KR20230104610A - 치환된 방향족 화합물 및 이의 약학적 조성물 - Google Patents

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KR20230104610A
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Abstract

화학식 I 또는 II의 화합물, 이의 제조 방법 및 용도. 화학식 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음 치환기를 갖는 코어 방향족기를 가진다:
Figure pct00084

여기서 G1은 -(CH2)nC(R1)(R2)OH, -(CH2)n-CHO, -(CH2)nC(O)NR1R2, -(CH2)nCH(R1)NR1R2, -(CH2)nC(O)OR3, -(CH2)n-CH(R1)O-R3, 또는 -(CH2)nC(O)R3이며; G2 및 G4는 독립적으로 H, OH, F, 또는 Cl이며, 여기서 G2는 또한 NH2일 수 있으며; G3 및 G5는 독립적으로 H, F, Cl, OH, -(CH2)n-선택적으로 치환된 헤테로사이클, -(CH2)n-선택적으로 치환된 페닐, -(CH2)nC3H5, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, -C(O)-R3, 또는 CH(OH)-R3이며; G6는 H, F, Cl, OH, -(CH2)n-선택적으로 치환된 헤테로사이클, -(CH2)n-선택적으로 치환된 페닐, 또는 (CH2)nCOOH이며, 여기서 ● n은 0 내지 5에서 선택된 정수이며, ● R1 및 R2는 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, ● R3는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 그룹이거나 G1에 존재하는 경우 코어 방향족기와 함께 락톤을 형성한다.

Description

치환된 방향족 화합물 및 이의 약학적 조성물
본 발명은 화합물 및 이의 약학적 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 치환된 방향족 화합물, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 대상의 다양한 질환 및 상태의 예방 및/또는 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
암: 암은 100개 이상의 임상적으로 구별되는 질환 형태를 의미한다. 신체의 거의 모든 조직이 암을 유발할 수 있으며 일부는 여러 유형의 암을 유발할 수도 있다. 암은 기원 조직을 침범하거나 다른 부위로 확산할 수 있는 세포의 비정상적 성장을 특징으로 한다. 사실, 특정 암의 심각성 또는 악성 정도는 암세포의 침입 성향과 확산 능력에 따라 결정된다. 즉, 다양한 인간 암(예를 들어, 암종)은 원발성 부위 또는 종양에서 확산되어 전신으로 전이되는 능력이 상당히 다르다. 실제로, 암 환자의 생존에 해로운 것은 종양 전이 과정이다. 외과의가 원발성 종양을 제거할 수 있지만, 전이된 암은 외과적 치료를 허용하기에는 너무 많은 부위에 도달한다. 성공적으로 전이하기 위해, 암세포가 원래 위치에서 떨어져 나와, 혈액이나 림프관을 침범하고, 순환을 통해 새로운 부위로 이동하여 종양을 형성해야 한다.
많은 유형의 암 치료가 있다. 치료의 유형은 가지고 있는 암의 유형과 진행 정도에 따라 다를 것이다. 일부 암 환자는 한 가지 치료만 받을 것이다. 그러나 대부분의 사람들은 수술과 화학 요법 및/또는 방사선 요법과 같은 병용 치료를 받는다. 면역 요법, 표적 요법, 줄기 세포/골수 치료, 호르몬 요법, 레이저 또는 온열 요법을 받을 수도 있다. 12개의 주요 암은 전립선암, 유방암, 폐암, 결장직장암, 방광암, 비호지킨 림프종, 자궁암, 흑색종, 신장암, 백혈병, 난소암 및 췌장암이다. 일부 암은 5년 생존율이 높을 수 있다. 그러나 다른 암은 5년 생존율이 낮을 수 있다(25% 미만). 이는 교모세포종, 심장, 식도, 간 및 담관, 췌장, 폐, 담낭, 중피종, 미만성 내재 뇌교 신경아교종 및 급성 골수단구성 백혈병 케이스이다.
종종, 암은 화학요법제(세포독성 약물이라고도 함)로 다소 효과적으로 치료될 수 있다. 그러나, 화학요법제는 두 가지 주요 한계가 있다. 첫째, 화학요법제는 암세포에 특이적이지 않으며 특히 고용량에서, 정상적인 빠르게 분열하는 세포에 독성을 나타낸다. 둘째, 오랜 사용과 반복 사용으로 암세포는 화학요법제에 대한 내성을 발달시켜 환자에게 더 이상의 이점을 제공하지 않는다. 그 후, 화학요법제의 사용에 의해 부과된 한계를 해결하기 위해 다른 치료 양식이 조사되었다. 대체적이고 잘 연구된 치료 옵션은 수술, 방사선 및 면역 요법이다. 그러나, 이러한 치료법은 특히 더 진행된 암에서 심각한 한계가 있다. 따라서, 예를 들어, 수술은 광범위한 전이를 완전히 제거하는 능력에 의해 제한되고, 방사선은 선택적으로 방사선을 전달하고 암세포에 침투하는 능력에 의해 제한되며 면역 요법(예를 들어, 승인된 사이토카인 사용)은 효능과 독성 사이의 균형에 의해 제한된다. 이러한 이유로, 다른 비교적 새로운 치료법이 연구되고 있다. 이러한 접근법은 단백질 키나아제 억제제(선택적이지 않아 독성이 있고 여전히 약물 내성이 있는 경향이 있음), 항혈관신생제(제한된 효능 및 독성) 및 유전자 요법(현재까지 큰 성공 없음), 온열요법(특정 암에 제한)의 사용을 포함한다. 따라서, 암 치료에 효능이 있고(예를 들어, 종양 크기 및/또는 전이 확산 감소) 독성이 감소된 신규 화합물에 대한 요구가 여전히 존재한다.
예를 들어, 교모세포종의 첫 번째 치료 단계는 가능한 한 많은 종양을 제거하는 수술이다. 교모세포종은 완전한 절제를 불가능하게 만드는 정상적인 주변 뇌 조직을 광범위하게 침범하고 침투할 수 있는 능력을 가진다. 수술 후, 방사선 요법은 재발을 방지하기 위해 이미징 상의 모든 잔존 가시적 종양 및 주변 지역의 미세한 종양 세포를 치료하는 데 사용된다. 화학요법은 방사선과 동시에 제공되는 경우가 많으며, 화학요법과 방사선요법의 병용이 완료된 후 단독 제공되는 경우가 많다. 소아의 경우, 화학요법은 방사선 요법의 필요성을 지연시키기 위해 사용될 수 있다. 그러나, 몇몇 요인으로 인해 교모세포종을 치료하는 것은 매우 어렵다: 종양 세포는 매우 저항력이 있고 뇌는 기존 치료법에 취약하다. 또한 많은 약물이 혈액-뇌 장벽(BBB)을 통과하여 종양에 작용할 수 없으며 뇌는 스스로 복구할 수 있는 능력이 매우 제한적이다. BBB를 통과하는 화합물 또는 항암 화합물을 천천히 방출할 수 있는 뇌에서 이러한 화합물에 대한 전달 시스템이 필요하다.
섬유증-관련 질환: 섬유증은 손상된 조직에서 상처 치유 과정의 일부로서 발생할 수 있는 기관 또는 조직에서 과도한 섬유성 결합 조직의 형성 또는 발생을 지칭한다. 이것은 자체적으로 해결되지 않는 과장된 형태의 상처 치유로 볼 수 있다.
섬유증은 피부에서 발생할 수 있지만 신장, 심장, 폐, 간 및 뇌와 같은 내부 장기에서도 발생할 수 있다. 장기의 경우, 섬유증은 종종 경화증과 영향을 받는 장기의 차후 폐쇄에 선행할 것이다. 물론 완전한 장기 부전의 가장 흔한 결과는 사망이다. 따라서, 예를 들어, 폐 섬유증은 이환율과 사망률의 주요 원인이다. 이는 고용량 화학요법(예를 들어, 블레오마이신) 및 골수 이식의 사용과 관련이 있다. 특발성 폐 섬유증(IPF)은 증상이 시작된 후 평균 생존 기간이 4 내지 5년인 폐 섬유성 질환이다. 현재 인간의 필요에 따라 승인된 두 가지 화합물인 피르페니돈과 닌테다닙이 있다. 그러나, 이러한 화합물은 질환 진행을 약간 감소시키고 심각한 부작용이 있다. 따라서, 섬유성 질환의 치료에 유용한 화합물에 대한 필요성이 존재한다.
신장 섬유증은 만성 신장 손상이 말기 신장 질환으로 진행되는 일반적인 경로이다. 신장은 여러 중요한 기능: 신진대사 노폐물 배출, 체수분과 염분 조절, 산 균형 유지, 및 다양한 호르몬과 오토코이드 배출을 수행하는 구조적으로 복잡한 장기이다. 신장 질환은 복잡하지만 4개의 기본 형태학적 구성요소: 사구체, 세뇨관, 간질 및 혈관에 미치는 영향으로 나누어 연구를 용이하게 한다. 불행하게도, 일부 장애는 하나 이상의 구조에 영향을 미치며 신장 구조의 해부학적 상호의존성은 한 구조에 대한 손상이 거의 항상 다른 구조에 이차적으로 영향을 미친다는 것을 의미한다. 따라서, 기원이 무엇이든, 모든 형태의 신장 질환이 궁극적으로 신장의 4개의 구성요소를 모두 파괴하여 만성 신부전으로 이어지는 경향이 있다. 예를 들어, 당뇨병과 같은 자가면역 질환에서, 신장은 조직 손상이나 병변을 겪는 주요 표적이다. 신장 암(예를 들어, 신장 세포 암종)이 있는 환자에게 때때로 수행되는 절차인 신장 절제술 또는 신장 제거는 나머지 신장의 신장 기능에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 화학요법과 면역억제 요법도 신장에 해로운 영향을 미치는 원인이다. 따라서, 신장 질환 환자에게 투여될 수 있는 안전성 프로파일이 우수한 약물이 필요하다. 또한 신장 건강을 연장하거나 신장이 더 이상 기능을 할 수 없는 지점까지 악화되는 것을 방지할 수 있는 약학적 화합물이 필요하다.
골수증식성 장애는 골수외 조혈을 초래하는 골수 섬유증 및 적혈구형성 부전과 관련이 있다(Agarwal et al. Bone marrow fibrosis in primary myelofibrosis: pathogenic mechanisms and the role of TGF-β Stem Cell Investig. 2016;3:5). 골수섬유증(MF)은 체내 혈액 세포의 정상적인 생산을 방해하는 골수의 치명적인 장애이다. 이것이 골수에 막대한 흉터를 초래하여 심각한 빈혈, 피로, 쇠약, 및 일반적으로 간과 비장 비대를 유도한다. 현재, 골수섬유증 치료에 승인된 약물은 인사이트/노바티스의 자카피(룩소리티닙)뿐이고 골수섬유증에 사용되는 다른 기존 치료법은 승인되지 않았다. 그러나, 이러한 약물 중 어느 것도 치료 효과가 없으며 잠재적으로 치료 가능한 유일한 개입은 이환율과 사망률이 높기 때문에 적격 환자 중 매우 적은 비율의 환자에게 도움이 되는 동종이계 줄기 세포 이식이다. 따라서, 골수섬유증 치료에 대한 미충족 수요가 매우 많다.
비알코올성 지방간 질환/비알코올성 지방간염(NAFL/NASH)과 같은 간 섬유증도 간 섬유증을 감소, 예방 또는 역전시키기 위한 치료가 필요하다.
염증: 면역 매개 염증성 질환(IMID)은 명확한 병인이 결여되어 있지만 염증을 유발하는 일반적인 염증 경로를 특징으로 하고, 정상적인 면역 반응의 조절 장애에 의해 초래 또는 촉발될 수 있는 상태 또는 질환의 그룹 중 임의의 것을 의미한다. 자가면역 질환은 조직 손상이 신체 구성요소에 대한 체액성 및/또는 세포 매개 면역 반응 또는 더 넓은 의미에서 자기에 대한 면역 반응과 관련된 질환 또는 장애 그룹을 의미한다. 자가면역 질환에 대한 현재 치료법은 크게 두 그룹으로 분류될 수 있다: 면역 반응을 스스로 약화시키거나 억제하는 약물과 만성 염증에서 발생하는 증상을 다루는 약물. 보다 상세하게는, 자가면역 질환(예를 들어, 주로 관절염)에 대한 통상적인 치료는 (1) 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락 및 케토프로펜과 같은 비스테로이드성 항염증제(NSAID); (2) 프레드니손 및 덱사메타손과 같은 코르티코스테로이드; (3) 메토트렉세이트, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린 A, Sandimmune™, Neoral™, 및 FK506(타크롤리무스)과 같은 질환 완화 항류마티스제(DMARD); (4) 재조합 단백질 Remicade™, Enbrel™ 및 Humira™와 같은 생물학적 제제이다. 수많은 치료법을 이용할 수 있지만, 기존 치료는 일상적으로 효과적이지 않다. 더 문제가 되는 것은 만성 질환에 필요한 장기 사용을 종종 금지하는 수반되는 독성이다. 따라서, 만성 및 비만성 자가면역 질환을 포함하는 염증 관련 질환의 치료에 유용한 화합물에 대한 필요성이 존재한다.
산화 스트레스: 산화 스트레스는 활성 산소 종의 생산과 반응성 중간체를 쉽게 해독하거나 결과적인 손상을 쉽게 복구하기 위한 생물학적 시스템의 능력 사이의 불균형에 의해 유발된다. 활성 산소 종은 유익할 수 있지만, 세포 신호 및 면역 시스템에 사용되기 때문에 많은 질병에도 관여한다. 따라서, 반응성 종의 독성 효과에 의해 야기될 수 있는 세포 또는 이의 구성요소에 대한 손상을 방지하기 위해 활성 산소종의 수준에서 적절한 균형을 유지하는 것을 도울 수 있는 화합물에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
대사 장애: 당뇨병, 비만, 비알코올성 지방간염(NASH) 및 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)과 같은 대사 질환은 전 세계적으로 건강에 현저한 위협이 되며 계속해서 더욱 두드러질 것으로 예상된다. 2015년에, 미국 인구의 거의 10%가 당뇨병을 앓았다. 또한, 미국 성인의 1/3 이상이 비만이다.
섬유증 또는 섬유증 관련 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 치환된 방향족 화합물(예를 들어, WO 2014/138906), 또는 당뇨병 또는 당뇨병 관련 장애를 위한 페닐케톤 카복실레이트 화합물(예를 들어, WO 2012/097428) 또는 조혈 촉진제로서 중간 사슬 길이의 지방 알코올 화합물(예를 들어, WO 2006/086871)을 사용하려는 당업계에서 다양한 시도가 있었지만, 현재까지 얻은 상업화 결과는 만족스럽지 못한 상태이다.
전술한 기술 분야에 기술된 화합물 중 적어도 일부에서 관찰되는 상용화 전 문제 중 적어도 일부를 완화하는 화합물, 약학적 조성물 및 치료 방법에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
이 요약은 하기 상세한 설명에서 추가로 설명되는 단순화된 형태로 개념의 발췌를 소개하기 위해 제공된다. 이 요약은 청구된 주제의 주요 양태 또는 필수 양태를 식별하기 위한 것이 아니다.
하나의 광범위한 양태에서, 본 발명은 다음과 같은 치환기를 갖는 코어 방향족기를 갖는 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
G 1 은 -(CH2)nC(R1)(R2)OH, -(CH2)n-CHO, -(CH2)nC(O)NR1R2, -(CH2)nCH(R1)NR1R2, -(CH2)nC(O)OR3, -(CH2)n-CH(R1)O-R3, 또는 -(CH2)nC(O)R3이며;
G 2 는 H, NH2, OH, F, 또는 Cl, 바람직하게는 H, NH2, 또는 OH이며;
G 3 는 H, F, Cl, OH, -(CH2)n-선택적으로 치환된 헤테로사이클, -(CH2)n-선택적으로 치환된 페닐, -(CH2)nC3H5, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, -C(O)-R3, 및 CH(OH)-R3; 바람직하게는 선택적으로 치환된 C5 알킬, 선택적으로 치환된 C5 알케닐, C(O)-(CH2)n-CH3 또는 CH(OH)-(CH2)n-CH3, 여기서 n은 3이며; 보다 바람직하게는 선택적으로 치환된 C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6 알케닐, C(O)-(CH2)n-CH3 또는 CH(OH)-(CH2)n-CH3이며, 여기서 n은 4이며; 훨씬 더 바람직하게는 선택적으로 치환된 C5 알킬, 선택적으로 치환된 C6 알킬, 선택적으로 치환된 C5 알케닐, 선택적으로 치환된 C6 알케닐; 훨씬 더 바람직하게는 선택적으로 치환된 C5 알킬 또는 선택적으로 치환된 C5 알케닐; 특히 바람직하게는 선택적으로 치환된 C5 알킬 또는 선택적으로 치환된 C6 알킬; 보다 특히 바람직하게는 선택적으로 치환된 C5 알킬이며;
G 4 는 H, OH, F 또는 Cl, 바람직하게는 H 또는 OH, 더 바람직하게는 OH이며;
G 5 는 H, OH, F, Cl, -(CH2)n-선택적으로 치환된 헤테로사이클, -(CH2)n-선택적으로 치환된 페닐, -(CH2)nC3H5, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, -C(O)-R3, 또는 CH(OH)-R3; 바람직하게는 선택적으로 치환된 C5 알킬, 선택적으로 치환된 C5 알케닐, C(O)-(CH2)n-CH3 또는 CH(OH)-(CH2)n-CH3, 여기서 n은 3이며; 보다 바람직하게는 선택적으로 치환된 C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6 알케닐, C(O)-(CH2)n-CH3 또는 CH(OH)-(CH2)n-CH3, 여기서 n은 4이며; 훨씬 더 바람직하게는 선택적으로 치환된 C5 알킬, 선택적으로 치환된 C6 알킬, 선택적으로 치환된 C5 알케닐, 선택적으로로 치환된 C6 알케닐; 훨씬 더 바람직하게는 선택적으로 치환된 C5 알킬 또는 선택적으로 치환된 C5 알케닐; 특히 바람직하게는 선택적으로 치환된 C5 알킬 또는 선택적으로 치환된 C6 알킬; 보다 특히 바람직하게는 선택적으로 치환된 C5 알킬이며; 및
G 6 은 H, F, Cl, OH, -(CH2)n-선택적으로 치환된 헤테로사이클, -(CH2)n-선택적으로 치환된 페닐, 또는 (CH2)nCOOH이며,
여기서
● n은 0 내지 5, 바람직하게는 1 내지 5, 더 바람직하게는 1 내지 3에서 선택된 정수이며;
● R1 및 R2는 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택되며,
● R3는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 그룹이거나 G 1 에 존재하는 경우 코어 방향족기와 함께 락톤을 형성한다.
하나의 광범위한 양태에서, 본 발명은 대상에서 암, 염증 관련 질환, 산화 스트레스, 통증, 대사 장애 또는 섬유증 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 본 명세서에 기술된 화합물 또는 이의 약학적 염의 용도에 관한 것이다.
하나의 광범위한 양태에서, 본 발명은 대상에서 암, 염증 관련 질병, 산화 스트레스, 통증, 대사 장애 또는 섬유증 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 약물 제조에 사용하기 위한 본 명세서에 기술된 화합물 또는 이의 약학적 염의 용도에 관한 것이다.
하나의 광범위한 양태에서, 본 발명은 대상에게 본 명세서에 기술된 화합물 또는 이의 약학적 염을 투여하는 단계를 포함하여, 대상의 암, 염증 관련 질환, 산화 스트레스, 통증, 대사 장애 또는 섬유증 관련 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
특정 실시태양에서, 본 명세서에 기술된 용도 및 방법은 다음 특징 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다:
● G3는 C5 알킬, C5 알케닐, -C(O)-(CH2)3-CH3 또는 -CH(OH)-(CH2)3-CH3일 수 있으며;
● G3는 C6 알킬, C6 알케닐, -C(O)-(CH2)4-CH3 또는 -CH(OH)-(CH2)4-CH3일 수 있으며;
● G3는 C5 알킬, C6 알킬, C5 알케닐, 또는 C6 알케닐일 수 있으며;
● G3는 C5 알킬 또는 C5 알케닐일 수 있으며;
● G3는 C5 알킬 또는 C6 알킬일 수 있으며;
● G3는 C5 알킬일 수 있으며;
● G3는 -(CH2)n-선택적으로 치환된 페닐일 수 있으며;
● 페닐은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 치환될 수 있으며;
● G3는 CH3(CH2)x-C6H4-(CH2)y-일 수 있으며 여기서 x+y = 4 또는 5이고 y는 0에서 5까지 선택되는 정수일 수 있으며;
● G3는 -(CH2)n-선택적으로 치환된 헤테로사이클일 수 있으며;
● 헤테로사이클은 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지며;
● 헤테로사이클은 비방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리일 수 있으며;
● 헤테로사이클은 방향족 고리일 수 있으며;
● G5는 H, OH, F, -CH2Phe, -CH2-C3H5, C4-C6 알킬, -(CH2)nCH=CH, 또는 -CH=CH(CH2)일 수 있으며, 여기서 n은 2 또는 3일 수 있으며;
● G1은
○ -(CH2)nCH(CH3)OH;
○ -(CH2)n-CH-O-CH3;
○ -(CH2)nCH(O)NH2;
○ -(CH2)nC(O)R3;
○ -C(CH3)2OH;
○ -CH(F)-OH;
○ -CF2-OH;
○ -C(O)CH3;
○ -(CH2)nCOOH;
○ -CH(CH3)COOH;
○ -C(CH3)2COOH;
○ -CH(F)COOH;
○ -CH2C(O)OR3;
○ -(CH2)nC(O)R3;
○ -CF2-COOH;
○ 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있으며;
● G1은 -(CH2)nC(R1)(R2)OH일 수 있으며;
● G1은 -(CH2)n-CHO일 수 있으며;
● G1은 -(CH2)nC(O)NR1R2일 수 있으며;
● G1은 -(CH2)nCH(R1)NR1R2일 수 있으며;
● G1은 -(CH2)nC(O)OR3일 수 있으며;
● G1은 -(CH2)n-CH(R1)O-R3일 수 있으며;
● G1은 -(CH2)nC(O)R3일 수 있으며;
● 화합물은
○ 2-(2-하이드록시프로필)-4,6-다이펜틸페놀;
○ 4-벤질-2-(2-하이드록시프로필)-6-펜틸페놀;
○ 2,4-다이벤질-6-(2-하이드록시프로필)페놀;
○ 2-벤질-6-(2-하이드록시프로필)-4-펜틸페놀;
○ 2,4-비스(3-사이클로프로필프로필)-6-(2-하이드록시프로필)페놀;
○ 2-(2-하이드록시-3,5-다이펜틸페닐)아세트아마이드;
○ 2-(5-벤질-2-하이드록시-3-펜틸페닐)아세트아마이드;
○ 2-(3-벤질-2-하이드록시-5-펜틸페닐)아세트산;
○ 2-(3,5-비스(3-사이클로프로필프로필)-2-하이드록시페닐)아세트산;
○ 2-(2-하이드록시-3,5-다이펜틸페닐)아세트아마이드;
○ 2-(5-벤질-2-하이드록시-3-펜틸페닐)아세트아마이드;
○ 2-(3,5-다이벤질-2-하이드록시페닐)아세트아마이드;
○ 2-(3-벤질-2-하이드록시-5-펜틸페닐)아세트아마이드;
○ 2-(3,5-비스(3-사이클로프로필프로필)-2-하이드록시페닐)아세트아마이드;
○ 2-(2-하이드록시-3,5-다이펜틸페닐)아세트알데하이드;
○ 2-(5-벤질-2-하이드록시-3-펜틸페닐)아세트알데하이드;
○ 2-(3,5-다이벤질-2-하이드록시페닐)아세트알데하이드;
○ 2-(3-벤질-2-하이드록시-5-펜틸페닐)아세트알데하이드;
○ 2-(3,5-비스(3-사이클로프로필프로필)-2-하이드록시페닐)아세트알데하이드;
○ 1-(2-하이드록시-3,5-다이펜틸페닐)프로판-2-온;
○ 1-(5-벤질-2-하이드록시-3-펜틸페닐)프로판-2-온;
○ 1-(3,5-다이벤질-2-하이드록시페닐)프로판-2-온;
○ 1-(3-벤질-2-하이드록시-5-펜틸페닐)프로판-2-온;
○ 1-(3,5-비스(3-사이클로프로필프로필)-2-하이드록시페닐)프로판-2-온;
○ 메틸 2-(2-하이드록시-3,5-다이펜틸페닐)아세테이트;
○ 메틸 2-(5-벤질-2-하이드록시-3-펜틸페닐)아세테이트;
○ 메틸 2-(3,5-다이벤질-2-하이드록시페닐)아세테이트;
○ 메틸 2-(3-벤질-2-하이드록시-5-펜틸페닐)아세테이트;
○ 메틸 2-(3,5-비스(3-사이클로프로필프로필)-2-하이드록시페닐)아세테이트;
○ 2-(2-메톡시프로필)-4,6-다이펜틸페놀;
○ 4-벤질-2-(2-메톡시프로필)-6-펜틸페놀;
○ 2,4-다이벤질-6-(2-메톡시프로필)페놀;
○ 2-벤질-6-(2-메톡시프로필)-4-펜틸페놀; 또는
○ 2,4-비스(3-사이클로프로필프로필)-6-(2-메톡시프로필)페놀;
○ 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있으며;
● 화합물은
Figure pct00002
;
Figure pct00003
;
Figure pct00004
;
Figure pct00005
; 또는
Figure pct00006
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
● 약학적으로 허용 가능한 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 망간, 아연, 철, 올라민, 메글루민, 라이신, 트로메타민 또는 구리염, 바람직하게는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 또는 리튬염, 보다 바람직하게는 나트륨염과 같은 염일 수 있다.
● 약학적으로 허용 가능한 염은 아세테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드, 카보네이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 히푸레이트, 요오드화물, 말레에이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프실레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 포스페이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트 또는 클로라이드 염과 같은 염일 수 있다.
● 약학적으로 허용 가능한 염은 무기염 또는 유기염일 수 있다.
● 암 치료는 대상에서 종양 성장, 세포 증식, 종양 세포 이동 또는 전이의 억제를 포함한다.
● 화합물은 대상에서 항암 요법과 병용하기 위한 것일 수 있다.
● 항암 요법은 화학 요법 또는 이온화 방사선일 수 있다.
● 이온화 방사선은 X선, 이온빔, 전자빔, 감마선 및 방사성 동위원소의 방사선에서 선택된다.
● 화합물은 항암제와 병용하기 위한 것일 수 있다.
● 항암제는 테모졸로미드, 아브락산, 데카르바진, 독소루비신, 다우노루비신, 사이클로포스파미드, 부술펙스, 부술판, 블레오마이신, 알렉티닙, 멜팔란, 파미드로네이트, 베바시주맙, 카보잔티닙, 빈블라스틴, 도세탁셀, 프레드니솔론, 이포스파미드, 덱사메타손, 빈크리스틴, 블레오마이신, 에토포시드, 토포테칸, 미토마이신, 이리노테칸, 탁소테레, 탁솔, 5-플루오로우라실, 폴피리녹스, 메토트렉세이트, 젬시타빈, 시스플라틴, 카보플라틴, 클로람부실, 베리부신 또는 티로신 키나아제 억제제일 수 있다.
● 암은 방광암, 유방암, 대장암, 신장암, 흑색종, 비호지킨 림프종, 폐암, 간암, 백혈병, 교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암 또는 자궁암일 수 있다.
● 암은 교모세포종 또는 흑색종일 수 있으며, 여기서 화합물은 암 재발의 제자리(in situ) 치료를 위해 키토산과 조합으로 투여하기 위한 것일 수 있다.
● 섬유증 관련 질환은 폐, 신장, 간, 심장 또는 피부 섬유증 관련 질환일 수 있다.
● 이 화합물은 섬유성 관련 질환에서 섬유성 조직의 증식 또는 진행을 감소시키는 데 사용될 수 있다.
● 대상은 인간일 수 있다.
● 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 장관, 점막, 비경구 또는 국소 투여에 적합한 형태로 제제화될 수 있다;
● 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 제어 방출 조성물로 제제화될 수 있다.
하나의 광범위한 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 방향족 화합물의 알코올 형태를 제조하기 위한 방법에 관한 것이며, 이 방법은 (a) 출발 방향족 화합물 및 원하는 G 3 치환기에 해당하는 탄소의 수를 갖는 올레핀계 보론산 에스터 유도체의 혼합물을 성장시키는 단계(incubating), 여기서 출발 방향족 화합물은 G 1 에 에스터 및 원하는 G 3 치환기에 해당하는 탄소의 수를 갖는 G 3 에 알켄 사슬을 포함하는 구조를 갖는 제 1 중간체 화합물을 얻기에 적합한 조건하에서, G 1 에 에스터 및 G 5 에 할로겐을 가진다, (b) 원하는 G 3 치환기에 해당하는 탄소의 수를 갖는 G 3 에 알킬 사슬을 가진 제 2 중간체 화합물을 얻기에 적합한 조건하에서 제 1 중간체 화합물을 성장시키는 단계, 및 (c) 방향족 화합물의 알코올 형태를 얻기에 적합한 조건하에서 제 2 중간체 화합물을 성장시키는 단계를 포함한다.
특정 실시태양에서, 본 명세서에 기술된 제조 방법은 다음 특징 중 하나 이상을 더 포함할 수 있다:
● 단계(a) 하의 적합한 조건은 제 1 팔라듐 함유 촉매의 존재하에서 성장시키는 것을 포함한다.
● 제 1 팔라듐 함유 촉매는 Pd(PPh3)4를 포함한다.
● 단계(a) 하의 적절한 조건은 Na2CO3의 존재하에서 성장시키는 것을 추가로 포함한다.
● 단계(a) 하의 적합한 조건은 약 16시간 내지 약 18시간 동안 성장시키는 것을 추가로 포함한다.
● 단계(a) 하의 적합한 조건은 약 90℃의 온도에서 성장시키는 것을 추가로 포함한다.
● 단계(b) 하의 적합한 조건은 제 2 팔라듐 함유 촉매의 존재하에서 배양하는 것을 포함한다.
● 제 2 팔라듐 함유 촉매는 Pd(OH)2를 포함한다.
● 단계(b) 하의 적합한 조건은 5bar H2 압력에서 성장시키는 것을 포함한다.
● 단계(c) 하의 적합한 조건은 환원제의 존재하에서 성장시키는 것을 포함한다.
● 환원제는 수소화알루미늄리튬을 포함한다.
본 명세서에서 기술되고 상호 배타적이지 않은 예시적인 실시태양의 모든 특징은 서로 조합될 수 있다. 한 실시태양의 요소는 추가 언급 없이 다른 실시태양에서 사용될 수 있다. 본 발명의 다른 양태 및 특징은 첨부된 도면과 함께 특정 실시태양에 대한 다음 설명을 검토하면 당업자에게 명백해질 것이다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
특허 또는 출원 파일은 컬러로 실행된 적어도 하나의 도면을 포함한다. 컬러 도면(들)이 포함된 이 특허 또는 특허 출원 간행물의 사본은 요청 및 필요한 수수료 지불 시 특허청에서 제공될 것이다. 특정한 예시적인 실시태양의 상세한 설명은 첨부된 도면을 참조하여 아래에서 제공된다:
도 1은 본 발명의 실시태양에 따른 CAM 아바타 모델에서 인간 아교모세포종 U87에 대한 카보플라틴("Carbo") 중 하나에 비해 대표 화합물의 항암 활성을 나타내는 데이터를 예시하는 비제한적 히스토그램을 도시한다.
도 2는 본 발명의 실시태양에 따른 아바타 CAM 모델에서 인간 신장 암종 Caki 세포에 대한 소라페닙 중 하나에 대한 대표 화합물의 항암 활성을 나타내는 데이터를 예시하는 비제한적 히스토그램을 도시한다.
도 3은 본 발명의 실시태양에 따른 카보플라틴("Carbo") 및 카보플라틴 내성 PDX 교모세포종(GBM20-75)에 대한 대표 화합물의 상승적 항암 활성을 나타내는 데이터를 예시하는 비제한적 히스토그램을 도시한다.
도 4는 본 발명의 실시태양에 따른 세토제프람 중 하나에 비해 대표 화합물에 의한 PDX-IPF 폐 단편의 성장 억제를 나타내는 데이터를 예시하는 비제한적 히스토그램을 도시한다.
도 5는 본 발명의 실시태양에 따른 세토제프람 중 하나에 비해 대표 화합물에 의한 PDX-IPF 폐 단편에서 콜라겐 침착의 억제를 나타내는 데이터 및 사진(컬러)을 예시하는 비제한적 히스토그램을 나타낸다.
도 6은 본 발명의 실시태양에 따른 세토제프람 중 하나에 비해 대표 화합물에 의한 LPS-자극된 PBMC로부터의 IL-6 방출 억제를 나타내는 데이터를 예시하는 비제한적 히스토그램을 도시한다.
도 7은 본 발명의 실시태양에 따른 세토제프람 중 하나에 비해 대표 화합물에 의한 LPS-자극된 PBMC로부터의 MCP-1 방출의 억제를 나타내는 데이터를 예시하는 비제한적 히스토그램을 도시한다.
도 8은 본 발명의 실시태양에 따른 세토제프람 중 하나에 비해 대표 화합물에 의한 LPS-자극된 PBMC로부터의 TNFα 방출의 억제를 나타내는 데이터를 예시하는 비제한적 히스토그램을 도시한다.
도 9는 본 발명의 실시태양에 따른 세토제프람 중 하나에 비해 대표 화합물에 의한 LPS-자극된 PBMC로부터의 IL-1β 방출의 억제를 나타내는 데이터를 예시하는 비제한적 히스토그램을 도시한다.
도면에서, 예시적인 실시태양 또는 결과가 예로서 설명된다. 설명과 도면은 특정 실시태양을 설명하기 위한 목적일 뿐이며 이해를 돕기 위한 것임을 분명히 이해해야 한다. 이것들은 본 발명의 한계를 정의하려는 것이 아니다.
본 발명의 원리를 예시하는 첨부된 도면과 함께 본 발명의 하나 이상의 실시태양에 대한 상세한 설명이 아래에 제공된다. 본 발명은 이러한 실시태양과 관련하여 기술되지만, 본 발명은 임의의 실시태양에 제한되지 않는다. 본 발명의 범위는 청구범위에 의해서만 제한된다. 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 다음의 설명에서 다수의 특정 세부사항이 제시된다. 이러한 세부 사항은 비제한적 예의 목적으로 제공되며 본 발명은 이러한 특정 세부 사항의 일부 또는 전부 없이 청구범위에 따라 실시될 수 있다. 명료함을 위해, 본 발명과 관련된 기술 분야에서 알려진 기술 자료는 본 발명이 불필요하게 모호해지지 않도록 상세히 기술되지 않았다.
본 발명자는 R&D 작업을 통해 알코올, 알데하이드, 아민, 아마이드, 에스터, 에터, 락톤 및/또는 케톤 형태의 치환된 방향족 화합물(즉, 본 명세서에 기술된 화학식 I) 및 허용 가능한 염이 상업적 약학적 응용분야에 특히 적합하다는 것을 놀랍고도 예기치 않게 발견하였다.
예를 들어, 이러한 약학적 응용분야는, 예를 들어, 암, 염증 관련 질환, 산화 스트레스, 통증, 대사 장애 또는 섬유증 관련 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조, 치료 용도 및 방법을 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에 기술된 화합물이 하기 유리한 특성 중 적어도 하나 이상을 입증하였음이 밝혀졌다: 개선된 약동학, 개선된 반감기, 개선된 독성 및/또는 공지된 구조에 비해 바람직하지 않은 대사산물의 감소.
임의의 이론에 구애됨이 없이, 방향족 코어 상의 본 명세서에 기술된 G1 그룹 및/또는 본 명세서에 기술된 G2-G6 치환기는 본 명세서에 기술된 하나 이상의 유리한 특징을 본 발명의 화합물에 부여하는 것으로 여겨진다. 이러한 유리한 특징은 공지 기술의 관점에서 예상치 못한 놀라운 것이었다. 예를 들어, 본 명세서에 기술된 G1 그룹은 G1에 카복실산을 갖는 유사한 화합물과 비교하여 우수한 약동학/안전성 프로파일을 본 발명의 화합물에 제공하여, 예를 들어, 글루쿠로나이드 대사산물의 형성을 감소시키는데, 이는 적어도 이러한 대사산물, 특히 아실-글루코로나이드가 특발성 부작용을 유발하는 것으로 알려져 있으므로 보건 기관 및 규제 기관에서 잘 인식하지 않기 때문에 유리한 상업적 구현을 상징한다고 생각된다. 예를 들어, 본 명세서에 기술된 G1 그룹은 G1에 카복실산을 갖는 유사한 화합물과 비교하여 우수한 생물학적 활성을 본 발명의 화합물에 제공하는 것으로 생각된다. 이것은 적어도 카복실산 작용기가 약물 설계에서 중요한 역할을 하고 이 작용기는 종종 다양한 종류의 치료제의 약전의 일부이기 때문에 놀랍고 예상치 못한 반직관적이었다(Hajduk et al., J. Med 2000;43:3443-3447). 실제로, 다른 것들 중에서 널리 사용되는 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 항생제, 항응고제 및 콜레스테롤 저하 스타틴을 포함하여 카복실산 함유 약물의 많은 수(>450)가 전 세계적으로 시판되었다. 상대적으로 강한 정전기적 상호작용 및 수소 결합을 확립하는 능력과 결합된 산도는 종종 이 작용기가 약물-표적 상호작용에서 핵심 결정인자로 여겨지는 이유라고 제기된다.
A) 화합물
하나의 광범위한 양태에서, 본 발명은 하기와 같은 치환기를 갖는 코어 방향족기를 갖는 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00007
G 1 은 -(CH2)nC(R1)(R2)OH, -(CH2)n-CHO, -(CH2)nC(O)NR1R2, -(CH2)nCH(R1)NR1R2, -(CH2)nC(O)OR3, -(CH2)n-CH(R1)O-R3, 또는 -(CH2)nC(O)R3이며;
G 2 는 H, OH, NH2, F, 또는 Cl, 바람직하게는 H, NH2, 또는 OH이며;
G 3 는 H, F, Cl, OH, -(CH2)n-선택적으로 치환된 헤테로사이클, -(CH2)n-선택적으로 치환된 페닐, -(CH2)nC3H5, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, -C(O)-R3, 및 CH(OH)-R3; 바람직하게는 선택적으로 치환된 C5 알킬, 선택적으로 치환된 C5 알케닐, C(O)-(CH2)n-CH3 또는 CH(OH)-(CH2)n-CH3, 여기서 n은 3이며; 보다 바람직하게는 선택적으로 치환된 C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6 알케닐, C(O)-(CH2)n-CH3 또는 CH(OH)-(CH2)n-CH3이며, 여기서 n은 4이며; 훨씬 더 바람직하게는 선택적으로 치환된 C5 알킬, 선택적으로 치환된 C6 알킬, 선택적으로 치환된 C5 알케닐, 선택적으로 치환된 C6 알케닐; 훨씬 더 바람직하게는 선택적으로 치환된 C5 알킬 또는 선택적으로 치환된 C5 알케닐; 특히 바람직하게는 선택적으로 치환된 C5 알킬 또는 선택적으로 치환된 C6 알킬; 보다 특히 바람직하게는 선택적으로 치환된 C5 알킬이며;
G 4 는 H, OH, F 또는 Cl, 바람직하게는 H 또는 OH, 더 바람직하게는 OH이며;
G 5 는 H, OH, F, Cl, -(CH2)n-선택적으로 치환된 헤테로사이클, -(CH2)n-선택적으로 치환된 페닐, -(CH2)nC3H5, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, -C(O)-R3, 또는 CH(OH)-R3; 바람직하게는 선택적으로 치환된 C5 알킬, 선택적으로 치환된 C5 알케닐, C(O)-(CH2)n-CH3 또는 CH(OH)-(CH2)n-CH3, 여기서 n은 3이며; 보다 바람직하게는 선택적으로 치환된 C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6 알케닐, C(O)-(CH2)n-CH3 또는 CH(OH)-(CH2)n-CH3, 여기서 n은 4이며; 훨씬 더 바람직하게는 선택적으로 치환된 C5 알킬, 선택적으로 치환된 C6 알킬, 선택적으로 치환된 C5 알케닐, 선택적으로로 치환된 C6 알케닐; 훨씬 더 바람직하게는 선택적으로 치환된 C5 알킬 또는 선택적으로 치환된 C5 알케닐; 특히 바람직하게는 선택적으로 치환된 C5 알킬 또는 선택적으로 치환된 C6 알킬; 보다 특히 바람직하게는 선택적으로 치환된 C5 알킬이며; 및
G 6 은 H, F, Cl, OH, -(CH2)n-선택적으로 치환된 헤테로사이클, -(CH2)n-선택적으로 치환된 페닐, 또는 (CH2)nCOOH이고,
여기서
● n은 0 내지 5, 바람직하게는 1 내지 5, 더 바람직하게는 1 내지 3에서 선택된 정수이고;
● R1 및 R2는 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택되며,
● R3는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 그룹이거나 G 1 에 존재하는 경우 코어 방향족기와 함께 락톤을 형성한다.
특히, 위치 G 1 의 작용기는 카복실산을 포함하지 않는다.
용어 "선택적으로 치환된 헤테로사이클"은 이의 고리(들)의 구성원으로서 적어도 2개의 상이한 원소의 원자를 갖는 사이클릭 화합물을 지칭한다. 바람직하게는, 헤테로사이클은 5원 또는 6원 고리이다. 바람직하게는, 헤테로사이클은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로사이클은 "헤테로사이클로알킬", 즉 탄소 및 수소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 비방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리일 수 있거나, 또는 "헤테로방향족", 즉 적어도 하나의 헤테로원자를 방향족 고리의 일부로서 함유하는 방향족 고리일 수 있다. 헤테로사이클로알킬기의 예는 아지리디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노, 피페리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 피페라지노, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 피라닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 헤테로방향족기의 예는 피리딘, 푸란, 티오펜, 시토신 및 인돌을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 또는 2개의 적합한 치환기로, 예를 들어 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 치환될 수 있다.
-(CH2)n-선택적으로 치환된 헤테로사이클의 비제한적인 예는 헤테로사이클이 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 치환된 그룹을 포함할 수 있다. 비제한적 예에서, -(CH2)n-선택적으로 치환된 헤테로사이클은 CH3(CH2)x-헤테로사이클-(CH2)y-와 같은 그룹을 포함할 수 있으며, 여기서 x+y = 3, 4 또는 5이고, y는 0 내지 5, 바람직하게는 1 내지 5, 보다 바람직하게는 1 내지 4에서 선택된 정수이다. y가 0 내지 5의 정수인 비제한적 예는 다음 중 어느 하나를 포함할 수 있다(여기서, (CH2)y는 도해된 구조의 맨 오른쪽에 있고 물결 모양의 결합으로 화학식 I의 나머지 부분에 연결된 것으로 도시된다):
Figure pct00008
(즉, y는 0이고 x+y는 3이다),
Figure pct00009
(즉, y는 0이고 x+y는 3이다), 및 기타.
-(CH2)n-선택적으로 치환된 페닐은 페닐이 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 치환된 그룹을 포함할 수 있다. 비제한적 예에서, -(CH2)n-선택적으로 치환된 페닐은 CH3(CH2)x-C6H4-(CH2)y-와 같은 그룹을 포함할 수 있으며, 여기서 x+y = 3, 4 또는 5이고, y는 0 내지 5, 바람직하게는 1 내지 5, 보다 바람직하게는 1 내지 4에서 선택된 정수이다. y가 0 내지 5의 정수인 비제한적 예는 다음 중 어느 하나를 포함할 수 있다(여기서, (CH2)y는 도해된 구조의 맨 오른쪽에 있고 물결 모양의 결합으로 화학식 I의 나머지 부분에 연결된 것으로 도시된다):
Figure pct00010
(즉, y는 3이고 x+y는 3이다);
Figure pct00011
(즉, y는 2이고 x+y는 3이다);
Figure pct00012
(즉, y는 1이고 x+y는 3이다); 또는
Figure pct00013
(즉, y는 0이고 x+y는 3이다) 및 기타;
페닐이 치환된 C1-C6 알킬로 치환된 경우, 비제한적인 예는 페닐로 치환된 C1-C6 알킬을 포함할 수 있다(나머지 화학식 I 분자에 대한 결합은 예시된 구조의 맨 오른쪽에 있고 물결 모양 결합으로 화학식 I의 나머지 부분에 연결된 것으로 도시된다):
Figure pct00014
, 또는
Figure pct00015
, 및 기타
특히, G 1 과 관련하여 하기 기재된 바와 같은 그룹 및 치환기를 갖는 화학식 I의 화합물은 암의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다:
● (CH2)nOH n은 1 또는 2이고, 또는 n은 바람직하게는 1이다;
● (CH2)nCH(CH3)OH n은 1 또는 2이고, 또는 n은 바람직하게는 1이다;
● (CH2)nO-CH3 n은 1 또는 2이고, 또는 n은 바람직하게는 1이다;
● (CH2)n(O)NH2 n은 1 또는 2이고, 또는 n은 바람직하게는 1이다;
● CH2-COH;
● CH(CH3)OH;
● (CH2)n-C(O)-R3;
● -C(CH3)2OH;
● -CH(F)-OH;
● -CF2-OH;
● -C(O)CH3
● -C(O)-R3;
● -CH2C(O)OR3;
● -(CH2)nC(O)R3.
특정 실시태양에 따르면, 화합물은 위치 G 1 에서 약학적으로 허용 가능한 알코올로서 제공된다.
특정 실시태양에 따르면, 화합물은 위치 G 1 에서 약학적으로 허용 가능한 알데하이드로서 제공된다.
특정 실시태양에 따르면, 화합물은 위치 G 1 에서 약학적으로 허용 가능한 케톤으로서 제공된다.
특정 실시태양에 따르면, 화합물은 위치 G 1 에서 약학적으로 허용 가능한 아민으로서 제공된다.
특정 실시태양에 따르면, 화합물은 위치 G 1 에서 약학적으로 허용 가능한 아마이드로서 제공된다.
특정 실시태양에 따르면, 화합물은 위치 G 1 에서 약학적으로 허용 가능한 에스터로서 제공된다.
특정 실시태양에 따르면, 화합물은 위치 G 1 에서 약학적으로 허용 가능한 에터로서 제공된다.
특정 실시태양에 따르면, 화합물은 위치 G 1 에서 약제학적으로 허용 가능한 락톤으로서 제공된다.
특정 실시태양에 따르면, 화합물은 위치 G 1 에서 약학적으로 허용 가능한 케톤으로서 제공된다.
화학식 I의 화합물의 비제한적 예는 하기 표 1에 열거된 화합물의 알코올, 알데하이드, 아민, 아마이드, 에스터, 에터, 락톤 또는 케톤(위치 G 1 ) 형태(알코올 형태로 나타냄)를 포함하며, 여기서 위치 G 2 는 바람직하게는 H, NH2 또는 OH일 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 화합물은 다음 화합물 중 어느 하나의 알코올, 알데하이드, 락톤 또는 케톤(위치 G 1 ) 형태로 표시된다. 관련이 있는 경우, 다음 화합물 중 하나 이상이 약학적 염 형태(예를 들어, 이의 나트륨 염)일 수 있다:
화합물 구조
1a
Figure pct00016
1b
Figure pct00017
1c
Figure pct00018
1d
Figure pct00019
1e
Figure pct00020
1f
Figure pct00021
1g
Figure pct00022
화학식 I의 화합물의 비제한적 예는 하기 표 2에 열거된 화합물의 알코올, 알데하이드, 아민, 아마이드, 에스터, 에터, 락톤 또는 케톤(위치 G 1 ) 형태를 포함하며, 여기서 위치 G 2 는 바람직하게는 H, NH2 또는 OH일 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 화합물은 다음 화합물 중 어느 하나의 알코올, 락톤, 알데하이드 또는 케톤(위치 G 1 ) 형태로 표시된다. 관련이 있는 경우, 다음 화합물 중 하나 이상이 약학적 염 형태(예를 들어, 이의 나트륨 염)일 수 있다:
화합물 구조
2a
Figure pct00023
2b
Figure pct00024
2c
Figure pct00025
2d
Figure pct00026
일부 실시태양에서, 화학식 I은 또한 하기 표 3에 열거된 화합물의 알코올, 알데하이드, 아민, 아마이드, 에스터, 에터, 또는 케톤(위치 G 1 ) 형태를 포함하며, 여기서 위치 G 2 는 바람직하게는 H, NH2 또는 OH일 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 화합물은 다음 화합물 중 어느 하나의 알코올, 알데하이드, 락톤 또는 케톤(위치 G 1 ) 형태로 표시된다. 관련이 있는 경우, 다음 화합물 중 하나 이상이 약학적 염 형태(예를 들어, 이의 나트륨 염)일 수 있다:
화합물 구조 명칭
3a
Figure pct00027
 2-(2-하이드록시프로필)-4,6-다이펜틸페놀
3b
Figure pct00028
 4-벤질-2-(2-하이드록시프로필)-6-펜틸페놀
3c
Figure pct00029
 2,4-다이벤질-6-(2-하이드록시프로필)페놀
3d
Figure pct00030
 2-벤질-6-(2-하이드록시프로필)-4-펜틸페놀
3e
Figure pct00031
 2,4-비스(3-사이클로프로필프로필)-6-(2-하이드록시프로필)페놀
3f
Figure pct00032
 2-(2-하이드록시-3,5-다이펜틸페닐)아세트아마이드
3g
Figure pct00033
 2-(5-벤질-2-하이드록시-3-펜틸페닐)아세트아마이드
3h
Figure pct00034
 2-(3-벤질-5-펜틸페닐)에탄-1-올
3i
Figure pct00035
 2-(3,5-비스(3-사이클로프로필프로필)페닐)에탄-1-올
3j
Figure pct00036
 2-(2-하이드록시-3,5-다이펜틸페닐)아세트아마이드
3k
Figure pct00037
 2-(5-벤질-2-하이드록시-3-펜틸페닐)아세트아마이드
3l
Figure pct00038
 2-(3,5-다이벤질-2-하이드록시페닐)아세트아마이드
3m
Figure pct00039
 2-(3-벤질-2-하이드록시-5-펜틸페닐)아세트아마이드
3n
Figure pct00040
 2-(3,5-비스(3-사이클로프로필프로필)-2-하이드록시페닐)아세트아마이드
3o
Figure pct00041
 2-(2-하이드록시-3,5-다이펜틸페닐)아세트알데하이드
3p
Figure pct00042
 2-(5-벤질-2-하이드록시-3-펜틸페닐)아세트알데하이드
3q
Figure pct00043
 2-(3,5-다이벤질-2-하이드록시페닐)아세트알데하이드
3r
Figure pct00044
 2-(3-벤질-2-하이드록시-5-펜틸페닐)아세트알데하이드
3s
Figure pct00045
 2-(3,5-비스(3-사이클로프로필프로필)-2-하이드록시페닐)아세트알데하이드
3t
Figure pct00046
 1-(2-하이드록시-3,5-다이펜틸페닐)프로판-2-온
3u
Figure pct00047
 1-(5-벤질-2-하이드록시-3-펜틸페닐)프로판-2-온
3v
Figure pct00048
 1-(3,5-다이벤질-2-하이드록시페닐)프로판-2-온
3w
Figure pct00049
 1-(3-벤질-2-하이드록시-5-펜틸페닐)프로판-2-온
3x
Figure pct00050
 1-(3,5-비스(3-사이클로프로필프로필)-2-하이드록시페닐)프로판-2-온
3y
Figure pct00051
 메틸 2-(2-하이드록시-3,5-다이펜틸페닐)아세테이트
3z
Figure pct00052
 메틸 2-(5-벤질-2-하이드록시-3-펜틸페닐)아세테이트
3aa
Figure pct00053
 메틸 2-(3,5-다이벤질-2-하이드록시페닐)아세테이트
3ab
Figure pct00054
 메틸 2-(3-벤질-2-하이드록시-5-펜틸페닐)아세테이트
3ac
Figure pct00055
 메틸 2-(3,5-비스(3-사이클로프로필프로필)-2-하이드록시페닐)아세테이트
3ad
Figure pct00056
 2-(2-메톡시프로필)-4,6-다이펜틸페놀
3ae
Figure pct00057
 4-벤질-2-(2-메톡시프로필)-6-펜틸페놀
3af
Figure pct00058
 2,4-다이벤질-6-(2-메톡시프로필)페놀
3ag
Figure pct00059
 2-벤질-6-(2-메톡시프로필)-4-펜틸페놀
3ah
Figure pct00060
 2,4-비스(3-사이클로프로필프로필)-6-(2-메톡시프로필)페놀
3ai
Figure pct00061
 2-(2-아미노-3,5-다이펜틸페닐)에탄-1-올
염
본 명세서에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 염기 첨가 염을 의미하는 것으로 의도된다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예는 또한, 예를 들어, Berge et　al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977)에 기술된다. 약학적으로 허용 가능한 염은 산성 모이어티를 함유하는 모 물질로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 물질의 유리산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기와 물 또는 유기 용매 또는 이 둘의 혼합물 중에서 반응시켜 제조된다. 유사하게, 모 물질이 -NH2와 같은 그룹을 포함하는 경우, 약학적으로 허용 가능한 염은 유리 -NH3 +를 적합한 용매에서 음이온 공급원과 반응시킴으로써 통상적인 화학적 방법에 의해 모 물질로부터 합성될 수 있다.
염은 화합물의 최종 분리 또는 정제 동안 또는 본 발명의 정제된 화합물을 원하는 상응하는 염기와 개별적으로 반응시키고 이렇게 형성된 염을 분리함으로써 제 자리에서 제조될 수 있다. 예를 들어, 이 접근법은 본 발명의 일부 화합물의 알코올 형태(예를 들어, 표 1-3 중 임의의 하나의 화합물의 적어도 일부의 알코올 형태) 또는 본 발명의 일부 화합물의 유리 산 형태(예를 들어, 표 1-3 중 어느 하나의 화합물 중 적어도 일부의 G1 이외의 위치에 있는 치환기 상에 존재하는 유리 산 형태)로 구현될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 유기 또는 무기 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물이 이러한 염이 되기 쉬운 경우, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 리튬, 암모늄, 망간, 아연, 철, 올라민, 메글루민, 라이신, 트로메타민 또는 구리염을 포함할 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물이 이러한 염이 되기 쉬운 경우, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 리튬 염일 수 있다. 보다 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물이 이러한 염이 되기 쉬운 경우, 나트륨이다.
예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물이 이러한 염이 되기 쉬운 경우, 아세테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드, 카보네이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 히푸레이트, 아이오다이드, 말레에이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프실레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 포스페이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트, 또는 클로라이드 염을 포함할 수 있다.
일부 실시태양에서, 화합물은 이러한 염이 되기 쉬운 표 1-3에 열거된 화합물 중 적어도 일부의 나트륨 염이다.
기술된 화합물의 모든 알코올, 염 및 기타 이온성 및 비이온성 형태가 응용 가능한 경우, 주어진 화합물을 언급할 때 포함된다. 예를 들어, 본 명세서에서 화합물이 알코올로 표시되는 경우, 화합물이 이러한 염이 되기 쉬운 경우, 화합물의 염 형태도 포함된다. 마찬가지로, 화합물이 본 명세서의 염으로 표시되면, 알코올 형태도 포함된다. 치환기 중 하나에 방향족기를 갖는 화합물에도 동일하게 응용될 수 있으며, 이러한 치환기 상의 방향족기는 카복실산의 유리 형태를 포함할 수 있다. 이러한 경우, 화합물이 본 명세서에서 염으로 표시되는 경우, 카복실산 유리 형태도 포함된다. 마찬가지로, 치환기 상의 방향족기는 카복실산의 유리 형태로 표시되는 경우, 화합물이 이러한 염이 되기 쉬운 경우, 화합물의 염 형태도 포함된다.
전구약물
특정 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 또한 모든 약학적으로 허용 가능한 염, 테트라졸과 같은 등양체 등가물 및 이의 전구약물 형태를 포함할 수 있다. 후자의 예는 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 에스터 또는 아마이드를 포함한다.
키랄성
본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 전구약물은 하나 이상의 비대칭 중심, 키랄 축 및 키랄 평면을 함유할 수 있고 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기타 입체이성질체 형태를 생성할 수 있고 (R)- 또는 (S)-와 같은 절대 입체화학 측면에서 정의될 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라 이들의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하도록 의도된다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있고 또는 역상 HPLC와 같은 기존 기술을 사용하여 분석될 수 있다. 라세미 혼합물이 제조된 후 개별 광학 이성질체로 분리될 수 있고 또는 이들 광학 이성질체는 키랄 합성에 의해 제조할 수 있다. 거울상이성질체는, 예를 들어 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피, 하나의 거울상이성질체와 거울상이성질체 특이적 시약의 선택적 반응에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 염의 형성에 의해, 당업자에게 공지된 방법에 의해 분석될 수 있다. 원하는 거울상 이성질체가 분리 기술에 의해 또 다른 화학적 실체로 전환되는 경우, 원하는 거울상 이성질체 형태를 형성하기 위해 추가 단계가 요구된다는 것도 당업자에 의해 이해될 것이다. 대안적으로, 특정 거울상이성질체는 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해 또는 비대칭 변환에 의해 하나의 거울상이성질체를 다른 거울상이성질체로 전환함으로써 합성될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 쯔비터이온 형태로 존재할 수 있으며 본 발명은 이들 화합물의 쯔비터이온 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.
수화물
또한, 본 발명의 화합물은 수화된 형태 및 무수 형태로 존재할 수 있다. 따라서 본 명세서에 기술된 임의의 화학식의 수화물은 일수화물 또는 다수화물 형태로 존재할 수 있다.
B) 제조 방법
일반적으로, 본 발명의 화합물은 용이하게 이용가능하고/하거나 통상적으로 제조가능한 출발 물질, 시약 및 통상적인 합성 절차를 사용하여 임의의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 특히 흥미로운 것은 Hundertmark, et al., Org. Lett. 2000, 12, pp. 1729-1731 및 WO 2014/138906의 성과이다.
이하의 예시 부분은 화학식 I의 대표 화합물의 합성을 위한 일반적인 도식 및 구체적이지만 비제한적인 예를 제공한다.
C) 약학적 응용분야
본 명세서에 지시되고 예시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 유익한 약제학적 특성을 가질 수 있고 이들 화합물은 대상에서 유용한 약학적 응용분야를 가질 수 있다. 발명자에 의해 고려되는 의학적 및 약학적 응용분야는 다양한 암, 산화 스트레스 관련 상태, 염증 관련 질환, 통증, 대사 장애 및/또는 섬유증 및 섬유증 관련 질환의 예방 및/또는 치료를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
한 양태에서, 의학적 및 약학적 응용분야는 다양한 암의 예방 및/또는 치료이다. 한 실시태양에서. 암은 방광암, 유방암, 결장직장암, 신장암, 흑색종, 비호지킨 림프종, 백혈병, 난소암, 췌장암, 전립선암 및 자궁암에서 선택된다.
다른 실시태양에서, 암은 교모세포종, 심장, 식도, 간 및 담관, 췌장, 폐, 담낭, 중피종, 미만성 고유 뇌교 신경아교종, 및 급성 골수단핵구성 백혈병 및 섬유육종으로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, 암은 교모세포종, 유방암, 결장직장암, 백혈병, 흑색종 및 췌장암으로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, 암은 뇌암 및 피부암으로부터 선택된다.
일부 실시태양에서, 약학적 응용분야는 본 명세서에 정의된 바와 같은 암을 예방 또는 치료하는 방법을 포함할 수 있고, 여기서 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물의 치료 유효량을 환자, 예를 들어, 암의 가까이 또는 원발성 종양의 제거 또는 미제거 후 암 부위의 제자리, 즉 종양 주위, 또는 종양의 외과적 절제 전/후에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 표적 부위에서 화합물의 국소 전달을 위해 서방형 또는 제어 방출형 조성물로 제제화될 수 있다. 서방형 또는 제어 방출형 조성물은 당업계에 공지되어 있으며(예를 들어, 써모겔) 간결성을 위해 여기서는 더 이상 설명하지 않을 것이다.
본 명세서에서 치료에 대한 언급은 확립된 암의 치료뿐만 아니라 예방까지 확장된다. 따라서, 본 발명의 화합물 중 적어도 일부는 원발성 종양의 외과적 제거 후, 수술 전, 공격적인 화학요법, 방사선요법, 면역요법 또는 기타 표적 요법 전 또는 후에 또는 심지어 환자가 회복 상태일 때 사용될 수 있다. 본 발명의 이들 화합물 중 적어도 일부는 표준 암 요법과 비교할 때 상대적으로 독성이 부족하여 표준 요법으로 권장되는 것보다 더 자유로운 예방적 사용을 가능하게 하는 것으로 예상된다.
한 양태에서, 의학적 및 약학적 응용분야는 섬유증 및 섬유증 관련 질환의 예방 및/또는 치료이다. 한 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 섬유증 및 섬유증 관련 질환의 치료를 위한 단일요법에 사용하기 위한 것이다. 예를 들어, 화합물은 섬유증 관련 질환에서 섬유증 조직의 증식 또는 진행을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 피르페니돈, 닌테다닙 또는 PPAR 효현제/길항제, 페자게프라스, 키나아제 억제제, mTOR 억제제 등과 같은 다른 전임상 화합물과 같은 이미 승인된 하나 이상의 항섬유증 및 항섬유증 관련 질환 제제와 병용된다.
예를 들어, 섬유증 질환은 폐 섬유증일 수 있다. 이 실시태양에서, 치료적 유효량은 바람직하게는 약 1 내지 약 50mg/kg, 및 바람직하게는 약 1 내지 약 20mg/kg이다. 화합물은 바람직하게는 경구 투여된다. 대상은 바람직하게는 인간이다. 바람직한 실시태양에 따르면, 상기 폐섬유증은 특발성 폐섬유증, 유육종증, 낭포성 섬유증, 가족성 폐섬유증, 규폐증, 석면폐증, 탄광 진폐증, 탄소 진폐증, 과민성 폐렴, 무기 분진 흡입에 의한 폐 섬유증, 감염원에 의한 폐 섬유증, 유해 기체, 에어로졸, 화학 분진, 연무 또는 증기의 흡입으로 인한 폐 섬유증, 약물 유발 간질성 폐 질환 또는 폐 고혈압이다.
예를 들어, 섬유증 질환은 간 섬유증일 수 있다. 이 실시태양에서, 치료적 유효량은 바람직하게는 약 1 내지 약 50mg/kg이다. 화합물은 바람직하게는 경구 투여된다. 대상은 바람직하게는 인간이다. 바람직한 실시태양에 따르면, 간 섬유증은 만성 간 질환, B형 간염 바이러스 감염, C형 간염 바이러스 감염, D형 간염 바이러스 감염, 주혈흡충증, 알코올성 간 질환 또는 비알코올성 지방간염, 비만, 당뇨병, 단백질 영양실조, 관상 동맥 질환, 자가 면역 간염, 낭포성 섬유증, 알파-1-항트립신 결핍증, 원발성 담즙성 간경변증, 약물 반응 및 독소 노출로부터 발생된다.
예를 들어, 섬유증 질환은 피부 섬유증일 수 있다. 이 실시태양에서, 화합물은 바람직하게는 국소적으로 또는 경구적으로 투여된다. 국소적으로 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10%(w/w)이다. 대상은 바람직하게는 인간이다. 경구 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 치료 유효량은 바람직하게는 약 1 내지 약 50mg/kg이고 대상은 인간이다. 본 발명의 바람직한 실시태양에 따르면, 피부 섬유증은 흉터, 비후성 흉터, 켈로이드 흉터, 피부 섬유증 장애, 상처 치유, 상처 치유 지연, 건선 또는 피부경화증이다. 상기 흉터는 화상, 외상, 외과적 손상, 방사선 또는 궤양으로부터 유래할 수 있다. 상기 궤양은 당뇨병성 족부 궤양, 정맥성 하지 궤양 또는 욕창일 수 있다.
예를 들어, 섬유증 질환은 심장 섬유증일 수 있다. 이 실시태양에서, 치료적 유효량은 바람직하게는 약 1 내지 약 50mg/kg, 및 바람직하게는 약 1 내지 약 20mg/kg이다. 화합물은 바람직하게는 경구 투여된다. 대상은 바람직하게는 인간이다. 바람직한 실시태양에 따르면, 심장 섬유증은 관상 동맥 및 혈관 질환, 심근 경색, 심부전, 죽상동맥경화증, 협심증, 부정맥으로부터 발생된다.
예를 들어, 섬유증 질환은 신장 섬유증일 수 있다. 이 실시태양에서, 치료적 유효량은 바람직하게는 약 1 내지 약 50mg/kg, 및 바람직하게는 약 1 내지 약 20mg/kg이다. 화합물은 바람직하게는 경구 투여된다. 대상은 바람직하게는 인간이다. 바람직한 실시태양에 따르면, 신장 섬유증은 만성 신장 질환(CKD), 급성 신장 질환(AKD), 당뇨병성 신장 질환(DKD), 다낭성 신장 질환(PKD), 또는 다른 희귀 또는 유전 질환으로부터 발생될 수 있다.
투여량의 이전 실시태양에 더하여, 상기 언급된 모든 섬유성 질환에 대해, 본 발명의 화합물이 인간에게 국소 투여되는 경우, 화합물의 치료적 유효량은 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10%(w/w), 또는 약 0.1 내지 10%(w/w), 또는 약 1.0 내지 약 10%(w/w), 약 0.1 내지 약 5%(w/w), 또는 약 1.0 내지 약 5%(w/w)에 해당한다. 상기 언급된 모든 섬유성 질환에서, 본 발명의 화합물이 인간에게 경구 투여되는 경우, 화합물의 치료적 유효량은 바람직하게는 약 1 내지 약 50mg/kg, 또는 약 1 내지 25mg/kg, 또는 약 1 내지 약 10mg/kg, 약 5 내지 약 25mg/kg, 또는 약 10 내지 약 20mg/kg에 해당한다.
한 양태에서, 의학적 및 약학적 응용분야는 산화 스트레스 관련 장애의 예방 및/또는 치료이다. "산화 스트레스 관련 장애"라는 용어는 활성 산소 종의 생성과 반응성 중간체를 쉽게 해독하거나 그로 인한 손상을 쉽게 복구하는 생물학적 시스템의 능력 사이에 불균형이 있는 모든 질환을 의미한다. 이러한 질환의 예는 심혈관 질환, 암, 당뇨병, 관절염, 죽상동맥경화증, 파킨슨병, 심부전, 심근경색, 알츠하이머병, 만성 피로 증후군 및 자가면역 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
한 양태에서, 의학적 및 약학적 응용분야는 염증 관련 질환의 예방 및/또는 치료이다. "염증 관련 질환"이라는 용어는 면역 매개 염증 질환(IMID) 및 자가면역 질환 관절염, ITP, 사구체신염, 혈관염, 건선성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 특발성 혈소판감소성 자반병(ITP), 건선, 크론병, 염증성 장질환, 강직성 척추염, 쇼그렌 증후군, 스틸병(대식세포 활성화 증후군), 포도막염, 피부경화증, 근염, 라이터 증후군, 및 베게너 증후군을 포함하나 이에 제한되지 않는 만성 및 급성 염증 질환을 포함하는 염증 관련 질환과 관련된 한 이상 및 모든 이상을 의미한다. 예를 들어, 염증 관련 질환은 류마티스 관절염, 부종, 피부염, 대장염 등을 포함할 수 있다. 일반적으로, 예방적 및 치료적 사용은 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물을 이를 필요로 하는 대상, 바람직하게는 인간 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 치료와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 방법, 화합물 및/또는 조성물의 효능을 평가, 판단 및/또는 확인하기 위해, 일련의 측정이 결정될 수 있다. 염증 관련 질환의 판단을 위한 정량적 방법 및 기술은 당업계에 잘 알려져 있다.
한 양태에서, 의학적 및 약학적 응용분야는 대사 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료이다. 대사 장애로 발생할 수 있는 증상의 일부는 기면, 체중 감소, 황달 및 발작이다. 대사 장애의 주요 부류는 산-염기 불균형, 대사성 뇌 질환, 칼슘 대사 장애, DNA 복구-결핍 장애, 포도당 대사 장애, 고젖산혈증, 철 대사 장애, 지질 대사 장애, 흡수장애 증후군, 대사 증후군 X, 선천적 대사 이상, 미토콘드리아 질환, 인 대사 장애, 포르피린증, 단백질 정체 결핍증, 대사성 피부 질환, 소모성 증후군 또는 수분-전해질 불균형이다. 예를 들어, 대사 질환 또는 장애는 당뇨병 유형 I, II 또는 III, 트라이글리세라이드혈증, 콜레스테롤혈증 등을 포함할 수 있다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 암 치료를 위한 단일요법에 사용하기 위한 것이다.
다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학요법제, 사이토카인, 방사선 요법제, 면역요법, 단클론 항체, 표적 요법 등과 같으나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 이미 승인된 항암 요법과 병용된다. 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 항암제의 예는 테모졸로마이드, 아브락산, 데카바진, 독소루비신, 다우노루비신, 사이클로포스파미드, 부술펙스, 부술판, 블레오마이신, 알렉티닙, 멜팔란, 파미드로네이트, 베바시주맙, 카보잔티닙, 빈블라스틴, 도세탁셀, 프레드니솔론, 이포스파미드, 덱사메타손, 빈크리스틴, 블레오마이신, 에토포사이드, 토포테칸, 미토마이신, 이리노테칸, 탁소테레, 탁솔, 5-플루오로우라실, 폴피리녹스, 메토트렉세이트, 젬시타빈, 시스플라틴, 카보플라틴, 클로람부실, 베리부신 및 티로신 키나아제 억제제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시태양에서, 본 발명에 따른 치료 또는 예방 방법은 또한 다른 치료적으로 효과적인 제제의 투여와 함께 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 공동-투여를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가적인 양태는 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제 1 제제 및 제 2 제제를 투여하는 것을 포함하는 대상의 병용 치료 방법에 관한 것이며, 여기서 제 1 제제는 화학식 I에 정의된 바와 같거나 기타 열거된 화합물이고, 제 2 제제는 이하에서 정의된 바와 같은 장애 또는 질환 중 어느 하나의 예방 또는 치료를 위한 것이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 문구 "동시 치료 치료" 또는 "동시로"에서와 같이 용어 "동시" 또는 "동시로"는 제 2 제제의 존재하에서 제 1 제제를 투여하는 것을 포함한다. 동시 치료적 치료 방법은 제 1, 제 2, 제 3 또는 추가 제제가 동시 투여되는 방법을 포함한다. 동시 치료적 치료 방법은 또한 제 1 또는 추가 제제가 제 2 또는 추가 제제의 존재하에서 투여되는 방법을 포함하며, 여기서 제 2 또는 추가 제제는, 예를 들어, 이전에 투여되었을 수 있다. 동시 치료적 치료 방법은 다른 행위자에 의해 단계적으로 실행될 수 있다. 예를 들어, 한 행위자는 대상에게 제 1 제제를 투여할 수 있고 제 2 행위자가 대상에게 제 2 제제를 투여할 수 있으며 제 1 제제(및/또는 추가 제제)가 제 2 제제(및/또는 추가 제제)의 존재하에서 투여되는 한 투여 단계는 동시에 또는 거의 동시에 또는 시간 간격을 두고 실행될 수 있다. 행위자와 대상은 동일한 개체(예를 들어, 인간)일 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 언급된 질환 또는 상태 중 어느 하나의 증상 또는 합병증 또는 전이를 예방, 감소 또는 제거하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 포함하는 제 1 약학적 조성물 및 하나 이상의 추가 활성 성분을 포함하는 제 2 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 모든 활성 성분은 치료할 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상 또는 합병증을 억제하고, 감소시키거나 제거하기에 충분한 양으로 투여된다. 한 양태에서, 제 1 및 제 2 약학적 조성물의 투여는 적어도 약 2분 이상 시간적으로 떨어져 있다. 바람직하게는 제 1 제제는 화학식 I의 화합물 또는 본 명세서에 정의된 다른 열거된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어 화합물이 이러한 염이 될 수 있는 경우 나트륨 염이다. 제 2 제제는 위에 제공된 화합물의 목록으로부터 선택될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
D) 약학적 조성물 및 제제
위에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물 중 적어도 일부는 하나 이상의 잠재적인 치료적 응용분야를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 이러한 약학적 조성물은 상기 표 중 어느 하나에 기술된 화합물의 알코올, 알데하이드, 에스터, 케톤 형태와 같은 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 관련된 양태는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 중 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 약학적 조성물은 대상에서 하나 이상의 암의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 본 명세서에 정의된 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 다른 열거된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염 전구약물, 유사체 및 이성질체, 또는 거울상이성질체를 포함할 수 있다. 활성 화합물의 제제는 장내(액체, 캡슐, 정제 또는 씹을 수 있는 정제의 형태로 경구 복용하는 것과 같은), 점막(설하, 비강, 일반적으로 입(흡입에 의한) 또는 입과 코(분무에 의한)를 통해 폐로, 질 및 직장), 비경구(근육내, 피내, 척수강내, 피하 및 정맥내 포함) 또는 국소(연고, 크림 또는 로션 포함) 투여에 적합한 형태로 약학적 조성물을 제공하도록 제조될 수 있다. 제제는 적절한 경우 별개의 투여 단위로 편리하게 제공될 수 있고 약학적 제제 분야에서 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 필요에 따라 활성 약학적 성분을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 둘 모두와 함께 모으는 단계를 포함한다.
적절한 경우, 상기 제제는 활성 약학적 성분의 지속 방출을 제공하도록 개조될 수 있다. 당업계에 잘 알려진 지속 방출형 제제는 볼루스 주사, 연속 주입, 생체적합성 폴리머, 키토산 또는 리포솜의 사용을 포함한다. 본 명세서에 기술된 화합물(들)은 또한 축적물(depot)로서 원발성 암의 부위에서 제자리 투여될 수 있다.
E) 키트
본 발명의 화합물(들)은 선택적으로 용기(예를 들어, 포장, 상자, 바이알 등)를 포함하는 키트의 일부로서 포장될 수 있다. 키트는 본 명세서에 기술된 방법에 따라 상업적으로 사용될 수 있고 본 발명의 방법에 사용하기 위한 지침서를 포함할 수 있다. 추가 키트 구성요소는 산, 염기, 완충제, 무기염, 용제, 항산화제, 방부제 또는 금속 킬레이트제를 포함할 수 있다. 추가 키트 구성요소는 순수 조성물 또는 하나 이상의 추가 키트 구성요소를 포함하는 수성 또는 유기 용액으로 존재한다. 하나의 또는 모든 키트 구성요소는 선택적으로 완충제를 추가로 포함한다.
본 발명의 화합물(들)은 동시에 또는 동일한 투여 경로에 의해 환자에게 투여되거나 투여되지 않을 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 의료 종사자에 의해 사용될 때 적절한 양의 2개 이상의 활성 성분을 환자에게 투여하는 것을 단순화할 수 있는 키트를 포함한다.
본 발명의 전형적인 키트는 화학식 I에 의해 정의된 바와 같은 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 단위 투여 형태, 및 적어도 하나의 추가 활성 성분의 단위 투여 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 추가 활성 성분의 예는 본 발명의 화합물(들)과 병용될 수 있는 상기 나타낸 임의의 항암제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 키트는 종이 삽입물, 컴퓨터 판독 가능 매체 등과 같으나 이에 제한되지 않는 적합한 매체 상의 본 명세서에 기술된 바와 같은 사용 지침을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 키트는 하나 이상의 활성 성분을 투여하는 데 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우, 키트는 활성 성분이 용해되어 비경구 투여에 적합한 미립자가 없는 멸균 용액을 형성할 수 있는 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 비히클의 예는 위에서 본 명세서에 제공된다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 여기에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되거나 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 다음 각 용어는 아래에 정의된 정의를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 특정 장애, 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위해 대상에게 투여될 때 이러한 장애, 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 본 명세서에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 또한 확립된 종양 및/또는 원발성 고형 종양의 퇴행을 유도하고; 세포 증식, 암세포 이동 및 전이를 억제하는 화합물의 양을 의미한다. 투여량 및 치료적 유효량은 예를 들어 사용된 특정 제제의 활성, 대상의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도 및 임의의 약물 조합, 응용 가능한 경우, 의사가 화합물이 대상에게 갖기를 원하는 효과(예를 들어, 종양 부담 및/또는 종양 크기의 감소를 포함하는 요인에 의해 입증되는 전체 또는 부분 반응뿐만 아니라 생존 시간 및/또는 표준이지만 더 독성이 강한 항암제를 사용한 치료 기간 및/또는 양의 감소와 관련된 삶의 질의 증가), 화합물의 특성(예를 들어, 생체이용률, 안정성, 역가, 독성 등), 대상이 겪고 있는 특정 장애(들)을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 또한, 치료적 유효량은 대상의 혈액 매개변수(예를 들어, 지질 프로필, 인슐린 수치, 혈당), 질환 상태의 중증도, 장기 기능 또는 근본적인 질환이나 합병증에 따라 달라질 수 있다. 이러한 적절한 투여량은 본 명세서에 기술된 엑스-오보(융모요막) 분석을 포함하는 임의의 이용가능한 분석을 사용하여 결정할 수 있다. 본 발명의 화합물 중 하나 이상이 인간에게 투여될 때, 의사는 예를 들어 처음에는 상대적으로 낮은 용량을 처방하고, 이어서 적절한 반응이 얻어질 때까지 투여량을 증가시킬 수 있다. 투여되는 투여량은 궁극적으로 종양 전문의의 재량에 따를 것이다. 그러나, 일반적으로 투여량은 경구 투여 시 1일당 약 1 내지 약 100mg/kg 범위일 것이고; 정맥내 또는 피하 투여 시 1일당 약 0.01 내지 약 10mg/kg 범위이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 담체", "약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 대상, 바람직하게는 인간에게 사용하기에 허용 가능한 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정제, 등장화제, 용매, 유화제 또는 캡슐화제, 예를 들어 리포좀, 소듐 데카노에이트, 트라이글리세라이드, 사이클로덱스트린, 캡슐화 폴리머 전달 시스템 또는 폴리에틸렌글리콜 매트릭스를 제한 없이 의미하는 것으로 의도된다. 이는 바람직하게는 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 승인될 수 있거나 미국 약전 또는 동물 및 특히 인간에 사용하기 위해 기타 일반적으로 인정되는 약전에 등재된 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 비히클은 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 비히클의 추가 예는 주사용수 USP; 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 락테이트 링거 주사액과 같으나 이에 제한되지 않는 수성 비히클; 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같으나 이에 제한되지 않는 수혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레이트, 아이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트와 같으나 이에 제한되지 않는 비수성 비히클을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 미생물 작용의 예방은 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등을 첨가함으로써 달성될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어 당류, 염화나트륨 또는 만니톨 및 소르비톨과 같은 폴리알코올이 조성물에 포함된다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트, 키토산 또는 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 성취될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 대상의 "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 상태, 질환 또는 상태의 증상 또는 질환 또는 상태의 위험(또는 감수성)을 지연, 안정화, 치유, 치유, 경감, 경감, 변경, 교정, 덜 악화, 개선, 개선 또는 영향을 주는 목적으로 대상에 대한 본 발명의 화합물의 적용 또는 투여(또는 대상의 세포 또는 조직에 대한 본 발명의 화합물의 적용 또는 투여)에 관한 것이다. 용어 "치료"는 질환의 감소, 회복; 악화 속도 감소; 중증도 감소; 안정화, 증상의 감소 또는 부상, 병변 또는 상태를 피험자가 더 견딜 수 있게 만드는 것; 퇴화 또는 쇠퇴 속도의 둔화; 퇴화의 최종 지점을 덜 쇠약하게 만드는 것; 또는 대상의 신체적 또는 정신적 웰빙을 개선하는 것과 같은 임의의 객관적 또는 주관적 매개변수를 포함하여 손상, 병변 또는 상태의 치료 또는 개선에 있어서 성공의 모든 징후를 의미한다. 일부 실시태양에서, "치료"라는 용어는 대상의 기대 수명을 증가시키는 것 및/또는 추가 치료가 요구되기 전에 지연시키는 것을 포함할 수 있다(예를 들어, 신장암 환자를 위한 투석 또는 신장 이식).
본 명세서에서 사용된 용어 "예방하는" 또는 "예방"은 질환 또는 장애 또는 전이를 획득할 위험(또는 감수성)의 가능성의 적어도 감소(즉, 적어도 하나의 질환에 노출되거나 소인이 있을 수 있지만 아직 질환의 증상을 경험하거나 나타내지 않는 환자에게서 발병하지 않는 질환의 임상 증상)를 의미하는 것을 의도된다. 이러한 환자를 확인하기 위한 생물학적 및 생리학적 매개변수가 본 명세서에 제공되며 또한 의사들에게 잘 알려져 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "대상"은 암이 발생할 수 있거나 이러한 질환에 걸리기 쉬운 살아있는 유기체를 포함한다. 용어 "대상"은 포유동물 또는 조류와 같은 동물을 포함한다. 바람직하게는 대상은 포유동물이다. 보다 바람직하게는 대상은 인간이다. 가장 바람직하게는 대상은 치료가 필요한 인간 환자이다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 배열로 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹 모두를 포함하는 것으로 의도되며, 예를 들어 C1-C8 알킬에서 C1-C8은 선형 또는 분지형 배열로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8을 갖는 그룹을 포함하는 것으로 정의된다. C1-C8 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 바람직한 실시태양에서, 알킬기는 선형 알킬기이다.
본 발명에 사용된 용어 "알케닐"은 내부에 지정된 수의 탄소 원자를 갖고 탄소 원자 중 적어도 2개가 이중 결합에 의해 서로 결합되며 E 또는 Z 위치화학 및 이들의 조합을 갖는 불포화 선형 또는 분지형 사슬 탄화수소 그룹을 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, C2-C6 알케닐에서와 같은 C2-C6은 선형 또는 분지형 배열로 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 갖는 그룹을 포함하는 것으로 정의되며, 탄소 원자 중 적어도 2개는 이중 결합에 의해 함께 결합된다. C2-C6 알케닐의 예는 에테닐(비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐 및 1-부테닐을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 알케닐 그룹은 선형 알케닐 그룹이다.
본 명세서에 사용된 용어 "선택적으로 치환된"은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알카이닐, C3-C8-사이클로알킬, C3-C8 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, C1-C6 알킬 사이클로알킬, C1-C6 알킬 C3-C8 헤테로사이클로알킬, 아미노, 아미노술포닐, 암모늄, 아실 아미노, 아미노 카보닐, 아릴, 헤테로아릴, 설피닐, 설포닐, 알콕시, 알콕시 카보닐, 카바메이트, 설파닐, 할로겐, 트라이할로메틸, 시아노, 하이드록시, 머캅토 및 나이트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개 치환기로 치환된 그룹을 의미한다. 바람직하게는, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알카이닐, C3-C8-사이클로알킬, C3-C8 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, C1-C6 알킬 사이클로알킬, C1-C6 알킬 C3-C8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개 치환기로 치환된 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "대상"은 인간이 아닌 포유동물 또는 인간을 나타낸다. 바람직한 비인간 포유동물은 영장류, 마우스 또는 래트와 같은 설치류, 고양이, 개, 소 및 양을 포함한다. 보다 구체적으로, 대상은 인간, 특히 어린이, 성인, 여성 또는 남성이다.
본 명세서에 사용된 용어 "락톤"은 1-옥사사이클로알칸-2-온 구조(-C(O)-O-)를 함유하는 사이클릭 카복실산 에스터, 또는 고리의 하나 이상의 탄소 원자를 대체하는 불포화 또는 헤테로원자를 갖는 유사체를 지칭한다. 락톤은 일반적으로 형성되는 고리가 5원 또는 6원일 때 자발적으로 발생하는 상응하는 하이드록시카복실산의 분자내 에스터화에 의해 형성된다.
실시예
하기 실시예는 본 명세서에 기술된 특정 조성물을 제조하고 실시하는 일부 예시적인 방식을 기술한다. 이들 예는 단지 예시를 위한 것이며 본 명세서에 기술된 조성물 및 방법의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
하기 본 명세서에 기술된 실시예는 화학식 I에 포함되는 특정 대표 화합물의 제조를 위한 예시적인 방법을 제공한다. 일부 실시예는 화학식 I의 특정 대표 화합물의 예시적인 용도를 제공한다. 또한 시험관 내, 엑스 오보(ex ovo) 및/또는 생체 내 효능에 대해 하기 화학식 I의 대표 화합물을 검정하기 위한 예시적인 방법이 제공된다.
이들 실시예에서, 다음 화합물은 "대표 화합물 x"의 관점에서 언급될 것이며, 여기서 x는 다음과 같이 1 내지 5의 번호이다.
1:
Figure pct00062
2:
Figure pct00063
3:
Figure pct00064
4:
Figure pct00065
5:
Figure pct00066
기계 사용:
모든 HPLC 크로마토그램 및 질량 스펙트럼은 용리액으로서 0.01 % TFA로 50-99% CH3CN-H2O의 3분 동안 구배 이후 3분에 걸쳐 등용매 구배와 2mL/분의 유속으로 분석 C18 컬럼(250 x 4.6 mm, 5 마이크론)을 사용하여 HP 1100 LC-MS Agilent 기기에서 기록하였다.
실시예 1: 특정 대표 화합물의 제조를 위한 실험 절차
A) 대표 화합물 2
다음 절차를 사용하여 대표 화합물 2를 제조하였다:
Figure pct00067
단계-1: ACN 속 (2-하이드록시-페닐)-아세트산(1 당량)의 용액에, NBS를 0℃에서 적가(2.2 당량)한 후, 천천히 RM을 실온(rt)에 가져온 다음 실온(rt)에서 16시간 동안 교반하였다(TLC 제어). RM을 농축하여 ACN을 제거한 다음 물에서 1시간 동안 분해시킨 다음, 수집된 고체를 여과하고 건조시켰다. 고체를 100℃까지 가열된 톨루엔에 취하여 용해시킨 다음 천천히 실온으로 가져오고 여과하여 순수한 화합물을 얻었다.
단계-2: DMF(5 V) 속 단계-1의 용액(1 당량)에, K2CO3(5 당량) 및 벤질브로마이드(2.2 당량)를 적가하고 RM을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다(TLC 제어). RM을 물로 급랭하고 메틸 tert-부틸 에터(MTBE)로 추출하고 MTBE 층을 물로 세척하고 건조시킨 다음 감압하에서 농축하여 미정제물을 얻었다.
단계-3: 단계-2의 용액(1 당량)에, DME(10V) 및 H2O(1V) 속 올레핀계 보론산 에스터 유도체(2.2 당량) 및 Na2CO3(5 당량)를 아르곤으로 탈기하고 Pd(PPh3)4(0.1 당량)를 첨가한 다음, 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 워크업: 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음 여액을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하고 유기층을 건조시킨 다음 농축하여 암갈색 점성 오일로서 미정제물을 얻었다. 미정제물을 CombiFlashTM를 통해 정제하여 순수한 화합물을 얻었다.
단계-4: 건조 THF(10 V) 속 단계-3의 용액(1 당량)을 0℃로 냉각한 다음 아르곤 분위기 하에 LAH(1.2 당량)를 적가한 다음 실온으로 만들고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. RM을 0℃에서 aq.Na2SO4 용액으로 급랭한 다음 EtOAc로 추출하고 유기층을 건조하고 감압하에 농축하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
단계-5: EtOAc(10 V) 속 단계-4의 용액(1 당량)에 Pd(OH)2(50% w/w)를 첨가한 다음, 오토클레이브에서 10 bar H2 압력하에서 실온에서 교반하였다(TLC 제어). RM을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축하여 미정제물을 얻었다. 이 미정제 물질을 역상 CombiFlash 정제하여 고순도 정제 조건으로 원하는 생성물을 얻었다: SiliaSepTM C18, 80g 카트리지를 용리액과 함께 사용: 물 속 MeCN의 구배 용리(0.1% HCO2H). 순도는 LCMS로 평가하고 1H 핵자기공명(1H NMR)으로 동일성을 확인하였다.
B) 대표 화합물 1
다음 절차를 사용하여 대표 화합물 1을 제조하였다:
Figure pct00068
단계 5a: 톨루엔(20 V) 속 대표 화합물 2(1 당량)의 용액에 p-톨루엔술폰산(p-TSA)(0.1 당량)을 첨가한 다음, 딘-스타크 응축기를 사용하여 RM을 120-130℃로 16시간 동안 가열하였다. RM을 농축하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
단계-6a: THF(10 V) 속 단계-5a(1 당량)의 용액을 -20℃로 냉각한 다음, 암모니아 가스에서 10분 동안 정화하고 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. (TLC 제어). RM을 농축하여 미정제 화합물을 얻었다. 미정제 중량 - 225mg; LCMS에 의한 순도 - 81%. 미정제 물질을 헥세인을 사용하여 재결정화하여 원하는 화합물을 얻었다.
C) 대표 화합물 3
다음 절차를 사용하여 대표 화합물 3을 제조하였다.
Figure pct00069
단계-1: 무수 THF(10 V) 속 Int-1(1 당량)의 용액을 0℃로 냉각한 다음 아르곤 분위기하에서 BH3·THF(1.5 당량)를 적가한 다음 실온으로 만들고 실온(rt)에서 16시간 동안 교반하였다. RM을 0℃에서 물로 급랭한 다음 EtOAc로 희석하고 물로 세척하고 유기층을 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 CombiFlash를 통해 정제하여 순수한 화합물을 얻었다.
단계-2: MeOH(10 V) 속 단계-1의 용액(1 당량)에 Pd/C(20% w/w)를 첨가한 다음 5 bar H2(TLC) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다(TLC 제어). 워크업: RM을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 감압하에서 농축하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
단계-3: THF(10 V) 속 단계-2의 용액(1 당량)에 NBS(2.5 당량)를 0℃에서 첨가한 다음 실온에서 16시간 동안교반하였다(TLC 제어). 워크업: RM을 포화 티오황산나트륨으로 급랭하고 EtOAc로 추출하고, 유기층을 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
단계-4: 단계-3의 용액(1 당량)에, 1,4-다이옥산(10V) 및 H2O(1V) 속 올레핀계 보론산 에스터 유도체(2.2 당량) 및 Na2CO3(5 당량)를 아르곤으로 탈기한 다음 Pd(PPh3)4(0.2 당량)를 첨가한 다음 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 워크업: 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음 여액을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하고 유기층을 건조시킨 다음 농축하여 미정제 암갈색 점성 오일을 얻었다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 순수한 화합물을 얻었다.
단계-5: MeOH(10 V) 속 단계-4의 용액(1 당량)에 Pd(OH)2(20% w/w)를 첨가한 다음, 실온에서 5 bar H2 하에서 16시간 동안 교반하였다(TLC 제어). 워크업: RM을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 감압하에서 농축하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 순수한 화합물을 얻었다. 순도는 LCMS로 평가하고 1H 핵자기공명(1H NMR)으로 동일성을 확인하였다.
D) 대표 화합물 4
다음 절차를 사용하여 대표 화합물 4을 제조하였다.
Figure pct00070
단계-1: (3-브로모페닐)아세트산 메틸에스터(1 당량) 용액에, 1,4-다이옥산(10V) 및 H2O(1V) 속 올레핀계 보론산 에스터 유도체(1.1 당량) 및 Na2CO3(3 당량)를 아르곤으로 15분 동안 탈기한 다음 Pd(PPh3)4(0.01 당량)를 첨가한 다음 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 워크업: 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음 여액을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하고 유기층을 건조시킨 다음 농축하여 미정제 암갈색 점성 오일을 얻었다.
단계-2: EtOH(20 V) 속 단계-1(1 당량)의 용액에, Pd(OH)2(20% w/w)를 첨가한 다음, 오토클레이브에서 5 bar H2 압력하에 실온에서 교반하였다(TLC 제어). RM을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축하여 미정제물을 얻었다. 미정제 물질을 콤비 플래시를 통해 정제하여 순수한 화합물을 얻었다.
단계-3: 무수 THF(10 V) 속 단계-2의 용액(1 당량)을 0℃로 냉각시킨 후 아르곤 분위기하에서 수소화알루미늄리튬(LAH)(1.2 당량)을 적가한 다음 실온을 만들고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. RM을 0℃에서 aq.Na2SO4 용액으로 급랭한 다음 EtOAc로 희석한 다음 셀라이트를 통해 여액층을 여과하고 유기층을 건조시키고 감압하에서 농축하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 CombiFlash를 통해 정제하여 순수한 화합물을 얻었다. 순도는 LCMS로 평가하고 1H 핵자기공명(1H NMR)으로 동일성을 확인하였다.
E) 대표 화합물 5
다음 절차를 사용하여 대표 화합물 5를 제조하였다.
Figure pct00071
단계-1: 0℃로 냉각된 THF(10 V) 속 Int-1(1 당량)의 용액에 페닐 마그네슘 브로마이드(5 당량)(THF 속 2.0 M)를 적가한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다(TLC 제어). 워크업: RM을 포화 NH4Cl 용액으로 급랭한 다음 EtOAc로 추출하고 유기층을 건조하고 감압하에 농축하여 미정제물을 얻었다.
단계-2: 0℃로 냉각된 다이클로로메테인(DCM)(10V) 속 단계-1의 용액(1당량)에 트라이에틸실란(2.5V) 및 트라이플루오로아세트산(TFA)(5V)을 적가한 다음 실온에서 20시간 동안 교반하였다(TLC 제어). RM을 DCM으로 희석하고 물로 세척하고 유기층을 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 순수한 생성물을 얻었다.
단계-3: 0℃로 냉각된 1,4-다이옥산(10 V) 속 단계-2(1 당량), CuBr2(2 당량) 및 다이메틸말로네이트(2.2 당량)의 용액에, NaH(2.0 당량)를 첨가하고 100℃에서 16시간 동안 교반하였다(TLC 제어). 워크업: RM을 셀라이트를 통해 여과하고 베드를 EtOAc로 세척하고 여액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 얻었다.
단계-4: 에탄올(10 V) 속 단계-3의 용액(1 당량)에 NaOH(2.2 당량)를 첨가하고 실온에서 60℃에서 16시간 동안 교반하였다(TLC 제어). 워크업: RM을 물로 희석하고 MTBE로 세척한 다음 수성층을 1.5N HCl로 산성화한 다음 EtOAc로 추출하고 유기층을 물로 세척한 다음 건조하고 감압하에 농축하였다.
단계-5a: 0℃로 냉각된 THF(10 V) 중 단계-4로부터의 용액(1 당량)에 LAH(5 당량)(THF 중 2.0 M)를 적가한 다음 2시간 동안 실온에서 교반하였다(TLC 제어). 워크업: RM을 물로 급랭한 다음 EtOAc로 추출하고 유기층을 건조하고 감압하에서 농축하여 미정제물을 얻었다. 순도는 LCMS로 평가하고 1H 핵자기공명(1H NMR)으로 동일성을 확인하였다.
실시예 2: 아바타 CAM 분석법에 대한 화합물의 항종양 효과
본 실시예에서, 아바타 닭 융모막요막(CAM) 분석 모델을 사용하여 본 발명의 대표 화합물을 종양에 대한 각각의 효과에 대해 테스트하였다. CAM 분석법은 대장암, 전립선암 및 뇌암의 혈관신생 및 종양 침습을 연구하고 잠재적인 맞춤형 의학을 위한 환자 유래 이종이식을 연구하는 데 널리 사용되었다.
본 발명자는 다음과 같이 본 발명의 대표 화합물 또는 양성 대조군(PCtrl: 나트륨 2-(2-하이드록시-3,5-다이펜틸페닐)아세테이트)을 테스트하였다. 흰색 레그혼 닭의 수정란을 사용하고 Ova-Easy 수정란 배양기에서 37℃, 습도 60%에서 배양하였다. 3일째에, 수정란을 깨뜨렸다. 9일째에, U87(인간 교모세포종) 세포 현탁액(1 x 106 세포) 또는 Caki 세포 또는 환자 유래 제노그래프(교모세포종 조각)를 세포주를 위해 총 부피 20μl로 성장 인자 감소 MatrigelTM과 혼합(1:1)하였고 PDX 환자 단편을 CAM 위에 직접 놓고 배양기로 되돌렸다. 화합물과 함께 또는 없이 11일째 정맥 주사 또는 국소 투여(11일 내지 16일). 16일째에 병아리 배아를 참수하여 죽였다. 종양을 제거하고 다음 공식: (Dd 2 /3)을 사용하여 종양 부피를 계산하였다.
표 4는 인간 교모세포종 U87 세포, 인간 신장 암종 Caki 세포주, 환자 유래 이종이식(PDX) 및 인간 섬유육종 HT1080 세포로부터의 교모세포종에 대한 이들 대표 화합물의 항암 활성을 요약한 것이다. 나타낸 바와 같이, 알코올 유도체는 각각의 양성 대조군 화합물(Pctrl 또는 세토제프람)에 비해 항암 활성을 강력하게 개선한다.
화합물 구조 항암 활성
U87 PDX
(교모세포종) 		Caki HT1080
PCtrl
Figure pct00072
 X
1
Figure pct00073
 XX
2
Figure pct00074
 XXX XX XXXX
3
Figure pct00075
 XX
4
Figure pct00076
 XXX
5
Figure pct00077
 XXXX XXXX XXX
세토제프람 XX
도 1은 상피-중간엽 전이(EMT), 대사 및 섬유증-관련 암을 표적으로 하는 상이한 메커니즘에 의해, 화학요법에 사용되는 잘 알려진 알킬화제인 카보플라틴의 항암 활성에 도달한 대표 화합물 5의 활성을 예시한다.
도 2는 CAM 아바타 모델에서 신장 암종 Caki 세포에 대한 대표 화합물 2 및 5의 항암 활성을 예시한다. 대표 화합물 2와 5는 원발성 신장암 치료에 승인된 키나아제 억제제인 소라페닙의 항암 활성에 도달한다.
도 3은 카보플라틴에 내성인 환자 유래 이종이식편(PDX) 교모세포종에서 화학요법 및 대표 화합물 2를 사용하여 관찰된 상승작용적 항암 활성을 예시한다. 관찰된 바와 같이, PDX 암 단편은 이식일(T0)부터 치료일(Ctl)까지 부피가 증가한다. 결과는 PDX가 카보플라틴에 대해 효과적으로 내성이 있고 또한 임의의 치료(테모졸로마이드(데이터 미제시)) 및 대표 화합물 2에도 반응하지 않는다는 것을 확인시킨다. 그러나, 카보플라틴과 대표화합물 2를 병용하여 치료하면, 상승작용이 관찰되어 카보플라틴 내성 PDX 교모세포종의 성장을 유의하게 감소시켰다.
실시예 3: 암세포에 대한 화합물의 항증식 효과
암세포에 대한 대표 화합물의 항증식 활성은 또한 PC-3 세포(인간 전립선암 세포)를 사용하여 수행되었다. PC-3 세포는 화합물 또는 양성 대조군(PCtrl: 나트륨 2-(2-하이드록시-3,5-다이펜틸페닐)아세테이트) 또는 세토제프람 CAS 번호: 미국 MedChemExpress LLC의 1002101-19-0)과 함께 또는 없이 96-웰 플레이트에서 24시간 동안 배양하였다. 배양의 마지막 4시간 동안, PBS에서 2mg/ml의 새로 만든 MTT 용액 50μl를 첨가하였다. 세포를 수확하고, 150㎕의 DMSO를 첨가하여 형성된 포르마잔 결정을 용해시키고 플레이트를 570nm에서 플레이트를 판독하였다.
표 5는 대표 화합물에 의한 PC-3 세포 증식의 억제 백분율을 요약한 것이다. 나타낸 바와 같이, 알코올 유도체는 양성 대조군 화합물에 비해 항증식/항암 활성을 강력하게 향상시킨다.
PCtrl Cpd1 Cpd2 Cpd3 Cpd5 Cpd4 세토제프람
농도 확장 억제 % 농도 확장 억제 %
200 uM 20.0 0.0 66.3 65.8 53.0 1000uM 70.4 0.0
100uM 0.0 0.0 72.2 62.1 72.2 500uM 72.9 0.0
50uM 0.0 0.0 70.0 67.4 70.6 250uM 74.2 10.4
25uM 0.0 0.0 63.6 39.1 42.8 125uM 30.3 5.7
12,5uM 0.0 0.0 0.0 0.0 1.7 62,5uM 26.1 16.8
실시예 4: 환자 유래 이종이식편 IPF 폐에 대한 화합물의 항섬유증 효과
아바타 CAM 모델을 사용하여 대표 화합물의 항섬유증 활성을 측정하였다. 간단히 말해서, 흰색 레그혼 닭의 수정란을 사용하고 Ova-Easy 수정란 배양기에서 37℃, 습도 60%에서 배양하였다. 3일째에, 수정란을 깨뜨렸다. 9일째에, IPF 폐의 PDX-단편을 CAM 위에 이식하고 인큐베이터로 되돌렸다. 화합물의 정맥 주사에 의한 처리를 11일째에 수행하였고, 16일째에 병아리 배아를 참수하여 죽였다. IPF-PDX 조각을 제거하고 다음 공식: (Dd 2 /3)을 사용하여 부피를 계산하였다. 섬유증은 마손의 삼색 염색으로 결정하였다.
표 6은 PDX-IPF-단편의 부피 성장 감소로 나타난 바와 같이 PDX-IPF에 대한 바람직한 화합물의 항섬유증 활성을 나타낸다. 결과는 잘 알려진 항섬유화 화합물인 세토제프람과 비교되며 이는 알코올 유도체(대표 화합물 4)가 예상치 못한 더 큰 항섬유화 활성을 나타냄을 보여준다. 도 4에서, 대표 화합물 4만이 PDX-IPF 단편의 부피를 상당히 감소시켰지만, 두 화합물 모두 PDX-IPF 단편에서 콜라겐 침착을 감소시켰다.
도 5에 예시된 바와 같이, 화합물 6 및 세토제프람은 모두 마손 삼색 염색에 의해 결정된 바와 같이 콜라겐 침착(청색)을 감소시켰지만, 알코올 유도체는 PDX-IPF 단편에서 콜라겐의 매우 현저한 감소를 달성하였다.
화합물 항섬유증 활성
PDX(IPF 폐)
대표 화합물 4 XXXX
대표 화합물 5 XX
세토제프람 XX
실시예 5: 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터의 사이토카인 방출에 의해 결정되는 대표 화합물의 항염증/항섬유증/대사/진통 효과
대표 화합물의 항염증/항섬유증/대사 및 진통 활성은 LPS-자극된 PBMC에서 염증 조건하에서 사이토카인 방출의 분석으로 착수되었다.
IL-6, MCP1, TNFα 및 IL-1β가 염증, 섬유증, 대사 및 통증에 관여하는 다발성 사이토카인이라는 것은 잘 알려져 있다. 제조업체의 프로토콜에 따라 덱스트란 침전 후 피콜-파크(Ficoll-Hypaque)에서 원심분리하여 건강한 지원자의 정맥혈에서 인간 말초 혈액 단핵 세포를 분리하였다. 새로 분리된 인간 PBMC(RPMI-1640에 현탁된 4 x 106개 세포/mL)를 LPS 또는 대표 화합물 또는 양성 대조군(PCtrl: 나트륨 2-(2-하이드록시-3,5-다이펜틸페닐)아세테이트) 또는 세토제프람(잘 알려진 항염증제/항섬유증제)으로 또는 없이 다양한 농도로 자극하였고 4시간 및 24시간 동안 배양하였다. 배양 후, 상등액을 수집하고 제조업체의 프로토콜에서 권장하는 대로 IL-6, MCP1, TNFα 및 IL-1β를 ELISA로 측정하였다.
IL-6
Il-6은 다면발현성 사이토카인이고 염증유발 인자 및 섬유화 촉진 인자로서 작용한다. 만성 질환의 염증성/섬유증 모델 및 임상적 관찰은 또한 IL-6 활성이 자가면역 및 암에서 해로운 것으로 식별한다. IL-6는 또한 지방세포 기능의 자가분비 및/또는 주변분비 작용으로서 다양한 대사 과정에서 중요한 역할을 한다. 현재, 축적된 증거가 IL-6가 다발성 경화증 및 제 2 형 당뇨병과 같은 대사 장애와 밀접한 관련이 있다는 것을 입증하였다. IL-6는 또한 병적 통증 과정에 관여한다.
도 6은 LPS-자극된 PBMC로부터 IL-6 방출의 감소에 의해 관찰된 바와 같은 대표 화합물의 항염증성/항섬유증/대사/진통 활성을 나타낸다. 이전에 관찰된 바와 같이, 예상치 못한 더 강한 억제가 알코올 유도체에서 관찰된다.
MCP-1
CCL2는 내피, 섬유아세포, 상피, 평활근, 메산지움, 성상세포, 단핵구 및 미세아교세포를 포함하는 많은 세포 유형에 의해 생산된다. 이 세포는 말초 순환 및 조직에서 항바이러스 면역 반응에 중요하다. 그러나, 단핵구/대식세포가 CCL2의 주요 공급원인 것으로 밝혀졌다. CCL2는 단핵구, 기억 T 림프구 및 자연 살해(NK) 세포의 이동 및 침윤을 조절한다. CCL2는 다양한 염증성 및 섬유성 질환(IPF), 뿐만 아니라 다발성 경화증(Sorensen et al., Chemokine CCL2 and chemokine receptor CCR2 in early active multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2004;11:445-449), 류마티스 관절염, 죽상동맥경화증 및 인슐린 저항성 당뇨병의 치료를 위한 잠재적 개입 사항인 것으로 나타났다.
도 7은 LPS-자극된 PBMC로부터 MCP-1 방출의 감소에 의해 관찰된 바와 같은 대표 화합물의 항염증성/항섬유증/대사/진통 활성을 나타낸다. 이전에 관찰된 바와 같이, 예상치 못한 더 강한 억제가 알코올 유도체에서 관찰된다.
TNFα
TNFα는 염증 유발 반응 및 세포 간 통신에서 중요한 역할을 한다. TNFα 신호전달은 다양한 자가면역 및 염증성 질환과 밀접한 관련이 있다. 지금까지, TNF를 표적으로 하는 5가지 약물: 인플릭시맙, 에타너셉트, 아달리무맙, 글로무맙 및 세르톨리주맙 페골을 개발하였다. 이러한 TNF 표적 약물의 적응증은 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 건선, 강직성 척추염, 소아 특발성 관절염, 크론병 및 궤양성 대장염에 대해 승인되었다. TNF-α는 또한 폐 및 간 섬유증의 진화에 관여한다. 또한, TNFα는 비만 환자에서 증가하는 것으로 보이며, 이는 비만에서 인슐린 저항성 및 대사 이상에 대한 전염증성 사이토카인으로서의 역할을 시사한다.
도 8은 LPS-자극된 PBMC로부터의 TNFα 방출의 감소에 의해 관찰된 바와 같은 대표 화합물의 항염증성/항섬유증/대사/진통 활성을 나타낸다. 이전에 관찰된 바와 같이, 예상치 못한 더 강한 억제가 알코올 유도체에서 관찰된다.
IL-1β
IL-1β는 유도성 사이토카인이며 일반적으로 건강한 세포 또는 조직에서 발현되지 않는다; 그러나 전장 IL-1β는 병원체 생성물 또는 손상된 세포에 의해 방출된 요인에 의해 TLR과 같은 패턴 인식 수용체(PRR)의 활성화에 의해 세포에서 빠르게 유도되어, 단백질의 세포내 축적을 유도한다. IL-1β는 폐 대식세포에 의해 방출되고 섬유아세포를 자극하여 콜라겐을 합성하고 피브린을 생성한다. IL-1β는 또한 염증성, 섬유증, 대사 증후군 및 병리학적 통증 및 관련 질환에 관여한다.
도 9는 LPS-자극된 PBMC로부터 IL-1β 방출의 감소에 의해 관찰된 바와 같은 대표 화합물의 항염증성/항섬유화/대사/진통 활성을 나타낸다. 이전에 관찰된 바와 같이, 예상치 못한 더 강한 억제가 알코올 유도체에서 관찰된다.
구현의 다른 예는 본 설명의 교시의 관점에서 독자에게 명백할 것이며, 따라서 본 명세서에서는 더 이상 설명하지 않을 것이다.
본 결과는 치환된 방향족 화합물(즉, 화학식 I)의 알코올, 알데하이드, 아민, 아미드, 에스터, 에터, 락톤 및/또는 케톤 형태 및 이의 허용 가능한 염이 유리한 특성을 갖는 화합물을 제공한다는 것을 보여주었다. 특히, 알코올 형태는 이러한 치환된 방향족 화합물의 카복실산 형태(또는 이의 허용 가능한 염)와 비교하여 본 명세서에 기술된 테스트에서 우수한 생물학적 활성을 입증하였다.
제목 또는 부제목은 독자의 편의를 위해 본 발명 전반에 걸쳐 사용될 수 있지만, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한해서는 안 된다. 또한, 특정 이론이 본 명세서에서 제안되고 공개될 수 있다; 그러나, 이것들이 옳든 그르든 간에, 본 발명이 임의의 특정 이론 또는 작용 방식에 관계없이 본 발명에 따라 실시되는 한, 본 발명의 범위를 제한해서는 안 된다.
명세서 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다.
명세서 전반에 걸쳐 "일부 실시태양" 등에 대한 참조는 본 발명과 관련하여 설명된 특정 요소(예를 들어, 특징, 구조 및/또는 특성)가 본 명세서에 설명된 적어도 하나의 실시태양에 포함되고, 다른 실시태양에서는 존재할 수도 있고 존재하지 않을 수도 있음을 의미한다. 또한, 기술된 본 발명의 특징은 다양한 실시태양에서 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있음을 이해해야 한다.
당업자는 본 명세서 전체에서 용어 앞에 사용된 용어 "하나(a)"가 용어가 지칭하는 것을 하나 이상 포함하는 실시태양을 포함함을 이해할 것이다. 또한 당업자는 본 명세서 전반에 걸쳐 "포함하는(including)", "함유하는(containing)"과 동의어인 "포함하는(comprising)" 또는 "특징으로 하는" 이라는 용어가 포괄적이거나 제한이 없으며, 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 제외하지 않는다.
달리 정의되지 않는 한, 여기에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상충하는 경우, 정의를 포함한 현재 문서가 통제할 것이다.
본 발명에서 사용되는 바와 같이, 용어 "쯤", "약" 또는 "대략"은 일반적으로 당업계에서 일반적으로 허용되는 오차 범위 내를 의미할 것이다. 따라서, 본 명세서에 주어진 수치적 양은 일반적으로 용어 "쯤", "약" 또는 "대략"이 명시적으로 언급되지 않으면 추론될 수 있는 그러한 오차 한계를 포함한다.
본 발명의 다양한 실시태양이 기술되고 예시되었지만, 본 설명에 비추어 당업자에게는 다수의 수정 및 변경이 이루어질 수 있음이 명백할 것이다. 본 발명의 범위는 특히 첨부된 청구범위에서 정의된다.

Claims (60)

  1. 다음과 같은 치환기를 갖는 코어 방향족기를 갖는 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00078

    여기서, G 1 은 -(CH2)nC(R1)(R2)OH, -(CH2)n-CHO, -(CH2)nC(O)NR1R2, -(CH2)nCH(R1)NR1R2, -(CH2)nC(O)OR3, -(CH2)n-CH(R1)O-R3, 또는 -(CH2)nC(O)R3이며;
    G 2 는 H, NH2, OH, F, 또는 Cl, 바람직하게는 H, NH2, 또는 OH이며;
    G 3 는 H, F, Cl, OH, -(CH2)n-선택적으로 치환된 헤테로사이클, -(CH2)n-선택적으로 치환된 페닐, -(CH2)nC3H5, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, -C(O)-R3, 및 CH(OH)-R3; 바람직하게는 선택적으로 치환된 C5 알킬, 선택적으로 치환된 C5 알케닐, C(O)-(CH2)n-CH3 또는 CH(OH)-(CH2)n-CH3, 여기서 n은 3이며; 보다 바람직하게는 선택적으로 치환된 C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6 알케닐, C(O)-(CH2)n-CH3 또는 CH(OH)-(CH2)n-CH3이며, 여기서 n은 4이며; 훨씬 더 바람직하게는 선택적으로 치환된 C5 알킬, 선택적으로 치환된 C6 알킬, 선택적으로 치환된 C5 알케닐, 선택적으로 치환된 C6 알케닐; 훨씬 더 바람직하게는 선택적으로 치환된 C5 알킬 또는 선택적으로 치환된 C5 알케닐; 특히 바람직하게는 선택적으로 치환된 C5 알킬 또는 선택적으로 치환된 C6 알킬; 보다 특히 바람직하게는 선택적으로 치환된 C5 알킬이며;
    G 4 는 H, OH, F 또는 Cl, 바람직하게는 H 또는 OH, 더 바람직하게는 OH이며;
    G 5 는 H, OH, F, Cl, -(CH2)n-선택적으로 치환된 헤테로사이클, -(CH2)n-선택적으로 치환된 페닐, -(CH2)nC3H5, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, -C(O)-R3, 또는 CH(OH)-R3; 바람직하게는 선택적으로 치환된 C5 알킬, 선택적으로 치환된 C5 알케닐, C(O)-(CH2)n-CH3 또는 CH(OH)-(CH2)n-CH3, 여기서 n은 3이며; 보다 바람직하게는 선택적으로 치환된 C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6 알케닐, C(O)-(CH2)n-CH3 또는 CH(OH)-(CH2)n-CH3, 여기서 n은 4이며; 훨씬 더 바람직하게는 선택적으로 치환된 C5 알킬, 선택적으로 치환된 C6 알킬, 선택적으로 치환된 C5 알케닐, 선택적으로로 치환된 C6 알케닐; 훨씬 더 바람직하게는 선택적으로 치환된 C5 알킬 또는 선택적으로 치환된 C5 알케닐; 특히 바람직하게는 선택적으로 치환된 C5 알킬 또는 선택적으로 치환된 C6 알킬; 보다 특히 바람직하게는 선택적으로 치환된 C5 알킬이며; 및
    G 6 은 H, F, Cl, OH, -(CH2)n-선택적으로 치환된 헤테로사이클, -(CH2)n-선택적으로 치환된 페닐, 또는 (CH2)nCOOH이며,
    여기서
    ● n은 0 내지 5, 바람직하게는 1 내지 5, 더 바람직하게는 1 내지 3에서 선택된 정수이며;
    ● R1 및 R2는 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택되며,
    ● R3는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 그룹이거나 G 1 에 존재하는 경우 코어 방향족기와 함께 락톤을 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    G3는 C5 알킬, C5 알케닐, -C(O)-(CH2)3-CH3 또는 -CH(OH)-(CH2)3-CH3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    G3는 C6 알킬, C6 알케닐, -C(O)-(CH2)4-CH3 또는 -CH(OH)-(CH2)4-CH3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    G3는 C5 알킬, C6 알킬, C5 알케닐, 또는 C6 알케닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    G3는 C5 알킬 또는 C6 알케닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    G3는 C5 알킬 또는 C6 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    G3는 C5 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    G3는 -(CH2)n-선택적으로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제 8 항에 있어서,
    페닐은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 치환되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제 9 항에 있어서,
    G3는 CH3(CH2)x-C6H4-(CH2)y-이며 여기서 x+y = 4 또는 5이고 y는 0에서 5까지 선택되는 정수인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제 1 항에 있어서,
    G3는 -(CH2)n-선택적으로 치환된 헤테로사이클인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제 11 항에 있어서,
    헤테로사이클은 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    헤테로사이클은 비방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    헤테로사이클은 방향족 고리인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제 1 항에 있어서,
    G5는 H, OH, F, -CH2Phe, -CH2-C3H5, C4-C6 알킬, -(CH2)nCH=CH, 또는 -CH=CH(CH2)이며, 여기서 n은 2 또는 3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    G1은
    ● -(CH2)nCH(CH3)OH;
    ● -(CH2)n-CH-O-CH3;
    ● -(CH2)nCH(O)NH2;
    ● -(CH2)nC(O)R3;
    ● -C(CH3)2OH;
    ● -CH(F)-OH;
    ● -CF2-OH;
    ● -C(O)CH3;
    ● -(CH2)nCOOH;
    ● -CH(CH3)COOH;
    ● -C(CH3)2COOH;
    ● -CH(F)COOH;
    ● -CH2C(O)OR3;
    ● -(CH2)nC(O)R3; 또는
    ● -CF2-COOH;
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    G1은 -(CH2)nC(R1)(R2)OH인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    G1은 -(CH2)n-CHO인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    G1은 -(CH2)nC(O)NR1R2인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    G1은 -(CH2)nCH(R1)NR1R2인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    G1은 -(CH2)nC(O)OR3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    G1은 -(CH2)n-CH(R1)O-R3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    G1은 -(CH2)nC(O)R3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제 1 항에 있어서,
    화합물은
    ● 2-(2-하이드록시프로필)-4,6-다이펜틸페놀;
    ● 4-벤질-2-(2-하이드록시프로필)-6-펜틸페놀;
    ● 2,4-다이벤질-6-(2-하이드록시프로필)페놀;
    ● 2-벤질-6-(2-하이드록시프로필)-4-펜틸페놀;
    ● 2,4-비스(3-사이클로프로필프로필)-6-(2-하이드록시프로필)페놀;
    ● 2-(2-하이드록시-3,5-다이펜틸페닐)아세트아마이드;
    ● 2-(5-벤질-2-하이드록시-3-펜틸페닐)아세트아마이드;
    ● 2-(3-벤질-2-하이드록시-5-펜틸페닐)아세트산;
    ● 2-(3,5-비스(3-사이클로프로필프로필)-2-하이드록시페닐)아세트산;
    ● 2-(2-하이드록시-3,5-다이펜틸페닐)아세트아마이드;
    ● 2-(5-벤질-2-하이드록시-3-펜틸페닐)아세트아마이드;
    ● 2-(3,5-다이벤질-2-하이드록시페닐)아세트아마이드;
    ● 2-(3-벤질-2-하이드록시-5-펜틸페닐)아세트아마이드;
    ● 2-(3,5-비스(3-사이클로프로필프로필)-2-하이드록시페닐)아세트아마이드;
    ● 2-(2-하이드록시-3,5-다이펜틸페닐)아세트알데하이드;
    ● 2-(5-벤질-2-하이드록시-3-펜틸페닐)아세트알데하이드;
    ● 2-(3,5-다이벤질-2-하이드록시페닐)아세트알데하이드;
    ● 2-(3-벤질-2-하이드록시-5-펜틸페닐)아세트알데하이드;
    ● 2-(3,5-비스(3-사이클로프로필프로필)-2-하이드록시페닐)아세트알데하이드;
    ● 1-(2-하이드록시-3,5-다이펜틸페닐)프로판-2-온;
    ● 1-(5-벤질-2-하이드록시-3-펜틸페닐)프로판-2-온;
    ● 1-(3,5-다이벤질-2-하이드록시페닐)프로판-2-온;
    ● 1-(3-벤질-2-하이드록시-5-펜틸페닐)프로판-2-온;
    ● 1-(3,5-비스(3-사이클로프로필프로필)-2-하이드록시페닐)프로판-2-온;
    ● 메틸 2-(2-하이드록시-3,5-다이펜틸페닐)아세테이트;
    ● 메틸 2-(5-벤질-2-하이드록시-3-펜틸페닐)아세테이트;
    ● 메틸 2-(3,5-다이벤질-2-하이드록시페닐)아세테이트;
    ● 메틸 2-(3-벤질-2-하이드록시-5-펜틸페닐)아세테이트;
    ● 메틸 2-(3,5-비스(3-사이클로프로필프로필)-2-하이드록시페닐)아세테이트;
    ● 2-(2-메톡시프로필)-4,6-다이펜틸페놀;
    ● 4-벤질-2-(2-메톡시프로필)-6-펜틸페놀;
    ● 2,4-다이벤질-6-(2-메톡시프로필)페놀;
    ● 2-벤질-6-(2-메톡시프로필)-4-펜틸페놀; 또는
    ● 2,4-비스(3-사이클로프로필프로필)-6-(2-메톡시프로필)페놀;
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제 1 항에 있어서,
    Figure pct00079
    ;
    Figure pct00080
    ;
    Figure pct00081
    ;
    Figure pct00082
    ; 또는
    Figure pct00083

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 유기 또는 무기염인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제 26 항에 있어서,
    염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 망간, 아연, 철, 또는 구리염, 바람직하게는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 또는 리튬염, 보다 바람직하게는 나트륨염인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제 26 항에 있어서,
    염은 아세테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드, 카보네이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 히푸레이트, 요오드화물, 말레에이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프실레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 포스페이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트 또는 클로라이드 염인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상에서 암, 염증 관련 질환, 산화 스트레스, 통증, 대사 장애 또는 섬유증 관련 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상에서 암, 염증 관련 질환, 산화 스트레스, 통증, 대사 장애 또는 섬유증 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제 29 항 또는 제 30 항에 있어서,
    섬유증 관련 질환에서 섬유증 조직의 증식 또는 진행을 감소시키기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  32. 제 29 항 또는 제 30 항에 있어서,
    암의 치료는 대상에서 종양 성장, 세포 증식, 종양 세포 이동 또는 전이의 억제를 포함하는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  33. 제 29 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물은 대상에서 항암 요법과 병용하기 위한 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  34. 제 33 항에 있어서,
    항암 요법은 화학 요법 또는 이온화 방사선인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  35. 제 34 항에 있어서,
    이온화 방사선은 X선, 이온빔, 전자빔, 감마선 및 방사성 동위원소의 방사선에서 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  36. 제 33 항에 있어서,
    화합물은 항암제와 병용하기 위한 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  37. 제 36 항에 있어서,
    항암제는 테모졸로미드, 아브락산, 데카르바진, 독소루비신, 다우노루비신, 사이클로포스파미드, 부술펙스, 부술판, 블레오마이신, 알렉티닙, 멜팔란, 파미드로네이트, 베바시주맙, 카보잔티닙, 빈블라스틴, 도세탁셀, 프레드니솔론, 이포스파미드, 덱사메타손, 빈크리스틴, 블레오마이신, 에토포시드, 토포테칸, 미토마이신, 이리노테칸, 탁소테레, 탁솔, 5-플루오로우라실, 폴피리녹스, 메토트렉세이트, 젬시타빈, 시스플라틴, 카보플라틴, 클로람부실, 베리부신 또는 티로신 키나아제 억제제인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  38. 제 29 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암은 방광암, 유방암, 대장암, 신장암, 흑색종, 비호지킨 림프종, 폐암, 간암, 백혈병, 교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암 또는 자궁암인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  39. 제 29 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암은 교모세포종 또는 흑색종이며 화합물은 암 재발의 제자리 치료를 위해 키토산과 조합으로 투여하기 위한 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  40. 제 29 항 또는 제 30 항에 있어서,
    섬유증 관련 질환은 폐, 신장, 간, 심장 또는 피부 섬유증 관련 질환인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  41. 제 29 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상은 인간인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  42. 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
    장관, 점막, 비경구 또는 국소 투여에 적합한 형태로 제제화되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  43. 제 1 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제어 방출 조성물로 제제화되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  44. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  45. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 44 항의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 대상에서 암, 염증 관련 질환, 산화 스트레스, 통증, 대사 장애 또는 섬유증 관련 질환의 치료 또는 예방 방법.
  46. 제 45 항에 있어서,
    화합물은 장관, 점막, 비경구 또는 국소 투여에 적합한 형태로 제제화되는 것인 방법.
  47. 제 45 항 또는 제 46 항에 있어서,
    화합물은 제어 방출 조성물로 제제화되는 것인 방법.
  48. 제 45 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암의 치료는 암을 앓고 있는 대상에서 종양 성장, 세포 증식, 종양 세포 이동 또는 전이의 억제를 포함하는 것인 방법.
  49. 제 45 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물은 대상에서 항암 요법과 조합으로 투여하기 위한 것인 방법.
  50. 제 49 항에 있어서,
    항암 요법은 화학 요법 또는 이온화 방사선인 방법.
  51. 제 50 항에 있어서,
    이온화 방사선은 X선, 이온빔, 전자빔, 감마선 및 방사성 동위원소의 방사선에서 선택되는 것인 방법.
  52. 제 49 항에 있어서,
    화합물은 항암제와 조합으로 투여되기 위한 것인 방법.
  53. 제 52 항에 있어서,
    항암제는 테모졸로미드, 아브락산, 데카르바진, 독소루비신, 다우노루비신, 사이클로포스파미드, 부술펙스, 부술판, 블레오마이신, 알렉티닙, 멜팔란, 파미드로네이트, 베바시주맙, 카보잔티닙, 빈블라스틴, 도세탁셀, 프레드니솔론, 이포스파미드, 덱사메타손, 빈크리스틴, 블레오마이신, 에토포시드, 토포테칸, 미토마이신, 이리노테칸, 탁소테레, 탁솔, 5-플루오로우라실, 폴피리녹스, 메토트렉세이트, 젬시타빈, 시스플라틴, 카보플라틴, 클로람부실, 베리부신 또는 티로신 키나아제 억제제인 방법.
  54. 제 45 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암은 방광암, 유방암, 대장암, 신장암, 흑색종, 비호지킨 림프종, 폐암, 간암, 백혈병, 교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암 또는 자궁암인 방법.
  55. 제 45 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암은 교모세포종 또는 흑색종이며 화합물은 암 재발의 제자리 치료를 위해 키토산과 조합으로 투여하기 위한 것인 방법.
  56. 제 45 항에 있어서,
    섬유증 관련 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  57. 제 56 항에 있어서,
    섬유증 관련 질환에서 섬유증 조직의 증식 또는 진행을 감소시키기 위한 방법.
  58. 제 56 항 또는 제 57 항에 있어서,
    화합물은 항섬유증제와 조합으로 투여되는 것인 방법.
  59. 제 58 항에 있어서,
    항섬유증제는 피르페니돈, 닌테다닙, 페자게프라스, 티로신 키나제 억제제, PPAR 효현제/길항제, GPR84 길항제, CTGF 억제제, TGF 억제제, IL-6 억제제인 방법.
  60. 제 45 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상은 인간인 방법.
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