JP5213852B2 - 放射線肺障害の予防及び治療のためのピリドン系誘導体の使用 - Google Patents
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Description
本発明は薬物の分野に関し、より具体的には、放射線肺障害の予防及び治療のためのピリドン系誘導体の新規な使用に関する。
放射線治療はよく用いられる悪性腫瘍を治療する手段である。肺がん、乳がん、食道がん、悪性リンパ腫や他の胸部の悪性腫瘍は、放射線治療の後、照射野における正常肺臓組織が障害を受け、炎症性反応、即ち、放射線肺障害−急性放射線肺炎が生じる。
放射線肺炎は、放射線治療で生じる傷害の主な副作用であって、早期変化(放射線肺炎)と晩期変化(放射線肺線維化)に分かれる。肺部照射を受けた患者にはみなこのような変化があるが、症状が出ないほうが多く、この時感染、即ち、症状が出る場合、急性放射線肺炎と呼ばれている。症状が出ないと、照射終了後、炎症は段々吸収・消散し、異なる程度の肺臓の実質的な線維化になっていく。肺線維化は照射から６ヶ月程度後に発生し、段々重篤になり、一年間で最も重篤な状況になる。放射線肺炎の急性期の病理的変化が放射線治療から1〜2ヶ月後に発生することが多いが、治療終了から半年も経った後発見される場合もある。それらの発現は、肺血管、特に毛細管が障害をうけて、充血、水腫及び細胞浸潤が生じ、肺胞ＩＩ型細胞の再生が低下し、リンパ管が拡張し、またヒアリン膜が形成することである。急性変化は自己消散し得るが、通常、肺結合組織の増殖、線維化及びヒアリン変性を引き起こす。慢性期は通常、放射線治療から9ヶ月後に発生し、病理的発現は、広範肺胞線維化、肺臓収縮、毛細管の内膜肥厚、硬化、管腔狭窄又は閉塞による肺循環の抵抗増加、及び肺動脈高圧である。胸膜が炎症性変化と線維化により肥厚になる場合もある。細気管支粘膜上皮が間質変化し、肺部の続発性感染が起きることにより、放射線線維化が促進される。
放射線肺炎の発生は、照射面積と一番関わるが、線量及び分割、生体要素、個体差、慢性肺疾患があるかどうかも、ある程度関係がある。放射治療で併用するADM、PYM、VCRなどの抗癌剤及び喫煙も放射線肺炎の発生を促進させる傾向がある。
肺障害の重篤度は、放射線量、肺部の照射面積及び照射速度と密接な関係がある。病理的変化の発現は、急性期の滲出性炎症反応と慢性期の広範肺組織線維化である。受けた線量が多ければ多いほど(20Gy超)放射線肺炎の程度が重篤であり、放射線肺炎の進行が進み、さらに肺広範線維化につながる場合もある。放射線肺炎の発生は、臨床でよく見かける進展の速い胸部悪性腫瘍の治療に大きな支障を与え、大きく患者の生活と治療に影響し、さらに命を脅かす。その発症率は国内外では異なる報告があるが、約8.25％〜58％程度である。
現在、臨床では特に放射線肺障害を治療する薬物はないが、通常の治療方法は、1.副腎皮質ホルモンで炎症を制御すること、2.抗凝血療法により小血管の塞栓を防止すること、3.高濃度の酸素治療で低酸素血症を改善すること、4.抗生物質を適当に利用して続発性の感染を予防すること、を含む。投薬の原則は、1.一般的な放射線肺炎の患者の場合はプレドニソン又はデキサメタゾンを経口で投与すること、2.重篤な患者の場合はデキサメタゾンを静脈内滴注すること、3.肺部感染が併発する場合、抗生物質を併用することである。しかし、ホルモン治療の効果について、いまだに疑問があり、ホルモンが放射線肺障害に対する治療効果がないことを示す研究がある。
放射線治療の悪性腫瘍の治療における作用はもちろん十分顕著であるが、放射線反応と障害の存在も無視できない。高線量の放射線は、癌細胞を死滅させると同時に、正常細胞を障害させるため、患者にある程度の不良反応が生じる。照射線量を制限しないと、腫瘍は消滅するが、正常細胞を死滅させてしまう。放射線治療は正常組織が耐える条件で、腫瘍細胞を最大限に死滅させることしかできない。放射線に敏感な腫瘍に対して、癌細胞を死滅させる線量は腫瘍の周囲における正常組織に障害を与えることなく、放射線治療により腫瘍を根治することができる。ある腫瘍細胞の放射線致死線量は周囲の正常組織細胞の致死・障害線量に近いため、癌細胞を死滅させると同時に、正常組織に重度の障害を与える。腫瘍を治すと同時に、正常組織を照射しすぎないようにするため、合理的な治療技術を利用することより腫瘍と正常組織の受ける線量比を向上させる必要がある。また、本分野では放射線治療の線量を向上させると同時に、放射線障害を減少させる方法の開発が切望されている。
米国特許5,789,426には、N-置換のヒドロキシピリドン誘導体であるタンパクヒドロキシ化阻害剤を使用することにより、線維化疾病を治療する方法が公開されている。
米国特許6,090,822には、N-置換の2(1H)ピリドン又は3(1H)ピリドンを細胞生長因子による疾病の治療に用いることが公開されている。
WO00/44381には、N-置換の2(1H)ピリドン又は3(1H)ピリドンをリンパ腫や白血病などの癌腫の治療に用いることが公開されている。
EP1,138,329には、5-メチル-1-フェニル-2-(1H)-ピリドンを線維障害の治療に用いることが公開されている。
ピルフェニドン(Pirfenidone)は、70年代に発明された薬理作用がある化合物である。ピルフェニドン(Pirfenidone)のオリジナルの特許は1976年に登録され(US3,974,281)、その後研究者は間質性肺疾患の治療(AU5,427,080)、組織線維化の予防(WO9,426,249)に有用であることを見出した。現在、アメリカで特発性肺線維症(IPF)の治療の臨床ＩＩＩ試験が行われている。最初の研究では、ある程度の抗炎症作用を持つことが、近年、組織の線維化に阻害作用を有し、コラーゲンの合成を阻害し、炎症性サイトカインの分泌を減少し、線維芽細胞の増殖を阻止することができることが、見出されたが、具体的な薬物の作用のターゲット遺伝子がまだわかっていない。各種の動物モデルの研究において、ピルフェニドンは心臓、腎臓、肺臓、肝臓及び血管内壁などの組織と器官の線維化にある程度の阻害作用を持つことが証明された。
以上のように、現在、放射線肺障害に対してまだ有効な予防・治療方法がかけているため、本分野では新規な放射線肺障害を軽減又は治療する方法の開発が切望されている。
本発明は、新規な放射線肺障害の症状を軽減又は治療する薬物、特に放射線肺障害の予防のためのこの薬物の使用を提供することを目的とする。
本発明の第一の側面は、放射線肺障害を予防する薬物の製造のための、式Iの化合物：
R1は、3、4、5又は6位の、メチル基、エチル基又はトリフルオロメチル基であり、
R2は、存在しないか、或いは、2、3又は4位の、ヒドロキシ基、メルカプト基、C1-6アルコキシ基(例えば、メトキシ基、エトキシ基)又はC1-6アルキルチオ基(例えば、メチルチオ基、エチルチオ基)である。]
又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
他の好ましい例において、前記放射線肺障害は、放射線で肺がん、乳がん、食道がん、悪性リンパ腫又は他の胸部の悪性腫瘍を治療するときに生じる障害である。
他の好ましい例において、前記化合物は、ピルフェニドンである。
本発明の第二の側面は、放射線治療の放射線量を向上させる薬物の製造のための、式Iの化合物：
R1は、3、4、5又は6位の、メチル基、エチル基又はトリフルオロメチル基であり、
R2は、存在しないか、或いは、2、3又は4位の、ヒドロキシ基、メルカプト基、C1-6アルコキシ基又はC1-6アルキルチオ基である。]
又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
他の好ましい例において、前記放射線治療は、肺がん、乳がん、食道がん、悪性リンパ腫又は他の胸部の悪性腫瘍に対して行われる放射線治療である。
他の好ましい例において、前記化合物は、ピルフェニドンである。
本発明の第三の側面は、哺乳動物の放射線肺障害を予防する方法であって、
前記哺乳動物に予防有効量の式Iの化合物：
前記哺乳動物に予防有効量の式Iの化合物：
R1は、3、4、5又は6位の、メチル基、エチル基又はトリフルオロメチル基であり、
R2は、存在しないか、或いは、2、3又は4位の、ヒドロキシ基、メルカプト基、C1-6アルコキシ基又はC1-6アルキルチオ基である。]
又はその薬学的に許容される塩を使用する工程と、
その後、該哺乳動物に対して、放射線治療を行う工程と、
を含む方法を提供する。
他の好ましい例において、前記放射線治療は、肺がん、乳がん、食道がん、悪性リンパ腫又は他の胸部の悪性腫瘍に対して行われる放射線治療である。
本発明の第四の側面は、哺乳動物の放射線治療の放射線量を向上させる方法であって、
(a)放射線治療の予定される放射線量がD0である、放射線治療が必要な哺乳動物対象に、式Iの化合物：
(a)放射線治療の予定される放射線量がD0である、放射線治療が必要な哺乳動物対象に、式Iの化合物：
R1は、3、4、5又は6位の、メチル基、エチル基又はトリフルオロメチル基であり、
R2は、存在しないか、或いは、2、3又は4位の、ヒドロキシ基、メルカプト基、C1-6アルコキシ基又はC1-6アルキルチオ基である。]
又はその薬学的に許容される塩を使用する工程と、
(b)放射線量D1(ここで、D1＞D0である)で、前記哺乳動物に対して、放射線治療を行う工程と、
を含む方法を提供する。
他の好ましい例において、前記放射線量D1及びD0は下式を満たす。
(D1-D0)/D0＞ 20%
(D1-D0)/D0＞ 20%
他の好ましい例において、前記化合物は、ピルフェニドンである。
他の好ましい例において、前記放射線治療は、肺がん、乳がん、食道がん、悪性リンパ腫又は他の胸部の悪性腫瘍に対して行われる放射線治療である。
他の好ましい例において、放射線治療を行う前の約1〜10日間(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9日間)に、式Iの化合物を投与する。
他の好ましい例において、式Iの化合物を使用する投与量は、1日当たり1〜50mg/kg体重である。
本発明者は、初めて、ピルフェニドン等のピリドン系化合物が放射線肺障害に対して非常に顕著な予防効果を持つことを見出した。したがって、予めこのようなピリドン系化合物を使用することにより、放射線治療における放射線量を向上させることもでき、これによってもっと有効的な予防効果が得られる。これに基づき、本発明を完成させた。
本発明の作用機構はまだはっきりしていないが、本願の動物学実験によって、ピルフェニドンは放射線肺障害を有効に軽減又は治癒することができることが明らかにされた。そのため、ピルフェニドンは特に放射線肺障害を予防・治療するのに適する。
本発明薬物組成物の活性成分はピルフェニドン及び他の類似の構造のピリドン系化合物である。本発明に用いられる前記ピルフェニドンは、特に限定されないが、薬学的に許容される塩、エステルなどの形態が含まれる。ピルフェニドンは、単独で、或いは、いずれの薬学的に許容される薬用賦形剤又は担体と共に投与することができる。
ここで用いられるように、用語の「本発明化合物」、「ピリドン化合物」又は「式Iの化合物」は交換して用いられてもいいが、全て構造式Iで示す構造を持つ化合物：
R1は、3、4、5又は6位の、メチル基、エチル基又はトリフルオロメチル基であり、
R2は、存在しないか、或いは、2、3又は4位の、ヒドロキシ基、メルカプト基、C1-6アルコキシ基又はC1-6アルキルチオ基である。]
又はその薬学的に許容される塩を示す。
好ましい例において、R1はメチル基であり、R2は存在しない。他の好ましい例において、R1はメチル基であり、R2はヒドロキシ基である。より好ましくは、R1は5位のメチル基であり、R2は4位のヒドロキシ基である。
特に好ましい化合物は、ピルフェニドンである。
別の特に好ましい化合物は、5-メチル-1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-(1H)-ピリドンで、F351と記す。
本発明化合物には、薬学的に許容される酸又は塩基から誘導される塩の形態も含まれる。これらの塩には、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸、又は酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸とマレイン酸のような有機酸と形成される塩が含まれるが、これらに限定されない。そのほか、アルカリ金属又はアルカリ土類金属(例えば、ナトリウム、カリウム、カリシウム又はマグネシウム)と形成される塩、及びエステル、カルバメート又は他の通常の「プロドラッグ」の形態(この形態で投与すると、生体中に活性部分に転換することができる)が含まれる。
本発明には、薬物組成物及び哺乳動物に薬学的有効量の式Iの化合物を使用することを含む治療方法も含まれる。
本発明化合物を上述の用途に使用する場合、一種又は多種の薬学的に許容される、例えば溶媒、希釈剤などの担体又は賦形剤と混合し、そして、錠剤、丸剤、カプセル剤、分散可能の粉末、顆粒又は懸濁液(懸濁剤を例えば約0.05〜5％含有する)、シロップ剤(糖は例えば約10〜50％含有されている)及びエリキシル(エタノールを約20〜50％含有する)のような形態で経口投与してもいいし、または軟膏剤、ゲル剤、薬含有絆創膏などの外用形態で、或いは無菌注射可能な溶液又は懸濁液形態(等張媒体に懸濁剤を約0.05〜5％含有する)で、非経口投与してもいい。例えば、これらの薬物製剤は、担体と混合して、約0.01〜99％、好ましくは約0.1％〜90％(重量)の活性成分を含有してもいい。
使用する活性成分の有効投与量は、使用する化合物、投与の形態及び治療する疾病の重篤度によって変更することができる。しかし、通常本発明の化合物を1日当たり約0.25〜1000mg/kg動物体重の投与量で投与すると、充分な効果が得られ、毎日2〜4回に分けた投与量で投与すること、又は緩慢放出の方式で投与することが望ましい。大多数の大型哺乳動物については、1日当たりの総投与量は約1〜100mg/kg、好ましくは2〜80mg/kgである。固体又は液体の薬学的に許容される担体とよく混合した約0.25〜500mgの活性化合物は内服の投与形態に適する。最良の治療応答を提供するため、この投与方式を調節してもいい。例えば、治療状態の切望的な要求により、毎日何回に分けた投与量で投与してもいいし、または投与量を比例で減少してもいい。
これらの活性化合物は経口投与及び静脈内、筋肉内又は皮下などの方式で投与することができる。固体担体として、でん粉、ラクトース、第２リン酸カルシウム、微晶質セルロース、ショ糖及び白陶土が挙げられ、また液体担体として、無菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤及び食用油(例えばコーン油、ピーナッツ油及びゴマ油)が挙げられ、これらは活性成分の特性と所望の特定の投与方式に適すればよい。例えば、矯味剤、色素、防腐剤及びビタミンE、ビタミンC、BHT及びBHAのような酸化防止剤などの薬物組成物の製造に通常使用される佐剤も好ましく含まれる。
好ましい薬物組成物が固体組成物、特に錠剤及び固体充填又は液体充填のカプセルであることは、製造と投与の簡単さの点から望ましい。化合物を経口投与することが好ましい。
また、これらの活性化合物は胃腸外又は腹腔内投与してもいい。また、界面活性剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン)が適当に混在している水で、これらの活性化合物(遊離塩基又は薬学的に許容される塩として)の溶液又は懸濁液を調製してもいい。さらに、グリセリン、液体、ポリエチレングリコール及び油中の混合物として、分散液を調製してもいい。通常の保存と使用の条件で、微生物の生長を防止するため、これらの製剤に防腐剤が含有される。
注射に適する薬物の形態として、無菌水溶液又は分散液及び無菌粉(随時の無菌注射溶液又は分散液の調製用)が挙げられる。いずれの場合にも、これらの形態は無菌で、且つ注射器で排出され易い流体であることが必要である。製造及び保存の状況下で安定で、且つ微生物(例えば細菌と真菌)汚染の影響を防止できることが必要である。担体は溶媒又は分散媒であることができ、それに例えば水、アルコール(例えばグリセリン、プロピレングリコール及び液体のポリエチレングリコール)、これらの適当な混合物及び植物油が含有される。
また、本発明の化合物は他の薬物(例えばα-インターフェロン、β-インターフェロン、γ-インターフェロン、コルチコイド・ホルモン及びアメトプテリン等)と併用してもいい。
急性肺障害を予防(又は治療)する場合、本発明の薬物組成物は薬学的に許容される担体と式Iの化合物(例えばピルフェニドン)を含み、ここで、式Iの化合物の含有量は、0.01〜99.99wt％、好ましくは0.1〜95wt％、より好ましくは0.5〜90wt％である。また、さらに、シベレスタットナトリウム(Sivelestat Sodium)のようなプロテアーゼ阻害薬、イブプロフェン(Ibuprofen)のような抗炎症薬、各種のインターフェロン及び他の新規な非ステロール系抗炎症薬、ペントキシフィリン(Pentoxifylline)のようなホスホジエステラーゼ阻害薬、アミフォスチン(Amifostine)のような細胞防護剤、N-アセチルシステインのような酸化防止剤、炎症細胞及びその基質とこれらの病原因子に対する抗内毒素モノクローナル抗体、IL-1受容体拮抗薬(IL-1ra)、TGF及びその受容体拮抗薬、TNFα及びその受容体拮抗薬、並びにEGF/PDGF及びその受容体拮抗薬からなる群から選ばれるものを含有してもいい。また、さらに、タンジン、オウギ、ベッコウ又はその混合物のような生薬及びその抽出物を含有してもいい。
本発明の薬物組成物の剤型は、特に限定されないが、固体、半固体又は液体の形態でいい。また、本発明の薬物製剤は、静脈内、皮下、及び他の適合な手段で投与することができる。好ましい形態として、経口投与は有効である。他の好ましい形態として、非経口投与、例えば静脈内注射は、薬物の生体における作用開始時間を短くすることができる。
本発明の薬物組成物及び方法で治療できる対象は、哺乳動物、特にヒトである。
ピルフェニドンの有効投与量は、治療する患者の年齢及び病状によっても異なるが、予防の場合、通常の1日当りの投与量は、約0.1〜500mg/kg、好ましくは0.1〜200mg/kg、より好ましくは0.5〜100mg/kg、さらに好ましくは1〜80mg/kgである。投与回数は、1日当り一回でも、数回でもいい。
本発明は、放射線肺障害を予防する方法を提供する。該方法は、放射線治療が必要な患者に予め予防有効量のピルフェニドンを使用し、その後放射線治療を行うことを含む。
さらに、本発明は、放射線治療の放射線量を向上させる方法を提供する。該方法は、予定される放射線量D0の、放射線治療を行う患者に、予め予防有効量のピルフェニドンを使用し、その後放射線量D1で放射線治療を行うことを含む。ここで、D1＞D0で、好ましくは、D1がD0より20％、より好ましくは、50％大きい。
さらに、本発明は、放射線治療の放射線量を向上させる方法を提供する。該方法は、予定される放射線量D0の、放射線治療を行う患者に、予め予防有効量のピルフェニドンを使用し、その後放射線量D1で放射線治療を行うことを含む。ここで、D1＞D0で、好ましくは、D1がD0より20％、より好ましくは、50％大きい。
ここで用いられるように、用語の「予防有効量」とは、放射線肺障害を予防する効果が得られる使用量という。通常、該予防有効量は1〜50mg/kg体重/日である。
本発明において、ピルフェニドンは単独で使用しても、又はプロドラッグと併用してもいい。
本発明の主要な利点は、(1)ピルフェニドンの放射線肺障害に対する予防効果が顕著で、薬物の毒・副作用が少なく、使用が安全であること、(2)ピルフェニドンが放射線治療の放射線量を顕著に向上させることができることにある。
以下具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いるもので、発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例に特に具体的な条件を説明しない実験方法は通常の条件、或いはメーカーが薦める条件で行われる。
実施例1
ピルフェニドンの放射線肺障害に対する作用
(a) 照射方法：
照射源：Varian 600C線形加速器、6MV X線。
照射方法：覚醒状態でマウスを1列に6匹ずつ特製の有機ガラス容器内に固定し、線量ビルドアップ効果を補償するように、上に厚さ1.5cmの有機ガラス板を覆い、源-皮距離：100cm、照射野：2.5×18cmで、コリメーターの鉛板で頭部と腹部を遮り、マウスの胸部のみを照射した。照射は一回ずつ1200cGyであった。実験マウスが清潔動物室を出入りする場合、エアろ過付きの専用密閉転移箱が用いられる。
動物：10週齢のBALB/Cマウス
ピルフェニドンの放射線肺障害に対する作用
(a) 照射方法：
照射源：Varian 600C線形加速器、6MV X線。
照射方法：覚醒状態でマウスを1列に6匹ずつ特製の有機ガラス容器内に固定し、線量ビルドアップ効果を補償するように、上に厚さ1.5cmの有機ガラス板を覆い、源-皮距離：100cm、照射野：2.5×18cmで、コリメーターの鉛板で頭部と腹部を遮り、マウスの胸部のみを照射した。照射は一回ずつ1200cGyであった。実験マウスが清潔動物室を出入りする場合、エアろ過付きの専用密閉転移箱が用いられる。
動物：10週齢のBALB/Cマウス
(b) 動物の組分け：
モデル対照組(60匹)：照射のみで、治療しなかった。
予防投与組(60匹)：照射の2日間前から所定の投与量の薬物を投与した。放射線照射の処理方法及び線量はモデル対照組と同じである。毎日1回ピルフェニドンを胃灌流投与し(投与量は200mg/kgで、0.5％のCMC-Naで溶解して0.1ml/10gの量で投与)、合計3ヶ月投与した。
治療投与組(60匹)：照射当日から所定の投与量の薬物を投与した。放射線照射の処理方法及び線量はモデル対照組と同じで、照射は一回であった。毎日1回ピルフェニドンを胃灌流投与し(投与量は200mg/kgで、0.5％のCMC-Naで溶解して0.1ml/10gの量で投与)、合計3ヶ月投与した。
空白対照組(60匹)：照射せず、毎日0.5％のCMC-Naを胃灌流投与し、合計3ヶ月投与した。
照射後、各組のマウスについて、毎日1回死亡が出現したかを観察した。実験処理後、定期的に洗浄液の細胞分類計数、コラーゲン含有量の測定(ヒドロキシプロリン)、病理形態学観察等を行った。
モデル対照組(60匹)：照射のみで、治療しなかった。
予防投与組(60匹)：照射の2日間前から所定の投与量の薬物を投与した。放射線照射の処理方法及び線量はモデル対照組と同じである。毎日1回ピルフェニドンを胃灌流投与し(投与量は200mg/kgで、0.5％のCMC-Naで溶解して0.1ml/10gの量で投与)、合計3ヶ月投与した。
治療投与組(60匹)：照射当日から所定の投与量の薬物を投与した。放射線照射の処理方法及び線量はモデル対照組と同じで、照射は一回であった。毎日1回ピルフェニドンを胃灌流投与し(投与量は200mg/kgで、0.5％のCMC-Naで溶解して0.1ml/10gの量で投与)、合計3ヶ月投与した。
空白対照組(60匹)：照射せず、毎日0.5％のCMC-Naを胃灌流投与し、合計3ヶ月投与した。
照射後、各組のマウスについて、毎日1回死亡が出現したかを観察した。実験処理後、定期的に洗浄液の細胞分類計数、コラーゲン含有量の測定(ヒドロキシプロリン)、病理形態学観察等を行った。
肺胞洗浄液の細胞計数：所定量の生理食塩水を右肺に注入し、ゆっくり吸引し、合計1.5〜2.0mlの洗浄液を遠心管に収集する。肺胞洗浄液を収集した後、直ちに血球計算板を用いて手作業で炎症性細胞含有量を計数する。
肺ヒドロキシプロリン含有量の測定：肺組織をとり、ヒドロキシプロリンキットの説明書に従って測定する。
組織の病理学検査：肺組織をとってホルマリンで固定し、脱水後パラフィン包埋し、HE染色及びマッソン・トリクローム染色を行う。評価基準は、Ashcroft間質肺線維化半定量評点基準を参照し、放射線肺障害を評価する。
肺ヒドロキシプロリン含有量の測定：肺組織をとり、ヒドロキシプロリンキットの説明書に従って測定する。
組織の病理学検査：肺組織をとってホルマリンで固定し、脱水後パラフィン包埋し、HE染色及びマッソン・トリクローム染色を行う。評価基準は、Ashcroft間質肺線維化半定量評点基準を参照し、放射線肺障害を評価する。
結果：
実験によって、ピルフェニドンの予防及び治療はいずれも肺胞洗浄液における炎症性細胞の数を低下することができ、ピルフェニドンは放射線照射による肺部の炎症反応に対してある程度の抑制作用を持つことが明らかにされた。予防性投与の治療効果は、治療性投与よりも顕著であった(表1と図1)。
実験によって、ピルフェニドンの予防及び治療はいずれも肺胞洗浄液における炎症性細胞の数を低下することができ、ピルフェニドンは放射線照射による肺部の炎症反応に対してある程度の抑制作用を持つことが明らかにされた。予防性投与の治療効果は、治療性投与よりも顕著であった(表1と図1)。
また、実験によって、ピルフェニドンが顕著に肺組織におけるヒドロキシプロリン含有量を低下させ、即ち、肺部のコラーゲン合成量を低下させることができ、ピルフェニドンは放射線障害後に形成する線維化病変に対してある程度の抑制作用を持つことが明らかにされた。意外なことに、予防性投与の治療効果は、治療性投与よりも顕著で、特に5、6月目の時はより顕著であった(表2と図2)。これは、予防性投与が、より有利であることを示唆した。
実施例2
ピルフェニドンは放射線治療線量に対する耐性の向上が可能
(a)方法：実施例1と同様であった。
予防組(60匹)：照射の2日間前から所定の投与量の薬物を投与した。薬物治療は2組に分かれ、ピルフェニドンを胃灌流投与し(投与量は200mg/kgで、0.5％のCMC-Naで溶解して0.1ml/10gの量で投与)、合計3ヶ月投与した。
ピルフェニドンは放射線治療線量に対する耐性の向上が可能
(a)方法：実施例1と同様であった。
予防組(60匹)：照射の2日間前から所定の投与量の薬物を投与した。薬物治療は2組に分かれ、ピルフェニドンを胃灌流投与し(投与量は200mg/kgで、0.5％のCMC-Naで溶解して0.1ml/10gの量で投与)、合計3ヶ月投与した。
一組あたりの動物は、合計で60匹であった。照射後、各組のマウスについて、毎日1回呼吸困難及び死亡が出現したかを観察した。実験処理後、定期的に肺重量測定、洗浄液の細胞分類計数、コラーゲン含有量の測定(ヒドロキシプロリン)、血漿サイトカインの測定(ACE、TGF-β、TNF-α等)、病理形態学観察等を行った。
結果から、予防でピルフェニドンを使用した場合、肺胞洗浄液の細胞計数が対照組よりも低かったことがわかった。これは、予めピルフェニドンを投与することにより、放射線治療における放射線量を向上させることを示唆した。
実施例3
12名の健康な被験者に400mgのピルフェニドンのカプセルを、1日当たり1回か3回経口投与し、5日間持続し、且つ毎日被験者の血中薬物濃度を測定した。結果、400mgで投与を持続した3日目に、既に定常状態になった。これは、体内の薬物濃度を定常状態にするように、予防でピルフェニドンを投与する(例えば、照射の2日間前に投与)ことにより、治療作用の発揮に有利であることを示唆した。
12名の健康な被験者に400mgのピルフェニドンのカプセルを、1日当たり1回か3回経口投与し、5日間持続し、且つ毎日被験者の血中薬物濃度を測定した。結果、400mgで投与を持続した3日目に、既に定常状態になった。これは、体内の薬物濃度を定常状態にするように、予防でピルフェニドンを投与する(例えば、照射の2日間前に投与)ことにより、治療作用の発揮に有利であることを示唆した。
実施例4
ピルフェニドンを含有する薬物組成物の製造
ピルフェニドンを含有する薬物組成物の製造
実施例5
ピルフェニドン類似体の合成
式(Ｉ)において、R1は4位のメチル基であり、R2は4位のヒドロキシメチル基である類似体が、以下の反応により得られた。
ピルフェニドン類似体の合成
式(Ｉ)において、R1は4位のメチル基であり、R2は4位のヒドロキシメチル基である類似体が、以下の反応により得られた。
実施例6
5-メチル-1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-(1H)-ピリドンの放射線肺障害に対する作用
ピルフェニドンの代わりに5-メチル-1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-(1H)-ピリドン(F351)を使用し、一組あたりの動物を20匹とした以外、実施例1を繰り返した。
実験によって、化合物F351での予防と治療はいずれも肺胞洗浄液における炎症性細胞の数を低下することができ、且つ予防性投与の治療効果は、治療性投与よりも顕著であったことがわかった。
5-メチル-1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-(1H)-ピリドンの放射線肺障害に対する作用
ピルフェニドンの代わりに5-メチル-1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-(1H)-ピリドン(F351)を使用し、一組あたりの動物を20匹とした以外、実施例1を繰り返した。
実験によって、化合物F351での予防と治療はいずれも肺胞洗浄液における炎症性細胞の数を低下することができ、且つ予防性投与の治療効果は、治療性投与よりも顕著であったことがわかった。
検討
肺障害は胸部腫瘍の治療においてよくある問題で、早期と晩期の放射線肺障害の二種に分かれる。早期肺障害(放射線肺炎)は、通常放射線治療の過程で発生し、重篤な結果を導くことが多く、軽度の場合、クールを中断させ、腫瘍治療の効果に影響し、重度の場合、直接に患者を致死させる。肺部感染も肺臓の線維化を増加し、肺臓の晩期の放射線障害に対しては予防が主要な手段である。現在、臨床で特に放射線肺障害を治療する薬物もないし、放射線肺障害に対する予防性薬物もまだ報告されていない。
肺障害は胸部腫瘍の治療においてよくある問題で、早期と晩期の放射線肺障害の二種に分かれる。早期肺障害(放射線肺炎)は、通常放射線治療の過程で発生し、重篤な結果を導くことが多く、軽度の場合、クールを中断させ、腫瘍治療の効果に影響し、重度の場合、直接に患者を致死させる。肺部感染も肺臓の線維化を増加し、肺臓の晩期の放射線障害に対しては予防が主要な手段である。現在、臨床で特に放射線肺障害を治療する薬物もないし、放射線肺障害に対する予防性薬物もまだ報告されていない。
一旦肺線維化が発生すると、その治療は複雑で、長期間の過程になる。ピルフェニドンは優れた放射線肺障害の臨床治療効果があるとしても、後遺症が残らずに患者を徹底に治癒することが保証できない。そのため、発病前の予防は発病後の治療よりも現実的な意味がある。ピルフェニドンは、小分子化合物として、組織の線維化を阻害する作用を持つ。肺機能を改善し、炎症と線維化に対抗することができる。肺線維化が発生する前にピルフェニドンを使用すると、コラーゲンの合成を阻害し、線維芽細胞の増殖を阻止し、且つ多くのサイトカインの生成を低下させることにより、放射線肺炎と放射線肺線維化の発生を予防することができる。
放射線治療の過程で放射線肺障害が必然であるため、放射線治療の前にピルフェニドン系化合物で治療関与を行うと、腫瘍組織を死滅させると同時に、最大限に放射線肺障害の発生を予防することができ、患者の生活の質を向上させ、治療は事半功倍の効果が得られ、理論と臨床のいずれにも重要な意義と価値がある。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、この分野の技術者が本発明に各種の変更や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるものである。
Claims (11)
- 放射線肺障害を予防する薬物の製造のための、式Iの化合物：
（式中、
R1は、3、4、5又は6位の、メチル基、エチル基又はトリフルオロメチル基であり、
R2は、存在しないか、或いは、2、3又は4位の、ヒドロキシ基、メルカプト基、C1-6アル
コキシ基又はC1-6アルキルチオ基である。）
又はその薬学的に許容される塩の使用。 - 前記放射線肺障害は、放射線で肺がん、乳がん、食道がん、悪性リンパ腫又は他の胸部
の悪性腫瘍を治療するときに生じる障害であることを特徴とする請求項１に記載の使用。 - 前記化合物は、ピルフェニドンであることを特徴とする請求項１に記載の使用。
- 放射線治療の放射線量を向上させる薬物の製造のための、式Iの化合物：
（式中、
R1は、3、4、5又は6位の、メチル基、エチル基又はトリフルオロメチル基であり、
R2は、存在しないか、或いは、2、3又は4位の、ヒドロキシ基、メルカプト基、C1-6アル
コキシ基又はC1-6アルキルチオ基である。）
又はその薬学的に許容される塩の使用。 - 前記放射線治療は、肺がん、乳がん、食道がん、悪性リンパ腫又は他の胸部の悪性腫瘍
に対して行われる放射線治療であることを特徴とする請求項4に記載の使用。 - 前記化合物は、ピルフェニドンであることを特徴とする請求項4に記載の使用。
- 哺乳動物の放射線肺障害を予防するための医薬組成物であって、
式Iの化合物：
（式中、
R1は、3、4、5又は6位の、メチル基、エチル基又はトリフルオロメチル基であり、
R2は、存在しないか、或いは、2、3又は4位の、ヒドロキシ基、メルカプト基、C1-6アル
コキシ基又はC1-6アルキルチオ基である。）
又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。 - 前記哺乳動物に対して、放射線治療を行う前に投与される、請求項７に記載の医薬組成物。
- 前記放射線治療は、肺がん、乳がん、食道がん、悪性リンパ腫又は他の胸部の悪性腫瘍
に対して行われる放射線治療である、請求項８に記載の医薬組成物。 - 哺乳動物の放射線治療の放射線量を向上させるための医薬組成物であって、
式Iの化合物：
（式中、
R1は、3、4、5又は6位の、メチル基、エチル基又はトリフルオロメチル基であり、
R2は、存在しないか、或いは、2、3又は4位の、ヒドロキシ基、メルカプト基、C1-6アル
コキシ基又はC1-6アルキルチオ基である。）
又はその薬学的に許容される塩を含み、
前記放射線治療で予定されていた放射線量がD 0 の場合に、前記哺乳動物に対して放射線量D1(ここで、D1＞D0である)で放射線治療を行うために投与される、医薬組成物。 - 前記放射線量D1及びD0は下式：
(D1-D0)/D0 ＞20%
を満たすことを特徴とする請求項10に記載の医薬組成物。
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