JP2024504002A - がんを処置する方法 - Google Patents

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Abstract

対象、例えばがんを有する対象を処置する方法であって、参照レベルと比較して対象から得られる腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有すると特定された対象に、治療有効量のSTINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶を投与する段階を含む方法が、本明細書において提供される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は2020年12月22日出願の米国仮出願第63/129,332号の恩典を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
技術分野
本開示は、部分的に、対象、例えばがんを有する対象を処置する方法であって、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤の投与を含む方法に関する。
背景
cGAS/STING(サイクリックGMP-AMPシンターゼ/インターフェロン遺伝子刺激因子)経路は、炎症性シグナル伝達経路の一構成要素である。DNAが細胞のサイトゾル中に存在する場合、cGASはそれに結合して2'-5'サイクリックGMP-AMP(cGAMP)を生じさせる。STINGは、cGAMPにより活性化されることで、インターフェロン(IFN)制御因子(IRF)のリン酸化および核移行を誘導する。IRFは、転写因子として、免疫系の活性を制御するI型IFNを含む遺伝子の発現を制御する。
細胞のサイトゾル中のDNAの存在は感染症の結果であることがある。いくつかの場合では、細胞のサイトゾル中のDNAの存在は、細胞の核中または細胞のミトコンドリア中のDNA損傷の結果であることがある。いくつかの場合では、cGAS/STING経路の活性化を防止するために、サイトゾルDNAが酵素によって分解または修飾される。
概要
本開示は、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞が、例えばSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有しない細胞に比べて、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤での処置に対する感受性が高いという発見に基づく。
以下の段階を含む、その必要がある対象を処置する方法が、本明細書において提供される: (a) 参照レベルと比較して対象から得られる腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞を有する対象を特定する段階; ならびに(b) 特定された対象に、治療有効量のSTINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶を含む処置を投与する段階。
以下の段階を含む、その必要がある対象を処置する方法も、本明細書において提供される: 参照レベルと比較して対象から得られる腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞を有すると特定された対象に、治療有効量のSTINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶を含む処置を投与する段階。
以下の段階を含む、その必要がある対象に関して処置を選択する方法も、本明細書において提供される: (a) 参照レベルと比較して対象から得られる腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞を有する対象を特定する段階; ならびに(b) 特定された対象に関して、治療有効量のSTINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶を含む処置を選択する段階。
以下の段階を含む、その必要がある対象に関して処置を選択する方法も、本明細書において提供される: 参照レベルと比較して対象から得られる腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞を有すると特定された対象に関して、治療有効量のSTINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶を含む処置を選択する段階。
以下の段階を含む、処置に関して対象を選択する方法も、本明細書において提供される: (a) 参照レベルと比較して対象から得られる腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞を有する対象を特定する段階; ならびに(b) 治療有効量のSTINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶での処置に関して、特定された対象を選択する段階。
以下の段階を含む、臨床試験への参加に関して対象を選択する方法も、本明細書において提供される: (a) 参照レベルと比較して対象から得られる腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞を有する対象を特定する段階; ならびに(b) 治療有効量のSTINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶を含む処置の投与を含む臨床試験への参加に関して、特定された対象を選択する段階。
以下の段階を含む、臨床試験への参加に関して対象を選択する方法も、本明細書において提供される: 治療有効量のSTINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶を含む処置の投与を含む臨床試験への参加に関して、参照レベルと比較して対象から得られる腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞を有すると特定された対象を選択する段階。
以下の段階を含む、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤に対する対象の応答性を予測する方法も、本明細書において提供される: (a) 参照レベルと比較して対象から得られる腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞を対象が有することを確定する段階; ならびに(b) 段階(a)において、参照レベルと比較して対象から得られる腫瘍試料中のSMARCB1の発現および/または活性の減少を有することが確定された対象が、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤での処置に応答する可能性の増加を有することを特定する段階。
以下の段階を含む、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤に対する対象の応答性を予測する方法も、本明細書において提供される: 参照レベルと比較して対象から得られる腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞を有することが確定された対象を、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤での処置に応答する可能性の増加を有すると特定する段階。
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、対象は、参照レベルと比較して、(i) SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少、ならびに(ii) cGAS/STINGシグナル伝達経路活性の増加の両方を有するがん細胞を有すると特定され; 任意で、対象は、参照レベルと比較して対象から得られる血清試料または腫瘍試料中のcGAMPのレベルの上昇を有すると特定される。
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少は対象におけるSMARCB1遺伝子の一方または両方の対立遺伝子の喪失の結果である。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少は対象におけるSMARCB1遺伝子の一方または両方の対立遺伝子中の変異の結果である。
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、本方法は、選択された処置を対象に投与する段階をさらに含む。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、本方法は、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤での処置に応答する可能性の増加を有すると特定された対象に治療有効量のSTINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤を投与する段階をさらに含む。
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、対象はがん、例えば腎明細胞がん、乳頭状腎細胞がん、嫌色素性腎細胞がん、ぶどう膜黒色腫、舌扁平上皮がん、乳がん、骨肉腫、および皮膚がんからなる群より選択されるがんを有すると診断または特定されている。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、対象はがん、例えば腎明細胞がん、ぶどう膜黒色腫、舌扁平上皮がん、乳がん、および皮膚がんからなる群より選択されるがんを有すると診断または特定されている。
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、STINGアンタゴニストは式I～XXIVもしくは式M1～M6のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶である。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤は、表C1～C2の化合物からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶である。
本明細書において使用される「STINGアンタゴニスト」という用語は、以下のうち一方または両方を減少させる剤のことである: (i) STINGの活性(例えば本明細書に記載のSTINGの任意の例示的活性)(例えば剤の非存在下でのSTING活性のレベルとの比較で)および(ii) 哺乳動物細胞中のSTINGの発現レベル(例えば本明細書に記載の任意の例示的検出方法を使用)(例えば剤と接触していない哺乳動物細胞中のSTINGの発現レベルとの比較で)。STINGアンタゴニストの非限定的な例は本明細書に記載されている。
本明細書において使用される「STING」という用語は、その核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、センスおよびアンチセンスポリヌクレオチド鎖、相補配列、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、相同および/またはオルソログSTING分子、アイソフォーム、前駆体、変異体、バリアント、誘導体、スプライスバリアント、対立遺伝子、異なる種、ならびに活性断片を非限定的に含むように意図されている。
本明細書において使用される「SMARCB1」という用語は、その核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、センスおよびアンチセンスポリヌクレオチド鎖、相補配列、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、相同および/またはオルソログSTING分子、アイソフォーム、前駆体、変異体、バリアント、誘導体、スプライスバリアント、対立遺伝子、異なる種、ならびに活性断片を非限定的に含むように意図されている。
本明細書において使用される「cGAS阻害剤」という用語は、以下のうち一方または両方を減少させる剤のことである: (i) cGASの活性(例えば本明細書に記載のcGASの任意の例示的活性)(例えば剤の非存在下でのcGAS活性のレベルとの比較で)および(ii) 哺乳動物細胞中のcGASの発現レベル(例えば本明細書に記載の任意の例示的検出方法を使用)(例えば剤と接触していない哺乳動物細胞中のcGASの発現レベルとの比較で)。cGAS阻害剤の非限定的な例は本明細書に記載されている。
本明細書において使用される「cGAS」という用語は、その核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、センスおよびアンチセンスポリヌクレオチド鎖、相補配列、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、相同および/またはオルソログcGAS分子、アイソフォーム、前駆体、変異体、バリアント、誘導体、スプライスバリアント、対立遺伝子、異なる種、ならびに活性断片を非限定的に含むように意図されている。
本明細書において使用される、製剤、組成物、または成分に関する「許容される」という用語は、処置される対象の全身的健康に対する持続的な有害作用がないことを意味する。
「API」とは薬学的有効成分を意味する。
本明細書において使用される「有効量」または「治療有効量」という用語は、処置される疾患または状態の1つまたは複数の症状をある程度軽減する上で十分な、投与されるSTINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤の量を意味する。結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の減少および/もしくは軽減、または生体系の任意の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途での「有効量」とは、疾患症状の臨床的に有意な減少を実現するために必要な、本明細書に開示されるSTINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤を含む組成物の量のことである。任意の個々の症例での適切な「有効」量は、用量漸増試験などの任意の好適な技術を使用して確定される。
「賦形剤」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、担体、溶媒、または封入材料などの、薬学的に許容される材料、組成物、または媒体を意味する。一態様では、各成分は、薬学的製剤の他の成分と適合しているという意味で、かつ、ヒトおよび動物の組織または臓器と接触させての使用に好適であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、または他の問題もしくは合併症がなく、妥当なベネフィット/リスク比に相応しているという意味で、「薬学的に許容される」。例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009を参照。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容される無毒の酸から調製される薬学的に許容される付加塩を意味しうる。特定の場合では、薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の化合物と塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などの酸とを反応させることで得られる。「薬学的に許容される塩」という用語は、酸性基を有する化合物と、アンモニウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンなどの有機塩基の塩、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などの塩を形成するための塩基とを反応させることで、または、既に確定された他の方法によって調製される、薬学的に許容される付加塩も意味しうる。薬理学的に許容される塩は、医薬中で使用可能である限り特に限定されない。本明細書に記載の化合物が塩基と形成する塩の例としては以下が挙げられる: ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、およびアルミニウムなどの無機塩基とのその塩; メチルアミン、エチルアミン、およびエタノールアミンなどの有機塩基とのその塩; リジンおよびオルニチンなどの塩基性アミノ酸とのその塩; ならびにアンモニウム塩。塩は、以下との酸付加塩を具体例とする酸付加塩でありうる: 塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの鉱酸; ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、およびエタンスルホン酸などの有機酸; アスパラギン酸およびグルタミン酸などの酸性アミノ酸。
「薬学的組成物」という用語は、本明細書に記載のSTINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤と担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、および/または増粘剤などの他の化学成分(本明細書ではまとめて「賦形剤」と呼ぶ)との混合物を意味する。薬学的組成物は、生物へのSTINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤の投与を促進する。直腸投与、経口投与、静脈内投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与、および局所投与を含むがそれに限定されない、化合物を投与する複数の技術が当技術分野に存在する。
「対象」という用語は、霊長類(例えばヒト)、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含むがそれに限定されない動物を意味する。本明細書において、「対象」および「患者」という用語は、例えばヒトなどの哺乳動物対象に関して互換的に使用される。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、対象は1歳以上、2歳以上、4歳以上、5歳以上、10歳以上、12歳以上、13歳以上、15歳以上、16歳以上、18歳以上、20歳以上、25歳以上、30歳以上、35歳以上、40歳以上、45歳以上、50歳以上、55歳以上、60歳以上、65歳以上、70歳以上、75歳以上、80歳以上、85歳以上、90歳以上、95歳以上、100歳以上、または105歳以上である。
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、対象は、STING活性に関連する疾患(例えばがん、例えば本明細書に記載の任意の例示的種類のがん)を有すると既に診断または特定されている。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、対象はがん(例えば本明細書に記載の任意の例示的がん)を有すると疑われている。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、対象はがん(例えば本明細書に記載の任意の例示的がん)の1つまたは複数(例えば2つ、3つ、4つ、または5つ)の症状を呈している。
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、対象は臨床試験の参加者である。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、対象には薬学的組成物が既に投与されており、この異なる薬学的組成物は治療上有効ではないことが確定された。
「投与」または「投与する」という用語は、無脊椎動物、または魚類、鳥類、および哺乳動物(例えばヒト)を含む脊椎動物に薬学的組成物または化合物の投与を行う方法を意味する。いくつかの局面では、投与は例えば経口、静脈内、皮下、鼻腔内、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、リンパ内、局所、眼内、膣内、直腸、くも膜下腔内、または嚢胞内投与で行われる。投与方法は様々な要因、例えば疾患の部位、疾患の重症度、および薬学的組成物の成分に依存しうる。
疾患または障害を処置するという文脈での「処置する」、「処置すること」、および「処置」という用語は、障害、疾患、もしくは状態、または該障害、疾患、もしくは状態に関連する1つもしくは複数の症状を軽減または抑止すること; あるいは、疾患、障害もしくは状態、またはその1つもしくは複数の症状の進行、転移、または悪化を遅延させることを含むように意図されている。
本明細書において使用される「レベルの上昇」または「レベルの増加」という語句は、例えば参照レベル(例えば本明細書に記載の任意の例示的参照レベル)との比較で1.1倍～100倍またはそれ以上(例えば最大200倍)の増加でありうる。いくつかの局面では、「レベルの上昇」または「レベルの増加」は、例えば参照レベル(例えば本明細書に記載の任意の例示的参照レベル)との比較で少なくとも1%(例えば少なくとも2%、少なくとも4、少なくとも6%、少なくとも8%、少なくとも10%、少なくとも12%、少なくとも14%、少なくとも16%、少なくとも18%、少なくとも20%、少なくとも22%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも99%、少なくとも100%、少なくとも110%、少なくとも120%、少なくとも130%、少なくとも140%、少なくとも150%、少なくとも160%、少なくとも170%、少なくとも180%、少なくとも190%、少なくとも200%、少なくとも220%、少なくとも250%、少なくとも280%、少なくとも300%、少なくとも320%、少なくとも350%、少なくとも380%、少なくとも400%、少なくとも420%、少なくとも450%、少なくとも480%、少なくとも500%、少なくとも600%、少なくとも700%、少なくとも800%、少なくとも900%、または少なくとも1000%)の増加でありうる。
本明細書において使用される「レベルの減少」という語句は、例えば参照レベル(例えば本明細書に記載の任意の例示的参照レベル)との比較で少なくとも1%(例えば少なくとも2%、少なくとも4、少なくとも6%、少なくとも8%、少なくとも10%、少なくとも12%、少なくとも14%、少なくとも16%、少なくとも18%、少なくとも20%、少なくとも22%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも99%)の減少でありうる。
「SMARCB1のレベルの減少」という語句は、哺乳動物細胞中のSMARCB1タンパク質および/またはSMARCB1 mRNAのレベルの減少を意味する。例えば、SMARCB1のレベルの減少は、SMARCB1遺伝子喪失(一方もしくは両方の対立遺伝子における)、野生型SMARCB1遺伝子との比較でのSMARCB1遺伝子の転写の減少を生じさせるSMARCB1遺伝子の制御領域中の変異、野生型SMARCB1遺伝子との比較でのSMARCB1 mRNAの翻訳の減少を生じさせるSMARCB1遺伝子中の変異、ならびに/または野生型SMARCB1遺伝子との比較での哺乳動物細胞中の安定性および/もしくは半減期の減少を示すSMARCB1タンパク質の産生を生じさせるSMARCB1遺伝子中の変異の結果でありうる。
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様は、SMARCB1によりコードされるmRNAまたはタンパク質の発現レベルを確定することを含みうる。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少は、機能喪失型SMARCB1変異、SMARCB1遺伝子欠失、SMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個もしくは複数のアミノ酸欠失、SMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個もしくは複数のアミノ酸挿入、および/またはSMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個もしくは複数のアミノ酸置換の検出により確定可能である。
「タンパク質活性」(または特定のタンパク質の「活性」)という語句は、タンパク質の1つまたは複数の活性(例えば酵素活性、局在化活性、結合活性(例えば別のタンパク質に結合するかまたは非タンパク質(例えば核酸)に結合する)を意味する。例えば、哺乳動物細胞中のタンパク質の活性の減少は、例えば野生型タンパク質との比較でのタンパク質中のアミノ酸欠失、アミノ酸挿入、またはアミノ酸置換の結果でありうる。いくつかの場合では、哺乳動物細胞中のタンパク質の活性の増加は、例えば遺伝子増幅の結果、または例えば野生型タンパク質との比較でのタンパク質中の活性化アミノ酸置換の結果でありうる。
「SMARCB1活性」という語句は、哺乳動物細胞中のSMARCB1の直接活性; または哺乳動物細胞中のSMARCB1活性の下流シグナル伝達活性を意味する。例えば、哺乳動物細胞中のSMARCB1活性の減少は、例えばSMARCB1遺伝子喪失(例えば一方もしくは両方の対立遺伝子における)、SMARCB1遺伝子中の1個もしくは複数のヌクレオチドの置換、欠失、および/もしくは挿入、SMARCB1タンパク質中の1個もしくは複数のアミノ酸の欠失、置換、挿入、短縮化、もしくは他の修飾、またはSMARCB1タンパク質の活性、局在化、もしくは機能を変化させるSMARCB1タンパク質に対する1個もしくは複数の翻訳後修飾の結果でありうる。
「STING経路活性の増加」という用語は、哺乳動物細胞中のSTINGの直接活性(例えば小胞体から核周囲領域へのSTINGの移行、またはTBK1(TANK結合キナーゼ1)の活性化)の増加; あるいは、哺乳動物細胞中のSTING経路活性の増加(例えばBRCA1、BRCA2、SAMHD1、DNASE2、BLM、PARP1、RPA1、およびRAD51のうち1つもしくは複数のレベルもしくは活性の減少(例えば本明細書に記載の任意の例示的参照レベルと比較して)、またはMUS81、IFI16、cGAS、DDX41、EXO1、DNA2、RBBP8、およびMRE11のうち1つもしくは複数のレベルもしくは活性の増加(例えば本明細書に記載の任意の例示的参照レベルと比較して))を生じさせる、哺乳動物細胞中の上流活性または変異(例えば本明細書に記載の任意の例示的な変異もしくは一塩基多型)の増加を意味する。
BRCA1、BRCA2、SAMHD1、DNASE2、BLM、PARP1、RPA1、およびRAD51のうち1つまたは複数(例えばがん細胞中の)のレベルまたは活性の減少は任意の機構により引き起こされうる。
いくつかの態様では、BRCA1のレベルまたは活性の減少は、BRCA1遺伝子中のフレームシフト変異(例えばE111Gfs*3フレームシフト挿入)の結果でありうる。いくつかの態様では、BRCA1のレベルまたは活性の減少はBRCA1遺伝子喪失(例えばBRCA1の一方の対立遺伝子の喪失またはBRCA1の両方の対立遺伝子の喪失)の結果でありうる。いくつかの態様では、BRCA1のレベルまたは活性の減少は、BRCA1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数のアミノ酸欠失の結果でありうる。いくつかの態様では、BRCA1のレベルまたは活性の減少は、BRCA1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数の不活性化アミノ酸置換の結果でありうる。
いくつかの態様では、BRCA2遺伝子のレベルまたは活性の減少は、BRCA2遺伝子中のフレームシフト変異(例えばN1784Kfs*3フレームシフト挿入)の結果でありうる。いくつかの態様では、BRCA2のレベルまたは活性の減少はBRCA2遺伝子喪失(例えばBRCA2の一方の対立遺伝子の喪失またはBRCA2の両方の対立遺伝子の喪失)の結果でありうる。いくつかの態様では、BRCA2のレベルまたは活性の減少は、BRCA2遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数のアミノ酸欠失の結果でありうる。いくつかの態様では、BRCA2のレベルまたは活性の減少は、BRCA2遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数の不活性化アミノ酸置換の結果でありうる。
いくつかの態様では、SAMHD1のレベルまたは活性の減少は、SAMHD1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数の不活性化アミノ酸置換(例えばV133Iアミノ酸置換)の結果でありうる。いくつかの態様では、SAMHD1のレベルまたは活性の減少は遺伝子喪失(例えばSAMHD1の一方の対立遺伝子の喪失またはSAMHD1の両方の対立遺伝子の喪失)の結果でありうる。いくつかの態様では、SAMHD1のレベルまたは活性の減少は、SAMHD1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数のアミノ酸欠失の結果でありうる。
いくつかの態様では、DNASE2のレベルまたは活性の減少は、DNASE2遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数の不活性化変異(例えばR314Wアミノ酸置換)の結果でありうる。いくつかの態様では、DNASE2のレベルまたは活性の減少はDNASE2遺伝子喪失(例えばDNASE2の一方の対立遺伝子の喪失またはDNASE2の両方の対立遺伝子の喪失)の結果でありうる。いくつかの態様では、DNASE2のレベルまたは活性の減少は、DNASE2遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数のアミノ酸欠失の結果でありうる。
いくつかの態様では、BLMのレベルまたは活性の減少は、BLM遺伝子中のフレームシフト変異(例えばN515Mfs*16フレームシフト欠失)の結果でありうる。いくつかの態様では、BLMのレベルまたは活性の減少はBLM遺伝子喪失(例えばBLMの一方の対立遺伝子の喪失またはBLMの両方の対立遺伝子の喪失)の結果でありうる。いくつかの態様では、BLMのレベルまたは活性の減少は、BLM遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数のアミノ酸欠失の結果でありうる。いくつかの態様では、BLMのレベルまたは活性の減少は、BLM遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数の不活性化アミノ酸置換の結果でありうる。
いくつかの態様では、PARP1のレベルまたは活性の減少は、PARP1遺伝子中のフレームシフト変異(例えばS507Afs*17フレームシフト欠失)の結果でありうる。いくつかの態様では、PARP1のレベルまたは活性の減少は遺伝子喪失(例えばPARP1の一方の対立遺伝子の喪失またはPARP1の両方の対立遺伝子の喪失)の結果でありうる。いくつかの態様では、PARP1のレベルまたは活性の減少は、PARP1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数のアミノ酸欠失の結果でありうる。いくつかの態様では、PARP1のレベルまたは活性の減少は、PARP1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数の不活性化アミノ酸置換の結果でありうる。
いくつかの態様では、RPA1のレベルまたは活性の減少は、異常RPA mRNAスプライシングを生じさせる変異(例えばX12スプライス変異)の結果でありうる。いくつかの態様では、RPA1のレベルまたは活性の減少はRPA1遺伝子喪失(例えばRPA1の一方の対立遺伝子の喪失またはRPA1の両方の対立遺伝子の喪失)の結果でありうる。いくつかの態様では、RPA1のレベルまたは活性の減少は、RPA1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数のアミノ酸欠失の結果でありうる。いくつかの態様では、RPA1のレベルまたは活性の減少は、RPA1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数の不活性化アミノ酸置換の結果でありうる。
いくつかの態様では、RAD51のレベルまたは活性の減少は、RAD51遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数の不活性化変異(例えばR254*変異)の結果でありうる。いくつかの態様では、RAD51のレベルまたは活性の減少はRAD51遺伝子喪失(例えばRAD51の一方の対立遺伝子の喪失またはRAD51の両方の対立遺伝子の喪失)の結果でありうる。いくつかの態様では、RAD51のレベルまたは活性の減少は、RAD51遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数のアミノ酸欠失の結果でありうる。
MUS81、IFI16、cGAS、DDX41、EXO1、DNA2、RBBP8、またはMRE11のうち1つまたは複数(例えばがん細胞中の)のレベルまたは活性の増加は任意の機構により引き起こされうる。
いくつかの態様では、MUS81のレベルまたは活性の増加はMUS81遺伝子増幅の結果でありうる。いくつかの態様では、MUS81のレベルまたは活性の増加は、MUS81遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数の活性化アミノ酸置換の結果でありうる。
いくつかの態様では、IFI16のレベルまたは活性の増加はIFI16遺伝子増幅の結果でありうる。いくつかの態様では、IFI16のレベルまたは活性の増加は、IFI16遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数の活性化アミノ酸置換の結果でありうる。
いくつかの態様では、cGASのレベルまたは活性の増加はcGAS遺伝子増幅の結果でありうる。いくつかの態様では、cGASのレベルまたは活性の増加は、cGAS遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数の活性化アミノ酸置換の結果でありうる。
いくつかの態様では、DDX41のレベルまたは活性の増加はDDX41遺伝子増幅の結果でありうる。いくつかの態様では、DDX41のレベルまたは活性の増加は、DDX41遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数の活性化アミノ酸置換の結果でありうる。
いくつかの態様では、EXO1のレベルまたは活性の増加はEXO1遺伝子増幅の結果でありうる。いくつかの態様では、EXO1のレベルまたは活性の増加は、EXO1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数の活性化アミノ酸置換の結果でありうる。
いくつかの態様では、DNA2のレベルまたは活性の増加はDNA2遺伝子増幅の結果でありうる。いくつかの態様では、DNA2のレベルまたは活性の増加は、DNA2遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数の活性化アミノ酸置換の結果でありうる。
いくつかの態様では、RBBP8(CtIPとも呼ばれる)のレベルまたは活性の増加はRBBP8遺伝子増幅の結果でありうる。いくつかの態様では、RBBP8のレベルまたは活性の増加は、RBBP8遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数の活性化アミノ酸置換の結果でありうる。
いくつかの態様では、MRE11のレベルまたは活性の増加はMRE11遺伝子増幅の結果でありうる。いくつかの態様では、MRE11のレベルまたは活性の増加は、MRE11遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数の活性化アミノ酸置換の結果でありうる。
STING、TREX1、BRCA1、BRCA2、SAMHD1、DNASE2、BLM、PARP1、RPA1、RAD51、MUS81、IFI16、cGAS、DDX41、EXO1、DNA2、RBBP8 (CtIP)、およびMRE11のヒトタンパク質配列およびヒトcDNA配列の非限定的な例を以下に示す(SEQ ID NO: 1～89)。これらの配列の他の天然バリアントが存在しうることが理解されるであろうし、遺伝子の名称が遺伝子またはそのタンパク質産物を指すように使用されうることが理解されるであろう。
Figure 2024504002000001
Figure 2024504002000002
Figure 2024504002000003
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様は、STING、TREX1、BRCA1、BRCA2、SAMHD1、DNASE2、BLM、PARP1、RPA1、RAD51、MUS81、IFI16、cGAS、DDX41、EXO1、DNA2、RBBP8 (CtIP)、およびMRE11のうち1つまたは複数によりコードされるmRNAまたはタンパク質の発現レベルを確定することを含む。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの例では、STINGまたはcGASシグナル伝達活性の増加を確定することは、例えば、哺乳動物細胞中で(例えば本明細書に記載の任意の例示的参照レベルと比較して)BRCA1、BRCA2、SAMHD1、DNASE2、BLM、PARP1、RPA1、およびRAD51のうち1つもしくは複数によりコードされるmRNAもしくはタンパク質のレベルの減少を検出すること、ならびに/またはSTING、MUS81、IFI16、cGAS、DDX41、EXO1、DNA2、RBBP8(CtIP)、およびMRE11のうち1つもしくは複数によりコードされるmRNAもしくはタンパク質のレベルの増加を検出することを含みうる。
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、cGAS/STINGシグナル伝達活性の増加は、機能獲得型変異(例えばMUS81、IFI16、cGAS、DDX41、EXO1、DNA2、RBBP8(CtIP)、およびMRE1のうち1つもしくは複数の遺伝子増幅、または該遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個もしくは複数の活性化アミノ酸置換); BRCA1、BRCA2、SAMHD1、DNASE2、BLM、PARP1、RPA1、およびRAD51のうち1つもしくは複数の遺伝子欠失; BRCA1、BRCA2、SAMHD1、DNASE2、BLM、PARP1、RPA1、およびRAD51のうち1つもしくは複数によりコードされるタンパク質中の1個もしくは複数のアミノ酸欠失; BRCA1、BRCA2、SAMHD1、DNASE2、BLM、PARP1、RPA1、もしくはRAD51のうち1つもしくは複数によりコードされるタンパク質中の1個もしくは複数の不活性化アミノ酸変異; あるいはBRCA1、BRCA2、SAMHD1、DNASE2、BLM、PARP1、RPA1、およびRAD51のうち1つもしくは複数中のフレームシフト変異を検出することで確定可能である。
これらの例示的な各cGAS/STINGシグナル伝達経路活性のレベルを検出する方法は本明細書に記載されている。cGAS/STINGシグナル伝達経路活性のさらなる例、およびそのレベルを検出するための方法は、当技術分野において公知である。
本明細書において使用される「機能獲得型変異」とは、遺伝子中の1個または複数のヌクレオチドの置換、欠失、および/または挿入であって、対応する野生型遺伝子によりコードされるタンパク質のバージョンと比較して哺乳動物細胞中の1つまたは複数の活性の増加を示す、該遺伝子によりコードされるタンパク質の産生を生じさせるものを意味する。いくつかの態様では、機能獲得型変異は、MUS81、IFI16、cGAS、DDX41、EXO1、DNA2、RBBP8(CtIP)、STING、およびMRE1のうち1つもしくは複数の遺伝子増幅、または該遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個もしくは複数の活性化アミノ酸置換でありうる。
本明細書において使用される「機能喪失型変異」とは、遺伝子中の1個または複数のヌクレオチドの置換、欠失、および/または挿入であって、対応する野生型遺伝子による発現レベルと比較してコード化タンパク質の発現レベルの減少を生じさせ、かつ/または、対応する野生型遺伝子によりコードされるタンパク質のバージョンと比較して哺乳動物細胞中の1つもしくは複数の活性の減少を有する、該遺伝子によりコードされるタンパク質の発現を生じさせるものを意味する。いくつかの態様では、機能喪失型変異は遺伝子欠失、遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個もしくは複数のアミノ酸欠失、または遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個もしくは複数の不活性化アミノ酸置換でありうる。
「水素」および「H」という用語は本明細書において互換的に使用される。
「ハロ」という用語はフルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、またはヨード(I)を意味する。
「アルキル」という用語は、指示された数の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖でありうる炭化水素鎖を意味する。例えば、C1～10は、基が、1～10（両端の値を含む）個の炭素原子をその中に有しうることを示す。非限定的な例としてはメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ヘキシルが挙げられる。
「ハロアルキル」という用語は、1個または複数の水素原子が独立して選択されるハロで置き換えられたアルキルを意味する。
「アルコキシ」という用語は-O-アルキル基(例えば-OCH3)を意味する。
本明細書において使用される「炭素環」という用語は、3～10個の炭素、例えば3～8個の炭素、例えば3～7個の炭素を有する、置換されていてもよい芳香族または非芳香族環状炭化水素基を含む。炭素環の例としては5員、6員、および7員炭素環が挙げられる。
「複素環」という用語は、単環式の場合は1～3個のヘテロ原子、二環式の場合は1～6個のヘテロ原子、または三環式の場合は1～9個のヘテロ原子を有する、芳香族または非芳香族の5～8員単環式、8～12員二環式、または11～14員三環式環系を意味し、該ヘテロ原子はO、N、またはSより選択され(例えば炭素原子、および、単環式、二環式、または三環系の場合、それぞれ1～3個、1～6個、または1～9個のN、O、またはSヘテロ原子)、各環の0個、1個、2個、または3個の原子は置換基で置換されていてもよい。複素環の例としては5員、6員、および7員複素環が挙げられる。
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、3～10個の炭素、例えば3～8個の炭素、例えば3～7個の炭素を有する、置換されていてもよい芳香族または非芳香族環状炭化水素基を含む。シクロアルキルの例としては5員環、6員環、および7員環が挙げられる。例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単環式の場合は1～3個のヘテロ原子、二環式の場合は1～6個のヘテロ原子、または三環式の場合は1～9個のヘテロ原子を有する、芳香族または非芳香族の5～8員単環式、8～12員二環式、または11～14員三環式環系基を意味し、該ヘテロ原子はO、N、またはSより選択され(例えば炭素原子、および、単環式、二環式、または三環系の場合、それぞれ1～3個、1～6個、または1～9個のN、O、またはSヘテロ原子)、各環の0個、1個、2個、または3個の原子は置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの例としては5員、6員、および7員複素環が挙げられる。例としてはピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
「ヒドロキシ」という用語はOH基を意味する。
「アミノ」という用語はNH2基を意味する。
「オキソ」という用語はOを意味する。例えば、オキソによるCH2基の置換によりC=O基が得られる。
別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同一の意味を有する。すべての特許、出願、出願公開、および他の刊行物は、その全体が参照により組み入れられる。本明細書における用語について複数の定義が存在する場合には、別途記載がない限り本節の定義が優先する。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。
詳細な説明
本発明は、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞が、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤での処置に対する感受性がより高いという発見に基づく。これらの発見に鑑み、その必要がある対象をSTINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤を含む処置で処置する方法、その必要がある対象に関してSTINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤を含む処置を選択する方法、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤での処置に関して対象を選択する方法、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤による臨床試験への参加に関して対象を選択する方法、およびSTINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤(例えば式I～XXIVもしくは式M1～M6のいずれか1つの化合物または表C1～C2に示される化合物)に対する対象の応答性を予測する方法が、本明細書において提供される。
これらの方法の非限定的な局面は、以下に記載されており、限定なしに任意の組み合わせで使用可能である。これらの方法のさらなる局面は当技術分野において公知である。
SMARCB1
SWI/SNF関連マトリックス結合アクチン依存性クロマチン制御因子サブファミリーBメンバー(SMARCB1)は、抑制的なクロマチン構造を解放することで転写機構がその標的にいっそう効果的に到達することを可能にする複合体の一部であるタンパク質である。また、SMARCB1はSWI/SNF複合体のコード化核タンパク質およびコア成分であり、ここで、このATP依存性クロマチンリモデリング複合体は、細胞の増殖および分化、細胞の抗ウイルス活性、ならびに腫瘍形成の阻害において重要な役割を果たす。
SMARCB1タンパク質は強力な腫瘍抑制因子であり、INI1、hSNF5、またはBAF47としても知られており、ATPを加水分解することでクロマチン構造をリモデリングする。SMARCB1遺伝子は22番染色体に位置しており、ここでSMARCB1の不活性化は、SWI/SNFの活性を調節解除することで、cGAS/STINGシグナル伝達経路の刺激因子の活性化に関連する高い複製ストレスおよび多くの局所的コピー数の変化を生じさせる。
SMARCB1のレベルまたは活性の減少は任意の機構により引き起こされうる。いくつかの変異がSMARCB1の不活性化に関連している。いくつかの態様では、変異はミスセンス変異(コード化タンパク質中のアミノ酸置換を生じさせる)でありうる。いくつかの態様では、変異はナンセンス変異(短縮型SMARCB1タンパク質の発現を生じさせる)でありうる。いくつかの態様では、変異はフレームシフト変異(SMARCB1遺伝子中のヌクレオチドの欠失および/または挿入)(例えばT72Nfs*4、T72Qfs*13、またはT118Pfs*25)でありうる。いくつかの態様では、変異はインフレーム欠失でありうる。
いくつかの態様では、変異は、22番染色体の一方もしくは両方のコピーの喪失、またはSMARCB1遺伝子座22q11.23中の局所的欠失でありうる。いくつかの態様では、変異は、一方のSMARCB1対立遺伝子の転座および第2のSMARCB1対立遺伝子の欠失でありうる。いくつかの態様では、変異は一方または両方のSMARCB1対立遺伝子の欠失でありうる。いくつかの態様では、変異は、一方のSMARCB1対立遺伝子の欠失および第2のSMARCB1対立遺伝子中の短縮型ナンセンス変異でありうる。いくつかの態様では、変異はミスセンス変異(コード化タンパク質中のアミノ酸置換を生じさせる)でありうる。いくつかの態様では、変異はナンセンス変異(短縮型SMARCB1タンパク質の発現を生じさせる)(例えばQ18*またはR53*)でありうる。いくつかの態様では、変異はフレームシフト変異(SMARCB1遺伝子中のヌクレオチドの欠失および/または挿入)でありうる。いくつかの態様では、変異はインフレーム欠失でありうる。
いくつかの態様では、変異はインフレーム欠失でありうる。いくつかの態様では、変異はSMARCB1遺伝子中のエキソン1変異(例えば41C>A)でありうる(Smith et al., Cancer Genet. 207(9):373-378, 2014)。いくつかの態様では、変異はSMARCB1遺伝子中の3'非翻訳領域内の変異(例えば82C>T)でありうる。いくつかの態様では、SMARCB1遺伝子中の変異は、アミノ酸置換Q18*、E31V、R53*、またはR377Cのうち1つまたは複数を有するSMARCB1タンパク質の発現を生じさせる(CKB Coreウェブサイトckb.jax.org/gene/show?geneId=6598を参照)。
いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少は、SMARCB1遺伝子喪失(例えばSMARCB1の一方の対立遺伝子の喪失またはSMARCB1の両方の対立遺伝子の喪失)の結果でありうる。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少は、SMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数のアミノ酸欠失の結果でありうる。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少は、SMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数の不活性化アミノ酸置換の結果でありうる。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少は、SMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数のアミノ酸挿入の結果でありうる。
いくつかの態様では、SMARCB1のレベルの減少は、SMARCB1遺伝子の制御領域中の変異(例えば、SMARCB1遺伝子の転写の減少、および/またはSMARCB1遺伝子によりコードされるmRNAの翻訳の減少を生じさせる)の結果でありうる。
いくつかの態様では、変異(例えば本明細書に記載の任意の例示的種類の変異)は、がん細胞中のSMARCB1遺伝子の両方の対立遺伝子に存在する。いくつかの態様では、変異(例えば本明細書に記載の任意の例示的種類の変異)は、がん細胞中のSMARCB1遺伝子の一方の対立遺伝子に存在する。いくつかの態様では、SMARCB1遺伝子中の変異は短縮型および非機能性のSMARCB1タンパク質の産生を生じさせる。
例示的な野生型ヒトSMARCB1タンパク質の1つの配列はSEQ ID NO: 90である。例示的な野生型ヒトSMARCB1 cDNAの1つの配列はSEQ ID NO: 91である。
処置方法
その必要がある対象(例えば本明細書に記載の任意の例示的対象)を処置する方法であって、(a) SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少(例えば1%～約99%、または本明細書に記載のこの範囲の任意の部分範囲の減少)(例えば参照レベルと比較して)を有する細胞(例えばがん細胞)を有する対象を特定する段階; ならびに(b) 特定された対象に、治療有効量のSTINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤(例えば本明細書に記載の任意の例示的STINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶を含む処置を投与する段階を含む方法が、本明細書において提供される。
その必要がある対象(例えば本明細書に記載の任意の例示的対象)を処置する方法であって、腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少(例えば約1%～約99%、または本明細書に記載のこの範囲の任意の部分範囲の減少)(例えば参照レベルと比較して)を有する細胞(例えばがん細胞)を有すると特定された対象に、治療有効量のSTINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤(例えば本明細書に記載の任意の例示的STINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶を含む処置を投与する段階を含む方法も、本明細書において提供される。
いくつかの態様では、対象は、SMARCB1のレベルの減少を有するがん細胞を有すると特定される。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルはがん細胞中のSMARCB1タンパク質のレベルである。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルの減少を有するがん細胞を有すると対象を特定することは、がん細胞中のSMARCB1タンパク質のレベルの減少を検出することを含む。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルはがん細胞中のSMARCB1 mRNAのレベルである。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルの減少を有するがん細胞を有すると対象を特定することは、がん細胞中のSMARCB1 mRNAのレベルの減少を検出することを含む。
いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少は、がん細胞中のSMARCB1遺伝子喪失の結果である。いくつかの態様では、SMARCB1遺伝子喪失はSMARCB1遺伝子の一方の対立遺伝子の喪失である。いくつかの態様では、SMARCB1遺伝子喪失はSMARCB1遺伝子の両方の対立遺伝子の喪失である。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞を有すると対象を特定することは、がん細胞中のSMARCB1遺伝子喪失を検出することを含む。
いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少は、がん細胞中のSMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質の1個または複数のアミノ酸欠失、アミノ酸挿入、または翻訳後修飾の結果である。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞を有すると対象を特定することは、がん細胞中のSMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数のアミノ酸欠失、アミノ酸挿入、または翻訳後修飾を検出することを含む。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少は、がん細胞中のSMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数の不活性化アミノ酸置換の結果である。いくつかの態様では、SMARCB1の発現および/または活性の減少を有するがん細胞を有すると対象を特定することは、がん細胞中のSMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数の不活性化アミノ酸置換を検出することを含む。
いくつかの態様では、対象は、対象からの血清試料または腫瘍試料中のcGAMPのレベルの上昇(例えば1%～1000%、または本明細書に記載のこの範囲の任意の部分範囲の増加)(例えば参照レベルと比較して)を有するとさらに特定される。いくつかの態様では、対象は、cGAS/STINGシグナル伝達経路活性の増加(例えば1%～1000%、または本明細書に記載のこの範囲の任意の部分範囲の増加)(例えば参照レベルと比較して)を有するがん細胞を有するとさらに特定される。
いくつかの態様では、対象はがんを有すると診断または特定されている。いくつかの態様では、がんは腎明細胞がん、乳頭状腎細胞がん、嫌色素性腎細胞がん、ぶどう膜黒色腫、舌扁平上皮がん、乳がん、骨肉腫、および皮膚がんからなる群より選択される。いくつかの態様では、がんは腎明細胞がん、ぶどう膜黒色腫、舌扁平上皮がん、乳がん、および皮膚がんからなる群より選択される。
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤は阻害性核酸(例えば短鎖干渉RNA、アンチセンス核酸、環状ジヌクレオチド、またはリボザイム)である。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤は本明細書に記載の任意の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶であるが、但し、STING中の機能獲得型変異に関連する態様では、cGAS阻害剤は本明細書に記載の方法において使用されない。
本明細書に記載の任意の処置方法のいくつかの態様では、本方法は、対象における併存症の発生の危険性の減少(例えば1%～99%、または本明細書に記載のこの範囲の任意の部分範囲の減少)(例えば、同様のSMARCB1のレベルおよび/もしくは活性の減少ならびに/またはcGAS/STINGシグナル伝達経路活性の増加を有するがん細胞を有するが、異なる処置またはプラセボが投与された対象における、併存症の発生の危険性との比較での)を生じさせることができる。
これらの方法に使用または組み込み可能なさらなる例示的局面は本明細書に記載されている。
対象に関して処置を選択する方法
その必要がある対象(例えば本明細書に記載の任意の例示的対象)に関して処置を選択する方法であって、(a) 腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少(例えば約1%～約99%、または本明細書に記載のこの範囲の任意の部分範囲の減少)(例えば参照レベルと比較して)を有する細胞(例えばがん細胞)を有する対象を特定する段階; ならびに(b) 特定された対象に関して、治療有効量のSTINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤(例えば本明細書に記載の任意の例示的STINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶を含む処置を選択する段階を含む方法が、本明細書において提供される。
その必要がある対象(例えば本明細書に記載の任意の例示的対象)に関して処置を選択する方法であって、腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少(例えば約1%～約99%、または本明細書に記載のこの範囲の任意の部分範囲の減少)(例えば参照レベルと比較して)を有する細胞(例えばがん細胞)を有すると特定された対象に関して、治療有効量のSTINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤(例えば本明細書に記載の任意の例示的STINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶を含む処置を選択する段階を含む方法が、本明細書において提供される。
いくつかの態様では、対象は、SMARCB1のレベルの減少を有するがん細胞を有すると特定される。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルはがん細胞中のSMARCB1タンパク質のレベルである。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルの減少を有するがん細胞を有すると対象を特定することは、がん細胞中のSMARCB1タンパク質のレベルの減少を検出することを含む。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルはがん細胞中のSMARCB1 mRNAのレベルである。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルの減少を有するがん細胞を有すると対象を特定することは、がん細胞中のSMARCB1 mRNAのレベルの減少を検出することを含む。
いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少は、がん細胞中のSMARCB1遺伝子喪失の結果である。いくつかの態様では、SMARCB1遺伝子喪失はSMARCB1遺伝子の一方の対立遺伝子の喪失である。いくつかの態様では、SMARCB1遺伝子喪失はSMARCB1遺伝子の両方の対立遺伝子の喪失である。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞を有すると対象を特定することは、がん細胞中のSMARCB1遺伝子喪失を検出することを含む。
いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少は、がん細胞中のSMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質の1個または複数のアミノ酸欠失、アミノ酸挿入、または翻訳後修飾の結果である。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞を有すると対象を特定することは、がん細胞中のSMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数のアミノ酸欠失、アミノ酸挿入、または翻訳後修飾を検出することを含む。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少は、がん細胞中のSMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数の不活性化アミノ酸置換の結果である。いくつかの態様では、SMARCB1の発現および/または活性の減少を有するがん細胞を有すると対象を特定することは、がん細胞中のSMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数の不活性化アミノ酸置換を検出することを含む。
いくつかの態様では、対象は、対象からの血清試料または腫瘍試料中のcGAMPのレベルの上昇(例えば1%～1000%、または本明細書に記載のこの範囲の任意の部分範囲の増加)(例えば参照レベルと比較して)を有するとさらに特定される。いくつかの態様では、対象は、cGAS/STINGシグナル伝達経路活性の増加(例えば1%～1000%、または本明細書に記載のこの範囲の任意の部分範囲の増加)(例えば参照レベルと比較して)を有するがん細胞を有するとさらに特定される。
いくつかの態様では、対象はがんを有すると診断または特定されている。いくつかの態様では、がんは腎明細胞がん、乳頭状腎細胞がん、嫌色素性腎細胞がん、ぶどう膜黒色腫、舌扁平上皮がん、乳がん、骨肉腫、および皮膚がんからなる群より選択される。いくつかの態様では、がんは腎明細胞がん、ぶどう膜黒色腫、舌扁平上皮がん、乳がん、および皮膚がんからなる群より選択される。いくつかの態様では、本方法は、選択された処置を対象に投与する段階をさらに含む。
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤は阻害性核酸(例えば短鎖干渉RNA、アンチセンス核酸、環状ジヌクレオチド、またはリボザイム)である。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤は、本明細書に記載の任意のSTINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶である。STING中の機能獲得型変異を含むいくつかの態様では、cGAS阻害剤は本開示の方法において使用されない。
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様は、選択された処置を対象の臨床記録(例えばコンピュータ可読媒体)に記録することをさらに含みうる。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様は、特定された対象に1つまたは複数の用量(例えば少なくとも2用量、少なくとも4用量、少なくとも6用量、少なくとも8用量、少なくとも10用量)の選択された処置を投与することをさらに含みうる。
これらの方法に使用または組み込み可能なさらなる例示的局面は本明細書に記載されている。
処置に関して対象を選択する方法
処置に関して対象を選択する方法であって、(a) 腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少(例えば約1%～約99%、または本明細書に記載のこの範囲の任意の部分範囲の減少)(例えば参照レベルと比較して)を有する細胞(例えばがん細胞)を有する対象(例えば本明細書に記載の任意の対象)を特定する段階; ならびに(b) 治療有効量のSTINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤(例えば本明細書に記載されているかもしくは当技術分野において公知である任意の例示的STINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶での処置に関して、特定された対象を選択する段階を含む方法も、本明細書において提供される。
処置に関して対象を選択する方法であって、治療有効量のSTINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤(例えば本明細書に記載されているかもしくは当技術分野において公知である任意の例示的STINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶での処置に関して、腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少(例えば約1%～約99%、または本明細書に記載のこの範囲の任意の部分範囲の減少)(例えば参照レベルと比較して)を有する細胞(例えばがん細胞)を有すると特定された対象(例えば本明細書に記載の任意の対象)を選択する段階を含む方法も、本明細書において提供される。
いくつかの態様では、対象は、SMARCB1のレベルの減少を有するがん細胞を有すると特定される。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルはがん細胞中のSMARCB1タンパク質のレベルである。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルの減少を有するがん細胞を有すると対象を特定することは、がん細胞中のSMARCB1タンパク質のレベルの減少を検出することを含む。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルはがん細胞中のSMARCB1 mRNAのレベルである。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルの減少を有するがん細胞を有すると対象を特定することは、がん細胞中のSMARCB1 mRNAのレベルの減少を検出することを含む。
いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少は、がん細胞中のSMARCB1遺伝子喪失の結果である。いくつかの態様では、SMARCB1遺伝子喪失はSMARCB1遺伝子の一方の対立遺伝子の喪失である。いくつかの態様では、SMARCB1遺伝子喪失はSMARCB1遺伝子の両方の対立遺伝子の喪失である。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞を有すると対象を特定することは、がん細胞中のSMARCB1遺伝子喪失を検出することを含む。
いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少は、がん細胞中のSMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質の1個または複数のアミノ酸欠失、アミノ酸挿入、または翻訳後修飾の結果である。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞を有すると対象を特定することは、がん細胞中のSMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数のアミノ酸欠失、アミノ酸挿入、または翻訳後修飾を検出することを含む。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少は、がん細胞中のSMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数の不活性化アミノ酸置換の結果である。いくつかの態様では、SMARCB1の発現および/または活性の減少を有するがん細胞を有すると対象を特定することは、がん細胞中のSMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数の不活性化アミノ酸置換を検出することを含む。
いくつかの態様では、対象は、対象からの血清試料または腫瘍試料中のcGAMPのレベルの上昇(例えば1%～1000%、または本明細書に記載のこの範囲の任意の部分範囲の増加)(例えば参照レベルと比較して)を有するとさらに特定される。いくつかの態様では、対象は、cGAS/STINGシグナル伝達経路活性の増加(例えば1%～1000%、または本明細書に記載のこの範囲の任意の部分範囲の増加)(例えば参照レベルと比較して)を有するがん細胞を有するとさらに特定される。
いくつかの態様では、対象はがんを有すると診断または特定されている。いくつかの態様では、がんは腎明細胞がん、乳頭状腎細胞がん、嫌色素性腎細胞がん、ぶどう膜黒色腫、舌扁平上皮がん、乳がん、骨肉腫、および皮膚がんからなる群より選択される。いくつかの態様では、がんは腎明細胞がん、ぶどう膜黒色腫、舌扁平上皮がん、乳がん、および皮膚がんからなる群より選択される。
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、STINGアンタゴニストは阻害性核酸(例えば短鎖干渉RNA、アンチセンス核酸、環状ジヌクレオチド、またはリボザイム)である。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤は、本明細書に記載の任意の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶である。
これらの方法に使用または組み込み可能なさらなる例示的局面は本明細書に記載されている。
臨床試験への参加に関して対象を選択する方法
臨床試験への参加に関して対象(例えば本明細書に記載の任意の例示的対象)を選択する方法であって、(a) 腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少(例えば約1%～約99%、または本明細書に記載のこの範囲の任意の部分範囲の減少)(例えば参照レベルと比較して)を有するがん細胞を有する対象を特定する段階; ならびに(b) 治療有効量のSTINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤(例えば本明細書に記載の任意の例示的STINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶を含む処置の投与を含む臨床試験への参加に関して、特定された対象を選択する段階を含む方法が、本明細書において提供される。
臨床試験への参加に関して対象(例えば本明細書に記載の任意の例示的対象)を選択する方法であって、治療有効量のSTINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤(例えば本明細書に記載の任意の例示的STINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶を含む処置の投与を含む臨床試験への参加に関して、腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少(例えば約1%～約99%、または本明細書に記載のこの範囲の任意の部分範囲の減少)(例えば参照レベルと比較して)を有する細胞(例えばがん細胞)を有すると特定された対象を選択する段階を含む方法も、本明細書において提供される。
いくつかの態様では、対象は、SMARCB1のレベルの減少を有するがん細胞を有すると特定される。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルはがん細胞中のSMARCB1タンパク質のレベルである。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルの減少を有するがん細胞を有すると対象を特定することは、がん細胞中のSMARCB1タンパク質のレベルの減少を検出することを含む。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルはがん細胞中のSMARCB1 mRNAのレベルである。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルの減少を有するがん細胞を有すると対象を特定することは、がん細胞中のSMARCB1 mRNAのレベルの減少を検出することを含む。
いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少は、がん細胞中のSMARCB1遺伝子喪失の結果である。いくつかの態様では、SMARCB1遺伝子喪失はSMARCB1遺伝子の一方の対立遺伝子の喪失である。いくつかの態様では、SMARCB1遺伝子喪失はSMARCB1遺伝子の両方の対立遺伝子の喪失である。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞を有すると対象を特定することは、がん細胞中のSMARCB1遺伝子喪失を検出することを含む。
いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少は、がん細胞中のSMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質の1個または複数のアミノ酸欠失、アミノ酸挿入、または翻訳後修飾の結果である。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞を有すると対象を特定することは、がん細胞中のSMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数のアミノ酸欠失、アミノ酸挿入、または翻訳後修飾を検出することを含む。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少は、がん細胞中のSMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数の不活性化アミノ酸置換の結果である。いくつかの態様では、SMARCB1の発現および/または活性の減少を有するがん細胞を有すると対象を特定することは、がん細胞中のSMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数の不活性化アミノ酸置換を検出することを含む。
いくつかの態様では、対象は、対象からの血清試料または腫瘍試料中のcGAMPのレベルの上昇(例えば1%～1000%、または本明細書に記載のこの範囲の任意の部分範囲の増加)(例えば参照レベルと比較して)を有するとさらに特定される。いくつかの態様では、対象は、cGAS/STINGシグナル伝達経路活性の増加(例えば1%～1000%、または本明細書に記載のこの範囲の任意の部分範囲の増加)(例えば参照レベルと比較して)を有するがん細胞を有するとさらに特定される。
いくつかの態様では、対象はがんを有すると診断または特定されている。いくつかの態様では、がんは腎明細胞がん、乳頭状腎細胞がん、嫌色素性腎細胞がん、ぶどう膜黒色腫、舌扁平上皮がん、乳がん、骨肉腫、および皮膚がんからなる群より選択される。いくつかの態様では、がんは腎明細胞がん、ぶどう膜黒色腫、舌扁平上皮がん、乳がん、および皮膚がんからなる群より選択される。
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、STINGアンタゴニストは阻害性核酸(例えば短鎖干渉RNA、アンチセンス核酸、環状ジヌクレオチド、またはリボザイム)である。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤は、本明細書に記載の任意の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶である。
これらの方法に使用または組み込み可能なさらなる例示的局面は本明細書に記載されている。
STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤に対する対象の応答性を予測する方法
式I～XXIVまたは式M1～M6のいずれか1つの化合物に対する対象(例えば本明細書に記載の任意の例示的対象)の応答性を予測する方法であって、(a) 腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少(例えば約1%～約99%、または本明細書に記載のこの範囲の任意の部分範囲の減少)(例えば参照レベルと比較して)を有するがん細胞を対象が有することを確定する段階; ならびに(b) 段階(a)において、腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少(例えば約1%～約99%、または本明細書に記載のこの範囲の任意の部分範囲の減少)(例えば参照レベルと比較して)を有することが確定された対象が、式I～XXIVまたは式M1～M6のいずれか1つの化合物での処置に応答する可能性の増加を有することを特定する段階を含む方法が、本明細書において提供される。
STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤に対する対象(例えば本明細書に記載の任意の例示的対象)の応答性を予測する方法であって、(a) 腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少(例えば約1%～約99%、または本明細書に記載のこの範囲の任意の部分範囲の減少)(例えば参照レベルと比較して)を有するがん細胞を対象が有することを確定する段階; ならびに(b) 段階(a)において、腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少(例えば約1%～約99%、または本明細書に記載のこの範囲の任意の部分範囲の減少)(例えば参照レベルと比較して)を有することが確定された対象が、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤での処置に応答する可能性の増加を有することを特定する段階を含む方法が、本明細書において提供される。
式I～XXIVまたは式M1～M6のいずれか1つの化合物に対する対象(例えば本明細書に記載の任意の例示的対象)の応答性を予測する方法であって、腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少(例えば約1%～約99%、または本明細書に記載のこの範囲の任意の部分範囲の減少)(例えば参照レベルと比較して)を有する細胞(例えばがん細胞)を有することが確定された対象を、式I～XXIVまたは式M1～M6のいずれか1つの化合物での処置に応答する可能性の増加を有すると特定する段階を含む方法も、本明細書において提供される。
STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤に対する対象(例えば本明細書に記載の任意の例示的対象)の応答性を予測する方法であって、腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少(例えば約1%～約99%、または本明細書に記載のこの範囲の任意の部分範囲の減少)(例えば参照レベルと比較して)を有する細胞(例えばがん細胞)を有することが確定された対象を、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤での処置に応答する可能性の増加を有すると特定する段階を含む方法も、本明細書において提供される。
いくつかの態様では、対象は、SMARCB1のレベルの減少を有するがん細胞を有すると特定される。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルはがん細胞中のSMARCB1タンパク質のレベルである。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルの減少を有するがん細胞を有すると対象を特定することは、がん細胞中のSMARCB1タンパク質のレベルの減少を検出することを含む。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルはがん細胞中のSMARCB1 mRNAのレベルである。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルの減少を有するがん細胞を有すると対象を特定することは、がん細胞中のSMARCB1 mRNAのレベルの減少を検出することを含む。
いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少は、がん細胞中のSMARCB1遺伝子喪失の結果である。いくつかの態様では、SMARCB1遺伝子喪失はSMARCB1遺伝子の一方の対立遺伝子の喪失である。いくつかの態様では、SMARCB1遺伝子喪失はSMARCB1遺伝子の両方の対立遺伝子の喪失である。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞を有すると対象を特定することは、がん細胞中のSMARCB1遺伝子喪失を検出することを含む。
いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少は、がん細胞中のSMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質の1個または複数のアミノ酸欠失、アミノ酸挿入、または翻訳後修飾の結果である。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞を有すると対象を特定することは、がん細胞中のSMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数のアミノ酸欠失、アミノ酸挿入、または翻訳後修飾を検出することを含む。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少は、がん細胞中のSMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数の不活性化アミノ酸置換の結果である。いくつかの態様では、SMARCB1の発現および/または活性の減少を有するがん細胞を有すると対象を特定することは、がん細胞中のSMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数の不活性化アミノ酸置換を検出することを含む。
いくつかの態様では、対象は、対象からの血清試料または腫瘍試料中のcGAMPのレベルの上昇(例えば1%～1000%、または本明細書に記載のこの範囲の任意の部分範囲の増加)(例えば参照レベルと比較して)を有するとさらに特定される。いくつかの態様では、対象は、cGAS/STINGシグナル伝達経路活性の増加(例えば1%～1000%、または本明細書に記載のこの範囲の任意の部分範囲の増加)(例えば参照レベルと比較して)を有するがん細胞を有するとさらに特定される。
いくつかの態様では、対象はがんを有すると診断または特定されている。いくつかの態様では、がんは腎明細胞がん、乳頭状腎細胞がん、嫌色素性腎細胞がん、ぶどう膜黒色腫、舌扁平上皮がん、乳がん、骨肉腫、および皮膚がんからなる群より選択される。いくつかの態様では、がんは腎明細胞がん、ぶどう膜黒色腫、舌扁平上皮がん、乳がん、および皮膚がんからなる群より選択される。
いくつかの態様では、本方法は、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤での処置に応答する可能性の増加を有すると特定された対象に治療有効量のSTINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤を投与する段階をさらに含む。
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、STINGアンタゴニストは阻害性核酸(例えば短鎖干渉RNA、アンチセンス核酸、環状ジヌクレオチド、またはリボザイム)である。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤は、本明細書に記載の任意の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶である。
これらの方法に使用または組み込み可能なさらなる例示的局面は本明細書に記載されている。
適応症
いくつかの態様では、cGAS/STINGシグナル伝達活性の増加ならびに/またはSMARCB1のレベルおよび/もしくは活性の減少が状態、疾患、または障害の病態および/または症状および/または進行の一因である状態、疾患、または障害を有する対象を処置するための方法であって、対象に有効量の本明細書に記載の化学的実体(例えば、本明細書に一般的もしくは具体的に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれを含む組成物)を投与する段階を含む方法が提供される。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、対象は、cGAS/STINGシグナル伝達活性の増加ならびに/またはSMARCB1のレベルおよび/もしくは活性の減少が状態、疾患、または障害の病態および/または症状および/または進行の一因である任意の状態、疾患、または障害を有することがあり、あるいはそれを有すると特定または診断されることがある。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、対象は、本明細書に記載の任意の状態、疾患、または障害を有すると疑われることがあり、あるいはその1つまたは複数の症状を呈していることがある。
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害はがん(例えば腎明細胞がん、乳頭状腎細胞がん、嫌色素性腎細胞がん、ぶどう膜黒色腫、舌扁平上皮がん、乳がん、骨肉腫、および皮膚がん)である。いくつかの態様では、状態、疾患、または障害はがん(例えば腎明細胞がん、ぶどう膜黒色腫、舌扁平上皮がん、乳がん、および皮膚がん)である。
併用療法
本開示は、単剤療法レジメンおよび併用療法レジメンの両方を想定する。
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法は、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤(例えば本明細書に記載されているかまたは当技術分野において公知である任意のSTINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤)の投与との組み合わせで1つまたは複数のさらなる治療(例えば1つもしくは複数のさらなる治療剤および/または1つもしくは複数の治療レジメン)を投与する段階をさらに含みうる。
特定の態様では、第2の治療剤または治療レジメンは、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤と接触させるかまたはそれを投与する前(例えば約1時間前、または約6時間前、または約12時間前、または約24時間前、または約48時間前、または約1週間前、または約1ヶ月前)に、対象に投与される。
他の態様では、第2の治療剤または治療レジメンは、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤と接触させるかまたはそれを投与するのとほぼ同時に対象に投与される。例えば、第2の治療剤または治療レジメンおよびSTINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤は同じ剤形中で同時に対象に与えられる。別の例として、第2の治療剤または治療レジメンおよびSTINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤は別々の剤形中で同時的に対象に与えられる。
さらに他の態様では、STINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤と接触させたかまたはそれを投与した後(例えば約1時間後、または約6時間後、または約12時間後、または約24時間後、または約48時間後、または約1週間後、または約1ヶ月後)に、第2の治療剤または治療レジメンが対象に投与される。
患者の選択
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法は、その必要がある対象(例えば患者)を、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有する細胞(例えばがん細胞)を有すると特定する段階を含む。
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法は、その必要がある対象(例えば患者)を、cGAS/STINGシグナル伝達経路活性の増加(例えば1%～1000%、または本明細書に記載のこの範囲の任意の部分範囲の増加)(例えば参照レベルと比較して)を有する細胞(例えばがん細胞)を有するとさらに特定する段階をさらに含む。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法は、その必要がある対象(例えば患者)を、血清試料または腫瘍試料中のcGAMPのレベルの上昇(例えば1%～1000%、または本明細書に記載のこの範囲の任意の部分範囲の増加)(例えば参照レベルと比較して)を有すると特定する段階をさらに含む。
いくつかの態様では、対象は、SMARCB1のレベルの減少を有するがん細胞を有すると特定される。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルはがん細胞中のSMARCB1タンパク質のレベルである。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルの減少を有するがん細胞を有すると対象を特定することは、がん細胞中のSMARCB1タンパク質のレベルの減少を検出することを含む。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルはがん細胞中のSMARCB1 mRNAのレベルである。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルの減少を有するがん細胞を有すると対象を特定することは、がん細胞中のSMARCB1 mRNAのレベルの減少を検出することを含む。
いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少は、がん細胞中のSMARCB1遺伝子喪失の結果である。いくつかの態様では、SMARCB1遺伝子喪失はSMARCB1遺伝子の一方の対立遺伝子の喪失である。いくつかの態様では、SMARCB1遺伝子喪失はSMARCB1遺伝子の両方の対立遺伝子の喪失である。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞を有すると対象を特定することは、がん細胞中のSMARCB1遺伝子喪失を検出することを含む。
いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少は、がん細胞中のSMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質の1個または複数のアミノ酸欠失、アミノ酸挿入、または翻訳後修飾の結果である。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞を有すると対象を特定することは、がん細胞中のSMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数のアミノ酸欠失、アミノ酸挿入、または翻訳後修飾を検出することを含む。いくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少は、がん細胞中のSMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数の不活性化アミノ酸置換の結果である。いくつかの態様では、SMARCB1の発現および/または活性の減少を有するがん細胞を有すると対象を特定することは、がん細胞中のSMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質中の1個または複数の不活性化アミノ酸置換を検出することを含む。
SMARCB1の活性および/または発現のレベルを検出する方法
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有する哺乳動物細胞は、例えばSMARCB1遺伝子中の変異(例えば本明細書に記載のSMARCB1遺伝子中の任意の例示的変異、例えばSMARCB1遺伝子喪失(例えばSMARCB1の一方もしくは両方の対立遺伝子の喪失)、SMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質中のアミノ酸欠失、SMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質中のアミノ酸挿入、またはSMARCB1遺伝子によりコードされるタンパク質中の不活性化アミノ酸置換)の存在を検出することで特定可能である。任意のこれらの変異(例えば本明細書に記載の任意の変異)の存在のレベルを確定するために使用可能なアッセイの非限定的な例としてはサザンブロット解析、ノーザンブロット解析、質量分析、UV吸光度、ラブオンチップ、マイクロフルイディクス、遺伝子チップ、挿入色素(例えば臭化エチジウム)、ゲル電気泳動、制限消化および電気泳動、ならびに、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)ベースの方法を含むシーケンシング(例えば本明細書に記載されているかまたは当技術分野において公知である任意の多種多様なシーケンシング法を使用する)、例えば次世代シーケンシング、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)、TaqMan(商標)、およびマイクロアレイ解析が挙げられる。
例えば、ゲノムDNAの検出は、ゲノムDNA(例えばヒトゲノムDNA)に見られる1個または複数の独自の配列(例えば、セントロメアもしくはヘテロクロマチン中に存在するサテライトDNA配列、ミニサテライト配列、マイクロサテライト配列、転移因子の配列、テロメア配列、1個もしくは複数のSNPを含む特異的配列(例えば250塩基対～約300塩基対)、または遺伝子をコードする特異的配列)の存在の検出を含みうる。検出は、標識プローブ(例えばフルオロフォア標識プローブ、放射性同位体標識プローブ、酵素標識プローブ、消光剤標識プローブ、および酵素標識プローブ)を使用して、例えば、単離ゲノムDNA試料または対照試料(例えば電気泳動的ゲル中の)に存在するゲノムDNAに標識プローブをハイブリダイズさせることで、あるいは、PCRアッセイ(例えばリアルタイムPCRアッセイ)の産物、または単離ゲノムDNA鑑定試料もしくは対照試料中のゲノムDNAを鋳型として利用するPCRアッセイを含むアッセイの産物に標識プローブをハイブリダイズさせることで行うことができる。プローブを作成するために使用可能な方法の非限定的な例としてはニックトランスレーション、ランダムオリゴプライミング合成、および末端標識が挙げられる。
遺伝子の遺伝子型を確定するための種々のアッセイは当技術分野において公知である。これらのアッセイ(本明細書に記載の任意の方法において使用可能である)の非限定的な例としては動的対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション(例えばHowell et al., Nature Biotechnol. 17:87-88, 1999を参照)、分子ビーコンアッセイ(例えばMarras et al., "Genotyping Single Nucleotide Polymorphisms with Molecular Beacons," In Kwok (Ed.), Single Nucleotide Polymorphisms: Methods and Protocols, Humana Press, Inc., Totowa, NJ, Vol. 212, pp. 111-128, 2003を参照)、マイクロアレイ(例えばAffymetrix Human SNP 5.0 GeneChipを参照)、制限断片長多型(RFLP)(例えばOta et al., Nature Protocols 2:2857-2864, 2007を参照)、PCRベースアッセイ(例えばテトラプライマーARMS-PCR(例えばZhang et al., Plos One 8:e62126, 2013を参照)、リアルタイムPCR、対立遺伝子特異的PCR(例えばGaudet et al., Methods Mol. Biol. 578:415-424, 2009を参照)、ならびにTaqManアッセイSNP遺伝子型判定(例えばWoodward, Methods Mol. Biol. 1145:67-74, 2014およびLife TechnologiesのTaqMan(登録商標)OpenArray(登録商標)遺伝子型判定プレートを参照))、フラップエンドヌクレアーゼアッセイ(インベーダーアッセイとも呼ばれる)(例えばOlivier et al., Mutat. Res. 573:103-110, 2005を参照)、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ(例えばBruse et al., Biotechniques 45:559-571, 2008を参照)、一本鎖高次構造多型アッセイ(例えばTahira et al., Human Mutat. 26:69-77, 2005を参照)、温度勾配ゲル電気泳動(例えばJones et al., "Temporal Temperature Gradient Electrophoresis for Detection of Single Nucleotide Polymorphisms," in Single Nucleotide Polymophisms: Methods and Protocols, Volume 578, pp. 153-165, 2008を参照)もしくは温度勾配キャピラリー電気泳動、変性高速液体クロマトグラフィー(例えばYu et al., J. Clin. Pathol. 58:479-485, 2005を参照)、SNPを含む増幅配列の高分解能融解(例えばWittwer et al., Clinical Chemistry 49:853-860, 2003を参照)、またはシーケンシング(例えばMaxam-Gilbertシーケンシング、連鎖停止法、ショットガンシーケンシング、ブリッジPCR、ならびに次世代シーケンシング法(例えば超並列シグネチャーシーケンシング、ポロニーシーケンシング、454ピロシーケンシング、Illumina(Solexa)シーケンシング、SOLiDシーケンシング、Ion Torrent半導体シーケンス、DNAナノボールシーケンシング、HeliScope単一分子シーケンシング、および単一分子リアルタイムシーケンシング)が挙げられる。様々な次世代シーケンシング法のさらなる詳細および概要はKoboldt et al., Cell 155:27-38, 2013に記載されている。
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、遺伝子の遺伝子型判定はPCRアッセイ(例えばリアルタイムPCRアッセイ)(事前の予備増幅段階(例えば本明細書に記載の任意の予備増幅法)ありまたはなしの)を含む。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、遺伝子型判定はTaqMan(登録商標)ベースシーケンシング(例えばTaqMan(登録商標)ベースOpenArray(登録商標)シーケンシング、例えばハイスループットTaqMan(登録商標)ベースOpenArray(登録商標)シーケンシング)(事前の予備増幅段階(例えば本明細書に記載の任意の予備増幅法)ありまたはなしの)を使用して行うことができる。
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、タンパク質またはmRNAのレベルを、血液、血清、エキソソーム、血漿、組織、尿、糞便、痰、および脳脊髄液を含む生体試料中で検出することができる。
SMARCB1タンパク質のレベルの確定は市販のアッセイおよび試薬(例えばSigma Aldrich、Bethyl Laboratories、Proteintech)を使用して行うことができる。SMARCB1タンパク質のレベルを確定するためのさらなる方法は免疫ブロット法およびプロテオミクスの技術を使用して行うことができる。
SMARCB1活性に関する非限定的なアッセイは例えばWang et al., Nature 49:289-295, 2017; Choi et al., Int. J. Mol. Sci. 21(11):2969, 2020; およびZhou et al., Cell Discovery, Vol. 6, Article No. 66, 2020に記載されている。SMARCB1キナーゼ活性を確定するためのさらなる方法は当技術分野において公知である。
cGAS/STINGシグナル伝達経路の活性および/または発現のレベルを検出する方法
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、cGAS/STINGシグナル伝達経路活性はI型IFNまたはIII型IFNの分泌である。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、cGAS/STINGシグナル伝達経路活性はIFN-αの分泌である。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、cGAS/STINGシグナル伝達経路活性はIFN-βの分泌である。IFN-αおよびIFN-βの分泌を検出するために使用可能な方法の非限定的な例としては免疫組織化学的検査、イムノアッセイ、例えば酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)、サンドイッチELISA、免疫沈降法、および免疫蛍光アッセイが挙げられる。
血清または組織中のcGAMPを検出する非限定的な方法としてはイムノアッセイ、例えば酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)、サンドイッチELISA、免疫沈降法、および免疫蛍光アッセイ、ならびに質量分析が挙げられる。
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、cGAS/STINGシグナル伝達経路活性は、cGAS/STINGシグナル伝達経路中の上流活性化因子のレベルおよび/または活性(例えば哺乳動物細胞(例えば対象から得られる哺乳動物細胞)中のMUS81 mRNA、MUS81タンパク質、IFI16 mRNA、IFI16タンパク質、cGAS mRNA、cGAS タンパク質、DDX41 mRNA、DDX41タンパク質、EXO1 mRNA、EXO1タンパク質、DNA2 mRNA、DNA2タンパク質、RBBP8 mRNA、RBBP8タンパク質、MRE11 mRNA、またはMRE11タンパク質のうち1つまたは複数(例えば2つ、3つ、4つ、5つ、または6つ)のレベル)でありうる。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、cGAS/STINGシグナル伝達経路活性は、cGAS/STINGシグナル伝達経路の上流抑制因子のレベルおよび/または活性(例えば哺乳動物細胞(例えば対象から得られる哺乳動物細胞)中のBRCA1 mRNA、BRCA1タンパク質、BRCA2 mRNA、BRCA2タンパク質、SAMHD1 mRNA、SAMHD1タンパク質、DNASE2 mRNA、DNASE2タンパク質、BLM mRNA、BLMタンパク質、PARP1 mRNA、PARP1タンパク質、RPA1 mRNA、RPA1タンパク質、RAD51 mRNA、またはRAD51タンパク質のうち1つまたは複数(例えば2つ、3つ、4つ、5つ、または6つ)のレベル)を検出することで確定可能である。
STING経路の上流活性化因子または上流抑制因子のレベルおよび/または活性を確定するために使用可能な非限定的アッセイとしてはサザンブロット解析、ノーザンブロット解析、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)ベースの方法、例えば次世代シーケンシング、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)、TaqMan(商標)、マイクロアレイ解析、免疫組織化学的検査、イムノアッセイ、例えば酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)、サンドイッチELISA、免疫沈降法、免疫蛍光アッセイ、質量分析、免疫ブロット法(ウエスタンブロット法)、RIA、およびフローサイトメトリーが挙げられる。
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、cGAS/STINGシグナル伝達経路活性のレベルの増加を有する哺乳動物細胞は、cGAS/STINGシグナル伝達経路遺伝子中の1つまたは複数の以下の哺乳動物の機能獲得型変異(例えばSEQ ID NO: 15に従って番号付けられるE111Gfs*3フレームシフト挿入を有するBRCA1タンパク質、SEQ ID NO: 25に従って番号付けられるN1784Kfs*3フレームシフト挿入を有するBRCA1タンパク質、SEQ ID NO: 27に従って番号付けられるV133Iアミノ酸置換を有するSAMHD1タンパク質、SEQ ID NO: 33に従って番号付けられるR314Wアミノ酸置換を有するDNASE2タンパク質、SEQ ID NO: 37に従って番号付けられるN515Mfs*16フレームシフト欠失を有するBLMタンパク質、SEQ ID NO: 43に従って番号付けられるS507Afs*17フレームシフト欠失を有するPARP1タンパク質、X12スプライス変異を有するRPA1 mRNAスプライシング、またはSEQ ID NO: 51に従って番号付けられるR254*アミノ酸置換を有するRAD51タンパク質)の存在を検出することで特定可能である。
任意のこれらの変異(例えば本明細書に記載の任意の変異)の存在のレベルを確定するために使用可能なアッセイの非限定的な例としてはサザンブロット解析、ノーザンブロット解析、質量分析、UV吸光度、ラブオンチップ、マイクロフルイディクス、遺伝子チップ、挿入色素(例えば臭化エチジウム)、ゲル電気泳動、制限消化および電気泳動、ならびに、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)ベースの方法を含むシーケンシング(例えば本明細書に記載されているかまたは当技術分野において公知である任意の多種多様なシーケンシング法を使用する)、例えば次世代シーケンシング、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)、TaqMan(商標)、およびマイクロアレイ解析が挙げられる。
例えば、ゲノムDNAの検出は、ゲノムDNA(例えばヒトゲノムDNA)に見られる1個または複数の独自の配列(例えば、セントロメアもしくはヘテロクロマチン中に存在するサテライトDNA配列、ミニサテライト配列、マイクロサテライト配列、転位因子の配列、テロメア配列、1個もしくは複数のSNPを含む特異的配列(例えば250塩基対～約300塩基対)、または遺伝子をコードする特異的配列)の存在の検出を含みうる。検出は、標識プローブ(例えばフルオロフォア標識プローブ、放射性同位体標識プローブ、酵素標識プローブ、消光剤標識プローブ、および酵素標識プローブ)を使用して、例えば、単離ゲノムDNA試料または対照試料(例えば電気泳動的ゲル中の)に存在するゲノムDNAに標識プローブをハイブリダイズさせることで、あるいは、PCRアッセイ(例えばリアルタイムPCRアッセイ)の産物、または単離ゲノムDNA鑑定試料もしくは対照試料中のゲノムDNAを鋳型として利用するPCRアッセイを含むアッセイの産物に標識プローブをハイブリダイズさせることで行うことができる。プローブを作製するために使用可能な方法の非限定的な例としてはニックトランスレーション、ランダムオリゴプライミング合成、および末端標識が挙げられる。
遺伝子の遺伝子型を確定するための種々のアッセイは当技術分野において公知である。これらのアッセイ(本明細書に記載の任意の方法において使用可能である)の非限定的な例としては動的対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション(例えばHowell et al., Nature Biotechnol. 17:87-88, 1999を参照)、分子ビーコンアッセイ(例えばMarras et al., "Genotyping Single Nucleotide Polymorphisms with Molecular Beacons," In Kwok (Ed.), Single Nucleotide Polymorphisms: Methods and Protocols, Humana Press, Inc., Totowa, NJ, Vol. 212, pp. 111-128, 2003を参照)、マイクロアレイ(例えばAffymetrix Human SNP 5.0 GeneChipを参照)、制限断片長多型(RFLP)(例えばOta et al., Nature Protocols 2:2857-2864, 2007を参照)、PCRベースアッセイ(例えばテトラプライマーARMS-PCR(例えばZhang et al., Plos One 8:e62126, 2013を参照)、リアルタイムPCR、対立遺伝子特異的PCR(例えばGaudet et al., Methods Mol. Biol. 578:415-424, 2009を参照)、ならびにTaqManアッセイSNP遺伝子型判定(例えばWoodward, Methods Mol. Biol. 1145:67-74, 2014およびLife TechnologiesのTaqMan(登録商標)OpenArray(登録商標)遺伝子型判定プレートを参照))、フラップエンドヌクレアーゼアッセイ(インベーダーアッセイとも呼ばれる)(例えばOlivier et al., Mutat. Res. 573:103-110, 2005を参照)、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ(例えばBruse et al., Biotechniques 45:559-571, 2008を参照)、一本鎖高次構造多型アッセイ(例えばTahira et al., Human Mutat. 26:69-77, 2005を参照)、温度勾配ゲル電気泳動(例えばJones et al., "Temporal Temperature Gradient Electrophoresis for Detection of Single Nucleotide Polymorphisms," in Single Nucleotide Polymophisms: Methods and Protocols, Volume 578, pp. 153-165, 2008を参照)もしくは温度勾配キャピラリー電気泳動、変性高速液体クロマトグラフィー(例えばYu et al., J. Clin. Pathol. 58:479-485, 2005を参照)、SNPを含む増幅配列の高分解能融解(例えばWittwer et al., Clinical Chemistry 49:853-860, 2003を参照)、またはシーケンシング(例えばMaxam-Gilbertシーケンシング、連鎖停止法、ショットガンシーケンシング、ブリッジPCR、ならびに次世代シーケンシング法(例えば超並列シグネチャーシーケンシング、ポロニーシーケンシング、454ピロシーケンシング、Illumina(Solexa)シーケンシング、SOLiDシーケンシング、Ion Torrent半導体シーケンス、DNAナノボールシーケンシング、HeliScope単一分子シーケンシング、および単一分子リアルタイムシーケンシング)が挙げられる。様々な次世代シーケンシング法のさらなる詳細および概要はKoboldt et al., Cell 155:27-38, 2013に記載されている。
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、遺伝子の遺伝子型判定はPCRアッセイ(例えばリアルタイムPCRアッセイ)(事前の予備増幅段階(例えば本明細書に記載の任意の予備増幅法)ありまたはなしの)を含む。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、遺伝子型判定はTaqMan(登録商標)ベースシーケンシング(例えばTaqMan(登録商標)ベースOpenArray(登録商標)シーケンシング、例えばハイスループットTaqMan(登録商標)ベースOpenArray(登録商標)シーケンシング)(事前の予備増幅段階(例えば本明細書に記載の任意の予備増幅法)ありまたはなしの)を使用して行うことができる。
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、タンパク質またはmRNAのレベルを、血液、血清、エキソソーム、血漿、組織、尿、糞便、痰、および脳脊髄液を含む生体試料中で検出することができる。
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、cGAS/STINGシグナル伝達経路の活性および/または発現に関連する少なくとも1つ(例えば2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、または8つ)のパラメータのレベルを例えば任意の組み合わせで確定することができる。
一局面では、細胞は、がん、あるいはcGAS/STINGシグナル伝達経路活性の増加および/またはSMARCB1のレベルもしくは活性の減少に関連する適応症の存在に関してスクリーニングされた対象から単離された細胞でありうる。
参照レベル
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、参照は、健康な対象(例えばがん、あるいはcGAS/STINGシグナル伝達経路活性の増加ならびに/またはSMARCB1のレベルおよび/もしくは活性の減少に関連する任意の障害を有すると診断または特定されていない対象)(例えばがん、あるいはcGAS/STINGシグナル伝達経路活性の増加ならびに/またはSMARCB1のレベルおよび/もしくは活性および/もしくは発現の減少に関連する任意の障害を発生させると疑われていないかまたは発生させる危険性が増加していない対象)(例えばがん、あるいはcGAS/STINGシグナル伝達経路活性の増加ならびに/またはSMARCB1のレベルおよび/もしくは活性の減少に関連する任意の障害の任意の症状を呈していない対象)から得られる同様の細胞または試料中で検出される対応するレベルでありうる。
いくつかの態様では、参照レベルは、健康な対象の集団(例えばがん、あるいはcGAS/STINGシグナル伝達経路活性の増加ならびに/またはSMARCB1のレベルおよび/もしくは活性の減少に関連する任意の障害を有すると診断または特定されていない対象の集団)(例えばがん、あるいはcGAS/STINGシグナル伝達経路活性の増加ならびに/またはSMARCB1のレベルおよび/もしくは活性の減少に関連する任意の障害を発生させると疑われていないかまたは発生させる危険性が増加していない対象の集団)(例えばがん、あるいはcGAS/STINGシグナル伝達経路活性の増加ならびに/またはSMARCB1のレベルおよび/もしくは活性の減少に関連する任意の障害の任意の症状を呈していない対象の集団)における同様の試料中で検出される対応するレベルに対するパーセンタイル値(例えば平均値、99%パーセンタイル、95%パーセンタイル、90%パーセンタイル、85%パーセンタイル、80%パーセンタイル、75%パーセンタイル、70%パーセンタイル、65%パーセンタイル、60%パーセンタイル、55%パーセンタイル、または50%パーセンタイル)でありうる。
いくつかの態様では、参照値は、より早い時点において対象から得られる同様の試料中で検出される対応するレベルでありうる。
STINGアンタゴニスト
本明細書に記載の任意の方法では、STINGアンタゴニストは、本明細書に記載の任意のSTINGアンタゴニスト(例えば本節に記載の任意の化合物)でありうる。本明細書に記載の任意の方法では、STINGアンタゴニストはSTINGに関する約1nM～約10μMのIC50を有する。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストは式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはそのN-オキシドである:
Figure 2024504002000004
式中、
Z、Y1、Y2、Y3、Y4、X1、X2、W、Q、およびAは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2019年7月2日にPCT/US2019/040317として出願された国際公開公報第2020/010092号; 2018年7月3日出願の米国仮出願第62/693,768号; および2019年6月14日出願の米国仮出願第62/861,825号のどこかに定義の通りでありうる。
いくつかのこれらの態様では、Z、Y1、Y2、Y3、Y4、X1、X2、W、Q、およびAは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2019年7月2日にPCT/US2019/040317として出願された国際公開公報第2020/010092号の請求項1～255のいずれか一項に定義の通りである。
特定の態様では、STINGアンタゴニストは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2019年7月2日にPCT/US2019/040317として出願された国際公開公報第2020/010092号の93～158頁にわたる表に記載の化合物である。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストは式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
Figure 2024504002000005
式中、
Y1、Y2、X、Z、W、Q、およびAは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2019年7月2日にPCT/US2019/040418として出願された国際公開公報第2020/010155号; 2018年7月3日出願の米国仮出願第62/693,878号; および2019年6月13日出願の米国仮出願第62/861,078号のどこかに定義の通りでありうる。
いくつかのこれらの態様では、Y1、Y2、X、Z、W、Q、およびAは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2019年7月2日にPCT/US2019/040418として出願された国際公開公報第2020/010155号の請求項1～115のいずれか一項に定義の通りである。
特定の態様では、STINGアンタゴニストは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2019年7月2日にPCT/US2019/040418として出願された国際公開公報第2020/010155号の34～44頁にわたる表に記載の化合物である。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストは式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体である:
Figure 2024504002000006
式中、
A、W1、W2、およびBは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年1月16日にPCT/US2020/013786として出願された国際公開公報第2020/150417号; 2019年1月17日出願の米国仮出願第62/793,795号; 2019年6月14日出願の米国仮出願第62/861,865号; 2019年7月2日出願の米国仮出願第62/869,914号; および2019年12月31日出願の米国仮出願第62/955,891号のどこかに定義の通りでありうる。
いくつかのこれらの態様では、A、W1、W2、およびBは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年1月16日にPCT/US2020/013786として出願された国際公開公報第2020/150417号の請求項1～116のいずれか一項に定義の通りである。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストは式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体である:
Figure 2024504002000007
式中、
Z、Y1、Y2、Y3、R6、B、R2N、L3、およびR4は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年1月16日にPCT/US2020/013786として出願された国際公開公報第2020/150417号; 2019年1月17日出願の米国仮出願第62/793,795号; 2019年6月14日出願の米国仮出願第62/861,865号; 2019年7月2日出願の米国仮出願第62/869,914号; および2019年12月31日出願の米国仮出願第62/955,891号のどこかに定義の通りでありうる。
いくつかのこれらの態様では、Z、Y1、Y2、Y3、R6、B、R2N、L3、およびR4は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年1月16日にPCT/US2020/013786として出願された国際公開公報第2020/150417号の請求項117～223のいずれか一項に定義の通りである。
特定の態様では、STINGアンタゴニストは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年1月16日にPCT/US2020/013786として出願された国際公開公報第2020/150417号の表C1に記載の化合物である。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストは式(V)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体である:
Figure 2024504002000008
式中、
X1、X2、Y1、Y2、Y3、Y4、Z、Q、A、およびR6は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年5月15日にPCT/US2020/033127として出願された国際公開公報第2020/236586号; 2019年5月17日出願の米国仮出願第62/849,811号; および2019年6月14日出願の米国仮出願第62/861,880号のどこかに定義の通りでありうる。
いくつかのこれらの態様では、X1、X2、Y1、Y2、Y3、Y4、Z、Q、A、およびR6は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年5月15日にPCT/US2020/033127として出願された国際公開公報第2020/236586号の請求項1～18のいずれか一項および項目番号1～271のいずれか1つに定義の通りである。
特定の態様では、STINGアンタゴニストは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年5月15日にPCT/US2020/033127として出願された国際公開公報第2020/236586号の表C1に記載の化合物である。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストは式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体である:
Figure 2024504002000009
式中、
X1、X2、Y1、Y2、Y3、Y4、Z、W、およびR6は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年5月29日にPCT/US2020/035249として出願された国際公開公報第2020/243519号; 2019年5月29日出願の米国仮出願第62/854,288号のどこかに定義の通りでありうる。
いくつかのこれらの態様では、X1、X2、Y1、Y2、Y3、Y4、Z、W、およびR6は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年5月29日にPCT/US2020/035249として出願された国際公開公報第2020/243519号の請求項1～16のいずれか一項ならびに項目番号1～223および279～287のいずれか1つに定義の通りである。
特定の態様では、STINGアンタゴニストは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年5月29日にPCT/US2020/035249として出願された国際公開公報第2020/243519号の表C1に記載の化合物である。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストは式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体である:
Figure 2024504002000010
式中、
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、R6、W、およびAは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年6月12日にPCT/US2020/037403として出願された国際公開公報第2020/252240号; 2019年6月14日出願の米国仮出願第62/861,714号; および2019年12月31日出願の米国仮出願第62/955,924号のどこかに定義の通りでありうる。
いくつかのこれらの態様では、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、R6、W、およびAは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年6月12日出願のPCT/US2020/037403の請求項1～16のいずれか一項および項目番号1～328のいずれか1つに定義の通りである。
特定の態様では、STINGアンタゴニストは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年6月12日出願のPCT/US2020/037403の表C1に記載の化合物である。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストは式(VIII)の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
Figure 2024504002000011
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、W、Q、およびAは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2019年11月19日にPCT/US2019/062245として出願された国際公開公報第2020/106741号; 2018年11月19日出願の米国仮出願第62/769,500号; および2019年6月13日出願の米国仮出願第62/861,108号のどこかに定義の通りでありうる。
いくつかのこれらの態様では、R1、R2、R3、R4、R5、W、Q、およびAは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2019年11月19日にPCT/US2019/062245として出願された国際公開公報第2020/106741号の請求項1～118のいずれか一項に定義の通りである。
特定の態様では、STINGアンタゴニストは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2019年11月19日にPCT/US2019/062245として出願された国際公開公報第2020/106741号の56～69頁にわたる表に記載の化合物である。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストは式(IX)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体である:
Figure 2024504002000012
式中、
A、B、W、およびRNは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2019年11月19日にPCT/US2019/062238として出願された国際公開公報第2020/106736号; 2018年11月19日出願の米国仮出願第62/769,327号; および2019年6月14日出願の米国仮出願第62/861,781号のどこかに定義の通りでありうる。
いくつかのこれらの態様では、A、B、W、およびRNは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2019年11月19日にPCT/US2019/062238として出願された国際公開公報第2020/106736号の請求項1～298のいずれか一項に定義の通りである。
特定の態様では、STINGアンタゴニストは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2019年11月19日にPCT/US2019/062238として出願された国際公開公報第2020/106736号の表1Aおよび表1Bに記載の化合物である。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストは式(X)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体である:
Figure 2024504002000013
式中、
A、B、およびLABは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年1月16日にPCT/US2020/013824として出願された国際公開公報第2020/150439号; 2019年1月17日出願の米国仮出願第62/793,623号; および2019年6月14日出願の米国仮出願第62/861,702号のどこかに定義の通りでありうる。
いくつかのこれらの態様では、A、B、およびLABは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年1月16日にPCT/US2020/013824として出願された国際公開公報第2020/150439号の請求項1～116および172～249のいずれか一項に定義の通りである。
特定の態様では、STINGアンタゴニストは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年1月16日にPCT/US2020/013824として出願された国際公開公報第2020/150439号の表C1に記載の化合物である。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストは式(XI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体である:
Figure 2024504002000014
式中、
X1、X2、Y1、Y2、Y3、Y4、Z、Q、A、およびR6は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年10月2日にPCT/US2020/054054として出願された国際公開公報第2021/067791号; 2019年10月3日出願の米国仮出願第62/910,162号; および2019年12月31日出願の米国仮出願第62/955,921号のどこかに定義の通りでありうる。
いくつかのこれらの態様では、X1、X2、Y1、Y2、Y3、Y4、Z、Q、A、およびR6は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年10月2日出願のPCT/US2020/054054の請求項1～16のいずれか一項および項目番号1～179のいずれか1つに定義の通りである。
特定の態様では、STINGアンタゴニストは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年10月2日出願のPCT/US2020/054054の表C1に記載の化合物である。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストは式(XII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体である:
Figure 2024504002000015
式中、
R1a、R1b、R1c、R1d、X1、X2、Q、A、およびR6は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年10月2日にPCT/US2020/054069として出願された国際公開公報第2021/067805号; 2019年10月3日出願の米国仮出願第62/910,160号; および2019年12月31日出願の米国仮出願第62/955,867号のどこかに定義の通りでありうる。
いくつかのこれらの態様では、R1a、R1b、R1c、R1d、X1、X2、Q、A、およびR6は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年10月2日出願のPCT/US2020/054069の請求項1～16のいずれか一項および項目番号1～296のいずれか1つに定義の通りである。
特定の態様では、STINGアンタゴニストは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年10月2日出願のPCT/US2020/054069の表C1に記載の化合物である。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストは式(XIII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体である:
Figure 2024504002000016
式中、
R1a、R1b、R1c、R1d、X1、X2、W、Q、A、およびR6は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年10月2日にPCT/US2020/054064として出願された国際公開公報第2021/067801号; 2019年10月3日出願の米国仮出願第62/910,230号; および2019年12月31日出願の米国仮出願第62/955,899号のどこかに定義の通りでありうる。
いくつかのこれらの態様では、R1a、R1b、R1c、R1d、X1、X2、W、Q、A、およびR6は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年10月2日出願のPCT/US2020/054064の請求項1～16のいずれか一項および項目番号1～181のいずれか1つに定義の通りである。
特定の態様では、STINGアンタゴニストは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年10月2日出願のPCT/US2020/054064の表C1に記載の化合物である。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストは式(XIV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体である:
Figure 2024504002000017
式中、
Z、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6、W、Q、P1、P2、P3、P4、およびP5は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年12月30日にPCT/US2020/067463として出願された国際公開公報第2021/138419号; 2020年10月12日出願の米国仮出願第63/090,547号; および2019年12月31日出願の米国仮出願第62/955,853号のどこかに定義の通りでありうる。
いくつかのこれらの態様では、Z、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6、W、Q、P1、P2、P3、P4、およびP5は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年10月12日出願の米国仮出願第63/090,547号の請求項1～16のいずれか一項および項目番号1～220のいずれか1つに定義の通りである。
特定の態様では、STINGアンタゴニストは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年10月12日出願の米国仮出願第63/090,547号の表C1に記載の化合物である。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストは式(XV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体である:
Figure 2024504002000018
式中、
R1a、R1b、R1c、R1d、X1、X2、R6、W、Q、P1、P2、P3、P4、およびP5は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年12月30日にPCT/US2020/067483として出願された国際公開公報第2021/138434号; 2020年10月12日出願の米国仮出願第63/090,538号; および2019年12月31日出願の米国仮出願第62/955,839号のどこかに定義の通りでありうる。
いくつかのこれらの態様では、R1a、R1b、R1c、R1d、X1、X2、R6、W、Q、P1、P2、P3、P4、およびP5は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年10月12日出願の米国仮出願第63/090,538号の請求項1～16のいずれか一項および項目番号1～240のいずれか1つに定義の通りである。
特定の態様では、STINGアンタゴニストは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年10月12日出願の米国仮出願第63/090,538号の表C1に記載の化合物である。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストは式(XVI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体である:
Figure 2024504002000019
式中、
Q2、LA、a1、Q1環、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6、およびWは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2021年7月15日出願のPCT/US2021/041823; および2020年7月15日出願の米国仮出願第63/052,084号のどこかに定義の通りでありうる。
いくつかのこれらの態様では、Q2、LA、a1、Q1環、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6、およびWは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2021年7月15日出願のPCT/US2021/041823の請求項1～20のいずれか一項および項目番号1～176のいずれか1つに定義の通りである。
特定の態様では、STINGアンタゴニストは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2021年7月15日出願のPCT/US2021/041823の表C1に記載の化合物である。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストは式(XVII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体である:
Figure 2024504002000020
式中、
Z、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6、P1、P2、P3、P4、およびP5は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2021年7月15日出願のPCT/US2021/041820; および2020年7月15日出願の米国仮出願第63/052,086号のどこかに定義の通りでありうる。
いくつかのこれらの態様では、Z、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6、P1、P2、P3、P4、およびP5は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2021年7月15日出願のPCT/US2021/041820の請求項1～19のいずれか一項および項目番号1～193のいずれか1つに定義の通りである。
特定の態様では、STINGアンタゴニストは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2021年7月15日出願のPCT/US2021/041820の表C1に記載の化合物である。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストは式(XVIII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体である:
Figure 2024504002000021
式中、
Z、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6、B環、LA、a1、およびC環は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2021年7月15日出願のPCT/US2021/041817; および2020年7月15日出願の米国仮出願第63/052,080号のどこかに定義の通りでありうる。
いくつかのこれらの態様では、Z、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6、B環、LA、a1、およびC環は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2021年7月15日出願のPCT/US2021/041817の請求項1～20のいずれか一項および項目番号1～196のいずれか1つに定義の通りである。
特定の態様では、STINGアンタゴニストは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2021年7月15日出願のPCT/US2021/041817の表C1に記載の化合物である。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストは式(XIX)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体である:
Figure 2024504002000022
式中、
Z、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6、B環、LA、a1、C環、およびR7は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2021年7月15日出願のPCT/US2021/041792; および2020年7月15日出願の米国仮出願第63/052,117号のどこかに定義の通りでありうる。
いくつかのこれらの態様では、Z、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6、B環、LA、a1、C環、およびR7は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2021年7月15日出願のPCT/US2021/041792の請求項1～17のいずれか一項および項目番号1～173のいずれか1つに定義の通りである。
特定の態様では、STINGアンタゴニストは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2021年7月15日出願のPCT/US2021/041792の表C1に記載の化合物である。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストは式(XX)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体である:
Figure 2024504002000023
式中、
Q2、LA、a1、Q1、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6、およびWは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2021年7月15日出願の米国実用特許出願第17/376,823号; および2020年7月15日出願の米国仮出願第63/052,076号のどこかに定義の通りでありうる。
いくつかのこれらの態様では、Q2、LA、a1、Q1、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6、およびW、およびC環は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2021年7月15日出願の米国実用特許出願第17/376,823号の請求項1～19のいずれか一項および項目番号1～186のいずれか1つに定義の通りである。
特定の態様では、STINGアンタゴニストは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2021年7月15日出願の米国実用特許出願第17/376,823号の表C1に記載の化合物である。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストは式(XXI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体である:
Figure 2024504002000024
式中、
Z、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6、B環、LB、LA、a1、およびC環は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2021年7月15日出願の米国実用特許出願第17/376,829号; および2020年7月15日出願の米国仮出願第63/052,052号のどこかに定義の通りでありうる。
いくつかのこれらの態様では、Z、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6、B環、LB、LA、a1、およびC環は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2021年7月15日出願の米国実用特許出願第17/376,829号の請求項1～17のいずれか一項および項目番号1～181のいずれか1つに定義の通りである。
特定の態様では、STINGアンタゴニストは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2021年7月15日出願の米国実用特許出願第17/376,829号の表C1に記載の化合物である。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストは式(XXII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体である:
Figure 2024504002000025
式中、
Z、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6、およびB環は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2021年7月15日出願のPCT/US2021/041758; および2020年7月15日出願の米国仮出願第63/052,083号のどこかに定義の通りでありうる。
いくつかのこれらの態様では、Z、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6、およびB環は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2021年7月15日出願のPCT/US2021/041758の請求項1～18のいずれか一項および項目番号1～157のいずれか1つに定義の通りである。
特定の態様では、STINGアンタゴニストは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2021年7月15日出願のPCT/US2021/041758の表C1に記載の化合物である。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストは式(XXIII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体である:
Figure 2024504002000026
式中、
X1、X2、X3、Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5、R6、およびmは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年12月16日出願の米国仮出願第63/126,332号のどこかに定義の通りでありうる。
いくつかのこれらの態様では、X1、X2、X3、Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5、R6、およびmは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年12月16日出願の米国仮出願第63/126,332号の請求項1～20のいずれか一項および項目番号1～174のいずれか1つに定義の通りである。
特定の態様では、STINGアンタゴニストは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年12月16日出願の米国仮出願第63/126,332号の表C1に記載の化合物である。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストは式(XXIV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体である:
Figure 2024504002000027
式中、
X1、X2、X3、Y1、Y2、Y3、R3、およびA環は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年12月16日出願の米国仮出願第63/126,286号のどこかに定義の通りでありうる。
いくつかのこれらの態様では、X1、X2、X3、Y1、Y2、Y3、R3、およびA環は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年12月16日出願の米国仮出願第63/126,286号の請求項1～23のいずれか一項および項目番号1～183のいずれか1つに定義の通りである。
特定の態様では、STINGアンタゴニストは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2020年12月16日出願の米国仮出願第63/126,286号の表C1に記載の化合物である。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストは式(M1)の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
Figure 2024504002000028
式中、
B環は(B-1)、(B-2)、および(B-3)からなる群より選択され:
Figure 2024504002000029
X1はO、S、N、NR2、およびCR5からなる群より選択され;
X2はO、S、N、NR4、およびCR5からなる群より選択され;
Z、Y1、Y2、およびY3はそれぞれ独立してCR1、N、およびNR2からなる群より選択され;
Y4はCまたはNであり;
各
Figure 2024504002000030
は独立して単結合または二重結合であるが、
・但し、(B-1)、(B-2)、および(B-3)中、X1およびX2を含む5員環はヘテロアリールであり;
・(B-1)中、6員環
Figure 2024504002000031
は芳香環であり;
・(B-2)中、6員環
Figure 2024504002000032
は芳香環であり、(B-2)中のZ、Y1、Y2、Y3、およびY4のうち1つまたは複数は独立して選択されるヘテロ原子であり;
・(B-3)中、6員環
Figure 2024504002000033
は芳香環であり;
Wは以下からなる群より選択され:
・*C(=O)NRN、*C(=S)NRN、*C(=NRN)NRN、*C(=NCN)NRN、*C(=CNO2)NRN、*S(O)1～2NRN;
Figure 2024504002000034
;
・*C(=O)、*S(O)2;
Figure 2024504002000035
; ならびに
・
Figure 2024504002000036
、ここでQ2は結合、NRN、-S-、および-O-からなる群より選択される;
各RNは独立してHおよびRdからなる群より選択され、星印はNR6への結合点を表し;
Aは以下であり:
(i) -(YA1)n-YA2、ここで
・nは0または1であり;
・YA1は1～6個のRaで置換されていてもよいC1～6アルキレンであり;
・YA2は以下である:
(a) 1～4個のRbでそれぞれ置換されていてもよいC3～20シクロアルキルもしくはC3～20シクロアルケニル;
(b) 1～4個のRcで置換されていてもよいC6～20アリール;
(c) 5～20個の環原子のヘテロアリールであって、1～3個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、ヘテロアリール環が1～4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール; または
(d) 3～16個の環原子のヘテロシクリルもしくはヘテロシクロアルケニルであって、1～3個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、ヘテロシクリル環もしくはヘテロシクロアルケニル環が1～4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクロアルケニル;
あるいは、
(ii) 1～6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～20アルキル;
R1、R1a、R1b、R1c、およびR1dはそれぞれ独立してH; ハロ; シアノ; 1～2個のRaで置換されていてもよいC1～6アルキル; C2～6アルケニル; C2～6アルキニル; C1～4ハロアルキル; C1～4アルコキシ; C1～4ハロアルコキシ; -L3-L4-Ri; -S(O)1～2(C1～4アルキル); -S(O)(=NH)(C1～4アルキル); SF5; -NReRf; -OH; オキソ; -S(O)1～2(NR'R''); -C1～4チオアルコキシ; -NO2; -C(=O)(C1～4アルキル); -C(=O)O(C1～4アルキル); -C(=O)OH; および-C(=O)N(R')(R'')からなる群より選択され;
各R2は独立して以下からなる群より選択され:
(i) 1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキル;
(ii) C3～6シクロアルキル、C3～6シクロアルケニル、またはC6～10アリール;
(iii) 3～10個の環原子のヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、1～3個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子である、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル;
(iv) 5～10個の環原子のヘテロアリールであって、1～3個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子である、ヘテロアリール;
(v) -C(O)(C1～4アルキル); -C(O)O(C1～4アルキル); -CON(R')(R''); -S(O)1～2(NR'R''); -S(O)1～2(C1～4アルキル); -OH; C1～4アルコキシ; ならびに
(vi) H;
R4はH、および1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキルからなる群より選択され;
R5はH; ハロ; -OH; -C1～4アルキル; -C1～4ハロアルキル; C1～4アルコキシ; C1～4ハロアルコキシ; -C(=O)O(C1～4アルキル); -C(=O)(C1～4アルキル); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1～2(NR'R''); -S(O)1～2(C1～4アルキル); シアノ; および1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルでそれぞれ置換されていてもよいC3～6シクロアルキルまたはC3～6シクロアルケニルからなる群より選択され;
R6はH; 1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキル; -OH; C1～4アルコキシ; C(=O)H; C(=O)(C1～4アルキル); 1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルで置換されていてもよいC6～10アリール; ならびに5～10個の環原子のヘテロアリールであって、1～4個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、ヘテロアリール環が1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
各Raは独立して-OH; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1～4アルコキシ; C1～4ハロアルコキシ; -C(=O)O(C1～4アルキル); -C(=O)(C1～4アルキル); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1～2(NR'R''); -S(O)1～2(C1～4アルキル); シアノ; および1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルでそれぞれ置換されていてもよいC3～6シクロアルキルまたはC3～6シクロアルケニルからなる群より選択され;
各Rbは独立して、1～6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～10アルキル; C1～4ハロアルキル; -OH; オキソ; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1～4アルコキシ; C1～4ハロアルコキシ; -C(=O)(C1～10アルキル); -C(=O)O(C1～4アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R')(R''); -S(O)1～2(NR'R''); -S(O)1～2(C1～4アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
各Rcは独立してハロ; シアノ; 1～6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～10アルキル; C2～6アルケニル; C2～6アルキニル; オキソ; 1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～4アルコキシ; C1～4ハロアルコキシ; -S(O)1～2(C1～4アルキル)または-S(O)1～2(C1～4ハロアルキル); -NReRf; -OH; -S(O)1～2(NR'R''); -C1～4チオアルコキシまたは-C1～4チオハロアルコキシ; -NO2; -SF5; -C(=O)(C1～10アルキル); -C(=O)O(C1～4アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R')(R''); および-L1-L2-Rhからなる群より選択され;
Rdは、ハロおよびOHからなる群よりそれぞれ独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよいC1～6アルキル; ハロおよびOHからなる群よりそれぞれ独立して選択される1～3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC3～6シクロアルキルまたはC3～6シクロアルケニル; -C(O)(C1～4アルキル); -C(O)O(C1～4アルキル); -CON(R')(R''); -S(O)1～2(NR'R''); -S(O)1～2(C1～4アルキル); -OH; ならびにC1～4アルコキシからなる群より選択され;
ReおよびRfはそれぞれ独立してH; C1～6アルキル; C1～6ハロアルキル; C3～6シクロアルキルまたはC3～6シクロアルケニル; -C(O)(C1～4アルキル); -C(O)O(C1～4アルキル); -CON(R')(R''); -S(O)1～2(NR'R''); -S(O)1～2(C1～4アルキル); -OH; およびC1～4アルコキシからなる群より選択され; あるいは、ReおよびRfは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、3～8個の環原子の環であって、(a) HおよびC1～3アルキルからなる群より独立して選択される1～2個の置換基でそれぞれ置換された1～7個の環炭素原子; ならびに(b) N(Rd)、NH、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択される0～3個の環ヘテロ原子(ReおよびRfに結合した窒素原子以外に)を有する環を形成し;
-L1は結合またはC1～3アルキレンであり;
-L2は-O-、-N(H)-、-N(C1～3アルキル)-、-S(O)0～2-、または結合であり;
-L3は結合またはC1～3アルキレンであり;
-L4は-O-、-N(H)-、-N(C1～3アルキル)-、-S(O)0～2-、または結合であり;
RhおよびRiはそれぞれ独立して以下からなる群より選択され:
・C3～8シクロアルキルまたはC3～8シクロアルケニルであって、ハロ; 1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～4アルキル; C1～4ハロアルキル; シアノ; C1～4アルコキシ; およびC1～4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1～4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C3～8シクロアルキルまたはC3～8シクロアルケニル;
・3～16個の環原子を有するヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、1～3個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルがハロ; 1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～4アルキル; C1～4ハロアルキル; シアノ; C1～4アルコキシ; およびC1～4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル;
・5～10個の環原子のヘテロアリールであって、1～4個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、ヘテロアリール環がハロ; 1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～4アルキル; C1～4ハロアルキル; シアノ; C1～4アルコキシ; およびC1～4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール; ならびに
・C6～10アリールであって、ハロ; 1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～4アルキル; C1～4ハロアルキル; シアノ; C1～4アルコキシ; およびC1～4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、C6～10アリール;
R'およびR''はそれぞれ独立してH、C1～4アルキル、C6～10アリールであって、ハロ、C1～4アルキル、およびC1～4ハロアルキルからなる群より選択される1～2個の置換基で置換されていてもよい、C6～10アリール、ならびに5～10個の環原子のヘテロアリールであって、1～4個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、ヘテロアリール環がハロ、-OH、NH2、NH(C1～4アルキル)、N(C1～4アルキル)2、C1～4アルキル、およびC1～4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリールからなる群より選択され; あるいは、R'およびR''は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、3～8個の環原子の環であって、(a) HおよびC1～3アルキルからなる群より独立して選択される1～2個の置換基でそれぞれ置換された1～7個の環炭素原子; ならびに(b) N(H)、N(C1～6アルキル)、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択される0～3個の環ヘテロ原子(R'およびR''に結合した窒素原子以外に)を有する環を形成する。
式(M1)の特定の態様では、B環は(B-2)(例えば
Figure 2024504002000037
、例えば
Figure 2024504002000038
)であり; Wは*C(=O)NRN、*C(=S)NRN、*C(=NRN)NRN、*C(=NCN)NRN、*C(=CNO2)NRN、*S(O)1～2NRN;
Figure 2024504002000039
(例えばC(=O)NRN、例えばC(=O)NH)からなる群より選択される。
式(M1)の特定の態様では、B環は(B-1)(例えば
Figure 2024504002000040
、例えば
Figure 2024504002000041
); または(B-2)(例えば
Figure 2024504002000042
、例えば
Figure 2024504002000043
)であり; Wは*C(=O)である。
式(M1)の特定の態様では、B環は(B-1)(例えば
Figure 2024504002000044
、例えば
Figure 2024504002000045
); または(B-2)(例えば
Figure 2024504002000046
、例えば
Figure 2024504002000047
)であり; Wは*S(O)2または
Figure 2024504002000048
である。
式(M1)の特定の態様では、B環は(B-1)(例えば
Figure 2024504002000049
、例えば
Figure 2024504002000050
); または(B-2)(例えば
Figure 2024504002000051
、例えば
Figure 2024504002000052
)であり; Wは
Figure 2024504002000053
(例えば
Figure 2024504002000054
)である。
式(M1)の特定の態様では、B環は(B-3)(例えば
Figure 2024504002000055
、例えば
Figure 2024504002000056
)であり; WはC(=O)NRN(例えばC(=O)NH)である。
式(M1)の特定の態様では、B環は(B-1)(例えば
Figure 2024504002000057
、例えば
Figure 2024504002000058
)であり; WはC(=O)NRN(例えばC(=O)NH)であり; R1a、R1b、R1c、およびR1dのうち1つ(例えばR1b)は-L3-L4-Ri(例えば-Ri)である。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストは式(M2)の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
Figure 2024504002000059
式中、
Wは以下の(AA)または(BB)に従って定義され:
(AA)
WはQ1-Q2-Aであり、ここで
Q1は以下からなる群より選択され:
(a) 1～2個の独立して選択されるRq1で置換されていてもよいフェニル; ならびに
(b) 5～6個の環原子を含むヘテロアリールであって、1～4個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、ヘテロアリール環が1～4個の独立して選択されるRq1で置換されていてもよい、ヘテロアリール;
Q2は結合、-NH-、-N(C1～3アルキル)-、-O-、-C(=O)、および-S(O)0～2-からなる群より選択され;
Aは本明細書中で式(M1)について定義の通りである; あるいは、
(BB)
Wは以下からなる群より選択される:
(a) 1～4個のRcで置換されていてもよいC7～20二環式または多環式アリール; ならびに
(b) 7～20個の環原子を含む二環式または多環式ヘテロアリールであって、1～4個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、ヘテロアリール環が1～4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
各Rq1は独立して(a) ハロ; (b) シアノ; (c) 1～6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～10アルキル; (d) C2～6アルケニル; (e) C2～6アルキニル; (f) C3～6シクロアルキル; (g) C1～4アルコキシ; (h) C1～4ハロアルコキシ; (i) -S(O)1～2(C1～4アルキル); (j) -NReRf; (k) -OH; (l) -S(O)1～2(NR'R''); (m) -C1～4チオアルコキシ; (n) -NO2; (o) -C(=O)(C1～4アルキル); (p) -C(=O)O(C1～4アルキル); (q) -C(=O)OH; (r) -C(=O)N(R')(R''); および(s) オキソからなる群より選択され;
B環、R6、Ra、Rc、Rd、Re、Rf、R'、およびR''はそれぞれ本明細書中で式(M1)について定義の通りである。
式(M2)の特定の態様では、B環は(B-3)(例えば
Figure 2024504002000060
、例えば
Figure 2024504002000061
)である。
式(M2)の特定の態様では、B環は(B-1)(例えば
Figure 2024504002000062
、例えば
Figure 2024504002000063
); または(B-2)(例えば
Figure 2024504002000064
、例えば
Figure 2024504002000065
)である。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストは式(M3)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体である:
Figure 2024504002000066
式中、
X1はO、S、N、NR2、およびCR5からなる群より選択され;
X2はO、S、N、NR4、およびCR5からなる群より選択され;
各
Figure 2024504002000067
は独立して単結合または二重結合であるが、但し、X1およびX2を含む5員環はヘテロアリールであり;
6員環
Figure 2024504002000068
は芳香環であり;
Q-Aは以下の(A)または(B)に従って定義され:
(A)
QはNH、およびC1～6アルキルが1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいN(C1～6アルキル)からなる群より選択され;
Aは以下である:
(i) -(YA1)n-YA2、ここで
・nは0または1であり;
・YA1はC1～6アルキレンであり、以下からなる群よりそれぞれ独立して選択される1～6個の置換基で置換されていてもよく:
○オキソ;
○Ra;
○1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルで置換されていてもよいC6～10アリール; ならびに
○5～10個の環原子のヘテロアリールであって、1～4個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、ヘテロアリール環が1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルで置換されていてもよい、ヘテロアリール; あるいは、
・YA1は-YA3-YA4-YA5であり、YA3によってQに接続されており、ここで
○YA3は、オキソおよびRaからなる群よりそれぞれ独立して選択される1～2個の置換基で置換されていてもよいC1～3アルキレンであり;
○YA4は-O-、-NH-、-N(C1～6アルキル)-、または-S-であり;
○YA5は結合、または1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～3アルキレンであり;
・YA2は以下である:
(a) 1～4個のRbでそれぞれ置換されていてもよいC3～20シクロアルキルもしくはC3～20シクロアルケニル;
(b) 1～4個のRcで置換されていてもよいC6～20アリール;
(c) 5～20個の環原子のヘテロアリールであって、1～3個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、ヘテロアリール環が1～4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール; または
(d) 3～16個の環原子のヘテロシクリルもしくはヘテロシクロアルケニルであって、1～3個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、ヘテロシクリル環もしくはヘテロシクロアルケニル環が1～4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクロアルケニル;
あるいは、
(ii) -Z1-Z2-Z3、ここで
・Z1は1～4個のRaで置換されていてもよいC1～3アルキレンであり;
・Z2は-N(H)-、-N(Rd)-、-O-、または-S-であり;
・Z3は1～4個のRaで置換されていてもよいC2～7アルキルである;
あるいは、
(iii) 1～6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～20アルキル、
あるいは、
(B)
QおよびAは一緒になって
Figure 2024504002000069
を形成し;
Eは、3～16個の環原子の環であって、0～3個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子(既に存在する窒素原子以外に)であり、環が1～4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、環である;
R1a、R1b、R1c、およびR1dはそれぞれ独立してH; ハロ; シアノ; 1～2個のRaで置換されていてもよいC1～6アルキル; C2～6アルケニル; C2～6アルキニル; C1～4ハロアルキル; C1～4アルコキシ; C1～4ハロアルコキシ; -L3-L4-Ri; -S(O)1～2(C1～4アルキル); -S(O)(=NH)(C1～4アルキル); SF5; -NReRf; -OH; オキソ; -S(O)1～2(NR'R''); -C1～4チオアルコキシ; -NO2; -C(=O)(C1～4アルキル); -C(=O)O(C1～4アルキル); -C(=O)OH; および-C(=O)N(R')(R'')からなる群より選択され; あるいは、
R1aおよびR1b、R1bおよびR1c、またはR1cおよびR1dは、それらを接続する原子と一緒になって、3～10個の環原子の環であって、0～2個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり; 環がC1～6アルキル、ハロ、C1～6ハロアルキル、-OH、NReRf、C1～6アルコキシ、およびC1～6ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい環を形成し;
各R2は独立して以下からなる群より選択され:
(i) 1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキル;
(ii) C3～6シクロアルキル、C3～6シクロアルケニル、またはC6～10アリール;
(iii) 3～10個の環原子のヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、1～3個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子である、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル;
(iv) 5～10個の環原子のヘテロアリールであって、1～3個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子である、ヘテロアリール;
(v) -C(O)(C1～4アルキル); -C(O)O(C1～4アルキル); -CON(R')(R''); -S(O)1～2(NR'R''); -S(O)1～2(C1～4アルキル); -OH; C1～4アルコキシ; ならびに
(vi) H;
R4はH、および1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキルからなる群より選択され;
R5はH; ハロ; -OH; -C1～4アルキル; -C1～4ハロアルキル; C1～4アルコキシ; C1～4ハロアルコキシ; -C(=O)O(C1～4アルキル); -C(=O)(C1～4アルキル); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1～2(NR'R''); -S(O)1～2(C1～4アルキル); シアノ; および1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルでそれぞれ置換されていてもよいC3～6シクロアルキルまたはC3～6シクロアルケニルからなる群より選択され;
R6はH; 1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキル; -OH; C1～4アルコキシ; C(=O)H; C(=O)(C1～4アルキル); 1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルで置換されていてもよいC6～10アリール; ならびに5～10個の環原子のヘテロアリールであって、1～4個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、ヘテロアリール環が1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
各Raは独立して-OH; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1～4アルコキシ; C1～4ハロアルコキシ; -C(=O)O(C1～4アルキル); -C(=O)(C1～4アルキル); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1～2(NR'R''); -S(O)1～2(C1～4アルキル); シアノ; および1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルでそれぞれ置換されていてもよいC3～6シクロアルキルまたはC3～6シクロアルケニルからなる群より選択され;
各Rbは独立して、1～6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～10アルキル; C1～4ハロアルキル; -OH; オキソ; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1～4アルコキシ; C1～4ハロアルコキシ; -C(=O)(C1～10アルキル); -C(=O)O(C1～4アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R')(R''); -S(O)1～2(NR'R''); -S(O)1～2(C1～4アルキル); シアノ; および-L1-L2-Rhからなる群より選択され;
各Rcは独立してハロ; シアノ; 1～6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～10アルキル; C2～6アルケニル; C2～6アルキニル; オキソ; 1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～4アルコキシ; C1～4ハロアルコキシ; -S(O)1～2(C1～4アルキル)または-S(O)1～2(C1～4ハロアルキル); -NReRf; -OH; -S(O)1～2(NR'R''); -C1～4チオアルコキシまたは-C1～4チオハロアルコキシ; -NO2; -SF5; -C(=O)(C1～10アルキル); -C(=O)O(C1～4アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R')(R''); および-L1-L2-Rhからなる群より選択され;
Rdは、ハロおよびOHからなる群よりそれぞれ独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよいC1～6アルキル; ハロおよびOHからなる群よりそれぞれ独立して選択される1～3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC3～6シクロアルキルまたはC3～6シクロアルケニル; -C(O)(C1～4アルキル); -C(O)O(C1～4アルキル); -CON(R')(R''); -S(O)1～2(NR'R''); -S(O)1～2(C1～4アルキル); -OH; ならびにC1～4アルコキシからなる群より選択され;
ReおよびRfはそれぞれ独立してH; C1～6アルキル; C1～6ハロアルキル; C3～6シクロアルキルまたはC3～6シクロアルケニル; -C(O)(C1～4アルキル); -C(O)O(C1～4アルキル); -CON(R')(R''); -S(O)1～2(NR'R''); -S(O)1～2(C1～4アルキル); -OH; およびC1～4アルコキシからなる群より選択され; あるいは、ReおよびRfは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、3～8個の環原子の環であって、(a) HおよびC1～3アルキルからなる群より独立して選択される1～2個の置換基でそれぞれ置換された1～7個の環炭素原子; ならびに(b) N(Rd)、NH、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択される0～3個の環ヘテロ原子(ReおよびRfに結合した窒素原子以外に)を有する環を形成し;
-L1は結合またはC1～3アルキレンであり;
-L2は-O-、-N(H)-、-N(C1～3アルキル)-、-S(O)0～2-、または結合であり;
Rhは以下からなる群より選択され:
・C3～8シクロアルキルまたはC3～8シクロアルケニルであって、ハロ; 1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～4アルキル; C1～4ハロアルキル; シアノ; C1～4アルコキシ; およびC1～4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1～4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C3～8シクロアルキルまたはC3～8シクロアルケニル;
・3～16個の環原子を有するヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、1～3個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルがハロ; 1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～4アルキル; C1～4ハロアルキル; シアノ; C1～4アルコキシ; およびC1～4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル;
・5～10個の環原子のヘテロアリールであって、1～4個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、ヘテロアリール環がハロ; 1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～4アルキル; C1～4ハロアルキル; シアノ; C1～4アルコキシ; およびC1～4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール; ならびに
・C6～10アリールであって、ハロ; 1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～4アルキル; C1～4ハロアルキル; シアノ; C1～4アルコキシ; およびC1～4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、C6～10アリール;
-L3は結合またはC1～3アルキレンであり;
-L4は-O-、-N(H)-、-N(C1～3アルキル)-、-S(O)0～2-、または結合であり;
Riは以下からなる群より選択され:
・C3～8シクロアルキルまたはC3～8シクロアルケニルであって、ハロ; 1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～4アルキル; C1～4ハロアルキル; シアノ; C1～4アルコキシ; およびC1～4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1～4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C3～8シクロアルキルまたはC3～8シクロアルケニル;
・3～16個の環原子を有するヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、1～3個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルがハロ; 1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～4アルキル; C1～4ハロアルキル; シアノ; C1～4アルコキシ; およびC1～4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル;
・5～10個の環原子のヘテロアリールであって、1～4個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、ヘテロアリール環がハロ; 1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～4アルキル; C1～4ハロアルキル; シアノ; C1～4アルコキシ; およびC1～4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール; ならびに
・C6～10アリールであって、ハロ; 1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～4アルキル; C1～4ハロアルキル; シアノ; C1～4アルコキシ; およびC1～4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、C6～10アリール;
R'およびR''はそれぞれ独立してH、C1～4アルキル、C6～10アリールであって、ハロ、C1～4アルキル、およびC1～4ハロアルキルからなる群より選択される1～2個の置換基で置換されていてもよい、C6～10アリール、ならびに5～10個の環原子のヘテロアリールであって、1～4個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、ヘテロアリール環がハロ、-OH、NH2、NH(C1～4アルキル)、N(C1～4アルキル)2、C1～4アルキル、およびC1～4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリールからなる群より選択され; あるいは、R'およびR''は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、3～8個の環原子の環であって、(a) HおよびC1～3アルキルからなる群より独立して選択される1～2個の置換基でそれぞれ置換された1～7個の環炭素原子; ならびに(b) N(H)、N(C1～6アルキル)、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択される0～3個の環ヘテロ原子(R'およびR''に結合した窒素原子以外に)を有する環を形成する。
式(M3)の特定の態様では、化合物は式(M3A)の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
Figure 2024504002000070
式中、
m1およびm2は独立して0、1、または2であり;
Q5はNまたはCHであり;
L5は結合、CH2、-O-、-N(H)-、または-N(C1～3アルキル)であるが、但し、Q5がNである場合、L5は結合またはCH2であり;
T1、T2、T3、およびT4はそれぞれ独立してN、CH、またはCRtであるが、但し、T1～T4のうち1つ～4つ、例えば2つ、3つ、または4つはCHであり;
RtおよびRsはそれぞれ独立してハロ; 1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～4アルキル; C1～4ハロアルキル; シアノ; C1～4アルコキシ; およびC1～4ハロアルコキシからなる群より選択され;
任意で、R2はHであり、R5はHであり;
任意で、R1bはハロ、例えば-Fまたは-Clであり; R1cはHまたはハロ、例えば-Hまたは-Fであり; R1aおよびR1dはHである。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストは式(M4)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体である:
Figure 2024504002000071
式中、
ZはCR1、N、およびNR2からなる群より選択され;
Y1、Y2、およびY3はそれぞれ独立してCR1、N、およびNR2からなる群より選択され;
Y4はCまたはNであるが、但し、Z、Y1、Y2、Y3、およびY4のうち1つまたは複数は独立して選択されるヘテロ原子であり;
X1はO、S、N、NR2、およびCR1からなる群より選択され;
X2はO、S、N、NR4、およびCR5からなる群より選択され;
各
Figure 2024504002000072
は独立して単結合または二重結合であるが、但し、Y4、X1、およびX2を含む5員環はヘテロアリールであり、Z、Y1、Y2、およびY3を含む6員環はヘテロアリールであり;
各R1は独立してH; ハロ; シアノ; 1～2個のRaで置換されていてもよいC1～6アルキル; C2～6アルケニル; C2～6アルキニル; C1～4ハロアルキル; C1～4アルコキシ; C1～4ハロアルコキシ; -L3-L4-Ri; -S(O)1～2(C1～4アルキル); -S(O)(=NH)(C1～4アルキル); SF5; -NReRf; -OH; オキソ; -S(O)1～2(NR'R''); -C1～4チオアルコキシ; -NO2; -C(=O)(C1～4アルキル); -C(=O)O(C1～4アルキル); -C(=O)OH; および-C(=O)N(R')(R'')からなる群より選択され;
R2、R4、R5、R6、Q、A、Ra、Re、Rf、L3、L4、Ri、R'、およびR''はそれぞれ本明細書中で式M3について定義の通りである。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストは式(M5)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体である:
Figure 2024504002000073
式中、
X1はO、S、N、NR2、およびCR1からなる群より選択され;
X2はO、S、N、NR4、およびCR5からなる群より選択され;
各
Figure 2024504002000074
は独立して単結合または二重結合であるが、但し、
X1およびX2を含む5員環はヘテロアリールであり;
6員環
Figure 2024504002000075
は芳香環であり;
P1、P2、P3、P4、およびP5を含む環は芳香環であり;
P1、P2、P3、P4、およびP5は(AA)または(BB)に従って定義され:
(AA)
P1、P2、P3、P4、およびP5はそれぞれ独立してN、CH、CR7、およびCRcからなる群より選択されるが、但し、P1、P2、P3、P4、およびP5のうち1つ～2つは独立して選択されるCR7である; あるいは、
(BB)
P1は存在せず、それにより5員環が生じ、
P2、P3、P4、およびP5はそれぞれ独立してO、S、N、NH、NRd、NR7、CH、CR7、およびCRcからなる群より選択されるが、但し、P2、P3、P4、およびP5のうち1つ～3つはO、S、N、NH、NRd、またはNR7であり; P2、P3、P4、およびP5のうち1つ～2つは独立して選択されるNR7またはCR7である;
各R7は独立して-R8および-L3-R9からなる群より選択され;
R8およびR9は独立して以下からなる群より選択され:
(a) 1～4個の独立して選択されるR7'でそれぞれ置換されていてもよいC3～12シクロアルキルまたはC3～12シクロアルケニル;
(b) 3～12個の環原子のヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、1～3個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、ヘテロシクリル環またはヘテロシクロアルケニル環の1個または複数の環炭素原子が1～4個の独立して選択されるR7'で置換されていてもよい、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル;
(c) 5～12個の環原子のヘテロアリールであって、1～3個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、ヘテロアリール環の1個または複数の環炭素原子が1～4個の独立して選択されるR7'で置換されていてもよい、ヘテロアリール; ならびに
(d) 1～4個の独立して選択されるR7'で置換されていてもよいC6～10アリール;
-L3は-O-、-CH2-、-S-、-NH-、S(O)1～2、C(=O)NH、NHC(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)、NHS(O)2、およびS(O)2NHからなる群より選択され;
各R7'は独立してハロ; -CN; -NO2; -OH; 1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよい-C1～4アルキル; -C2～4アルケニル; -C2～4アルキニル; -C1～4ハロアルキル; 1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよい-C1～6アルコキシ; -C1～6ハロアルコキシ; S(O)1～2(C1～4アルキル); -NR'R''; オキソ; -S(O)1～2(NR'R''); -C1～4チオアルコキシ; -C(=O)(C1～4アルキル); -C(=O)O(C1～4アルキル); -C(=O)OH; および-C(=O)N(R')(R'')からなる群より選択され;
Wは(i) C(=O); (ii) C(=S); (iii) S(O)1～2; (iv) C(=NRd)またはC(=N-CN); (v) C(=NH); (vi) C(=C-NO2); (vii) S(=O)(=N(Rd)); および(viii) S(=O)(=NH)からなる群より選択され;
QはNH、N(C1～6アルキル)、*-NH-(C1～3アルキレン)-、および*-N(C1～6アルキル)-(C1～3アルキレン)-からなる群より選択され、ここでC1～6アルキルは1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよく、星印はWへの結合点を表し;
R1a、R1b、R1c、およびR1dはそれぞれ独立してH; ハロ; シアノ; 1～2個のRaで置換されていてもよいC1～6アルキル; C2～6アルケニル; C2～6アルキニル; C1～4ハロアルキル; C1～4アルコキシ; C1～4ハロアルコキシ; -S(O)1～2(C1～4アルキル); -S(O)(=NH)(C1～4アルキル); SF5; -NReRf; -OH; -S(O)1～2(NR'R''); -C1～4チオアルコキシ; -NO2; -C(=O)(C1～4アルキル); -C(=O)O(C1～4アルキル); -C(=O)OH; および-C(=O)N(R')(R'')からなる群より選択され;
各R2は独立して以下からなる群より選択され:
(i) H;
(ii) 1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキル;
(iii) 1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよい-C(O)(C1～6アルキル);
(iv) 1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよい-C(O)O(C1～4アルキル);
(v) -CON(R')(R'');
(vi) -S(O)1～2(NR'R'');
(vii) 1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよい-S(O)1～2(C1～4アルキル);
(viii) -OH;
(ix) C1～4アルコキシ; および
(x) -L4-L5-Ri;
R4はH、および1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキルからなる群より選択され;
R5はH; ハロ; -OH; -C1～4アルキル; -C1～4ハロアルキル; C1～4アルコキシ; C1～4ハロアルコキシ; -C(=O)O(C1～4アルキル); -C(=O)(C1～4アルキル); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1～2(NR'R''); -S(O)1～2(C1～4アルキル); シアノ; および1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルでそれぞれ置換されていてもよいC3～6シクロアルキルまたはC3～6シクロアルケニルからなる群より選択され;
R6はH; 1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキル; -OH; C1～4アルコキシ; C(=O)H; C(=O)(C1～4アルキル); 1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルで置換されていてもよいC6～10アリール; ならびに5～10個の環原子のヘテロアリールであって、1～4個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、ヘテロアリール環が1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
各Raは独立して-OH; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1～4アルコキシ; C1～4ハロアルコキシ; -C(=O)O(C1～4アルキル); -C(=O)(C1～4アルキル); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1～2(NR'R''); -S(O)1～2(C1～4アルキル); シアノ; および1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルでそれぞれ置換されていてもよいC3～6シクロアルキルまたはC3～6シクロアルケニルからなる群より選択され;
各Rbは独立して、1～6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～10アルキル; C1～4ハロアルキル; -OH; オキソ; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1～4アルコキシ; C1～4ハロアルコキシ; -C(=O)(C1～10アルキル); -C(=O)O(C1～4アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R')(R''); -S(O)1～2(NR'R''); -S(O)1～2(C1～4アルキル); シアノ; および-L1-L2-Rhからなる群より選択され;
各Rcは独立してハロ; シアノ; 1～6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～10アルキル; C2～6アルケニル; C2～6アルキニル; C1～4アルコキシ; C1～4ハロアルコキシ; -S(O)1～2(C1～4アルキル); -NReRf; -OH; -S(O)1～2(NR'R''); -C1～4チオアルコキシ; -NO2; -C(=O)(C1～10アルキル); -C(=O)O(C1～4アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R')(R''); および-L1-L2-Rhからなる群より選択され;
Rdは、ハロ、C1～3アルコキシ、C1～3ハロアルコキシ、およびOHからなる群よりそれぞれ独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよいC1～6アルキル; ハロおよびOHからなる群よりそれぞれ独立して選択される1～3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC3～6シクロアルキルまたはC3～6シクロアルケニル; -C(O)(C1～4アルキル); -C(O)O(C1～4アルキル); -CON(R')(R''); -S(O)1～2(NR'R''); -S(O)1～2(C1～4アルキル); -OH; ならびにC1～4アルコキシからなる群より選択され;
ReおよびRfはそれぞれ独立してH; C1～6アルキル; C1～6ハロアルキル; C3～6シクロアルキルまたはC3～6シクロアルケニル; -C(O)(C1～4アルキル); -C(O)O(C1～4アルキル); -CON(R')(R''); -S(O)1～2(NR'R''); -S(O)1～2(C1～4アルキル); -OH; およびC1～4アルコキシからなる群より選択され; あるいは、
ReおよびRfは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、3～8個の環原子の環であって、(a) HおよびC1～3アルキルからなる群より独立して選択される1～2個の置換基でそれぞれ置換された1～7個の環炭素原子; ならびに(b) N(Rd)、NH、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択される0～3個の環ヘテロ原子(ReおよびRfに結合した窒素原子以外に)を有する環を形成し;
-L1は結合またはC1～3アルキレンであり; -L2は-O-、-N(H)-、-S(O)0～2-、または結合であり;
Rhは以下からなる群より選択され:
・C3～8シクロアルキルまたはC3～8シクロアルケニルであって、ハロ; 1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～4アルキル; C1～4ハロアルキル; シアノ; C1～4アルコキシ; およびC1～4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1～4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C3～8シクロアルキルまたはC3～8シクロアルケニル;
・3～16個の環原子を有するヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、1～3個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルがハロ; 1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～4アルキル; C1～4ハロアルキル; シアノ; C1～4アルコキシ; およびC1～4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル;
・5～10個の環原子のヘテロアリールであって、1～4個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、ヘテロアリール環がハロ; 1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～4アルキル; C1～4ハロアルキル; シアノ; C1～4アルコキシ; およびC1～4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール; ならびに
・C6～10アリールであって、ハロ; 1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～4アルキル; C1～4ハロアルキル; シアノ; C1～4アルコキシ; およびC1～4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、C6～10アリール;
-L4-は結合、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、C(O)NRd、S(O)1～2、S(O)1～2NH、およびS(O)1～2NRdからなる群より選択され;
-L5-は結合およびC1～4アルキレンからなる群より選択され;
Riは以下からなる群より選択され:
・C3～8シクロアルキルまたはC3～8シクロアルケニルであって、ハロ; OH; NReRf; 1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～4アルキル; C1～4ハロアルキル; シアノ; C1～4アルコキシ; およびC1～4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1～4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C3～8シクロアルキルまたはC3～8シクロアルケニル;
・3～16個の環原子を有するヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、1～3個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルがハロ; OH; NReRf; 1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～4アルキル; C1～4ハロアルキル; シアノ; C1～4アルコキシ; およびC1～4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル;
・5～10個の環原子のヘテロアリールであって、1～4個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、ヘテロアリール環がハロ; OH; NReRf; 1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～4アルキル; C1～4ハロアルキル; シアノ; C1～4アルコキシ; およびC1～4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール; ならびに
・C6～10アリールであって、ハロ; OH; NReRf; 1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～4アルキル; C1～4ハロアルキル; シアノ; C1～4アルコキシ; およびC1～4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、C6～10アリール;
R'およびR''はそれぞれ独立してH; -OH; C1～4アルキル; C6～10アリールであって、ハロ、C1～4アルキル、およびC1～4ハロアルキルからなる群より選択される1～2個の置換基で置換されていてもよい、C6～10アリール; ならびに5～10個の環原子のヘテロアリールであって、1～4個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、ヘテロアリール環がハロ、-OH、NH2、NH(C1～4アルキル)、N(C1～4アルキル)2、C1～4アルキル、およびC1～4ハロアルキルからなる群より独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリールからなる群より選択され; あるいは、
R'およびR''は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、3～8個の環原子の環であって、(a) HおよびC1～3アルキルからなる群より独立して選択される1～2個の置換基でそれぞれ置換された1～7個の環炭素原子; ならびに(b) N(H)、N(C1～6アルキル)、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択される0～3個の環ヘテロ原子(R'およびR''に結合した窒素原子以外に)を有する環を形成する。
式(M5)の特定の態様では、化合物は式(M5-1a)、(M5-2a)、もしくは(M5-3a)の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
Figure 2024504002000076
式中、
R1a、R1b、R1c、R1dはそれぞれ独立してH; ハロ; シアノ; 1～2個のRaで置換されていてもよいC1～6アルキル; C1～4ハロアルキル; C1～4アルコキシ; およびC1～4ハロアルコキシからなる群より選択され;
n2は0、1、または2であり;
各Rcは、存在する場合、独立してハロ、シアノ、C1～3アルキル、およびC1～3アルコキシからなる群より選択され;
R8は以下からなる群より選択される:
・
Figure 2024504002000077
、ここでm1およびm2は独立して0、1、または2であり、T1はCHまたはNである; ならびに
・6～12個の環原子のスピロ環式ヘテロシクリルであって、1～3個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、ヘテロシクリル環の1個または複数の環炭素原子が1～4個の独立して選択されるR7'で置換されていてもよい、スピロ環式ヘテロシクリル。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストは式(M6)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体である:
Figure 2024504002000078
式中、
Z、Y1、Y2、およびY3はそれぞれ独立してCR1、N、およびNR2からなる群より選択されるが、但し、Z、Y1、Y2、およびY3のうち1つ～3つは独立して選択されるNまたはNR2であり;
X1はO、S、N、NR2、およびCR1からなる群より選択され;
X2はO、S、N、NR4、およびCR5からなる群より選択され;
各
Figure 2024504002000079
は独立して単結合または二重結合であるが、但し、X1およびX2を含む5員環はヘテロアリールであり; Z、Y1、Y2、およびY3を含む6員環はヘテロアリールであり; P1、P2、P3、P4、およびP5を含む環は芳香環であり;
Wは(i) C(=O); (ii) C(=S); (iii) S(O)1～2; (iv) C(=NRd)またはC(=N-CN); (v) C(=NH); (vi) C(=C-NO2); (vii) S(=O)(=N(Rd)); および(viii) S(=O)(=NH)からなる群より選択され;
QはNH、N(C1～6アルキル)、*-NH-(C1～3アルキレン)-、および*-N(C1～6アルキル)-(C1～3アルキレン)-からなる群より選択され、ここでC1～6アルキルは1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよく、星印はWへの結合点を表し;
P1、P2、P3、P4、およびP5は(AA)または(BB)に従って定義され:
(AA)
P1、P2、P3、P4、およびP5はそれぞれ独立してN、CH、CR7、およびCRcからなる群より選択されるが、但し、P1、P2、P3、P4、およびP5のうち1つ～2つは独立して選択されるCR7である; あるいは、
(BB)
P1は存在せず、それにより5員環が生じ、
P2、P3、P4、およびP5はそれぞれ独立してO、S、N、NH、NRd、NR7、CH、CR7、およびCRcからなる群より選択されるが;
但し、P2、P3、P4、およびP5のうち1つ～3つはO、S、N、NH、NRd、またはNR7であり;
P2、P3、P4、およびP5のうち1つ～2つは独立して選択されるNR7またはCR7である;
各R7は独立して-R8および-L3-R9からなる群より選択され;
-R8は以下からなる群より選択され:
(a) 1～4個の独立して選択されるR7'でそれぞれ置換されたC3～12シクロアルキルまたはC3～12シクロアルケニル;
(b) 3～12個の環原子のヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、1～3個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、ヘテロシクリル環またはヘテロシクロアルケニル環の1個または複数の環炭素原子が1～4個の独立して選択されるR7'で置換されている、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル;
(c) 1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルでそれぞれ置換されていてもよい、C3シクロアルキル、C3シクロアルケニル、C5シクロアルキル、またはC5シクロアルケニル;
(d) 1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルでそれぞれ置換されていてもよいC7～12シクロアルキルまたはC7～12シクロアルケニル;
(e) 3～12個の環原子のヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、1～3個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であるが、但し、ヘテロシクリルがテトラヒドロピラニル以外であり、ヘテロシクリル環またはヘテロシクロアルケニル環の1個または複数の環炭素原子が1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルで置換されていてもよい、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル;
(f) 5～12個の環原子のヘテロアリールであって、1～3個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、ヘテロアリール環の1個または複数の環炭素原子が1～4個の独立して選択されるR7'で置換されていてもよい、ヘテロアリール; ならびに
(g) 1～4個の独立して選択されるR7'で置換されていてもよいC6～10アリール;
-L3は-O-、-S-、-NH-、S(O)1～2、-CH2-、C(=O)NH、NHC(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)、NHS(O)2、およびS(O)2NHからなる群より選択され;
-R9は以下からなる群より選択され:
(a) 1～4個の独立して選択されるR7'でそれぞれ置換されていてもよいC3～12シクロアルキルまたはC3～12シクロアルケニル;
(b) 3～12個の環原子のヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、1～3個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、ヘテロシクリル環またはヘテロシクロアルケニル環の1個または複数の環炭素原子が1～4個の独立して選択されるR7'で置換されていてもよい、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル;
(c) 5～12個の環原子のヘテロアリールであって、1～3個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、ヘテロアリール環の1個または複数の環炭素原子が1～4個の独立して選択されるR7'で置換されていてもよい、ヘテロアリール; ならびに
(d) 1～4個の独立して選択されるR7'で置換されていてもよいC6～10アリール;
各R7'は独立してハロ; -CN; -NO2; -OH; 1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよい-C1～4アルキル; -C2～4アルケニル; -C2～4アルキニル; -C1～4ハロアルキル; 1～2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよい-C1～6アルコキシ; -C1～6ハロアルコキシ; S(O)1～2(C1～4アルキル); -NR'R''; オキソ; -S(O)1～2(NR'R''); -C1～4チオアルコキシ; -C(=O)(C1～4アルキル); -C(=O)O(C1～4アルキル); -C(=O)OH; および-C(=O)N(R')(R'')からなる群より選択されるが、
但し、R7がR8であり; R8がシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクロアルケニルであり、1～4個のR7'で置換されている場合、
R8はC1～4アルキルで一置換されることができず、
R8が2～4個のR7'で置換されている場合、少なくとも1個のR7'はC1～4アルキル以外の置換基でなければならず;
各R1は独立してH; ハロ; シアノ; 1～2個のRaで置換されていてもよいC1～6アルキル; C2～6アルケニル; C2～6アルキニル; C1～4ハロアルキル; C1～4アルコキシ; C1～4ハロアルコキシ; -L1-L2-Rh; -S(O)1～2(C1～4アルキル); -S(O)(=NH)(C1～4アルキル); SF5; -NReRf; -OH; オキソ; -S(O)1～2(NR'R''); -C1～4チオアルコキシ; -NO2; -C(=O)(C1～4アルキル); -C(=O)O(C1～4アルキル); -C(=O)OH; および-C(=O)N(R')(R'')からなる群より選択され;
各R2は独立して以下からなる群より選択され:
(i) H;
(ii) 1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキル;
(iii) 1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよい-C(O)(C1～6アルキル);
(iv) 1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよい-C(O)O(C1～4アルキル);
(v) -CON(R')(R'');
(vi) -S(O)1～2(NR'R'');
(vii) 1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよい-S(O)1～2(C1～4アルキル);
(viii) -OH;
(ix) C1～4アルコキシ; および
(x) -L4-L5-Ri;
R4はH、および1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキルからなる群より選択され;
R5はH; ハロ; -OH; -C1～4アルキル; -C1～4ハロアルキル; C1～4アルコキシ; C1～4ハロアルコキシ; -C(=O)O(C1～4アルキル); -C(=O)(C1～4アルキル); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1～2(NR'R''); -S(O)1～2(C1～4アルキル); シアノ; および1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルでそれぞれ置換されていてもよいC3～6シクロアルキルまたはC3～6シクロアルケニルからなる群より選択され;
R6はH; 1～3個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1～6アルキル; -OH; C1～4アルコキシ; C(=O)H; C(=O)(C1～4アルキル); 1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルで置換されていてもよいC6～10アリール; ならびに5～10個の環原子のヘテロアリールであって、1～4個の環原子がN、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0～2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、ヘテロアリール環が1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、-L1、-L2、Rh、-L4、L5、-Ri、R'、およびR''はそれぞれ本明細書中で式(M5)において定義の通りである。
式(M6)の特定の態様では、化合物は式(M6-3a)もしくは(M6-3b)の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
Figure 2024504002000080
式中、
R1a、R1b、およびR1cはそれぞれ独立してH; ハロ; シアノ; 1～2個のRaで置換されていてもよいC1～6アルキル; C1～4ハロアルキル; C1～4アルコキシ; およびC1～4ハロアルコキシからなる群より選択され;
Q1はNまたはCHであり;
R8は
Figure 2024504002000081
からなる群より選択され;
n2は0、1、または2であり;
各Rcは、存在する場合、独立してハロ、シアノ、C1～3アルキル、およびC1～3アルコキシからなる群より選択され;
m1およびm2は独立して0、1、または2であり; m3、m4、m5、およびm6は独立して0または1であり;
T1はCHまたはNであり、
任意で、R2はHであり;
任意で、n2は1であり、RcはR8に対してオルト位であり;
任意で、各R7'は独立してハロ、例えば-Fである。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストは、表C1の化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
Figure 2024504002000082
Figure 2024504002000083
Figure 2024504002000084
Figure 2024504002000085
Figure 2024504002000086
Figure 2024504002000087
Figure 2024504002000088
Figure 2024504002000089
Figure 2024504002000090
Figure 2024504002000091
Figure 2024504002000092
Figure 2024504002000093
STING阻害性核酸
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、STINGアンタゴニストは阻害性核酸である。いくつかの態様では、阻害性核酸は短鎖干渉RNA、アンチセンス核酸、環状ジヌクレオチド、またはリボザイムである。
これらの異なるオリゴヌクレオチドの局面の例を以下に記載する。STINGアンタゴニストである阻害性核酸の任意の例は、哺乳動物細胞(例えばヒト細胞)中でSTING mRNAの発現を減少させることができる。本明細書に記載の任意の阻害性核酸をインビトロで合成することができる。
哺乳動物細胞中でSTING mRNAの発現を減少させることができる阻害性核酸としてはアンチセンス核酸分子、すなわち、ヌクレオチド配列がSTING mRNAの全体または一部に相補的である(例えばSEQ ID NO: 1、3、5、または7のいずれか1つの全体または一部に相補的である)核酸分子が挙げられる。
アンチセンス核酸分子は、STINGタンパク質をコードするヌクレオチド配列のコード鎖の非コード領域の全体または一部に相補的でありうる。非コード領域(5'および3'非翻訳領域)は、遺伝子中のコード領域に隣接する5'および3'配列であり、アミノ酸に翻訳されない。
本明細書に開示される配列に基づいて、当業者は、本明細書に記載のSTINGタンパク質をコードする核酸を標的とすることに適した任意のいくつかのアンチセンス核酸を容易に選択および合成することができる。STINGタンパク質をコードする核酸を標的とするアンチセンス核酸は、Integrated DNA Technologiesのウェブサイトで入手可能なソフトウェアを使用して設計可能である。
アンチセンス核酸を作製するために使用可能な修飾ヌクレオチドの例としては1-メチルグアニン、1-メチルイノシン、2,2-ジメチルグアニン、2-メチルアデニン、2-メチルグアニン、3-メチルシトシン、2-メチルチオ-N6-イソペンテニルアデニン、ウラシル-5-オキシ酢酸(v)、ワイブトシン(wybutoxosine)、プソイドウラシル(pseudouracil)、キューオシン(queosine)、2-チオシトシン、5-フルオロウラシル、5-ブロモウラシル、5-クロロウラシル、5-ヨードウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、4-アセチルシトシン、5-(カルボキシヒドロキシルメチル)ウラシル、5-カルボキシメチルアミノメチル-2-チオウリジン、5-カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、β-D-ガラクトシルキューオシン、イノシン、N6-イソペンテニルアデニン、5-メチルシトシン、N6-アデニン、7-メチルグアニン、5-メチルアミノメチルウラシル、5-メトキシアミノメチル-2-チオウラシル、β-D-マンノシルキューオシン、5'-メトキシカルボキシメチルウラシル、5-メトキシウラシル、5-メチル-2-チオウラシル、2-チオウラシル、4-チオウラシル、5-メチルウラシル、ウラシル-5-オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル-5-オキシ酢酸(v)、5-メチル-2-チオウラシル、3-(3-アミノ-3-N-2-カルボキシプロピル)ウラシル、(acp3)w、および2,6-ジアミノプリンが挙げられる。あるいは、核酸がアンチセンス配向でサブクローニングされた(すなわち、挿入された該核酸から転写されたRNAが関心対象の標的核酸に対してアンチセンス配向となる)発現ベクターを使用して、アンチセンス核酸を生物学的に生成することもできる。
本明細書に記載のアンチセンス核酸分子をインビトロで調製し、対象、例えばヒト対象に投与することができる。あるいは、STINGタンパク質をコードする細胞mRNAおよび/もしくはゲノムDNAとハイブリダイズするかまたはそれに結合することで例えば転写および/または翻訳の阻害により発現を阻害するように、アンチセンス核酸分子をインサイチューで作製することもできる。ハイブリダイゼーションは、安定な二本鎖を形成する従来のヌクレオチド相補性によって行われてもよく、または、例えばDNA二本鎖に結合するアンチセンス核酸分子の場合は、二重らせんの主溝中での特異的相互作用を通じて行われてもよい。アンチセンス核酸分子をベクター(例えばアデノウイルスベクター、レンチウイルス、またはレトロウイルス)を使用して哺乳動物細胞に送達することができる。
アンチセンス核酸はα-アノマー核酸分子でありうる。α-アノマー核酸分子は、通常のβ単位とは対照的に鎖が互いに平行している、相補RNAとの特異的二本鎖ハイブリッドを形成する(Gaultier et al., Nucleic Acids Res. 15:6625-6641, 1987)。アンチセンス核酸はキメラRNA-DNA類似体(Inoue et al., FEBS Lett. 215:327-330, 1987)または2'-O-メチルリボヌクレオチド(Inoue et al., Nucleic Acids Res. 15:6131-6148, 1987)を含んでもよい。
阻害性核酸の別の例は、STING mRNAをコードする核酸に対する特異性、例えばSEQ ID NO: 1、3、5、または7のいずれか1つに対する特異性を有するリボザイムである。リボザイムは、自身がそれに対する相補領域を有するmRNAなどの一本鎖核酸を切断可能な、リボヌクレアーゼ活性を有する触媒RNA分子である。したがって、リボザイム(例えばハンマーヘッド型リボザイム(Haselhoff and Gerlach, Nature 334:585-591, 1988に記載))を使用することにより、mRNA転写物を触媒的に切断することでmRNAによりコードされるタンパク質の翻訳を阻害することができる。STING mRNAを使用することで、RNA分子のプールから特異的リボヌクレアーゼ活性を有する触媒RNAを選択することができる。例えばBartel et al., Science 261:1411-1418, 1993を参照。
あるいは、STING mRNA配列に対する特異性を有するリボザイムが本明細書に開示される。例えば、活性部位のヌクレオチド配列がSTING mRNA中の切断すべきヌクレオチド配列に相補的であるテトラヒメナL-19 IVS RNA誘導体を構築することができる(例えば米国特許第4,987,071号および第5,116,742号を参照)。
阻害性核酸は、三重らせん構造を形成する核酸分子でもありうる。例えば、STINGポリペプチドをコードする遺伝子の制御領域に相補的なヌクレオチド配列(例えばプロモーターおよび/またはエンハンサー、例えば転写開始状態の少なくとも1kb、2kb、3kb、4kb、または5kb上流にある配列)を標的とすることで、標的細胞中の遺伝子の転写を防止する三重らせん構造を形成することによって、STINGポリペプチドの発現を阻害することができる。一般的にはMaher, Bioassays 14(12):807-15, 1992; Helene, Anticancer Drug Des. 6(6):569-84, 1991; およびHelene, Ann. N.Y. Acad. Sci. 660:27-36, 1992を参照。
様々な態様では、阻害性核酸を糖部分、塩基部分、またはリン酸骨格において修飾することで、例えば分子の溶解性、安定性、またはハイブリダイゼーションを改善することができる。例えば、核酸のデオキシリボースリン酸骨格を修飾することでペプチド核酸を作製することができる(例えばHyrup et al., Bioorganic Medicinal Chem. 4(1):5-23, 1996を参照)。ペプチド核酸(PNA)は、デオキシリボースリン酸骨格が疑似ペプチド骨格で置き換えられ、天然核酸塩基が4個しか保持されていない、核酸模倣体、例えばDNA模倣体である。PNAの中性骨格によって、低イオン強度条件下でのRNAおよびDNAに対する特異的ハイブリダイゼーションが可能になる。PNAオリゴマーを標準的固相ペプチド合成プロトコルを使用して合成することができる(例えばPerry-O'Keefe et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:14670-675, 1996を参照)。PNAを、例えば転写停止もしくは翻訳停止を誘導するかまたは複製を阻害することによる遺伝子発現の配列特異的調節のためのアンチセンス剤またはアンチジーン剤として使用することができる。
cGAS阻害剤
本明細書に記載の任意の方法では、cGAS阻害剤は、本明細書に記載の任意のcGAS阻害剤(例えば本節に記載の任意の化合物)でありうる。本明細書に記載の任意の方法では、cGAS阻害剤はcGASに関する約1nM～約10μMのIC50を有する。
一局面では、cGAS阻害剤は、表C2の化合物およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される化合物である。
Figure 2024504002000094
いくつかの態様では、cGAS阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる2016年6月28日出願の米国仮出願第62/355,403号に開示される化合物より選択される。
いくつかの態様では、cGAS阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる2016年4月5日出願の米国仮出願第62/318,435号に開示される化合物より選択される。
いくつかの態様では、cGAS阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる2018年8月16日公開の米国特許出願公開第2018/0230115 A1号に開示される化合物より選択される。
いくつかの態様では、cGAS阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるVincent, J. et al. (2017) Nat. Commun. 8(1):750に開示される化合物より選択される。
いくつかの態様では、cGAS阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるHall, J. et al. (2017) PLOS ONE 12(9):e184843に開示される化合物より選択される。
いくつかの態様では、cGAS阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるWang, M. et al. (2018) Future Med. Chem. 10(11):1301-17に開示される化合物より選択される。
いくつかの態様では、cGAS阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる2017年9月15日出願の米国仮出願第62/559,482号に開示される化合物より選択される。
いくつかの態様では、cGAS阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる2018年2月21日出願の米国仮出願第62/633,248号に開示される化合物より選択される。
いくつかの態様では、cGAS阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる2018年6月20日出願の米国仮出願第62/687,769号に開示される化合物より選択される。
薬学的組成物
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤(例えば本明細書に記載されているかまたは当技術分野において公知である任意のSTINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤)は、該化学的実体と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と、任意で本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる治療剤とを含む、薬学的組成物として投与される。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤は、1つまたは複数の従来の薬学的賦形剤との組み合わせで投与可能である。薬学的に許容される賦形剤としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネートなどの自己乳化薬物送達系(SEDDS)、Tween、ポロキサマー、または他の同様のポリマー送達マトリックスなどの薬学的剤形中で使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、トリスなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体、および羊毛脂が挙げられるがそれに限定されない。また、α-、β、およびγ-シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または2-および3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、または他の可溶化誘導体などの化学修飾誘導体を、本明細書に記載のSTINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤の送達を向上させるために使用することができる。本明細書に記載のSTINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤を0.005%～100%の範囲で含み、残りが無毒の賦形剤から構成される、剤形または組成物を調製することができる。想定される組成物は0.001%～100%、一態様では0.1～95%、別の態様では75～85%、さらなる態様では20～80%のSTINGアンタゴニストを含みうる。これらの剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であり、または当業者に明らかであろう。例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)を参照。
投与経路および組成物成分
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤(例えば本明細書に記載されているかもしくは当技術分野において公知である任意の例示的STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤)、またはその薬学的組成物を、その必要がある対象に、任意の許容される投与経路で投与することができる。許容される投与経路としては頬側、皮膚、子宮頸管内、洞内(endosinusial)、気管内、腸内、硬膜外(epidural)、間質内、腹腔内、動脈内、気管支内、嚢内、脳内、大槽内、冠内、皮内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、洞内(intrasinal)、脊髄内、滑液包内、精巣内、くも膜下腔内、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、鼻内、経鼻胃、経口、非経口、経皮(percutaneous)、硬膜外(peridural)、直腸、呼吸(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮(transdermal)、経粘膜、経気管、尿管、尿道、および膣内が挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、好ましい投与経路は非経口(例えば腫瘍内)である。
組成物を非経口投与用に製剤化することができ、例えば静脈内、筋肉内、皮下、さらには腹腔内経路による注射用に製剤化することができる。通常、これらの組成物を溶液剤または懸濁液剤としての注射剤として調製することができ、注射前に液体の添加により溶液剤または懸濁液剤を調製するための使用に好適な固体形態を調製することもでき、製剤を乳化することもできる。本開示に照らせば、これらの製剤の調製法は当業者に明らかであろう。
注射用に好適な薬学的形態としては、滅菌水溶液剤または水性分散液剤; ゴマ油、ピーナッツ油、または水性プロピレングリコールを含む製剤; および滅菌注射用溶液剤または分散液剤の即時調製用の滅菌散剤が挙げられる。いずれの場合でも、形態は滅菌されていなければならず、容易に注射可能な程度に流動的でなければならない。また、形態は製造条件および貯蔵条件下で安定であるべきであり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。
また、担体は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、その好適な混合物、ならびに植物油を例えば含む、溶媒または分散媒でありうる。適当な流動性を、例えばレシチンなどのコーティングの使用、分散液剤の場合における必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の阻止を様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収を組成物中での吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらすことができる。
滅菌注射用溶液剤は、所要量のSTINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤を適切な溶媒中に必要に応じて上記で列挙した様々な他の成分と共に組み込んだ後、濾過滅菌を行うことで調製される。一般に、分散液剤は、塩基性分散媒および上記で列挙した成分のうち必要な他の成分を含む滅菌媒体に様々な滅菌有効成分を組み入れることで調製される。滅菌注射用溶液剤の調製用の滅菌散剤の場合、好ましい調製方法は、有効成分と任意のさらなる所望の成分との粉末を、既に滅菌濾過されたその溶液から生じさせる、真空乾燥および凍結乾燥技術である。
腫瘍内注射剤は、例えばLammers, et al., "Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems" Neoplasia. 2006, 10, 788-795において説明されている。
特定の態様では、STINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤またはその薬学的組成物は、消化管または胃腸管への局部・局所投与、例えば直腸投与に好適である。直腸用組成物としては浣腸剤、直腸ゲル剤、直腸泡剤、直腸エアロゾル剤、坐薬、ゼリー坐薬、および浣腸剤(例えば停留浣腸剤)が挙げられるがそれに限定されない。
ゲル剤、クリーム剤、浣腸剤、または直腸坐薬としての直腸用組成物中で使用可能である薬理学的に許容される賦形剤としては、カカオバターグリセリド、ポリビニルピロリドン、PEG(PEG軟膏のような)などの合成ポリマー、グリセリン、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、ポロキサマー、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ワセリン、無水ラノリン、サメ肝油、サッカリン酸ナトリウム、メントール、スイートアーモンドオイル、ソルビトール、安息香酸ナトリウム、Anoxid SBN、バニラ精油、エアロゾル、フェノキシエタノール中パラベン、p-オキシ安息香酸メチルナトリウム、p-オキシ安息香酸プロピルナトリウム、ジエチルアミン、カルボマー、Carbopol、オキシ安息香酸メチル、マクロゴールセトステアリルエーテル、ココイルカプリロカプラート、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、流動パラフィン、キサンタンガム、カルボキシ-メタ重亜硫酸塩、エデト酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グレープフルーツ種子エキス、メチルスルホニルメタン(MSM)、乳酸、グリシン、ビタミンAおよびEなどのビタミン、ならびに酢酸カリウムのうち1つまたは複数が挙げられるがそれに限定されない。
特定の態様では、坐薬を、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤と、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸内で融解して有効化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐薬ワックスなどの好適な非刺激性の賦形剤または担体とを混合することで調製することができる。他の態様では、直腸投与用組成物は浣腸剤の形態である。
他の態様では、STINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤またはその薬学的組成物は、経口投与(例えば固体または液体剤形)による消化管または胃腸管への局部送達に好適である。
経口投与用の固体剤形としてはカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。これらの固体剤形において、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの1つもしくは複数の薬学的に許容される賦形剤、ならびに/またはa) デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、b) 例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、およびアラビアゴムなどの結合剤、c) グリセリンなどの保水剤、d) 寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e) パラフィンなどの溶解遅延剤、f) 第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g) 例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、h) カオリン粘土およびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにi) タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびに、それらの組み合わせと混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。同様の種類の固体組成物を、乳糖(lactose)または乳糖(milk sugar)および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟充填および硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用してもよい。
一態様では、組成物は丸剤または錠剤などの単位剤形の形態を取り、したがって組成物は、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤と共に、乳糖、ショ糖、リン酸二カルシウムなどの希釈剤; ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤; およびデンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などの結合剤を含みうる。別の固体剤形では、散剤、marume、溶液剤または懸濁液剤(例えば炭酸プロピレン、植物油、PEG、ポロキサマー124、またはトリグリセリド中の)がカプセル(ゼラチンまたはセルロース系カプセル)中に封入される。1つまたは複数のSTINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤またはさらなる有効剤が物理的に分離された単位剤形、例えば各薬物の顆粒(またはカプセル中錠剤)を有するカプセル剤; 2層錠剤; 2区画ゲルカプセル剤なども想定される。腸溶コーティング経口剤形または遅延放出経口剤形も想定される。
他の生理学的に許容される化合物としては、湿潤剤、乳化剤、分散剤、または微生物の増殖または作用を防止するために特に有用な保存料が挙げられる。様々な保存料が周知であり、例えばフェノールおよびアスコルビン酸が挙げられる。
特定の態様では、賦形剤は滅菌であり、望ましくない物質を一般に含まない。これらの組成物は従来の周知の滅菌技術により滅菌可能である。錠剤およびカプセルなどの様々な経口剤形の賦形剤には、無菌性は必要ではない。USP/NF基準で通常は十分である。
特定の態様では、固体経口剤形は、胃あるいは下部胃腸管; 例えば上行結腸および/または横行結腸および/または遠位結腸および/または小腸へのSTINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤の送達に組成物を化学的および/または構造的に適応させる1つまたは複数の成分をさらに含みうる。例示的な製剤化技術は、例えば参照によりその全体が本明細書に組み入れられるFilipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776-802に記載されている。
例としては、上部胃腸管を標的とする技術、例えばAccordion Pill(Intec Pharma)、浮遊カプセル、および粘膜壁に付着可能な材料が挙げられる。
他の例としては下部胃腸管を標的とする技術が挙げられる。腸管内の様々な領域を標的とするために、いくつかの腸溶/pH応答性コーティングおよび賦形剤が利用可能である。通常、これらの材料は、薬物放出が望まれる胃腸管領域に基づいて選択される特定のpH範囲で溶解するかまたは侵食されるように設計されたポリマーである。これらの材料は、酸不安定性薬物を胃液から保護するためにも、または、有効成分が上部胃腸管に対して刺激性でありうる場合に曝露を制限するためにも機能する(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートシリーズ、Coateric(ポリビニルアセテートフタレート)、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、Eudragitシリーズ(メタクリル酸-メタクリル酸メチル共重合体)、およびMarcoat)。他の技術としては、胃腸管内の局部細菌叢に応答する剤形、圧力制御型結腸送達カプセル、およびPulsincapが挙げられる。
点眼用組成物は、以下のうちいずれか1つまたは複数を非限定的に含みうる: ビスコゲン(viscogens)(例えばカルボキシメチルセルロース、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール); 安定剤(例えば、Pluronic(三元ブロック共重合体)、シクロデキストリン); 保存料(例えば塩化ベンザルコニウム、ETDA、SofZia(ホウ酸、プロピレングリコール、ソルビトール、および塩化亜鉛; Alcon Laboratories, Inc.)、Purite(安定化オキシクロロ複合体; Allergan, Inc.))。
局所用組成物としては軟膏剤およびクリーム剤を挙げることができる。軟膏剤は、ワセリンまたは他の石油誘導体を通常はベースとする半固体製剤である。通常、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤を含むクリーム剤は、多くの場合は水中油型または油中水型の液体または半固体乳剤である。クリーム基剤は、通常は水で洗浄可能であり、油相、乳化剤、および水相を含む。油相は、「内」相とも時々呼ばれ、一般にワセリン、およびセチルまたはステアリルアルコールなどの脂肪アルコールで構成され、水相は、必ずしもそうではないが通常は、量に関して油相を上回り、一般に保水剤を含む。一般に、クリーム製剤中の乳化剤は非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性界面活性剤である。他の担体または媒体と同様に、軟膏基剤は不活性、安定、非刺激性、および非感作性であるべきである。
任意の上記態様では、本明細書に記載の薬学的組成物は以下のうち1つまたは複数を含みうる: 脂質、二分子膜間架橋多重膜ベシクル、生分解性ポリ(D,L-乳酸-co-グリコール酸)[PLGA]系またはポリ無水物系ナノ粒子または微粒子、およびナノポーラス粒子担持脂質二分子膜。
浣腸製剤
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤を含む浣腸製剤は「すぐに使える」形態で与えられる。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤を含む浣腸製剤は1つまたは複数のキットまたはパックとして与えられる。特定の態様では、キットまたはパックは、一緒に混合される際に所望の製剤を(例えば懸濁液剤として)与える2つ以上の別々に収容/包装される成分、例えば2つの成分を含む。いくつかのこれらの態様では、二成分系は第1の成分および第2の成分を含み、ここで(i) 第1の成分(例えばサッシェに収容される)は、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤(本明細書のどこかに記載の)、および任意で1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤(例えば固体製剤として一緒に製剤化され、例えば湿式造粒固体製剤として一緒に製剤化される)を含み、(ii) 第2の成分(例えばバイアルまたはボトルに収容される)は、1つまたは複数の液体、および任意で、一緒になって液体担体を形成する1つまたは複数の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。使用前に(例えば使用直前に)、(i)および(ii)の内容物を組み合わせることで所望の浣腸製剤を例えば懸濁液剤として形成する。他の態様では、成分(i)および(ii)はそれぞれ、それ自体の別個のキットまたはパックで与えられる。
いくつかの態様では、1つまたは複数の液体はそれぞれ水もしくは生理学的に許容される溶媒、または水と1つもしくは複数の生理学的に許容される溶媒との混合物である。典型的なこれらの溶媒としてはグリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールが挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、1つまたは複数の液体はそれぞれ水である。他の態様では、1つまたは複数の液体はそれぞれ油、例えば、薬学的製剤中で一般的に使用される天然油および/または合成油である。
本明細書に記載の薬学的製剤中で使用可能なさらなる薬学的賦形剤および担体は様々なハンドブックに列挙されている(例えばD. E. Bugay and W. P. Findlay (Eds) Pharmaceutical excipients (Marcel Dekker, New York, 1999)、E-M Hoepfner, A. Reng and P. C. Schmidt (Eds) Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals, Cosmetics and Related Areas (Edition Cantor, Munich, 2002)およびH. P. Fielder (Ed) Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete (Edition Cantor Aulendorf, 1989))。
いくつかの態様では、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤はそれぞれ増粘剤、粘度向上剤、増量剤、粘膜付着剤、浸透促進剤、緩衝剤、保存料、希釈剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、崩壊剤、充填剤、可溶化剤、pH調整剤、保存料、安定剤、抗酸化剤、湿潤剤または乳化剤、懸濁化剤、顔料、着色料、等張化剤、キレート剤、乳化剤、および診断剤より独立して選択されうる。
特定の態様では、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤はそれぞれ増粘剤、粘度向上剤、粘膜付着剤、緩衝剤、保存料、希釈剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、崩壊剤、および充填剤より独立して選択されうる。
特定の態様では、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤はそれぞれ増粘剤、粘度向上剤、増量剤、粘膜付着剤、緩衝剤、保存料、および充填剤より独立して選択されうる。
特定の態様では、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤はそれぞれ希釈剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、および崩壊剤より独立して選択されうる。
増粘剤、粘度向上剤、および粘膜付着剤の例としては、ガム、例えばキサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、トラガントガム、カラヤガム、ガッチガム、ウチワサボテンガム、サイリウムシードガム、およびアラビアゴム; 強い水素結合性の基を有するポリ(アクリル酸、マレイン酸、イタコン酸、シトラコン酸、ヒドロキシエチルメタクリル酸、もしくはメタクリル酸)などのポリ(カルボン酸含有)ベースポリマー、またはその誘導体、例えば塩およびエステル; セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、メチルエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、あるいはセルロースエステルもしくはセルロースエーテルまたはその誘導体もしくは塩; 粘度、例えばモンモリロナイト粘土、例えばビーガム、アタパルジャイト粘土; 多糖、例えばデキストラン、ペクチン、アミロペクチン、寒天、マンナン、もしくはポリガラクトン酸、またはデンプン、例えばヒドロキシプロピルデンプンもしくはカルボキシメチルデンプン; ポリペプチド、例えばカゼイン、グルテン、ゼラチン、フィブリン糊; キトサン、例えば乳酸塩もしくはグルタミン酸塩またはカルボキシメチルキチン; グリコサミノグリカン、例えばヒアルロン酸; アルギン酸の金属塩または水溶性塩、例えばアルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸マグネシウム; スクレログルカン; 酸化ビスマスまたは酸化アルミニウムを含む接着剤; アテロコラーゲン; ポリビニルポリマー、例えばカルボキシビニルポリマー; ポリビニルピロリドン(ポビドン); ポリビニルアルコール; ポリ酢酸ビニル、ポリビニルメチルエーテル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデンなど; ポリカルボキル化ビニルポリマー、例えば先に言及したポリアクリル酸; ポリシロキサン; ポリエーテル; ポリエチレンオキシドおよびグリコール; ポリアルコキシおよびポリアクリルアミドならびにその誘導体および塩が挙げられるがそれに限定されない。好ましい例としてはセルロース誘導体、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、メチルエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、あるいはセルロースエステルもしくはセルロースエーテルまたはその誘導体もしくは塩(例えばメチルセルロース); およびポリビニルポリマー、例えばポリビニルピロリドン(ポビドン)を挙げることができる。
保存料の例としては塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゾキソニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セパゾニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化ドミフェン(Bradosol(登録商標))、チオメルサール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、クロロヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアナイド、過ホウ酸ナトリウム、イミダゾリジニル尿素、ソルビン酸、Purite(登録商標)、Polyquart(登録商標)、および過ホウ酸ナトリウム四水和物などが挙げられるがそれに限定されない。
特定の態様では、保存料はパラベンまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様では、パラベンはアルキル置換4-ヒドロキシベンゾエートまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。特定の態様では、アルキルはC1～C4アルキルである。特定の態様では、保存料は4-ヒドロキシ安息香酸メチル(メチルパラベン)またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、4-ヒドロキシ安息香酸プロピル(プロピルパラベン)またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、あるいはそれらの組み合わせである。
緩衝剤の例としてはリン酸緩衝系(リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸二ナトリウム十二水和物、第二リン酸ナトリウム、無水第一リン酸ナトリウム)、炭酸水素緩衝系、および硫酸水素緩衝系が挙げられるがそれに限定されない。
崩壊剤の例としてはカルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC)、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファ化デンプン、乾燥デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスポビドン、ポリソルベート80(オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン)、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化デンプン、粘土、セルロース、アルギニン、ガム、または架橋ポリマー、例えば架橋PVP(GAF Chemical CorpのPolyplasdone XL)が挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、崩壊剤はクロスポビドンである。
滑剤および潤滑剤(凝集阻害剤)の例としてはタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、含水二酸化ケイ素、合成ケイ酸マグネシウム、細粒化酸化ケイ素、デンプン、ラウリル硫酸ナトリウム、ホウ酸、酸化マグネシウム、ワックス、硬化油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、および鉱物油が挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、滑剤/潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、タルク、および/またはコロイダルシリカ; 例えばステアリン酸マグネシウムおよび/またはタルクである。
「充填剤」または「増量剤」とも呼ばれる希釈剤の例としてはリン酸二カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、乳糖(例えば乳糖一水和物)、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、結晶セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、加水分解デンプン、アルファ化デンプン、二酸化ケイ素、酸化チタン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、および粉糖が挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、希釈剤は乳糖(例えば乳糖一水和物)である。
結合剤の例としてはデンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、糖(ショ糖、グルコース、ブドウ糖、乳糖、およびソルビトールを含む)、ポリエチレングリコール、ワックス、天然および合成ガム、例えばアラビアゴム、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、およびビーガムを含むセルロース、ならびに合成ポリマー、例えばアクリル酸およびメタクリル酸共重合体、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸アミノアルキル共重合体、ポリアクリル酸/ポリメタクリル酸、およびポリビニルピロリドン(ポビドン)が挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、結合剤はポリビニルピロリドン(ポビドン)である。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤を含む浣腸製剤は、水、および以下の賦形剤のうち1つまたは複数(例えばすべて)を含む:
1つまたは複数(例えば1つ、2つ、または3つ)の増粘剤、粘度向上剤、結合剤、および/または粘膜付着剤(例えばセルロースまたはセルロースエステルもしくはエーテル、あるいはその誘導体または塩(例えばメチルセルロース)); ならびにポリビニルポリマー、例えばポリビニルピロリドン(ポビドン);
1つまたは複数(例えば1つまたは2つ; 例えば2つ)の保存料、例えば4-ヒドロキシ安息香酸メチル(メチルパラベン)またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、4-ヒドロキシ安息香酸プロピル(プロピルパラベン)またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、あるいはそれらの組み合わせ;
1つまたは複数(例えば1つまたは2つ; 例えば2つ)の緩衝剤、例えばリン酸緩衝系(例えばリン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸二ナトリウム十二水和物);
1つまたは複数(例えば1つまたは2つ、例えば2つ)の滑剤および/または潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび/またはタルク;
1つまたは複数(例えば1つまたは2つ; 例えば1つ)の崩壊剤、例えばクロスポビドン; ならびに
1つまたは複数(例えば1つまたは2つ; 例えば1つ)の希釈剤、例えば乳糖(例えば乳糖一水和物)。
いくつかのこれらの態様では、STINGアンタゴニストは、式I～XXIVもしくは式M1～M6のいずれか1つの化合物、または表C1に示される化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶である。
特定の態様では、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤を含む浣腸製剤は、水、メチルセルロース、ポビドン、メチルパラベン、プロピルパラベン、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸二ナトリウム十二水和物、クロスポビドン、乳糖一水和物、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを含む。いくつかのこれらの態様では、STINGアンタゴニストは、式I～XXIVもしくは式M1～M6のいずれか1つの化合物、または表C1に示される化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶である。
特定の態様では、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤を含む浣腸製剤は1つまたは複数のキットまたはパックとして与えられる。特定の態様では、キットまたはパックは、一緒に混合される際に所望の製剤を(例えば懸濁液剤として)与える2つの別々に収容/包装される成分を含む。いくつかのこれらの態様では、二成分系は第1の成分および第2の成分を含み、ここで(i) 第1の成分(例えばサッシェに収容される)は、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤(本明細書のどこかに記載の)、および1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤(例えば固体製剤として一緒に製剤化され、例えば湿式造粒固体製剤として一緒に製剤化される)を含み、(ii) 第2の成分(例えばバイアルまたはボトルに収容される)は、1つまたは複数の液体、および、一緒になって液体担体を形成する1つまたは複数の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。他の態様では、成分(i)および(ii)はそれぞれ、それ自体の別個のキットまたはパックで与えられる。
いくつかのこれらの態様では、成分(i)はSTINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤(例えば式I～XXIVもしくは式M1～M6のいずれか1つの化合物または表C1～C2に示される化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶)、ならびに以下の賦形剤のうち1つまたは複数(例えばすべて)を含む:
(a) 1つまたは複数(例えば1つ)の結合剤(例えばポリビニルポリマー、例えばポリビニルピロリドン(ポビドン));
(b) 1つまたは複数(例えば1つまたは2つ、例えば2つ)の滑剤および/または潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび/またはタルク;
(c) 1つまたは複数(例えば1つまたは2つ; 例えば1つ)の崩壊剤、例えばクロスポビドン; ならびに
(d) 1つまたは複数(例えば1つまたは2つ; 例えば1つ)の希釈剤、例えば乳糖(例えば乳糖一水和物)。
特定の態様では、成分(i)は約40重量パーセント～約80重量パーセント(例えば約50重量パーセント～約70重量パーセント、約55重量パーセント～約70重量パーセント; 約60重量パーセント～約65重量パーセント; 例えば約62.1重量パーセント)のSTINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤(例えば式I～XXIVもしくは式M1～M6のいずれか1つの化合物または表C1～C2に示される化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶)を含む。
特定の態様では、成分(i)は約0.5重量パーセント～約5重量パーセント(例えば約1.5重量パーセント～約4.5重量パーセント、約2重量パーセント～約3.5重量パーセント; 例えば約2.76重量パーセント)の結合剤(例えばポビドン)を含む。
特定の態様では、成分(i)は約0.5重量パーセント～約5重量パーセント(例えば約0.5重量パーセント～約3重量パーセント、約1重量パーセント～約3重量パーセント; 約2重量パーセント、例えば約1.9重量パーセント)の崩壊剤(例えばクロスポビドン)を含む。
特定の態様では、成分(i)は約10重量パーセント～約50重量パーセント(例えば約20重量パーセント～約40重量パーセント、約25重量パーセント～約35重量パーセント; 例えば約31.03重量パーセント)の希釈剤(例えば乳糖、例えば乳糖一水和物)を含む。
特定の態様では、成分(i)は約0.05重量パーセント～約5重量パーセント(例えば約0.05重量パーセント～約3重量パーセント)の滑剤および/または潤滑剤を含む。
特定の態様では(例えば成分(i)が1つまたは複数の潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含む場合)、成分(i)は約0.05重量パーセント～約1重量パーセント(例えば約0.05重量パーセント～約1重量パーセント;約0.1重量パーセント～約1重量パーセント; 約0.1重量パーセント～約0.5重量パーセント; 例えば約0.27重量パーセント)の潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム)を含む。
特定の態様では(成分(i)が1つまたは複数の潤滑剤、例えばタルクを含む場合)、成分(i)は約0.5重量パーセント～約5重量パーセント(例えば約0.5重量パーセント～約3重量パーセント、約1重量パーセント～約3重量パーセント; 約1.5重量パーセント～約2.5重量パーセント; 約1.8重量パーセント～約2.2重量パーセント; 約1.93重量パーセント)の潤滑剤(例えばタルク)を含む。
いくつかのこれらの態様では、上記(a)、(b)、(c)、および(d)がそれぞれ存在する。
特定の態様では、成分(i)は、表Aに示す成分および量を含む。
Figure 2024504002000095
Figure 2024504002000096
特定の態様では、成分(i)は、表Bに示す成分および量を含む。
Figure 2024504002000097
特定の態様では、成分(i)は湿式造粒固体製剤として製剤化される。いくつかのこれらの態様では、内相の成分(STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤、崩壊剤、および希釈剤)を高剪断造粒機中で組み合わせ、混合する。結合剤(例えばポビドン)を水に溶解させて造粒用溶液を形成する。この溶液を内相混合物に加えることで顆粒を発生させる。理論に拘束されることは望ましくないが、顆粒発生は、高分子結合剤と内相の材料との相互作用によって促進されると考えられる。顆粒を形成し、乾燥させたときに、外相(例えば1つまたは複数の潤滑剤 - 乾燥顆粒の固有の成分ではない)を乾燥顆粒に加える。顆粒の潤滑は、特に包装における、顆粒の流動性に重要であると考えられる。
上記態様のうちいくつかでは、成分(ii)は、水、および以下の賦形剤のうち1つまたは複数(例えばすべて)を含む:
(a') 1つまたは複数(例えば1つ、2つ; 例えば2つ)の増粘剤、粘度向上剤、結合剤、および/または粘膜付着剤(例えばセルロースまたはセルロースエステルもしくはエーテル、あるいはその誘導体または塩(例えばメチルセルロース)); ならびにポリビニルポリマー、例えばポリビニルピロリドン(ポビドン);
(b') 1つまたは複数(例えば1つまたは2つ; 例えば2つ)の保存料、例えば4-ヒドロキシ安息香酸メチル(メチルパラベン)またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、4-ヒドロキシ安息香酸プロピル(プロピルパラベン)またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、あるいはそれらの組み合わせ; ならびに
(c') 1つまたは複数(例えば1つまたは2つ; 例えば2つ)の緩衝剤、例えばリン酸緩衝系(例えばリン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸二ナトリウム十二水和物)。
上記態様のうちいくつかでは、成分(ii)は、水、および以下の賦形剤のうち1つまたは複数(例えばすべて)を含む:
(a'') 第1の増粘剤、粘度向上剤、結合剤、および/または粘膜付着剤(例えばセルロースまたはセルロースエステルもしくはエーテル、あるいはその誘導体または塩(例えばメチルセルロース));
(a''') 第2の増粘剤、粘度向上剤、結合剤、および/または粘膜付着剤(例えばポリビニルポリマー、例えばポリビニルピロリドン(ポビドン));
(b'') 第1の保存料、例えばパラベン、例えば4-ヒドロキシ安息香酸プロピル(プロピルパラベン)、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル;
(b'') 第2の保存料、例えばパラベン、例えば4-ヒドロキシ安息香酸メチル(メチルパラベン)、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル;
(c'') 第1の緩衝剤、例えばリン酸緩衝系(例えばリン酸二ナトリウム十二水和物);
(c''') 第2の緩衝剤、例えばリン酸緩衝系(例えば、リン酸二水素ナトリウム二水和物)。
特定の態様では、成分(ii)は約0.05重量パーセント～約5重量パーセント(例えば約0.05重量パーセント～約3重量パーセント、約0.1重量パーセント～約3重量パーセント; 例えば約1.4重量パーセント)の(a'')を含む。
特定の態様では、成分(ii)は約0.05重量パーセント～約5重量パーセント(例えば約0.05重量パーセント～約3重量パーセント、約0.1重量パーセント～約2重量パーセント; 例えば約1.0重量パーセント)の(a''')を含む。
特定の態様では、成分(ii)は約0.005重量パーセント～約0.1重量パーセント(例えば約0.005重量パーセント～約0.05重量パーセント; 例えば約0.02重量パーセント)の(b'')を含む。
特定の態様では、成分(ii)は約0.05重量パーセント～約1重量パーセント(例えば約0.05重量パーセント～約0.5重量パーセント; 例えば約0.20重量パーセント)の(b''')を含む。
特定の態様では、成分(ii)は約0.05重量パーセント～約1重量パーセント(例えば約0.05重量パーセント～約0.5重量パーセント; 例えば約0.15重量パーセント)の(c'')を含む。
特定の態様では、成分(ii)は約0.005重量パーセント～約0.5重量パーセント(例えば約0.005重量パーセント～約0.3重量パーセント; 例えば約0.15重量パーセント)の(c''')を含む。
いくつかのこれらの態様では、(a'')～(c''')がそれぞれ存在する。
特定の態様では、成分(ii)は水(最大100%)、ならびに表Cに示す成分および量を含む。
Figure 2024504002000098
特定の態様では、成分(ii)は水(最大100%)、ならびに表Dに示す成分および量を含む。
Figure 2024504002000099
一般に、「すぐに使える」浣腸剤は、「単回使用の」密封使い捨てのプラスチックまたはガラス容器として与えられる。ポリマー材料で形成される浣腸剤は、補助なしの患者による使用を容易にするために十分な可撓性を有することが好ましい。典型的なプラスチック容器はポリエチレンで作製されうる。これらの容器は、直腸への直接導入用の先端を含みうる。これらの容器は、容器と先端との間の管を含んでいてもよい。先端には、使用前に取り外される保護シールドを設けることが好ましい。任意で、先端は、患者コンプライアンスを改善するための潤滑剤を有する。
いくつかの態様では、浣腸製剤(例えば懸濁液)を、別の容器中に用意した後に、送達用のボトルに注ぐ。特定の態様では、ボトルはプラスチックボトル(例えば、ボトルを圧搾することによる送達を可能にするだけの可撓性がある)であり、これはポリエチレンボトル(例えば白色)でありうる。いくつかの態様では、ボトルは、懸濁液または溶液を収容する単室型ボトルである。他の態様では、ボトルは多室型ボトルであり、ボトル中では、各隔室は別々の混合物または溶液を収容する。さらに他の態様では、ボトルは、直腸への直接導入用の先端または直腸カニューレをさらに含みうる。いくつかの態様では、浣腸製剤は、プラスチックボトルと、易破壊性カプセルと、直腸カニューレおよびシングルフローパックとを含む装置で送達可能である。
投与量
投与量は、患者の所要量、処置される状態の重症度、および使用される特定の化合物に応じて変動しうる。特定の状況における適切な投与量は、医療分野における当業者が確定することができる。総一日量を分割して、1日を通じて数回に分けて投与するか、または連続送達を実行する手段によって投与することができる。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤は投与量約0.001mg/kg～約500mg/kgで投与される。
いくつかの態様では、浣腸製剤は化学的実体約0.5mg～約2500mgを液体担体約1mL～約3000mL中に含む。
レジメン
上記の投与量を毎日(例えば1用量もしくは2分割用量以上として)、または毎日ではなく(例えば隔日、2日毎、3日毎、週1回、数週間に2回、2週間に1回、月1回)投与することができる。
いくつかの態様では、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤の投与期間は1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間、またはそれ以上である。さらなる態様では、投与が中止される期間は1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間、またはそれ以上である。一態様では、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤が個人に1つの期間、続いて別の期間投与される。別の態様では、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤が第1の期間、および第1の期間に続く第2の期間投与され、第2の期間中に投与が中止され、続いて第3の期間にSTINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤の投与が開始された後、第3の期間に続く第4の期間に投与が中止される。本態様の一局面では、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤の投与期間と、それに続く投与が中止される期間とが、所定期間または不定期間繰り返される。さらなる態様では、投与期間は1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間、またはそれ以上である。さらなる態様では、投与が中止される期間は1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間、またはそれ以上である。
キット
1つまたは複数(例えば少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15、16、18、または20種)の本明細書に記載の任意の薬学的組成物を含むキットも本明細書において提供される。いくつかの態様では、キットは、本明細書に記載の任意の方法を行うための説明書を含みうる。いくつかの態様では、キットは少なくとも1用量の本明細書に記載の任意の組成物(例えば薬学的組成物)を含みうる。いくつかの態様では、キットは、本明細書に記載の任意の薬学的組成物を投与するためのシリンジを実現しうる。本明細書に記載のキットはこのようには限定されず、当業者には他の変形が明らかであろう。
他の態様
本発明をその詳細な説明との関連で説明してきたが、前述の説明が、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲を例示するように意図されており、それを制限するようには意図されていないことを理解すべきである。他の局面、利点、および修正は以下の特許請求の範囲内である。
配列付録
ヒトSTING cDNA、バリアント1(SEQ ID NO: 1)
Figure 2024504002000100
ヒトSTINGタンパク質、バリアント1(SEQ ID NO: 2)
Figure 2024504002000101
ヒトSTING cDNA、バリアント2(SEQ ID NO: 3)
Figure 2024504002000102
ヒトSTINGタンパク質、バリアント2(SEQ ID NO: 4)
Figure 2024504002000103
ヒトSTING cDNA、バリアント3前駆体(SEQ ID NO: 5)
Figure 2024504002000104
ヒトSTINGタンパク質、バリアント3前駆体(SEQ ID NO: 6)
Figure 2024504002000105
ヒトSTING cDNA、バリアント3成熟配列(SEQ ID NO: 7)
Figure 2024504002000106
ヒトSTINGタンパク質、バリアント3成熟配列(SEQ ID NO: 8)
Figure 2024504002000107
ヒトTREX1 cDNA配列、バリアント1(SEQ ID NO: 9)
Figure 2024504002000108
ヒトTREX1タンパク質配列、バリアント1(SEQ ID NO: 10)
Figure 2024504002000109
ヒトTREX1 cDNA配列、バリアント2(SEQ ID NO: 11)
Figure 2024504002000110
ヒトTREX1タンパク質配列、バリアント2(SEQ ID NO: 12)
Figure 2024504002000111
ヒトTREXタンパク質配列、バリアント3(SEQ ID NO: 13)
Figure 2024504002000112
ヒトBRCA1 cDNA配列、バリアント1(SEQ ID NO: 14)
Figure 2024504002000113
Figure 2024504002000114
Figure 2024504002000115
ヒトBRCA1タンパク質配列、バリアント1(SEQ ID NO: 15)
Figure 2024504002000116
ヒトBRCA1 cDNA配列、バリアント2(SEQ ID NO: 16)
Figure 2024504002000117
Figure 2024504002000118
Figure 2024504002000119
ヒトBRCA1タンパク質配列、バリアント2(SEQ ID NO: 17)
Figure 2024504002000120
ヒトBRCA1 cDNA配列、バリアント3(SEQ ID NO: 18)
Figure 2024504002000121
ヒトBRCA1タンパク質配列、バリアント3(SEQ ID NO: 19)
Figure 2024504002000122
ヒトBRCA1 cDNA配列、バリアント4(SEQ ID NO: 20)
Figure 2024504002000123
ヒトBRCA1タンパク質配列、バリアント4(SEQ ID NO: 21)
Figure 2024504002000124
ヒトBRCA1 cDNA配列、バリアント5(SEQ ID NO: 22)
Figure 2024504002000125
Figure 2024504002000126
Figure 2024504002000127
ヒトBRCA1タンパク質配列、バリアント5(SEQ ID NO: 23)
Figure 2024504002000128
ヒトBRCA2 cDNA配列(SEQ ID NO: 24)
Figure 2024504002000129
Figure 2024504002000130
Figure 2024504002000131
Figure 2024504002000132
Figure 2024504002000133
Figure 2024504002000134
ヒトBRCA2タンパク質配列(SEQ ID NO: 25)
Figure 2024504002000135
Figure 2024504002000136
ヒトSAMHD1 cDNA配列、バリアント1(SEQ ID NO: 26)
Figure 2024504002000137
ヒトSAMHD1タンパク質配列、バリアント1(SEQ ID NO: 27)
Figure 2024504002000138
ヒトSAMHD1 cDNA配列、バリアント2(SEQ ID NO: 28)
Figure 2024504002000139
ヒトSAMHD1タンパク質配列、バリアント2(SEQ ID NO: 29)
Figure 2024504002000140
ヒトSAMHD1 cDNA配列、バリアント3(SEQ ID NO: 30)
Figure 2024504002000141
ヒトSAMHD1タンパク質配列、バリアント3(SEQ ID NO: 31)
Figure 2024504002000142
ヒトDNASE2前駆体cDNA配列(SEQ ID NO: 32)
Figure 2024504002000143
ヒトDNASE2前駆体タンパク質配列(SEQ ID NO: 33)
Figure 2024504002000144
ヒトDNASE2成熟cDNA配列(SEQ ID NO: 34)
Figure 2024504002000145
ヒトDNASE2成熟タンパク質配列(SEQ ID NO: 35)
Figure 2024504002000146
ヒトBLM cDNA配列、バリアント1(SEQ ID NO: 36)
Figure 2024504002000147
Figure 2024504002000148
Figure 2024504002000149
ヒトBLMタンパク質配列、バリアント1(SEQ ID NO: 37)
Figure 2024504002000150
ヒトBLM cDNA配列、バリアント2(SEQ ID NO: 38)
Figure 2024504002000151
Figure 2024504002000152
ヒトBLMタンパク質配列、バリアント2(SEQ ID NO: 39)
Figure 2024504002000153
ヒトBLM cDNA配列、バリアント3(SEQ ID NO: 40)
Figure 2024504002000154
Figure 2024504002000155
ヒトBLMタンパク質配列、バリアント3(SEQ ID NO: 41)
Figure 2024504002000156
ヒトPARP1 cDNA配列(SEQ ID NO: 42)
Figure 2024504002000157
Figure 2024504002000158
ヒトPARPタンパク質配列(SEQ ID NO: 43)
Figure 2024504002000159
ヒトRPA1 cDNA配列、バリアント1(SEQ ID NO: 44)
Figure 2024504002000160
ヒトRPA1タンパク質配列、バリアント1(SEQ ID NO: 45)
Figure 2024504002000161
ヒトRPA1 cDNA配列、バリアント2(SEQ ID NO: 46)
Figure 2024504002000162
ヒトRPA1タンパク質配列、バリアント2(SEQ ID NO: 47)
Figure 2024504002000163
ヒトRPA1 cDNA配列、バリアント3(SEQ ID NO: 48)
Figure 2024504002000164
ヒトRPA1タンパク質配列、バリアント3(SEQ ID NO: 49)
Figure 2024504002000165
ヒトRAD51 cDNA配列、バリアント1(SEQ ID NO: 50)
Figure 2024504002000166
ヒトRAD51タンパク質配列、バリアント1(SEQ ID NO: 51)
Figure 2024504002000167
ヒトRAD51 cDNA配列、バリアント2(SEQ ID NO: 52)
Figure 2024504002000168
ヒトRAD51タンパク質配列、バリアント2(SEQ ID NO: 53)
Figure 2024504002000169
ヒトRAD51 cDNA配列、バリアント3(SEQ ID NO: 54)
Figure 2024504002000170
ヒトRAD51タンパク質配列、バリアント3(SEQ ID NO: 55)
Figure 2024504002000171
ヒトMUS81 cDNA配列、バリアント1(SEQ ID NO: 56)
Figure 2024504002000172
ヒトMUS81タンパク質配列、バリアント1(SEQ ID NO: 57)
Figure 2024504002000173
ヒトMUS81 cDNA配列、バリアント2(SEQ ID NO: 58)
Figure 2024504002000174
ヒトMUS81タンパク質配列、バリアント2(SEQ ID NO: 59)
Figure 2024504002000175
ヒトIFI16 cDNA配列、バリアント1(SEQ ID NO: 60)
Figure 2024504002000176
ヒトIFI16タンパク質配列、バリアント1(SEQ ID NO: 61)
Figure 2024504002000177
ヒトIFI16 cDNA配列、バリアント2(SEQ ID NO: 62)
Figure 2024504002000178
ヒトIFI16タンパク質配列、バリアント2(SEQ ID NO: 63)
Figure 2024504002000179
ヒトIFI16 cDNA配列、バリアント3(SEQ ID NO: 64)
Figure 2024504002000180
ヒトIFI16タンパク質配列、バリアント3(SEQ ID NO: 65)
Figure 2024504002000181
ヒトcGAS cDNA配列(SEQ ID NO: 66)
Figure 2024504002000182
ヒトcGASタンパク質配列(SEQ ID NO: 67)
Figure 2024504002000183
ヒトDDX41 cDNA配列、バリアント1(SEQ ID NO: 68)
Figure 2024504002000184
ヒトDDX41タンパク質配列、バリアント1(SEQ ID NO: 69)
Figure 2024504002000185
ヒトDDX41 cDNA配列、バリアント2(SEQ ID NO: 70)
Figure 2024504002000186
ヒトDDX41タンパク質配列、バリアント2(SEQ ID NO: 71)
Figure 2024504002000187
ヒトEXO1 cDNA配列、バリアント1(SEQ ID NO: 72)
Figure 2024504002000188
Figure 2024504002000189
ヒトEXO1タンパク質配列、バリアント1(SEQ ID NO: 73)
Figure 2024504002000190
ヒトEXO cDNA配列、バリアント2(SEQ ID NO: 74)
Figure 2024504002000191
Figure 2024504002000192
ヒトEXOタンパク質配列、バリアント2(SEQ ID NO: 75)
Figure 2024504002000193
ヒトEXO cDNA配列、バリアント3(SEQ ID NO: 76)
Figure 2024504002000194
ヒトEXOタンパク質配列、バリアント3(SEQ ID NO: 77)
Figure 2024504002000195
ヒトDNA2 cDNA配列(SEQ ID NO: 78)
Figure 2024504002000196
Figure 2024504002000197
ヒトDNA2タンパク質配列(SEQ ID NO: 79)
Figure 2024504002000198
ヒトRBBP8 cDNA配列、バリアント1(SEQ ID NO: 80)
Figure 2024504002000199
Figure 2024504002000200
ヒトRBBP8タンパク質配列、バリアント1(SEQ ID NO: 81)
Figure 2024504002000201
ヒトRBBP8 cDNA配列、バリアント2(SEQ ID NO: 82)
Figure 2024504002000202
Figure 2024504002000203
ヒトRBBP8タンパク質配列、バリアント2(SEQ ID NO: 83)
Figure 2024504002000204
ヒトMRE11 cDNA配列、バリアント1(SEQ ID NO: 84)
Figure 2024504002000205
ヒトMRE11タンパク質配列、バリアント1(SEQ ID NO: 85)
Figure 2024504002000206
ヒトMRE11 cDNA配列、バリアント2(SEQ ID NO: 86)
Figure 2024504002000207
ヒトMRE11タンパク質配列、バリアント2(SEQ ID NO: 87)
Figure 2024504002000208
ヒトMRE11 cDNA配列、バリアント3(SEQ ID NO: 88)
Figure 2024504002000209
ヒトMRE11タンパク質配列、バリアント3(SEQ ID NO: 89)
Figure 2024504002000210
野生型ヒトSMARCB1タンパク質(SEQ ID NO: 90)
Figure 2024504002000211
野生型ヒトSMARCB1 cDNA(SEQ ID NO: 91)
Figure 2024504002000212
Figure 2024504002000213

Claims (17)

  1. 以下の段階を含む、その必要がある対象を処置する方法:
    (a) 参照レベルと比較して対象から得られる腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞を有する対象を特定する段階; ならびに
    (b) 特定された対象に、治療有効量のSTINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶を含む処置を投与する段階。
  2. 以下の段階を含む、その必要がある対象を処置する方法:
    参照レベルと比較して対象から得られる腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞を有すると特定された対象に、治療有効量のSTINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶を含む処置を投与する段階。
  3. 以下の段階を含む、その必要がある対象に関して処置を選択する方法:
    (a) 参照レベルと比較して対象から得られる腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞を有する対象を特定する段階; ならびに
    (b) 特定された対象に関して、治療有効量のSTINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶を含む処置を選択する段階。
  4. 以下の段階を含む、その必要がある対象に関して処置を選択する方法:
    参照レベルと比較して対象から得られる腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞を有すると特定された対象に関して、治療有効量のSTINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶を含む処置を選択する段階。
  5. 以下の段階を含む、処置に関して対象を選択する方法:
    (a) 参照レベルと比較して対象から得られる腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞を有する対象を特定する段階; ならびに
    (b) 治療有効量のSTINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶での処置に関して、特定された対象を選択する段階。
  6. 以下の段階を含む、臨床試験への参加に関して対象を選択する方法:
    (a) 参照レベルと比較して対象から得られる腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞を有する対象を特定する段階; ならびに
    (b) 治療有効量のSTINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶を含む処置の投与を含む臨床試験への参加に関して、特定された対象を選択する段階。
  7. 以下の段階を含む、臨床試験への参加に関して対象を選択する方法:
    治療有効量のSTINGアンタゴニストもしくはcGAS阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶を含む処置の投与を含む臨床試験への参加に関して、参照レベルと比較して対象から得られる腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞を有すると特定された対象を選択する段階。
  8. 以下の段階を含む、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤に対する対象の応答性を予測する方法:
    (a) 参照レベルと比較して対象から得られる腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞を対象が有することを確定する段階; ならびに
    (b) 段階(a)において、参照レベルと比較して対象から得られる腫瘍試料中のSMARCB1の発現および/または活性の減少を有することが確定された対象が、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤での処置に応答する可能性の増加を有すること
    を特定する段階。
  9. 以下の段階を含む、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤に対する対象の応答性を予測する方法:
    参照レベルと比較して対象から得られる腫瘍試料中のSMARCB1のレベルおよび/または活性の減少を有するがん細胞を有することが確定された対象を、STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤での処置に応答する可能性の増加を有すると特定する段階。
  10. 対象が、参照レベルと比較して、(i) SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少、ならびに(ii) cGAS/STINGシグナル伝達経路活性の増加の両方を有するがん細胞を有すると特定され;
    任意で、対象が、参照レベルと比較して対象から得られる血清試料または腫瘍試料中のcGAMPのレベルの上昇を有すると特定される、請求項1～9のいずれか一項記載の方法。
  11. SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少が対象におけるSMARCB1遺伝子の一方または両方の対立遺伝子の喪失の結果である、請求項1～10のいずれか一項記載の方法。
  12. SMARCB1のレベルおよび/または活性の減少が対象におけるSMARCB1遺伝子の一方または両方の対立遺伝子中の変異の結果である、請求項1～10のいずれか一項記載の方法。
  13. 選択された処置を対象に投与する段階をさらに含む、請求項3または4記載の方法。
  14. STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤での処置に応答する可能性の増加を有すると特定された対象に治療有効量のSTINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤を投与する段階をさらに含む、請求項8または9記載の方法。
  15. 対象ががん、例えば腎明細胞がん、乳頭状腎細胞がん、嫌色素性腎細胞がん、ぶどう膜黒色腫、舌扁平上皮がん、乳がん、骨肉腫、および皮膚がんからなる群より選択されるがんを有すると診断または特定されている、請求項1～14のいずれか一項記載の方法。
  16. STINGアンタゴニストが、式I～XXIVもしくは式M1～M6のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶である、請求項1～15のいずれか一項記載の方法。
  17. STINGアンタゴニストまたはcGAS阻害剤が、表C1～C2の化合物からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶である、請求項1～16のいずれか一項記載の方法。
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