny se 28 μΐ 5 % Nonidetu P-40 (Sigma) ve fosfátem pufrovaném salinickém roztoku (PBS) a 60 μΐ vzorky byly přeneseny na 96- jamkové plotny s filtrem na dně (Idexx Corp.) Plotny byly umístěny do zařízení pro automatizovaný test (Idexx Screen Machine), které přidává propidiumjodid do každé jamky, provádí sérii promytí a stanoví výslednou fluorescenci (E). Fluorescence byla zjištěna jako jsoucí v přímém vztahu k počtu buněk, což umožňuje kvantifikaci HIV-1 způsobeného cytopatického účinku (CPE). Neinfikované buňky byla stanoveny jako mající 0 % CPE a infikované neošetřené buňky byly stanoveny jako mající 100 % CPE. Byla stanovena procenta inhibice HIV-1 vyvolané CPE a IC95S (95 % inhibiční koncentrace).
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 ukazuje graficky výsledky kombinace zidovudinu, 3TC a 1592U89 proti zidovudinu a 3TC samotným a v kombinaci.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kombinace pro léčení a/nebo profylaxi infekce HIV, v y z n a č u j í c í se t ím, že obsahuj e (1 S/4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanol nebo jeho fyziologicky funkční derivát a (R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxymethyl-l,3oxathiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-on nebo jeho fyziologicky funkční derivát.
- 2. Kombinace podle nároku 1, vyznačující se tí m , že obsahuje (1 S,4R)-cis-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanol a (R/cisfy4-aminol-(2-hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-on.
- 3. Kombinace podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se t í m , že obsahuje (lS,4R)-cis-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanol nebo jeho fyziologicky funkční derivát, zidovudin nebo jeho fyziologicky funkční derivát a (R,cis)-4—amino-l-(2hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-on nebo jeho fyziologicky funkční derivát.
- 4. Kombinace podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje (1S, 4R)-cis-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanol nebo jeho fyziologicky funkční derivát, zidovudin nebo jeho fyziologicky funkční derivát a (R,cis)-4-amino-l-(2hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-on nebo jeho fyziologicky funkční derivát v hmotnostním poměru 1 až 20 :1 až 20 :1 až 10.
- 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci podle nároků I až 4 spolu s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů, popřípadě v lékové formě s obsahem jednotlivé dávky. 6
- 6. Použití (1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten1- methanolu nebo jeho fyziologicky funkčního derivátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo profylaxi infekce HIV pro současné nebo následné podání se zidovudinem nebo- 11 CZ 295940 B6 jeho fyziologicky funkčním derivátem a (R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxymethyl-l,3-oxathiolan5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-onem nebo jeho fyziologicky funkčním derivátem.
- 7. Použití (1 S,4R)-cis-4“-[2-ammo-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten1-methanolu nebo jeho fyziologicky funkčního derivátu, zidovudinu nebo jeho fyziologicky funkčního derivátu a (R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-onu nebo jeho fyziologicky funkčního derivátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo profylaxi infekce HIV.
- 8. Použití podle nároku 6 nebo 7, při němž je farmaceutický prostředek určen pro léčení a/nebo profylaxi infekce HIV, odolné proti působení nukleosidových nebo nenukleosidových inhibitorů, pro léčení AIDS a příbuzných stavů nebo komplexu demence v důsledku AIDS.
- 9. Lékové balení, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu účinnou složku, zvolenou ze skupiny, zahrnující (lS/4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9yl]-2-cyklopenten-l-methanol nebo jeho fyziologicky funkční derivát, zidovudin nebo jeho fyziologicky funkční derivát a (R,cis)-A-ammo-l-(2-hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5-yl)(lH)-pyrimidin-2-on nebo jeho fyziologicky funkční derivát a vloženou informaci, obsahující návod k použití všech tří účinných složek společně v kombinaci.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9506489.5A GB9506489D0 (en) | 1995-03-30 | 1995-03-30 | Antiviral combinations |
| GBGB9506490.3A GB9506490D0 (en) | 1995-03-30 | 1995-03-30 | Antiviral combinations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ309097A3 CZ309097A3 (cs) | 1998-05-13 |
| CZ295940B6 true CZ295940B6 (cs) | 2005-12-14 |
Family
ID=26306774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973090A CZ295940B6 (cs) | 1995-03-30 | 1996-03-28 | Kombinace pro léčení a/nebo profylaxi infekce HIV, farmaceutický prostředek a lékové balení |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6417191B1 (cs) |
| EP (1) | EP0817637B1 (cs) |
| JP (1) | JP2954357B2 (cs) |
| KR (1) | KR100542536B1 (cs) |
| CN (1) | CN1103593C (cs) |
| AP (1) | AP652A (cs) |
| AT (1) | ATE220551T1 (cs) |
| AU (1) | AU715213B2 (cs) |
| BR (3) | BRPI9612992B1 (cs) |
| CA (1) | CA2216634C (cs) |
| CZ (1) | CZ295940B6 (cs) |
| DE (3) | DE122005000029I1 (cs) |
| DK (1) | DK0817637T3 (cs) |
| EA (1) | EA000626B3 (cs) |
| EE (1) | EE04047B1 (cs) |
| ES (1) | ES2179193T3 (cs) |
| FR (1) | FR05C0022I2 (cs) |
| GE (1) | GEP20022647B (cs) |
| HU (1) | HU224010B1 (cs) |
| IL (1) | IL117727A (cs) |
| LU (1) | LU91171I2 (cs) |
| MX (1) | MX9707316A (cs) |
| MY (1) | MY115461A (cs) |
| NL (1) | NL300195I2 (cs) |
| NO (2) | NO313787B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ306419A (cs) |
| OA (1) | OA10616A (cs) |
| PL (1) | PL187085B1 (cs) |
| PT (1) | PT817637E (cs) |
| RO (1) | RO117995B1 (cs) |
| SI (1) | SI0817637T1 (cs) |
| SK (1) | SK283825B6 (cs) |
| TR (1) | TR199701074T1 (cs) |
| UA (1) | UA60293C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996030025A1 (cs) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP9903249A3 (en) | 1996-06-25 | 2001-04-28 | Glaxo Group Ltd | Combinations comprising vx478, zidovudine, ftc and/or 3tc for use in the treatment of hiv |
| US6113920A (en) * | 1996-10-31 | 2000-09-05 | Glaxo Wellcome Inc. | Pharmaceutical compositions |
| TW536403B (en) * | 1997-03-24 | 2003-06-11 | Glaxo Group Ltd | An ethanol and ethylenediaminetetraacetic acid free pharmaceutical composition comprising lamivudine and exhibiting antimicrobial preservative efficacy |
| JP2001525839A (ja) * | 1997-05-17 | 2001-12-11 | グラクソ、グループ、リミテッド | 炭素環式ヌクレオシド１５９２ｕ８９を含有する抗ウイルス的組合せ |
| GB9709945D0 (en) * | 1997-05-17 | 1997-07-09 | Glaxo Group Ltd | A novel salt |
| AU769660B2 (en) * | 1997-05-17 | 2004-01-29 | Glaxo Group Limited | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections |
| GB9809213D0 (en) * | 1998-04-29 | 1998-07-01 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| WO1999060988A2 (en) * | 1998-05-29 | 1999-12-02 | University Of Florida | Combination therapy for treatment of fiv infection |
| US6875773B1 (en) | 1998-05-29 | 2005-04-05 | Ben M. Dunn | Combination therapy for treatment of FIV infection |
| GB9820417D0 (en) * | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Glaxo Group Ltd | Antiviral combinations |
| US6432966B2 (en) | 1999-10-29 | 2002-08-13 | Smithkline Beecham Corporation | Antiviral combinations |
| US7074417B2 (en) * | 2000-10-13 | 2006-07-11 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Multiple-delayed release anti-viral product, use and formulation thereof |
| AP2220A (en) * | 2001-05-11 | 2011-03-24 | Cipla Medpro Pty Ltd | Pharmaceutical composition. |
| TW200403061A (en) * | 2002-06-04 | 2004-03-01 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| WO2004064846A1 (en) | 2003-01-14 | 2004-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
| BRPI0408704A (pt) | 2003-03-24 | 2006-03-07 | Hoffmann La Roche | benzil-piridazinonas como inibidores de transcriptase reversa |
| EP2270511A3 (en) | 2003-10-24 | 2011-08-24 | Immunaid Pty Ltd | Method of therapy |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| AU2006303368B2 (en) | 2005-10-19 | 2011-05-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors |
| MX2009005881A (es) | 2006-12-13 | 2009-06-12 | Hoffmann La Roche | Derivados de 2-(piperidin-4-il)-4-fenoxi o fenilamino-pirimidina como inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosida. |
| US9095519B2 (en) * | 2007-02-09 | 2015-08-04 | Alphapharm Pty Ltd | Dosage form containing two or more active pharmaceutical ingredients in different physical forms |
| AU2010251880B2 (en) | 2009-05-27 | 2015-07-30 | Biotempus Pty Ltd | Methods of treating diseases |
| MY188334A (en) | 2010-01-27 | 2021-11-30 | Viiv Healthcare Co | Antiviral therapy |
| HK1220390A1 (zh) | 2013-08-29 | 2017-05-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | 包括恩曲他滨，替诺福韦，达芦那韦和利托那韦的单位剂型以及包含达芦那韦和利托那韦的单体片剂 |
| TW201622731A (zh) | 2014-04-08 | 2016-07-01 | 泰瓦藥品工業有限公司 | 包含恩曲他濱（Ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、替諾福韋（Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）、地瑞那韋（Ｄａｒｕｎａｖｉｒ）及利托那韋（Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）之單位劑型以及包含地瑞那韋及利托那韋之單層錠劑 |
| WO2016023082A1 (en) | 2014-08-12 | 2016-02-18 | Monash University | Lymph directing prodrugs |
| CN118063537A (zh) | 2015-09-08 | 2024-05-24 | 莫纳什大学 | 定向淋巴的前药 |
| WO2019046491A1 (en) * | 2017-08-29 | 2019-03-07 | Ariya Therapeutics, Inc. | LIPIDIC PRODRUGS DIRECTING TO THE LYMPHATIC SYSTEM |
| US11883497B2 (en) | 2017-08-29 | 2024-01-30 | Puretech Lyt, Inc. | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
| US11304954B2 (en) | 2017-12-19 | 2022-04-19 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof |
| US11608345B1 (en) | 2017-12-19 | 2023-03-21 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof |
| KR20220149534A (ko) | 2020-02-05 | 2022-11-08 | 퓨어테크 엘와이티, 아이엔씨. | 신경스테로이드의 지질 전구약물 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4724232A (en) * | 1985-03-16 | 1988-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of human viral infections |
| US5047407A (en) | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5122517A (en) | 1988-06-10 | 1992-06-16 | Regents Of The University Of Minnesota | Antiviral combination comprising nucleoside analogs |
| GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| US5204466A (en) | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| GB9009861D0 (en) | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9104740D0 (en) * | 1991-03-06 | 1991-04-17 | Wellcome Found | Antiviral nucleoside combination |
| SK279262B6 (sk) | 1991-05-16 | 1998-08-05 | Glaxo Group Limited | Protivírusová zmes, farmaceutický prostriedok s je |
| DK0639971T3 (da) * | 1992-05-13 | 2000-03-20 | Wellcome Found | Terapeutiske kombinationer |
| US5723490A (en) | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| GB9417249D0 (en) | 1994-08-26 | 1994-10-19 | Wellcome Found | A novel salt |
| US5869461A (en) | 1995-03-16 | 1999-02-09 | Yale University | Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides |
| AP9801418A0 (en) | 1996-06-25 | 1998-12-31 | Glaxo Group Ltd | Combination comprising VX478, zidovudine and/or 1592U89 for use in the treatment of HIV. |
| HUP9903249A3 (en) | 1996-06-25 | 2001-04-28 | Glaxo Group Ltd | Combinations comprising vx478, zidovudine, ftc and/or 3tc for use in the treatment of hiv |
| DE10226522A1 (de) * | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Degussa | Verwendung von Übergangsmetallkomplexen mit stickstoffhaltigen mehrzähnigen Liganden als Bleichkatalysator und Bleichmittelzusammensetzung |
-
1996
- 1996-03-27 MY MYPI96001152A patent/MY115461A/en unknown
- 1996-03-28 AT AT96911953T patent/ATE220551T1/de active
- 1996-03-28 SI SI9630494T patent/SI0817637T1/xx unknown
- 1996-03-28 NZ NZ306419A patent/NZ306419A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 SK SK1295-97A patent/SK283825B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 PL PL96322532A patent/PL187085B1/pl unknown
- 1996-03-28 UA UA97094740A patent/UA60293C2/uk unknown
- 1996-03-28 CZ CZ19973090A patent/CZ295940B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 US US08/930,225 patent/US6417191B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 RO RO97-01795A patent/RO117995B1/ro unknown
- 1996-03-28 TR TR97/01074T patent/TR199701074T1/xx unknown
- 1996-03-28 AU AU54972/96A patent/AU715213B2/en not_active Expired
- 1996-03-28 PT PT96911953T patent/PT817637E/pt unknown
- 1996-03-28 KR KR1019970706824A patent/KR100542536B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 AP APAP/P/1997/001089A patent/AP652A/en active
- 1996-03-28 BR BRPI9612992-1A patent/BRPI9612992B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 GE GEAP19963898A patent/GEP20022647B/en unknown
- 1996-03-28 EP EP96911953A patent/EP0817637B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 EA EA199700203A patent/EA000626B3/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 DK DK96911953T patent/DK0817637T3/da active
- 1996-03-28 JP JP8528931A patent/JP2954357B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 WO PCT/EP1996/001352 patent/WO1996030025A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-28 DE DE200512000029 patent/DE122005000029I1/de active Pending
- 1996-03-28 EE EE9700240A patent/EE04047B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 DE DE69622386T patent/DE69622386T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 ES ES96911953T patent/ES2179193T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 BR BRPI9607851A patent/BRPI9607851B8/pt unknown
- 1996-03-28 MX MX9707316A patent/MX9707316A/es active IP Right Grant
- 1996-03-28 CN CN96194050A patent/CN1103593C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 CA CA002216634A patent/CA2216634C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 DE DE1996622386 patent/DE122005000029I2/de active Active
- 1996-03-28 HU HU9801571A patent/HU224010B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-03-28 BR BRPI9607851-0A patent/BR9607851B1/pt active IP Right Grant
- 1996-03-29 IL IL11772796A patent/IL117727A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-17 OA OA70075A patent/OA10616A/en unknown
- 1997-09-29 NO NO19974510A patent/NO313787B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-04 LU LU91171C patent/LU91171I2/fr unknown
- 2005-05-09 NL NL300195C patent/NL300195I2/nl unknown
- 2005-05-09 FR FR05C0022C patent/FR05C0022I2/fr active Active
- 2005-05-24 NO NO2005014C patent/NO2005014I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ295940B6 (cs) | Kombinace pro léčení a/nebo profylaxi infekce HIV, farmaceutický prostředek a lékové balení | |
| EP0938321B1 (en) | Combinations comprising vx478, zidovudine and 3tc for use in the treatment of hiv | |
| US6432966B2 (en) | Antiviral combinations | |
| US6486136B1 (en) | Combinations comprising VX478, zidovudine and/or 1592U89 for use in the treatment of HIV | |
| AU7912398A (en) | Antiviral combinations containing the carbocyclic nucleoside 1592u89 | |
| WO2000018383A2 (en) | Antiviral combinations comprising (s)-2- ethyl-7- fluoro-3- oxo-3,4- dihydro-2h- quinoxaline-1- carboxylic acid isopropyl ester | |
| AU8017298A (en) | Antiviral combinations containing the carbocyclic nucleoside 1592u89 | |
| MXPA98010386A (en) | Combinations that include vx478, zidovudina and / or 1592u89 for use in the treatment of | |
| HK1009401B (en) | Synergistic combinations | |
| HK1035670A1 (en) | Antiviral combinations of lamivudine and adefovir |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160328 |
|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20191222 |