CZ309097A3 - Synergické kombinace zidovudinu, 1592U89 a 3TC nebo FTC - Google Patents
Synergické kombinace zidovudinu, 1592U89 a 3TC nebo FTC Download PDFInfo
- Publication number
- CZ309097A3 CZ309097A3 CZ973090A CZ309097A CZ309097A3 CZ 309097 A3 CZ309097 A3 CZ 309097A3 CZ 973090 A CZ973090 A CZ 973090A CZ 309097 A CZ309097 A CZ 309097A CZ 309097 A3 CZ309097 A3 CZ 309097A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino
- cis
- zidovudine
- hydroxymethyl
- pyrimidin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
Synergické kombinace zidovudinu, 1592U89 a 3TC nebo FTC
Oblast techniky
Předložený vynález se týká terapeutických kombinací (1S ,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]2-cyklopenten-l-methanolu (1592U89),
3’-azido-3'-deoxythymidi nu (zidoudinu) a (2R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)pyrimidin-2-onu (3TC)(nebo alternativně ke 3TC, (2R,cis)-4-amino-5-fluor-l-(2-hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5-yl)(lH)-pyrimidin-2-onu (FTC)), které mají anti-HIV aktivitu. Předložený vynález také zahrnuje farmaceutické kompozice, obsahující uvedené kombinace a jejich použití při léčením HIV infekcí, zahrnujících infekce mutanty HIV, nesoucími rezistenci k nukleosidovým a/nebo nenukleosidovým inhibitorům.
Dosavadní stav techniky
Zidovudin je dobře znám jako důležité a vhodné chemot erapeut ické činidlo pro léčení a/nebo profylaxi HlV-infekcí, zahrnujících s nimi spojené klinické stavy jako je AIDS, s AIDS spojený komplex (ARC), AIDS demenční komplex (ADC) a také pro léčení pacientů, kteří mají asymptomatickou HIV infekci nebo kteří jsou anti-HIV-pozitivní. Léčení zidovudinem prodlužuje interval bez nemoci u asymptomatických pacientů infikovaných HIV a odsunuje úmrtí u symptomatických pacientů.
Po rozsáhlém klinickém použití zidovudinu při léčení takových infekcí a stavů bylo pozorováno, že v určitých případech po prodlouženém léčení si virus může vyvinout určitou hladinu rezistence k zidovudinu a tím dochází ke ztrátě citlivosti k léčivu.
Terapeutické činidlo 1592U89 (evropský popis EP0434450) je slibným anti-HIV chemoterapeutickým kandidátem (International Conference on Antiviral Research 23.duben 1995), vykazujícím potentní aktivitu vůči HIV, nízkou cytotoxicitu a vynikající penetraci do mozku, což je důležité při léčení AIDS a s HIV spojených stavů centrálního nervového systému jako je ADC.
Nukleosidové analogy, obsahující oxathiolanový zbytek na místě cukerného zbytku, například nukleosidy popsané v evropské patentové přihlášce č. 382526, zejména 4-amino-l-(2hydroxymethy1-1,3-oxathio 1an-5-y1)-(1H)-pyrimidin-2-on(BCH-189) byly zjištěny jako mající anti-HIV aktivitu. BC-189 je racemická směs a i když jsou enantiomery ekvipotentní proti HIV, (-)-enantiomer má značně nižší cytotoxicitu než (+)-enantiomer. (-)-Enantiomer má chemický název (2R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxyme thy1-1,3-oxathiolan-5-yl)~ (1H)-pyrimidin-2-on, nyní známý jako 3TC nebo lamivudin.
Alternativa oxathiolanového nukleosidového analogu je popsána v Mezinárodní přihlášce č. WO92/14743 (2R,c i s)-4-amino-5-fluor-1-(2-hydroxymethy1-1,3-oxathi o 1an-5yl)-(1H)-pyrimidin-2-on, nazývaný jako FTC nebo 524W91.
V současnosti se léčení HIV infekce přiklonilo ve velkém rozsahu k monoterapii s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptasy jako je zidovudin, didanosin (dl), zalcitabin (ddC) a stavudin (D4T). Nicméně tato léčiva se popřípadě stávají méně účinnými díky vzniku HIV rezistentních mutantů nebo pro toxicitu. Jsou tedy potřebné nové terapie.
Kombinace zidovudinu bud s ddC nebo ddl vykázala slibné výsledky u HIV infikovaných pacientů (New Eng.J.Med. 1992, 329(9) 581-587 a Program Abstract 1993 9R International Conference on AIDS, abstrakt US-B25-1). Kombinace zidovudinu a 3TC byla také studována a je rozsáhle popsána. Nicméně by bylo třeba uvést, že tyto výsledky jsou překvapující, protože léčiva se stejným místem působení jsou často antagonistická nebo aditivní (Pev.Infect.Dis 1982, 4, 255-260).
Podstata vynálezu
Neočekávaně bylo nyní nalezeno, že při kombinování 1592U89, zidovudinu a 3TC se dosáhne synergického anti-HIV účinku. Výsledek je překvapující, protože všechna tři léčiva působí za použití stejné molekuly, využitím HIV reverzního transkriptu. Rysem tohoto vynálezu je, že použití této kombinace léčiv bude poskytovat synergické antivirální účinky, úplnější virální potlačení, virální potlačení po delší dobu, omezený vznik proti léčivům rezistentních HIV mutantů a umožňuje lepší zacházení s toxicitou spojenou s léčivy.
Jako alternativa k 3TC může být použita sloučenina FTC.
Podle jednoho aspektu poskytuje tak předložený vynález kombinaci, obsahující 1592U89 nebo její fyziologicky funkční derivát, zidovudin nebo jeho fyziologicky funkční derivát a 3TC (nebo, alternativně ke 3TC FTC) nebo jeho fyziologicky
-+ funkční derivát.
Bylo zjištěno, že zidovudin může existovat v keto nebo enol tautomerní formě a použití jakékoliv tautomerní formy je v rozsahu tohoto vynálezu. 3TC a 1592U89 může být normálně poskytnut v podstatě prostý odpovídajícího enantiomerů, to znamená, že neobsahuje více než 5 % hmotn./hmotn.
odpovídajícího enentiomeru, výhodně ne více než asi 2 % hmotn./hmotn., zejména bude přítomno méně než 1 % hmotn./hmotn.
Zde použitý výraz fyziologicky funkční derivát zahrnuje jakoukoliv fyziologicky přijatelnou sůl, ether, ester, sůl takového esteru 1592U89, zidovudinu nebo 3TC; nebo solvátů jakýchkoliv z nich a jejich fyziologicky funkčních derivátů: nebo jakoukoliv sloučeninu, která po podání příjemci je schopna poskytnout (přímo nebo nepřímo) takovou sloučeninu nebo antivirálně aktivní metabolit nebo jeho zbytek.
Preferovaé etery v souladu s vynálezem jsou nezávisle vybrány z následující skupiny: (1) estery karboxy1ových kyselin, ve kterých nekarbony1ová skupina podílu karboxylové kyseliny esterového seskupení je vybrána z přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce (například methylu, n-propylu, terc.butylu nebo n-butylu) , cykloalkylu, alkoxyalkylu (například methoxymethylu), aralkylu (například benzylu), aryloxyalkylu (například fenoxymethylu), arylu (například fenylu, popřípadě substituovaného, například halogenem, Ci-4alkylem nebo Ci-4alkoxy1em) nebo amino; (2) sulfonátové estery jako je alkyl- nebo aralkylsulfonyl (například methansulfony 1); (3) estery aminokyseliny (například L-valyl
nebo L-iso1eucy1); a (4) fosfonátové estery. V takových esterech, pokud není uvedeno jinak, obsahuje jakákoliv přítomná alkylová skupina výhodně 1 až 18 atomů uhlíku, výhodně 1 až 6 atomů uhlíku, zvláště výhodně 1 až 4 atomy uhlíku. Jakákoliv cykloalkylová skupina přítomná v takových esterech výhodně obsahuje od 3 do 6 atomů uhlíku. Jakákoliv arylová skupina přítomná v takových esterech výhodně obsahuje fenylovou skupinu. Jakýkoliv odkaz na výše uvedené sloučeniny také zahrnuje odkaz na jejich fyziologicky přijatelnou sůl.
Zvláště preferované estery jsou mono-, di- a tri fosfátové estery zidovudinu, 3TC (který může být popřípadě blokován) nebo FTC nebo jakékoliv jiné sloučeniny, která po podání lidskému subjektu je schopna poskytnout (přío nebo nepřímo) uvedený mono-, di- nebo trifosfátový ester.
Preferováný derivát 1592U89 je trifosfátový ester (-)-carbovi ru.
Příklady fyziologicky přijatelných solí 1592U89, zidovudinu nebo 3TC a jejich fyziologicky přijatelných derivátů zahrnují soli odvozené od vhodné báze jako je alkalický kov (například sodík), kovu alkalické zeminy (například hořčíku), amonia a ΝΧή + (kde X je Ci-«alkyl). Fyziologicky přijatelné sole atomu vodíku nebo aminoskupiny zahrnují sole organických karboxylových kyselin jako je kyselina octová, mléčná, vinná, jablečná, isethionová, laktobionová a jantarová, organických sulfonových kyselin jako je kyselina methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová a p-toluensulfonová a anorganických kyselin jako je kyselina chlorovodíková, sírová, fosfore-čná a sulfamová. Fyziologicky v
• · ♦ · • ·
I 4 • · řijatelné šote jÍT T
Co +
MU z. + a NX 4 + , i,. 1S99H89 zidovudinu a
Pro terapeutické pouíiti budou sole 1592U8U 3TC fyziologicky přijatelné, ti- budou to sole odvozeno od fyziologicky přijatelné kyseliny nebo béze. Avéak sole nebo báze, které nejsou fyziologicky přijatelné, mohou také nalézt nsoříklad oři přípravě nebo čištění fyziologicky přijatelné sloučeniny. Všechny sole, ať odvozené nebo neodvozené od fyziologicky přijatelné kyseliny nebo baze, jsou v rozsahu předloženého vynálezu.
Preferovanou solí 1592U89 je sukcinátová sůl.
Kombinace 15921189 nebo jeho fyziologicky funkčního derivátu, zidovudinu nebo jeho fyziologicky funkčního derivátu a 3TC nebo jeho fyziologicky aktivního derivátu zde dále mohou být oznčaovány jako kombinace podle vynálezu.
Předložený vynález dále poskytuje kombinace podle vynálezu pro použití v terapii, zejména v léčení a/nebo profylaxi HIV infekce zahrnující infekce s HIV mutanty, nesoucími rezistenci k nukleosidovým inhibitorům, zejména zidovudinu, 3TC, FTC, ddl, ddC nebo D4T nebo jejich kombinacím a neklueosidovým inhibitorům jako je Nevirapin (BI-RG-587), Loviridin (a-APA) a Delavuridin (BHAP). Dále jsou kombinace podle vynálezu zvláště vhodné pro použití při léčení AIDS a s ním spojených klinických stavů jako je s AIDS spojený komplex (ACH), progresivně generál izovaná lymfadenopatie (PGL), Kopisiho sarko, trombocytopenická purpura, s AIDS spojené • · · ·
neurologické stavy jako je AIDS demenční kompex, sklerosa multiplex nebo tropická paraperesis a také anti-HIV proti 1átky-pozitivní a HIV pozitivní stavy, zahrnující takové stavy u asymptomatických pacientů.
Podle dalšího aspektu poskytuje předložený vynález způsob léčení nebo prevence symptomů nebo účinků na HIV infekci u infikovaných živočichů, například savců, zahrnujících lidi, který zahrnuje ošetření uvedeného savce terapeuticky účinným množstvím kombinace 1592U89, zidovudinu a 3TC (nebo alternativně k 3TC, FTC) nebo jejich fyziologicky účinným derivátem.
Sloučeniny této kombinace mohou být podávány současně, bud ve stejné nebo odlišné farmaceutické formulaci nebo postupně. Při postupném podávání by zpoždění v podání druhé a třetí účinné složky nemělo být takové, aby došlo ke ztrátě přínosu synergického terapeutického účinku kombinace účinných složek. 1592U89, zidovudin a 3TC (nebo alternativně ke 3TC FTC) nebo fyziologicky funkční deriváty kteréhokoliv z nich, jsou-li předloženy současně nebo postupně, mohou být podávány jednotlivě nebo v násobcích nebo ve svých jakýchkoliv kombinacích. 1592U89, zidovudin a 3TC (nbo alternativně ke 3TC FTC), jsou výhodně podávány současně nebo postupně v oddělených farmaceutických formulacích, nejvýhodněji současně.
Předložený vynález také poskytuje použití 1592U89 pro výrobu léčiva pro podání současně nebo postupně se zidovudinem a 3TC (nebo alternativně ke 3CT, FTC) pro léčení a/nebo profylaxi HIV infekcí a s nimi spojených klinických stavů popsaných výše. Pro výrobu výše uvedeného léčiva může být • · · · · · · ·· ·· · · • · « · · · · ···· • · ·· · I » »» • ··· · · · ···· · ...... ··· • · · · · ·· · · · · ·· · · použit 1592U89, zidovudin nebo 3CT (nebo, alternativně ke 3TC? FTC) nebo jejich jakákoliv kombinace.
Synergické účinky kombinace 1592U89, zidovudinu a 3TC (nebo alternativně ke 3TC FTC) nebo fyziologicky funkčního derivátu kteréhokoliv z nich, je možno vidět v poměru, například 1 ke 20:1 až 20:1 až 10 ( hmotnostně), výhodně 1 až 10:1 až 10:1 až 5 (hmotnostně), zejména 1 ku 3:1 až 3:1 až 2 (hmotnostně).
Běžně bude každá sloučenina použita v kombinaci v množství, které vykazuje antivirální aktivitu, jestliže se použije samotné.
Množství kombinace 1592U89, zidovudinu a 3TC (nebo alternativně ke 3TC FTC), vyžadované pro to, aby bylo účinné jako anti-HIV činidlo se bude, samozřejmě, měnit a záleží na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Faktory, které je třeba brát v úvahu zahrnují způsob podání a charakter formulace, hmotnost těla živočicha, věk a obecný stav a charakter a obtížnost léčené choroby.
Obecně bude vhodná dávka 1592U89 pro podání člověku pro léčení HIV infekce v rozsahu 0,1 až 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce na den, výhodně v rozsahu 0,5 až 50 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den a nejvýhodněji v rozsahu 7 až 30 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den.
Obecně bude vhodná dávka zidovudinu v rozsahu 3 až 120 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce na den, výhodně v rozsahu 6 až 90 mg na kiogram tělesné hmotnosti na den a nejvýhodněji v rozsahu 10 až 30 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den.
Pro 3TC bude vhodná denní dávka v rozsahu od asi 0,1 do adi 120 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce na den, výhodně v rozmezí 0,5 až 75 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den, nejvýhodněji v rozsahu 1 až 40 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den, jako je 5 až 10 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den.
Pro FTC bude vhodná denní dávka v rozmezí od asi 0,1 do asi 120 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce na den, výhodně v rozmezí 0,5 až 75 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den, nejvýhodněji v rozsahu 1 až 40 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den, jako je 5 až 10 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den.
Pokud není uvedeno jinak jsou všechny hmotnosti účinných složek počítány na léčivo jako takové.V případě fyziologicky funkčního derivátu 1592U89, zidovudinu, 3TC (nebo alternativně ke 3TC, FTC) nebo solvátu kteréhokoliv z nich bude zastoupení poměrně zvýšeno. Požadovaná dávka je výhodně přítomna jako dvě, tři, čtyři, pět, šest nebo více poddávek podávaných ve vhodných intervalech během dne. Tyto poddávky mohou být podávány v jednotkových dávkových formách, obsahujicích, například od 1 do 1500 mg, výhodně od 5 do 1000 mg, nejvýhodněji od 10 do 700 mg účinné složky na jednotkovou dávkovou formu. Alternativně, jestliže to vyžaduje stav příjemce, muže být dávka podávána jako kontinuální infuze.
Složky kombinace, které mohou být označovány jako účinné
složky, mohou být podávány pro terapii živočichům, např. savcům, zahrnujícím člověka, běžným způsobem.
I když je možné, aby účinné složky kombinace byly podávány jako surové chemikálie je výhodné je předložit ve farmaceutické formulaci. Farmaceutické formulace podle předloženého vynálezu obsahují kombinaci podle vynálezu společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo přísadami a popřípadě jinými terapeutickými činidly. Nosič(e) musí být přijatelné v tom smyslu, že jsou kompatibilní s jinými složkami formulace a nepoškozují jejího příjemce. Jestliže se jednotlivé složky kombinace podávají odděleně, pak jsou obecně přítomny každá jako farmaceutická formulace. Pokud není uvedeno jinak dále uvedené odkazy na formulace se týkají formulací, obsahujících bud kombinaci nebo její složky.
Kombinace 1592U89, zidovudinu a 3TC (nebo alternativně pro 3TC FTC) nebo fyziologicky funkčního derivátu kteréhokoliv z nich může být výhodně příedložena jako farmaceutická formulace v jednotkové dávkové formě. Běžná jednotková dávková formulace obsahuje účinné složky v množstvích od 50 mg do 3 g, například 100 mg až 2 g.
Je také možné kombinovat jakékoliv dvě z účinných složek v jednotkové dávkové formě pro současné nebo postupné podání se třetí účinnou složkou, například může typická jednotková dávky obsahovat 50 mg až 3 g každého ze zidovudinu a 3TC, výhodně 100 mg až 2 g každého ze zidovudinu a 3TC nebo 50 mg až 3 g každého ze zidovudinu a 1592U89, výhodně 100 mg až 2 g každého ze zidovudinu a 1592U89.
• ·· · · · 4 · • « · · · * · • · · · · W · · * • · β · · · • · ···· ·· ··
Jako další rys předloženého vynálezu je předložena jednotková dávková forma, obsahující alespoň dvě účinné složky vybrané ze zidovudinu, 1592U89 a 3TC (nebo alternativně k 3TC FTC) nebo fyziologicky funkční deriváty jakéhokoliv z nich a jejich farmaceuticky přijatelný nosič.
Je chápáno, že podáni dvou účinných sloučenin vybraných e zidovudinu, 1592U89 a 3TC (nebo alternativně ke 4TC FTC) tvoří podstatnou část vynálezu, výhodně jako příprava pro zbývající třetí účinnou složku, která se podává. Kombinace 1592U89 a zidovudinu, a 3CT a 1592U89 a FTC jsou preferovány, zejména kombinace 1592U89 a zidovudinu.
Navíc bylo zjištěno, že jsou-li sloučeniny popsané výše kombinovány, je také nalezen synergický účinek.
Ještě dalším rysem předloženého vynálezu je kombinace, zahrnující dvě sloučeniny vybrané ze zidovudinu, 1592US9 a 3TC (nebo alternativně ke 3TC FTC) s tou podmínkou, že dvě sloučeniny nejsou zidovudin a 3TC. Výhodně se kombinace podává současně nebo postupně se třetí zbývající sloučeninou.
Běžněji jsou denní farmaceutické formulace předepisovány pacientovi v pacentově balení, obsahujícím celý průběh léčby v jediném balení za použití blisterového obalu. Pacientova balení mají výhodu oproti tradičním předpisům, že farmaceut rozdělí pacientovu dodávku farmaceutik z většího objemu, v tom že pacient má vždy přístup k obsahu balení, obsaženému v pacientově balení, což normálně v tradičních předpisech chybí. Společný obsah balení zlepšuje pohodlí pacienta v návaznosti na instrukce lékaře.
• ΦΦΦΦ φ · φφ · · »« • · φ φφφ» »»·· • · · · φ φ · · · φ · · · · φ φ ·«·« ·
ΦΦΦΦ·· ·Φ·
ΦΦΦ ΦΦ Μ (ΦΦΦ ·» <·
Je třeba chápat, že podání kombinace podle vynálezu pomocí jediného pacientova balení, nebo pacientova balení každé formulace, v rozdělení obsahu balení vede pacienta ke správnému použití vynálezu, což je dalším žádoucím rysem tohoto vynálezu.
V souladu s dalším aspektem vynálezu je poskytnuto pacientovo balení, obsahující alespoň jednu účinnou složku 1592U89, zidovudin, 3TC nebo FTC kombinace podle vynálezu a informační leták, obsahující instrukce pro použití kombinace podle vynálezu.
Podle dalšího aspektu vynález poskytuje trojité balení, obsahující ve spojení pro oddělené podání 1592U89 nebo jeho fyziologicky funkční derivát, zidovudin nebo jeho fyziologicky funkční derivát a 3TC nebo jeho fyziologicky funkční derivát.
Formulace zahrnují ty, které jsou vhodné pro orální, rektální, nasální, topické (zahrnující transdermální, bukální a sublinguální), vaginální nebo parenterální (zahrnující subkutánní, intramuskulární, intravenózní a intradermální) podání. Formulace mohou být výhodně předloženy v jednotkové dávkové formě a mohou být připraveny jakýmikoliv metodami dobře známými v oboru farmacie. Takové metody představují další rys předloženého vynálezu a zahrnují stupeň uvedení do spojení úč i nných složek s nosičem, který tvoří j edna nebo více pomocných složek. Obecně se formulace připraví jednotným a homogenním uvedením do spojení účinných složek s kapalnými nosiči nebo jemně dělenými pevnými nosiči nebo oběma a pak, je-li to nezbytné, tvarováním produktu.
• · ·· ·· · » ·« • 9 9 9 9 · ·
• « ·· 9 999 H
Formulace podle předloženého vynálezu vhodné pro orální podání mohou být přítomny jako oddělené jednotky jako jsou kapsle, kaplety, sáčky nebo tablety, obsahující každý předem stanovené množství účinných složek; jako prášek nebo granule; jako roztok nebo suspenzi ve vodné nebo nevodné kapalině; nebo jako kapalnou emulzi olej ve vodě nebo kapalnou emulzi voda v oleji. Účinná složka může také být přítomna jako bolus, lektvar nebo pasta.
Tableta může být vyrobena slisováním nebo vstřikováním, popřípadě s jednou nebo více pomocnými složkami. Slisované tablety mohou být připraveny slisováním účinných složek ve volně tekoucí formě jako je prášek nebo granule, popřípadě smísené s pojivém (např. povidonem, želatinou, hydroxypropylmethylcelulozou), lubrikantem, inertním ředidlem, chránící látkou, dezintegrantem (např. sodným škrobglykolátem, zesítěným povidonem, zesítěnou sodnou karboxymethy1ce1u1ozou), povrchově aktivním nebo dispergačním činidlem na vhodném zařízení. Vstřikované tablety mohou být vyrobeny vstřikováním směsi práškované sloučeniny zvlhčené inertním kapalným ředidlem ve vhodném zařízení. Tablety mohou být popřípadě potaženy nebo opatřeny zářezem a mohou být formulovány tak, že poskytují pomalé nebo kontrolované uvolnění účinných složek v nich použitých, například hydroxypropylmethylceluloza v měnících se poměrech bude poskytovat požadovaný profil uvolňování. Tablety mohou být popřípadě opatřeny enterickým potahem pro poskytnutí uvolnění v části zažívacího traktu jiné než žaludek.
Formulace vhodné pro topické podání do úst zahrnují lozengy, obsahující účinné složky v ochuceném základu, obvykle
v sacharoze a akácii nebo tragantu; pastilky, obsahující účinnou složku v inertní bázi jako je želatina a glycerin, nebo sacharoza a akácie; a ústní vody, obsahující účinnou složku ve vhodném kapalném nosiči. Formulace pro rektální podání mohou být předloženy jako čípky ve vhodné bázi, obsahující, například, kakaové máslo nebo salicylát.
Topické podání může být také provedeno pomocí iontoforetického zařízení.
Formulace vhodné pro vaginální podání mohou být předloženy jako pesary, tampony, krémy, gely, pasty, pěny nebo sprejové formulace, obsahující navíc k účinné složce nosiče, které jsou v oboru známé jako vhodné.
Farmaceutické formulace vhodné pro rektální podání, kde nosič je pevný, jsou nejvýhodněji předloženy jako čípky s jednotkovou dávkou. Vhodné nosiče zahrnují kakakové máslo a jiné materiály běžně v oboru používané. Cípky mohou být výhodně formulovány smísením účinné kombinace se změkčenými nebo roztavenými nosiči(em) s následujícím ochlazením a tvarováním ve formách.
Formulace vhodné pro parenterální podání zahrnuj í vodné a nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostaty a soluty, které udílejí formulaci isotonicitu s krví zamýšleného příjemce; vodné a nevodné sterilní suspenze mohou obsahovat suspendační činidla a zahušťovací činidla; a liposomy nebo jiné mikročásticové systémy, které jsou sestaveny pro cílení sloučeniny do krevních složek nebo jednoho nebo více orgánů. Formulace mohou být předloženy v jednodávkových nebo vícedávkových uzavřených kontejnerech, například ampulích, lahvičkách a mohou být uchovávány v mražením sušeném (lyofi 1 izovaném) stavu, vyžadujícím pouze přídavek sterilního kapalného nosiče, například vody, bezprostředně před použitím. Nouzově mohou být injekční roztoky a suspenze připraveny ze sterilních prášků, granulí a tablet dříve popsaného typu.
Preferované jednotkové dávkové formulace jsou ty, které obsahují denní dávku nebo denní poddávku účinných složek, jak jsou zde popsány, nebo jejich vhodný zlomek.
Je třeba uvést, že navíc ke složkám jednotlivě zmíněným výše mohou formulace podle předloženého vynálezu obsahovat další činidla běžná v oboru vzhledem k příslušnému typu formulace, například formulace vhodné pro orální podání mohou obsahovat jako další činidla sladidla, zahušťovadla a ochucovací činidla.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být získány běžným způsobem. Zidovudin může být připraven například jak je popsáno v US patentu 4724232, zahrnutém zde jako odkaz. Zidovudin může být také získán od Aldrich Chemical. Co., Milwaukee, WI 53233, USA.
1592U89 může být připraven způsobem popsaným v evropské zveřejněné přihlášce EP 0434450 nebo PCT přihlíšce PCT/GB/4500225, které jsou zde zahrnuty jako odkazy.
Způsoby přípravy 3TC jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce č. WO91/17159, zahrnuté zde jako odkaz.
• · · · · «··· • ·· · ···· «·« 9 · 9 ···· · ····· ··· • · · ·· 9 9 · · ·· «·
Způsoby přípravy FTC jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce č. WO92/14743, zahrnuté zde jako odkaz.
Následující příklady jsou míněny pouze jako ilustrativní a v žádném případě neomezující jakýmkoliv způsobem vynález, účinná složka znamená 1592U89, zidovudin, 3TC (nebo alternativně ke 3TC FTC) nebo je společně nebo fyziologicky funkční derivát kterékoliv z výše uvedených sloučenin.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Tabletová formulace
Následující formulace A, B a C se připraví mokrou | |
granulací složek s roztokem povidonu s stearátu hořečnatého a slisováním. | následujícím přídavkem |
Formulace A | mg/tableta |
účinná složka | 250 |
laktoza B.P. | 210 |
Povidone B.P. | 15 |
sodný škrobglykolát | 20 |
stearát hořečnatý | 5 |
500 • · • · • ♦ • ·« · ···· • · · φ 9 · ···· ·
Formulace B | mg/tableta |
účinná složka | 250 |
laktóza B.P. | 150 |
Avicel PH 101 | 60 |
Povidone B.P. | 15 |
sodný škrobglykolát | 20 |
stearát hořečnatý | 5 |
500
Formulace C | mg/tableta |
účinná složka | 250 |
Laktóza B.P. | 200 |
škrob | 50 |
Povidone 5 stearát horečnatý 4 účinná složka předželatinovaný škrob
359
Následující forulace D a E se připraví přímým slisováním smíšených složek. Laktóza ve formulace E je přímo 1 isovatelného typu (Dairy Crest - Zeparox).
Formulace D mg/tableta
250 150 400
Formulace E mg/tableta účinná složka 250
Laktoza B.P. 150
Avicel 100
500
Formulace F (formulace s řízeným uvolňováním)
Formulace se připraví mokrou granulaci složek s roztokem povidonu s následujícím přídavkem stearátu hořečnatého a s1 i sováním.
mg/tableta účinná složka 500 hydroxypropylmethy1ce1υ1oza 112 (Methocel K4M Prémium)
Laktoza B.P. 53 Povidone B.P. 28 stearát hořečnatý 7
700
Léčivo se uvolňuje během období asi 6 až 8 hodin a je úplné po 12 hodinách.
Příklad 2: Kapslové formulace
Formulace A
Kapslová formulace se připraví smísením složek z formulace D v příkladu 1 výěw a naplněním do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí. Formulace B (dále) se připraví stejným způsobem.
Formulace B mg/kapsle účinná složka 250 Laktoza B.P. 143 sodný škrobglykolát 25 stearát hořečnatý 2
420
Formulace C mg/kaps1e účinná složka 250
Macrogel 4000 B.P. 350
600
Kapsle z formulace C se připraví roztavením Macrogelu 4000 B.P., dispergováním účinné složky v tavenině a naplněním taveniny do dvoudílné tvrdé želatinové kapsle.
• ·
Formulace D účinná složka lecitin podzemnicový olej mg/kaps1e
250
100
100
450
Kapsle formulace D se připraví dispergováním účinné složky v lecitinu a podzemnícovém oleji a naplněním disperze do měkkých, elastických želatinových kapslí.
Formulace E (kapsle se řízeným uvolňováním)
Následující formulace kapslí se řízeným uvolňováním se připraví extruzí složek a,b, a c za použití extruderu s následující sféronizaci extrudátu a sušením. Sušené pelety jsou pak potaženy uvolňování řídící membránou (d) a naplněny do dvoudílné tvrdé želatinové kapsle.
mg/kaps1e
(a) | účinná složka | 250 |
(b) | mikrokrystalická celulóza | 125 |
(c) | Laktoza B.P. | 125 |
(d) | ethylcelulóza | 13 |
513 • · ·
Příklad 3: Injektovatelná formulace
Formulace A účinná složka roztok O,1M kyseliny chlorovodíkové nebo roztok O,1M hydroxidu sodného q.s na pH sterilní voda q.s. do m&
200
4,0 až 7,0 10 ml
Účinná složka se rozpustí ve většině vody (35 až 40 0C) a pH se upraví na hodnotu mezi 4,0 a 7,0 kyselinou chlorovodíkovou nebo hydroxidem sodným podle potřeby. Objem vsádky se pak upraví vodou a filtruje se přes sterilní mikroporový filtr do sterilních 1Oml jantarových skleněných lahviček (typ 1) a uzavře se sterilními uzávěry a pertlovacími uzávěry.
Formulace B účinná složka 125 mg sterilní, pyrogenu prostý fosfátový pufr pH 7, q.s. do 25 ml
Příklad 4: Intramuskulární injekce účinná složka 200 mg benzylalkoho1 0,10 g
Glycofurol 75 1,45 g voda pro injekce q.s. do 3,00 ml
Účinná složka se rozpustí ve glykofurolu. Potom se přidá benzylalkohol a rozpustí a přidá se voda do 3 ml. Směs se pak filtruje přes sterilní mikroporový filtr a uzavře se do sterilních 3ml jantarových skleněných lahviček (typ 1).
Příklad 5: Sirup účinná složka 250 mg roztok sorbitolu 1,50 g glycerol 2,00 g benzoát sodný 0,005 g příchuť, broskve 17.42.3169 0,0125 ml čištěná voda q.s. do 5,00 ml
Účinná složka se rozpustí ve směsi glycerolu a většině čištěné vody. Potom se přidá vodný roztok benzoátu sodného k roztoku s následujícím přídavkem roztoku sorbitolu a nakonec příchuti. Objem se upraví čištěnou vodou a dobře se promísí.
Příklad 6: Cípky mg/kapsle čípku účinná složka 250 tvrdý tuk, B.P. (Witepsol H15Dynamit Nobel) 1770
2020
Jedna pětina Witepsolu H15 se roztaví na pánvi s parní páštěm při maximálně 45 °C. Účinná složka se protlačí sítem 200 μΜ a přidá se k roztavené bázi za míchání za použití zařízení Silverson opatřeného řeznou hlavou, až do získání hladké disperze. Při udržování směsi na 45 °C se přidá k suspenzi zbylý Witepsol H15 a míchá se do dosažení homogenní směsi, celá suspenze se protlačí 250 pm sítem z nerezové oceli a za kontinuálního míchání se nechá zchladnout na 40 °C. Při teplotě 38 až 40 °C se 2,02 g směsi naplní do vhodných 2ml plastových forem. Cípky se nechají zchladnout na teplotu místnosti.
Příklad 7: Pesary mg/pesar účinná složka 250 bezvodá dextroza 380 bramborový škrob 363 stearát hořečnatý 7
1000
Výše uvedené složky se přímo smísí a pesary se připraví přímým slisováním výsledné směsi.
Výsledky biologických testů
Nejvyšší a nejnižší plasmové hodnoty
Nejvyšší a nejnižší hodnoty v mikromolárních koncentracích použité v této studii pocházejí z klinicky stanovených nejvyšších a nejnižších plasmových hodnot. Tyto hodnoty jsou míněny jako odrážející aktuální nejvyšší a nejnižší hodnoty dosažené u pacientů při použití terapeutických dávek každého léčiva jako jediného činidla.
• · · ·
Léčivo nejvyšší hladina (μΜ) nejnižší hladina (μΜ) zidovudin 5
3TC 9
1592U89 3,5
FTC 10
0,4
0,7
0,1
0,5
Antivirální aktivita samotná nebo v kombinaci
Anti-HIV zkouška. Lidská T-buněčná lymfotropní virem typu 1-transformovaná buněčná linie MT4 rostla a byla infikována HIV-1 kmenem 3B nebo kmenem MN (Advanced Biotechno1ogi es lne., Columbia, Maryland) v lOnásobku množství nezbytného pro vyvolání 50% redukce MT4 buněčného růstu (10 X TCIDso, 2 χ 104 plakotvorných jednotek/buňka), pokud není uvedeno jinak. Byly také připraveny falešně infikované buňky. Po 1 hodině inkubace byly buňky odpipetovány do 96-jamkových misek v množství 1 x 104 buněk/jamka. Jamky obsahují různé koncentrace zidovudinu a nejvyšší nebo nejnižší plasmové koncentrace 3TC (nebo alternativně pro 3TC FTC) a 1592U8983 jak je uvedeno v tabulce
1. Infikované T-lymfoblas to i dní buňky byly inkubovány po 5 dnů k umožnění HIV-1 způsobené růstové inhibice. Plotny byly pak ošetřeny se 28 μΐ 5% Nonidetu P-40 (Sigma) ve fosfátem pufrovaném salinickém roztoku (PBS) a 60 μΐ vzorky byly přeneseny na 96-jamkové plotny s filtrem na dně (Idexx Corp.)Plotny byly umístěny do zařízení pro automatizovaný test (Idexx Screen Machine), které přidává propidiumjodid do každé jamky, provádí sérii promytí a stanoví výslednou fluorescenci (E). Fluorescence byla zjištěna jako jsoucí v přímém vztahu k počtu buněk, což umožňuje kvantifikaci HIV-1 způsobeného cytopatického účinku (CPE). Neinfikované buňky byla stanoveny • · · · »
jako mající 0% CPE a infikované neošetřené buňky byly stanoveny jako mající 100% CPE. Byla stanovena procenta inhibice HIV-1 vyvolané CPE a IC95S (95% inhibiční koncentrace).
Popis obrázků na připojených výkresech
Obrázek 1 ukazuje graficky výsledky kombinace zidovudinu, 3TC a 1592U89 proti zidovudinu a 3TC samotným a v kombinaci.
Claims (27)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Synergická kombinace, obsahující (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-y1]2-cyklopenten-l-methanol a (2R,cis)-4-amino-(2-hydroxymethy1-1,3-oxathí o 1an-5-y1)-(1H)-pyrimid in-2-on.
- 2. Kombinace, obsahující (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropy 1amino)-9H-purin-9-y1]2-cyklopenten-l-methanol a (2R,cis)-4-amino-5-fluor-l-(2hydroxymethy1-1,3-oxathio 1an-5-y1)-(1H)-pyrimidin-2-on.
- 3. Kombinace, obsahující (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylami no)-9H-pur i n-9-y1]2-cyklopenten-l-methanol nebo jeho fyziologicky funkční derivát, zidovudin nebo jeho fyziologicky funkční derivát a (2R,cis)-4-amino-(2-hydroxymethy1-1,3-oxathiolan-5-y1)-(1H)-pyrimidin-2-on nebo jeho fyziologicky funkční derivát.
- 4. Kombinace, obsahující (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-pur in-9-y1]2-cyklopenten-l-methanol nebo jeho fyziologicky funkční derivát, zidovudin nebo jeho fyziologicky funkční derivát a (2R,cis)-4-amino-5-fluor-l-(2~ hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on nebo jeho fyziologicky funkční derivát.• · · · • · ·· · ···· • ··· · · · ···· · ·«· · · · · · · « · · «· ·· ···· ·· ··
- 5. Kombinace podle nároku 3, kde poměr (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6~(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]2-cyklopenten-l-methanol : zidovudin:(2R,cis)-4-amino-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-on činí 1 ku 20:1 až 20:1 až 10 hmotnostně.
- 6. Kombinace podle nároku 4, kde poměr (lS,4R)-cis-4- [2-ami no-6-(cyklopropylamino)-9H-pur i n-9-y1]2-cyklopenten-l-methanol :zidovudin :(2R,cis)-4-amino-5-fluor-l-(2hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-on činí 1 ku 20:1 ku 20:1 ku 10 hmotnostně.
- 7. Kombinace podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro použití v medikální terapii.
- 8. farmaceutická formulace, obsahující kombinaci podle nároků 1 až 6 ve spojení s jejím jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči.
- 9. Formulace podle nároku 8 v jednotkové dávce.
- 10. Způsob léčení nebo prevence symptomů nebo účinků HIV infekce u infikovaných živočichů, zahrnující ošetření uvedeného živočicha s terapeuticky účinným množstvím kombinace definované ve kterémkoliv z nároků 1 až 4.
- 11. Způsob podle nároku 10, kde kombinace se podává současně.
- 12. Způsob podle nároku 10, kde se kombinace podává postupně.• · • ·
- 13. Způsob podle nároku 10, kde se kombinace podává jako jediná kombinovaná formulace.
- 14. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 10 až 13, kde živočichem je člověk.
- 15. Použití (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-pur i n-9-y1]2-cyklopenten-l-methanolu pro výrobu léčiva pro podání bud současně nebo postupně se zidovudinem a (2R,c i s)-4-amino-(2-hydroxymethy1-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-onem pro léčení a/nebo profylaxi HIV infekce.
- 16. Použití (1S,4R)-ci s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl ] 2-cyklopenten-l-methanolu pro výrobu léčiva pro podání bud současně nebo postupně se zidovudinem a (2R,cis)-4-amino-5-fluor-l-(2hydroxymethy1-1 , 3-oxathi o 1an-5-y1)-(1H)-pyrimidin-2-onem pro léčení a/nebo profylaxi HIV infekce.
- 17. Použití zidovudinu pro výrobu léčiva pro podání současně nebo postupně s (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyk1opropy1amino)-9H-puri n-9-y1]2-cyklopenten-l-methanolem a (2R,cis)-4-amino-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-y1)-(1H)-pyrimidin-2-onem pro léčení a/nebo profylaxi HIV infekce.
- 18. Použití zidovudinu pro výrobu léčiva pro podání současně nebo postupně s ·♦·· (ÍS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-y1]2-cyklopenten-l-methanolem a (2R,cis)-4-amino-5-fluor-l-(2hydroxymethy1-1,3-oxathiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-onem pro léčení a/nebo profylaxi HIV infekce.
- 19. Použití (2P,cis)-4-amino-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(IH)-pyrimidin-2-onu pro výrobu léčiva pro podání současně nebo postupně s (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-y1]2-cyklopenten-l-methanolem a zidovudinem pro léčení a/nebo profylaxi HIV infekce.
- 20. Použití (2R,cis)-4-amino-(2-hydroxymethy1-1,3-oxathio 1an-5-yl)-(IH)-pyrimidin-2-onu pro výrobu léčiva pro současné nebo postupné podání s (1S,4R)-c i s-4- [2-ami no-6-(cyklopropy1amino)-9H-pur i n-9-y1]2-cyklopenten-l-methanolem a zidovudinem pro léčení a/nebo profylaxi HIV infekce.
- 2 1 . Použ i t í (1S,4R)-ci s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]2-cyklopenten-l-methanolu, z idovud inu a (2R,cis)-4-amino-(2-hydroxymethy1-1,3-oxathiolan-5-yl)-(IH)-pyrimidin-2-onu pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo profylaxi HIV infekce.
- 22. Použití (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-puri n-9-y1]2-cyk1openten-1-methano1u, zidovudinu a (2R,cis)-4-amino-5-fluor-l-(2hydroxymethy1-1,3-oxathi olan-5-yl)-(IH)-pyrimidin-2-onu pro • « · · • · · · výrobu léčiva pro léčení a/nebo profylaxi HIV infekce.
- 23. Použití podle kteréhokoliv z nároků 15 až 22 pro léčení a profylaxi HIV infekce rezistentní k nukleosidovým nebo nenukleosidovým inhibitorům.
- 24. Použití podle kteréhokoliv z nároků 15 až 22 při léčení AIDS.
- 25. Použití podle kteréhokoliv z nároků 15 až 22 při léčení s AIDS spojených stavů nebo AIDS demenčního komplexu.
- 26. Pacientovo balení, obsahující alespoň jednu účinnou složku vybranou z (1S,4K)-ci s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-pur in-9-y1]2-cyklopenten-l-methanolu, zidovudinu a (2R,cis)-4-amino-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(IH)-pyrimidin-2-onu a informační leták, obsahující návod na používání všech tří účinných složek ve vzájemné kombinaci.
- 27. Pacientovo balení, obsahující alespoň jednu účinnou složku vybranou z (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamí no)-9H-purin-9-y1]2-cyklopenten-l-methanolu, zidovudinu a (2R,cis)-4-amino-5-fluor-l-(2hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-onu a informační leták, obsahující návod na používání všech tří účinných složek ve vzájemné kombinaci.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9506489.5A GB9506489D0 (en) | 1995-03-30 | 1995-03-30 | Antiviral combinations |
GBGB9506490.3A GB9506490D0 (en) | 1995-03-30 | 1995-03-30 | Antiviral combinations |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ309097A3 true CZ309097A3 (cs) | 1998-05-13 |
CZ295940B6 CZ295940B6 (cs) | 2005-12-14 |
Family
ID=26306774
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19973090A CZ295940B6 (cs) | 1995-03-30 | 1996-03-28 | Kombinace pro léčení a/nebo profylaxi infekce HIV, farmaceutický prostředek a lékové balení |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6417191B1 (cs) |
EP (1) | EP0817637B1 (cs) |
JP (1) | JP2954357B2 (cs) |
KR (1) | KR100542536B1 (cs) |
CN (1) | CN1103593C (cs) |
AP (1) | AP652A (cs) |
AT (1) | ATE220551T1 (cs) |
AU (1) | AU715213B2 (cs) |
BR (3) | BR9607851B1 (cs) |
CA (1) | CA2216634C (cs) |
CZ (1) | CZ295940B6 (cs) |
DE (3) | DE122005000029I1 (cs) |
DK (1) | DK0817637T3 (cs) |
EA (1) | EA000626B3 (cs) |
EE (1) | EE04047B1 (cs) |
ES (1) | ES2179193T3 (cs) |
FR (1) | FR05C0022I2 (cs) |
GE (1) | GEP20022647B (cs) |
HK (1) | HK1009401A1 (cs) |
HU (1) | HU224010B1 (cs) |
IL (1) | IL117727A (cs) |
LU (1) | LU91171I2 (cs) |
MX (1) | MX9707316A (cs) |
MY (1) | MY115461A (cs) |
NL (1) | NL300195I2 (cs) |
NO (2) | NO313787B1 (cs) |
NZ (1) | NZ306419A (cs) |
OA (1) | OA10616A (cs) |
PL (1) | PL187085B1 (cs) |
PT (1) | PT817637E (cs) |
RO (1) | RO117995B1 (cs) |
SI (1) | SI0817637T1 (cs) |
SK (1) | SK283825B6 (cs) |
TR (1) | TR199701074T1 (cs) |
UA (1) | UA60293C2 (cs) |
WO (1) | WO1996030025A1 (cs) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ429498A3 (cs) * | 1996-06-25 | 1999-06-16 | Glaxo Group Limited | Kombinace obsahující VX478, zidovudin, FTC a/nebo 3TC pro léčbu infekce HIV |
US6113920A (en) * | 1996-10-31 | 2000-09-05 | Glaxo Wellcome Inc. | Pharmaceutical compositions |
TW536403B (en) * | 1997-03-24 | 2003-06-11 | Glaxo Group Ltd | An ethanol and ethylenediaminetetraacetic acid free pharmaceutical composition comprising lamivudine and exhibiting antimicrobial preservative efficacy |
GB9709945D0 (en) * | 1997-05-17 | 1997-07-09 | Glaxo Group Ltd | A novel salt |
WO1998052570A1 (en) * | 1997-05-17 | 1998-11-26 | Glaxo Group Limited | Antiviral combinations containing the carbocyclic nucleoside 1592u89 |
AU769660B2 (en) * | 1997-05-17 | 2004-01-29 | Glaxo Group Limited | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections |
GB9809213D0 (en) * | 1998-04-29 | 1998-07-01 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
US6875773B1 (en) | 1998-05-29 | 2005-04-05 | Ben M. Dunn | Combination therapy for treatment of FIV infection |
CA2374198A1 (en) * | 1998-05-29 | 1999-12-02 | Maki Arai | Combination therapy for treatment of fiv infection |
GB9820417D0 (en) * | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Glaxo Group Ltd | Antiviral combinations |
US6432966B2 (en) | 1999-10-29 | 2002-08-13 | Smithkline Beecham Corporation | Antiviral combinations |
US7074417B2 (en) * | 2000-10-13 | 2006-07-11 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Multiple-delayed release anti-viral product, use and formulation thereof |
AP2220A (en) * | 2001-05-11 | 2011-03-24 | Cipla Medpro Pty Ltd | Pharmaceutical composition. |
TW200403061A (en) * | 2002-06-04 | 2004-03-01 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
CA2512319A1 (en) * | 2003-01-14 | 2004-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
AU2004224191A1 (en) | 2003-03-24 | 2004-10-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
DE602004030369D1 (de) | 2003-10-24 | 2011-01-13 | Immunaid Pty Ltd | Therapieverfahren |
TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
KR20080056220A (ko) | 2005-10-19 | 2008-06-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 페닐-아세트아마이드 nnrt 저해제 |
JP5415957B2 (ja) | 2006-12-13 | 2014-02-12 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤としての2−(ピペリジン−4−イル)−4−フェノキシ−又はフェニルアミノ−ピリミジン誘導体 |
WO2008095263A1 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-14 | Alphapharm Pty Ltd | A dosage form containing two or more active pharmaceutical ingredients in different physical forms |
EP2982978A1 (en) | 2009-05-27 | 2016-02-10 | Immunaid Pty Ltd | Methods of treating diseases |
EP3351249A1 (en) | 2010-01-27 | 2018-07-25 | VIIV Healthcare Company | Antiviral therapy |
MX2016002560A (es) | 2013-08-29 | 2016-10-26 | Teva Pharma | Forma de dosificacion unitaria que comprende emtricitabina, tenofovir, darunavir y ritonavir y un comprimido monolitico que comprende darunavir y ritonavir. |
AU2015245217A1 (en) | 2014-04-08 | 2016-10-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Unit dosage form comprising Emtricitabine, Tenofovir, Darunavir and Ritonavir |
CN117164657A (zh) | 2014-08-12 | 2023-12-05 | 莫纳什大学 | 定向淋巴的前药 |
US11738087B2 (en) | 2015-09-08 | 2023-08-29 | Monash University | Lymph directing prodrugs |
US11883497B2 (en) | 2017-08-29 | 2024-01-30 | Puretech Lyt, Inc. | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
EP4306524A2 (en) * | 2017-08-29 | 2024-01-17 | PureTech LYT, Inc. | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
US11608345B1 (en) | 2017-12-19 | 2023-03-21 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof |
US11304954B2 (en) | 2017-12-19 | 2022-04-19 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4724232A (en) * | 1985-03-16 | 1988-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of human viral infections |
US5047407A (en) | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
US5122517A (en) | 1988-06-10 | 1992-06-16 | Regents Of The University Of Minnesota | Antiviral combination comprising nucleoside analogs |
GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
US5204466A (en) | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
GB9009861D0 (en) | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9104740D0 (en) | 1991-03-06 | 1991-04-17 | Wellcome Found | Antiviral nucleoside combination |
EP0513917B2 (en) * | 1991-05-16 | 2001-03-07 | Glaxo Group Limited | Antiviral combinations containing nucleoside analogs |
DK0639971T3 (da) * | 1992-05-13 | 2000-03-20 | Wellcome Found | Terapeutiske kombinationer |
US5723490A (en) | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
GB9417249D0 (en) | 1994-08-26 | 1994-10-19 | Wellcome Found | A novel salt |
US5869461A (en) | 1995-03-16 | 1999-02-09 | Yale University | Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides |
ATE230267T1 (de) | 1996-06-25 | 2003-01-15 | Glaxo Group Ltd | Zusammensetzungen enthaltend vx478, zidovudine und 159u89 für die verwendung in der behandlung von hiv |
CZ429498A3 (cs) | 1996-06-25 | 1999-06-16 | Glaxo Group Limited | Kombinace obsahující VX478, zidovudin, FTC a/nebo 3TC pro léčbu infekce HIV |
DE10226522A1 (de) * | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Degussa | Verwendung von Übergangsmetallkomplexen mit stickstoffhaltigen mehrzähnigen Liganden als Bleichkatalysator und Bleichmittelzusammensetzung |
-
1996
- 1996-03-27 MY MYPI96001152A patent/MY115461A/en unknown
- 1996-03-28 KR KR1019970706824A patent/KR100542536B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 CA CA002216634A patent/CA2216634C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 BR BRPI9607851-0A patent/BR9607851B1/pt active IP Right Grant
- 1996-03-28 TR TR97/01074T patent/TR199701074T1/xx unknown
- 1996-03-28 DE DE200512000029 patent/DE122005000029I1/de active Pending
- 1996-03-28 SK SK1295-97A patent/SK283825B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 MX MX9707316A patent/MX9707316A/es active IP Right Grant
- 1996-03-28 EP EP96911953A patent/EP0817637B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 GE GEAP19963898A patent/GEP20022647B/en unknown
- 1996-03-28 CZ CZ19973090A patent/CZ295940B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 HU HU9801571A patent/HU224010B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-03-28 DE DE1996622386 patent/DE122005000029I2/de active Active
- 1996-03-28 BR BRPI9607851A patent/BRPI9607851B8/pt unknown
- 1996-03-28 BR BRPI9612992-1A patent/BRPI9612992B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 ES ES96911953T patent/ES2179193T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 JP JP8528931A patent/JP2954357B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 AP APAP/P/1997/001089A patent/AP652A/en active
- 1996-03-28 EE EE9700240A patent/EE04047B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 SI SI9630494T patent/SI0817637T1/xx unknown
- 1996-03-28 AT AT96911953T patent/ATE220551T1/de active
- 1996-03-28 WO PCT/EP1996/001352 patent/WO1996030025A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-28 PT PT96911953T patent/PT817637E/pt unknown
- 1996-03-28 AU AU54972/96A patent/AU715213B2/en not_active Expired
- 1996-03-28 EA EA199700203A patent/EA000626B3/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 DE DE69622386T patent/DE69622386T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 CN CN96194050A patent/CN1103593C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 NZ NZ306419A patent/NZ306419A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 DK DK96911953T patent/DK0817637T3/da active
- 1996-03-28 US US08/930,225 patent/US6417191B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 PL PL96322532A patent/PL187085B1/pl unknown
- 1996-03-28 RO RO97-01795A patent/RO117995B1/ro unknown
- 1996-03-28 UA UA97094740A patent/UA60293C2/uk unknown
- 1996-03-29 IL IL11772796A patent/IL117727A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-17 OA OA70075A patent/OA10616A/en unknown
- 1997-09-29 NO NO19974510A patent/NO313787B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-04 HK HK98110458A patent/HK1009401A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-04 LU LU91171C patent/LU91171I2/fr unknown
- 2005-05-09 FR FR05C0022C patent/FR05C0022I2/fr active Active
- 2005-05-09 NL NL300195C patent/NL300195I2/nl unknown
- 2005-05-24 NO NO2005014C patent/NO2005014I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ309097A3 (cs) | Synergické kombinace zidovudinu, 1592U89 a 3TC nebo FTC | |
AU727983B2 (en) | Combinations comprising VX478, zidovudine, FTC and/or 3TC for use in the treatment of HIV | |
EP1113802B1 (en) | Antiviral combinations of lamivudine and adefovir | |
US6432966B2 (en) | Antiviral combinations | |
US6486136B1 (en) | Combinations comprising VX478, zidovudine and/or 1592U89 for use in the treatment of HIV | |
AU7912398A (en) | Antiviral combinations containing the carbocyclic nucleoside 1592u89 | |
WO2000018383A2 (en) | Antiviral combinations comprising (s)-2- ethyl-7- fluoro-3- oxo-3,4- dihydro-2h- quinoxaline-1- carboxylic acid isopropyl ester | |
MXPA98010386A (en) | Combinations that include vx478, zidovudina and / or 1592u89 for use in the treatment of | |
AU8017298A (en) | Antiviral combinations containing the carbocyclic nucleoside 1592u89 | |
WO2000016754A2 (en) | Antiviral combinations comprising lamivudine and lobucavir |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160328 |
|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20191222 |