CZ295940B6 - Kombinace pro léčení a/nebo profylaxi infekce HIV, farmaceutický prostředek a lékové balení - Google Patents
Kombinace pro léčení a/nebo profylaxi infekce HIV, farmaceutický prostředek a lékové balení Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295940B6 CZ295940B6 CZ19973090A CZ309097A CZ295940B6 CZ 295940 B6 CZ295940 B6 CZ 295940B6 CZ 19973090 A CZ19973090 A CZ 19973090A CZ 309097 A CZ309097 A CZ 309097A CZ 295940 B6 CZ295940 B6 CZ 295940B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- functional derivative
- physiologically functional
- cis
- amino
- zidovudine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Řešení se týká kombinace pro léčení a/nebo profylaxi infekce HIV, která obsahuje (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanol nebo jeho fyziologicky funkční derivát a (R,cis)-4-amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on nebo jeho fyziologicky funkční derivát, popřípadě v kombinaci se zidovudinem.
Description
(57) Anotace:
Řešení se týká kombinace pro léčení a/nebo profylaxi infekce HIV, která obsahuje (lS,4Ř)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 methanol nebo jeho fyziologicky funkční derivát a (R,cis)-4amino-1 -(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-( 1H)pyrimidin-2-on nebo jeho fyziologicky funkční derivát, popřípadě v kombinaci se zidovudinem.
CO ω o
o ID O) CM
N O
Kombinace pro léčení a/nebo profylaxi infekce HIV, farmaceutický prostředek a lékové balení
Oblast techniky
Vynález se týká kombinace pro léčení a/nebo profylaxi infekce HIV, která obsahuje (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanol nebo jeho fyziologicky funkční derivát a (R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxymethyl-l,3-oxathiolan5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-on nebo jeho fyziologicky funkční derivát, popřípadě v kombinaci se zidovudinem. Kombinace je vhodná zejména pro případy mutantů HIV, resistentních proti nukleosidovým i nenukleosidovým inhibitorům. Součást vynálezu tvoří rovněž farmaceutický prostředek s obsahem této kombinace a odpovídající lékové balení.
Dosavadní stav techniky
Zidovudin je dobře znám jako důležité a vhodné chemoterapeutické činidlo pro léčení a/nebo profylaxi HlV-infekcí, zahrnujících s nimi spojené klinické stavy jako je IDS, s AIDS spojený komplex (ARC). AIDS demenční komplex (ADC) a také pro léčení pacientů, kteří mají asymptomatickou HIV infekci nebo kteří jsou anti-HIV-pozitivní. Léčení zidovudinem prodlužuje interval bez nemoci u asymptomatických pacientů infikovaných HIV a odsunuje úmrtí u symptomatických pacientů.
Po rozsáhlém klinickém použití zidovudinu při léčení takových infekcí a stavů bylo pozorováno, že v určitých případech po prodlouženém léčení si virus může vyvinout určitou hladinu rezistence k zidovudinu a tím dochází ke ztrátě citlivosti k léčivu.
Terapeutické činidlo 1592U89 EP 0 434 450 je slibným anti-HIV chemoterapeutickým kandidátem (Intemational Conference on Antiviral Research 23.duben 1995) vykazujícím potentní aktivitu vůči HIV, nízkou cytotoxicitu a vynikající penetraci do mozku, což je důležité při léčení AIDS a s HIV spojených stavů centrálního nervového systému jako je ADC.
Nukleosidové analogy, obsahující oxathiolanový zbytek na místě cukerného zbytku, například nukleosidy popsané v evropské patentové, přihlášce EP 382 526, zejména 4—amino-l-(2hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-on(BCH-189), byly zjištěny jako mající anti-HIV aktivitu. BC-189 je racemická směs a i když jsou enantiomery ekvipotentní proti HIV, (-)-enantiomer má značně nižší cytotoxicitu než (+)-enantiomer. (-)-Enantiomer má chemický název (2R, cis)-4-amino-l-(2-hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5-yl) -(lH)-pyrimidin-2-on, nyní známý jako FTC nebo lamivudin.
Alternativa oxathiolanového nukleosidového analogu je popsána v Mezinárodni přihlášce WO 92/14 743 (2R, cis)-4~amino-5-fluor-l-(2-hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5--yl)-(lH)pyrimidin-2-on, nazývaný jako FTC nebo 524W91.
V současnosti se léčeni HIV infekce přiklonilo ve velkém rozsahu k mónoterapii s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptasy jako je zidovudin, didanosin (dl), zalcitabin (ddC) a stavudin (D4T). Nicméně tato léčiva se popřípadě stávají méně účinnými díky vzniku HIV rezistentních mutantu nebo pro toxicitu. Jsou tedy potřebné nové terapie.
Kombinace zidovudinu buď s ddC, nebo ddl vykázala slibné výsledky u HIV infikovaných pacientů (New Eng.J.Med. 199., 329(9) 581-587 a Program Abstract 1993 9R Intemational Conference on AIDS, abstrakt US-B25-1). Kombinace zidovudinu a 3TC byla také studována a je rozsáhle popsána. Nicméně by bylo třeba uvést, že tyto výsledky jsou překvapující, protože
-1 CZ 295940 B6 léčiva se stejným místem působení jsou často antagonistická nebo aditivní (Rev.Infect.Dis 1982, 4, 255-260).
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří kombinace pro léčení a/nebo profylaxi infekce HIV, která obsahuje (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanol nebo jeho fyziologicky funkční derivát a (R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxymethyl-l,3-oxathiolan5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-on nebo jeho fyziologicky funkční derivát, popřípadě v kombinaci se zidovudinem.
Podle jednoho aspektu poskytuje tak předložený vynález kombinaci, obsahující 1592U89 nebo její fyziologicky funkční derivát, zidovudin nebo jeho fyziologicky funkční derivát a 3TC nebo jeho fyziologicky funkční derivát.
Bylo zjištěno, že zidovudin může existovat v keto nebo enol tautomemí formě a použití jakékoliv tautomerní formy je v rozsahu tohoto vynálezu. 3TC a 1592UB9 může být normálně poskytnut v podstatě prostý odpovídajícího enantiomeru, to znamená, že neobsahuje více než 5 % hmotn./hmotn.odpovídajícího enentiomeru, výhodně ne více než asi 2 % hmotu./hmotn., zejména bude přítomno méně než 1 % hmotn./hmotn.
Zde použitý výraz fyziologicky funkční derivát zahrnuje jakoukoliv fyziologicky přijatelnou sůl, ether, ester, sůl takového esteru 1592U89, zidovudinu nebo 3TC; nebo solvátů jakýchkoliv z nich a jejich fyziologicky funkčních derivátů, nebo jakoukoliv sloučeninu, která po podání příjemci je schopna poskytnout (přímo nebo nepřímo) takovou sloučeninu nebo antivirálně aktivní metabolit nebo jeho zbytek.
Preferované étery v souladu s vynálezem jsou nezávisle vybrány z následující skupiny: (1) estery karboxylových kyselin, ve kterých nekarbonylová skupina podílu karboxylové kyseliny esterového seskupení je vybrána z přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce (například methylu, a-propylu, terc.butylu nebo a-butylu), cykloalkylu, alkoxyalkylu (například methoxymethylu), aralkylu (například benzylu), aryloxyalkylu (například fenoxymethylu), arylu (například fenylu, popřípadě substituovaného, například halogenem, C]_4alkylem nebo C|_4alkoxylem) nebo amino; (2) sulfonátové estery jako je alkyl- nebo aralkylsulfonyl (například methansulfonyl); (3) estery aminokyseliny (například L-valyl nebo L-isoleucyl); a (4) fosfonátové estery. V takových esterech pokud není uvedeno jinak, obsahuje jakákoliv přítomná alkylová skupina výhodně 1 až 18 atomů uhlíku, výhodně 1 až 6 atomů uhlíku, zvláště výhodně 1 až 4 atomy uhlíku. Jakákoliv cykloalkylová skupina přítomná v takových esterech výhodně obsahuje od 3 do 6 atomů uhlíku. Jakákoliv arylová skupina přítomná v takových esterech výhodně obsahuje fenylovou skupinu. Jakýkoliv odkaz na výše uvedené sloučeniny také zahrnuje odkaz na jejich fyziologicky přijatelnou sůl.
Zvláště preferované estery jsou mono-, di- a trifosfátové estery zidovudinu, 3TC (který může být popřípadě blokován) nebo jakékoliv jiné sloučeniny, které po podání lidskému subjektu jsou schopny poskytnout (přímo nebo nepřímo) uvedený mono-, di- nebo trifosfátový ester.
Preferovaný derivát 1592U89 je trifosfátový ester (-)-carboviru.
Příklady fyziologicky přijatelných solí 1592U89, zidovudinu nebo 3TC a jejich fyziologicky přijatelných derivátů zahrnují soli odvozené od vhodné báze jako je alkalický kov (například sodík), kovu alkalické zeminy (například hořčíku), amonia a NX4 + (kde X je Ci^alkyl). Fyziologicky přijatelné sole atomu vodíku nebo aminoskupiny zahrnují sole organických karboxylových kyselin jako je kyselina octová, mléčná, vinná, jablečná, isethionová, laktobionová a jantarová, organických sulfonových kyselin jako je kyselina methansulfonová, ethansulfonová, benzen
-2CZ 295940 B6 sulfonová a p-toluensulfonová a anorganických kyselin jako je kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná a sulfamová. Fyziologicky přijatelné sole sloučeniny na hydroxyskupině zahrnují anion uvedené sloučeniny v kombinaci se vhodným kationem jako je Na+, NH4+ a NX4+ (kde X je Cb4 alkyl skupina).
Pro terapeutické použití budou sole 1592U89, zidovudinu a 3TC fyziologicky přijatelné, tj. budou to sole odvozené od fyziologicky přijatelné kyseliny nebo báze. Avšak sole nebo báze, které nejsou fyziologicky přijatelné, mohou také nalézt použití, například při přípravě nebo čištění fyziologicky přijatelné sloučeniny. Všechny sole, ať odvozené nebo neodvozené od fyziologicky přijatelné kyseliny nebo báze, jsou v rozsahu předloženého vynálezu.
Preferovanou solí 1592U89 je sukcinátová sůl.
Kombinace 1592U89 nebo jeho fyziologicky funkčního derivátu, zidovudinu nebo jeho fyziologicky funkčního derivátu a 3TC nebo jeho fyziologicky aktivního derivátu zde dále mohou být oživovány jako kombinace podle vynálezu.
Předložený vynález dále poskytuje kombinace podle vynálezu pro použití v terapii, zejména v léčení a/nebo profylaxi HIV infekce zahrnující infekce s HIV mutanty nesoucími rezistencí k nukleosidovým inhibitorům, zejména zidovudinu 3TC, FTC, ddl, ddC nebo D4T nebo jejich kombinacím a neklueosidovým inhibitorům jako je Nevirapin (BI-RG-587), Loviridin (a-APA) a Delavuridin (BHAP). Dále jsou kombinace podle vynalezu zvláště vhodné pro použití při léčení AIDS a s ním spojených klinických stavů jako je s AIDS spojený komplet (ACR), progresivně generalizovaná lymfadenopatie (PGL) Kopisiho sarko, trombocytopenická purpura, s AIDS spojené neurologické stavy jako je AIDS demenční komplex, sklerosa multiplex nebo tropická paraperesis a také anti-HIV protilátky-pozitivní a HIV pozitivní stavy, zahrnující takové stavy u asymptomatických pacientů.
Podle dalšího aspektu poskytuje předložený vynález způsob léčení nebo prevence symptomů nebo účinků na HIV infekci u infikovaných živočichů, například savců, zahrnujících lidi, který zahrnuje ošetření uvedeného savce terapeuticky účinným množstvím kombinace 1592U89, zidovudinu a 3TC nebo jejich fyziologicky účinným derivátem.
Sloučeniny této kombinace mohou být podávány současně, buď ve stejné nebo odlišné farmaceutické formulaci nebo postupně. Při postupném podávání by zpoždění v podání druhé a třetí účinné složky nemělo být takové, aby došlo ke ztrátě přínosu synergického terapeutického účinku kombinace účinných složek. 1592U89, zidovudin a 3TC nebo fyziologicky funkční deriváty kteréhokoliv z nich, jsou-li předloženy současně nebo postupně, mohou být podávány jednotlivě nebo v násobcích nebo ve svých jakýchkoliv kombinacích. 1592U89, zidovudin a 3TC jsou výhodně podávány současně nebo postupně v oddělených farmaceutických formulacích, nejvýhodněji současně.
Předložený vynález také poskytuje použití 1592U89 pro výrobu léčiva pro podání současně nebo postupně se zidovudinem a 3TC pro léčení a/nebo profylaxi HIV infekcí a s nimi spojených klinických stavů popsaných výše. Pro výrobu výše uvedeného léčiva může být použit 1592U89, zidovudin nebo 3CT nebo jejich jakákoli v kombinace.
Synergické účinky kombinace 1592U89, zidovudinu a 3TC nebo fyziologicky funkčního derivátu kteréhokoliv z nich, je možno vidět v poměru, například 1 ke 20 : 1 až 20 : 1 až 10 ( hmotnostně), výhodně 1 až 10 : 1 až 10 : 1 až 5 (hmotnostně), zejména 1 ku 3 :1 až 3 : 1 až 2 (hmotnostně).
Běžně bude každá sloučenina použita v kombinaci v množství, které vykazuje antivirální aktivitu, jestliže se použije samotné.
-3 CZ 295940 B6
Množství kombinace 1592U89, zidovudinu a 3TC vyžadované pro to, aby bylo účinné jako anti- HIV činidlo, se bude samozřejmě měnit, a záleží na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Faktory, které je třeba brát v úvahu, zahrnují způsob podání a charakter formulace, hmotnost těla živočicha, věk a obecný stav a charakter a obtížnost léčené choroby.
Obecně bude vhodná dávka 1592U89 pro podání člověku pro léčení HIV infekce v rozsahu 0,1 až 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce na den, výhodně v rozsahu 0,5 až 50 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den a nejvýhodněji v rozsahu 7 až 30 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den.
Obecně bude vhodná dávka zidovudinu v rozsahu 3 až 120 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce na den, výhodně v rozsahu 6 až 90 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den a nejvýhodněji v rozsahu 10 až 30 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den.
Pro 3TC bude vhodná denní dávka v rozsahu od asi 0,1 do asi 120 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce na den, výhodně v rozmezí 0,5 až 75 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den, nejvýhodněji v rozsahu 1 až 40 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den, jako je 5 až 10 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den.
Pokud není uvedeno jinak jsou všechny hmotnosti účinných složek počítány na léčivo jako takové.V případě fyziologicky funkčního derivátu 1592U89, zidovudinu, 3TC nebo solvátu kteréhokoliv z nich bude zastoupení poměrně zvýšeno. Požadovaná dávka je výhodně přítomna jako dvě, tri, čtyři, pět, šest nebo více poddávek podávaných ve vhodných intervalech během dne. Tyto poddávky mohou být podávány v jednotkových dávkových formách, obsahujících, například od 1 do 1500 mg, výhodně od 5 do 1000 mg, nejvýhodněji od 10 do 700 mg účinné složky na jednotkovou dávkovou formu. Alternativně, jestliže to vyžaduje stav příjemce, může být dávka podávána jako kontinuální infuze.
Složky kombinace, které mohou být označovány jako účinné složky, mohou být podávány pro terapii živočichům, např. savcům, zahrnujícím člověka, běžným způsobem.
I když je možné, aby účinné složky kombinace byly podávány jako surové chemikálie je výhodné je předložit ve farmaceutické formulaci. Farmaceutické formulace podle předloženého vynálezu obsahují kombinaci podle vynálezu společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo přísadami a popřípadě jinými terapeutickými činidly. Nosič(e) musí být přijatelné vtom smyslu, že jsou kompatibilní s jinými složkami formulace a nepoškozují jejího příjemce. Jestliže se jednotlivé složky kombinace podávají odděleně, pak jsou obecně přítomny každá jako farmaceutická formulace. Pokud není uvedeno jinak dále uvedené odkazy na formulace se týkají formulací, obsahujících bud kombinaci nebo její složky.
Kombinace 1592U89, zidovudinu a 3TC nebo fyziologicky funkčního derivátu kteréhokoliv z nich může být výhodně předložena jako farmaceutická formulace v jednotkové dávkové formě. Běžná jednotková dávková formulace obsahuje účinné složky v množstvích od 50 mg do 3 g, například 100 mg až 2 g.
Je také možné kombinovat jakékoliv dvě z účinných složek v jednotkové dávkové formě pro současné nebo postupné podání se třetí účinnou složkou, například může typická jednotková dávky obsahovat 50 mg až 3 g každého ze zidovudinu a 3TC, výhodně 100 mg až 2 g každého ze zidovudinu a 3TC nebo 50 mg až 3 g každého ze zidovudinu a 1592U89, výhodně 100 mg až 2 g každého ze zidovudinu a 1592U89.
Jako další rys předloženého vynálezu je předložena jednotková dávková forma, obsahující alespoň dvě účinné složky vybrané ze zidovudinu, 1592U89 a 3TC nebo fyziologicky funkční deriváty jakéhokoliv z nich a jejich farmaceuticky přijatelný nosič.
-4CZ 295940 B6
Je chápáno, že podání dvou účinných sloučenin vybraných e zidovudinu, 1592Ό89 a 3TC tvoří podstatnou část vynálezu, výhodně jako příprava pro zbývající třetí účinnou složku, která se podává. Kombinace 1592U89 a zidovudinu, a 3CT jsou preferovány.
Navíc bylo zjištěno, že jsou-li sloučeniny popsané výše kombinovány, je také nalezen synergický účinek.
Běžněji jsou denní farmaceutické formulace předepisovány pacientovi v „pacientově balení, obsahujícím celý průběh léčby v jediném balení za použití blisterového obalu. Pacientova balení mají výhodu oproti tradičním předpisům, že farmaceut rozdělí pacientovu dodávku farmaceutik z většího objemu, v tom, že pacient má vždy přístup k obsahu balení, obsaženému v pacientově balení, což normálně v tradičních předpisech chybí. Společný obsah balení zlepšuje pohodlí pacienta v návaznosti na instrukce lékaře.
Je třeba chápat, že podání kombinace podle vynálezu pomocí jediného pacientova balení, nebo pacientova balení každé formulace, v rozdělení obsahu balení vede pacienta ke správnému použití vynálezu, což je dalším žádoucím rysem tohoto vynálezu.
V souladu s dalším aspektem vynálezu je poskytnuto pacientovo balení, obsahující alespoň jednu účinnou složku 1592U89, zidovudin, 3TC a kombinace podle vynálezu a informační leták, obsahující instrukce pro použití kombinace podle vynálezu.
Podle dalšího aspektu vynález poskytuje trojité balení, obsahující ve spojení pro oddělené podání 1592U89 nebo jeho fyziologicky funkční derivát, zidovudin nebo jeho fyziologicky funkční derivát a 3TC nebo jeho fyziologicky funkční derivát.
Formulace zahrnují ty, které jsou vhodné pro orální, rektální, nasální, topické (zahrnující transdermální, bukální a sublinguální), vaginální nebo parenterální (zahrnující subkutánní, intramuskulární, intravenózní a intradermální) podání. Formulace mohou být výhodně předloženy v jednotkové dávkové formě a mohou být připraveny jakýmikoliv metodami dobré známými v oboru farmacie. Takové metody představují další rys předloženého vynálezu a zahrnují stupeň uvedení do spojení účinných složek s nosičem, který tvoří jedna nebo více pomocných složek. Obecně se formulace připraví jednotným a homogenním uvedením do spojení účinných složek s kapalnými nosiči nebo jemně dělenými pevnými nosiči nebo oběma a pak, je-li to nezbytné, tvarováním produktu.
Formulace podle předloženého vynálezu vhodné pro orální podání mohou být přítomny jako oddělené jednotky jako jsou kapsle, kaplety, sáčky nebo tablety, obsahující každý předem stanovené množství účinných složek; jako prášek nebo granule; jako roztok nebo suspenzi ve vodné nebo nevodné kapalině; nebo jako kapalnou emulzi olej ve vodě nebo kapalnou emulzi voda v oleji, účinná složka může také být přítomna jako bolus, lektvar nebo pasta.
Tableta může být vyrobena slisováním nebo vstřikováním, popřípadě s jednou nebo více pomocnými složkami. Slisované tablety mohou být připraveny slisováním účinných složek ve volně tekoucí formě jako je prášek nebo granule, popřípadě smíšené s pojivém (např. povidonem, želatinou, hydroxypropylmethylcelulozou), lubrikantem, inertním ředidlem, chránící látkou, dezintegrantem (např. sodným glykolátem škrobu zesítěným povidonem, zesítěnou sodnou karboxymethyl celulózou), povrchově aktivním nebo dispergačním činidlem na vhodném zařízení. Vstřikované tablety mohou být vyrobeny vstřikováním směsi práškované sloučeniny zvlhčené inertním kapalným ředidlem ve vhodném zařízení. Tablety mohou být popřípadě potaženy nebo opatřeny zářezem a mohou být formulovány tak, že poskytují pomalé nebo kontrolované uvolnění účinných složek v nich použitých, například hydroxypropylmethylceluloza v měnících se poměrech bude poskytovat požadovaný profil uvolňování. Tablety mohou být popřípadě opatřeny enterickým potahem pro poskytnutí uvolnění v části zažívacího traktu jiné než žaludek.
-5CZ 295940 B6
Formulace vhodné pro topické podání do úst zahrnují lozengy, obsahující účinné složky v ochuceném základu, obvykle v sacharóze a akácii nebo tragantu; pastilky, obsahující účinnou složku v inertní bázi jako je želatina a glycerin, nebo sacharóza a akácie; a ústní vody, obsahující účinnou složku ve vhodném kapalném nosiči. Formulace pro rektální podání mohou být předloženy jako čípky ve vhodné bázi, obsahující, například, kakaové máslo nebo salicylát.
Topické podání může být také provedeno pomocí iontoforetického zařízení.
Formulace vhodné pro vaginální podání mohou být předloženy jako pesary, tampony, krémy, gely, pasty, pěny nebo sprejové formulace, obsahující navíc k účinné složce nosiče, které jsou v oboru známé jako vhodné.
Farmaceutické formulace vhodné pro rektální podání, kde nosič je pevný, jsou nejvýhodněji předloženy jako čípky s jednotkovou dávkou. Vhodné nosiče zahrnují kakaové máslo a jiné materiály běžně v oboru používané. Cípky mohou být výhodně formulovány smísením účinné kombinace se změkčenými nebo roztavenými nosiči(em) s následujícím ochlazením a tvarováním ve formách.
Formulace vhodné pro parenterální podání zahrnují vodné a nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakterios táty a soluty, které udílejí formulaci isotonicitu s krví zamýšleného příjemce; vodné a nevodné sterilní suspenze mohou obsahovat suspendační činidla a zahušťovací činidla; a liposomy nebo jiné mikročásticové systémy, které jsou sestaveny pro cílení sloučeniny do krevních složek nebo jednoho nebo více orgánů. Formulace mohou být předloženy v jednodávkových nebo vícedávkových uzavřených kontejnerech, například ampulích, lahvičkách a mohou být uchovávány v mražením sušeném (lyofílizovaném) stavu, vyžadujícím pouze přídavek sterilního kapalného nosiče, například vody, bezprostředně před použitím. Nouzově mohou být injekční roztoky a suspenze připraveny ze sterilních prášků, granulí a tablet dříve popsaného typu.
Preferované jednotkové dávkové formulace jsou ty, které obsahují denní dávku nebo denní poddávku účinných složek, jak jsou zde popsány, nebo jejich vhodný zlomek.
Je třeba uvést, že navíc ke složkám jednotlivě zmíněným výše mohou formulace podle předloženého vynálezu obsahovat další činidla běžná v oboru vzhledem k příslušnému typu formulace, například formulace vhodné pro orální podání mohou obsahovat jako další činidla sladidla, zahušťovadla a ochucovací činidla.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být získány běžným způsobem. Zidovudin může být připraven například jak je popsáno v patentu US 4 724 232, zahrnutém zde jako odkaz. Zidovudin může být také získán od Aldrich Chemical. Co., Milwaukee, WI53 233, USA.
1592U89 může být připraven způsobem popsaným v evropské zveřejněné přihlášce EP 0 434 450 nebo mezinárodní přihlášce WO 95/21 161, které jsou zde zahrnuty jako odkazy.
Způsoby přípravy 3TC jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO 91/17 159, zahrnuté zde jako odkaz.
Následující příklady jsou míněny pouze jako ilustrativní a v žádném případě neomezující jakýmkoliv způsobem vynález. Účinná složka znamená 1592U89, zidovudin, 3TC nebo fyziologicky funkční derivát kterékoliv z výše uvedených sloučenin.
-6CZ 295940 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1:
Tabletová formulace
Následující formulace A, B a C se připraví mokrou granulací složek s roztokem povidonu s následujícím přídavkem stearátu horečnatého a slisováním.
Formulace A mg/tableta
účinná složka | 250 |
laktóza B.P. | 210 |
Povidone B.P. | 15 |
sodný glykolát škrobu | 20 |
stearát hořečnatý | 5 |
500
Formulace B mg/tableta
účinná složka | 250 |
laktóza B.P. | 150 |
Avicel PH 101 | 60 |
Povidone B.P. | 15 |
sodný glykolát škrobu | 20 |
stearát hořečnatý | 5 |
500 | |
Formulace C | |
mg/tableta | |
účinná složka | 250 |
Laktóza B.P. | 200 |
škrob | 50 |
Povidone | 5 |
stearát hořečnatý | 4 |
359 | |
Formulace D |
mg/tableta
účinná složka | 250 |
Předželatinový škrob | 150 |
400 | |
Formulace E | |
mg/tableta | |
účinná složka | 250 |
laktóza B.P. | 150 |
Avicel | 100 |
500 |
Formulace F (formulace s řízeným uvolňováním)
Formulace se připraví mokrou granulací složek s roztokem povidonu s následujícím přípravkem stearátu hořečnatého a slisováním.
mg/tableta
účinná složka | 500 |
hydroxypropylmethylcelulóza | 112 |
(methocel K4M Prémium) | |
laktóza B.P. | 53 |
Povidone B.P. | 28 |
stearát hořečnatý | 7 |
700
Léčivo se uvolňuje během období asi 6 až 8 hodin a je úplné po 12 hodinách.
Příklad 2: Kapslové formulace
Formulace A
Kapslová formulace se připraví smísením složek z formulace D v příkladu 1 výše a naplněním do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí. Formulace B (dále) se připraví stejným způsobem.
Formulace B
mg/tableta | |
účinná složka laktóza B.P. sodný glykolát škrobu stearát hořečnatý | 250 143 25 2 420 |
Formulace C | mg/kapsle |
účinná složka Macrogel 4 000 B.P. | 250 350 600 |
Kapsle z formulace C se připraví roztavením Macrogelu 4 000 B.P., dispergováním účinné složky v tavenině a naplněním taveniny do dvoudílné tvrdé želatinové kapsle.
Formulace D účinná složka lecitin podzemnicový olej mg/kapsle
250
100
100
450
Kapsle formulace D se připraví dispergováním účinné složky v lecitinu a podzemnicovém oleji a naplněním disperze do měkkých, elastických želatinových kapslí.
-8CZ 295940 B6
Formulace E (kapsle se řízeným uvolňováním)
Následující formulace kapslí se řízeným uvolňováním se připraví extruzí složek a,b, a c za použití extruderu s následující sféronizací extrudátu a sušením. Sušené pelety jsou pak potaženy uvolňování řídící membránou (d) a naplněny do dvoudílné tvrdé želatinové kapsle.
mg/kapsle (a) účinná složka250 (b) mikrokrystalická celulóza125 (c) Laktóza B.P.125 (d) ethylcelulóza 13
513
Příklad 3: Injektovatelná formulace
Formulace Amg účinná složka200 roztok 0,1 M kyseliny chlorovodíkové nebo roztok 0,1 M hydroxidu sodného q.s.
na pH 4,0 až 7,0 sterilní voda q.s. do10 ml
Účinná složka se rozpustí ve většině vody (35 až 40 °C) a pH se upraví na hodnotu mezi 4,0 a 7,0 kyselinou chlorovodíkovou nebo hydroxidem sodným podle potřeby. Objem vsádky se pak upraví vodou a filtruje se pres sterilní mikroporový filtr do sterilních 10 ml jantarových skleněných lahviček (typ 1) a uzavře se sterilními uzávěry a pertlovacími uávěry.
Formulace B účinná složka 125 mg sterilní, pyrogenu prostý fosfátový pufr pH 7, q.s. do 25 ml
Příklad 4: Intramuskulární injekce
účinná složka benzylalkohol Glycofurol 75 voda pro injekce q.s. do | 200 mg 0,10 g 1,45 g 3,00 ml |
Účinná složka se rozpustí ve glykofurolu. Potom se přidá benzylalkohol a rozpustí a přidá se voda do 3 ml. Směs se pak filtruje pres sterilní mikroporový filtr a uzavře se do sterilních 3 ml jantarových skleněných lahviček (typ 1).
Příklad 5: Sirup
účinná složka | 250 mg |
roztok sorbitolu | 1,50 g |
glycerol | 2,00 g |
benzoát sodný | 0,005 g |
příchuť, broskve 17.42.3 169 | 0,0125 ml |
čištěná voda q.s. do | 5,00 ml |
-9CZ 295940 B6
Účinná složka se rozpustí ve směsi glycerolu a většině čištěné vody. Potom se přidá vodily roztok benzoátu sodného k roztoku s následujícím přídavkem roztoku sorbitolu a nakonec příchuti. Objem se upraví čištěnou vodou a dobré se promísí.
Příklad 6: Čípky mg/kapsle čípku
Účinná složka 250
Tvrdý tuk, B.P. (Witepsol H15-Dynamit Nobel) ______1 770______
020
Jedna pětina Witepsolu H15 se roztaví na pánvi s parním pláštěm při maximálně 45 °C. Účinná složka se protlačí sítem 200 μΜ a přidá se k roztavené bázi za míchání za použití zařízení Silverson opatřeného řeznou hlavou, až do získání hladké disperze. Při udržování směsi na 45 °C se přidá k suspenzi zbylý Witepsol H15 a míchá se do dosažení homogenní směsi. Celá suspenze se protlačí 250 pm sítem z nerezové oceli a za kontinuálního míchání se nechá zchladnout na 40 °C. Při teplotě 38 až 40 °C se 2,02 g směsi naplní do vhodných 2 ml plastových forem. Čípky se nechají zchladnout na teplotu místnosti.
Příklad 7: Pesary mg/pesar
účinná složka | 250 |
bezvodá dextróza | 380 |
bramborový škrob | 363 |
stearát hořečnatý | 7 |
000
Výše uvedené složky se přímo smísí a pesary se připraví přímým slisováním výsledné směsi.
Výsledky biologických testů
Nejvyšší a nejnižší plasmové hodnoty
Nejvyšší a nejnižší hodnoty v mikromolárních koncentracích použité v této studii pocházejí z klinicky stanovených nejvyšších a nejnižších plasmových hodnot. Tyto hodnoty jsou míněny jako odrážející aktuální nejvyšší a nejnižší hodnoty dosažené u pacientů při použití terapeutických dávek každého léčiva jako jediného činidla.
léčivo nejvyšší hladina (μΜ) nejnižší hladina (μΜ) zidovudin 50,4
3TC 90,7
592U89 3,50,1
FTC 100,5
Antivirální aktivita samotná nebo v kombinaci
Anti-HIV zkouška. Lidská T-buněčná lymfotropní virem typu 1-transformovaná buněčná linie MT4 rostla a byla infikována HIV-1 kmenem 3B nebo kmenem MN (Advanced Biotechnologies lne., Columbia, Maryland) v lOnásobku množství nezbytného pro vyvolání 50 % redukce MT4 buněčného růstu (10 X TCID50, 2 x 104 plakotvorných jednotek/buňka), pokud není uvedeno
-10CZ 295940 B6 jinak. Byly také připraveny falešně infikované buňky. Po 1 hodině inkubace byly buňky odpipetovány do 96-jamkových misek v množství 1 x 104 buněk/jamka. Jamky obsahují různé koncentrace zidovudinu a nejvyšší nebo nejnižší plasmové koncentrace 3TC (nebo alternativně pro 3TC FTC) a 1592U8983 jak je uvedeno v tabulce 1. Infikované T-lymfoblastoidní buňky byly inkubovány po 5 dnů k umožnění HIV-1 způsobené růstové inhibice. Plotny byly pak ošetřeny se 28 μΐ 5 % Nonidetu P-40 (Sigma) ve fosfátem pufrovaném salinickém roztoku (PBS) a 60 μΐ vzorky byly přeneseny na 96- jamkové plotny s filtrem na dně (Idexx Corp.) Plotny byly umístěny do zařízení pro automatizovaný test (Idexx Screen Machine), které přidává propidiumjodid do každé jamky, provádí sérii promytí a stanoví výslednou fluorescenci (E). Fluorescence byla zjištěna jako jsoucí v přímém vztahu k počtu buněk, což umožňuje kvantifikaci HIV-1 způsobeného cytopatického účinku (CPE). Neinfikované buňky byla stanoveny jako mající 0 % CPE a infikované neošetřené buňky byly stanoveny jako mající 100 % CPE. Byla stanovena procenta inhibice HIV-1 vyvolané CPE a IC95S (95 % inhibiční koncentrace).
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 ukazuje graficky výsledky kombinace zidovudinu, 3TC a 1592U89 proti zidovudinu a 3TC samotným a v kombinaci.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kombinace pro léčení a/nebo profylaxi infekce HIV, v y z n a č u j í c í se t ím, že obsahuj e (1 S/4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanol nebo jeho fyziologicky funkční derivát a (R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxymethyl-l,3oxathiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-on nebo jeho fyziologicky funkční derivát.
- 2. Kombinace podle nároku 1, vyznačující se tí m , že obsahuje (1 S,4R)-cis-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanol a (R/cisfy4-aminol-(2-hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-on.
- 3. Kombinace podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se t í m , že obsahuje (lS,4R)-cis-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanol nebo jeho fyziologicky funkční derivát, zidovudin nebo jeho fyziologicky funkční derivát a (R,cis)-4—amino-l-(2hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-on nebo jeho fyziologicky funkční derivát.
- 4. Kombinace podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje (1S, 4R)-cis-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanol nebo jeho fyziologicky funkční derivát, zidovudin nebo jeho fyziologicky funkční derivát a (R,cis)-4-amino-l-(2hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-on nebo jeho fyziologicky funkční derivát v hmotnostním poměru 1 až 20 :1 až 20 :1 až 10.
- 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci podle nároků I až 4 spolu s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů, popřípadě v lékové formě s obsahem jednotlivé dávky. 6
- 6. Použití (1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten1- methanolu nebo jeho fyziologicky funkčního derivátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo profylaxi infekce HIV pro současné nebo následné podání se zidovudinem nebo- 11 CZ 295940 B6 jeho fyziologicky funkčním derivátem a (R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxymethyl-l,3-oxathiolan5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-onem nebo jeho fyziologicky funkčním derivátem.
- 7. Použití (1 S,4R)-cis-4“-[2-ammo-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten1-methanolu nebo jeho fyziologicky funkčního derivátu, zidovudinu nebo jeho fyziologicky funkčního derivátu a (R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-onu nebo jeho fyziologicky funkčního derivátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo profylaxi infekce HIV.
- 8. Použití podle nároku 6 nebo 7, při němž je farmaceutický prostředek určen pro léčení a/nebo profylaxi infekce HIV, odolné proti působení nukleosidových nebo nenukleosidových inhibitorů, pro léčení AIDS a příbuzných stavů nebo komplexu demence v důsledku AIDS.
- 9. Lékové balení, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu účinnou složku, zvolenou ze skupiny, zahrnující (lS/4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9yl]-2-cyklopenten-l-methanol nebo jeho fyziologicky funkční derivát, zidovudin nebo jeho fyziologicky funkční derivát a (R,cis)-A-ammo-l-(2-hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5-yl)(lH)-pyrimidin-2-on nebo jeho fyziologicky funkční derivát a vloženou informaci, obsahující návod k použití všech tří účinných složek společně v kombinaci.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9506489.5A GB9506489D0 (en) | 1995-03-30 | 1995-03-30 | Antiviral combinations |
GBGB9506490.3A GB9506490D0 (en) | 1995-03-30 | 1995-03-30 | Antiviral combinations |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ309097A3 CZ309097A3 (cs) | 1998-05-13 |
CZ295940B6 true CZ295940B6 (cs) | 2005-12-14 |
Family
ID=26306774
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19973090A CZ295940B6 (cs) | 1995-03-30 | 1996-03-28 | Kombinace pro léčení a/nebo profylaxi infekce HIV, farmaceutický prostředek a lékové balení |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6417191B1 (cs) |
EP (1) | EP0817637B1 (cs) |
JP (1) | JP2954357B2 (cs) |
KR (1) | KR100542536B1 (cs) |
CN (1) | CN1103593C (cs) |
AP (1) | AP652A (cs) |
AT (1) | ATE220551T1 (cs) |
AU (1) | AU715213B2 (cs) |
BR (3) | BRPI9612992B1 (cs) |
CA (1) | CA2216634C (cs) |
CZ (1) | CZ295940B6 (cs) |
DE (3) | DE69622386T2 (cs) |
DK (1) | DK0817637T3 (cs) |
EA (1) | EA000626B3 (cs) |
EE (1) | EE04047B1 (cs) |
ES (1) | ES2179193T3 (cs) |
FR (1) | FR05C0022I2 (cs) |
GE (1) | GEP20022647B (cs) |
HK (1) | HK1009401A1 (cs) |
HU (1) | HU224010B1 (cs) |
IL (1) | IL117727A (cs) |
LU (1) | LU91171I2 (cs) |
MX (1) | MX9707316A (cs) |
MY (1) | MY115461A (cs) |
NL (1) | NL300195I2 (cs) |
NO (2) | NO313787B1 (cs) |
NZ (1) | NZ306419A (cs) |
OA (1) | OA10616A (cs) |
PL (1) | PL187085B1 (cs) |
PT (1) | PT817637E (cs) |
RO (1) | RO117995B1 (cs) |
SI (1) | SI0817637T1 (cs) |
SK (1) | SK283825B6 (cs) |
TR (1) | TR199701074T1 (cs) |
UA (1) | UA60293C2 (cs) |
WO (1) | WO1996030025A1 (cs) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0938321B1 (en) * | 1996-06-25 | 2004-01-14 | Glaxo Group Limited | Combinations comprising vx478, zidovudine and 3tc for use in the treatment of hiv |
US6113920A (en) * | 1996-10-31 | 2000-09-05 | Glaxo Wellcome Inc. | Pharmaceutical compositions |
TW536403B (en) * | 1997-03-24 | 2003-06-11 | Glaxo Group Ltd | An ethanol and ethylenediaminetetraacetic acid free pharmaceutical composition comprising lamivudine and exhibiting antimicrobial preservative efficacy |
GB9709945D0 (en) * | 1997-05-17 | 1997-07-09 | Glaxo Group Ltd | A novel salt |
AU769660B2 (en) * | 1997-05-17 | 2004-01-29 | Glaxo Group Limited | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections |
AU7912398A (en) * | 1997-05-17 | 1998-12-11 | Glaxo Group Limited | Antiviral combinations containing the carbocyclic nucleoside 1592u89 |
GB9809213D0 (en) * | 1998-04-29 | 1998-07-01 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
US6875773B1 (en) | 1998-05-29 | 2005-04-05 | Ben M. Dunn | Combination therapy for treatment of FIV infection |
AU4219799A (en) * | 1998-05-29 | 1999-12-13 | University Of Florida | Combination therapy for treatment of fiv infection |
GB9820417D0 (en) * | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Glaxo Group Ltd | Antiviral combinations |
US6432966B2 (en) | 1999-10-29 | 2002-08-13 | Smithkline Beecham Corporation | Antiviral combinations |
US7074417B2 (en) * | 2000-10-13 | 2006-07-11 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Multiple-delayed release anti-viral product, use and formulation thereof |
AP2220A (en) * | 2001-05-11 | 2011-03-24 | Cipla Medpro Pty Ltd | Pharmaceutical composition. |
TW200403061A (en) * | 2002-06-04 | 2004-03-01 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
AU2004206821C1 (en) | 2003-01-14 | 2009-10-01 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
CN100469769C (zh) | 2003-03-24 | 2009-03-18 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为逆转录酶抑制剂的苄基-哒嗪酮 |
DE602004030369D1 (de) | 2003-10-24 | 2011-01-13 | Immunaid Pty Ltd | Therapieverfahren |
TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
EP1940781A1 (en) | 2005-10-19 | 2008-07-09 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Phenyl-acetamide nnrt inhibitors |
WO2008071587A2 (en) | 2006-12-13 | 2008-06-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-(piperidin-4-yl)-4-phenoxy- or phenylamino-pyrimidine derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
PL2120878T3 (pl) * | 2007-02-09 | 2015-01-30 | Alphapharm Pty Ltd | Postać dawkowania zawierająca dwa czynne składniki farmaceutyczne o różnych postaciach fizycznych |
DK2435825T3 (en) | 2009-05-27 | 2015-10-19 | Biotempus Ltd | Modes for medical care |
TR201807704T4 (tr) | 2010-01-27 | 2018-06-21 | Viiv Healthcare Co | Anti-viral tedavi. |
EP3038607A2 (en) | 2013-08-29 | 2016-07-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Unit dosage form comprising emtricitabine, tenofovir, darunavir and ritonavir and a monolithic tablet comprising darunavir and ritonavir |
TW201622731A (zh) | 2014-04-08 | 2016-07-01 | 泰瓦藥品工業有限公司 | 包含恩曲他濱(Emtricitabine)、替諾福韋(Tenofovir)、地瑞那韋(Darunavir)及利托那韋(Ritonavir)之單位劑型以及包含地瑞那韋及利托那韋之單層錠劑 |
CN117088931A (zh) | 2014-08-12 | 2023-11-21 | 莫纳什大学 | 定向淋巴的前药 |
WO2017041139A1 (en) | 2015-09-08 | 2017-03-16 | Monash University | Lymph directing prodrugs |
WO2019046491A1 (en) * | 2017-08-29 | 2019-03-07 | Ariya Therapeutics, Inc. | LIPIDIC PRODRUGS DIRECTING TO THE LYMPHATIC SYSTEM |
US11883497B2 (en) | 2017-08-29 | 2024-01-30 | Puretech Lyt, Inc. | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
US11608345B1 (en) | 2017-12-19 | 2023-03-21 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof |
US11304954B2 (en) | 2017-12-19 | 2022-04-19 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof |
CA3166908A1 (en) | 2020-02-05 | 2021-08-12 | Daniel Kenneth BONNER | Lipid prodrugs of neurosteroids |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4724232A (en) * | 1985-03-16 | 1988-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of human viral infections |
US5047407A (en) | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
US5122517A (en) | 1988-06-10 | 1992-06-16 | Regents Of The University Of Minnesota | Antiviral combination comprising nucleoside analogs |
GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
US5204466A (en) | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
GB9009861D0 (en) | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9104740D0 (en) * | 1991-03-06 | 1991-04-17 | Wellcome Found | Antiviral nucleoside combination |
DK0513917T4 (da) | 1991-05-16 | 2001-06-25 | Glaxo Group Ltd | Antivirale kombinationer indeholdende nukleosidanaloger |
ATE184787T1 (de) * | 1992-05-13 | 1999-10-15 | Wellcome Found | Therapeutische kombinationen |
US5723490A (en) | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
GB9417249D0 (en) | 1994-08-26 | 1994-10-19 | Wellcome Found | A novel salt |
US5869461A (en) | 1995-03-16 | 1999-02-09 | Yale University | Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides |
EP0938321B1 (en) | 1996-06-25 | 2004-01-14 | Glaxo Group Limited | Combinations comprising vx478, zidovudine and 3tc for use in the treatment of hiv |
TR199802703T2 (xx) | 1996-06-25 | 1999-03-22 | Glaxo Group Limited | HIV tedavisinde Vx478, Zidov�din, ve/veya 1592U89 i�eren kombinasyonlar�n kullan�m�. |
DE10226522A1 (de) * | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Degussa | Verwendung von Übergangsmetallkomplexen mit stickstoffhaltigen mehrzähnigen Liganden als Bleichkatalysator und Bleichmittelzusammensetzung |
-
1996
- 1996-03-27 MY MYPI96001152A patent/MY115461A/en unknown
- 1996-03-28 CN CN96194050A patent/CN1103593C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 EP EP96911953A patent/EP0817637B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 UA UA97094740A patent/UA60293C2/uk unknown
- 1996-03-28 PT PT96911953T patent/PT817637E/pt unknown
- 1996-03-28 GE GEAP19963898A patent/GEP20022647B/en unknown
- 1996-03-28 TR TR97/01074T patent/TR199701074T1/xx unknown
- 1996-03-28 DK DK96911953T patent/DK0817637T3/da active
- 1996-03-28 HU HU9801571A patent/HU224010B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-03-28 WO PCT/EP1996/001352 patent/WO1996030025A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-28 AT AT96911953T patent/ATE220551T1/de active
- 1996-03-28 EE EE9700240A patent/EE04047B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 MX MX9707316A patent/MX9707316A/es active IP Right Grant
- 1996-03-28 SI SI9630494T patent/SI0817637T1/xx unknown
- 1996-03-28 PL PL96322532A patent/PL187085B1/pl unknown
- 1996-03-28 SK SK1295-97A patent/SK283825B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 DE DE69622386T patent/DE69622386T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 AP APAP/P/1997/001089A patent/AP652A/en active
- 1996-03-28 KR KR1019970706824A patent/KR100542536B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 DE DE1996622386 patent/DE122005000029I2/de active Active
- 1996-03-28 US US08/930,225 patent/US6417191B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 EA EA199700203A patent/EA000626B3/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 NZ NZ306419A patent/NZ306419A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 DE DE200512000029 patent/DE122005000029I1/de active Pending
- 1996-03-28 BR BRPI9612992-1A patent/BRPI9612992B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 RO RO97-01795A patent/RO117995B1/ro unknown
- 1996-03-28 BR BRPI9607851A patent/BRPI9607851B8/pt unknown
- 1996-03-28 JP JP8528931A patent/JP2954357B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 ES ES96911953T patent/ES2179193T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 CA CA002216634A patent/CA2216634C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 AU AU54972/96A patent/AU715213B2/en not_active Expired
- 1996-03-28 CZ CZ19973090A patent/CZ295940B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 BR BRPI9607851-0A patent/BR9607851B1/pt active IP Right Grant
- 1996-03-29 IL IL11772796A patent/IL117727A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-17 OA OA70075A patent/OA10616A/en unknown
- 1997-09-29 NO NO19974510A patent/NO313787B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-04 HK HK98110458A patent/HK1009401A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-04 LU LU91171C patent/LU91171I2/fr unknown
- 2005-05-09 NL NL300195C patent/NL300195I2/nl unknown
- 2005-05-09 FR FR05C0022C patent/FR05C0022I2/fr active Active
- 2005-05-24 NO NO2005014C patent/NO2005014I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ295940B6 (cs) | Kombinace pro léčení a/nebo profylaxi infekce HIV, farmaceutický prostředek a lékové balení | |
EP0938321B1 (en) | Combinations comprising vx478, zidovudine and 3tc for use in the treatment of hiv | |
EP1113802B1 (en) | Antiviral combinations of lamivudine and adefovir | |
US6432966B2 (en) | Antiviral combinations | |
US6486136B1 (en) | Combinations comprising VX478, zidovudine and/or 1592U89 for use in the treatment of HIV | |
AU7912398A (en) | Antiviral combinations containing the carbocyclic nucleoside 1592u89 | |
WO2000018383A2 (en) | Antiviral combinations comprising (s)-2- ethyl-7- fluoro-3- oxo-3,4- dihydro-2h- quinoxaline-1- carboxylic acid isopropyl ester | |
AU8017298A (en) | Antiviral combinations containing the carbocyclic nucleoside 1592u89 | |
MXPA98010386A (en) | Combinations that include vx478, zidovudina and / or 1592u89 for use in the treatment of | |
WO2000016754A2 (en) | Antiviral combinations comprising lamivudine and lobucavir |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160328 |
|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20191222 |