JP7290223B2 - IL-1β阻害薬 - Google Patents
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Description
1) 感染症のリスクを高める可能性がある、
2) 薬剤費が高い、
3) 有効でない症例がある、
4) 煩雑さがある(経口薬ではない、点滴に時間がかかる、自己注射への抵抗、指導・投薬・管理における医療側の負担も増)、
5) 悪性腫瘍のリスクを高める可能性がある。
本発明は、以下の態様を含む:
[1] 有効成分として6-フルオロ-3-[(1E)-2-(3-ピリジニル)エテニル]-1H-インドールを含む、IL-1β阻害薬。
[2] 有効成分として6-フルオロ-3-[(1E)-2-(3-ピリジニル)エテニル]-1H-インドールを含む、IL-1βに起因する疾患の処置用医薬。
[3] IL-1βに起因する疾患が、自己炎症症候群および慢性炎症性疾患から選択される、[2]記載の医薬。
[4] IL-1βに起因する疾患が、家族性地中海熱、クリオピリン関連周期熱症候群、NLRP12関連周期熱症候群、IL-1受容体アンタゴニスト欠損症、化膿性無菌性関節炎、マジード(Majeed)症候群、中条-西村症候群、CARD14異常症、若年発症サルコイドーシス、全身型若年性特発性関節炎、成人発症スティル(Still)病、ベーチェット(Behcet)病、クローン(Crohn)病、通風/偽痛風、石綿肺/珪肺、2型糖尿病、シュニッツラー(Schnitzler)症候群、動脈硬化症、脳卒中、うつ病、多発性硬化症、アルツハイマー病、リウマチ性疾患、悪性腫瘍、自己免疫疾患、膠原病、動脈硬化性疾患およびアレルギー疾患から選択される、[3]記載の医薬。
上記680C91は、以下の構造式:
以下、680C91を「本化合物」とも称する。
したがって、本発明は、有効成分として本化合物を含むIL-1β阻害薬を提供する。本発明における「IL-1β阻害薬」は、IL-1βの遺伝子発現を抑制する薬剤を意味する。
自己炎症症候群としては、例えば、家族性地中海熱、クリオピリン関連周期熱症候群、NLRP12関連周期熱症候群、IL-1受容体アンタゴニスト欠損症、化膿性無菌性関節炎、マジード(Majeed)症候群、中条-西村症候群、CARD14異常症、若年発症サルコイドーシス、全身型若年性特発性関節炎、成人発症スティル(Still)病、ベーチェット(Behcet)病、クローン(Crohn)病、通風/偽痛風、石綿肺/珪肺、2型糖尿病、シュニッツラー(Schnitzler)症候群、動脈硬化症、脳卒中、うつ病、多発性硬化症、アルツハイマー病、リウマチ性疾患(関節リウマチ等)等が挙げられる。
慢性炎症性疾患としては、例えば、各種悪性腫瘍(直腸癌、結腸癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌等)、各種自己免疫疾患(糸球体腎炎,拡張型心筋症、コックサキーウイルス感染後心筋症等)、膠原病(強皮症等)、各種動脈硬化性疾患(アテローム性動脈硬化症等)、各種アレルギー疾患(アレルギー性鼻炎・気管支炎等)等が挙げられる。
本化合物を吸入により投与するため組成物は、エアロゾルを提供できる懸濁剤、液剤または乳剤の形態であるか、または、ドライパウダー吸入に適した散剤の形態でありうる。吸入投与用の組成物はさらに、慣用される噴霧剤を含んでいてよい。
液剤および懸濁剤用の非水性希釈剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコールおよびポリソルベートが挙げられる。
該組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の添加剤をさらに含んでもよい。それらは、例えば細菌保留フィルターを通して濾過することによって、滅菌剤を配合することによって、またはガスもしくは放射性同位体照射滅菌によって滅菌してよい。
注射用組成物は、使用前に注射用の滅菌溶媒に溶解させる滅菌粉末組成物として提供してもよい。
〔方法〕
Raw264.7細胞を35mmの培養プレートに撒き、翌日に680C91(1、10μM)を含む培地に交換し、30分後にリポポリサッカリド(LPS; Lipopolysaccharide (from E.coli o26)、Wako BioWindow(大阪、日本)から購入)0.1 μg/mlを培地に添加した。5時間後に細胞からtotal RNAを回収し、炎症性サイトカインであるIL-1β、IL-6、TNF-αの遺伝子発現をリアルタイムPCR法で測定した。具体的には、cDNAを、QuantiTect Reverse Transcription Kit(Qiagen、バレンシア、アメリカ合衆国)を使用してtotal RNAから精製し、リアルタイムPCRを、LightCycler 480 System II(Roche、バーゼル、スイス国)とGeneAce SYBR qPCR MIXαNo ROX(NIPPON GENE、富山、日本)を用いて実行した。
その結果、680C91(10 μM)は、LPSにより誘導されるIL-1βの遺伝子発現を有意に抑制した(図1)。IL-6遺伝子の発現については抑制傾向を示したが、有意な差は認められなかった。また、TNFα遺伝子の発現は抑制されなかった。
〔方法〕
680C91の標的分子であるTDOの野生型マウスおよび遺伝子欠損マウス(雄、9-11週齢、Molecular Brain 2009, 2:8 doi:10.1186/1756-6606-2-8に記載の方法により作製、旭川医科大学 船越研究所より提供)から、それぞれに、常法に従って腹腔内マクロファージを採取した。4%チオグリコレートを腹腔内投与し、3~4日後に腹腔内に浸潤したマクロファージを回収し、培養プレートに撒き、次いで実施例1と同様に680C91(1、10、50 μM)とLPSを培地に添加した。5時間後に細胞からtotal RNAを回収し、実施例1と同様に炎症性サイトカインであるIL-1β、IL-6、TNF-αの遺伝子発現をリアルタイムPCR法で測定した。
その結果、野生型マウスから採取した腹腔内マクロファージにおいて、680C91(50 μM)はIL-1βの遺伝子発現を顕著に抑制した(図2)。TDOの遺伝子欠損マウスから採取した腹腔内マクロファージにおいても、680C91(50 μM)はIL-1βの遺伝子発現を顕著に抑制した(図3)。TDOの遺伝子欠損マウスでも野生型マウスと同様の結果が示されたことから、680C91は、TDO抑制とは異なる機序によりIL-1β発現を抑制すると考えられた。
〔方法〕
C57BL/6Nマウス(雄、10週齢、日本エスエルシー株式会社)を潰瘍性大腸炎モデルの試験に用いた。マウスをDSS+680C91群とDSS群とコントロール群に分けた(各群6匹)。DSS+680C91群とDSS群には、3%デキストラン硫酸ナトリウム(以下、DSSと称する。分子量36.000~50.000、MPバイオ)を自由飲水させて潰瘍性大腸炎モデルを作成した。コントロール群には、水道水を自由飲水させた。また、DSS+680C91群には、ビヒクル中に溶解させた680C91を8mg/kgの用量で1日1回、DSS飲水開始日(1日目)から8日間(8日目)皮下注射した。DSS群およびコントロール群には、ビヒクルを同様に投与した。なお、ビヒクルは生理食塩水中に0.2%DMSO(ジメチルスルホキシド)および40%PEG400(ポリエチレングリコール400)を溶解させて調製した。
また、採取した大腸からcDNAを、QuantiTect Reverse Transcription Kit(Qiagen、バレンシア、アメリカ合衆国)を使用してtotal RNAから精製し、実施例1と同様に炎症性サイトカインであるIL-1β、IL-6、TNF-αの遺伝子発現をリアルタイムPCR法で測定した。
さらに、ウエスタンブロット法によりタンパク質発現を測定した。採取した大腸からタンパク質を抽出し、ポリアクリルアミド電気泳動(SDS-PAGE)を行い、Nitrocellulose膜に転写後、Pro IL-1β(IL-1β前駆体)に対する抗体を用いて検出した。なお、内部標準としてβ-アクチンを用いた。
その結果、DSSの摂取(DSS群)によりマウスの体重減少および大腸長の短縮がみられたが、680C91の投与(DSS+680C91群)により体重減少および大腸長の短縮のいずれも有意に抑制された(図4、5)。
また、PCR法によるmRNA測定の結果、コントロール群と比較して、DSS群ではIL-1β、IL-6およびTNFαの遺伝子発現は亢進したが、680C91の投与(DSS+680C91群)によりいずれも改善された(図6)。
さらに、ウエスタンブロット法によるタンパク質測定の結果、DSS群と比較して、DSS+680C91群において、IL-1βタンパク質の産生が680C91によって顕著に抑制された(図7)。
Claims (1)
- 有効成分として6-フルオロ-3-[(1E)-2-(3-ピリジニル)エテニル]-1H-インドールを含む、IL-1βに起因する疾患の処置用医薬であって、IL-1βに起因する疾患が、家族性地中海熱、クリオピリン関連周期熱症候群、NLRP12関連周期熱症候群、IL-1受容体アンタゴニスト欠損症、化膿性無菌性関節炎、マジード(Majeed)症候群、中条-西村症候群、CARD14異常症、若年発症サルコイドーシス、全身型若年性特発性関節炎、成人発症スティル(Still)病、ベーチェット(Behcet)病、クローン(Crohn)病、通風/偽痛風、石綿肺/珪肺、2型糖尿病、シュニッツラー(Schnitzler)症候群、動脈硬化症、脳卒中、多発性硬化症、リウマチ性疾患、自己免疫疾患、膠原病、動脈硬化性疾患およびアレルギー疾患から選択される、医薬。
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Int J Neuropsychopharmacol,2014年,Vol.17, No.6,p.917-928 |
Oncotarget,2016年,Vol.7, No.19,p.27584-27598 |
PNAS,2016年,Vol.113, No.19,p.5435-5440 |
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