KR20140144229A - 키나제 조절, 및 그에 대한 적응증을 위한 화합물 및 방법 - Google Patents

키나제 조절, 및 그에 대한 적응증을 위한 화합물 및 방법 Download PDF

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KR20140144229A
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fluoro
amine
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English (en)
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기드온 볼락
클라우스-피터 허스
프라바 엔. 이브라힘
폴 린
브라이언 웨스트
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플렉시콘, 인코퍼레이티드
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Abstract

본 개시내용은 Fms 단백질 키나제 및 또한 그의 임의의 돌연변이, Kit 단백질 키나제, 그의 임의의 돌연변이, Flt-3 단백질 키나제, 그의 임의의 돌연변이 및 그의 조합으로부터 선택되는 임의의 단백질 키나제의 활성과 연관된 질환 및 상태를 포함하는 질환 및 상태를 치료하기 위해 단백질 키나제 억제제를 사용하는 방법을 제공한다.

Description

키나제 조절, 및 그에 대한 적응증을 위한 화합물 및 방법 {COMPOUNDS AND METHODS FOR KINASE MODULATION, AND INDICATIONS THEREFOR}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 특허 출원 번호 61/612,912 (2012년 3월 19일 출원) 및 61/754,318 (2013년 1월 18일 출원)에 대한 35 U.S.C. §119 하에서의 혜택을 주장하는, 2013년 3월 13일에 출원된 미국 특허 출원 번호 13/802,106에 대한 우선권을 주장하며, 이들은 모두 그 전문이 참조로 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 단백질 키나제의 활성에 대한 조절과 연관된 질환 및 상태를 치료함에 있어서 단백질 키나제 억제제를 사용하는 방법에 관한 것이다.
개요
본 개시내용은 Fms 단백질 키나제, Kit 단백질 키나제, Flt-3 단백질 키나제 및 그의 조합, 및 또한 이들 키나제의 임의의 돌연변이 중 임의의 하나 이상의 활성에 대한 조절 또는 조정과 연관된 질환 및 상태를 치료함에 있어서 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물, 또는 그의 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 호변이성질체 또는 이성질체를 사용하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 c-fms, c-kit, flt3 또는 그의 조합으로부터 선택되는 단백질 키나제 및/또는 대식세포 또는 소교세포의 침윤 또는 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 앓는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 대상체에 유효량의 하기 화학식 I'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하고:
<화학식 I'>
Figure pct00001
(상기 식에서:
Ar은
Figure pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
Figure pct00003
는 화학식 I의 -CH2-에 대한 Ar의 부착 지점을 나타내고,
Figure pct00004
는 화학식 I'의 -NH-에 대한 Ar의 부착 지점을 나타내고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -H, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알콕시, 알콕시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R40, -S(O)2-R41, -S(O)2-N(H)-R42, -N(H)-R42, -N(R42)2, 및 -N(H)-S(O)2-R43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, R1, R2, R3 및 R4 중 2개 이상은 -H이고, R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 수소 이외의 것이고, 여기서
R40은 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 또는 시클로알킬이고;
R41, R42 및 R43은 저급 알킬이고;
R5는 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 할로겐 치환된 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R10, -C(O)-N(H)-R11, -C(O)-O-R11, -S(O)2-R12, -S(O)2-N(H)-R11, -N(H)-C(O)-R12, 및 -N(H)-S(O)2-R12로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R6은 H, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐 치환된 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R13, -C(O)-N(H)-R14, -C(O)-O-R14, -S(O)2-R15, -S(O)2-N(H)-R14, -N(H)-C(O)-R15, 및 -N(H)-S(O)2-R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R7은 H, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
R8은 H, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
R9는 H 또는 할로겐이고;
R10 및 R13은 독립적으로 -H, 저급 알킬, -O-CH3으로 치환된 저급 알킬, 디-알킬아민으로 치환된 저급 알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 치환된 저급 알킬이고;
R11 및 R14는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R12 및 R15는 각각 독립적으로 저급 알킬임), 여기서 질환 또는 상태는 줄기 세포 이식을 위한 줄기 세포 절제 및 골수준비(myelopreparation), 원발성 진행성 다발성 경화증, 복합 부위 통증 증후군, 반사 교감신경 이영양증, 근육 이영양증, 뒤시엔느 근육 이영양증, 작열통, 신경염증, 신경염증성 장애, 양성 건망증, HIV, 빈스방거 유형 치매, 루이 소체를 갖는 치매, 전뇌증, 소뇌증, 뇌성 마비, 선천성 수두증, 복부 수종, 진행성 핵상 마비, 녹내장, 중독 장애, 의존증, 알콜중독, 진전, 윌슨병, 혈관성 치매, 다발 경색 치매, 전두측두엽 치매, 가성 치매, 방광암, 기저 세포 암종, 담관암종, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 유잉 육종, 위암, 신경교종, 간세포성 암종, 호지킨 림프종, 후두 암종, 백혈병, 간암, 폐암, 흑색종, 중피종, 췌장암, 직장암, 신암, 편평 세포 암종, T 세포 림프종, 갑상선암, 단핵구성 백혈병, 크롬친화세포종, 악성 말초 신경 세포 종양, 악성 말초 신경초 종양 (MPNST), 피부 및 총상 신경섬유종, 평활근선종(leiomyoadenomatoid) 종양, 유섬유종, 자궁 유섬유종, 평활근육종, 유두상 갑상선암, 역형성 갑상선 암, 수질 갑상선암, 여포성 갑상선암, 휘르틀레 세포 암종, 갑상선암, 복수, 악성 복수, 중피종, 타액선 종양, 타액선의 점액표피양 암종, 타액선의 선방 세포 암종, 위장 기질 종양 (GIST), 신체의 잠재적 공간에서 삼출액을 유발하는 종양, 흉막 삼출, 심막 삼출, 복막 삼출액 일명 복수, 거대 세포 종양 (GCT), 골의 GCT, 색소성 융모결절성 활막염 (PVNS), 건활막 거대 세포 종양 (TGCT), 건초의 TCGT (TGCT-TS), 및 다른 육종; 종양 혈관신생 및 주변분비 종양 성장 및 Fms, CSF1R, CSF1 또는 IL-34를 비정상적으로 또는 다른 방식으로 발현하는 종양, 또는 상기 중 임의의 것의 활성화 돌연변이 또는 전위로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 대식세포는 종양-연관 대식세포이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 c-fms, c-kit, flt3 또는 그의 조합으로부터 선택되는 단백질 키나제 및/또는 대식세포, CD14+CD16++ 단핵구, 소교세포, 파골세포 또는 그의 조합의 침윤 또는 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 앓는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 대상체에 유효량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 호변이성질체 또는 이성질체를 투여하는 것을 포함하고:
<화학식 IV>
Figure pct00005
(상기 식에서:
L4는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(R40)-, -C(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
R81은 수소, -OR41, -CN, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -NHR41, -NR41R41, -OR41 및 -S(O)2R41로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R82는 수소, 플루오로, C1 -3 알킬, 플루오로 치환된 C2 -3 알킬, OH, C1 -3 알콕시, 및 플루오로 치환된 C1 -3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R83은 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 또는
Figure pct00006
이고, 여기서
Figure pct00007
은 화학식 III의 L4에 대한 R83의 부착 지점을 나타내고, 여기서 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -NHR41, -NR41R41, -OR41 및 -S(O)2R41로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R92, R93, R94, R95, 및 R96은 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -NHS(O)2R41, -NHC(O)R41, -NHR41, -NR41R41, -OR41 및 -S(O)2R41로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R40은 저급 알킬, 및 플루오로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R41은 각 경우에 독립적으로 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, R41로서 또는 저급 알킬의 치환기로서의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 -OH, -NH2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR42, -SR42, -NHR42, -NR42R42, -NR39C(O)R42, -NR39S(O)2R42, -S(O)2R42, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R42는 각 경우에 독립적으로 저급 알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 할로겐, -CN, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 그러나, 단, 화합물은 표 2에 개시된 화합물 이외의 것임), 여기서 질환 또는 상태는 줄기 세포 이식을 위한 줄기 세포 절제 및 골수준비, 원발성 진행성 다발성 경화증, 복합 부위 통증 증후군, 반사 교감신경 이영양증, 근육 이영양증, 뒤시엔느 근육 이영양증, 작열통, 신경염증, 신경염증성 장애, 양성 건망증, HIV, 빈스방거 유형 치매, 루이 소체를 갖는 치매, 전뇌증, 소뇌증, 뇌성 마비, 선천성 수두증, 복부 수종, 진행성 핵상 마비, 녹내장, 중독 장애, 의존증, 알콜중독, 진전, 윌슨병, 혈관성 치매, 다발 경색 치매, 전두측두엽 치매, 가성 치매, 방광암, 기저 세포 암종, 담관암종, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 유잉 육종, 위암, 신경교종, 간세포성 암종, 호지킨 림프종, 후두 암종, 백혈병, 간암, 폐암, 흑색종, 중피종, 췌장암, 직장암, 신암, 편평 세포 암종, T 세포 림프종, 갑상선암, 단핵구성 백혈병, 크롬친화세포종, 악성 말초 신경 세포 종양, 악성 말초 신경초 종양 (MPNST), 피부 및 총상 신경섬유종, 평활근선종 종양, 유섬유종, 자궁 유섬유종, 평활근육종, 유두상 갑상선암, 역형성 갑상선 암, 수질 갑상선암, 여포성 갑상선암, 휘르틀레 세포 암종, 갑상선암, 복수, 악성 복수, 중피종, 타액선 종양, 타액선의 점액표피양 암종, 타액선의 선방 세포 암종, 위장 기질 종양 (GIST), 신체의 잠재적 공간에서 삼출액을 유발하는 종양, 흉막 삼출, 심막 삼출, 복막 삼출액 일명 복수, 거대 세포 종양 (GCT), 골의 GCT, 색소성 융모결절성 활막염 (PVNS), 건활막 거대 세포 종양 (TGCT), 건초의 TCGT (TGCT-TS), 및 다른 육종; 종양 혈관신생 및 주변분비 종양 성장 및 Fms, CSF1R, CSF1 또는 IL-34를 비정상적으로 또는 다른 방식으로 발현하는 종양, 또는 상기 중 임의의 것의 활성화 돌연변이 또는 전위로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 본원에 기재된 바와 같은 작용제 또는 본원에 기재된 바와 같은 적합한 요법 또는 의학적 절차와 조합하여 사용하는, 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 측면 및 실시양태는 하기 도면 및 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1은 특수화된 마우스에서 PLP139-151-유도된 재발-완화형 EAE의 중중도를 감소시키기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 효능을 나타낸다.
도 2a 및 2b는 원발성 진행성 다발성 경화증 (PPMS)의 마우스 MOG-EAE 모델을 나타낸다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 비히클에 비해 질환 점수를 유의하게 개선시킨다.
도 2c는 마우스 MOG EAE 모델 조직학을 나타낸다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 대식세포/소교세포 침윤을 소실시킨다.
도 3a는 CSF1 수용체 길항제가 LPS 처리된 C57 마우스에서 뇌 소교세포 및 IBA1 수준을 감소시킨다는 것을 나타낸다.
도 3b는 고령의 3xTg-AD 마우스에서의 CSF1 수용체 길항제에 의한 소교세포의 감소를 나타낸다.
도 3c는 극도의 진행성 질환을 앓는 3xTg-AD 마우스에서의 화합물 A 처리에 의한 학습 및 기억 수행능의 전례없는 개선을 나타낸다.
도 3d는 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 처리에 의해 마우스에서 발견되는 인지적 유익을 나타낸다.
도 4는 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 라파마이신 조합물과 함께 또는 그의 부재 하에 투여하는 것에 의한 MPNST 이종이식편에서의 종양 부피 변화를 나타낸다.
도 5는 3개의 대표적인 H&E 연속 절편화된 90 μm 부분 (n=10마리 마우스/군, 양측 독립표본 T-검정에 의해 p=0.0008)에서의 장간막 종양 부담의 정량화를 나타내고, CSF-1R 억제가 종양 부담을 감소시킨다는 것을 입증한다.
도 6a - 6c는 본원에 기재된 화합물이 GIST를 치료하는데 매우 유효하다는 것을 입증한다.
도 6d - 6e는 본원에 기재된 화합물을 사용한 TAM의 고갈이 종양 성장을 지연시킨다는 것을 입증한다.
도 7a는 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 치료 후의 종양 수 변화를 나타낸다.
도 7b-7e는 본원에 기재된 바와 같은 c-fms 억제제가 정상 및 NF1 세포에서 파골세포 기능을 차단한다는 것을 입증한다. 도 7b: 감소된 CFU-M. 도 7b: 감소된 파골세포 형성. 도 7d: 감소된 파골세포 이동. 도 7e: c-kit/c-fms 억제제는 정상 및 NF1 세포에서 파골세포의 재흡수를 차단한다.
도 7f-g는 본원에 기재된 바와 같은 화합물이 NF1 마우스 모델에서 골다공증을 개선시킨다는 것을 나타낸다. 도 7f: 골 무기질 밀도. 도 7g: 골 부피. WT = 야생형; NF1 = 신경섬유종증-1; S = 모의; O/C = 난소 적출된 대조군; O/D = 난소 적출 + 화합물 A.
도 8은 본원에 기재된 바와 같은 화합물이 전두측두엽 치매 (FTD) 모델 중 1.5개월령의 PGRN KO 마우스에서 소교세포를 감소시킨다는 것을 나타낸다.
도 9a는 종양 연관 대식세포 (TAM)가 인간 갑상선암에서의 종양 진행과 상관관계가 있다는 것을 나타낸다.
도 9b는 증가된 TAM이 종양 침습 및 거의 분화되지 않은 갑상선암 (PDTC)에서의 감소된 생존과 연관이 있다는 것을 나타낸다.
도 9c는 dox-유도된 Tg-rTta/TetO-Braf 마우스에서의 치료 후의 갑상선 중량의 비교를 나타낸다.
도 10은 종양-보유 마우스의 생존 시간에 대한 B-raf 억제제 및 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합의 효과를 나타낸다.
상세한 설명
I. 정의
달리 명백하게 나타내지 않는 한, 본원에서 사용될 때 하기 정의가 적용된다.
본원에 기재된 화학식, 제공된 구조, 또는 구조와 관련된 변형가능한 정의 내에서 지정된 모든 원자는, 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 그의 임의의 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 임의의 주어진 원자에 대해, 동위원소는 그의 자연 발생에 따른 비로 본질적으로 존재할 수 있거나, 또는 하나 이상의 특정한 원자가 당업자에게 공지된 합성 방법을 사용하여 하나 이상의 동위원소에 대해 증진될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 수소는, 예를 들어 1H, 2H, 3H을 포함하고; 탄소는, 예를 들어 11C, 12C, 13C, 14C를 포함하고; 산소는, 예를 들어 16O, 17O, 18O을 포함하고; 질소는, 예를 들어 13N, 14N, 15N를 포함하고; 황은, 예를 들어 32S, 33S, 34S, 35S, 36S, 37S, 38S을 포함하고; 플루오로는, 예를 들어 17F, 18F, 19F를 포함하고; 클로로는, 예를 들어 35Cl, 36Cl, 37Cl, 38Cl, 39Cl을 포함하는 등이다.
"할로겐" 또는 "할로"는 모든 할로겐, 즉 클로로 (Cl), 플루오로 (F), 브로모 (Br) 또는 아이오도 (I)를 지칭한다.
"저급 알킬"은 단독 또는 조합으로, 1 내지 6개의 탄소 원자 (달리 구체적으로 정의되지 않는 한)를 함유하는 알칸-유래 라디칼을 의미하며, 이는 직쇄 알킬 또는 분지형 알킬을 포함한다. 다수의 실시양태에서, 저급 알킬은 1-6, 1-4 또는 1-2개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등이다. 저급 알킬은, 달리 나타내지 않는 한, 1개 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 본원에 기재된 바와 같이 독립적으로 치환되고, 여기서 치환기는 나타낸 바와 같다. 또한, 가능한 치환은 임의의 이용가능한 원자에서 부착되어 안정한 화합물을 생성한다. 예를 들어, "할로 치환된 저급 알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬 기를 나타내며, 여기서 바람직하게는 저급 알킬은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐 원자, 또한 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된다. 또한, 가능한 치환은 임의의 이용가능한 원자에서 부착되어 안정한 화합물을 생성한다. 예를 들어, "플루오로 치환된 저급 알킬"은 1개 이상의 플루오로 원자로 치환된 저급 알킬 기, 예컨대 퍼플루오로알킬을 나타내고, 여기서 바람직하게는 저급 알킬은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로 원자, 또한 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된다. 예시적인 플루오로 치환된 저급 알킬은 CF3, CF2CF3, CH2CF3 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 치환은 화학적으로 실현가능하고 임의의 이용가능한 원자에서 부착되어 안정한 화합물을 제공하는 것으로 이해된다.
"저급 알콕시"는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 대표적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, n-펜톡시, n-헵톡시 등 뿐만 아니라 그의 이성질체를 포함한다.
"저급 알케닐"은 단독 또는 조합으로, 2-6개의 탄소 원자 (달리 구체적으로 정의되지 않는 한) 및 적어도 1개, 바람직하게는 1-3개, 보다 바람직하게는 1-2개, 가장 바람직하게는 1개의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 탄소 대 탄소 이중 결합은 직쇄 또는 분지형 부분 내에 함유될 수 있다. 직쇄 또는 분지형 저급 알케닐 기는 화학적으로 실현가능하고 임의의 이용가능한 지점에서 부착되어 안정한 화합물을 제공한다. 저급 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐 등을 포함한다.
"저급 알키닐"은 단독 또는 조합으로, 2-6개의 탄소 원자를 함유하고 (달리 구체적으로 정의되지 않는 한), 적어도 1개, 바람직하게는 1개의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 직쇄 또는 분지형 저급 알키닐 기는 화학적으로 실현가능하고 임의의 이용가능한 지점에서 부착되어 안정한 화합물을 제공한다. 알키닐 기의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 포함한다.
"시클로알킬"은 고리당 3-10개, 또한 3-8개, 보다 바람직하게는 3-6개의 고리원의 포화 또는 불포화, 비-방향족 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄소 고리계, 예컨대 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸 등을 지칭한다.
"헤테로시클로알킬"은 고리 내의 1 내지 3개의 탄소 원자가 O, S 또는 N의 헤테로원자에 의해 대체되고, 5-6개의 고리원의 벤조 또는 헤테로아릴과 임의로 융합된, 5 내지 10개의 원자를 갖는 포화 또는 불포화 비-방향족 시클로알킬 기를 지칭한다. 헤테로시클로알킬은 또한 산화된 S 또는 N, 예컨대 술피닐, 술포닐, 및 3급 고리 질소의 N-옥시드를 포함하는 것으로 의도된다. 헤테로시클로알킬은 또한 고리 탄소가 옥소 치환될 수 있는, 즉 고리 탄소가 카르보닐 기인 화합물, 예컨대 락톤 및 락탐을 포함하는 것으로 의도된다. 헤테로시클로알킬 고리의 부착 지점은 안정한 고리가 유지되도록 하는 탄소 또는 질소 원자에 있다. 헤테로시클로알킬 기의 예는 모르폴리노, 테트라히드로푸라닐, 디히드로피리디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페라지닐, 디히드로벤조푸릴 및 디히드로인돌릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"시클로알킬아미노"는 -NRaRb 기를 나타내며, 여기서 Ra 및 Rb는 질소와 결합하여 5-7원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 헤테로시클로알킬은 고리 내의 추가의 헤테로 원자, 예컨대 O, N 또는 S를 함유할 수 있고, 또한 저급 알킬로 추가로 치환될 수 있다. 5-7원 헤테로시클로알킬의 예는 피페리딘, 피페라진, 4-메틸피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 시클로알킬아미노가 다른 모이어티 상의 치환기인 경우에, 이는 화학적으로 실현가능하고 임의의 이용가능한 원자에서 부착되어 안정한 화합물을 제공하는 것으로 이해된다.
"아릴"은 단독 또는 조합으로, 바람직하게는 5-7개, 보다 바람직하게는 5-6개의 고리원의 시클로알킬과 임의로 융합될 수 있는, 방향족 탄화수소를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 지칭한다. "치환된 아릴"은 임의의 이용가능한 원자에서 부착되어 안정한 화합물을 생성하는, 1개 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 아릴이다.
"헤테로아릴"은 단독 또는 조합으로, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1-4개, 보다 바람직하게는 1-3개, 보다 더 바람직하게는 1-2개의 헤테로원자를 함유하는, 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 고리 구조, 또는 8 내지 10개의 원자를 갖는 비시클릭 방향족 기를 지칭한다. 헤테로아릴은 또한 산화된 S 또는 N, 예컨대 술피닐, 술포닐, 및 3급 고리 질소의 N-옥시드를 포함하는 것으로 의도된다. 탄소 또는 질소 원자는 안정한 화합물이 생성되도록 하는 헤테로아릴 고리 구조의 부착 지점이다. 헤테로아릴 기의 예는 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴나옥살릴, 인돌리지닐, 벤조[b]티에닐, 퀴나졸리닐, 퓨리닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 트리아지닐, 푸라닐, 벤조푸릴 및 인돌릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "질소 함유 헤테로아릴"은 임의의 헤테로원자가 N인 헤테로아릴을 지칭한다. "치환된 헤테로아릴"은 임의의 이용가능한 원자에서 부착되어 안정한 화합물을 생성하는, 1개 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 헤테로아릴이다.
"모노-알킬아미노"는 -NHRbb 기를 나타내며, 여기서 Rbb는 저급 알킬이다. "디-알킬아미노"는 -NRbbRcc 기를 나타내며, 여기서 Rbb 및 Rcc는 독립적으로 저급 알킬이다. 한편 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노가 임의의 이용가능한 원자에서 부착되어 안정한 화합물을 생성하는 다른 모이어티 상의 치환기인 경우에, 치환기로서의 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노의 질소는 다른 모이어티의 -O-, -S- 또는 -N-에 결합된 탄소 원자에 결합하지 않는 것으로 이해된다.
"저급 알킬티오"는 황 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 본원에 기재된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 대표적인 알킬티오 기는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, n-펜틸티오, n-헵틸티오 등 뿐만 아니라 그의 이성질체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하다", "치료하는", "요법", "요법들" 등의 용어는 물질, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)을 질환 또는 상태, 즉 적응증의 하나 이상의 증상을 예방, 완화 또는 개선시키고/거나 치료받는 대상체의 생존을 연장하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "Fms 및/또는 Kit 및/또는 Flt3 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태"는, 그의 임의의 돌연변이를 비롯한 Fms 단백질 키나제, 그의 임의의 돌연변이를 비롯한 Kit 단백질 키나제, 그의 임의의 돌연변이를 비롯한 Flt3 단백질 키나제, 또는 그의 임의의 돌연변이를 비롯한 Fms 및 Kit 단백질 키나제 둘 다의 생물학적 기능이 질환 또는 상태의 발병, 경과 및/또는 증상에 영향을 미치고/거나, Fms 및/또는 Kit 및/또는 flt3 단백질 키나제의 조절이 질환 또는 상태의 발병, 경과 및/또는 증상을 변경시키는 것인 증상 또는 상태를 지칭한다. Fms 및/또는 Kit 및/또는 Flt3 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태는, 조절이 치료 이익을 제공하는 질환 또는 상태를 포함하며, 예를 들어 여기서 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(들)을 비롯한 Fms 및/또는 Kit 및/또는 Flt3 단백질 키나제 억제제(들)로의 치료가 질환 또는 상태를 앓거나 또는 그의 위험이 있는 대상체에 치료 이익을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "Fms 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태," "c-fms 매개 질환 또는 상태" 등은 그의 임의의 돌연변이를 비롯한 Fms 단백질 키나제의 생물학적 기능이 질환 또는 상태의 발병, 경과 및/또는 증상에 영향을 미치고, Fms 단백질 키나제의 조절이 질환 또는 상태의 발병, 경과 및/또는 증상을 변경시키는 것인 질환 또는 상태를 지칭한다. Fms 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태는 Fms 억제가 치료 이익을 제공하는 질환 또는 상태를 포함하며, 예를 들어 여기서 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(들)을 비롯한 Fms 억제제(들)로의 치료가 질환 또는 상태를 앓거나 또는 그의 위험이 있는 대상체에 치료 이익을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "Kit 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태," "c-kit 매개 질환 또는 상태" 등은 그의 임의의 돌연변이를 비롯한 Kit 단백질 키나제의 생물학적 기능이 질환 또는 상태의 발병, 경과 및/또는 증상에 영향을 미치고/거나, Kit 단백질 키나제의 조절이 질환 또는 상태의 발병, 경과 및/또는 증상을 변경시키는 것인 질환 또는 상태를 지칭한다. Kit 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태는 Kit 억제가 치료 이익을 제공하며, 예를 들어 여기서 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(들)을 비롯한 Kit 억제제(들)로의 치료가 질환 또는 상태를 앓거나 또는 그의 위험이 있는 대상체에 치료 이익을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "이중 Fms/Kit 억제제"는 Fms 및 Kit 단백질 키나제 둘 다를 억제하는 화합물, 즉 일반적으로 허용되는 Fms 키나제 활성 검정에서 결정된 바와 같은 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만 또는 1 nM 미만의 IC50을 갖고, 상응하는 일반적으로 허용되는 Kit 키나제 활성 검정에서 결정된 바와 같은 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만 또는 1 nM 미만의 IC50을 갖는 화합물을 지칭하며, 여기서 활성은 각각 대략 동등효력이다. 화합물은 Kit 키나제 활성에 대한 IC50을 Fms 키나제 활성에 대한 IC50으로 나눈 비가 20 내지 0.05, 또한 10 내지 0.1, 또한 5 내지 0.2의 범위에 있는 경우에, 대략 동등효력인 것으로 간주된다. 이러한 화합물은 Fms 단백질 키나제 매개 및 Kit 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태 중의 어느 하나 또는 둘 다인 질환 또는 상태를 치료하는데 유효하다. 이러한 화합물은 바람직하지만 필수적이지 않게는, 다른 단백질 키나제에 관해 선택적인데, 즉 또 다른 단백질 키나제와 비교되는 경우에, 다른 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 것이 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100이다. 바람직하게는, 화합물은 CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 단백질 키나제에 비해 선택적이다. 이중 Fms/Kit 억제제는 임의의 Fms 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태를 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 이해되는 한편, Fms 및 Kit의 이중 억제는 전이성 유방암, 전립선암, 다발성 골수종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 뇌 전이, 신경섬유종증, 위장 기질 종양, 류마티스 관절염 또는 다발성 경화증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 특정 질환 또는 상태를 치료하는데 유익한 효과를 제공한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "이중 Fms/Flt-3 억제제"는 Fms 및 Flt-3 단백질 키나제 둘 다를 억제하는 화합물, 즉 일반적으로 허용되는 Fms 키나제 활성 검정에서 결정된 바와 같은 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만 또는 1 nM 미만의 IC50을 갖고, 상응하는 일반적으로 허용되는 Flt-3 키나제 활성 검정에서 결정된 바와 같은 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만 또는 1 nM 미만의 IC50을 갖는 화합물을 지칭하며, 여기서 활성은 각각 대략 동등효력이다. 화합물은, Flt-3 키나제 활성에 대한 IC50을 Fms 키나제 활성에 대한 IC50으로 나눈 비가 20 내지 0.05, 또한 10 내지 0.1, 또한 5 내지 0.2의 범위인 경우에, 대략 동등효력인 것으로 간주된다. 이러한 화합물은 Fms 단백질 키나제 매개 및 Flt-3 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태 중 어느 하나 또는 둘 다인 질환 또는 상태를 치료하는데 유효하다. 이러한 화합물은 바람직하지만 필수적이지는 않게는, 다른 단백질 키나제에 관해 선택적인데, 즉 또 다른 단백질 키나제와 비교되는 경우, 다른 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 것이 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100이다. 바람직하게는, 화합물은 CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 단백질 키나제에 비해 선택적이다. 이중 Fms/Flt-3 억제제가 임의의 Fms 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태를 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 이해되는 한편, Fms 및 Flt-3의 이중 억제는 급성 골수성 백혈병을 포함하나 이에 제한되지는 않는 특정 질환 또는 상태를 치료하는데 유익한 효과를 제공한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "Fms 선택적 억제제"는 Kit 키나제에 비해 Fms 키나제를 선택적으로 억제하는 화합물, 즉 일반적으로 허용되는 Fms 키나제 활성 검정에서 결정된 바와 같은 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만 또는 1 nM 미만의 IC50을 갖고, 상응하는 일반적으로 허용되는 Kit 키나제 활성 검정에서 결정되는 경우에는 Kit 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100이 될 것인 화합물을 지칭한다. 이러한 화합물은 Kit 단백질 키나제에 영향을 미치지 않으면서, Fms 단백질 키나제 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는데 유효하다. 이러한 화합물은 바람직하지만 필수적이지 않게는, 다른 단백질 키나제에 관해 선택적인데, 즉 또 다른 단백질 키나제와 비교되는 경우에, 다른 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 것이 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100이다. 바람직하게는, 화합물은 CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 단백질 키나제에 비해 선택적이다. Fms 선택적 억제제는 임의의 Fms 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태를 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 이해되는 한편, Fms 선택성은 류마티스 관절염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 골관절염, 신염, 당뇨병성 신병증 또는 신장 비대증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 질환 또는 상태를 치료하는데 유익한 효과를 제공한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "혈액 뇌 장벽"은 특정 소분자 약물을 비롯한 다수의 물질이 중추 신경계 (CNS) 내로 들어오는 것을 방지하는 순환계에서의 물리적 장벽을 지칭한다. CNS에서 분자 표적과 상호작용하도록 의도된 약물은 그의 의도된 표적에 도달하기 위해 혈액 뇌 장벽을 가로질러야 한다. 역으로, 말초 활성제는 임의의 CNS 관련 부작용을 회피하기 위해 혈액 뇌 장벽을 가로질러서는 안된다. 혈액 뇌 장벽에 침투하기 위한 화합물의 능력은 혈액 뇌 장벽 투과성 또는 뇌 및 혈액에서의 화합물의 정상-상태 농도의 비로서 표현된다. 실험적 혈액 뇌 장벽 투과성은 생체내 방법에 의해 측정될 수 있다. 뇌 혈액 분배, 뇌 관류, 뇌 흡수 지수, 및 뇌내 미세투석법을 비롯한 다양한 방법이 혈액에서 뇌 조직으로 전달되는 화합물의 분획을 측정하는데 사용될 수 있다. 그러나, 이들 생체내 방법은 사실상 번거롭고 처리량이 낮다. 실제로, 인실리코 컴퓨터 방법이 생체내 확인 이전에 혈액 뇌 장벽 투과성을 예측하는데 종종 사용된다. 현재까지 구축되어 온 대부분의 혈액 뇌 장벽 모델은 다수의 화합물이 수동 확산에 의해 혈액 뇌 장벽을 가로질러 전달된다는 가정에 기반한다. 모든 물리화학적 특성 중에, 극성 표면적 (PSA)은 수동적으로 확산되는 화합물에 대한 혈액 뇌 장벽 투과성과의 최적의 상관관계를 나타낸다. 실험 증거는 100 이상의 극성 표면적을 갖는 화합물이 전형적으로 혈액 뇌 장벽을 가로지를 낮은 확률을 갖는다는 것을 시사한다. 극성 표면적은 공개된 알고리즘을 사용하여 화합물 구조로부터 용이하게 계산된다 (문헌 [Ertl et al., J. Med. Chem. 2000, 43:3714-3717]). Fms 선택적 억제제가 임의의 Fms 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태를 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 이해되는 한편, 혈액 뇌 장벽을 효과적으로 가로지르는 화합물은 다발성 경화증, 교모세포종, 알츠하이머병 및 파킨슨병을 포함하나 이에 제한되지는 않는 특정 질환 또는 상태를 치료하는데 유익한 효과를 제공하고, 혈액 뇌 장벽을 효과적으로 가르지르지 않는 화합물은 류마티스 관절염, 골관절염, 아테롬성동맥경화증, 전신 홍반성 루푸스, 사구체신염, 간질성 신염, 루푸스 신염, 세뇨관 괴사, 당뇨병성 신병증 또는 신장 비대증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 특정 질환 또는 상태를 치료하는데 유익한 효과를 제공한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "고체 형태"는 치료 목적을 위한 의도된 동물 대상체에 대한 투여에 적합한 제약 활성 화합물의 고체 제제 (즉, 기체 또는 액체가 둘 다 아닌 제제)를 지칭한다. 고체 형태는 임의의 복합체, 예컨대 염, 공-결정 또는 무정형 복합체, 뿐만 아니라 화합물의 임의의 다형체를 포함한다. 고체 형태는 실질적으로 결정질, 반결정질 또는 실질적으로 무정형일 수 있다. 고체 형태는 직접 투여되거나 또는 개선된 제약 특성을 갖는 적합한 조성물의 제제로 사용될 수 있다. 예를 들어, 고체 형태는 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제제로 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "반결정질" 물질은 결정화도가 10%를 초과하지만 90% 이하인 물질을 포함하고; 바람직하게는 "반결정질" 물질은 결정화도가 20% 초과이지만 80% 이하인 물질을 포함한다. 본 개시내용의 한 측면에서, 화합물의 고체 형태의 혼합물, 예를 들어 무정형 및 결정질 고체 형태의 혼합물을, 예를 들어 "반결정질" 고체 형태를 제공하기 위해 제조될 수 있다. 이러한 "반결정질" 고체 형태는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 무정형 고체 형태를 결정질 고체 형태와 목적하는 비로 혼합함으로써 제조될 수 있다. 일부 경우에서, 산 또는 염기와 혼합된 화합물은 무정형 복합체를 형성하고; 반결정질 고체는 무정형 복합체에서 화합물의 화학량론 초과의 화합물 성분의 양, 및 산 또는 염기를 사용하여 제조될 수 있고, 이로써 그의 화학량론에 기반한 무정형 복합체의 양이, 결정질 형태의 과량의 화합물과 함께 생성된다. 복합체의 제조에서 사용되는 과량의 화합물의 양은 생성된 고체 형태의 혼합물에서 결정질 화합물에 대한 무정형 복합체의 목적하는 비를 제공하기 위해 조정될 수 있다. 예를 들어, 산 또는 염기 및 화합물의 무정형 복합체가 1:1 화학량론을 갖는 경우에, 산 또는 염기에 대한 화합물의 2:1 몰비를 갖는 상기 복합체의 제조는 50%의 무정형 복합체 및 50%의 결정질 화합물을 생성할 것이다. 이러한 고체 형태의 혼합물은 약물 제품, 예를 들어 결정질 성분에 따라 개선된 생물제약 특성을 갖는 무정형 성분을 제공함으로써 유익할 수 있다. 무정형 성분은 보다 용이하게 생체이용가능할 것인 반면에, 결정질 성분은 지연된 생체이용률을 가질 것이다. 이러한 혼합물은 활성 화합물에 대해 신속하고 연장된 노출을 제공할 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "복합체"는 제약 활성 화합물 및 고체 형태의 신규한 화학종을 형성하거나 또는 생산하는 추가의 분자 종의 조합물을 지칭한다. 일부 경우에서, 복합체는, 즉 추가의 분자 종이 화합물의 산/염기 기에 대한 산/염기 반대 이온을 제공하여 전형적 염을 형성하는 산:염기 상호작용을 생성하는 경우에 염일 수 있다. 이러한 염 형태는 전형적으로 실질적으로는 결정질이지만, 이는 또한 부분적으로는 결정질, 실질적으로 무정형, 또는 무정형 형태일 수 있다. 일부 경우에서, 추가의 분자 종은 제약 활성 화합물과 조합하여 비-염 공-결정을 형성하고, 즉 화합물 및 분자 종은 전형적인 산:염기 상호작용에 의해 상호작용하지 않지만, 여전히 실질적으로 결정질 구조를 형성한다. 공-결정은 또한 화합물의 염 및 추가의 분자 종으로부터 형성될 수 있다. 일부 경우에서, 복합체는 실질적으로 무정형 복합체이고, 이는 전형적인 염 결정을 형성하지는 않지만 대신에 실질적으로 무정형 고체, 즉 X-선 분말 회절 패턴이 (예를 들어, 무정형 할로를 나타내는) 예리한 피크를 나타내지 않는 고체를 형성하는 염-유사 산:염기 상호작용을 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "화학량론"은 결합하여 복합체를 형성하는 2개 이상의 반응물의 몰비, 예를 들어 무정형 복합체를 형성하는, 산 또는 염기 대 화합물의 몰비를 지칭한다. 예를 들어, 무정형 고체 형태를 생성하는 산 또는 염기와 화합물의 1:1 혼합물 (즉, 화합물 1몰당 1몰의 산 또는 염기)은 1:1 화학량론을 갖는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "조성물"은 치료 목적을 위해 의도된 대상체에 대한 투여에 적합한 제약 제제를 지칭하고, 이는 그의 임의의 고체 형태를 비롯한 적어도 하나의 제약 활성 화합물을 함유한다. 조성물은 화합물의 개선된 제제를 제공하기 위해 적어도 하나의 제약상 허용되는 성분, 예컨대 적합한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 본원에 기재된 바와 같은 화합물로 치료되는 임의의 포유동물, 예컨대 인간, 다른 영장류, 스포츠용 동물, 상업적 관심의 동물, 예컨대 소, 가축, 예컨대 말, 또는 애완동물, 예컨대 개 및 고양이를 포함하나 이에 제한되지는 않는 살아있는 유기체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "생물제약 특성"은 대상체에 대한 투여 시의 용해, 흡수 및 분배를 비롯한 본 개시내용의 화합물 또는 복합체의 약동학 작용을 지칭한다. 이에 따라, 개시내용의 화합물의 특정 고체 형태, 예컨대 개시내용의 화합물의 무정형 복합체는 활성 화합물의 개선된 용해 및 흡수를 제공하도록 의도되며, 이는 전형적으로 개선된 Cmax (즉, 약물의 투여 후 혈장에서의 최대 달성 농도) 및 개선된 AUC (즉, 약물의 투여 후 약물 혈장 농도 대 시간의 곡선 하의 면적)에서 반영된다.
용어 "제약상 허용되는"은 치료되는 질환 또는 상태 및 각각의 투여 경로를 고려하여, 상당히 신중한 진료의가 환자에 대한 물질의 투여를 회피하도록 야기할 특성을 갖지 않는 나타낸 물질을 나타낸다. 예를 들어, 이러한 물질은, 예를 들어 주사가능하도록 본질적으로 멸균되는 것이 통상적으로 요구된다.
본 개시내용에 따른 용도에 고려되는 특정 화합물은 비용매화 형태 뿐만 아니라 수화 형태를 비롯한 용매화 형태로 존재할 수 있다. "수화물"은 물 분자의 용질의 분자 또는 이온과의 조합에 의해 형성된 복합체를 지칭한다. "용매화물"은 용질의 분자 또는 이온과 용매 분자의 조합에 의해 형성된 복합체를 지칭한다. 용매는 유기 화합물, 무기 화합물, 또는 둘 다의 혼합물일 수 있다. 용매화물은 수화물을 포함하도록 의도된다. 용매의 일부 예는 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드 및 물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화 형태와 등가이고, 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 본 개시내용에 따른 용도에 고려되는 특정 화합물은 다중 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 개시내용에 의해 고려되는 용도에 대해 등가이고, 본 개시내용의 범위 내에 있도록 의도된다.
본 명세서에서, 용어 "치료상 유효한" 또는 "유효량"은 물질 또는 물질의 양이 질환 또는 의학 상태의 하나 이상의 증상을 예방, 완화 또는 개선하고/거나 치료받는 대상체의 생존을 연장하는데 유효한 것을 나타낸다. 치료 유효량은 화합물, 치료되는 포유동물의 장애 또는 상태 및 그의 중증도 및 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 유효량은 유익하거나 또는 목적 임상 결과를 유발하기에 충분한 양이다. 유효량은 단일 투여로 전부 한번에 또는 몇 번의 투여로 유효량을 제공하는 분할 양으로 제공될 수 있다. 얼마를 유효량으로 간주할 것인지에 대한 정확한 결정은, 대상체의 체구, 연령, 손상 및/또는 치료되는 질환 또는 손상을 비롯한 각각의 대상체에 대한 개별 인자, 및 상해가 발생하거나 또는 질환이 시작된 이후의 시간의 양에 기초할 수 있다. 당업자는 당업계에서 일상적인 이들 고려사항에 기반하여 주어진 대상체에 대한 유효량을 결정할 수 있을 것이다.
본 명세서에서, 용어 "상승작용적으로 유효한" 또는 "상승작용 효과"는, 치료상 유효한 2종 이상의 화합물을 조합하여 사용하는 경우에 단독으로 사용되는 각 화합물의 효과에 기반하여 예상되는 상가적 효과에 비해 보다 높은 개선된 치료 효과를 제공하는 것을 나타낸다.
"검정"이란, 실험 조건의 생성 및 실험 조건의 특정한 결과에 관한 데이터의 수집을 의미한다. 예를 들어, 효소는 검출가능한 기질 상에서 작용하는 그의 능력에 기반하여 검정될 수 있다. 화합물은 특정한 표적 분자 또는 분자에 결합하는 그의 능력에 기반하여 검정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "조절되는" 또는 "조절하다"는 생물학적 활성, 특히 특정한 생체분자, 예컨대 단백질 키나제와 연관된 생물학적 활성을 변경하는 효과를 지칭한다. 예를 들어, 특정한 생체분자의 억제제는 그 생체분자, 예를 들어 효소의 활성을 감소시킴으로써 해당 생체 분자, 예컨대 효소의 활성을 조절한다. 이러한 활성은 전형적으로, 예를 들어 효소에 관한 억제제에 대한 화합물의 억제 농도 (IC50)와 관련하여 나타난다.
조절제이거나 또는 조절제일 수 있는 화합물의 사용, 시험 또는 스크리닝의 맥락에서, 용어 "접촉하는"은 화합물이 특정한 분자, 복합체, 세포, 조직, 유기체, 또는 다른 명시된 물질 (화합물과 다른 명시된 물질 사이의 잠재적 결합 상호작용 및/또는 화학 반응이 발생할 수 있도록 하는 것)에 충분히 근접하도록 야기하는 것을 의미한다.
"통증" 또는 "통증 상태"는 제한 없이 지주막염; 관절염 (예를 들어, 골관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 통풍); 요통 (예를 들어, 좌골신경통, 파열된 디스크, 척추탈위증, 신경근병증); 화상 통증; 암 통증; 월경곤란증; 두통 (예를 들어, 편두통, 군발성 두통, 긴장성 두통); 머리 및 안면 통증 (예를 들어, 두개 신경통, 삼차 신경통); 통각과민; 통각과민증; 염증성 통증 (예를 들어, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 방광염과 연관된 통증, 박테리아, 진균 또는 바이러스 감염으로부터의 통증); 켈로이드 또는 반흔 조직 형성; 분만 또는 전달 통증; 근육 통증 (예를 들어, 다발근염, 피부근염, 봉입체 근염, 반복 응력 손상의 결과로서 (예를 들어, 서경, 손목 터널 증후군, 건염, 건활막염)); 근막 통증 증후군 (예를 들어, 섬유근육통); 신경병증성 통증 (예를 들어, 당뇨병성 신경병증, 작열통, 포착 신경병증, 상완 신경총 결출, 후두 신경통, 통풍, 반사 교감신경 이영양증 증후군, 근육 이영양증, 뒤시엔느 근육 이영양증, 환상지통 또는 절제후 통증, 포진후 신경통, 중추성 통증 증후군, 또는 외상으로부터 유발된 신경 통증 (예를 들어, 신경 손상), 질환 (예를 들어, 당뇨병, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 중증 근무력증, 신경변성 질환, 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 또는 암 치료); 피부 장애와 연관된 통증 (예를 들어, 대상포진, 단순 헤르페스, 피부 종양, 낭종, 신경섬유종증); 운동 손상 (예를 들어, 절단, 염좌, 균주, 멍, 탈구, 골절, 척수, 머리); 척추관 협착; 외과적 통증; 촉각 이질통; 측두하악 장애; 혈관 질환 또는 손상 (예를 들어, 혈관염, 관상 동맥 질환, 재관류 손상 (예를 들어, 허혈, 졸중 또는 심근경색 후)); 다른 특정 기관 또는 조직 통증 (예를 들어, 안구 통증, 각막 통증, 골통, 심장 통증, 내장통 (예를 들어, 신장, 담낭, 위장), 관절통, 치통, 골반 과민증, 골반통, 신산통, 요실금); 통증과 연관된 다른 질환 (예를 들어, 겸상 적혈구성 빈혈, AIDS, 대상 포진, 건선, 자궁내막증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 규폐증, 폐 사르코이드증, 식도염, 가슴쓰림, 위식도 역류 장애, 위 및 십이지장 궤양, 기능성 소화불량, 골 재흡수 질환, 골다공증, 뇌 말라리아, 박테리아성 수막염); 또는 이식편 대 숙주 거부 또는 동종이식편 거부로 인한 통증을 비롯한 급성 및/또는 만성 통증일 수 있다.
대안적 화합물 형태 또는 유도체
본원에서의 용도에 고려되는 화합물은 화학식 및 특정 화합물 둘 다와 관련하여 기재된다. 또한, 본원에서의 용도에 고려되는 화합물은 모두 본 개시내용의 범위 내인 다수의 상이한 형태 또는 유도체로 존재할 수 있다. 대안적 형태 또는 유도체는, 예를 들어 (a) 전구약물 및 활성 대사물, (b) 호변이성질체, 이성질체 (입체이성질체 및 위치이성질체 포함) 및 라세미 혼합물, (c) 제약상 허용되는 염, 및 (d) 다양한 결정 형태를 비롯한 고체 형태, 그의 수화물 및 용매화물을 비롯한 다형성 또는 무정형 고체, 및 다른 형태를 포함한다.
(a) 전구약물 및 대사물
본원에 기재된 본 발명의 화학식 및 화합물 이외에도, 개시내용은 또한 전구약물 (일반적으로 제약상 허용되는 전구약물), 활성 대사 유도체 (활성 대사물), 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
전구약물은, 생리학적 조건 하에서 대사되는 경우 또는 가용매분해에 의해 전환되는 경우에 목적 활성 화합물을 생성하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 전구약물은, 제한 없이 활성 화합물의 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 전형적으로, 전구약물은 불활성이거나, 또는 활성 화합물보다 덜 활성이지만, 하나 이상의 유리한 취급, 투여 및/또는 대사 특성을 제공한다. 예를 들어, 일부 전구약물은 활성 화합물의 에스테르이고; 대사 동안, 에스테르 기가 절단되어 활성 약물을 생성한다. 에스테르는, 예를 들어 카르복실산 기의 에스테르, 또는 티올, 알콜, 또는 페놀 기의 S-아실 또는 O-아실 유도체를 포함한다. 본 명세서에서, 통상의 실시예는 카르복실산의 알킬 에스테르이다. 전구약물은 또한 화합물의 -NH 기, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 피롤로[2,3-d]피리미딘 고리의 7-위치 또는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 고리의 1-위치가 아실화를 거치는 변이체를 포함할 수 있고, 여기서 아실기의 절단은 활성 화합물의 유리 -NH 기를 제공한다. 일부 전구약물은 효소적으로 활성화되어 활성 화합물을 생성하거나, 또는 화합물이 추가의 화학 반응을 거쳐 활성 화합물을 생성한다. 전구약물은 단일 단계에서 전구약물 형태에서 활성 형태로 진행되거나, 또는 그 자체로 활성을 갖거나 또는 불활성일 수 있는 하나 이상의 중간체 형태를 가질 수 있다.
문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001)]에 기재된 바와 같이, 전구약물은 개념상 2개의 비-배타적 카테고리 생체전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 나누어 질 수 있다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은 불활성이거나 또는 상응하는 활성 약물 화합물에 비해 낮은 활성을 갖는 화합물이고, 이는 하나 이상의 보호기를 함유하고 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환된다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 허용되는 낮은 독성을 가져야 한다. 전형적으로, 활성 약물 화합물의 형성은 하기 유형 중 하나인 대사 과정 또는 반응을 포함한다.
산화 반응: 산화 반응의 예로는 다른 산화 반응뿐만 아니라, 알콜, 카르보닐, 및 산 관능기의 산화, 지방족 탄소의 히드록실화, 지환족 탄소 원자의 히드록실화, 방향족 탄소 원자의 산화, 탄소-탄소 이중 결합의 산화, 질소-함유 관능기의 산화, 규소, 인, 비소, 및 황의 산화, 산화성 N-탈알킬화, 산화성 O- 및 S-탈알킬화, 산화성 탈아미노화 및 또한 다른 산화 반응과 같은 반응이 있고, 이로 제한되지는 않는다.
환원 반응: 환원 반응의 예로는 카르보닐 관능기의 환원, 알콜 관능기 및 탄소-탄소 이중 결합의 환원, 질소-함유 관능기의 환원, 및 다른 환원 반응과 같은 반응이 있고, 이로 제한되지는 않는다.
산화 상태의 변화가 없는 반응: 산화 상태의 변화가 없는 반응의 예로는 에스테르 및 에테르의 가수분해, 탄소-질소 단일 결합의 가수분해 절단, 비-방향족 헤테로사이클의 가수분해 절단, 다중 결합에서의 수화 및 탈수, 탈수 반응으로 인한 새로운 원자 연결, 가수분해에 의한 탈할로겐화, 수소 할라이드 분자의 제거, 및 다른 상기 반응과 같은 반응이 있고, 이로 제한되지는 않는다.
담체 전구약물은 예를 들어 작용 부위(들)로의 국부 전달 및/또는 흡수를 개선하는 수송 모이어티를 함유하는 약물 화합물이다. 바람직하게는 이러한 담체 전구약물에 대해, 약물 모이어티 및 수송 모이어티 간의 연결은 공유 결합이고, 전구약물은 불활성이거나 또는 약물 화합물보다 덜 활성이고, 전구약물 및 임의의 방출 수송 모이어티는 허용가능하게 비-독성이다. 수송 모이어티가 흡수를 증진시키는 것으로 의도된 전구약물의 경우에, 전형적으로 수송 모이어티의 방출이 신속해야 한다. 다른 경우에는, 서방성을 제공하는 모이어티, 예를 들어 특정 중합체 또는 다른 모이어티, 예를 들어 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다 (예를 들어, 본원에 참조로 포함된, 쳉(Cheng) 등의 미국 특허 공개 번호 20040077595, 출원 일련 번호 10/656,838 참조). 이러한 담체 전구약물은 경구로 투여된 약물에 대해 종종 유리하다. 일부 경우에, 수송 모이어티는 약물의 표적화 전달을 제공하며, 예를 들어 약물은 항체 또는 항체 단편에 접합될 수 있다. 담체 전구약물은 예를 들어 하기 특성 중 하나 이상을 개선하기 위해 사용될 수 있다: 증가된 친지성, 약리학적 효과의 증가된 지속기간, 증가된 부위 특이성, 감소된 독성 및 유해 반응, 및/또는 약물 제제에서의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 않은 감각수용성 또는 생리화학적 특성의 억제). 예를 들어, 친지성은 친지성 카르복실산을 사용한 히드록실 기의 에스테르화, 또는 알콜, 예를 들어 지방족 알콜을 사용한 카르복실산 기의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다. 상기 워무쓰 (Wermuth)의 문헌 참조.
대사물, 예를 들어 활성 대사물은 상기 기재된 바와 같은 전구약물, 예를 들어 생체전구체 전구약물과 중복된다. 따라서, 이러한 대사물은 약리학적 활성 화합물, 또는 대상체의 체내에서 대사 과정으로부터 생성되는 유도체인 약리학적 활성 화합물로 추가로 대사되는 화합물이다. 이들 중에서, 활성 대사물은 이러한 약리학적 활성 유도체 화합물이다. 전구약물의 경우에, 전구약물 화합물은 일반적으로 불활성이거나 또는 대사 산물보다 더 낮은 활성이다. 활성 대사물의 경우에, 모 화합물은 활성 화합물일 수 있거나 또는 불활성 전구약물일 수 있다. 예를 들어, 일부 화합물에서, 1개 이상의 알콕시 기는 약리학적 활성을 유지하면서 히드록실기로 대사될 수 있고/있거나 카르복실기는 에스테르화, 예를 들어 글루쿠로니드화될 수 있다. 일부 경우에, 1개 초과의 대사물이 있을 수 있는데, 여기서 중간체 대사물(들)은 추가로 대사되어 활성 대사물을 제공한다. 예를 들어, 일부 경우에 대사 글루쿠로니드화에 의해 생성되는 유도체 화합물은 불활성이거나 활성이 작을 수 있고, 활성 대사물을 제공하기 위해 추가로 대사될 수 있다.
화합물의 대사물은 당업계에 공지된 일상적 기술을 이용하여 확인할 수 있고, 그의 활성은 본원에 기재된 바와 같은 시험을 이용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40:2011-2016; Shan et al., 1997, J Pharm Sci 86(7):756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230]; 상기 워무쓰의 문헌 참조.
(b) 호변이성질체, 입체이성질체, 및 위치이성질체
일부 화합물이 호변이성질현상을 나타낼 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 경우에, 본원에 제공된 화학식은 가능한 호변이성질체 형태 중 단 하나만을 명백히 도시한다. 따라서, 본원에 제공된 화학식이 도시된 화합물의 임의의 호변이성질체 형태를 대표하는 것으로 의도되며, 화학식의 도면에 의해 도시된 구체적 호변이성질체 형태로만 제한되지 않는다는 것으로 이해되어야 한다.
마찬가지로, 본 개시내용에 따른 용도에 고려되는 일부 화합물은 입체이성질체, 즉 원자의 공간적 배향은 상이하지만 공유적으로 결합된 원자의 동일한 원자 연결성을 갖는 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 광학 입체이성질체일 수 있으며, 따라서 2개 이상의 입체이성질체 형태 (예를 들어, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 이러한 화합물은 단일 입체이성질체 (즉, 본질적으로 다른 입체이성질체가 없음), 라세미체, 및/또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 또 다른 예로서, 입체이성질체는 기하 이성질체, 예를 들어 이중 결합의 인접한 탄소 상에서의 치환기의 시스- 또는 트랜스- 배향을 포함한다. 이러한 모든 단일 입체이성질체, 라세미체 및 그의 혼합물은 본 개시내용의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 달리 명시되지 않는 한, 이러한 모든 입체이성질체 형태는 본원에 제공된 화학식 내에 포함된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 용도에 고려되는 키랄 화합물은 적어도 80% (60% 거울상이성질체 과잉률 ("e.e.") 또는 부분입체이성질체 과잉률 ("d.e.")) 또는 적어도 85% (70% e.e. 또는 d.e.), 90% (80% e.e. 또는 d.e.), 95% (90% e.e. 또는 d.e.), 97.5% (95% e.e. 또는 d.e.) 또는 99% (98% e.e. 또는 d.e.)의 단일 이성질체를 함유하는 형태로 존재한다. 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같이, 1개의 키랄 중심을 갖는 광학적으로 순수한 화합물은 2개의 가능한 거울상이성질체 중 1개로 본질적으로 이루어진 것이고 (즉, 거울상이성질체적으로 순수함), 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 광학적으로 순수한 화합물은 부분입체이성질체적으로 및 거울상이성질체적으로 모두 순수한 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 광학적으로 순수한 형태로 존재하고, 상기 광학적으로 순수한 형태는 당업계에 공지된 방법 (예를 들어, 재결정화 기술, 키랄 합성 기술 (광학적으로 순수한 출발 물질로부터의 합성을 포함함), 및 키랄 칼럼을 이용한 크로마토그래피 분리)에 의해 제조 및/또는 단리된다.
(c) 제약상 허용되는 염
달리 명시되지 않는 한, 본원의 화합물의 명세는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이에 따라, 본원에 기재된 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태일 수 있거나, 또는 제약상 허용되는 염으로서 제제화될 수 있다. 고려되는 제약상 허용되는 염 형태는 비제한적으로 모노, 비스, 트리스, 테트라키스 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 이들이 투여되는 양 및 농도에서 비-독성이다. 이러한 염의 제제는 그의 생리학적 효과를 발휘하는 것을 방해하지 않으면서 화합물의 물리적 특징을 변경함으로써 약리학적 용도를 용이하게 할 수 있다. 물리적 특성에서의 유용한 변경은 융점을 저하시켜 경점막 투여를 용이하게 하고, 용해도를 증가시켜 보다 높은 농도의 약물 투여를 용이하게 하는 것을 포함한다. 개시내용의 화합물은 충분히 산성인 관능기, 충분히 염기성인 관능기, 또는 둘 다인 관능기를 보유할 수 있으므로, 수많은 임의의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 염은 산 부가염, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 히드로클로라이드, 아세테이트, 페닐아세테이트, 아크릴레이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 2-페녹시벤조에이트, 2-아세톡시벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 비카르보네이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클로로벤조에이트, 신나메이트, 시트레이트, 데카노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 글루카레이트, 글루쿠로네이트, 글루코스-6-포스페이트, 글루타메이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 감마-히드록시부티레이트, 페닐부티레이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 메틸말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 이소니코티네이트, 옥타노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 오르토포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 2-포스포글리세레이트, 3-포스포글리세레이트, 프탈레이트, 프로피오네이트, 페닐프로피오네이트, 프로피올레이트, 피루베이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 4-아미노살리실레이트, 세바케이트, 스테아레이트, 수베레이트, 숙시네이트, 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 술파메이트, 술포네이트, 벤젠술포네이트 (즉 베실레이트), 에탄술포네이트 (즉 에실레이트), 에탄-1,2-디술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트 (즉 이세티오네이트), 메탄술포네이트 (즉 메실레이트), 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트 (즉 나프실레이트), 프로판술포네이트, p-톨루엔술포네이트 (즉 토실레이트), 크실렌술포네이트, 시클로헥실술파메이트, 타르트레이트, 및 트리플루오로아세테이트를 함유하는 것들을 포함한다. 이들 제약상 허용되는 산 부가염은 적절한 상응하는 산을 이용하여 제조될 수 있다.
제약상 허용되는 염은 또한, 산성 관능기, 예를 들어 카르복실산 또는 페놀이 존재하는 경우에, 염기성 부가염, 예를 들어 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, t-부틸아민, 디시클로헥실아민, 에틸렌디아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 메글루민, 히드록시에틸피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 구리, 철, 리튬, 마그네슘, 망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연, 암모늄, 및 모노-, 디-, 또는 트리-알킬아민 (예를 들어 디에틸아민), 또는 아미노산, 예를 들어 L-히스티딘, L-글리신, L-리신, 및 L-아르기닌으로부터 유도된 염을 함유하는 것들을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995] 참조. 이들 제약상 허용되는 염기 부가염은 적절한 상응하는 염기를 사용하여 제조될 수 있다.
제약상 허용되는 염은 표준 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 유리-염기 형태의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 적절한 산을 함유하는 수성 또는 수성-알콜 용액 중에 용해시킨 다음, 용액을 증발시킴으로써 단리될 수 있다. 또 다른 예에서, 염은 유리 염기 및 산을 유기 용매 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 특정한 화합물이 산인 경우에, 바람직한 제약상 허용되는 염은 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 유리 산을 적절한 무기 또는 유기 염기로 처리하여 제조될 수 있다.
(d) 다른 화합물 형태
고체인 작용제의 경우에, 본 개시내용에 따른 용도에 고려되는 화합물 및 염이 상이한 결정 또는 다형체 형태로 존재할 수 있거나, 또는 공-결정으로서 제제화될 수 있거나, 또는 무정형 형태일 수 있거나, 또는 그의 임의의 조합 (예를 들어, 부분적으로 결정질, 부분적으로 무정형, 또는 다형체의 혼합물)일 수 있음이 당업자에 의해 이해되고, 이들은 모두 본 개시내용 및 구체화된 화학식의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 염이 산/염기 부가에 의해 형성되는 반면, 즉 관심 화합물의 유리 염기 또는 유리 산이 각각 상응하는 부가 염기 또는 부가 산과 산/염기 반응을 형성하여 이온 전하 상호작용을 일으키는 반면, 공-결정은 중성 화합물 사이에 형성되는 새로운 화학 물질 종으로서, 화합물 및 추가의 분자 종이 동일한 결정 구조로 생성된다.
일부 경우에, 본 개시내용에 따른 용도에 고려되는 화합물은 염기 부가염, 예를 들어 암모늄, 디에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 디에탄올아민, t-부틸아민, 피페라진, 메글루민; 산 부가염, 예를 들어 아세테이트, 아세틸살리실레이트, 베실레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루타레이트, 히드로클로레이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트 및 토실레이트; 및 아미노산, 예를 들어 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린을 포함한 산 또는 염기와 복합체화된다. 본 개시내용의 화합물을 산 또는 염기와 조합하는 경우에, 바람직하게는 전형적인 염 또는 공-결정과 같은 결정질 물질보다는 무정형 복합체가 형성된다. 일부 경우에, 복합체의 무정형 형태는 산 또는 염기와 혼합된 모 화합물의 분무-건조, 기계화학적 방법, 예를 들어 롤러 압축, 또는 마이크로웨이브 조사와 같은 추가의 처리에 의해 용이해진다. 이러한 방법은 복합체의 무정형 성질을 추가로 안정화시키는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 및 메타크릴산 공중합체 (예를 들어, 유드라짓 (Eudragit)® L100-55)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 이온성 및/또는 비-이온성 중합체 시스템의 첨가를 또한 포함할 수 있다. 그러한 무정형 복합체는 몇몇 이점을 제공한다. 예를 들어, 유리 염기에 비해 용융 온도의 저하는 화합물의 생물제약 특성을 보다 개선하기 위한 추가의 처리, 예를 들어 고온 용융 압출을 용이하게 한다. 또한, 무정형 복합체는 부서지기 쉬우므로, 고체를 캡슐 또는 정제 형태로 로딩하기 위한 개선된 압축성을 제공한다.
추가로, 화학식은 확인된 구조의 수화 또는 용매화 형태 뿐만 아니라 비수화 또는 비용매화 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 지정된 화합물은 수화 형태 및 비-수화 형태 둘 다를 포함한다. 용매화물의 다른 예는 적합한 용매, 예를 들어 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민과 조합된 구조를 포함한다.
Ⅱ. 방법
본원에 기재된 화합물은 PCT 특허 공개 번호: WO 2008/064255, WO 2008/064265 및 WO 2011/057022, 및 US 특허 출원 공개 번호: US 2009/0076046 및 US 2011/0112127에 개시되어 있으며, 이들 특허 공개 각각의 개시내용은 모든 목적을 위해 그 전문이 참조로 포함된다.
한 측면에서, 본 개시내용은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들), 이러한 화합물의 전구약물, 상기 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 제제의 치료상 유효량을 투여함으로써, 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게서 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 화합물은 단독일 수 있거나 또는 조성물의 부분일 수 있다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들), 이러한 화합물의 전구약물, 상기 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 제제의 치료상 유효량을, 해당 질환 또는 상태에 대한 적합한 하나 이상의 다른 요법과 조합해서 투여함으로써, 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게서 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 c-fms, c-kit, flt3, 대식세포 및/또는 소교세포의 활성화 또는 침윤 또는 그의 조합에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 앓는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상체에게 화학식 I', I, II', II, IIa, III', III, 또는 IV의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 화학식 I', I, II', II, IIa, III', III, 또는 IV의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체 및 본원에 기재된 바와 같은 작용제 또는 약물의 조합의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을, 해당 질환 또는 상태에 대한 적합한 하나 이상의 다른 요법과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 종양-연관 대식세포 (TAM)에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 앓는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 종양-연관 대식세포가 종양 증식, 생존 및 전이의 역할을 하는 종양과 같은 질환 또는 상태를 앓는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대식세포 또는 소교세포의 감소/고갈이 이점을 제공하는 질환 또는 상태를 앓는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 경우에, 질환 또는 상태는 본원에 기재된 바와 같다. 방법은 대상체에게 화학식 I', I, II', II, IIa, III', III, 또는 IV 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 화학식 I', I, II', II, IIa, III', III, 또는 IV 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체 및 본원에 기재된 바와 같은 작용제 또는 약물의 조합의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 Fms, CSF1R, CSF1 또는 IL-34를 비정상적으로 또는 다른 방식으로 발현하는 종양, 또는 상기 중 임의의 것의 활성화 돌연변이 또는 전위를 앓는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물로 치료가능한 질환은 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 및 이식 거부를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 면역 장애; 줄기 세포 이식을 위한 줄기 세포 절제 및 골수준비; 골관절염, 염증성 장 증후군, 궤양성 결장염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기종, 가와사키 (Kawasaki) 질환, 식혈세포성 증후군 (대식세포 활성화 증후군), 다중심성 망상조직구증, 및 아테롬성동맥경화증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 염증성 질환; 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 인슐린 저항성, 고혈당증, 비만, 및 지질분해를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 대사 장애; 골다공증, 증가된 골절 위험성, 파제트(Paget)병, 고칼슘혈증, 감염-매개 골용해 (예를 들어 골수염), 인공삽입물 주위 골용해 또는 마모-파편-매개 골용해, 및 골에 대한 암 전이를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 골 구조 장애, 무기질화 및 골 형성 및 흡수; 자궁내막증, 신염 (예를 들어 사구체신염, 간질성 신염, 루푸스 신염), 세뇨관 괴사, 당뇨병-연관 신장 합병증 (예를 들어 당뇨병성 신병증), 및 신장 비대증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 신장 및 비뇨생식기 질환; 다발성 경화증, 졸중, 알츠하이머병 및 파킨슨병을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 중추 신경계 장애; 골통을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 염증성 및 만성 통증; 및 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 단핵구성 백혈병, 전립선암, 유방암, 난소암, 흑색종, 다형성 교모세포종, 다른 조직으로의 종양 전이를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 암, 및 다른 만성 골수증식성 질환, 예를 들어 골수섬유증으로 이루어진 군에서 선택되는 c-fms 매개 질환이다. 일부 실시양태에서, c-fms 매개 질환은 Fms, CSF1R, CSF1 또는 IL-34를 비정상적으로 또는 다른 방식으로 발현하는 종양, 또는 상기 중 임의의 것의 활성화 돌연변이 또는 전위를 포함한다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 상태는 c-fms 및 c-kit에 의해 매개되며 비만 세포 종양, 소세포 폐암, 고환암, 위장 기질 종양, 교모세포종, 성상세포종, 신경모세포종, 여성 생식관의 암종, 신경외배엽 기원의 육종, 결장직장 암종, 상피내 암종, 슈반(Schwann) 세포 신생물, 악성 말초 신경 세포 종양, 악성 말초 신경초 종양, 크롬친화세포종, 피부 및 총상 신경섬유종, 신경섬유종증, 신경섬유종증-1 (NF1), 평활근-선종양, 평활근육종, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 다발성 골수종, 비만세포증, 흑색종, 유방암, 난소암, 전립선암, 개 비만 세포 종양, 골 또는 다른 조직으로의 암 전이, 만성 골수증식성 질환, 예를 들어 골수섬유증, 신장 비대증, 천식, 류마티스 관절염, 알레르기성 비염, 다발성 경화증, 골관절염, 염증성 장 증후군, 이식 거부, 전신 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기종, 가와사키 질환, 식혈세포성 증후군 (대식세포 활성화 증후군), 다중심성 망상조직구증, 아테롬성동맥경화증, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 인슐린 저항성, 고혈당증, 비만, 지질분해, 과다호산구증가증, 골다공증, 증가된 골절 위험성, 파제트병, 고칼슘혈증, 감염-매개 골용해 (예를 들어 골수염), 인공삽입물 주위 골용해 또는 마모-파편-매개 골용해, 자궁내막증, 사구체신염, 간질성 신염, 루푸스 신염, 세뇨관 괴사, 당뇨병성 신병증, 졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 염증성 통증, 만성 통증, 및 골통으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물로 치료가능한 질환 또는 상태는 줄기 세포 이식을 위한 줄기 세포 절제 및 골수준비, 원발성 진행성 다발성 경화증, 복합 부위 통증 증후군, 반사 교감신경 이영양증, 근육 이영양증, 뒤시엔느 근육 이영양증, 작열통, 신경성-염증, 신경염증성 장애, 양성 건망, 빈스방거 유형 치매, 루이 소체를 갖는 치매, 전뇌증, 소뇌증, 뇌성 마비, 선천성 수두증, 복부 수종, 진행성 핵상 마비, 녹내장, 중독 장애, 의존증, 알콜중독, 진전, 윌슨병, 혈관성 치매, 다발 경색 치매, 전두측두엽 치매, 가성 치매, 방광암, 기저 세포 암종, 담관암종, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 유잉 육종, 위암, 신경교종, 간세포성 암종, 호지킨 림프종, 후두 암종, 백혈병, 간암, 폐암, 흑색종, 중피종, 췌장암, 직장암, 신암, 편평 세포 암종, T 세포 림프종, 갑상선암, 단핵구성 백혈병, 크롬친화세포종, 악성 말초 신경 세포 종양, 악성 말초 신경초 종양 (MPNST), 피부 및 총상 신경섬유종, 평활근선종 종양, 유섬유종, 자궁 유섬유종, 평활근육종, 유두상 갑상선암, 역형성 갑상선 암, 수질 갑상선암, 여포성 갑상선암, 휘르틀레 세포 암종, 갑상선암, 복수, 악성 복수, 중피종, 타액선 종양, 타액선의 점액표피양 암종, 타액선의 선방 세포 암종, 위장 기질 종양 (GIST), 신체의 잠재적 공간에서 삼출액을 유발하는 종양, 흉막 삼출, 심막 삼출, 복막 삼출액 일명 복수, 거대 세포 종양 (GCT), 골의 GCT, 색소성 융모결절성 활막염 (PVNS), 건활막 거대 세포 종양 (TGCT), 건초의 TCGT (TGCT-TS), 다른 육종; 종양 혈관신생 및 주변분비 종양 성장; 및 Fms, CSF1R, CSF1 또는 IL-34를 비정상적으로 또는 다른 방식으로 발현하는 종양, 또는 상기 중 임의의 것의 활성화 돌연변이 또는 전위로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물로 치료가능한 질환 또는 상태는 원발성 진행성 다발성 경화증, 악성 말초 신경초 종양 (MPNST), 총상 신경섬유종, 중피종, 다발 경색 치매, 전두측두엽 치매, 타액선의 점액표피양 암종, 위장 기질 종양 (GIST), 색소성 융모결절성 활막염 (PVNS) 또는 건활막 거대 세포 종양 (TGCT)으로부터 선택된다.
하나 이상의 본원에 기재된 화합물을 이용하여 질환 또는 상태를 치료하는 것을 포함한 측면 및 실시양태에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어 포유동물, 예를 들어 인간, 다른 영장류, 스포츠용 동물, 상업적 관심 동물, 예를 들어 소, 가축, 예를 들어 말, 또는 애완 동물, 예를 들어 개 및 고양이)에게서 Kit-매개 질환 또는 상태, 예를 들어 비정상적 Kit 활성 (예를 들어 키나제 활성)을 특징으로 하는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 c-Kit-매개 질환 또는 상태를 앓거나 또는 c-Kit-매개 질환 또는 상태의 위험성이 있는 대상체에 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)의 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, Kit 매개 질환은 비만 세포 종양, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 고환암, 췌장암, 유방암, 메르켈 세포 암종, 여성 생식관의 암종, 신경외배엽 기원의 육종, 결장직장 암종, 상피내 암종, 위장 기질 종양 (GIST), 종양 혈관신생, 교모세포종, 성상세포종, 신경모세포종, 신경섬유종증 (신경섬유종증 연관 슈반 세포 신생물을 포함함), 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비만세포증, 흑색종, 및 개 비만 세포 종양을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 악성종양; 아테롬성동맥경화증, 심근병증, 심부전, 폐동맥 고혈압 및 폐 섬유증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 심혈관 질환; 알레르기, 아나필락시스, 천식, 류마티스 관절염, 알레르기성 비염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 이식 거부, 과다호산구증가증, 두드러기 및 피부염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 염증성 및 자가면역 적응증; 위식도 역류 질환 (GERD), 식도염, 및 위장관 궤양을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 위장 적응증; 포도막염 및 망막염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 안약 적응증; 및 편두통을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 신경성 적응증 및 Kit, SCFR, SCF를 비정상적으로 또는 다른 방식으로 발현하는 종양, 또는 상기 중 임의의 것의 활성화 돌연변이 또는 전위로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나 이상의 본원에 기재된 화합물을 이용하여 질환 또는 상태를 치료하는 것을 포함한 측면 및 실시양태에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어 포유동물, 예를 들어 인간, 다른 영장류, 스포츠용 동물, 상업적 관심 동물, 예를 들어 소, 가축, 예를 들어 말, 또는 애완 동물, 예를 들어 개 및 고양이)에게서 Fms-매개 질환 또는 상태, 예를 들어 비정상적 Fms 활성 (예를 들어 키나제 활성)을 특징으로 하는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 Fms-매개 질환 또는 상태를 앓거나 또는 Fms-매개 질환 또는 상태의 위험성이 있는 대상체에 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)의 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, Fms 매개 질환은 류마티스 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 건선, 피부염, 강직성 척추염, 다발근염, 피부근염, 전신 경화증, 소아 특발성 관절염, 류마티스성 다발근육통, 쇼그렌(Sjogren) 질환, 랑게르한스 세포 조직구증 (LCH), 스틸(Still) 질환, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 면역 혈소판감소성 자반증 (ITP), 자가 이식을 위한 골수준비, 이식 거부, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기종, 가와사키 질환, 식혈세포성 증후군 (대식세포 활성화 증후군), 다중심성 망상조직구증, 및 아테롬성동맥경화증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 염증성 및 자가면역 적응증; 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 인슐린 저항성, 고혈당증, 비만, 및 지질분해를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 대사 장애; 골다공증, 골 형성 장애, 증가된 골절 위험성, 파제트병, 고칼슘혈증, 감염-매개 골용해 (예를 들어 골수염), 및 인공삽입물 주위 골용해 또는 마모-파편-매개 골용해를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 골 구조 장애, 무기질화 및 골 형성 및 흡수; 자궁내막증, 신염 (예를 들어 사구체신염, 간질성 신염, 루푸스 신염), 세뇨관 괴사, 당뇨병-연관 신장 합병증 (예를 들어 당뇨병성 신병증), 및 신장 비대증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 신장 및 비뇨생식기 질환; 탈수초성 장애 (예를 들어 다발성 경화증, 샤르코 마리 투스(Charcot Marie Tooth) 증후군), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 중증 근무력증, 만성 탈수초성 다발신경병증, 다른 탈수초성 장애, 졸중, 알츠하이머병 및 파킨슨병을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 신경계 장애; 만성 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 골통을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 통증; 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 폐암, 췌장암, 전립선암, 유방암, 난소암, 신경모세포종, 육종, 골육종, 거대 세포 종양, (예를 들어 골의 거대 세포 종양, 건초의 거대 세포 종양 (TGCT)), 색소성 융모결절성 활막염 (PVNS), 종양 혈관신생, 흑색종, 다형성 교모세포종, 교모세포종의 하위군, 교모세포종의 전신경 하위군, 신경교종, 중추 신경계의 다른 종양, 다른 조직으로의 종양 전이, 골용해성 골 전이, 및 다른 만성 골수증식성 질환, 예를 들어 골수섬유증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 악성종양; 콜라겐 혈관 질환, 결절성 다발동맥염, 베체트(Behcet) 질환, 사르코이드증, 가족성 지중해 열, 처그-스트라우스(Churg-Strauss) 혈관염, 측두 동맥염, 거대 세포 동맥염, 다카야스(Takayasu) 동맥염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 혈관염; 포도막염, 공막염, 망막염, 연령 관련 황반 변성, 맥락막 신생혈관화, 당뇨병성 망막병증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 안약 적응증; 가족성섬유성이형성증, 신경섬유종증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 유전성 장애; 인간 면역결핍 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염, 인간 과립구성 아나플라스마증과 연관된 감염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 감염성 질환 적응증; 고셔(Gaucher)병, 파브리(Fabry)병, 니만-픽(Niemann-Pick)병을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 리소솜 축적 장애; 간 경변증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 위장 적응증; 폐 섬유증, 급성 폐 손상 (예를 들어 인공호흡기-유도, 연기- 또는 독소-유도)을 포함하지만 이제 제한되지는 않는 폐 적응증; (심폐)우회로 수술, 혈관 수술, 및 혈관 이식편을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 외과적 적응증; 및 Fms, CSF1R, CSF1 또는 IL-34를 비정상적으로 또는 다른 방식으로 발현하는 종양, 또는 상기 중 임의의 것의 활성화 돌연변이 또는 전위로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나 이상의 본원에 기재된 화합물을 이용하여 질환 또는 상태를 치료하는 것을 포함한 측면 및 실시양태에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어 포유동물, 예를 들어 인간, 다른 영장류, 스포츠용 동물, 상업적 관심 동물, 예를 들어 소, 가축, 예를 들어 말, 또는 애완 동물, 예를 들어 개 및 고양이)에게서 Fms 및 Kit에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 예를 들어 비정상적 Fms 활성 및 Kit 활성 (예를 들어 키나제 활성)을 특징으로 하는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 Fms 및 Kit에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 앓거나 또는 Fms 및 Kit에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 위험성이 있는 대상체에 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)의 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, Fms 및 Kit에 의해 매개되는 상태는 류마티스 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 건선, 피부염, 알레르기, 아나필락시스, 천식, 알레르기성 비염, 강직성 척추염, 다발근염, 피부근염, 전신 경화증, 소아 특발성 관절염, 류마티스성 다발근육통, 쇼그렌 질환, 랑게르한 세포 조직구증, 스틸 질환, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 전신 홍반성 루푸스, 면역 혈소판감소성 자반증, 자가 이식을 위한 골수준비, 이식 거부, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기종, 가와사키 질환, 식혈세포성 증후군, 다중심성 망상조직구증, 과다호산구증가증, 및 두드러기, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 인슐린 저항성, 고혈당증, 비만, 및 지질분해, 골다공증, 골 형성 장애, 증가된 골절 위험성, 파제트병, 고칼슘혈증, 감염-매개 골용해, 및 인공삽입물 주위 골용해 또는 마모-파편-매개 골용해, 자궁내막증, 신염, 세뇨관 괴사, 당뇨병-연관 신장 합병증, 및 신장 비대증, 다발성 경화증, 샤르코 마리 투스 증후군, 근위축성 측삭 경화증, 중증 근무력증, 만성 탈수초성 다발신경병증, 다른 탈수초성 장애, 졸중, 알츠하이머병 및 파킨슨병, 급성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 만성 통증, 편두통, 다발성 골수종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비만 세포 종양, 개 비만 세포 종양, 폐암, 고환암, 췌장암, 전립선암, 유방암, 난소암, 메르켈 세포 암종, 여성 생식관의 암종, 결장직장 암종, 상피내 암종, 위장 기질 종양, 종양 혈관신생, 성상세포종, 신경모세포종, 육종, 골육종, 신경외배엽 기원의 육종, 골의 거대 세포 종양, 건초의 거대 세포 종양, 색소성 융모결절성 활막염, 흑색종, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 신경교종, 중추 신경계의 다른 종양, 신경섬유종증 (신경섬유종증 연관 슈반 세포 신생물을 포함함), 비만세포증, 다른 조직으로의 종양 전이, 골용해성 골 전이, 및 다른 만성 골수증식성 질환, 예를 들어 골수섬유증, 콜라겐 혈관 질환, 결절성 다발동맥염, 베체트 질환, 사르코이드증, 가족성 지중해 열, 처그-스트라우스 혈관염, 측두 동맥염, 거대 세포 동맥염, 다카야스 동맥염, 포도막염, 공막염, 망막염, 연령 관련 황반 변성, 맥락막 신생혈관화, 당뇨병성 망막병증, 가족성섬유성이형성증, 신경섬유종증, 인간 면역결핍 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인간 과립구성 아나플라스마증과 연관된 감염, 고셔병, 파브리병, 니만-픽병, 간 경변증, 위식도 역류 질환, 식도염, 및 위장관 궤양, 폐 섬유증, 급성 폐 손상, 우회로 수술, 혈관 수술, 및 혈관 이식편, 아테롬성동맥경화증, 심근병증, 심부전, 및 폐동맥 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나 이상의 본원에 기재된 화합물을 이용하여 질환 또는 상태를 치료하는 것을 포함한 측면 및 실시양태에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어 포유동물, 예를 들어 인간, 다른 영장류, 스포츠용 동물, 상업적 관심 동물, 예를 들어 소, 가축, 예를 들어 말, 또는 애완 동물, 예를 들어 개 및 고양이)에게서 Fms 및 Flt-3에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 예를 들어 비정상적 Fms 활성 및 Flt-3 활성 (예를 들어 키나제 활성)을 특징으로 하는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 Fms 및 Flt-3에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 앓거나 또는 Fms 및 Flt-3에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 위험성이 있는 대상체에 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)의 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, Fms 및 Flt-3에 의해 매개되는 상태는 급성 골수성 백혈병이다.
하나 이상의 본원에 기재된 화합물을 이용하여 질환 또는 상태를 치료하는 것을 포함한 측면 및 실시양태에서, 방법은 류마티스 관절염, 골관절염, 골다공증, 인공삽입물 주위의 골용해, 전신 경화증, 탈수초성 장애, 다발성 경화증, 샤르코 마리 투스 증후군, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 궤양성 결장염, 크론병, 면역 혈소판감소성 자반증, 아테롬성동맥경화증, 전신 홍반성 루푸스, 자가 이식을 위한 골수준비, 이식 거부, 사구체신염, 간질성 신염, 루푸스 신염, 세뇨관 괴사, 당뇨병성 신병증, 신장 비대증, 제I형 당뇨병, 급성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 급성 골수성 백혈병, 흑색종, 다발성 골수종, 전이성 유방암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 난소암, 신경교종, 교모세포종, 신경섬유종증, 골용해성 골 전이, 뇌 전이, 위장 기질 종양, 및 거대 세포 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 상태를 앓거나 또는 상기 질환 또는 상태의 위험성이 있는 대상체에 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)의 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 하기 화학식 I'의 화합물 또는 그의 염, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 투여함으로써 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
<화학식 I'>
Figure pct00008
상기 식에서:
Ar은
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
, 및
Figure pct00013
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서,
Figure pct00014
은 화학식 I'의 -CH2 -에 대한 Ar의 부착 지점을 나타내고,
Figure pct00015
은 화학식 I'의 -NH-에 대한 Ar의 부착 지점을 나타내고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -H, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알콕시, 알콕시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R40, -S(O)2-R41, -S(O)2-N(H)-R42, -N(H)-R42, -N(R42)2, 및 -N(H)-S(O)2-R43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 R1, R2, R3 및 R4 중 2개 이상은 -H이고, R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 수소 이외의 것이고, 여기서
R40은 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 또는 시클로알킬이고;
R41, R42 및 R43은 저급 알킬이고;
R5는 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 할로겐 치환된 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R10, -C(O)-N(H)-R11, -C(O)-O-R11, -S(O)2-R12, -S(O)2-N(H)-R11, -N(H)-C(O)-R12, 및 -N(H)-S(O)2-R12로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R6은 H, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐 치환된 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R13, -C(O)-N(H)-R14, -C(O)-O-R14, -S(O)2-R15, -S(O)2-N(H)-R14, -N(H)-C(O)-R15, 및 -N(H)-S(O)2-R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R7은 H, 할로겐, 또는 저급 알킬이고;
R8은 H, 할로겐, 또는 저급 알콕시이고;
R9는 H 또는 할로겐이고;
R10 및 R13은 독립적으로 -H, 저급 알킬, -O-CH3으로 치환된 저급 알킬, 디-알킬아민으로 치환된 저급 알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 치환된 저급 알킬이고;
R11 및 R14는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R12 및 R15는 각각 독립적으로 저급 알킬이다. 일부 경우에서, 화합물은 표 1에 기재된 것 이외의 것이다.
일부 실시양태에서, R1, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -H, 저급 알콕시, 할로겐, 할로겐 치환된 저급 알킬, 알콕시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R40, -S(O)2-R41, -S(O)2-N(H)-R42, -N(H)-R42, -N(R42)2, 및 -N(H)-S(O)2-R43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, R1, R2, R3 및 R4 중 2개 이상은 -H이고, R2는 -F, -Cl 또는 -Br이거나; 또는 R1, R2 및 R3은 -H이고, R4는 -CF3이거나; 또는 R1 및 R4는 -H이고, R2는 -O-CH3이고, R3은 -F이거나; 또는 R2 및 R4는 -H이고, R1은 -O-CH3이고, R3은 -F이고;
R5는 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R10, -C(O)-N(H)-R11, -C(O)-O-R11, -S(O)2-R12, -S(O)2-N(H)-R11, -N(H)-C(O)-R12, 및 -N(H)-S(O)2-R12로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R6은 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R13, -C(O)-N(H)-R14, -C(O)-O-R14, -S(O)2-R15, -S(O)2-N(H)-R14, -N(H)-C(O)-R15, 및 -N(H)-S(O)2-R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고,
R7은 -H, -F, -Cl 또는 -CH3이고;
R8은 -H, -F, -CH3 또는 -O-CH3이고;
R9는 -H 또는 -Cl이고;
R10 및 R13은 독립적으로 -H, 저급 알킬, -O-CH3으로 치환된 저급 알킬, 디-알킬아민으로 치환된 저급 알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 치환된 저급 알킬이고;
R11 및 R14는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R12 및 R15는 독립적으로 저급 알킬이다.
일부 실시양태에서, Ar은
Figure pct00016
이고, 여기서 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, Ar은
Figure pct00017
이고, 여기서 R8은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, Ar은
Figure pct00018
이다.
일부 실시양태에서, Ar은
Figure pct00019
이다.
일부 실시양태에서, Ar은
Figure pct00020
이고, 여기서 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R1, R3 및 R4는 H이고, R2는 할로겐이다. 다른 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 -H이고, R4는 할로 치환된 저급 알킬이다. 다른 실시양태에서, R1 및 R4는 -H이고, R2는 저급 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R3은 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, R2 및 R4는 -H이고, R1은 저급 알콕시이고, R3은 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R4는 -H이고, R3은 할로겐이고, R2는 저급 알콕시이다. 특정 경우에, i) R1, R2 및 R3은 -H이고, R4는 CF3이거나; 또는 ii) R1 및 R4는 -H이고, R2는 -OCH3이거나; 또는 iii) R3은 F이거나; 또는 iv) R2 및 R4는 -H이고, R1은 OCH3이고, R3은 F이거나; 또는 v) R1 및 R4는 -H이고, R3은 F이고, R2는 OCH3이다. 가변기 R5, R6 및 Ar은 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R10, -C(O)-N(H)-R11, -C(O)-O-R11, -S(O)2-R12, -S(O)2-N(H)-R11, -N(H)-C(O)-R12, 및 -N(H)-S(O)2-R12이고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된다. 특정 경우에, R5는 H이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 -H이다. 일부 실시양태에서, R5는 -H이고, R6은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -O-CH3, -S(O)2-CH3, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-O-CH3, -NHC(O)CH3, -NHS(O)2CH3, 또는 시클로프로필이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 H, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R13, -C(O)-N(H)-R14, -C(O)-O-R14, -S(O)2-R15, -S(O)2-N(H)-R14, -N(H)-C(O)-R15, 및 -N(H)-S(O)2-R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된다. 특정 경우에, R6은 할로, 저급 알킬 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 -H이다. 일부 실시양태에서, R6은 -H이고, R5는 -H, -Cl, -CN, -C≡CH, -O-CH3 또는 페닐이다. 다른 실시양태에서, R6은 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 또는 -CN이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R7은 H, 할로겐 또는 저급 알킬이다. 다른 실시양태에서, R7은 H, -F, -Cl, Br 또는 -CH3이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R8은 H, 할로겐 또는 저급 알콕시이다. 다른 실시양태에서, R8은 H, -F, -Cl, Br 또는 -OCH3이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R9는 H 또는 할로겐이다. 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -Cl이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R3 및 R4는 -H이고, R2는 -F, -Cl 또는 -Br이고, R5는 -H이다. 일부 실시양태에서, R1, R3 및 R4는 -H이고, R2는 -F, -Cl 또는 -Br이고, R5는 -H이고, R6은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -O-CH3, -S(O)2-CH3, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-O-CH3, -NHC(O)CH3, -NHS(O)2CH3, 또는 시클로프로필이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R3 및 R4는 -H이고, R2는 -F, -Cl 또는 -Br이고, R6은 -H이다. 일부 실시양태에서, R1, R3 및 R4는 -H이고, R2는 -F, -Cl 또는 -Br이고, R6은 -H이고, R5는 -H, -Cl, -CN, -C≡CH, -O-CH3 또는 페닐이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 -H이고, R4는 -CF3이고, R5는 -H이다. 일부 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 -H이고, R4는 -CF3이고, R5는 -H이고, R6은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -O-CH3, -S(O)2-CH3, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-O-CH3, -NHC(O)CH3, -NHS(O)2CH3, 또는 시클로프로필이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 -H이고, R4는 -CF3이고, R6은 -H이다. 일부 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 -H이고, R4는 -CF3이고, R6은 -H이고, R5는 -H, -Cl, -CN, -C≡CH, -O-CH3 또는 페닐이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R1 및 R4는 -H이고, R2는 -O-CH3이고, R3은 -F이고, R5는 -H이다. 일부 실시양태에서, R1 및 R4는 -H이고, R2는 -O-CH3이고, R3은 -F이고, R5는 -H이고, R6은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -O-CH3, -S(O)2-CH3, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-O-CH3, -NHC(O)CH3, -NHS(O)2CH3, 또는 시클로프로필이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R1 및 R4는 -H이고, R2는 -O-CH3이고, R3은 -F이고, R6은 -H이다. 일부 실시양태에서, R1 및 R4는 -H이고, R2는 -O-CH3이고, R3은 -F이고, R6은 -H이고, R5는 -H, -Cl, -CN, -C≡CH, -O-CH3 또는 페닐이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R2 및 R4는 -H이고, R1은 -O-CH3이고, R3은 -F이고, R5는 -H이다. 일부 실시양태에서, R2 및 R4는 -H이고, R1은 -O-CH3이고, R3은 -F이고, R5는 -H이고, R6은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -O-CH3, -S(O)2-CH3, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-O-CH3 , -NHC(O)CH3, -NHS(O)2CH3, 또는 시클로프로필이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R2 및 R4는 -H이고, R1은 -O-CH3이고, R3은 -F이고, R6은 -H이다. 일부 실시양태에서, R2 및 R4는 -H이고, R1은 -O-CH3이고, R3은 -F이고, R6은 -H이고, R5는 -H, -Cl, -CN, -C≡CH, -O-CH3 또는 페닐이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 투여함으로써 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00021
상기 식에서:
Ar은
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
, 및
Figure pct00026
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서,
Figure pct00027
은 화학식 I의 -CH2-에 대한 Ar의 부착 지점을 나타내고,
Figure pct00028
은 화학식 I의 -NH-에 대한 Ar의 부착 지점을 나타내고;
R1, R3 및 R4는 -H이고, R2는 -F, -Cl 또는 -Br이거나; 또는 R1, R2 및 R3은 -H이고, R4는 -CF3이거나; 또는 R1 및 R4는 -H이고, R2는 -O-CH3이고, R3은 -F이거나; 또는 R2 및 R4는 -H이고, R1은 -O-CH3이고, R3은 -F이고;
R5는 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R10, -C(O)-N(H)-R11, -C(O)-O-R11, -S(O)2-R12, -S(O)2-N(H)-R11, -N(H)-C(O)-R12, 및 -N(H)-S(O)2-R12로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R6은 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R13, -C(O)-N(H)-R14, -C(O)-O-R14, -S(O)2-R15, -S(O)2-N(H)-R14, -N(H)-C(O)-R15, 및 -N(H)-S(O)2-R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R7은 -H, -F, -Cl 또는 -CH3이고;
R8은 -H, -F, -CH3 또는 -O-CH3이고;
R9는 -H 또는 -Cl이고;
R10 및 R13은 독립적으로 -H, 저급 알킬, -O-CH3으로 치환된 저급 알킬, 디-알킬아민으로 치환된 저급 알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 치환된 저급 알킬이고;
R11 및 R14는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R12 및 R15는 독립적으로 저급 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 -H이다. 일부 실시양태에서, R5는 -H이고, R6은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -O-CH3, -S(O)2-CH3, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-O-CH3, -NHC(O)CH3, -NHS(O)2CH3, 또는 시클로프로필이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 -H이다. 일부 실시양태에서, R6은 -H이고, R5는 -H, -Cl, -CN, -C≡CH, -O-CH3 또는 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R3 및 R4는 -H이고, R2는 -F, -Cl 또는 -Br이고, R5는 -H이다. 일부 실시양태에서, R1, R3 및 R4는 -H이고, R2는 -F, -Cl 또는 -Br이고, R5는 -H이고, R6은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -O-CH3, -S(O)2-CH3, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-O-CH3, -NHC(O)CH3, -NHS(O)2CH3, 또는 시클로프로필이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R3 및 R4는 -H이고, R2는 -F, -Cl 또는 -Br이고, R6은 -H이다. 일부 실시양태에서, R1, R3 및 R4는 -H이고, R2는 -F, -Cl 또는 -Br이고, R6은 -H이고, R5는 -H, -Cl, -CN, -C≡CH, -O-CH3 또는 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 -H이고, R4는 -CF3이고, R5는 -H이다. 일부 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 -H이고, R4는 CF3이고, R5는 -H이고, R6은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -O-CH3, -S(O)2-CH3, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-O-CH3, -NHC(O)CH3, -NHS(O)2CH3, 또는 시클로프로필이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 -H이고, R4는 -CF3이고, R6은 -H이다. 일부 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 -H이고, R4는 -CF3이고, R6은 -H이고, R5는 -H, -Cl, -CN, -C≡CH, -O-CH3 또는 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1 및 R4는 -H이고, R2는 -O-CH3이고, R3은 -F이고, R5는 -H이다. 일부 실시양태에서, R1 및 R4는 -H이고, R2는 -O-CH3이고, R3은 -F이고, R5는 -H이고, R6은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -O-CH3, -S(O)2-CH3, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-O-CH3, -NHC(O)CH3, -NHS(O)2CH3, 또는 시클로프로필이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1 및 R4는 -H이고, R2는 -O-CH3이고, R3은 -F이고, R6은 -H이다. 일부 실시양태에서, R1 및 R4는 -H이고, R2는 -O-CH3이고, R3은 -F이고, R6은 -H이고, R5는 -H, -Cl, -CN, -C≡CH, -O-CH3 또는 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R2 및 R4는 -H이고, R1은 -O-CH3이고, R3은 -F이고, R5는 -H이다. 일부 실시양태에서, R2 및 R4는 -H이고, R1은 -O-CH3이고, R3은 -F이고, R5는 -H이고, R6은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -O-CH3, -S(O)2-CH3, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-O-CH3, -NHC(O)CH3, -NHS(O)2CH3, 또는 시클로프로필이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R2 및 R4는 -H이고, R1은 -O-CH3이고, R3은 -F이고, R6은 -H이다. 일부 실시양태에서, R2 및 R4는 -H이고, R1은 -O-CH3이고, R3은 -F이고, R6은 -H이고, R5는 -H, -Cl, -CN, -C≡CH, -O-CH3 또는 페닐이다.
화학식 I 및 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R7은 수소 이외의 것이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I 및 I'의 화합물의 실시양태의 한 군에서, R6 및 R7은 동시에 H는 아니다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I 및 I'의 화합물의 실시양태의 또 다른 군에서, R7이 할로겐인 경우, R6은 H, 할로겐, 헤테로아릴, CN 또는 저급 알킬 이외의 것이다. 특정 경우에, R7이 Cl인 경우, R6은 H, Cl, 피라졸릴, CN 또는 CH3 이외의 것이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I 및 I'의 화합물의 실시양태의 또 다른 군에서, R7이 할로겐인 경우, R6은 할로 치환된 저급 알킬 이외의 것이다. 특정 경우에, R7이 Cl인 경우, R6은 CF3 이외의 것이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I 및 I'의 화합물의 실시양태의 한 군에서, R7이 할로겐인 경우, R2는 할로겐 치환된 저급 알킬 또는 저급 알콕시 이외의 것이다. 특정 경우에, R7이 F인 경우, R2는 CF3 또는 -OCH3 이외의 것이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I 및 I'의 화합물의 실시양태의 또 다른 군에서, R7이 할로겐인 경우, R6은 할로겐, 저급 알콕시, 수소 또는 CN 이외의 것이다. 특정 경우에, R7이 -F인 경우, R6은 Cl, OCH3, 수소 또는 CN 이외의 것이다. 다른 경우에서, R7이 -F인 경우, R3은 F 이외의 것이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I 및 I'의 화합물의 실시양태의 한 군에서, R7이 수소인 경우, R6은 할로겐, 수소, 저급 알킬, CN, 또는 저급 알콕시 이외의 것이다. 특정 경우에, R7이 수소인 경우, R6은 H, Cl, F, CH3, -CN, -OCH3 이외의 것이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I 및 I'의 화합물의 실시양태의 또 다른 군에서, R9가 할로겐인 경우, R6은 H 또는 할로겐 이외의 것이다. 특정 경우에, R9가 Cl인 경우, R6은 H 또는 Cl 이외의 것이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I 및 I'의 화합물의 실시양태의 또 다른 군에서, Ar이
Figure pct00029
인 경우, R6은 수소 이외의 것이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I 및 I'의 화합물의 실시양태의 또 다른 군에서, Ar이
Figure pct00030
인 경우, R1, R2, R3 및 R4는 동시에 수소는 아니다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I 및 I'의 화합물의 실시양태의 또 다른 군에서, Ar이
Figure pct00031
인 경우, R2는 할로 치환된 저급 알킬 이외의 것이고, 예를 들어 한 실시양태에서, R2는 CF3 이외의 것이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 화합물은 하기 표 1 및 10에 열거된 화합물 이외의 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 표 1에 열거된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
<표 1>
[6-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0174),
[6-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0176),
{6-클로로-5-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-피리딘-2-일}-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0179),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0186),
[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0187),
[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0188),
3-{2-클로로-6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0232),
[6-클로로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0233),
[6-클로로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0234),
[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0378),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0379),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0414),
3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0415),
3-[6-(4-클로로-벤질아미노)-2-플루오로-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0432),
피리딘-3-일메틸-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0094),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0215),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0219),
(5-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0222),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0230),
3-{6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0273),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0282),
3-{6-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0284),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0285),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0286),
3-{6-[(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0287),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0324),
[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0331),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0332),
(2-모르폴린-4-일-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0347),
(2,6-디메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0370),
(6-시클로펜틸옥시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0374),
[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일메틸]-아민 (P-0376),
(5-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0400),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-[6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일메틸]-아민 (P-0409),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0181),
[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0182),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-피리딘-3-일메틸-아민 (P-0164),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0173),
2,2-디메틸-N-(3-{[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-프로피온아미드 (P-0384),
메틸-(3-{[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아민 (P-0385) 및
디메틸-(3-{[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아민 (P-0399).
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 표 1에 기재된 것들로부터 선택되는 화합물 또는 그의 임의의 염, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 투여함으로써 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 표 4에 기재된 것들로부터 선택되는 화합물 또는 그의 임의의 염, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 투여함으로써 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
<표 4>
[5-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1497),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1498),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1499),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1500),
[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1501),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1502),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1403),
[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1504),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1505),
[6-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1506),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1508),
[6-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1509),
[6-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1510),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1513),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1515),
[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1516),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1520),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1521),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 (P-1523),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1524),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1525),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1528),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1529),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1531),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1533),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1535),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1536),
[6-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1537),
[6-클로로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1540),
[6-클로로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1542),
[6-클로로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1543),
[6-클로로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1544),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[3-메톡시-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1547),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[3-메톡시-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1548),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[3-메톡시-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1550),
[3-메톡시-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1551),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[3-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1555),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[3-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1557),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[3-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1558),
[3-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1559),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1563),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1565),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1566),
[3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1567),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1570),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 (P-1579),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 (P-1581),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1582),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1584),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1586),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1587),
[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1588),
[6-클로로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1590),
[6-클로로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1592),
[6-클로로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1593),
[6-클로로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1594),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1597),
[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1598),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1599),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1600),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1602),
[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1603),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-아민 (P-1607),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1608),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1611),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1612),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1613),
[6-플루오로-5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1623),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1625),
[6-플루오로-5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1626),
[6-플루오로-5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1627),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1630),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1632),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1633),
[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1634),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1638),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1640),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1641),
(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1642),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1646),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1648),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1649),
[6-플루오로-5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1650),
3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-1654),
3-{6-[(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-1655),
3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-1656),
3-{2-플루오로-6-[(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-1657),
[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1661),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1663),
[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1664),
[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1665),
N-(3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드 (P-1670),
N-(3-{6-[(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드 (P-1672),
N-(3-{2-플루오로-6-[(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드 (P-1673),
N-(3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄술폰아미드 (P-1677),
N-(3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄술폰아미드 (P-1680),
N-(3-{2-플루오로-6-[(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄술폰아미드 (P-1681),
[6-플루오로-5-(5-메탄술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1685),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메탄술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1687),
[6-플루오로-5-(5-메탄술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1688),
[6-플루오로-5-(5-메탄술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1689),
3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 (P-1693),
3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸아미드 (P-1694),
3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸아미드 (P-1696),
3-{6-[(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸아미드 (P-1697),
3-{2-플루오로-6-[(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸아미드 (P-1698),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-{6-플루오로-5-[5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-피리딘-2-일}-아민 (P-1703),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-{6-플루오로-5-[5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-피리딘-2-일}-아민 (P-1704),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-{6-플루오로-5-[5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-피리딘-2-일}-아민 (P-1706),
{6-플루오로-5-[5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-피리딘-2-일}-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1707),
[5-(4-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1711),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(4-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1713),
[5-(4-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1714),
[5-(4-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1715),
3-{6-[(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (P-1720),
3-{6-[(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (P-1721),
3-{6-[(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (P-1722),
3-{6-[(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (P-1726),
(6-브로모-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2002),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2003),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2004),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2040),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2041),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2042),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2048),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2049),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2061),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2062),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2063),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2064),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2070),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2073),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2078),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2088),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2152),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 (P-2153),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2165),
[5-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2170),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(4-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2171),
5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]-6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]피리딘-2-아민 (P-2203),
3-[[2-플루오로-6-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸아미노]-3-피리딜]메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-2204),
6-클로로-N-[(5-플루오로-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]피리딘-2-아민 (P-2205),
6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸]피리딘-2-아민 (P-2206),
5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]-6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]피리딘-2-아민 (P-2207).
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 하기 화학식 II'의 화합물 또는 그의 염, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 투여함으로써 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
<화학식 II'>
Figure pct00032
상기 식에서:
R16, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 치환된 저급 알킬, 알콕시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -S(O)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2 및 -N(H)-S(O)2-R23으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, R16, R17, R18 및 R19 중 2개 이상은 -H이고;
R20은 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 또는 시클로알킬이고;
R21은 저급 알킬이고;
R22는 저급 알킬이고;
R23은 저급 알킬이다.
화학식 II'의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R13, -C(O)-N(H)-R14, -C(O)-O-R14, -S(O)2-R15, -S(O)2-N(H)-R14, -N(H)-C(O)-R15 및 -N(H)-S(O)2-R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된다. 특정 경우에, R6은 F, Cl, Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, -CN, -C(O)-N(H)-R14, -N(H)-C(O)-R15, -C(O)-O-R14, -S(O)2-R15, -S(O)2-N(H)-R14 또는 -N(H)-S(O)2-R15이다. 다른 경우에, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 투여함으로써 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00033
상기 식에서:
R16, R17, R18 및 R19는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -S(O)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2 및 -N(H)-S(O)2-R23으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, R16, R17, R18 및 R19 중 2개 이상은 -H이고;
R20은 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 또는 시클로알킬이고;
R21은 저급 알킬이고;
R22는 저급 알킬이고;
R23은 저급 알킬이다.
화학식 II 및 II'의 화합물의 일부 실시양태에서, R16, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -S(O)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2 및 -N(H)-S(O)2-R23으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, R16, R17, R18 및 R19 중 2개 이상은 -H이다. 일부 실시양태에서, R17 및 R19는 H, 할로겐 또는 저급 알킬이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 II 및 II'의 화합물의 다른 실시양태에서, R16, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 치환된 저급 알킬, -OR20, 또는 알콕시 치환된 저급 알킬로부터 선택되고, 단, R16, R17, R18 및 R19 중 2개 이상은 -H이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 II 및 II'의 화합물의 일부 실시양태에서, R16, R17 및 R18은 H이고, R19는 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서, R16, R17 및 R18은 H이고, R19는 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서, R16, R17 및 R18은 H이고, R19는 플루오로 치환된 저급 알킬 또는 -O-R20이다. 일부 실시양태에서, R16, R17 및 R18은 H이고, R19는 -CF3 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 II 및 II'의 화합물의 일부 실시양태에서, R16, R17 및 R19는 H이고, R18은 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서, R16, R17 및 R19는 H이고, R18은 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서, R16, R17 및 R19는 H이고, R18은 -F, -Cl 또는 -O-R20이다. 일부 실시양태에서, R16, R17 및 R19는 H이고, R18은 -F, -Cl 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 II 및 II'의 화합물의 일부 실시양태에서, R16, R18 및 R19는 H이고, R17은 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서, R16, R18 및 R19는 H이고, R17은 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서, R16, R18 및 R19는 H이고, R17은 -Cl, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노 또는 -O-R20이다. 일부 실시양태에서, R16, R18 및 R19는 H이고, R17은 -Cl, -CF3, -O-CH3 또는 모르폴린-4-일이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 II 및 II'의 화합물의 일부 실시양태에서, R17, R18 및 R19는 H이고, R16은 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서, R17, R18 및 R19는 H이고, R16은 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서, R17, R18 및 R19는 H이고, R16은 -F, -CF3, 모르폴린-4-일, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -O-CH2CF3, -O-시클로펜틸, -O-시클로헥실 또는 -N(H)-CH3이다. 일부 실시양태에서, R17, R18 및 R19는 H이고, R16은 -F, -CF3 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 II 및 II'의 화합물의 일부 실시양태에서, R16 및 R17은 H이고; R18 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서, R16 및 R17은 H이고; R18 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, 또는 -N(H)-R22, 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서, R16 및 R17은 H이고; R18 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3 또는 -N(CH3)2이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 II 및 II'의 화합물의 일부 실시양태에서, R16 및 R18은 H이고; R17 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서, R16 및 R18은 H이고; R17 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서, R16 및 R18은 H이고; R17 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3 또는 -N(CH3)2이다. 일부 실시양태에서, R16 및 R18은 H이고; R17 및 R19는 독립적으로 -CF3 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 II 및 II'의 화합물의 일부 실시양태에서, R16 및 R19는 H이고; R17 및 R18은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서, R16 및 R19는 H이고; R17 및 R18은 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서, R16 및 R19는 H이고; R17 및 R18은 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3 또는 -N(CH3)2이다. 일부 실시양태에서, R16 및 R19는 H이고; R17 및 R18은 독립적으로 -F 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 II 및 II'의 화합물의 일부 실시양태에서, R17 및 R18은 H이고; R16 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서, R17 및 R18은 H이고; R16 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서, R17 및 R18은 H이고; R16 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3 또는 -N(CH3)2이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시양태에서, R17 및 R19는 H이고; R16 및 R18은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서, R17 및 R19는 H이고; R16 및 R18은 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서, R17 및 R19는 H이고; R16 및 R18은 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3 또는 -N(CH3)2이다. 일부 실시양태에서, R17 및 R19는 H이고; R16 및 R18은 독립적으로 -F, -Cl 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 II 및 II'의 화합물의 일부 실시양태에서, R18 및 R19는 H이고; R16 및 R17은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서, R18 및 R19는 H이고; R16 및 R17은 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서, R18 및 R19는 H이고; R16 및 R17은 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3 또는 -N(CH3)2이다. 일부 실시양태에서, R18 및 R19는 H이고; R16 및 R17은 독립적으로 -CF3, -O-CH3 또는 -N(CH3)2이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 하기 화학식 Iia의 화합물 또는 그의 염, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 투여함으로써 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
<화학식 Iia>
Figure pct00034
상기 식에서:
R16, R17, R18 및 R19는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -S(O)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2 및 -N(H)-S(O)2-R23으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, R16, R17, R18 및 R19 중 2개 이상은 -H이고;
R20은 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 또는 시클로알킬이고;
R21은 저급 알킬이고;
R22는 저급 알킬이고;
R23은 저급 알킬이다.
화학식 Iia의 화합물의 일부 실시양태에서, R16, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -S(O)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2 및 -N(H)-S(O)2-R23으로 이루어진 군으로부터의 것이고, 단, R16, R17, R18 및 R19 중 2개 이상은 -H이다. 일부 실시양태에서, R17 및 R19는 H, 할로겐 또는 저급 알킬이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 Iia의 화합물의 다른 실시양태에서, R16, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 치환된 저급 알킬, -OR20, 또는 알콕시 치환된 저급 알킬로부터 선택되고, 단, R16, R17, R18 및 R19 중 2개 이상은 -H이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 Iia의 화합물의 일부 실시양태에서, R16, R17 및 R18은 H이고, R19는 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서, R16, R17 및 R18은 H이고, R19는 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서, R16, R17 및 R18은 H이고, R19는 플루오로 치환된 저급 알킬 또는 -O-R20이다. 일부 실시양태에서, R16, R17 및 R18은 H이고, R19는 -CF3 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 Iia의 화합물의 일부 실시양태에서, R16, R17 및 R19는 H이고, R18은 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서, R16, R17 및 R19는 H이고, R18은 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서, R16, R17 및 R19는 H이고, R18은 -F, -Cl 또는 -O-R20이다. 일부 실시양태에서, R16, R17 및 R19는 H이고, R18은 -F, -Cl 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 Iia의 화합물의 일부 실시양태에서, R16, R18 및 R19는 H이고, R17은 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서, R16, R18 및 R19는 H이고, R17은 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서, R16, R18 및 R19는 H이고, R17은 -Cl, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노 또는 -O-R20이다. 일부 실시양태에서, R16, R18 및 R19는 H이고, R17은 -Cl, -CF3, -O-CH3 또는 모르폴린-4-일이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 Iia의 화합물의 일부 실시양태에서, R17, R18 및 R19는 H이고, R16은 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서, R17, R18 및 R19는 H이고, R16은 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서, R17, R18 및 R19는 H이고, R16은 -F, -CF3, 모르폴린-4-일, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -O-CH2CF3, -O-시클로펜틸, -O-시클로헥실 또는 -N(H)-CH3이다. 일부 실시양태에서, R17, R18 및 R19는 H이고, R16은 -F, -CF3 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 Iia의 화합물의 일부 실시양태에서, R16 및 R17은 H이고; R18 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서, R16 및 R17은 H이고; R18 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서, R16 및 R17은 H이고; R18 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3 또는 -N(CH3)2이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 Iia의 화합물의 일부 실시양태에서, R16 및 R18은 H이고; R17 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서, R16 및 R18은 H이고; R17 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서, R16 및 R18은 H이고; R17 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3 또는 -N(CH3)2이다. 일부 실시양태에서, R16 및 R18은 H이고; R17 및 R19는 독립적으로 -CF3 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 Iia의 화합물의 일부 실시양태에서, R16 및 R19는 H이고; R17 및 R18은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서, R16 및 R19는 H이고; R17 및 R18은 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서, R16 및 R19는 H이고; R17 및 R18은 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3 또는 -N(CH3)2이다. 일부 실시양태에서, R16 및 R19는 H이고; R17 및 R18은 독립적으로 -F 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 Iia의 화합물의 일부 실시양태에서, R17 및 R18은 H이고; R16 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서, R17 및 R18은 H이고; R16 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서, R17 및 R18은 H이고; R16 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3 또는 -N(CH3)2이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 Iia의 화합물의 일부 실시양태에서, R17 및 R19는 H이고; R16 및 R18은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서, R17 및 R19는 H이고; R16 및 R18은 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서, R17 및 R19는 H이고; R16 및 R18은 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3 또는 -N(CH3)2이다. 일부 실시양태에서, R17 및 R19는 H이고; R16 및 R18은 독립적으로 -F, -Cl 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 Iia의 화합물의 일부 실시양태에서, R18 및 R19는 H이고; R16 및 R17은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서, R18 및 R19는 H이고; R16 및 R17은 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서, R18 및 R19는 H이고; R16 및 R17은 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3 또는 -N(CH3)2이다. 일부 실시양태에서, R18 및 R19는 H이고; R16 및 R17은 독립적으로 -CF3, -O-CH3 또는 -N(CH3)2이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 표 5에 기재된 것들로부터 선택되는 화학식 II 및 II' 및 Iia의 화합물 또는 그의 임의의 염, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 투여함으로써 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
<표 5>
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2027),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2029),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2031),
(5-클로로-피리딘-2-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2047),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2048),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2049),
(4-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2050),
(2-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2051),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2052),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 (P-2058),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2062),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2065),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메틸-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2067),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2071),
(2,5-디메톡시-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2086),
(3,5-디메톡시-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2087),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2088),
(3-브로모-피리딘-4-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2089),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-모르폴린-4-일-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2090),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2091),
(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2092),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2093),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(3-플루오로-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2094),
(5-{[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-피리미딘-2-일)-메틸-아민 (P-2095),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일메틸]-아민 (P-2096),
(2,6-디메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2097),
(5-플루오로-2-메탄술포닐-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2098),
(5-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2099),
(5-브로모-피리딘-2-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2100),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(3-메틸-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2101),
(3-클로로-5-플루오로-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2102),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2103),
(3,5-디메틸-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2104),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2105),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-아민 (P-2106),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메틸아미노-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2107),
(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2108),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2109),
(2-에톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2110),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-이소프로폭시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2111),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2112),
(2-시클로펜틸옥시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2113),
(2-시클로헥실옥시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2114),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2115),
(2-클로로-5-플루오로-피리딘-4-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2116),
4-{[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-피리딘-2-카르보니트릴 (P-2117),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-플루오로-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2118),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2119),
(2-클로로-피리딘-4-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2120),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2121),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-피롤리딘-1-일-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2122),
(5-클로로-2-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2123),
(4-클로로-2-메탄술포닐-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2124),
(2-디메틸아미노-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2125),
(2-에틸-피리미딘-5-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2126),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-프로필-피리미딘-5-일메틸)-아민 (P-2127),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-이소프로필-피리미딘-5-일메틸)-아민 (P-2128),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-[2-(2-메톡시-에틸)-피리미딘-5-일메틸]-아민 (P-2129),
(2-부틸-피리미딘-5-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2130),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-메틸-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2131),
(3-플루오로-5-메틸-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2132),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-2133),
(3-플루오로-5-메톡시-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2134),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-아민 (P-2150),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2151),
5-플루오로-3-{[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (P-2156),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2165),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2166),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-디메틸아미노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2167),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2186),
에탄술폰산 (2-{[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드 (P-2198),
에탄술폰산 (4-플루오로-3-{[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드 (P-2199),
에탄술폰산 (3-플루오로-5-{[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드 (P-2202),
5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]-6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]피리딘-2-아민 (P-2203),
3-[[2-플루오로-6-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸아미노]-3-피리딜]메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-2204),
6-클로로-N-[(5-플루오로-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]피리딘-2-아민 (P-2205),
6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸]피리딘-2-아민 (P-2206),
5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]-6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]피리딘-2-아민 (P-2207).
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에 하기 화학식 III'의 화합물 또는 그의 염, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 투여하여 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
<화학식 III'>
Figure pct00035
상기 식에서:
R24, R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 -H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R28, -S(O)2-R29, -S(O)2-N(H)-R30, -N(H)-R30, -N(R30)2, 및 -N(H)-S(O)2-R31로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, R24, R25, R26 및 R27 중 2개 이상은 -H이고;
R28은 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 또는 시클로알킬이고;
R29는 저급 알킬이고;
R30은 저급 알킬이고;
R31은 저급 알킬이다.
화학식 III'의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R13, -C(O)-N(H)-R14, -C(O)-O-R14, -S(O)2-R15, -S(O)2-N(H)-R14, -N(H)-C(O)-R15, 및 -N(H)-S(O)2-R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된다. 화학식 III'의 화합물의 다른 실시양태에서, R6은 F, Cl, Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, -CN, -C(O)-N(H)-R14, -N(H)-C(O)-R15, -C(O)-O-R14, -S(O)2-R15, -S(O)2-N(H)-R14 또는 -N(H)-S(O)2-R15이다. 일부 실시양태에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 투여하여 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
<화학식 III>
Figure pct00036
상기 식에서:
R24, R25, R26 및 R27은 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R28, -S(O)2-R29, -S(O)2-N(H)-R30, -N(H)-R30, -N(R30)2, 및 -N(H)-S(O)2-R31로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 R24, R25, R26 및 R27 중 2개 이상은 -H이고;
R28은 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 또는 시클로알킬이고;
R29는 저급 알킬이고;
R30은 저급 알킬이고;
R31은 저급 알킬이다.
화학식 III 및 III'의 화합물의 일부 실시양태에서, R24, R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -S(O)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2, 및 -N(H)-S(O)2-R23이고, 단 R24, R25, R26 및 R27 중 2개 이상은 -H이다. 일부 실시양태에서, R24, R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 치환된 저급 알킬, -OR20, 또는 알콕시 치환된 저급 알킬로부터 선택된다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 III 및 III'의 화합물의 일부 실시양태에서, R24, R25, 및 R26은 H이고, R27은 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R28, -S(O)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R31이다. 일부 실시양태에서, R24, R25, 및 R26은 H이고, R27은 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R28, -N(H)-R30, 또는 -N(R30)2이다. 일부 실시양태에서, R24, R25, 및 R26은 H이고, R27은 플루오로 치환된 저급 알킬 또는 -O-R28이다. 일부 실시양태에서, R24, R25, 및 R26은 H이고, R27은 -CF3 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 III 및 III'의 화합물의 일부 실시양태에서, R24, R25, 및 R27은 H이고, R26은 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R28, -S(O)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R31이다. 일부 실시양태에서, R24, R25, 및 R27은 H이고, R26은 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R28, -N(H)-R30, 또는 -N(R30)2이다. 일부 실시양태에서, R24, R25, 및 R27은 H이고, R26은 -F, -Cl, 또는 -O-R28이다. 일부 실시양태에서, R24, R25, 및 R27은 H이고, R26은 -F, -Cl, 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 III 및 III'의 화합물의 일부 실시양태에서, R24, R26, 및 R27은 H이고, R25는 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R28, -S(O)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R31이다. 일부 실시양태에서, R24, R26, 및 R27은 H이고, R25는 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R28, -N(H)-R30, 또는 -N(R30)2이다. 일부 실시양태에서, R24, R26, 및 R27은 H이고, R25는 -Cl, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, 또는 -O-R28이다. 일부 실시양태에서, R24, R26, 및 R27은 H이고, R25는 -Cl, -CF3, -O-CH3, 또는 4-메틸-피페라진-1-일이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 III 및 III'의 화합물의 일부 실시양태에서, R25, R26, 및 R27은 H이고, R24는 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R28, -S(O)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R31이다. 일부 실시양태에서, R25, R26, 및 R27은 H이고, R24는 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R28, -N(H)-R30, 또는 -N(R30)2이다. 일부 실시양태에서, R25, R26, 및 R27은 H이고, R24는 -F, -CF3, 모르폴린-4-일, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -O-CH2CF3, -O-시클로펜틸, -O-시클로헥실, 또는 -N(H)-CH3이다. 일부 실시양태에서, R25, R26, 및 R27은 H이고, R24는 -F, -CF3, -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-시클로펜틸이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 III 및 III'의 화합물의 일부 실시양태에서, R24 및 R25는 H이고; R26 및 R27은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R28, -S(O)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R31이다. 일부 실시양태에서, R24 및 R25는 H이고; R26 및 R27은 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R28, -N(H)-R30, 또는 -N(R30)2이다. 일부 실시양태에서, R24 및 R25는 H이고; R26 및 R27은 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 III 및 III'의 화합물의 일부 실시양태에서, R24 및 R26은 H이고; R25 및 R27은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R28, -S(O)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R31이다. 일부 실시양태에서, R24 및 R26은 H이고; R25 및 R27은 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R28, -N(H)-R30, 또는 -N(R30)2이다. 일부 실시양태에서, R24 및 R26은 H이고; R25 및 R27은 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2이다. 일부 실시양태에서, R24 및 R26은 H이고; R25 및 R27은 독립적으로 -CF3 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 III 및 III'의 화합물의 일부 실시양태에서, R24 및 R27은 H이고; R25 및 R26은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R28, -S(O)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R31이다. 일부 실시양태에서, R24 및 R27은 H이고; R25 및 R26은 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R28, -N(H)-R30, 또는 -N(R30)2이다. 일부 실시양태에서, R24 및 R27은 H이고; R25 및 R26은 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2이다. 일부 실시양태에서, R24 및 R27은 H이고; R25 및 R26은 독립적으로 -F 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 III 및 III'의 화합물의 일부 실시양태에서, R25 및 R26은 H이고; R24 및 R27은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R28, -S(O)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R31이다. 일부 실시양태에서, R25 및 R26은 H이고; R24 및 R27은 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R28, -N(H)-R30, 또는 -N(R30)2이다. 일부 실시양태에서, R25 및 R26은 H이고; R24 및 R27은 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 III 및 III'의 화합물의 일부 실시양태에서, R25 및 R27은 H이고; R24 및 R26은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R28, -S(O)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R31이다. 일부 실시양태에서, R25 및 R27은 H이고; R24 및 R26은 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R28, -N(H)-R30, 또는 -N(R30)2이다. 일부 실시양태에서, R25 및 R27은 H이고; R24 및 R26은 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2이다. 일부 실시양태에서, R25 및 R27은 H이고; R24 및 R26은 독립적으로 -F 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 III 및 III'의 화합물의 일부 실시양태에서, R26 및 R27은 H이고; R24 및 R25는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R28, -S(O)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R31이다. 일부 실시양태에서, R26 및 R27은 H이고; R24 및 R25는 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R28, -N(H)-R30, 또는 -N(R30)2이다. 일부 실시양태에서, R26 및 R27은 H이고; R24 및 R25는 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2이다. 일부 실시양태에서, R26 및 R27은 H이고; R24 및 R25는 독립적으로 -CF3, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2이다. 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에 화학식 III 및 III'의 화합물을 투여하여 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1569),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1570),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2057),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2061),
(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2069),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2072),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2073),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일메틸-아민 (P-2076),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-피리딘-3-일메틸-아민 (P-2077),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2078),
(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2079),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2080),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2081),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2082),
(5-에틸-피리딘-2-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2083),
(3-메틸-피리딘-4-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2084),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2085),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-피리딘-4-일메틸-아민 (P-2138),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2139),
[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일메틸]-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2140),
(2-메틸-피리딘-4-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2141),
(2-에톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2142),
(2-시클로펜틸옥시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2148),
(2-시클로펜틸옥시-피리딘-4-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2149), 및
그의 임의의 염, 전구약물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에 표 6에 제시된 화합물로부터 선택된 화합물을 투여하여 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
<표 6>
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1496),
[6-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1507),
[6-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1511),
[6-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1512),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1514),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1517),
[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1518),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1519),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1522),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1526),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1527),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1530),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1532),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[6-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1534),
[6-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1538),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1539),
[6-클로로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1541),
[6-클로로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1545),
[6-클로로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1546),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[3-메톡시-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1549),
[3-메톡시-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1552),
[3-메톡시-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1553),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[3-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1554),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[3-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1556),
[3-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1560),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[3-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1561),
[3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1562),
[3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1564),
[3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1568),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 (P-1580),
[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1583),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1585),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1589),
[6-클로로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1591),
[6-클로로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1595),
[6-클로로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1596),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1601),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1604),
[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1605),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1606),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1609),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1614),
[6-플루오로-5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1622),
[6-플루오로-5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1624),
[6-플루오로-5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1628),
[6-플루오로-5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1629),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1631),
[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1635),
[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1636),
[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1637),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1639),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1643),
(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1644),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1645),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1647),
[6-플루오로-5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1651),
[6-플루오로-5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1652),
[6-플루오로-5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1653),
3-{2-플루오로-6-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-1658),
3-{2-플루오로-6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-1659),
3-{2-플루오로-6-[(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-1660),
[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1662),
[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1666),
[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1667),
[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1668),
N-(3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드 (P-1671),
N-(3-{2-플루오로-6-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드 (P-1674),
N-(3-{2-플루오로-6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드 (P-1675),
N-(3-{2-플루오로-6-[(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드 (P-1676),
N-(3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄술폰아미드 (P-1678),
N-(3-{2-플루오로-6-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄술폰아미드 (P-1682),
N-(3-{2-플루오로-6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄술폰아미드 (P-1683),
N-(3-{2-플루오로-6-[(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄술폰아미드 (P-1684),
[6-플루오로-5-(5-메탄술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1686),
[6-플루오로-5-(5-메탄술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1690),
[6-플루오로-5-(5-메탄술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1691),
[6-플루오로-5-(5-메탄술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1692),
3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸아미드 (P-1695),
3-{2-플루오로-6-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸아미드 (P-1699),
3-{2-플루오로-6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸아미드 (P-1700),
3-{2-플루오로-6-[(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸아미드 (P-1701),
4-[4-(3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (P-1702),
{6-플루오로-5-[5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-피리딘-2-일}-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1705),
{6-플루오로-5-[5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-피리딘-2-일}-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1708),
{6-플루오로-5-[5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-피리딘-2-일}-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1709),
{6-플루오로-5-[5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-피리딘-2-일}-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1710),
[5-(4-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1712),
[5-(4-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1716),
[5-(4-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1717),
[5-(4-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1718),
3-{6-[(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (P-1719),
3-{6-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (P-1723),
3-{6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (P-1724),
3-{6-[(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (P-1725),
[6-플루오로-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1727),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1728),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1729),
[6-플루오로-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1730),
[6-플루오로-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1731),
[6-플루오로-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1732),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1733),
[6-플루오로-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1734),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2001),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 (P-2005),
(3-클로로-벤질)-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-아민 (P-2006),
(3-클로로-4-메틸-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2007),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3,4-디플루오로-벤질)-아민 (P-2008),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-2009),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-아민 (P-2010),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-2011),
(4-클로로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-메틸-아민 (P-2012),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3-메틸-벤질)-아민 (P-2013),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-아민 (P-2014),
[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2015),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 (P-2016),
[5-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2017),
[5-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2018),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2019),
[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2020),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 (P-2021),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민 (P-2022),
[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2023),
[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2024),
부틸-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2026),
[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2028),
[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2030),
(4-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2032),
(2-플루오로-벤질)-[5-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2033),
(2-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2034),
(2-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2035),
(2-클로로-벤질)-[5-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2036),
(4-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2037),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2038),
[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(1-티아졸-2-일-에틸)-아민 (P-2039),
[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2043),
(5-클로로-피리딘-2-일메틸)-[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2044),
[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2045),
[1-(4-플루오로-페닐)-프로필]-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2053),
[1-(4-플루오로-페닐)-시클로프로필]-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2055),
[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2056),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2074),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(2-메틸-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2075),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2135),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2136),
[3-메톡시-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2143),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2144),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2145),
[3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2146),
[3-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2147),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2154),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 (P-2155),
3-{[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일아미노]-메틸}-5-플루오로-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (P-2157),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2158),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 (P-2159),
(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 (P-2162),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2163),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2164),
5-플루오로-N-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-2-메톡시-니코틴아미드 (P-2168),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-3-플루오로-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2172),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2176),
N-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-C-페닐-메탄술폰아미드 (P-2181), 및
그의 임의의 염, 전구약물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에 하기 화학식 IV의 화합물, 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체, 및 이성질체를 투여하여 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
<화학식 IV>
Figure pct00037
상기 식에서:
L4는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(R50)-, -C(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
R81은 수소, -OR51, -CN, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -NHR51, -NR51R51, -OR51 및 -S(O)2R51로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R82는 수소, 플루오로, C1 - 3알킬, 플루오로 치환된 C2 - 3알킬, OH, C1 - 3알콕시, 및 플루오로 치환된 C1 - 3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R83은 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 또는
Figure pct00038
이고, 여기서
Figure pct00039
는 화학식 III의 L4에 대한 R83의 부착 지점을 나타내고, 여기서 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -NHR51, -NR51R51, -OR51 및 -S(O)2R51로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R92, R93, R94, R95, 및 R96은 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -NHS(O)2R51, -NHC(O)R51, -NHR51, -NR51R51, -OR51 및 -S(O)2R51로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R50은 저급 알킬 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이고;
R51은 각 경우에 독립적으로 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R51로서 또는 저급 알킬의 치환기로서의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 -OH, -NH2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR52, -SR52, -NHR52, -NR52R52, -NR49C(O)R52, -NR49S(O)2R52, -S(O)2R52, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R49는 각 경우에 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R52는 각 경우에 독립적으로 저급 알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 할로겐, -CN, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 특정 경우에서, 화합물은 하기 표 2에 나열된 화합물이 아니다.
<표 2>
Figure pct00040
.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에 화학식 IV의 화합물을 투여하여 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 L4는 -CH2- 또는 -C(O)-이고; R81은 수소, -CN, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R82는 수소 또는 플루오로이고; R83은 질소 함유 헤테로아릴이고, 여기서 질소 함유 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -NHR51, -NR51R51, -OR51 및 -S(O)2R51로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; R51은 각 경우에 독립적으로 저급 알킬 또는 시클로알킬이고, 여기서 저급 알킬은 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된다. 하나의 경우에서, L4는 CH2이다. 하나의 경우에서, R82는 플루오로이다. 다른 경우에서, R83은 할로겐, 저급 알킬 또는 플루오로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 피리딜이다. 다른 경우에서, R82는 수소, 플루오로 또는 클로로이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에 표 3에 제시된 화합물로부터 선택된 화합물 또는 그의 임의의 염, 전구약물, 호변이성질체, 및 이성질체를 투여하여 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
<표 3>
(4-클로로-벤질)-[6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리다진-3-일]-아민 (P-0092),
(4-모르폴린-4-일메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0093)
피리딘-3-일메틸-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0094),
(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0095),
(2-피롤리딘-1-일-에틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0096),
[1-(4-메탄술포닐-페닐)-에틸]-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0097),
(2-메톡시-에틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0098),
(2-모르폴린-4-일-에틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0099),
3,4-디클로로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0100),
2-클로로-4-플루오로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0101),
2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 [5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드 (P-0102),
티오펜-2-카르복실산 [5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드 (P-0103),
2-메톡시-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-이소니코틴아미드 (P-0104),
N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-이소니코틴아미드 (P-0105),
피라진-2-카르복실산 [5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드 (P-0106),
피리딘-2-카르복실산 [5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드 (P-0107),
6-메틸-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-니코틴아미드 (P-0108),
4-플루오로-3-메틸-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0109),
5-메틸-피라진-2-카르복실산 [5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드 (P-0110),
3-클로로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0111),
4-플루오로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (P-0112),
N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-3-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 (P-0113),
N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (P-0114),
3-클로로-4-플루오로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0115),
3,4-디플루오로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0116),
2-클로로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0117),
5-플루오로-2-메틸-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0118),
2-플루오로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0119),
3-메톡시-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0120),
3-플루오로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0121),
3-메틸-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0122),
2-클로로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-이소니코틴아미드 (P-0123),
((R)-1-페닐-에틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0125),
(3-모르폴린-4-일-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0126),
[1-(2-플루오로-페닐)-에틸]-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0127),
[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0128),
(3-클로로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0129),
(1-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0130),
(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0131),
[4-클로로-1-에틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-[1-(4-플루오로-페닐)-메트-(E)-일리덴]-아민 (P-0166),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0181),
[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0182),
(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0183),
(2-클로로-6-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0210),
페네틸-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0211),
(2,4-디플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0212),
(2-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0213),
(3-브로모-피리딘-4-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0214),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0215),
(2-클로로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0216),
(2-메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0217),
(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0218),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0219),
(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0220),
(2-클로로-4-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0221),
(5-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0222),
(3-플루오로-피리딘-4-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0223),
(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0224),
(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0225),
[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0226),
(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0227),
(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0228),
(3-플루오로-피리딘-2-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0229),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0230),
(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0235),
3-{6-[(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0256),
3-[6-(4-클로로-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0257),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드 (P-0258),
프로판-1-술폰산 (3-{[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-2,4-디플루오로-페닐)-아미드 (P-0259),
3-[6-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0269),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-플루오로-벤질)-아민 (P-0270),
3-[6-(2-플루오로-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0271),
(2-플루오로-벤질)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0272),
3-{6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0273),
3-[6-(2-트리플루오로메틸-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0274),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0275),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0276),
3-[6-(2,6-디플루오로-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0277),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2,6-디플루오로-벤질)-아민 (P-0278),
(2-클로로-벤질)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0279),
(2-클로로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0280),
3-[6-(2-클로로-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0281),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0282),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0283),
3-{6-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0284),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0285),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0286),
3-{6-[(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0287),
(2-에톡시-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0288),
(2,5-디플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0296),
(2,5-디플루오로-벤질)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0297),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2,5-디플루오로-벤질)-아민 (P-0298),
3-[6-(2,5-디플루오로-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0299),
3-[6-(2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0321),
[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-트리플루오로메톡시-벤질)-아민 (P-0322),
3-[6-(2-에톡시-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0323),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0324),
[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0325),
[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0326),
(2-클로로-벤질)-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0327),
(2-클로로-벤질)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0328),
(2,5-디플루오로-벤질)-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0329),
(2,5-디플루오로-벤질)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0330),
[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0331),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0332),
(2,6-디플루오로-벤질)-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0333),
(2,6-디플루오로-벤질)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0334),
(2-메톡시-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0336),
3-[6-(2-메톡시-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0337),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-디플루오로메톡시-벤질)-아민 (P-0338),
3-[6-(2-디플루오로메톡시-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0339),
(2,6-디플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0340),
(2,6-디플루오로-벤질)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0341),
(2,4-디클로로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0342),
(3-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0343),
(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0344),
(4-클로로-2-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0345),
(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0346),
(2-모르폴린-4-일-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0347),
(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0348),
(2-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0349),
(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0350),
(2,3-디클로로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0351),
(2-플루오로-3-메톡시-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0352),
디메틸-(5-{[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-피리미딘-2-일)-아민 (P-0353),
(3-클로로-2-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0354),
(5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0355),
(3,5-디플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0356),
(2-프로폭시-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0357),
(2-모르폴린-4-일-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0358),
(2-클로로-3-메톡시-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0359),
(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0360),
[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0361),
(2,3-디플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0362),
(2-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0363),
(2-클로로-5-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0364),
(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0365),
(5-플루오로-2-메톡시-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0366),
(2-디플루오로메톡시-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0367),
(2-플루오로-4-메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0368),
[2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤질]-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0369),
(2,6-디메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0370),
(2-플루오로-5-메톡시-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0371),
(4-플루오로-2-메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0372),
(3-클로로-5-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0373),
(6-시클로펜틸옥시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0374),
(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0375),
[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일메틸]-아민 (P-0376),
프로판-1-술폰산 (2-플루오로-3-{[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드 (P-0377),
(2,5-디클로로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0380),
피리미딘-5-일메틸-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0381),
(5-클로로-2-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0382),
(2-에틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0383),
2,2-디메틸-N-(3-{[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-프로피온아미드 (P-0384),
메틸-(3-{[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아민 (P-0385),
메틸-(5-{[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-피리미딘-2-일)-아민 (P-0386),
(2-클로로-4-메탄술포닐-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0387),
{5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-피리딘-2-일}-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0388),
(5-플루오로-2-메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0397),
( (2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0398),
디메틸-(3-{[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아민 (P-0399),
(5-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0400),
(2-메톡시-피리미딘-5-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0401),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-[6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일메틸]-아민 (P-0409),
1-(3-플루오로-페닐)-3-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-우레아 (P-0412), 또는
그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체, 및 이성질체.
본원의 화합물에 대해, 달리 명백히 나타내지 않는 한, 화합물 또는 화합물의 군의 명시는 이러한 화합물(들)의 염 (제약상 허용되는 염 포함), 이러한 화합물(들)의 제제 (제약상 허용되는 제제 포함), 그의 접합체, 그의 유도체, 그의 형태, 그의 전구약물, 및 그의 모든 이성질체를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (즉, 본 개시내용의 화합물)의 조성물, 키트, 사용 방법 등에 대해, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 (달리 나타내지 않는 한) 화학식 I 및 I'의 화합물 및 또한 그의 모든 하위-실시양태, 화학식 II, II' 및 IIa의 화합물 및 또한 그의 모든 하위-실시양태, 화학식 III, III' 및 IV의 화합물 및 또한 그의 모든 하위-실시양태, 및 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 것으로 이해된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 일반적으로 허용되는 Fms 키나제 활성 검정에서 결정되는 바 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC50을 가질 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 상응하는 것으로 평가되는 또 다른 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100이도록 다른 단백질 키나제와 비교하여 선택적이며, 여기서 다른 단백질 키나제는 CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 일반적으로 허용되는 Kit 키나제 활성 검정에서 결정되는 바 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC50을 가질 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 상응하는 것으로 평가되는 또 다른 키나제에 대한 IC50을 Kit 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100이도록 다른 단백질 키나제와 비교하여 선택적이며, 여기서 다른 단백질 키나제는 CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 이중 Fms/Kit 억제제, 즉 Fms 키나제 및 Kit 키나제의 억제에 대해 대략 동등효력일 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 일반적으로 허용되는 Fms 키나제 활성 검정에서 결정되는 바 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC50을 가질 것이고, 상응하는 일반적으로 허용되는 Kit 키나제 활성 검정에서 결정되는 바 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC50을 가질 것이며, 여기서 Kit 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비는 20 내지 0.05, 또한 10 내지 0.1, 또한 5 내지 0.2의 범위 내이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 상응하는 것으로 평가되는 또 다른 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100이도록, Kit가 아닌 다른 단백질 키나제와 비교하여 선택적이며, 여기서 다른 단백질 키나제는 CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 한 실시양태에서, 이중 Fms/Kit 억제제는 표 7에 제시된 화합물이다.
<표 7>
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[3-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1554),
[3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1562),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2003),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2004),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3,4-디플루오로-벤질)-아민 (P-2008),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3-메틸-벤질)-아민 (P-2013),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2019),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2031),
(4-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2032),
(4-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2037),
(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2079),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2081),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2082),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-메틸-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2131),
[3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2146),
[3-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2147),
(2-시클로펜틸옥시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2148),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2154),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2163),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-3-플루오로-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2172),
에탄술폰산 (2-{[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드 (P-2198),
에탄술폰산 (3-플루오로-5-{[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드 (P-2202),
5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]-6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]피리딘-2-아민 (P-2203),
3-[[2-플루오로-6-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸아미노]-3-피리딜]메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-2204),
6-클로로-N-[(5-플루오로-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]피리딘-2-아민 (P-2205),
6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸]피리딘-2-아민 (P-2206), 또는
그의 임의의 염, 전구약물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 Fms 선택적 억제제이며, 즉, Kit 키나제에 비해 Fms 키나제를 선택적으로 억제할 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 일반적으로 허용되는 Fms 키나제 활성 검정에서 결정시에 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC50을 가질 것이며, 상응하는 일반적으로 허용되는 Kit 키나제 활성 검정에서 결정시에 Kit 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100이 될 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 또한, Kit가 아닌 다른 단백질 키나제에 비해 선택적이어서, 상응하는 것으로 평가되는 또 다른 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100이며, 여기서 다른 단백질 키나제는 Flt-3, CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, Fms 선택적 억제제는 표 8에 개시된 화합물이다.
<표 8>
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1496),
[6-플루오로-5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1622),
N-(3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드 (P-1669),
N-(3-{6-[(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄술폰아미드 (P-1679),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2001),
[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2028),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2029),
[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2030),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2038),
[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2043),
[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2045),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2048),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2049),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2052),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2057),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2061),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2062),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2063),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2064),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메틸-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2067),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2070),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2071),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2073),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(2-메틸-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2075),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2078),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2088),
(2,6-디메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2097),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2103),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-플루오로-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2118),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2139),
3-{[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일아미노]-메틸}-5-플루오로-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (P-2157),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2165),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2176),
3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-2193),
5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]-6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]피리딘-2-아민 (P-2203),
3-[[2-플루오로-6-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸아미노]-3-피리딜]메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-2204),
6-클로로-N-[(5-플루오로-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]피리딘-2-아민 (P-2205),
6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸]피리딘-2-아민 (P-2206), 또는 그의 임의의 염, 전구약물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 이중 Fms/Flt-3 억제제이며, 즉, Fms 키나제 및 Flt-3 키나제의 억제에 관해 대략 효력이 동등할 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 일반적으로 허용되는 Fms 키나제 활성 검정에서 결정시에 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC50을 가질 것이고, 상응하는 일반적으로 허용되는 Flt-3 키나제 활성 검정에서 결정시에 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC50을 가질 것이며, 여기서 Flt-3 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 20 내지 0.05, 또한 10 내지 0.1, 또한 5 내지 0.2의 범위이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 Flt-3 외의 다른 단백질 키나제에 비해 선택적이어서, 상응하게 평가되는 또 다른 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100이며, 여기서 다른 단백질 키나제는 CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 이중 Fms/Flt-3 억제제는 또한 Kit를 억제한다. 한 실시양태에서, 이중 Fms/Flt-3 억제제는 표 9에 개시된 화합물이다.
<표 9>
(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1644),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1646),
[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1667),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2003),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2004),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-2009),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2019),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2029),
[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2030),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2031),
(4-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2032),
(2-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2034),
(4-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2037),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2038),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2040),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2041),
(5-클로로-피리딘-2-일메틸)-[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2044),
(5-클로로-피리딘-2-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2047),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2048),
(4-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2050),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2057),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2165),
5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]-6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]피리딘-2-아민 (P-2203),
3-[[2-플루오로-6-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸아미노]-3-피리딜]메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-2204),
6-클로로-N-[(5-플루오로-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]피리딘-2-아민 (P-2205),
6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸]피리딘-2-아민 (P-2206), 및
그의 임의의 염, 전구약물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체.
한 실시양태에서, 이중 Fms/Flt-3 억제제는
(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1644),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1646),
[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1667),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-2009),
(2-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2034),
(4-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2037),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2040),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2041),
(5-클로로-피리딘-2-일메틸)-[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2044),
(5-클로로-피리딘-2-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2047),
(4-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2050),
5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]-6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]피리딘-2-아민 (P-2203),
3-[[2-플루오로-6-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸아미노]-3-피리딜]메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-2204),
6-클로로-N-[(5-플루오로-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]피리딘-2-아민 (P-2205),
6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸]피리딘-2-아민 (P-2206), 및 그의 임의의 염, 전구약물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에 표 10에 열거된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
<표 10>
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-피리딘-3-일메틸-아민 (P-0422),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0429),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(3-플루오로-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-0200),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-피리딘-3-일메틸-아민 (P-0236),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(5-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0241),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0242),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0247),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(5-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0207).
본원에 언급된 임의의 측면 및 실시양태에 추가로, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 또한 질환 상태, 예컨대 암과 관련된 돌연변이를 포함하나 이에 제한되지 않는 키나제의 돌연변이 (예컨대, Fms 돌연변이체, Kit 돌연변이체, Flt-3 돌연변이체, 예컨대, ITD)의 효과를 억제한다.
하나 이상의 본원에 기재된 화합물을 이용한 질환 또는 상태의 치료를 수반하는 측면 및 실시양태에서, 방법은 유효량의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들) 또는 조성물을, 줄기 세포 이식을 위한 줄기 세포 절제 및 골수준비, 단핵구성 백혈병, 원발성 진행성 다발성 경화증, 복합 부위 통증 증후군, 반사 교감신경 이영양증, 근육 이영양증, 뒤시엔느 근육 이영양증, 작열통, 악성 말초 신경 세포 종양, 악성 말초 신경초 종양, 크롬친화세포종 피부 및 총상 신경섬유종, 신경염증, 양성 건망증, HIV, 빈스방거 유형 치매, 루이 소체를 갖는 치매, 전뇌증, 소뇌증, 뇌성 마비, 선천성 수두증, 진전, 윌슨병, 혈관성 치매/다발 경색 치매, 전두측두엽 유형, 가성 치매, 유두상 갑상선암, 역형성 갑상선암, 수질 갑상선암, 여포성 갑상선암, 휘르틀레 세포 암종, 갑상선암, 복수, 악성 복수, 복부 수종, 진행성 핵상 마비, 녹내장, 중피종, 타액선 종양, 타액선의 점액표피양 암종, 타액선의 선방 세포 암종, 및 기타, 위장 기질 종양 (GIST), 신체의 잠재적 공간에서 삼출액을 유발하는 종양, 흉막 삼출, 심막 삼출, 복막 삼출액 일명 복수, 거대 세포 종양 (GCT), 골의 GCT, 색소성 융모결절성 활막염 (PVNS), 건활막 거대 세포 종양 (TGCT), 건초의 TCGT (TGCT-TS), 기타 육종, 종양 혈관신생 및 주변분비 종양 성장; 및 Fms, CSF1R, CSF1 또는 IL-34를 비정상적으로 또는 다른 방식으로 발현하는 종양, 또는 상기 중 임의의 것의 활성화 돌연변이 또는 전위로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 앓거나 또는 그 위험성이 있는, 상기 화합물(들) 또는 조성물의 투여를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 수반하며, 여기서 화합물은 Kit의 억제제이며, 즉, 일반적으로 허용되는 Kit 키나제 활성 검정에서 결정시에 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC50을 갖는다.
하나 이상의 본원에 기재된 화합물을 이용한 질환 또는 상태의 치료를 수반하는 측면 및 실시양태에서, 방법은 유효량의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들) 또는 조성물을 줄기 세포 이식을 위한 줄기 세포 절제 및 골수준비, 원발성 진행성 다발성 경화증, 복합 부위 통증 증후군, 반사 교감신경 이영양증, 근육 이영양증, 뒤시엔느 근육 이영양증, 작열통, 신경염증, 신경염증성 장애, 양성 건망증, HIV, 빈스방거 유형 치매, 루이 소체를 갖는 치매, 전뇌증, 소뇌증, 뇌성 마비, 선천성 수두증, 복부 수종, 진행성 핵상 마비, 녹내장, 중독 장애, 의존증, 알콜중독, 진전, 윌슨병, 혈관성 치매, 다발 경색 치매, 전두측두엽 치매, 가성 치매, 방광암, 기저 세포 암종, 담관암종, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 유잉 육종, 위암, 신경교종, 간세포성 암종, 호지킨 림프종, 후두 암종, 백혈병, 간암, 폐암, 흑색종, 중피종, 췌장암, 직장암, 신암, 편평 세포 암종, T 세포 림프종, 갑상선암, 단핵구성 백혈병, 크롬친화세포종, 악성 말초 신경 세포 종양, 악성 말초 신경초 종양 (MPNST), 피부 및 총상 신경섬유종, 평활근선종 종양, 유섬유종, 자궁 유섬유종, 평활근육종, 유두상 갑상선암, 역형성 갑상선암, 수질 갑상선암, 여포성 갑상선암, 휘르틀레 세포 암종, 갑상선암, 복수, 악성 복수, 중피종, 타액선 종양, 타액선의 점액표피양 암종, 타액선의 선방 세포 암종, 위장 기질 종양 (GIST), 신체의 잠재적 공간에서 삼출액을 유발하는 종양, 흉막 삼출, 심막 삼출, 복막 삼출액 일명 복수, 거대 세포 종양 (GCT), 골의 GCT, 색소성 융모결절성 활막염 (PVNS), 건활막 거대 세포 종양 (TGCT), 건초의 TCGT (TGCT-TS), 및 기타 육종; 종양 혈관신생 및 주변분비 종양 성장 및 Fms, CSF1R, CSF1 또는 IL-34를 비정상적으로 또는 다른 방식으로 발현하는 종양, 또는 상기 중 임의의 것의 활성화 돌연변이 또는 전위로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 앓거나 또는 그 위험성이 있는, 상기 화합물(들) 또는 조성물의 투여를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 수반할 수 있으며, 여기서 화합물은 Fms 선택적 억제제이며, 즉, 일반적으로 허용되는 Fms 키나제 활성 검정에서 결정시에 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC50을 갖고, 상응하는 일반적으로 허용되는 Kit 키나제 활성 검정에서 결정시에 Kit 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100이 될 것이고; 일부 실시양태에서, 화합물은 또한 Kit 외의 다른 단백질 키나제에 비해 선택적이어서, 상응하게 평가되는 또 다른 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100이며, 여기서 다른 단백질 키나제는 Flt-3, CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
하나 이상의 본원에 기재된 화합물을 이용한 질환 또는 상태의 치료를 수반하는 측면 및 실시양태에서, 방법은 유효량의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 줄기 세포 이식을 위한 줄기 세포 절제 및 골수준비, 원발성 진행성 다발성 경화증, 복합 부위 통증 증후군, 반사 교감신경 이영양증, 근육 이영양증, 뒤시엔느 근육 이영양증, 작열통, 신경염증, 신경염증성 장애, 양성 건망증, HIV, 빈스방거 유형 치매, 루이 소체를 갖는 치매, 전뇌증, 소뇌증, 뇌성 마비, 선천성 수두증, 복부 수종, 진행성 핵상 마비, 녹내장, 중독 장애, 의존증, 알콜중독, 진전, 윌슨병, 혈관성 치매, 다발 경색 치매, 전두측두엽 치매, 가성 치매, 방광암, 기저 세포 암종, 담관암종, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 유잉 육종, 위암, 신경교종, 간세포성 암종, 호지킨 림프종, 후두 암종, 백혈병, 간암, 폐암, 흑색종, 중피종, 췌장암, 직장암, 신암, 편평 세포 암종, T 세포 림프종, 갑상선암, 단핵구성 백혈병, 크롬친화세포종, 악성 말초 신경 세포 종양, 악성 말초 신경초 종양 (MPNST), 피부 및 총상 신경섬유종, 평활근선종 종양, 유섬유종, 자궁 유섬유종, 평활근육종, 유두상 갑상선암, 역형성 갑상선암, 수질 갑상선암, 여포성 갑상선암, 휘르틀레 세포 암종, 갑상선암, 복수, 악성 복수, 중피종, 타액선 종양, 타액선의 점액표피양 암종, 타액선의 선방 세포 암종, 위장 기질 종양 (GIST), 신체의 잠재적 공간에서 삼출액을 유발하는 종양, 흉막 삼출, 심막 삼출, 복막 삼출액 일명 복수, 거대 세포 종양 (GCT), 골의 GCT, 색소성 융모결절성 활막염 (PVNS), 건활막 거대 세포 종양 (TGCT), 건초의 TCGT (TGCT-TS), 기타 육종; 종양 혈관신생 및 주변분비 종양 성장 및 Fms, CSF1R, CSF1 또는 IL-34를 비정상적으로 또는 다른 방식으로 발현하는 종양, 또는 상기 중 임의의 것의 활성화 돌연변이 또는 전위로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 앓거나 또는 그 위험성이 있는, 상기 화합물(들)의 투여를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 수반할 수 있으며, 여기서 화합물은 이중 Fms/Kit 억제제이며, 즉, 일반적으로 허용되는 Fms 키나제 활성 검정에서 결정시에 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC50을 갖고, 상응하는 일반적으로 허용되는 Kit 키나제 활성 검정에서 결정시에 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC50을 가질 것이며, 여기서 Kit 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 20 내지 0.05, 또한 10 내지 0.1, 또한 5 내지 0.2의 범위이고; 일부 실시양태에서, 화합물은 또한 Kit 외의 단백질 키나제에 비해 선택적이어서, 상응하게 평가되는 또 다른 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100이며, 여기서 다른 단백질 키나제는 CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
하나 이상의 본원에 기재된 화합물을 이용한 질환 또는 상태의 치료를 수반하는 측면 및 실시양태에서, 방법은 유효량의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 급성 골수성 백혈병을 앓거나 또는 그 위험성이 있는, 상기 화합물(들)의 투여를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 수반할 수 있으며, 여기서 화합물은 이중 Fms/Flt-3 억제제이며, 즉, 일반적으로 허용되는 Fms 키나제 활성 검정에서 결정시에 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC50을 갖고, 상응하는 일반적으로 허용되는 Flt-3 키나제 활성 검정에서 결정시에 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC50을 가질 것이며, 여기서 Flt-3 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 20 내지 0.05, 또한 10 내지 0.1, 또한 5 내지 0.2의 범위이고; 일부 실시양태에서, 화합물은 또한 Flt-3 외의 다른 단백질 키나제에 비해 선택적이어서, 상응하는 것으로 평가되는 또 다른 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100이며, 여기서 다른 단백질 키나제는 CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 예컨대, 바이알, 병, 플라스크에 포장되며, 이는 예컨대, 상자, 봉투, 또는 주머니(bag) 내에 추가로 포장될 수 있고; 화합물 또는 조성물은 포유동물, 예컨대, 인간으로의 투여에 대해 미국 식품 의약품국 또는 유사한 관리 기관의 승인을 받았고; 화합물 또는 조성물은 Fms 및/또는 Kit 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태를 위한 포유동물, 예컨대, 인간으로의 투여에 대해 승인받았고; 본 개시내용의 키트는 서면으로 된 사용 지침서 및/또는 화합물 또는 조성물이 Fms 및/또는 Kit 단백질 키나제-매개 질환 또는 상태를 위해 포유동물, 예컨대, 인간으로의 투여에 대해 적합하거나 또는 승인받았다는 다른 표시를 포함하고; 화합물 또는 조성물은 단위 용량 또는 단일 용량 형태, 예컨대, 단일 용량 환제, 캡슐 등으로 포장된다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물 또는 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 Kit-매개 질환 또는 상태, 본원에 기재된 바와 같은 Fms-매개 질환 또는 상태, 본원에 기재된 바와 같은 Fms-매개 및 Kit-매개 질환 또는 상태, 본원에 기재된 바와 같은 Flt3-매개 질환 또는 상태, 또는 본원에 기재된 바와 같은 Fms-매개 및 Flt3-매개 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서 사용될 수 있고, 여기서 Kit, Fms 또는 Flt3 키나제는 그의 임의의 돌연변이를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 Fms-매개 및 Kit-매개 질환 또는 상태의 치료에 유용한 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 Kit-매개 질환 또는 상태의 치료에 유용한 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 Fms-매개 질환 또는 상태의 치료에 유용한 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 줄기 세포 이식을 위한 줄기 세포 절제 및 골수준비, 원발성 진행성 다발성 경화증, 복합 부위 통증 증후군, 반사 교감신경 이영양증, 근육 이영양증, 뒤시엔느 근육 이영양증, 작열통, 신경염증, 신경염증성 장애, 양성 건망증, HIV, 빈스방거 유형 치매, 루이 소체를 갖는 치매, 전뇌증, 소뇌증, 뇌성 마비, 선천성 수두증, 복부 수종, 진행성 핵상 마비, 녹내장, 중독 장애, 의존증, 알콜중독, 진전, 윌슨병, 혈관성 치매, 다발 경색 치매, 전두측두엽 치매, 가성 치매, 방광암, 기저 세포 암종, 담관암종, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 유잉 육종, 위암, 신경교종, 간세포성 암종, 호지킨 림프종, 후두 암종, 백혈병, 간암, 폐암, 흑색종, 중피종, 췌장암, 직장암, 신암, 편평 세포 암종, T 세포 림프종, 갑상선암, 단핵구성 백혈병, 크롬친화세포종, 악성 말초 신경 세포 종양, 악성 말초 신경초 종양 (MPNST), 피부 및 총상 신경섬유종, 평활근선종 종양, 유섬유종, 자궁 유섬유종, 평활근육종, 유두상 갑상선암, 역형성 갑상선암, 수질 갑상선암, 여포성 갑상선암, 휘르틀레 세포 암종, 갑상선암, 복수, 악성 복수, 중피종, 타액선 종양, 타액선의 점액표피양 암종, 타액선의 선방 세포 암종, 위장 기질 종양 (GIST), 신체의 잠재적 공간에서 삼출액을 유발하는 종양, 흉막 삼출, 심막 삼출, 복막 삼출액 일명 복수, 거대 세포 종양 (GCT), 골의 GCT, 색소성 융모결절성 활막염 (PVNS), 건활막 거대 세포 종양 (TGCT), 건초의 TCGT (TGCT-TS), 기타 육종; 종양 혈관신생 및 주변분비 종양 성장; 및 Fms, CSF1R, CSF1 또는 IL-34를 비정상적으로 또는 다른 방식으로 발현하는 종양, 또는 상기 중 임의의 것의 활성화 돌연변이 또는 전위로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, Kit 억제제인 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 신경염증, 양성 건망증, HIV, 빈스방거 유형 치매, 루이 소체를 갖는 치매, 전뇌증, 소뇌증, 뇌성 마비, 선천성 수두증, 진전, 윌슨병, 혈관성 치매/다발 경색 치매, 전두측두엽 유형, 가성 치매, 유두상 갑상선암, 역형성 갑상선암, 수질 갑상선암, 여포성 갑상선암, 휘르틀레 세포 암종, 갑상선암, 복수 및 악성 복수의 치료를 위한 의약의 제조에서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, Fms 선택적 억제제인 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 신경염증, 양성 건망증, HIV, 빈스방거 유형 치매, 루이 소체를 갖는 치매, 전뇌증, 소뇌증, 뇌성 마비, 선천성 수두증, 진전, 윌슨병, 혈관성 치매/다발 경색 치매, 전두측두엽 유형, 가성 치매, 유두상 갑상선암, 역형성 갑상선암, 수질 갑상선암, 여포성 갑상선암, 휘르틀레 세포 암종, 갑상선암, 복수, 및 악성 복수의 치료를 위한 의약의 제조에서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 혈액 뇌 장벽을 유효하게 가로지르는 Fms 선택적 억제제인 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 다발성 경화증, 교모세포종, 알츠하이머병, 또는 파킨슨병의 치료를 위한 의약의 제조에서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 혈액 뇌 장벽을 유효하게 가로지르지 않는 Fms 선택적 억제제인 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 류마티스 관절염, 골관절염, 아테롬성동맥경화증, 전신 홍반성 루푸스, 사구체신염, 간질성 신염, 루푸스 신염, 세뇨관 괴사, 당뇨병성 신병증, 또는 신장 비대증의 치료를 위한 의약의 제조에서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 이중 Fms/Kit 억제제인 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 전이성 유방암, 전립선암, 다발성 골수종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 뇌 전이, 신경섬유종증, 위장 기질 종양, 류마티스 관절염, 또는 다발성 경화증의 치료를 위한 의약의 제조에서 사용될 수 있다.
이중 Fms/Kit 억제제인 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 신경염증, 양성 건망증, HIV, 빈스방거 유형 치매, 루이 소체를 갖는 치매, 전뇌증, 소뇌증, 뇌성 마비, 선천성 수두증, 원발성 진행성 다발성 경화증, 복합 부위 통증 증후군, 반사 교감신경 이영양증, 근육 이영양증, 뒤시엔느 근육 이영양증, 작열통, 진전, 윌슨병, 혈관성 치매/다발 경색 치매, 전두측두엽 유형, 가성 치매, 유두상 갑상선암, 역형성 갑상선암, 수질 갑상선암, 여포성 갑상선암, 휘르틀레 세포 암종, 갑상선암, 복수, 및 악성 복수의 치료를 위한 의약의 제조에서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 이중 Fms/Flt-3 억제제인 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 의약의 제조에서 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물 또는 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 Kit-매개 질환 또는 상태, 본원에 기재된 바와 같은 Fms-매개 질환 또는 상태, 본원에 기재된 바와 같은 Fms-매개 및 Kit-매개 질환 또는 상태, 본원에 기재된 바와 같은 Flt3-매개 질환 또는 상태, 또는 본원에 기재된 바와 같은 Fms-매개 및 Flt3-매개 질환 또는 상태의 치료에 사용될 수 있고, 여기서 Kit, Fms 또는 Flt3 키나제는 그의 임의의 돌연변이를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 Fms-매개 및 Kit-매개 질환 또는 상태의 치료에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 Kit-매개 질환 또는 상태의 치료에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 Fms-매개 질환 또는 상태의 치료에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 줄기 세포 이식을 위한 줄기 세포 절제 및 골수준비, 원발성 진행성 다발성 경화증, 복합 부위 통증 증후군, 반사 교감신경 이영양증, 근육 이영양증, 뒤시엔느 근육 이영양증, 작열통, 신경염증, 신경염증성 장애, 양성 건망증, HIV, 빈스방거 유형 치매, 루이 소체를 갖는 치매, 전뇌증, 소뇌증, 뇌성 마비, 선천성 수두증, 복부 수종, 진행성 핵상 마비, 녹내장, 중독 장애, 의존증, 알콜중독, 진전, 윌슨병, 혈관성 치매, 다발 경색 치매, 전두측두엽 치매, 가성 치매, 방광암, 기저 세포 암종, 담관암종, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 유잉 육종, 위암, 신경교종, 간세포성 암종, 호지킨 림프종, 후두 암종, 백혈병, 간암, 폐암, 흑색종, 중피종, 췌장암, 직장암, 신암, 편평 세포 암종, T 세포 림프종, 갑상선암, 단핵구성 백혈병, 크롬친화세포종, 악성 말초 신경 세포 종양, 악성 말초 신경초 종양 (MPNST), 피부 및 총상 신경섬유종, 평활근선종 종양, 유섬유종, 자궁 유섬유종, 평활근육종, 유두상 갑상선암, 역형성 갑상선암, 수질 갑상선암, 여포성 갑상선암, 휘르틀레 세포 암종, 갑상선암, 복수, 악성 복수, 중피종, 타액선 종양, 타액선의 점액표피양 암종, 타액선의 선방 세포 암종, 위장 기질 종양 (GIST), 신체의 잠재적 공간에서 삼출액을 유발하는 종양, 흉막 삼출, 심막 삼출, 복막 삼출액 일명 복수, 거대 세포 종양 (GCT), 골의 GCT, 색소성 융모결절성 활막염 (PVNS), 건활막 거대 세포 종양 (TGCT), 건초의 TCGT (TGCT-TS), 기타 육종, 종양 혈관신생 및 주변분비 종양 성장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 치료에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 Fms, CSF1R, CSF1 또는 IL-34를 비정상적으로 또는 다른 방식으로 발현하는 종양, 또는 상기 중 임의의 것의 활성화 돌연변이 또는 전위의 치료에 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물은 Kit, SCFR, SCF를 비정상적으로 또는 다른 방식으로 발현하는 종양, 또는 상기 중 임의의 것의 활성화 돌연변이 또는 전위의 치료에 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 Flt3, Flt3 리간드를 비정상적으로 또는 다른 방식으로 발현하는 종양, 또는 상기 중 임의의 것의 활성화 돌연변이 또는 전위의 치료에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 예를 들어, 대상체에서 종양 연관 대식세포 (TAM)를 고갈, 억제 또는 감소시킴으로써, 또는 TAM의 증식, 이동 또는 활성화를 차단함으로써 TAM을 조절/조정하는 방법을 제공한다. 방법은 대상체에 유효량의 화학식 I, I', II, II', IIa, III, III' 및 IV 중 임의의 화합물, 또는 표 1 및 3-10에 개시된 임의의 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 TAM에 의해 매개 또는 조절되는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 대상체에 유효량의 화학식 I, I', II, II', IIa, III, III' 및 IV 중 임의의 화합물, 또는 표 1 및 3-10에 개시된 임의의 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 침윤성 대식세포를 억제하는 방법을 제공한다. 방법은 대상체에 유효량의 화학식 I, I', II, II', IIa, III, III' 및 IV 중 임의의 화합물, 또는 표 1 및 3-10에 개시된 임의의 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 소교세포의 증식, 이동 또는 활성화를 억제, 감소, 또는 차단하기 위한 방법을 제공한다. 방법은 대상체에 유효량의 화학식 I, I', II, II', IIa, III, III' 및 IV 중 임의의 화합물, 또는 표 1 및 3-10에 개시된 임의의 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 소교세포를 고갈 및/또는 제거하기 위한 방법을 제공한다. 방법은 대상체에 유효량의 화학식 I, I', II, II', IIa, III, III' 및 IV 중 임의의 화합물, 또는 표 1 및 3-10에 개시된 임의의 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 단핵구의 증식, 이동 또는 활성화를 억제, 감소, 또는 차단하기 위한 방법을 제공한다. 특정 경우에, 단핵구는 CD14+CD16++ 단핵구이다. 또 다른 경우에, 단핵구는 CD11b+ 단핵구이다. 방법은 대상체에 유효량의 화학식 I, I', II, II', IIa, III, III' 및 IV 중 임의의 화합물, 또는 표 1 및 3-10에 개시된 임의의 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 비만 세포의 증식, 이동 또는 활성화를 억제, 감소, 또는 차단하기 위한 방법을 제공한다. 방법은 대상체에 유효량의 화학식 I, I', II, II', IIa, III, III' 및 IV 중 임의의 화합물, 또는 표 1 및 3-10에 개시된 임의의 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 파골세포의 증식, 이동 또는 활성화를 억제, 감소, 또는 차단하기 위한 방법을 제공한다. 방법은 대상체에 유효량의 화학식 I, I', II, II', IIa, III, III' 및 IV 중 임의의 화합물, 또는 표 1 및 3-10에 개시된 임의의 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 골용해 및/또는 골통을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 방법은 골용해 및/또는 골통의 치료를 필요로 하는 대상체에 유효량의 화학식 I, I', II, II', IIa, III, III' 및 IV 중 임의의 화합물, 또는 표 1 및 3-10에 개시된 임의의 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 종양 세포로부터의 골 및 관절 파괴 예방 및/또는 골 손상 보호를 위한 방법을 제공한다. 방법은 이를 필요로 하는 대상체에 유효량의 화학식 I, I', II, II', IIa, III, III' 및 IV 중 임의의 화합물, 또는 표 1 및 3-10에 개시된 임의의 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 줄기 세포 이식을 위한 줄기 세포 절제 및 골수준비의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 단핵구성 백혈병의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 악성 말초 신경 세포 종양의 치료를 위해 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 악성 말초 신경초 종양의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 크롬친화세포종 피부 및 총상 신경섬유종의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 신경염증의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 양성 건망증의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 빈스방거 유형 치매의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 루이 소체를 갖는 치매의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 전뇌증의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 소뇌증의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 뇌성 마비의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 선천성 수두증의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 진전의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 윌슨병의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 혈관성 치매/다발 경색 치매의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 전두측두엽 유형, 가성 치매의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 갑상선암의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 유두상 갑상선암의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 역형성 갑상선암의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 수질 갑상선암의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 여포성 갑상선암의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 휘르틀레 세포 암종의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 복수의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 악성 복수의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 복부 수종의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 진행성 핵상 마비의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 녹내장의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 중피종의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 타액선 종양의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 타액선의 점액표피양 암종의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 타액선의 선방 세포 암종, 및 기타의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 위장 기질 종양 (GIST)의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 신체의 잠재적 공간에서 삼출액을 유발하는 종양의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 흉막 삼출의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 심막 삼출의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 복막 삼출액 일명 복수의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 거대 세포 종양 (GCT)의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 골의 GCT의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 조성물은 색소성 융모결절성 활막염 (PVNS)의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 건활막 거대 세포 종양 (TGCT)의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 건초의 TCGT (TGCT-TS)의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 육종의 치료를 위해 사용될 수 있다.
III. 조합
한 측면에서, 본 개시내용은 Fms 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 동물 대상체에서 Fms 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태를 치료하기 위한 방법을 제공하고, 여기서 방법은 대상체에 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 질환 또는 상태를 위한 하나 이상의 다른 요법과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 Kit 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 동물 대상체에서 Kit 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태를 치료하기 위한 방법을 제공하고, 여기서 방법은 대상체에 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에 유효량의 본원에 기재된 화합물을 질환 또는 상태를 위한 하나 이상의 다른 요법과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들) 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 희석제, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 임의의 2종 이상의 화합물의 조합물을 포함하는 조성물이 제공된다. 조성물은 복수의 상이한 약리학적 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있고, 이는 복수의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 동일한 질환 적응증에 치료상 효과적인 하나 이상의 화합물과 함께 포함할 수 있다. 한 측면에서, 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 동일한 질환 적응증에 치료상 효과적인 하나 이상의 화합물과 함께 포함하고, 여기서 화합물은 질환 적응증에 대해 상승작용 효과를 갖는다. 한 실시양태에서, 조성물은 암을 치료하는데 효과적인 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들) 및 동일한 암을 치료하는데 효과적인 하나 이상의 다른 화합물을 포함하고, 또한 여기서 화합물은 암을 치료하는데 상승작용적으로 효과적이다. 화합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 단백질 키나제를 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)과 접촉함으로써 Fms 및/또는 Kit 및/또는 Flt-3 단백질 키나제, 및 또한 그의 임의의 돌연변이의 활성을 조절하기 위한 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 Fms 및/또는 Kit 및/또는 Flt-3, 및 또한 그의 임의의 돌연변이에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물을 투여함으로써 상기 대상체에서 Fms 및/또는 Kit 및/또는 Flt-3, 및 또한 그의 임의의 돌연변이에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 Fms 및/또는 Kit, 및 또한 그의 임의의 돌연변이에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물을 상기 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 다른 적합한 요법과 조합하여 투여함으로써 상기 대상체에서 Fms 및/또는 Kit, 및 또한 그의 임의의 돌연변이에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 Fms, 및 또한 그의 임의의 돌연변이에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물을 투여함으로써 상기 대상체에서 Fms, 및 또한 그의 임의의 돌연변이에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 Fms, 및 또한 그의 임의의 돌연변이에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물을 상기 질환의 치료를 위한 하나 이상의 다른 적합한 요법과 조합하여 투여함으로써 상기 대상체에서 Fms, 및 또한 그의 임의의 돌연변이에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 Kit, 및 또한 그의 임의의 돌연변이에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 투여함으로써 상기 대상체에서 Kit, 및 또한 그의 임의의 돌연변이에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 Kit, 및 또한 그의 임의의 돌연변이에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물을 상기 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 다른 적합한 요법과 조합하여 투여함으로써 상기 대상체에서 Kit, 및 또한 그의 임의의 돌연변이에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 Flt-3, 및 또한 그의 임의의 돌연변이에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물을 투여함으로써 상기 대상체에서 Flt-3, 및 또한 그의 임의의 돌연변이에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 Flt-3, 및 또한 그의 임의의 돌연변이, 예컨대 내부 탠덤 중복 (ITD) 돌연변이에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물을 상기 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 다른 적합한 요법과 조합하여 투여함으로써 상기 대상체에서 Flt-3, 및 또한 그의 임의의 돌연변이, 예컨대 내부 탠덤 중복 (ITD) 돌연변이에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, ITD 돌연변이를 갖는 Flt3 유전자에 의해 코딩된 Flt3 돌연변이체는 잔기 F691, D835, Y842 또는 그의 조합에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, Flt3 돌연변이체는 F691L, D835V/Y, Y842C/H 또는 그의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 Fms 및 Flt-3, 및 또한 그의 임의의 돌연변이에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물을 투여함으로써 상기 대상체에서 Fms 및 Flt-3, 및 또한 그의 임의의 돌연변이에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 Fms 및 Flt-3, 및 또한 그의 임의의 돌연변이에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물을 상기 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 다른 적합한 요법과 조합하여 투여함으로써 상기 대상체에서 Fms 및 Flt-3, 및 또한 그의 임의의 돌연변이에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 Fms 및 Kit, 및 또한 그의 임의의 돌연변이에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물을 투여함으로써 상기 대상체에서 Fms 및 Kit, 및 또한 그의 임의의 돌연변이에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 Fms 및 Kit, 및 또한 그의 임의의 돌연변이에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물을 상기 질환의 치료를 위한 하나 이상의 다른 적합한 요법과 조합하여 투여함으로써 상기 대상체에서 Fms 및 Kit, 및 또한 그의 임의의 돌연변이에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물을 암을 치료하는데 효과적인 하나 이상의 다른 요법 또는 의학적 절차와 조합하여 투여함으로써 암을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 요법 또는 의학적 절차는 적합한 항암 요법 (예컨대 약물 요법, 백신 요법, 유전자 요법, 광역학 요법) 또는 의학적 절차 (예컨대 수술, 방사선 치료, 고열 가열, 골수 또는 줄기 세포 이식)를 포함한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 적합한 항암 요법 또는 의학적 절차는 화학요법제 (예컨대 화학요법 약물)로의 치료, 방사선 치료 (예컨대 X-선, γ-선, 또는 전자, 양성자, 중성자, 또는 α 입자 빔), 고열 가열 (예컨대 마이크로웨이브, 초음파, 고주파 절제), 백신 요법 (예컨대 AFP 유전자 간세포성 암종 백신, AFP 아데노바이러스 벡터 백신, AG-858, 동종 GM-CSF-분비 유방암 백신, 수지상 세포 펩티드 백신), 유전자 요법 (예컨대 Ad5CMV-p53 벡터, MDA7을 코딩하는 아데노벡터, 아데노바이러스 5-종양 괴사 인자 알파), 광역학 요법 (예컨대 아미노레불린산, 모텍사핀 루테튬), 종양살상형 (oncolytic) 바이러스 또는 박테리아 요법, 수술, 또는 골수 및 줄기 세포 이식으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하고 본원에 기재된 바와 같은 방사선 치료를 개별적으로 또는 동시에 적용함으로써 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여한 후에 방사선 치료 (예컨대 x-선, γ-선, 또는 전자, 양성자, 중성자, 또는 α 입자 빔)를 함으로써 상기 대상체에서 암을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에 방사선 치료 (예컨대 x-선, γ-선, 또는 전자, 양성자, 중성자, 또는 α 입자 빔)를 적용한 후에 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 대상체에 투여함으로써 상기 대상체에서 암을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 방사선 요법 (예컨대 x-선, γ-선, 또는 전자, 양성자, 중성자, 또는 α 입자 빔)을 동시에 투여함으로써 상기 대상체에서 암을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 교모세포종을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 방법은 이온화 방사선 치료를 대상체에 적용한 후에 대상체에 화학식 I, I', II, II', IIa, III, III' 및 IV 중 임의의 화합물, 또는 표 1 및 3-10에 개시된 임의의 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 한 경우에, 치료는 12 Gy의 단일 용량 이온화 방사선을 갖는다. 또 다른 경우에, 표 1 및 3-10에 개시된 임의의 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물은 대상체에 40 mg/kg/일의 용량으로 투여된다. 다른 경우에, 방법은 이온화 방사선 치료를 대상체에 적용한 후에 대상체에 테모다르(Temodar)® 및 화학식 I, I', II, II', IIa, III, III' 및 IV 중 임의의 화합물, 또는 표 1 및 3-10에 개시된 임의의 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물을 하나 이상의 적합한 화학요법제와 조합하여 투여함으로써 상기 대상체에서 암을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 화합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 c-fms, c-kit, Flt3 또는 그의 조합으로부터 선택되는 단백질 키나제 및/또는 대식세포 또는 소교세포에 의해 매개되는 임의의 암 또는 본원에 기재된 바와 같은 암이다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 적합한 화학요법제는 아도젤레신, 알트레타민, 벤다무스틴, 비젤레신, 부술판, 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르모푸르, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 에스트라무스틴, 에토글루시드, 포테무스틴, 헵술팜, 이포스파미드, 임프로술판, 이로풀벤, 로무스틴, 만노술판, 메클로레타민, 멜팔란, 미토브로니톨, 네다플라틴, 니무스틴, 옥살리플라틴, 피포술판, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 라니무스틴, 사트라플라틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 티오테파, 트레오술판, 트리아지쿠온, 트리에틸렌멜라민, 트리플라틴 테트라니트레이트, 트로포스파미드, 및 우라무스틴을 포함하나 이들에 제한되는 것은 아닌 알킬화제; 아클라루비신, 암루비신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 엘사미트루신, 에피루비신, 이다루비신, 메노가릴, 미토마이신, 네오카르지노스타틴, 펜토스타틴, 피라루비신, 플리카마이신, 발루비신, 및 조루비신을 포함하나 이들에 제한되는 것은 아닌 항생제; 아미노프테린, 아자시티딘, 아자티오프린, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 데시타빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 히드록시우레아, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 넬라라빈, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 테가푸르-우라실, 티오구아닌, 트리메토프림, 트리메트렉세이트, 및 비다라빈을 포함하나 이들에 제한되는 것은 아닌 항대사물; 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 갈릭시맙, 겜투주맙, 파니투무맙, 페르투주맙, 리툭시맙, 브렌툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 90 Y 이브리투모맙 티욱세탄, 이필리무맙, 트레멜리무맙 및 항-CTLA-4 항체를 포함하나 이들에 제한되는 것은 아닌 항체 요법제, 면역요법제; 아나스트로졸, 안드로겐, 부세렐린, 디에틸스틸베스트롤, 엑세메스탄, 플루타미드, 풀베스트란트, 고세렐린, 이독시펜, 레트로졸, 류프롤리드, 메게스트롤, 랄록시펜, 타목시펜, 및 토레미펜을 포함하나 이들에 제한되는 것은 아닌 호르몬 또는 호르몬 길항제; DJ-927, 도세탁셀, TPI 287, 라로탁셀, 오르타탁셀, 파클리탁셀, DHA-파클리탁셀, 및 테세탁셀을 포함하나 이들에 제한되는 것은 아닌 탁산; 알리트레티노인, 벡사로텐, 펜레티니드, 이소트레티노인, 및 트레티노인을 포함하나 이들에 제한되는 것은 아닌 레티노이드; 데메콜신, 호모해링토닌, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 및 비노렐빈을 포함하나 이들에 제한되는 것은 아닌 알칼로이드; AE-941 (GW786034, 네오바스타트), ABT-510, 2-메톡시에스트라디올, 레날리도미드, 및 탈리도미드를 포함하나 이들에 제한되는 것은 아닌 항혈관신생제; 암사크린, 벨로테칸, 에도테카린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 엑사테칸, 이리노테칸 (또한 활성 대사물 SN-38 (7-에틸-10-히드록시-캄프토테신)), 루칸손, 미톡산트론, 픽산트론, 루비테칸, 테니포시드, 토포테칸, 및 9-아미노캄프토테신을 포함하나 이들에 제한되는 것은 아닌 토포이소머라제 억제제; 악시티닙 (AG 013736), 다사티닙 (BMS 354825), 에를로티닙, 게피티닙, 플라보피리돌, 이마티닙 메실레이트, 라파티닙, 모테사닙 디포스페이트 (AMG 706), 닐로티닙 (AMN107), 셀리시클립, 소라페닙, 수니티닙 말레이트, AEE-788, BMS-599626, UCN-01 (7-히드록시스타우로스포린), 베무라페닙, 다브라페닙, 셀루메티닙, 및 바탈라닙을 포함하나 이들에 제한되는 것은 아닌 키나제 억제제; 보르테조밉, 겔다나마이신, 및 라파마이신을 포함하나 이들에 제한되는 것은 아닌 표적화 신호 전달 억제제; 이미퀴모드, 인터페론-α, 및 인터류킨-2를 포함하나 이들에 제한되는 것은 아닌 생물학적 반응 조절제; 및 3-AP (3-아미노-2-카르복시알데히드 티오세미카르바존), 아트라센탄, 아미노글루테티미드, 아나그렐리드, 아스파라기나제, 브리오스타틴-1, 실렌기티드, 엘레스클로몰, 에리불린 메실레이트 (E7389), 익사베필론, 로니다민, 마소프로콜, 미토구아나존, 오블리메르센, 술린닥, 테스토락톤, 티아조푸린, mTOR 억제제 (예컨대 시롤리무스, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 데포롤리무스), PI3K 억제제 (예컨대 BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765), Cdk4 억제제 (예컨대 PD-332991), Akt 억제제, Hsp90 억제제 (예컨대 겔다나마이신, 라디시콜, 타네스피마이신), 파르네실트랜스퍼라제 억제제 (예컨대 티피파르닙), 및 아로마타제 억제제 (아나스트로졸 레트로졸 엑세메스탄)를 포함하나 이들에 제한되는 것은 아닌 다른 화학요법제로부터 선택된다. 바람직하게는, 암을 치료하는 방법은 대상체에 화학식 I, I', II, II', IIa, III', III, IV의 임의의 하나 이상의 화합물(들), 표 1, 3-10에 나열된 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 카페시타빈, 5-플루오로우라실, 카르보플라틴, 다카르바진, 게피티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, SN-38, 테모졸로미드, 빈블라스틴, 베바시주맙, 세툭시맙, 인터페론-α, 인터류킨-2, 또는 에를로티닙으로부터 선택되는 화합요법제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 화학요법제는 Mek 억제제이다. 예시적인 Mek 억제제는 AS703026, AZD6244 (셀루메티닙), AZD8330, BIX 02188, CI-1040 (PD184352), GSK1120212 (JTP-74057), PD0325901, PD318088, PD98059, RDEA119(BAY 869766), TAK-733 및 U0126-EtOH를 포함하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또 다른 실시양태에서, 화학요법제는 티로신 키나제 억제제이다. 예시적인 티로신 키나제 억제제는 AEE788, AG-1478 (티르포스틴 AG-1478), AG-490, 아파티닙 (YN968D1), AV-412, AV-951(티보자닙), 악시티닙, AZD8931, BIBF1120 (바르가테프), BIBW2992 (아파티닙), BMS794833, BMS-599626, 브리바닙 (BMS-540215), 브리바닙 알라니네이트(BMS-582664), 세디라닙 (AZD2171), 크리소파닌 산 (크리소파놀), 크레놀라닙 (CP-868569), CUDC-101, CYC116, 도비티닙 중젖산 (Dilactic acid) (TKI258 중젖산), E7080, 에를로티닙 히드로클로라이드 (타르세바, CP-358774, OSI-774, NSC-718781), 포레티닙 (GSK1363089, XL880), 게피티닙 (ZD-1839 또는 이레사), 이마티닙 (글리벡), 이마티닙 메실레이트, Ki8751, KRN 633, 라파티닙 (타이커브), 리니파닙 (ABT-869), 마시티닙 (마시베트, AB1010), MGCD-265, 모테사닙 (AMG-706), MP-470, 무브리티닙(TAK 165), 네라티닙 (HKI-272), NVP-BHG712, OSI-420 (데스메틸 에를로티닙,CP-473420), OSI-930, 파조파닙 HCl, PD-153035 HCl, PD173074, 펠리티닙 (EKB-569), PF299804, 포나티닙 (AP24534), PP121, RAF265 (CHIR-265), Raf265 유도체, 레고라페닙 (BAY 73-4506), 소라페닙 토실레이트 (넥사바르), 수니티닙 말레이트 (수텐트), 텔라티닙 (BAY 57-9352), TSU-68 (SU6668), 반데타닙 (작티마), 바탈라닙 디히드로클로라이드 (PTK787), WZ3146, WZ4002, WZ8040, XL-184 유리 염기 (카보잔티닙), XL647, EGFR siRNA, FLT4 siRNA, KDR siRNA, 메트포르민과 같은 항당뇨병제, PPAR 효능제 (로시글리타존, 피오글리타존, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 페노피브레이트, 인데글리타자르), 및 DPP4 억제제 (시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 두토글립틴, 게미글립틴, 알로글립틴)를 포함하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는 EGFR 억제제이다. 예시적인 EGFR 억제제는 AEE-788, AP-26113, BIBW-2992 (토복(Tovok)), CI-1033, GW-572016, 이레사, LY2874455, RO-5323441, 타르세바 (에를로티닙, OSI-774), CUDC-101 및 WZ4002를 포함하나 이들에 제한되는 것은 아니다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 (i) 화학식 I', I, II', II, IIa, III', III 또는 IV의 화합물, 또는 표 1 및 3-10에 나열된 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이들의 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 이성질체 및 (ii) 본원에 기재된 바와 같은 화학요법제를 포함하는 조성물을 제공한다. 조성물은 c-fms, c-kit, Flt3 또는 그의 조합으로부터 선택되는 단백질 키나제 및/또는 대식세포 또는 소교세포에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예시적인 질환 또는 상태는 줄기 세포 이식을 위한 줄기 세포 절제 및 골수준비, 원발성 진행성 다발성 경화증, 복합 부위 통증 증후군, 반사 교감신경 이영양증, 근육 이영양증, 뒤시엔느 근육 이영양증, 작열통, 신경염증, 신경염증성 장애, 양성 건망증, HIV, 빈스방거 유형 치매, 루이 소체를 갖는 치매, 전뇌증, 소뇌증, 뇌성 마비, 선천성 수두증, 복부 수종, 진행성 핵상 마비, 녹내장, 중독 장애, 의존증, 알콜중독, 진전, 윌슨병, 혈관성 치매, 다발 경색 치매, 전두측두엽 치매, 가성 치매, 방광암, 기저 세포 암종, 담관암종, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 유잉 육종, 위암, 신경교종 , 간세포성 암종, 호지킨 림프종, 후두 암종, 백혈병, 간암, 폐암, 흑색종, 중피종, 췌장암, 직장암, 신암, 편평 세포 암종, T 세포 림프종, 갑상선암, 단핵구성 백혈병, 크롬친화세포종, 악성 말초 신경 세포 종양, 악성 말초 신경초 종양 (MPNST), 피부 및 총상 신경섬유종, 평활근선종 종양, 유섬유종, 자궁 유섬유종, 평활근육종, 유두상 갑상선암, 역형성 갑상선 암, 수질 갑상선암, 여포성 갑상선암, 휘르틀레 세포 암종, 갑상선암, 복수, 악성 복수, 중피종, 타액선 종양, 타액선의 점액표피양 암종, 타액선의 선방 세포 암종, 위장 기질 종양 (GIST), 신체의 잠재적 공간에서 삼출액을 유발하는 종양, 흉막 삼출, 심막 삼출, 복막 삼출액 일명 복수, 거대 세포 종양 (GCT), 골의 GCT, 색소성 융모결절성 활막염 (PVNS), 건활막 거대 세포 종양 (TGCT), 건초의 TCGT (TGCT-TS), 기타 육종, 종양 혈관신생, 또는 주변분비 종양 성장을 포함하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Fms, CSF1R, CSF1 또는 IL-34를 비정상적으로 또는 다른 방식으로 발현하는 종양, 또는 상기 중 임의의 것의 활성화 돌연변이 또는 전위; 또는 Kit, SCFR, SCF를 비정상적으로 또는 다른 방식으로 발현하는 종양, 또는 상기 중 임의의 것의 활성화 돌연변이 또는 전위; 또는 및 Flt3, Flt3 리간드를 비정상적으로 또는 다른 방식으로 발현하는 종양, 또는 상기 중 임의의 것의 활성화 돌연변이 또는 전위를 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 Raf 억제제 및 화학식 I, I', II, II', IIa, III, III' 및 IV 중 임의의 화합물, 또는 표 1 및 3-10에 기재된 임의의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 베무라페닙 및 화학식 I, I', II, II', IIa, III, III' 및 IV 중 임의의 화합물, 또는 표 1 및 3-10에 기재된 임의의 화합물을 포함하는 조성물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 제공한다. 특정 경우에서, 본 개시내용은 베무라페닙 및 표 1 및 3-10에 기재된 임의의 화합물을 포함하는 조성물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 베무라페닙 및 표 1에 열거된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 다브라페닙 및 표 1에 열거된 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, Raf 억제제는 그 전문이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 7,863,288에 개시된 바와 같은 B-raf 억제제이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 흑색종 또는 전이성 흑색종을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 Raf 억제제 및 화학식 I, I', II, II', IIa, III, III' 및 IV 중 임의의 화합물, 또는 표 1 및 3-10에 기재된 임의의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 투여가 필요한 대상체에게 유효량의 베무라페닙 및 화학식 I, I', II, II', IIa, III, III' 및 IV 중 임의의 화합물, 또는 표 1 및 3-10에 기재된 임의의 화합물을 포함하는 조성물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 경우에서, 방법은 투여가 필요한 대상체에게 유효량의 베무라페닙 및 표 1에 기재된 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 베무라페닙 및 표 1에 열거된 화합물은 동시에 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 전이성 흑색종을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 방법은 투여가 필요한 대상체에게 베무라페닙을 투여한 후, 대상체에게 화학식 I, I', II, II', IIa, III, III' 및 IV 중 임의의 화합물, 또는 표 1 및 3-10에 기재된 임의의 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 경우에서, 방법은 투여가 필요한 대상체에게 베무라페닙을 투여한 후, 대상체에게 표 1에 열거된 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 전이성 흑색종을 치료하기 위한 방법을 제공하여, 여기서 방법은 투여가 필요한 대상체에게 화학식 I, I', II, II', IIa, III, III' 및 IV 중 임의의 화합물, 또는 표 1 및 3-10에 기재된 임의의 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 투여한 후 대상체에게 베무라페닙을 투여하는 것을 포함한다. 특정 경우에서, 방법은 투여가 필요한 대상체에게 유효량의 표 1에 기재된 화합물을 투여한 후, 대상체에게 베무라페닙을 투여하는 것을 포함한다. 특정 경우에서, 흑색종은 돌연변이체 B-raf 단백질 키나제에 의해 매개된다. 다른 경우에, 흑색종은 V600 돌연변이체 B-raf에 의해 매개된다. 또 다른 경우에, 흑색종은 V600A, V600M, V600R, V600E, V600K 또는 V600G B-raf 돌연변이체에 의해 매개된다. 다른 경우에, 흑색종은 V600E 돌연변이체 B-raf에 의해 매개된다.
IV. 키나제 표적 및 적응증
단백질 키나제는 다양한 생물학적 경로에서 생화학적 신호를 전파하는데 주요 역할을 한다. 500종 초과의 키나제가 기재되어 있으며, 특정한 키나제는 예를 들어 제한 없이, 암, 심혈관 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 및 다른 질환을 비롯한 폭넓은 범위의 질환 또는 상태 (즉, 적응증)에 연루되어 있다. 이와 같이, 키나제는 소분자 치료적 개입을 위한 중요한 콘트롤 포인트를 나타낸다. 본 개시내용에 따른 용도를 위해 고려되는 특이적 표적 단백질 키나제, 즉 Fms 키나제 및 Kit 키나제는 당업계에 기재되어 있으며, 여기에는, 제한 없이, 이러한 키나제 표적과 관련하여 그 개시내용이 본원에 참조로서 포함되는 미국 특허 출원 일련 번호 11/473,347 (또한 PCT 공개 번호 WO2007002433 참조)에 기재된 바와 같은 것이 포함되며, 뿐만 아니라 하기의 것이 포함된다:
Fms: 표적 키나제 Fms (즉, 고양이 맥도나우 육종(feline McDonough sarcoma))는 고양이 육종 바이러스의 수잔 맥도나우 균주(Susan McDonough strain)로부터 최초로 단리된 유전자 패밀리의 구성원이다. Fms는 염색체 5q33.2-q33.3 (기호: CSF1R)에 의해 코딩되는 108.0 kDa의 막횡단 티로신 키나제이다. 막횡단 수용체 Fms의 구조는 2개의 Ig-유사 영역, 1개의 IgC2-유사 도메인, 2개의 추가의 Ig-유사 영역, 1개의 TM 도메인, 및 TK 도메인을 포함한다.
Fms는 대식세포 콜로니-자극 인자 (M-CSF)에 대한 수용체이고, 단핵구-대식세포 계통의 성장 및 분화에 중요하다. Fms의 세포외 도메인에 대한 M-CSF의 결합 시, 수용체는 이량화되고, 세포질 티로신 잔기를 트랜스-자기인산화시킨다.
로빈슨(Robinson) 및 동료들 (Blood. 1969, 33:396-9)에 의해 처음 기재된 M-CSF는 대식세포의 생성, 분화, 및 기능을 조절하는 시토카인이다. M-CSF는 전구 세포의 분화를 자극하여 단핵구를 성숙시키고, 단핵구의 생존기간을 연장한다. 나아가, M-CSF는 단핵구 및 대식세포에서 세포독성, 슈퍼옥시드 생성, 식세포작용, 화학주성, 및 추가의 인자의 2차 시토카인 생성을 증강시킨다. 그러한 추가의 인자의 예는 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 인터류킨-6 (IL-6), 및 인터류킨-8 (IL-8)을 포함한다. M-CSF는 조혈을 자극하고, 파골세포 전구 세포의 분화 및 증식을 촉진하고, 지질 대사에 큰 영향을 미친다. 나아가, M-CSF는 임신에 있어서 중요하다. 생리학상, 다량의 M-CSF가 태반에서 생성되며, M-CSF는 영양막 분화에서 필수적인 역할을 하는 것으로 믿어진다 (Motoyoshi, Int J Hematol. 1998, 67:109-22). 임신 초기의 높아진 혈청 M-CSF 수준은 임신의 유지를 담당하는 면역 메카니즘에 참여할 수 있다 (Flanagan & Lader, Curr Opin Hematol. 1998, 5:181-5).
Fms의 이상 발현 및/또는 활성화는 급성 골수성 백혈병, AML에 연루된 것으로 추정되었다 (Ridge et al, Proc. Nat. Acad. Sci., 1990, 87:1377-1380). 코돈 301에서의 돌연변이는 해당 수용체의 리간드 독립성 및 구성적 티로신 키나제 활성에 의한 신생물 형질전환을 초래한다고 믿어진다. 코돈 969에서의 티로신 잔기는 아미노산 치환에 의해 방해되는 음성 조절 활성에 관여하는 것으로 나타났다. 따라서, Fms 돌연변이는 만성 골수단핵구성 백혈병 (20%) 및 AML 유형 M4 (23%)에서 가장 일반적이며, 이들 둘 모두 단핵구성 분화를 특징으로 한다.
AML과 관련된 상태는 만성 골수성 백혈병 (CML)이다. CML의 골수 모구성 발증 (BC) 동안, 비-무작위적인 추가의 염색체 이상이 환자의 80% 초과에서 발생한다. 그러나, 이들 세포유전 변화는 CML-BC의 임상 징후에 수개월 내지 수년까지 앞서는 것으로 보고되었으며, 이는 다른 생물학적 이벤트가 CML의 급성 변환의 다단계 과정에 참여할 수 있다는 것을 암시한다. 성장 인자의 자가분비 생성은 몇몇 혈액 악성종양에서, 특히 AML에서 발생하는 것으로 나타났다. 스페키아(Specchia) 등 [Br J Haematol. 1992 Mar; 80(3):310-6]은 IL-1 베타 유전자가 거의 모든 경우의 CML에서 골수 모구성 발증에서 발현되며, 높은 비율의 경우에서 M-CSF 유전자의 구성적 발현이 나타남을 입증하였다. 스페키아 등의 연구에서 동일한 환자 중 다수는 Fms의 동시적인 공-발현을 나타냈다. 포르볼 미리스테이트 아세테이트 (PMA)에 대한 백혈병성 세포의 노출 후, M-CSF 단백질의 방출은 연구된 환자 5명 중 3명에서 기록되었으나; 이들 환자에서 유의한 인터류킨-3 (IL-3), 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자 (GM-CSF) 또는 과립구 콜로니-자극 인자 (G-CSF)는 검출되지 않았다. 이는 성장 인자 분비의 상이한 패턴이 AML 및 CML에 존재하고, 별개의 분자 이벤트가 백혈병성 증식의 조절에 관여할 가능성이 있다는 것을 입증한다.
M-CSF, 주요 대식세포 성장 인자의 생성이 염증 동안 조직에서 증가한다는 관찰 (Le Meur et al, J. Leukocyte Biology. 2002;72:530-537)은 특정 질환에서의 Fms의 역할을 제공한다. 예를 들어, COPD는 완전히 가역적이지 않은 기류 제한을 특징으로 한다. 기류 제한은 통상적으로 진행성이고, 유독한 입자 또는 기체에 대한 폐의 비정상적 염증 반응과 연관된다. COPD의 만성 염증은 기도, 실질(parenchyma) 및 폐 혈관계에 걸쳐 관찰된다. 염증 세포 군집은 호중구, 대식세포, 및 T 림프구 (몇몇 환자에서는 호산구도 함께)로 이루어진다. 대식세포는 매개체, 예컨대 TNF-a, IL-8 및 LTB4를 방출함으로써 COPD 염증에서 조직화 역할을 하는 것으로 추정되는데, 상기 매개체들은 폐 구조를 손상시킬 수 있고/거나 호중구성 염증을 지속시킬 수 있다.
또한, M-CSF/fms 신호전달은 파골세포 형성 및 파골세포 전구체의 생존에 중요하다. 예를 들어, 폐경기에서의 에스트로겐 손실은 증가된 M-CSF를 초래하며, 이에 따라 파골세포 수 및 골 재흡수가 증가되고, 이는 골절 및 골다공증의 위험성을 증가시킨다. 따라서, 이 신호의 차단은 골 재흡수의 억제를 위한 표적이다 (Teitelbaum, Science. 2000;289:1504; Rohan, Science. 2000;289:1508).
아테롬성동맥경화증, 혈관 벽의 염증성 질환은 상당한 이환율 및 사망률과 연관된다. 아테롬성동맥경화증의 치료 및 예방에서 Fms 억제에 대한 효과는 몇몇 관찰에 의존한다 (Libby, Nature. 2002;420:868-874). 먼저, 동맥 내막에 존재하는 단핵구는 스캐빈저 수용체의 발현을 증가시키고, 변형된 지단백질을 내재화한다. 생성된 지질-보유 대식세포는 아테롬성동맥경화성 병변에 특징적인 포말 세포로 발달한다. 아테롬에서의 대식세포는 병변 진행에 연루된 시토카인 및 성장 인자를 분비한다. 추가로, 대식세포는 내막 내에서 복제된다. Fms를 통해, M-CSF는 단핵구로부터 지질-보유 대식세포로의 전이를 활성화시키고, 스캐빈저 수용체 A의 발현을 증대시킨다. 실제로, 아테롬성동맥경화판은 아테롬성동맥경화성 진행에 매우 중요한 M-CSF를 과발현시킨다. M-CSF가 결핍된 마우스는 정상 M-CSF를 갖는 마우스보다 덜 심각한 아테롬성동맥경화증를 겪는 것으로 밝혀졌다 (Rajavashisth, et. al., J. Clin. Invest. 1998;101:2702-2710; Qiao, et. al., Am. J. Path. 1997;150:1687-1699). 따라서, Fms의 억제제는 M-CSF 신호전달을 방해하여, 단핵구에서 대식세포 포말 세포로의 진행, 대식세포 생존 및 복제, 및 병변 진행에 참여하는 시토카인 신호전달을 손상시킨다.
기종에서의 M-CSF 및 Fms의 역할은 매트릭스 금속단백질의 조절을 통한 엘라스틴 대사의 조절에 관여하는 것으로 여겨진다. M-CSF는 생체내 폐포 대식세포 (AM)의 축적 및 기능을 조절하는 역할을 한다 (Shibata et al, Blood 2001, 98: pp. 2845-2852). 골화성 (Op/Op) 마우스는 검출가능한 M-CSF가 없고, 대식세포 수에 있어서 다양한 조직-특이적 감소를 나타낸다. 따라서, M-CSF의 부재로 인해 Op/Op 마우스에서 AM이 그의 수에 있어서 감소되고 변형된 기능을 갖는다는 가설이 수립되었다. 시바타(Shibata) 등은 폐 부분에서 확인되는 폐 대식세포가 동일연령 한배새끼 대조군에서의 발견과 비교하여 20일령 Op/Op 마우스에서는 그 수가 감소하였으나, 4개월보다 더 나이든 Op/Op 마우스에서는 감소하지 않는다는 것을 발견하였다. 기관지폐포 세척 (BAL)에 의해 회수된 AM의 수도 또한 대조군과 비교하여 어린 Op/Op 마우스에서는 감소하였으나 성인 Op/Op 마우스에서는 감소하지 않았다. 중요하게는, Op/Op 마우스의 AM은 대조군의 AM보다 더 높은 수준의 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP)를 자발적으로 방출한다. MMP의 증가된 방출에 따라, Op/Op 마우스는 비정상적 엘라스틴 침착을 가지며, 폐 염증에 대한 분자적 또는 세포적 증거의 부재 하에 기종을 자발적으로 발달시킨다. 따라서, 대식세포에서 M-CSF에 의한 메탈로엘라스타제 활성의 조절은 폐 또는 혈관에서의 엘라스틴 섬유의 분해를 조절할 수 있다.
전이성 암 세포는, 종양 세포에 의한 M-CSF를 포함하는 파골형성 인자의 생성으로 인해, 골절, 통증, 변형, 및 고칼슘혈증과 연관된 골 파괴를 야기한다 (Clohisy et al, Clin. Orthop. 2000, 373: 104-14). Fms 생성물에 대한 M-CSF의 결합은 파골세포의 형성 및 골용해성 활성을 자극한다 (Kodama et al, J. Exp. Med. 1991, 173: 269-72; Feng et al, Endocrinology 2002, 143: 4868-74). 따라서, 상기 수준의 Fms에서의 파골세포 활성의 억제는 골 전이의 개선을 위한 매우 주목할 만한 표적을 제공한다. Fms는 또한 전이성 유방암의 개선을 위한 표적이다 (Lawicki et al., Clin Chim Acta. 2006, Sep, 371(1-2):112-6; Wyckoff et al., Cancer Res. 2007, Mar 15, 67(6):2649-56).
신염은 신장의 염증이다. 이는 예를 들어 신장의 박테리아 감염 또는 독소에의 노출에 의해 야기될 수 있다. 그러나, 신염은 보다 일반적으로 비정상적 면역 반응으로부터 발달하며, 이는 예를 들어, 항체가 신장 자체 또는 신장 세포에 부착된 항원을 공격할 때, 또는 신체의 다른 부위에 형성된 항원-항체 복합체가 신장에 있는 세포에 부착될 때 발생할 수 있다. 몇몇 유형의 신염은 백혈구 및 항체의 침착물에 의한 신장 조직의 침윤을 수반한다. 다른 유형의 신염에서, 염증은 백혈구 또는 항체 없이 조직 부종 또는 반흔형성으로 이루어질 수 있다. 나아가, 신염은 신장 어느 부위에서도 발생할 수 있다. 사구체와 관련하여, 사구체의 점진적인 손상은 소변 생성의 감소 및 혈액 중 대사 폐기물의 축적을 야기한다. 사구체에 대한 손상이 심각할 때, 염증 세포 및 손상된 사구체 세포가 축적되고, 이는 사구체 내의 모세혈관을 압박하고, 여과를 방해한다. 반흔형성이 발달할 수 있고, 이는 신장 기능을 손상시키고 소변 생성을 감소시킨다. 일부 경우에서, 미세혈전이 소혈관에 형성될 수 있는데, 이는 추가로 신장 기능을 감소시킨다. 덜 일반적으로, 신염은 세관간질성 조직을 수반하며; 그러한 염증을 세관간질성 신염이라 부른다. 염증이 세관 및 세관간질성 조직을 손상시키는 경우에, 신장은 소변을 농축시키거나, 신체로부터 대사 폐기물을 제거 (배출)하거나, 또는 나트륨 및 다른 전해질, 예컨대 칼륨의 배출을 조절할 수 없게 될 수 있다. 세관 및 세관간질성 조직이 손상된 경우에, 신부전이 종종 발생한다. 따라서, Fms의 억제는 질환의 병인을 포함하는 염증 반응의 조절로 인해 신염에서의 치료적 개입을 위한 표적을 제공한다.
루푸스 신염, 즉 전신 홍반성 루푸스 (SLE)에서의 신장 연관은 불량한 예후를 갖는 일반적 질환 징후이다. 루푸스 신염에 대한 적어도 3가지의 잠재적으로 중복되는 면역병리 메카니즘이 실험 데이터에 의해 지지된다. 첫째, DNA 및 항-DNA로 주로 이루어진 순환 면역 복합체가 신장에 침적된다. 결과적인 보체 활성화 및 호중구의 화학주성은 국부 염증 과정을 야기한다. 둘째, 항원 및 항체 복합체의 제자리 형성이 유사하게 보체 활성화 및 백혈구 매개 손상을 야기할 수 있다. 셋째, 특정 세포 표적에 대한 항체가 신장 손상을 일으킬 수 있다. 추가의 메카니즘은 항인지질 항체 증후군을 갖는 SLE 환자에서 관찰된다. 사구체 혈전증은 음으로 하전된 인지질-단백질 복합체에 대한 항체 (예컨대, 생물학적 가양성 VDRL, 항카디오리핀 항체, 및 루푸스 항응고제)를 동반하는 응고항진으로부터 야기될 수 있다. 혈관간 루푸스 신염은 정상 진단 결과 또는 가벼운 정도의 단백뇨를 동반하나, 전형적으로 고혈압 또는 비정상적 요침전물이 없다. 국소 및 미만성 증식성 루푸스 사구체신염은 종종 신장 생존에 있어서 최악의 예후와 연관되고, 신증후군, 상당한 고혈압 및 비정상적 요침전물을 동반할 수 있다. 막성 루푸스 신염은 종종 중간 등급 내지 높은 등급의 단백뇨가 존재하지만, 통상적으로 고혈압의 부재 하에 정상적인 요침전물을 나타낸다. 혈관간 루푸스 신병증은 일반적으로 탁월한 예후와 연관되지만, 증식성 루푸스 신병증, 특히 미만성 변이체는 종종 고혈압, 적혈구 원주 및 신장 기능의 상당한 열화를 특징으로 한다. 고혈압, 활성 요침전물 또는 심각한 저보체혈증이 부재하는 신증후군은 루푸스 신병증의 막성 변이체를 암시한다. 막성 신병증은 일반적으로 우수한 예후 및 신장 기능의 상대적 보존과 연관된다. 그러나, 지속적인 신증후군 범위의 단백뇨의 존재 하에, 막성 루푸스 신병증은 실제로 신장 기능의 손실 및 말기 신질환 (ESRD)을 야기할 수 있다. 따라서, Fms의 억제는 질환의 병인을 포함하는 염증 반응의 조절로 인해 루푸스에서의 치료적 개입에 대한 표적을 제공한다.
대식세포 축적은 사구체신염의 다수의 형태에서 두드러진 특징이다. 신장 내에서의 대식세포의 국부 증식은 인간 및 실험 사구체신염에 기재되어 있으며, 염증 반응을 증대시키는데 중요한 역할을 할 수 있다. 이스벨(Isbel) 등 (Nephrol Dial Transplant 2001, 16: 1638-1647)은 국부 대식세포 증식 및 M-CSF의 신장 발현 사이의 관계를 연구하였다. 사구체 및 세관간질성 M-CSF 발현은 인간 사구체신염에서 상향조절되는 것으로 나타났는데, 이는 질환의 증식성 형태에서 가장 현저하다. 이는 국부 대식세포 증식과 연관되기 때문에, 증가된 신장 M-CSF 생성이 인간 사구체신염에서 국부 대식세포 증식을 조절하는데 중요한 역할을 한다는 것이 시사된다. 신장 염증의 모델 (UUO - 일측성 요관 폐쇄(unilateral ureteric obstruction))에서 항-Fms 항체 치료는 대식세포 축적을 감소시켰다 (Le Meur et al., J Leukocyte Biology, 2002, 72: 530-537). 따라서, Fms의 억제는 사구체신염에서 치료적 개입을 위한 표적을 제공한다.
인슐린 저항성 및 비만은 제II형 당뇨병의 특징이며, 인슐린 저항성 및 복부 내장 지방 축적 사이에는 강한 상관관계가 있다 (Bjorntrop, Diabetes Metab. Res. Rev., 1999, 15: 427-441). 현재 증거는 지방 조직에서의 대식세포 축적이 TNF-a 및 지방세포 변형 (비대증, 지질분해, 감소된 인슐린 감수성)을 야기하는 다른 인자를 방출하고, 또한 주위 조직에서 인슐린 저항성을 촉진시킨다는 것을 나타낸다. 따라서, 제2형 당뇨병에서의 대식세포 축적은 질환 진행에 중요하다. 따라서, Fms의 억제는 인슐린 저항성 및 고혈당증의 발달을 예방하는데 있어서 잠재성을 갖는다.
유사하게, M-CSF, 주요 대식세포 성장 인자의 생성이 염증 동안 조직에서 증가한다는 관찰은 예를 들어 염증성 질환과 같은 질환에서의 Fms의 역할을 가리킨다. 보다 특히, M-CSF의 상승된 수준이 상기 질환 상태에서 발견되기 때문에, Fms의 활성의 조절은 M-CSF의 증가된 수준과 연관된 질환을 개선할 수 있다.
Fms 억제제는 염증성 및 자가면역 적응증, 예를 들어, 제한 없이, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 건선, 피부염, 강직성 척추염, 다발근염, 피부근염, 전신 경화증, 소아 특발성 관절염, 류마티스성 다발근육통, 쇼그렌병, 랑게르한스 세포 조직구증 (LCH), 스틸병, 염증성 장 증후군, 궤양성 결장염, 크론병, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 이식 거부, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기종, 가와사키병, 혈구탐식 증후군 (대식세포 활성화 증후군), 다중심성 망상조직구증, 및 아테롬성동맥경화증; 대사 장애, 예를 들어, 제한 없이, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 인슐린 저항성, 고혈당증, 비만, 및 지질분해; 골 구조의 장애, 무기질침착 및 골 형성 및 재흡수, 예를 들어, 제한 없이, 골다공증, 골형성장애, 증가된 골절 위험성, 파제트병, 고칼슘혈증, 감염-매개된 골용해 (예컨대 골수염), 및 인공관절 주위의 골용해 또는 마모편-매개 골용해; 신장 및 비뇨생식기 질환, 예를 들어, 제한 없이, 자궁내막증, 신염 (예컨대 사구체신염, 간질성 신염, 루푸스 신염), 세뇨관 괴사, 당뇨병-연관 신장 합병증 (예컨대 당뇨병성 신병증), 및 신장 비대증; 중추 신경계의 장애, 예를 들어, 제한 없이, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 중증 근무력증, 만성 탈수초성 다발신경병증, 다른 탈수초성 장애, 졸중, 알츠하이머병 및 파킨슨병; 염증성 및 만성 통증, 예를 들어, 제한 없이, 골통; 악성종양, 예를 들어, 제한 없이, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 폐암, 췌장암, 전립선암, 유방암, 난소암, 신경모세포종, 육종, 골육종, 골의 거대 세포 종양, 건초의 거대 세포 종양 (TGCT), 색소성 융모결절성 활막염 (PVNS), 종양 혈관신생, 흑색종, 다형성 교모세포종, 신경교종, 중추 신경계의 다른 종양, 다른 조직으로의 종양의 전이, 및 다른 만성 골수증식성 질환, 예컨대 골수섬유증; 혈관염, 예를 들어, 제한 없이 콜라겐 혈관 질환, 결절성 다발동맥염, 베체트병, 사르코이드증, 가족성 지중해열, 처그-스트라우스 혈관염, 측두 동맥염, 거대 세포 동맥염, 다카야스 동맥염; 안과 적응증, 예를 들어, 제한 없이 포도막염, 공막염, 망막염, 연령 관련 황반 변성, 맥락막 신생혈관화, 당뇨병성 망막병증; 유전성 장애, 예를 들어, 제한 없이 가족섬유형성이상증, 신경섬유종증; 감염성 질환 적응증, 예를 들어, 제한 없이 인간 면역결핍 바이러스 연관 감염, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인간 과립구 아나플라즈마병; 리소솜 축적 장애, 예를 들어, 제한 없이 고셔병, 파브리병, 니만-픽병; 위장 적응증, 예를 들어, 제한 없이 간 경변증; 폐 적응증, 예를 들어, 제한 없이 폐 섬유증, 급성 폐 손상 (예컨대 호흡기-유도, 흡연- 또는 독소-유도); 및 수술 적응증, 예를 들어, 제한 없이 (심폐) 우회로 수술, 혈관 수술, 및 혈관 이식편을 치료하는데 유용할 수 있다.
Kit: 표적 키나제 Kit (즉, 고양이 하디-츠케르만(Hardy-Zuckerman) 4 육종 바이러스성 종양유전자)는 염색체 4q12 (기호: KIT)에 의해 코딩되는 109.9 kDa 막횡단 티로신 키나제이다. 수용체 단백질 티로신 키나제 (RPTK)는 세포 성장 및 증식을 조절하는 중요한 신호 전달 캐스케이드를 조절한다. 줄기 세포 인자 (SCF) 수용체 Kit는 유형 III 막횡단 RPTK이며, 이는 5개의 세포외 이뮤노글로불린 (IG) 도메인, 1개의 단일 막횡단 도메인, 및 키나제 삽입 절편에 의해 분리된 1개의 분리 세포질 키나제 도메인을 포함한다. Kit는 멜라닌세포, 비만 세포, 배세포, 및 조혈 세포의 발달에서 중요한 역할을 한다.
줄기 세포 인자 (SCF)는 S1 유전자좌에 의해 코딩되는 단백질이며, 이것을 확인하는데 사용되는 생물학적 특성을 기초로 하여, kit 리간드 (KL) 및 비만 세포 성장 인자 (MGF)로 또한 불리운다 (문헌 [Tsujimura, Pathol Int 1996, 46:933-938]; [Loveland, et al., J. Endocrinol 1997, 153:337-344]; [Vliagoftis, et al., Clin Immunol 1997, 100:435-440]; [Broudy, Blood 1997, 90:1345-1364]; [Pignon, Hermatol Cell Ther 1997, 39:114-116]; 및 [Lyman, et al., Blood 1998, 91:1101-1134.]에서 검토됨). 본원에서 약어 SCF는 Kit에 대한 리간드를 지칭한다.
SCF는, 엑손 6을 코딩하는 mRNA의 선택적 스플라이싱에 따라, 220 또는 248 달톤의 분자량을 갖는 막횡단 단백질로서 합성된다. 보다 큰 단백질은 단백질가수분해 절단되어 비공유결합적으로 이량체화되는 가용성, 글리코실화 단백질을 형성할 수 있다. SCF의 가용성 형태 및 막-결합 형태 둘 다는 Kit에 결합되어 이를 활성화할 수 있다. 예를 들어, 피부에서, SCF는 대부분 섬유모세포, 각질세포, 및 내피 세포에 의해 발현되며, 이는 Kit를 발현하는 멜라닌세포 및 비만 세포의 활성을 조절한다. 골에서, 골수 기질 세포는 SCF를 발현하고, Kit 발현 줄기 세포의 조혈을 조절한다. 위장관에서, 장 상피 세포는 SCF를 발현하고, 카잘(Cajal) 간질 세포 및 상피내 림프구에 영향을 미친다. 고환에서, 세르톨리 세포 및 과립막 세포는 배세포 상에서 Kit와 상호작용에 의해 정자발생을 조절하는 SCF를 발현한다.
OMIM에 따라, Kit로부터의 신호전달은 생체내 및 시험관내 둘 다에서 원시 배세포 성장에 필수적이다. KIT 신호전달 경로 중 다수의 하류 이펙터가 다른 세포 유형에서 확인되었으나, 어떻게 이들 분자가 원시 배세포 생존 및 증식을 조절하는지는 알려져 있지 않다. 원시 배세포에서 작용하는 KIT 이펙터의 확인은 이들 세포에서의 유전자 발현을 용이하게 조정하는 효과적 방법이 부재하여 어려웠다. 드 미구엘(De Miguel) 등 (2002)은 포유동물 배세포에서 유전자 발현을 조절하기 위한 레트로바이러스-매개 유전자 전달의 효능을 시험함으로써 이 문제를 극복하였다. 이들은 원시 배세포가 다양한 유형의 레트로바이러스로 성공적으로 감염될 수 있다는 것을 발견하였다. 이들은 이 방법을 사용하여 원시 배세포 성장을 조절하는데 있어서의 AKT1의 중요한 역할을 입증하였다 (OMIM MIM Number: 164920: 04/17/2006).
Kit의 이상 발현 및/또는 활성화는 다양한 병리적 상태에 연루된 것으로 추정되었다. 예를 들어, 신생물성 병리상태에 대한 Kit의 기여에 대한 증거는 백혈병 및 비만 세포 종양, 소세포 폐암, 고환암, 및 위장관 및 중추 신경계의 몇몇 암과 그의 연관성을 포함한다. 또한, Kit는 신경외배엽 기원의 여성 생식관 육종의 발암, 및 신경섬유종증과 연관된 슈반 세포 신생물에서 역할을 하는 것에 연루되었다. 비만 세포가 종양 미세환경을 변형시키고 종양 성장을 촉진시키는데 연관되어 있다는 것이 발견되었다 (문헌 [Yang et al., J Clin Invest. 2003, 112:1851-1861]; [Viskochil, J Clin Invest. 2003, 112:1791-1793]). Kit 억제제는 또한 표적 흑색종 (Smalley et al., Histol Histopathol. 2009, May, 24(5):643-50), 위장 기질 종양 (Demetri, GD, Semin Oncol. 2001, Oct, 28(5 Suppl 17):19-26), 신경섬유종증 (Yang et al., Cell, 2008, Oct 31, 135(3):437-48), 및 다발성 경화증 (Secor et al., J Exp Med. 2000, Mar 6, 191(5):813-22)에 사용될 수 있다.
Kit 억제제는 악성종양, 예를 들어, 제한 없이, 비만 세포 종양, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 고환암, 췌장암, 유방암, 메르켈 세포 암종, 여성 생식관의 암종, 신경외배엽 기원의 육종, 결장직장 암종, 상피내 암종, 위장 기질 종양 (GIST), 종양 혈관신생, 교모세포종, 성상세포종, 신경모세포종, 신경섬유종증 (신경섬유종증과 연관된 슈반 세포 신생물 포함), 급성 골수구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 비만세포증, 흑색종, 및 개 비만 세포 종양; 심혈관 질환, 예를 들어, 제한 없이 아테롬성동맥경화증, 심근병증, 심부전, 폐동맥 고혈압, 및 폐 섬유증; 염증성 및 자가면역 적응증, 예를 들어, 제한 없이, 알레르기, 아나필락시스, 천식, 류마티스 관절염, 알레르기성 비염, 다발성 경화증, 염증성 장 증후군, 이식 거부, 과다호산구증가증, 두드러기 및 피부염; 위장 적응증, 예를 들어, 제한 없이 위식도 역류 질환 (GERD), 식도염, 및 위장관 궤양; 안과 적응증, 예를 들어, 제한 없이 포도막염 및 망막염; 및 신경계 적응증, 예를 들어, 제한 없이 편두통을 치료하는데 유용할 수 있다.
Flt3: 표적 키나제 Flt3 (즉, Fms-유사 티로신 키나제 3)은 염색체 13q12 (기호: FLT3)에 의해 코딩되는 112.8 kDa의 막횡단 티로신 키나제이다. OMIM에 따라, 로즈넷(Rosnet) 등 (Genomics 1991, 9: 380-385)은 상기 논의된 클래스 3 수용체의 신규 구성원을 단리하였다. 이들은 FLT3으로 불리는 티로신 키나제 패밀리의 이 유전자가 해당 군의 다른 구성원과 강한 서열 유사성을 갖는다는 것을 입증하였다. 림프조혈계 줄기 세포는 실질적으로 모든 혈액 세포에 대한 저장소로서 작용하지만, 인간 또는 뮤린 골수 세포의 대략 0.01% 만을 구성한다. 이 군집을 단리하고 확장할 수 있는 능력은 암 및 유전 질환에 대한 골수 이식에서의 임상 응용을 갖는다. 스몰 (Small) 등 (Proc. Nat. Acad. Sci. 1994, 91: 459-463)은 줄기 세포 티로신 키나제 1, CD34+ 조혈 줄기 세포-풍부 라이브러리로부터의 뮤린 Flk2/Flt3의 인간 동족체에 대한 cDNA를 클로닝하였다. cDNA는 뮤린 동족체에 대하여 85% 동일성 및 92% 유사성을 갖는 993개 아미노산의 단백질을 코딩하였다. FLT3과 동일한 STK1은 KIT, FMS, 및 혈소판-유래 성장 인자 수용체를 포함하는 유형 III 수용체 티로신 키나제 패밀리의 구성원이다. 인간 혈액 및 골수에서의 STK1 발현은 CD34+ 세포를 제한하며, 군집은 줄기 세포/전구 세포에 의해 대량으로 풍부화된다. STK1 서열에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드는 조혈 콜로니 형성을 억제하였으며, 장기간의 골수 배양에서 가장 강했다. 이 데이터는 STK1이 조혈 줄기 세포 및/또는 전구 세포 상의 성장 인자 수용체로서 기능할 수 있다는 것을 시사한다 (OMIM MIM Numbers: 136351: 03/03/2005).
레비스(Levis) 등은 수용체 티로신 키나제 FLT3의 내부 탠덤 중복 (ITD) 돌연변이가 급성 골수성 백혈병 (AML)을 갖는 환자의 20% 내지 30%에서 발견된다는 것을 언급하였다. 이들 돌연변이는 수용체를 구성적으로 활성화시키며, 불량한 예후와 연관이 있는 것으로 보인다. 그의 연구에서, 용량-반응 세포독성 검정은 FLT3에 대해 활성인 티로신 키나제 억제제인 AG1295를 사용하여 AML을 갖는 환자로부터의 1차 모세포에 대해 수행되었으며, 이들은 AG1295가 FLT3/ITD 돌연변이를 보유하는 AML 모세포에 대해 특이적으로 세포독성이라는 것을 발견하였다. 이들은 이들 돌연변이가 백혈병성 과정에 기여하고, FLT3 수용체가 AML에서 치료 표적을 나타낸다는 것을 제시한다 (Levis et al., Blood 2001, 98:885-887). Flt3 억제제는 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 급성 림프모구성 백혈병을 치료하는데 유용할 수 있다.
키나제 활성 검정
키나제 활성에 대한 다수의 상이한 검정이 활성 조절제에 대한 검정 및/또는 특정한 키나제 또는 키나제 군에 대한 조절제의 특이성의 결정에 사용될 수 있다. 하기 실시예에 언급된 검정 이외에, 당업자는 사용될 수 있는 다른 검정을 용이하게 파악할 수 있고, 특정한 응용을 위해 검정을 변형할 수 있다. 예를 들어, 키나제에 관한 다수의 논문은 사용될 수 있는 검정을 기재하고 있다.
추가의 대안적 검정은 결합 결정을 사용할 수 있다. 예를 들어, 이러한 종류의 검정은 형광 공명 에너지 전달 (FRET) 구성으로, 또는 스트렙타비딘 또는 인광체-특이적 항체에 부착되는 공여자 및 수용자 시약을 다양하게 함으로써 알파스크린 (증폭된 발광 근접 동질 검정) 구성을 사용하여 구성될 수 있다.
V. 제제 및 투여
방법 및 화합물은 전형적으로 인간 대상체를 위한 요법에 사용될 것이다. 그러나, 이들은 또한 다른 동물 대상체에서 유사하거나 동일한 적응증을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 상이한 경로, 예를 들어 주사 (즉 비경구, 예를 들어 정맥내, 복강내, 피하, 및 근육내), 경구, 경피, 경점막, 직장, 또는 흡입제에 의해 투여될 수 있다. 그러한 투여 형태는 화합물이 표적 세포에 도달하도록 해야 한다. 다른 인자가 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예컨대 독성 및 화합물 또는 조성물이 그의 효과를 발휘하는 것을 방해하는 투여 형태가 고려된다. 기술 및 제제는 일반적으로 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005] (본원에 참조로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 사용되는 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 부형제, 예컨대 충전제, 결합제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 복합체화제, 가용화제, 및 계면활성제를 포함할 것이며, 이는 특정한 경로에 의한 화합물의 투여를 용이하게 하도록 선택될 수 있다. 담체의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 예컨대 락토스, 글루코스, 또는 수크로스, 전분 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 지질, 리포솜, 나노입자 등을 포함한다. 담체는 또한 용매로서의 또는 현탁액을 위한 생리학상 상용성인 액체, 예컨대, 예를 들어 주사용수 (WFI)의 멸균 용액, 염수 용액, 덱스트로스 용액, 행크 용액, 링거 용액, 식물성 오일, 미네랄 오일, 동물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 액상 파라핀 등을 포함한다. 부형제는 또한 예를 들어, 콜로이드성 이산화규소, 실리카 겔, 활석, 규산마그네슘, 규산칼슘, 소듐 알루미노실리케이트, 삼규산마그네슘, 분말화 셀룰로스, 거대결정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 가교 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 벤조산나트륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 스테아르산, 스테아르산알루미늄, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 실로이드(syloid), 스테아로웨트 C, 산화마그네슘, 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 수소화 목화 종자 오일, 피마자 종자 오일 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜 (예컨대 PEG 4000-8000), 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴록사머, 포비돈, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 소듐, 알긴산, 카세인, 메타크릴산 디비닐벤젠 공중합체, 소듐 도큐세이트, 시클로덱스트린 (예컨대 2-히드록시프로필-.델타.-시클로덱스트린), 폴리소르베이트 (예컨대 폴리소르베이트 80), 세트리미드, TPGS (d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트), 마그네슘 라우릴 술페이트, 소듐 라우릴 술페이트, 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜의 디-지방산 에스테르, 또는 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 트윈(Tween)®), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 지방산, 예컨대 올레산, 스테아르산 또는 팔미트산으로부터의 소르비탄 지방산 에스테르, 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 말토스, 락토스, 락토스 1수화물 또는 분무 건조된 락토스, 수크로스, 프룩토스, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 덱스트레이트, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트로스, 셀룰로스 아세테이트, 말토덱스트린, 시메티콘, 폴리덱스트로스, 키토산, 젤라틴, HPMC (히드록시프로필 메틸 셀룰로스), HPC (히드록시프로필 셀룰로스), 히드록시에틸 셀룰로스 등을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 경구 투여를 사용할 수 있다. 경구 사용을 위한 제약 제제는 통상적인 경구 투여 형태, 예컨대 캡슐, 정제, 및 액체 제제, 예컨대 시럽, 엘릭시르, 및 농축 점적제로 제제화될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 고체 부형제와 조합으로, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우에 적합한 보조제를 첨가한 후, 과립의 혼합물을 처리하여 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 용액 (예컨대 수성, 알콜성, 또는 유성 용액) 등을 수득할 수 있다. 적합한 부형제는 특히 충전제, 예컨대 당, 예를 들어 락토스, 글루코스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨; 셀룰로스 제제, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 (CMC), 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP: 포비돈); 유성 부형제, 예를 들어 식물성 및 동물성 오일, 예컨대 해바라기 오일, 올리브 오일, 또는 대구 간 오일이다. 경구 투여 제제는 또한 붕해제, 예컨대 가교 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산, 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨; 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘; 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨; 감미제, 예컨대 수크로스, 프룩토스, 락토스, 또는 아스파르탐; 천연 또는 인공 향미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일, 또는 체리 향미제; 또는 상이한 용량 또는 조합의 확인 또는 특성화에 사용될 수 있는 염료-물질 또는 안료를 함유할 수 있다. 또한 적합한 코팅을 갖는 당의정 코어가 제공된다. 이를 위하여, 농축된 당 용액이 사용될 수 있으며, 이는 임의로 예를 들어, 아라비아 검, 활석, 폴리-비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 제약 제제는 젤라틴으로 만들어진 푸시-핏(push-fit) 캡슐 ("겔캡"), 뿐만 아니라 젤라틴, 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 푸시-핏 캡슐은 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘 및, 임의로, 안정화제와의 혼합물로 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액상 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해되거나 현탁될 수 있다.
일부 실시양태에서, 주사 (비경구 투여)가 예컨대, 근육내, 정맥내, 복강내, 및/또는 피하로 사용될 수 있다. 주사를 위한 본원에 기재된 화합물은 멸균 액체 용액, 바람직하게는 생리학상 상용성인 완충제 또는 용액, 예컨대 염수 용액, 행크 용액, 또는 링거 용액 중에 제제화될 수 있다. 분산액은 또한 비-수용액, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 및 식물성 오일 중에 제제화될 수 있다. 용액은 또한 보존제, 예컨대 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등을 함유할 수 있다. 또한, 화합물은 고체 형태, 예컨대, 예를 들어, 동결건조 형태로 제제화되어, 사용전에 재용해되거나 현탁될 수 있다.
일부 실시양태에서, 경점막, 국소 또는 경피 투여가 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 이러한 제제에서, 침투 대상 장벽에 적절한 침투제가 사용된다. 그러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 경점막 투여를 위한 것으로서, 담즙 염 및 푸시드산 유도체를 들 수 있다. 또한, 투과를 용이하게 하기 위해 세제가 사용될 수 있다. 경점막 투여는 예를 들어, 비강 스프레이 또는 좌제 (직장 또는 질용)를 통해 수행될 수 있다. 국소 투여를 위한 본원에 기재된 화합물의 조성물은 당업계에 공지된 적절한 담체의 선택에 의해 오일, 크림, 로션, 연고 등으로 제제화될 수 있다. 적합한 담체는 식물성 또는 미네랄 오일, 백색 페트롤라툼 (백색 연질 파라핀), 분지쇄 지방 또는 오일, 동물 지방 및 고분자량 알콜 (C12 초과)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 담체는 활성 성분이 가용성이도록 선택된다. 유화제, 안정화제, 함습제 및 항산화제 뿐만 아니라 원하는 경우에 색소 또는 향료 역할을 하는 작용제가 또한 포함될 수 있다. 국소 적용을 위한 크림은 바람직하게는 미네랄 오일, 자가-유화성 밀랍 및 물의 혼합물로부터 제제화되며, 이 혼합물에서 소량의 용매 (예컨대, 오일) 중에 용해된 활성 성분이 혼합된다. 추가로, 경피 경로에 의한 투여는 활성 성분 및 임의로 당업계에 공지된 하나 이상의 담체 또는 희석제가 함침된 경피 패치 또는 드레싱, 예컨대 붕대를 포함할 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위해, 투여량 투여는 투여 요법 동안 간헐식이기 보다는 연속식일 것이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 흡입제로서 투여된다. 본원에 기재된 화합물은 건조 분말 또는 적합한 용액, 현탁액, 또는 에어로졸로서 제제화될 수 있다. 분말 및 용액은 당업계에 공지된 적합한 첨가제와 함께 제제화될 수 있다. 예를 들어, 분말은 적합한 분말 기재, 예컨대 락토스 또는 전분을 포함할 수 있고, 용액은 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올, 염화나트륨 및 기타 첨가제, 예컨대 산, 알칼리 및 완충제 염을 포함할 수 있다. 이러한 용액 또는 현탁액은 분무기, 펌프, 아토마이저, 또는 네뷸라이저 등을 통한 흡입에 의해 투여될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 또한 다른 흡입 요법제, 예를 들어 코르티코스테로이드, 예컨대 플루티카손 프로프리오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 부데소니드, 및 모메타손 푸로에이트; 베타 효능제, 예컨대 알부테롤, 살메테롤, 및 포르모테롤; 항콜린제, 예컨대 이프라트로프리움 브로마이드 또는 티오트로피움; 혈관확장제, 예컨대 트레프로스티날 및 일로프로스트; 효소, 예컨대 DNAase; 치료 단백질; 이뮤노글로불린 항체; 올리고뉴클레오티드, 예컨대 단일 또는 이중 가닥 DNA 또는 RNA, siRNA; 항생제, 예컨대 토브라마이신; 무스카린성 수용체 길항제; 류코트리엔 길항제; 시토카인 길항제; 프로테아제 억제제; 크로몰린 소듐; 네도크릴 소듐; 및 소듐 크로모글리케이트와 조합하여 사용될 수 있다.
투여되는 다양한 화합물의 양은 표준 절차에 의해, 화합물 활성 (시험관내, 예컨대 화합물 IC50 대 표적, 또는 동물 효능 모델에서의 생체내 활성), 동물 모델에서의 약동학 결과 (예컨대 생물학적 반감기 또는 생체이용률), 대상체의 연령, 크기, 및 중량, 및 대상체와 연관된 장애와 같은 인자를 고려하여 결정될 수 있다. 이들 및 다른 인자의 중요성은 당업자에게 익히 공지되어 있다. 일반적으로, 용량은 치료되는 대상체의 kg당 약 0.01 내지 50 mg, 또한 치료되는 대상체의 kg당 약 0.1 내지 20 mg 범위일 것이다. 다중 용량이 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한 동일한 질환을 치료하기 위해 다른 요법제와 조합하여 사용될 수 있다. 그러한 조합 사용은 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 상이한 시간에 투여하는 것, 또는 화합물 및 하나 이상의 다른 요법제를 공동-투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여량은 본 개시내용의 화합물 또는 조합하여 사용되는 다른 치료제 중 하나 이상에 대해 변화될 수 있으며, 예컨대, 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해, 단독으로 사용되는 화합물 또는 요법제와 비교하여 감소된 양으로 투여될 수 있다.
화학식 I', I, II', II, IIa, III', III 및 IV의 화합물 및 표 1 및 3-10에 열거되거나 본원에 기재된 것 중 임의의 화합물 또는 그의 염, 호변이성질체, 이성질체는 동일한 질환을 치료하기 위해 또 다른 화학요법제 또는 약물 또는 본원에 기재된 바와 같은 키나제 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 조합은 고정 용량 조성물일 수 있거나, 또는 화합물 및 또 다른 작용제, 약물 또는 키나제 억제제와 상이한 시간에, 또는 동시에 또는 개별적으로 공동-투여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여량은 본 개시내용의 화합물 또는 조합하여 사용되는 또 다른 작용제, 약물 또는 키나제 억제제 중 하나 이상에 대해 변화될 수 있으며, 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해, 예컨대 안전성 및/또는 효능을 개선시키기 위해, 단독으로 사용되는 화합물과 비교하여 감소 또는 증가된 양으로 투여될 수 있다.
조합 사용은 다른 요법, 약물, 의학적 절차 등과의 사용을 포함하는 것으로 이해되며, 여기서 다른 요법 또는 절차는 본원에 기재된 화합물과는 상이한 시간에 (예컨대 짧은 시간 내에, 예컨대 수시간 (예컨대 1, 2, 3, 4-24시간) 내에, 또는 보다 긴 시간 (예컨대 1-2일, 2-4일, 4-7일, 1-4주) 내에, 또는 본원에 기재된 화합물과 동일한 시간에 투여될 수 있다. 조합 사용은 또한 일회성으로 또는 드물게 투여되는 요법 또는 의학적 절차, 예컨대 수술과 함께, 다른 요법 또는 절차 전 또는 후의 짧은 시간 또는 보다 긴 시간 내에 투여되는 본원에 기재된 화합물의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물 및 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일한 투여 경로에 의해 전달되는 하나 이상의 기타 약물 치료제의 전달을 제공한다. 임의의 투여 경로를 위한 조합 사용은 본원에 기재된 화합물 및 동일한 투여 경로에 의해 전달되는 하나 이상의 기타 약물 치료제가 임의의 제제, 예를 들어 상기 2종의 화합물이 이들이 투여될 때 그의 치료적 활성을 유지하도록 하는 방식으로 화학적으로 연결되어 있는 제제 중에서 함께 전달되는 것을 포함한다. 한 측면에서, 기타 약물 요법제는 본원에 기재된 화합물과 공동-투여될 수 있다. 공동-투여에 의한 조합 사용은 공동-제제 또는 화학적으로 연결된 화합물의 제제의 투여, 또는 동일한 또는 상이한 경로에 의해 서로 짧은 시간 내에 (예컨대 1시간, 2시간, 3시간, 최대 24시간 내에) 투여되는 개별 제제 중의 2종 이상의 화합물의 투여를 포함한다. 개별 제제의 공동-투여는 하나의 장치, 예를 들어 동일한 흡입 장치, 동일한 시린지 등을 통한 전달에 의한 공동-투여, 또는 서로 짧은 시간 내의 개별 장치로부터의 투여를 포함한다. 본원에 기재된 화합물 및 동일한 경로에 의해 전달되는 하나 이상의 추가의 약물 요법제의 공동-제제는 물질들이 이들이 하나의 장치에 의해 투여될 수 있도록 함께 있는 제제, 예를 들어 하나의 제제로 조합된 개별 화합물 또는 화학적으로 연결되지만 그의 생물학적 활성을 여전히 유지하도록 변형된 화합물을 포함한다. 이러한 화학적으로 연결된 화합물은 실질적으로 생체내에서 유지되는 연결, 또는 생체내에서 파괴되어 2개의 활성 성분으로 분리될 수 있는 연결을 가질 수 있다.
VI. 실시예
본 개시내용과 관련된 실시예를 하기 기재한다. 대부분의 경우에서, 대안적 기술을 사용할 수 있다. 실시예는 예시적인 것이며 본 개시내용의 범주를 한정 또는 제한하지는 않는다. 본원에서 사용되며 도면에서 언급되는 화합물 A는 화학식 I, I', II, II', IIa, III, 및 III' 및 IV의 화합물, 표 1 및 3-10에 열거된 화합물, 및 실시예에 기재된 화합물을 지칭한다.
실시예 1: 합성
본원에 기재된 화합물 및 표 1, 3-10에 제시된 화합물의 합성은 PCT 특허 공개 번호 WO 2008/064255; WO 2008/064265; 및 WO 2011/057022, 및 미국 특허 출원 공개 번호 US 2009/0076046 및 US 2011/0112127에 기재되어 있다. 당업자는 상기 언급된 특허 출원에 기재된 절차를 사용하여 화학식 I', I, II, II', IIa, III', III 및 IV에 포함되는 모든 화합물을 쉽게 제조할 수 있다.
실시예 2: 화합물 형태 및 제제
본원에 개시된 화합물은 추가의 형태, 예컨대 다형체, 염 형태 및 복합체로 제조될 수 있다. 그러한 고체 형태는 생물제약 특성을 추가로 개선시킬 수 있으며, 추가로 제제화되어 생물제약 특성을 증진시킬 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 산 부가염, 예컨대 히드로클로라이드 또는 토실레이트 염을 형성하거나, 또는 다양성자산, 예컨대 시트르산과의 복합체를 형성하며, 바람직하게는 여기서 복합체는 실질적으로 무정형이다. 또한, 그러한 무정형 복합체는 중합체, 예컨대 HPMCAS의 첨가로써 처리되어 무정형 형태를 추가로 안정화시킬 수 있다. 또한, 과정은 이 물질의 분무 건조를 포함할 수 있다. 화합물을 400 내지 500 mL의 아세톤에 용해시키고, 교반 및 가열하면서 에탄올 중에 용해된 1 당량의 시트르산에 첨가한다. 용액을 스프레이 건조시켜 건조된 복합체를 제공한다. 예를 들어 HPMCAS, 또는 유드라짓® L100-55 및 폴록사머 407의 혼합물 중 하나를 사용하여 동일한 비의 아세톤/에탄올 중의 중합체에의 화합물/시트레이트 복합체의 첨가와 함께 추가의 물질을 제제화한다. 한 샘플에서, 성분을 40 내지 50％ 화합물, 15 내지 25％ 시트르산, 25 내지 35％ 유드라짓® L100-55, 및 1 내지 10％ 폴록사머 407의 중량비로 합한다. 한 샘플에서, 성분을 40 내지 50％ 화합물, 15 내지 25％ 시트르산, 및 30 내지 40％ HPMCAS의 중량비로 합한다. 생성된 복합체 또는 복합체의 제제의 무정형 성질은 X-선 분말 회절 (XRPD), 적외선 분광측정법, 및 시차 주사 열량측정법에 의해 측정할 수 있다. 예를 들어 Cu Kα 방사선을 사용하는 시마주(Shimadzu)XRD-6000 X-선 분말 회절계를 사용한다. 튜브 전압 및 전류의 세기는 각각 40 kV 및 40 mA로 설정한다. 발산 및 산란 슬릿은 1°로 설정하고, 수광 슬릿은 0.15 mm로 설정한다. 회절된 방사선을 NaI 섬광 검출기에 의해 검출한다. 2.5° 내지 40° 2θ의 3°/분 (0.4 초/0.02° 단계)로의 θ-2θ 연속식 스캔을 사용한다. 규소 표준을 분석하여 기기 정렬을 조사한다. XRD-6100/7000 v.5.0을 사용하여 데이터를 수집하고 분석한다. 규소 삽입된 알루미늄 홀더에 두어 분석을 위해 샘플을 제조한다. DSC를 사용하여 복합체가 특징적인 전이가 결여되어 있으며, 임의의 유리 염기 결정질 전이 이전에 완전히 용융됨을 입증하며, 이들 복합체가 무정형임을 추가로 지지한다.
실시예 3: 화합물 특성
Fms, Flt-3 및 Kit 키나제 중 어느 하나에 대한 화합물의 억제 활성이 질환의 치료에서의 그의 활성에 중요하지만, 본원에 기재된 화합물은 약제로서의 이점 또한 제공하는 바람직한 특성을 나타낸다. 일부 경우에서, Kit 및 다른 키나제에 대한 Fms 선택성은 특정 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 골관절염, 사구체신염, 간질성 신염, 루푸스 신염, 세뇨관 괴사, 당뇨병성 신병증 또는 신장 비대증의 치료에 대한 바람직한 활성을 제공한다. 일부 경우에서, 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 없는 화합물과 조합된 화합물의 Fms 선택성은 특정 질환, 예컨대 골관절염, 사구체신염, 간질성 신염, 루푸스 신염, 세뇨관 괴사, 당뇨병성 신병증 또는 신장 비대증의 치료에 대한 바람직한 활성을 제공한다. 일부 경우에서, 혈액 뇌 장벽을 효과적으로 통과할 수 있는 화합물과 조합된 화합물의 Fms 선택성은 특정 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 알츠하이머병 또는 파킨슨병의 치료에 대한 바람직한 활성을 제공한다. 일부 경우에서, 이중 Fms/Kit 활성은 특정 질환, 예컨대 전이성 유방암, 전립선암, 다발성 골수종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 뇌 전이, 신경섬유종증, 위장 기질 종양, 류마티스 관절염 또는 다발성 경화증의 치료에 대한 바람직한 활성을 제공한다. 일부 경우에서, 이중 Fms/Flt-3 활성은 특정 질환, 예컨대 급성 골수성 백혈병의 치료에 대한 바람직한 활성을 제공한다. 생화학적 및 세포 기반 검정 둘 다에서의 Fms, Kit, Flt-3, 또는 적어도 Fms 및 Kit 둘 다, 또는 적어도 Fms 및 Flt-3 둘 다에 대한 키나제 억제 활성의 입증 이외에, 화합물은 개선된 용해도, 개선된 약동학 특성, 및 낮은 Cyp 억제를 갖는다. 하기 검정 또는 당업자에게 이용될 수 있는 유사한 검정으로 화합물을 평가한다.
생화학적 및 세포 기반 활성에 대한 검정은 문헌, 예를 들어 미국 특허 출원 공개 번호 US 2007/0032519, US 2009/0076046 및 US 2011/0112127에 공지되어 있으며, 상기 개시내용은 이러한 검정과 관련하여 본원에 참조로 포함된다. 한 검정에서, c-Kit 키나제 활성의 억제에 대하여 생화학적 활성 IC50 값을 측정하며, 여기서 펩티드 기질의 인산화의 억제를 화합물 농도의 함수로서 측정한다. 시험되는 화합물을 20 mM의 농도로 DMSO에 용해시켰다. 이들을 30 μL - 120 μL의 DMSO (4 mM)에 희석시키고, 1 μL를 검정 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 이들을 전체 8개 지점에 대하여 1:2 연속 희석 (50 μL - 100 μL DMSO)시켰다. 각 키나제 반응물이 1x 키나제 완충제 (25 mM HEPES, pH 7.5, 2 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 0.01％ 트윈-20, 1 mM DTT, 0.01％ BSA), 5％ DMSO 및 100 μM ATP 중 20 μL이도록 플레이트를 제조하였다. 기질은 30 nM 비오틴-(E4Y)10 (밀리포어)이었다. C-kit 키나제 (밀리포어 (#14-559)로부터 입수하거나 또는 미국 특허 출원 공개 번호 2009/0076046 (이 개시내용은 본 검정과 관련하여 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것과 같이 제조됨)는 샘플 당 0.75 ng이었다. 실온에서 1시간 동안의 키나제 반응물의 인큐베이션 이후에, 정지 완충제 (25 mM Hepes pH 7.5, 100 mM EDTA, 0.01％ BSA) 중 5 μL의 공여자 비드 (스트렙타비딘 코팅된 비드 (퍼킨 엘머 라이프 사이언스(Perkin Elmer Life Science)) 최종 농도 10 μg/mL)를 첨가하고, 샘플을 혼합하고, 실온에서 20분 동안 인큐베이션하고, 이후 정지 완충제 중 5 μL의 수용자 비드 (PY20 코팅된 비드 (퍼킨 엘머 라이프 사이언스) 최종 농도 10 μg/mL)를 첨가하였다. 샘플을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, 웰 당 신호를 엔비전 리더(Envision reader)에서 판독하였다. 인산화 기질은 PY20 항체의 결합 및 공여자 및 수용자 비드의 회합을 유발하여, 신호가 키나제 활성과 상호 연관되도록 하였다. 신호 대 화합물 농도를 사용하여 IC50을 측정하였다.
한 검정에서, Fms 키나제 활성의 억제에 대하여 생화학적 활성 IC50 값을 측정하였으며, 여기서 펩티드 기질의 인산화의 억제를 화합물 농도의 함수로서 측정하였다. DMSO (1 μL)에 용해된 시험되는 화합물을 백색 384-웰 플레이트 (코스타 #3705)에 첨가하였다. Fms 키나제 (인비트로젠 #PV3249), 비오틴-(E4Y)10 기질 (업스테이트 바이오텍(Upstate Biotech), Cat# 12-440) 및 ATP (시그마, Cat#A-3377)의 작업 원액(working stock)을 25 mM Hepes pH 7.5, 0.5 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 2 mM DTT, 0.01％ BSA 및 0.01％ 트윈-20 중에서 제조하였다. 모든 성분을 20 μL의 부피 중 1 ng/웰 Fms, 30 nM 비오틴-(E4Y)10 (업스테이트 바이오테크놀로지(Upstate Biotechnology)) 및 100 μM ATP의 최종 농도로 384-웰 플레이트에 첨가하였다. 각 샘플은 5％ DMSO에 있었다. 이어서, 플레이트를 30℃에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 사용 직전에, 알파스크린 PY20 검출 키트 (퍼킨엘머, Cat#676601M)로부터의 공여자 및 수용자 비드의 작업 원액을 25 mM Hepes pH 7.5, pH 7.4, 100 mM EDTA, 0.01％ BSA 중에서 제조하였다. 반응의 정지를 위하여, 어두운 곳에서 플레이트의 뚜껑을 열고, 5 μL의 공여자 비드 용액 (스트렙타비딘 비드)를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 이어서 5 마이크로리터의 수용자 비드 용액 (PY20 코팅된 비드)을 각 웰에 첨가하였다. 각 비드의 최종 농도는 10 μg/mL였다. 플레이트를 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 형광 신호를 엔비전 판독기에서 기록하였다. 인산화 기질은 PY20 항체의 결합 및 공여자 및 수용자 비드의 회합을 유발하여, 신호가 키나제 활성과 상호 연관되도록 하였다. 신호 대 화합물 농도를 사용하여 IC50을 측정하였다.
한 검정에서, Flt-3 키나제 활성의 억제와 관련하여 생화학적 활성 IC50 값을 측정하였으며, 여기서 펩티드 기질의 인산화의 억제를 화합물 농도의 함수로서 측정하였다. DMSO (1 μL)에 용해된 시험되는 화합물을 백색 384-웰 플레이트 (코스타 #3705)에 첨가하였다. Flt-3 키나제 (인비트로젠), 비오틴-(E4Y)10 기질 (업스테이트 바이오텍, Cat# 12-440) 및 ATP (시그마, Cat#A-3377)의 작업 원액을 25 mM Hepes pH 7.5, 5 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 1 mM DTT 및 0.01％ 트윈-20 중에서 제조하였다. 모든 성분을 20 μL의 부피 중 1 ng/웰 Flt-3, 30 nM 비오틴-(E4Y)10 및 100 μM ATP의 최종 농도로 384-웰 플레이트에 첨가하였다. 각 샘플은 5％ DMSO에 있었다. 이어서 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 사용 직전에, 알파스크린 PY20 검출 키트 (퍼킨엘머, Cat#676601M)로부터의 공여자 및 수용자 비드의 작업 원액을 25 mM Hepes pH 7.5, pH 7.4, 100 mM EDTA. 0.3％ BSA 중에서 제조하였다. 반응의 정지를 위하여, 어두운 곳에서 플레이트의 뚜껑을 열고, 5 μL의 공여자 비드 용액 (스트렙타비딘 비드)을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 이어서 5 마이크로리터의 수용자 비드 용액 (PY20 코팅된 비드)을 각 웰에 첨가하였다. 각 비드의 최종 농도는 10 μg/mL였다. 플레이트를 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 형광 신호를 엔비전 리더에서 기록하였다. 인산화 기질은 PY20 항체의 결합 및 공여자 및 수용자 비드의 회합을 유발하여, 신호가 키나제 활성과 상호 연관되도록 하였다. 신호 대 화합물 농도를 사용하여 IC50을 측정하였다.
화합물을 다양한 세포 기반 검정에서 평가하였다. 예를 들어, BCR-FMS/BaF3, BCR-KIT/BaF3, M-NFS-60, M-07e 및 BAC1.2F5 세포 증식 검정을 사용하여 Fms 또는 Kit의 억제 활성을 평가하였으며, MV-4-11 세포 증식 검정을 사용하여 Flt-3에서의 억제 활성을 평가하였다. 시약 및 검정 조건은 다음과 같다:
BCR-FMS/BaF3 및 BCR-KIT/BaF3 세포:
10％ FBS, 1％ PenStrep, 1％ NEAA 및 1％ L-글루타민을 함유하며 1 mg/mL G418 및 5％ WEHI-CM (또는 재조합 뮤린 IL-3)이 보충된 RPMI에서 유지됨
융합 세포(Confluent cell)를 3 내지 4일 마다 1:50 - 1:100으로 분리한다.
M-NFS-60 세포 (ATCC #CRL-1838):
10％ FBS, 1％ Hepes, 1％ Na피루베이트 및 0.45％ 글루코스를 함유하며 62 ng/mL 뮤린 M-CSF가 보충된 RPMI에서 유지됨
융합 세포를 3 내지 4일 마다 1:20으로 분리한다.
M-07e 세포 (DSMZ #ACC 104):
10％ FBS를 함유하며 200 ng/mL 인간 SCF 또는 75 ng/μL SCF (R&D 시스템즈 255-SC) 중 하나로 보충된 IMDM에서 유지됨
융합 세포를 3 내지 4일 마다 1:5 - 1:10으로 분리한다.
BAC1.2F5 세포:
10％ 신생 송아지 혈청(Newborn Calf Serum; 인비트로젠 #26010-074)을 함유하며 36 ng/mL 뮤린 M-CSF가 보충된 알파-MEM에서 유지됨
융합 세포를 3 내지 4일 마다 1:4로 분리한다.
MV-4-11 세포:
10％ FBS를 함유하는 이스코브 변형 둘베코 배지에서 유지됨
융합 세포를 3 내지 4일 마다 1:4로 분리한다.
제1일에, 세포를 계수하고, 이어서 1000 rpm에서 5분 동안 원추형 튜브에서 원심분리하였다. 상청액을 제거하고, 세포를 다음과 같이 재현탁하였다:
BCR-FMS/BaF3 및 BCR-KIT/BaF3: 2×105개 세포/mL로 성장 배지 + 1 mg/mL G418 (WEHI/IL-3 부재)에 재현탁함
M-NFS-60: 5×105개 세포/mL로 성장 배지 + 62 ng/mL 뮤린 M-CSF에 재현탁함
M-07e: 5×105개 세포/mL로 성장 배지 + 200 ng/mL 인간 SCF에 재현탁함
BAC1.2F5: 1.4×105개 세포/mL로 성장 배지 + 36 ng/mL 뮤린 M-CSF에 재현탁함
MV-4-11: 5×105개 세포/mL로 성장 배지 + 10％ FBS에 재현탁함
세포를 96-웰 접시 (코닝(Corning) 3610)의 각 웰에 플레이팅 (50 μL)하고, 37℃에서 밤새 5％ CO2에서 인큐베이션하고, 다음과 같은 세포의 최종 농도로 세포를 플레이팅하였다.
BCR-FMS/BaF3 및 BCR-KIT/BaF3: 웰 당 10,000개 세포
M-NFS-60: 웰 당 25,000개 세포
M-07e: 웰 당 25,000개 세포
BAC1.2F5: 웰 당 7,000개 세포
MV-4-11: 웰 당 25,000개 세포
제2일에, 5 mM의 최대 농도의 화합물을 대조군으로서 DMSO와 함께 전체 8개 지점 적정에 대하여 1:3 연속 희석시켰다. 각 희석 지점의 1 μL 분취액을 249 μL 성장 배지에 첨가하고, 50 μL를 세포를 함유하는 웰에 첨가하여, 최대 농도 지점에 대하여 10 μM 화합물을 제공하였다. 세포를 37℃에서 3일 동안 5％ CO2에서 인큐베이션하였다.
제5일에, ATPlite 1 단계 발광 검정 시스템 (퍼킨 엘머 # 6016739)이 세포 배양과 함께 실온에서 진행되었다. ATPlite를 각 웰에 다음과 같이 첨가하였다:
BCR-FMS/BaF3 및 BCR-KIT/BaF3: 웰 당 25 μL
M-NFS-60: 웰 당 25 μL
M-07e: 웰 당 40 μL
BAC1.2F5: 웰 당 50 μL
MV-4-11: 웰 당 40 μL
세포를 실온에서 10분 동안 인큐베이션하고, 이어서 발광을 새파이어(Safire) 판독기에서 판독하였다. 측정된 발광은 세포 수와 직접적으로 상호 연관되어 있어, 화합물 농도의 함수로서의 판독을 사용하여 IC50 값을 측정하도록 한다.
추가로, 파골세포 분화 검정을 사용하여 골 질환, 예컨대 골관절염의 치료에 대한 Fms 억제제의 효능을 평가하였다. 제0일에, 파골세포 배지 BulletKit (론자(Lonza) 카탈로그 # PT-8001, 배지, FBS, L-글루타민, PenStrep, RANKL 및 M-CSF 함유) 배지를 해동시키고, 키트로부터의 FBS, L-글루타민 및 PenStrep을 100 mL의 파골세포 전구체 기초 배지에 첨가하여, 파골세포 전구체 성장 배지 (OPGM)를 제공하였다. 이를 37℃로 가온시켰다. 크라이오바이알(cryovial)에서 동결된 파골세포 전구체 세포 (론자 카탈로그 # 2T-110)를 37℃로 가온시키고, 50 mL 원추형 튜브로 옮겼다. 크라이오바이알을 OPGM으로 헹구고, 스월링하면서 세포의 원추형 튜브에 적가하고, 이어서 OPGM의 첨가와 함께 부피를 20 내지 30 mL로 조절하였다. 세포를 실온에서 15분 동안 200 x g에서 원심분리하고, 거의 대략 3 mL의 상청액을 신규한 원추형 튜브로 제거하였다. 세포를 나머지 상청액에 현탁시키고, 스월링하면서 적가된 OPGM과 함께 부피를 10 내지 15 mL로 조절하였다. 세포를 실온에서 15분 동안 200 x g에서 원심분리하고, 거의 대략 1 mL의 상청액을 제거하였다. 세포를 나머지 상청액에 재현탁시키고, 계수하고, 적절한 양의 OPGM과 함께 부피를 조절하여 대략 1×105개 세포/mL를 제공하였다. 세포의 0.1 mL 분취액을 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 시험되는 화합물을 8개 지점의 1:3 연속 희석과 함께 2.5 mM의 고농도로의 플레이팅을 위해 DMSO 중에서 제조하였다. 각 화합물 희석액의 1 μL 분취액을 96 웰 v-바닥 폴리프로필렌 플레이트에 첨가하고, 0.124 mL의 OPGM을 화합물에 첨가하였다. 이어서 OPGM 중 화합물 50 μL를 96-웰 플레이트에의 파골세포 전구체 세포에 첨가하였다 (5 μM의 최대 시험 농도를 제공함). BulletKit로부터의 RANKL (2 μg)을 1 mL의 OPGM에 녹이고, 이어서 간단하게 볼텍싱 및 원심분리하였다. RANKL의 792 μL 분취액을 6 mL의 OPGM에 첨가하고, 50 μL를 아래쪽의 대조군 웰에 첨가하였다. 이어서, BulletKit로부터의 76.6 μL M-CSF (10 μg/mL)를 나머지 5.8 mL의 OPGM/RANKL 용액 (4X RANKL/M-CSF/OPGM)에 첨가하였다. 이의 50 μL 분취액을 나머지 웰에 첨가하고, 나머지는 추후 사용을 위하여 4℃에서 보관하였다. 플레이트를 37℃에서 6일 동안 인큐베이션하고, 이어서 나머지 OPGM/RANKL/M-CSF 용액을 37℃로 가온시켰다. 나머지 대략 198 μL를 6 mL의 OPGM과 합하였다. 배지를 파골세포 웰로부터 흡인 제거하고, 100 μL의 RANKL/OPGM을 아래쪽의 대조군에 첨가하였다. 나머지 RANKL/OPGM을 대략 18.5 μL의 나머지 M-CSF와 합하였다. 제0일로부터의 나머지 4X RANKL/M-CSF/OPGM을 1X로 희석시키고, 새로이 제조한 용액과 합하였다. 이의 0.1 mL 분취액을 각 파골세포 웰에 첨가하고, 37℃에서 1일 동안 인큐베이션하였다. 산 포스파타제 키트 (케이만 케미칼 카탈로그 # 10008051)를 실온으로 가온시켰다. 검정 완충제를 45 mL의 물과 함께 희석시켰다 (5 mL). 각 플레이트에 대하여, 2개 기질 정제를 4.5 mL의 검정 완충제에 용해시키고, 볼텍싱에 의해 혼합하여 정제를 파괴하였다. 정지 용액을 36 mL의 물과 함께 희석시켰다 (12 mL). 조직 배양 후드에서, 20 μL의 각 파골세포 웰 상청액을 96 웰 플레이트로 옮겼다. 기질 용액 중 30 μL 분취액을 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 20분 동안 인큐베이션하고, 이어서 100 μL 정지 용액을 각 웰에 첨가하였다. 각 웰의 흡광도를 새파이어 플레이트 판독기에서 405 nM에서 판독하였다. 흡광도 판독을 농도에 대하여 플로팅하여, 각 화합물에 대한 IC50을 제공하였다.
표 1 및 3-10에 열거된 예시적인 화합물에 대한 Fms 및 Kit 생화학적 억제 활성 및 선택성 (Kit IC50/FmsIC50) 및 BCR-FMS/BaF3 및 BCR-KIT/BaF3 세포 기반 억제 활성 선택성 (Kit IC50/FmsIC50)은 미국 특허 출원 공개 번호 US 2009/0076046 및 US 2011/0112127에 기재되어 있으며, 이는 참조로 포함된다.
표 4-6에 열거된 특정 화합물에 대한 Fms 및 Flt-3 생화학적 억제 활성 및 BCR-FMS/BaF3 및 MV-4-11 세포 기반 억제 활성은 미국 특허 출원 공개 번호 US 2011/0112127에 기재되어 있으며, 이는 참조로 포함된다. 본원에 기재된 것과 같은 표 1, 3 및 10에 열거된 화합물은 Fms 및 Flt-3 생화학적 검정 및 BCR-FMS/BaF3 및 MV-4-11 세포 기반 검정에서 0.1 μM 미만의 IC50을 나타낸다.
화합물 P-1554, P-2001, P-2003, P-2004, P-2019, P-2028, P-2029, P-2030, P-2031, P-2032, P-2037, P-2038, P-2045, P-2048, P-2049, P-2052, P-2057, P-2061, P-2063, P-2064, P-2070, P-2146, P-2147, P-2157, P-2165, P-2176, P-2193, 및 표 1 및 3-10에 제시된 화합물은 파골세포 분화 검정에서 0.1 μM 미만의 IC50을 보였다.
표 1, 3-10에 열거된 화합물, 및 본원에 기재된 화합물은 미국 특허 출원 공개 번호 US 2007/0032519, US 2009/0076046 및 US 2011/0112127에 기재된 Fms 검정 중 하나 이상에서 1 μM 미만의 IC50을 보였다.
상대 용해도의 지표로서, 수용액에서의 화합물의 탁도를 평가하였다. 상이한 생리학적 구획, 예컨대 위, 장 및 혈액에서의 가능한 화합물 특성을 평가하기 위하여, 다양한 pH를 갖는 일련의 수성 완충제를 사용하였다. 따라서, 각 화합물을 4개의 상이한 생리학상 관련 완충제로 희석시키고, 용액 탁도를 분광광도측정법에 의해 측정하였다. 3개의 파장 (490, 535 및 650 nm)에서 평균 광학 밀도를 0.01 이상 상승시키기에 충분한 불용성 현탁액의 형성에 의해 탁도를 입증하는 화합물의 농도를 사용하여 그 완충제에서의 화합물 용해도의 한계를 규정하였다.
화합물을 25 mM의 농도로 디메틸 술폭시드에 용해시키고, 이어서 96 웰 플레이트에 1:1 연속 희석시키고, 순수한 디메틸 술폭시드 중에서 10배 희석시켰으며, 각 열 중 마지막 웰은 디메틸 술폭시드 블랭크였다. 검정 플레이트에서, 99 μL의 적절한 완충제를 각 웰에 첨가하고, 1 μL의 각 샘플 희석액을 완충제에 첨가하여, 상이한 pH를 갖는 수용액 중 소정 범위의 최종 전체 농도를 달성하였다. 사용되는 완충제는 인공 위액 (SGF-pH 1.5) 0.5 M NaCl, pH 1.5; 인공 장액 (SIF-pH 4.5 및 pH 6.8) 0.05 M NaH2PO4, pH 4.5 및 6.8; 및 Hepes 완충제 (HEPES-pH 7.4) 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, pH 7.4였다. 또한, 대조 화합물 피렌, 에스트리올 및 프로프라놀롤 HCl을 평가하였다. 플레이트를 회전시키고, 이어서 1분 동안 혼합하고, 테칸 새파이어 II를 사용하여 흡광도를 판독하여, 존재하는 탁도를 반영하는, 웰 당 4개 위치에서의 가시 범위 (490, 535 및 650 nm)에서의 파장을 판독한다. 각 웰에서의 각 파장에 대한 평균 광학 밀도를 화합물 농도에 대하여 그래프로 그리고, 곡선이 각 파장에 대하여 0.01의 역치 O.D.와 교차하는 농도를 종점 탁도 검정 결과로서 기록하였다. 3개 파장의 평균을 사용하여 화합물의 탁도를 비교하였다. 화합물은 역치 농도가 31.3 μM 미만인 경우 저용해도를 가지며, 역치 농도가 31.3 μM 내지 250 μM인 경우 적절한 용해도를 가지며, 역치 농도가 250 μM 초과인 경우 높은 용해도를 갖는 것으로 여겨진다.
표 3-6에 열거된 예시적인 화합물에 대한 각 pH에서의 탁도 역치 농도를 기초로 한 상대 용해도 (L = 저용해도, M = 적절한 용해도, H = 높은 용해도)는 미국 특허 출원 공개 번호 US 2011/0112127에 기재되어 있으며, 이는 참조로 포함된다.
CYP (시토크롬 P450) 효소는 간에 존재하는 주요 약물 대사 효소이다. 각각의 CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4(BFC) 및 CYP3A4(BQ)에 대한 CYP 효소 활성의 억제 (IC50)를 표 1, 및 3-6에 열거된 각각의 화합물에 대하여 측정하였으며, 여기서 공지된 기질의 대사의 억제는 대사 생성물의 형광에서의 감소를 유발한다. 생성물의 형광을 화합물 농도의 함수로서 모니터링한다.
화합물을 100 mM의 농도로 DMSO에 용해시켰다. 이를 1 μL - 82 μL의 아세토니트릴에 희석시켰다. 이어서, 이 용액의 11 μL 분취액을 204 μL의 보조인자 믹스 (BD 바이오사이언시스(BD Biosciences)로부터의 1.3％ NADPH 재생 시스템 용액 A, 1.04％ NADPH 재생 시스템 용액 B, 5％ 아세토니트릴 및 0.05％ DMSO)에 첨가하였다. 이어서, 이들을 전체 10개 지점에 대하여 1:1 연속 희석 (160 μL - 160 μL 보조인자 믹스)시켰다. 이 최종 혼합물의 10 μL 분취액을 384 웰 검정 플레이트에 분배시키고, 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 효소 및 기질 믹스 (10 μL; 0.5 pmol CYP1A2/5 μM CEC; 1.0 pmol CYP2C9/75 μM MFC; 0.5 pmol CYP2C19/25 μM CEC; 1.5 pmol CYP2D6/1.5 μM AMMC; 1.0 pmol CYP3A4/50 μM BFC; 또는 1.0 pmol CYP3A4/40 μM BQ)를 이들 검정 플레이트에 첨가하였다. 검정 플레이트를 37℃에서 인큐베이션하고 (CYP1A2 - 15분; CYP2C9 - 45분; CYP2C19, 2D6 및 3A4 - 30분), 테칸 새파이어 2 플레이트 판독기에서 판독하였다 (CYP1A2, 2C19 및 3A4 409 ex/460 em; CYP2C9 및 2D6 409 ex/530 em). 신호 대 화합물 농도를 사용하여 IC50을 측정하였다. 본 검정에 대한 효소 및 기질은 BD 바이오사이언시스로부터 입수하였다. 다른 인자가 생체내 CYP 효과의 측정에 관련되어 있지만, 화합물은 바람직하게는 5 μM 초과의 IC50 값, 보다 바람직하게는 10 μM 초과의 IC50 값을 갖는다.
표 3-6에 열거된 예시적인 화합물에 대한 Cyp 억제는 미국 특허 출원 공개 번호 US 2011/0112127에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
화합물 (그의 임의의 고체 형태 또는 제제 포함)의 약동학 특성을 수컷 스프라그 돌리 래트 또는 수컷 비글 개에서 평가하였다. 화합물을 수술 이식된 경정맥 카테터를 통한 IV 주사 또는 경구 위관영양 (PO) 중 하나에 의해 래트에 매일 투여하였다. 각 화합물을 디메틸 술폭시드 중 20 mg/mL 원액으로서 제조하였으며, 이를 추가로 희석시켜 IV 또는 PO 제제에 요구되는 농도의 투여 원액을 제공하였다. IV 투여를 위하여, 투여 원액을 솔루톨 ®:에탄올:물의 1:1:8 혼합물에 희석시켰다. PO 투여를 위하여, 투여 원액을 1％ 메틸셀룰로스에 희석시켰다. 카세트 형식 (또는 각 화합물, 그의 고체 형태 또는 그의 제제가 개별적으로 수행됨)에서, 화합물을 IV 투여를 위하여 각각 0.5 mg/mL로 희석시키고, PO 투여를 위하여 각각 0.4 mg/mL로 희석시키고, 각각 1 mg/kg (2 mL/kg) 또는 2 mg/kg (5 mL/kg)으로 투여하였다. IV 투여된 동물에 대하여, 꼬리 정맥 혈액 샘플을 매일 투여 후 5, 15, 30 및 60분, 및 4, 8 및 24시간에서 리튬 헤파린 항응고제로 수집하였다. PO 투여된 동물에 대하여, 꼬리 정맥 혈액 샘플을 매일 투여 후 30분, 1, 2, 4, 8 및 24시간에서 리튬 헤파린 항응고제로 수집하였다. 50 mg/mL로의 적합한 제제 중의경구 캡슐로 개에 매일 투여하였다. 요측피 정맥 혈액 샘플을 매일 투여 후 30분, 1, 2, 4, 8 및 24시간에서 리튬 헤파린 항응고제로 수집하였다. 모든 샘플을 혈장으로 처리하고, LC/MS/MS에 의한 각 화합물의 이후 분석을 위해 동결시켰다. 시간의 함수로서의 혈장 수준을 플로팅하여 AUC (ng*hr/mL)를 평가하였다. 바람직하게는, 본 개시내용에 따른 사용에 고려되는 화합물은 선행 문헌에 기재된 화합물에 비하여 개선된 약동학 특성을 나타내며, 즉 이들은 선행 문헌에 기재된 화합물에 비하여 AUC, Cmax 및 반감기 중 하나 이상에 대하여 실질적으로 보다 높은 값을 갖는다.
화합물의 뇌로의 침투의 분석을 유사하게 평가할 수 있다. 디메틸 술폭시드 중 100 mg/mL 원액으로서 각 화합물을 제조하였으며, 대조 화합물로서 아테놀롤 100 mg/mL 및 안티피린 50 mg/mL을 제조하였다. 카세트 형식에서, 최대 3개 시험 화합물을 아테놀롤 및 안티피린과 함께 각각 180 μL로 합하고, 17.1 mL의 1％ 메틸셀룰로스에 첨가하였다. 화합물은 현탁액 상태로 있으며, 이를 단일 용량 (체중 1 kg 당 10 mL)으로 2개 군의 CD 래트 (8-9주, 군 당 n=3)에 경구 위관영양에 의해 투여하고, 추가의 래트 군은 단지 비히클만 투여하였다. 화합물 치료된 래트 중 한 군을 투여 후 2시간에서 희생시키고, 다른 군은 6시간에서 희생시켰다. 혈장을 Li-헤파린 중에서 수집하고, 뇌를 수집하고, 우측 및 좌측 반구로 절단하고, 칭량하고, 플래쉬 동결시켰다. 투석 막의 한쪽 측면에 샘플을 가지며 다른쪽 측면에 동등 부피의 1XPBS를 갖는 제조사의 프로토콜에 따른 5K MW 컷 오프 막을 갖는 96 웰 평형 투석 장치 (더 네스트 그룹, 인크.(The Nest Group, Inc.))를 사용하여 평형 투석에 의해 뇌 균질물 (30％) 및 혈장 샘플을 평가하였다. 장치를 37℃에서 밤새 플레이트 회전기 (더 네스트 그룹, 인크.)에서 인큐베이션하였다. 양 측면에서의 화합물 농도를 LC/MS/MS에 의해 분석하여 물질 수지 회복을 계산하였다. PBS 측면에서의 농도를 각 화합물에 대하여 생성된 표준 곡선을 사용하여 계산하였다. PBS 농도는 유리 화합물 농도이며, 반면 생물학적 샘플을 갖는 측면은 혈장 또는 뇌에서의 농도를 제공한다.
복합체의 추가의 특징, 예컨대 효소 부재의 인공 위액 (SGF) 및 인공 장액 (SIF)에서의 화합물의 결정질 형태 또는 그의 유사한 제제의 고유 용해 속도와 유사하게 제조한 실질적으로 무정형 시트레이트 복합체 또는 그의 제제의 고유 용해 속도와의 비교를 사용하여 개선된 특성을 입증할 수 있다. 시험 샘플의 펠릿을 적절한 유체에 용해시키고, 시간의 함수로서의 UV 흡광도를 254 nm (SGF) 또는 310 nm (SIF)에서 측정하고 플로팅하였다.
실시예 4: 생체내 모델 시스템 시험
류마티스 관절염 (RA)의 생체내 동물 모델 시험에 대한 프로토콜은 PCT 공개 번호 WO 2011/057022에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 화학식 I, I', II, II', IIa, III, 및 III' 및 IV의 화합물, 및 표 1 및 3-10에 열거된 화합물; 및 실시예에 기재된 화합물, 또는 이들의 조성물, 이들의 수화물 또는 용매화물을 마우스에서 시험하였으며, RA의 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다.
유사하게, 다른 모델 시스템을 사용하여 본원에 기재된 화합물을 평가할 수 있다. 화학식 I, I', II, II', IIa, III, 및 III' 및 IV의 화합물; 표 1 및 3-10에 열거된 화합물; 및 실시예에 기재된 화합물, 또는 이들의 조성물, 이들의 수화물 또는 용매화물을 비롯한 본원에 기재된 화합물을 본원에 기재된 바와 같은 다양한 질환 및 상태의 치료에 대하여 마우스에서 시험하였다.
화학식 I, I', II, II', IIa, III, 및 III' 및 IV의 화합물; 표 1 및 3-10에 열거된 화합물; 및 실시예에 기재된 화합물, 또는 이들의 조성물, 이들의 수화물 또는 용매화물로의 마우스의 치료는 간질(stroma)에서의 TAM의 고갈 및 종양 질량의 상당한 감소를 유발한다.
방사선요법 및 CSF -1R 억제제로의 마우스의 치료
마우스에서 성장하는 U251 GBM 종양 (다형성 교모세포종)의 RT-PCR 분석은 단일 용량의 12 Gy 이온화 방사선 (IR)으로의 치료 이후에 CSF-1의 발현에서의 2.5배 초과의 증가를 나타내었다. 이들 종양에서의 증가된 CSF-1 발현은 CD11b+ 단핵구의 증가된 동원과 상호 연관되어 있다. 면역조직화학 (IHC) 및 형광 활성화된 세포 분류 (FACS)는 GBM 종양에서의 CD11b+ 단핵구의 수가 IR 치료 2주 내에 대략 2배가 되었음을 나타낸다. F4/80 염색은 CD11b+ 세포의 대부분이 성숙 대식세포였음을 나타낸다. CSF-1 (CSF-1R)에 대한 수용체를 억제하는 표 1의 화합물 40 mg/kg/일로의 치료는 조사된 종양으로의 단핵구/대식세포 동원을 효과적으로 차단하였다. 마우스에서 성장하는 두개내 U251-루시페라제 종양의 생물발광 영상화 (BLI)는 IR 및 표 1의 화합물로의 조합 치료가 IR 단독에 비하여 종양 성장의 억제에 보다 효과적이었음을 나타낸다. IR 및 표 1의 화합물로 치료된 마우스 중 80 퍼센트가 조사 후 50일에서 생존하였으나, 반면 단독요법을 받은 군 중에서는 생존 개체가 없었다. 이들 결과는 CSF-1R의 억제가 종양-침윤 단핵구/대식세포의 동원의 차단에 의해 GBM의 조사 후 재발을 방지할 수 있음을 시사한다.
전립선 종양을 갖는 마우스에 대한 방사선요법 및 CSF -1R 억제제의 조합
Ras+myc-변형된 RM-1 전립선 종양 보유 마우스를 대조군 (사료), 방사선 (3Gy x 5일), 표 1의 화합물 (사료) 또는 조합하여 치료하였다. 방사선의 중지 1일 후에 방사선은 종양 크기를 제10일에서 43％ 감소시켰다 (p < 0.001). 조사된 종양의 크기는 단기간 동안 바닥에 이르렀으며, 후속적으로 공격성 종양 성장 비율을 재개하였으나, 반면 방사선 요법 (RT) 및 표 1의 화합물의 조합 치료 군은 보다 느린 비율의 종양 재성장을 유지하였다. 종양의 FACS 및 조직학적 분석 둘 모두 종양 및 또한 비장에서의 표 1의 화합물 치료 군 및 조합 치료 군에서 MDSC 및 종양 연관 대식세포 (TAM)의 유의한 감소를 나타내었다. 흥미롭게도, CD11b+Gr-1+ 골수-유도된 억제 세포 (MDSC) (단핵구성 및 다형핵성)의 하위군 모두 감소되었다. 분자 수준에서, CSF1R 차단 치료는 RT-유발된 CSF1, MMP-9 및 Arg-1 RNA를 유의하게 감소시켰다. 마지막 2개 유전자는 조직 재형성, 혈관신생 및 면역억제의 촉진에 의해 암 진행 및 전이에 연관되는 것으로 공지되어 있다. 요컨대, 본 발명자들은 전립선 종양-지향 RT가 TIM의 유입을 강력하게 유발할 수 있으며, 이는 또한 치료 효능을 저지시킬 수 있음을 관찰하였다. 강력한 CSF1R 억제제, 예컨대 표 1의 화합물의 첨가는 종양-침윤 골수 세포 (TIM)의 유입을 방지하고 그의 종양발생촉진 기능을 중단시켜, 보다 효과적이고 지속적인 종양 성장 제어를 유발할 수 있다.
mdx 마우스에서의 감소된 대식세포 동원 및 개선된 골절 치유
골절 1주 전으로부터 희생시까지 표 1의 화합물을 Mdx 마우스에 공급하였다. 골절 후 제7일에, 조직형태계측 분석 및 사프라닌-O (SO) 염색에서 나타난 것과 같이 정상 사료가 공급된 mdx 마우스에 비하여 표 1의 화합물 치료된 mdx 마우스에서 연골 부피가 유의하게 증가되었다. 치료된 mdx 마우스 및 야생형 마우스의 연골 부피 사이의 유의한 차이는 관찰되지 않아, 치료가 mdx 마우스에서 관찰되는 연골발생 지연(chondrogenic delay)을 구한다는 것을 시사한다. 동시에, 본 발명자들은 F4/80 면역염색에 의해 표 1의 화합물 치료 이후의 골절 가골(fracture callus)에서의 감소된 대식세포 동원을 확인하였다. 실제로, F4/80+ 세포의 수는 치료 이후 유의하게 감소되어, mdx 근육의 증가된 염증성 상태와 골 치유에서의 지연과의 관계에 대한 강한 증거를 제공한다.
실시예 5: 특수화된 마우스에서의 PLP139-151-유발 재발-관해성 EAE의 강도의 감소에 대한 CSF-1R 억제제의 효능
방법: 본원에 기재된 CSF-1R 억제제를 마우스 재발-관해성 다발성 경화증 (MS) 모델에서 시험하였다. 화합물 A는 반동현상 없이 FTY720과 유사하였다. 특수화된 6주령 암컷 마우스를 할란(Harlan)에서 구매하였으며, 실험 시작 전 1주 동안 유지시켰다. 마우스를 10마리 동물의 군으로 무작위로 분류하고 (조직학을 위해 사용되는 군 당 추가의 마우스 추가), 제0일에 50 μg PLP139-151/CFA를 먹도록 하였다. 질환 유도 후 제16일 내지 제20일 (관해기의 개시)에, 투여 군 2 및 3에서 실험 화합물을 3주의 기간 동안 상기 군에 위관 투여를 통해 매일 투여하였다 (질환 유도 후 대략 제37일 내지 제41일에서의 최종 치료와 함께). 질환 유도 후 제10일 (질환 개시)에, 군 4의 치료를 시작하고, 군 2 및 3과 동일한 일자 동안 계속하였다 (질환 유도 후 대략 제37일 내지 제41일). 시험 화합물의 투여 이후에, 마우스를 제45일까지 지켜보아 임상 질환, 지연형 과민증 (DTH), 및 다양한 시험관내 면역학적 검정을 평가하였다. 또한, 질환 기간 동안의 다양한 시점에서의 질환의 조직학적 징후를 평가하였다. 잘편을 단백질지질 단백질 (PLP) (미엘린 발현 평가를 위해), CD4 (T 세포 침윤 평가를 위해) 및 F4/80 (항원 제시 세포 (APC) 침윤 평가를 위해)에 대하여 염색하였다. 척수 및 뇌를 질환 유도 후 제10일 (질환 개시)에 3마리 마우스로부터 수확하고, 질환 유도 후 제12일 및 제16일 (급성 피크)에 6마리 마우스로부터 각각의 일자에 수확하고 (비히클로부터의 3마리 마우스 및 고용량 제10일 개시로부터 3마리 마우스), 질환 유도 후 제37일 내지 제41일 (치료의 마지막 일)에 18마리 마우스 (각각의 군으로부터 3마리 마우스)로부터 수확하고, 질환 유도 후 제45일에 18마리 마우스 (각각의 군으로부터 3마리 마우스)로부터 수확하였다.
결과: 본원에 기재된 화합물은 재발-관해성 실험 자가면역 뇌척수염 (EAE) 모델에서 강력한 효능을 입증하였으며, 중요하게는, 개발 중인 화합물 FTY-720 또는 항-CD80 Fab 치료를 사용하여 수득한 것에 비하여 효능을 동등하게 또는 우수하게 촉진하는 것으로 보인다. 추가로, 요법의 중지는 화합물 A 치료된 동물과 대조적으로 FTY-720 투여 군에서의 임상 점수의 급속한 반동현상을 유발한다. 도 1은 SJL 마우스에서의 PLP139-151-유도된 재발-관해성 EAE의 강도의 감소에 대한 c-fms 억제제, 예컨대 화합물 A의 효능을 입증한다.
실시예 6: 원발성 진행성 다발성 경화증을 갖는 급성 MOG-유도된 EAE 모델에서의 평가
도 2a-2c에 나타난 바와 같이, 본원에 기재된 화합물을 미엘린 핍지교세포 당단백질 (MOG) 펩티드 유도된 실험 자가면역 뇌척수염 (EAE) 모델에서 평가하였다.
물질 및 방법.
시험 시스템
종/균주: C57 암컷 마우스
생리학적 상태: 정상
연구 시작시 연령/중량 범위: 6-9주
동물 공급업체: 할란
동물의 수/성별: 12마리의 마우스/군
확인: 귀새김(Ear punch)
무작위화: 2-2.5 EAE 점수화
EAE 점수화: 챌린지(challenge) 후 대략 제17-20일에 2-2.5의 임상 점수에서 무작위화한 후 시작하기 위한 화합물 A의 치료 개시에 대한 점수
정당화: 후원자에 의해 요청된 12마리의 마우스/군
대체: 연구 기간 동안 동물을 대체하지 않음.
동물 하우징 및 환경
하우징: 마이크로아이솔레이터(Microisolator) 케이지, 5마리의 동물/케이지
순응: 7일
환경 조건: 무-병원체 조건 하에 유지됨
음식/물: 음식: 표준의 신선한 설치류 먹이
물: 물은 무제한 이용가능함.
시험 물품의 투여
투여 경로 및 방법: PO (경구)
투여 경로에 대한 정당화: 이 경로는 후원자에 의해 요청되었음
투여 빈도 및 기간: Q.D x 30+
(무작위화 일에 시작함)
[화합물 A-치료된 동물이 임상 점수에서 현저한 개선을 입증한 경우에 qd (1일 1회) 투여를 후속적으로 연장함. 화합물 A 군을 둘로 나누어 1) 치료 중지 및 2) 치료 지속의 영향을 연구함. 3.5-4.0의 점수에 도달한 비히클 군에 화합물 A 치료를 개시함.]
투여 용량: 50 mg/kg
투여 부피: 0.1 mL (약 5 mL/kg)
용량 수준에 대한 정당화: 후원자에 의해 요청되었음
실험 설계
EAE 유도: 하기 프로토콜에 따라 EAE 유도를 수행하였다. 요약하면, 300 μg의 미엘린 핍지교세포 당단백질 (MOG)35-55 펩티드를 100 μl의 PBS에 용해시키고, 5 mg/ml의 미코박테리움 투베르쿨로시스 H37 RA를 함유한 동일 부피의 프로인트 완전 아주반트 (CFA)에 유화시켰다. 에멀젼 (200 μl)을 제0일 및 제7일에 암컷 C57BL/6 마우스의 측복부에 피하 주사하였다. 500 μl의 PBS 중 500 ng의 백일해 독소 (리스트 바이올로지컬 랩스.(List Biological Labs.))를 제0일 및 제2일에 각각의 꼬리 정맥에 정맥내 투여하였다.
실험 군 형성: MOG EAE 마우스 모델 (n=12마리의 동물)에서의 화합물 A의 평가
Figure pct00041
체중
치료 제1일에 시작하여 연구 종결일을 포함해 주 2회 체중을 기록하였다.
EAE 점수화
EAE 임상 점수를 다음의 점수화 표에 따라 주 3회 측정하였다:
·0: 임상 질환 없음
·1: 꼬리 이완
·2: 후지 약화
·3: 후지 마비
·4: 전지 마비 또는 앙와위 정향 능력(ability to right from supine) 손실
·5: 빈사 또는 사망
사망 또는 빈사상태로 규정된 동물
동물 사망률 및 사망에 이르는 시간의 백분율을 본 연구의 모든 군에 대해 기록하였다. 다음 기준 중 하나 이상을 충족하는 경우 마우스는 빈사상태 및 희생된 것으로 규정될 수 있다:
1) 1주 기간 동안 20% 이상의 체중 감소
2) 4.5 이상의 EAE 점수화
3) 심한 체중 감소 (>20%)를 유발하는 장기의 과다 설사
4) 지속 천명 및 호흡 곤란.
또한, 탈진, 구부린 자세, 마비/부전마비, 복부 팽창, 궤양화, 농양, 발작 및/또는 출혈과 같은 임상적 관찰에 의해 규정된 장기의 또는 과다 통증 또는 고통이 있는 경우에도 동물은 빈사 상태인 것으로 고려될 수 있다.
실시예 7: LPS-주사 및 알츠하이머병 (AD) 마우스 모델에서 소교세포 매개된 신경염증을 감소시키는 CSF1 수용체 길항제의 연구
뇌 소교세포의 수 및 활성화에 대한 CSF1 수용체 길항제의 잠재력을 평가하기 위해서, LPS (리포폴리사카라이드)를 2개월령의 C57/b6 마우스 (1주에 걸쳐 3회 주사; I.P.; 군 당 n=4)에 비히클 또는 본원에 기재된 바와 같은 CSF-1R 억제제, 예컨대 화합물 A (1160 mg/kg 먹이)를 함유한 먹이와 함께 투여하였다. 상기 처치 후, 동물을 희생시키고, 추출한 뇌의 절반을 면역조직화학을 위해 4% p-포름알데히드 (PFA)에 고정시키고, 나머지 절반을 생화학적 분석을 위해 균질화하였다.
도 3a에 나타난 바와 같이, 소교세포 마커 IBA1의 정상(steady) 상태 수준은 LPS가 주사된 뇌 균질물에서 현저히 증가하였다. 본원에 기재된 화합물로 치료된 마우스는 대조군 또는 LPS 주사된 마우스보다 현저히 낮은 IBA1 수준을 나타낸 반면에, 화합물 A로 치료된 마우스는 LPS 주사된 마우스보다는 IBA1 수준이 현저히 낮았지만, 대조군 동물과는 동일한 수준이었다.
도 3b에 나타난 바와 같이, IBA1의 정상 상태 수준은 치료에 의해 80% 감소하였지만, 성상세포 마커인 GFAP 수준은 변동이 없었다.
도 3c에 나타난 바와 같이, 치료 3개월 후, 모리스 수중 미로를 이용하여 학습력 및 기억력을 평가하였다. 본원에 기재된 화합물로 처리된 극도의 진행성 질환을 가진 3xTg-AD 마우스는 비처리된 마우스에 비해 개선된 습득력을 나타내었다. 마지막 훈련 시험 후 24시간에 수행된 프로브 시험은 기억력에 있어 차이를 나타내지 않았다. 본 연구는 화학식 I, I', II, II', IIa, III, III' 및 IV의 화합물, 및 표 1 및 3-10에 열거된 화합물; 및 실시예에 기재된 화합물이 CaM/Tet-디프테리아 독소 (DT) 뉴런 손실 모델에서 신경염증을 감소시킬 수 있다는 것을 입증한다.
도 3d에 나타난 바와 같이, 본원에 기재된 화합물은 CaM/Tet-디프테리아 독소 (DT) 뉴런 손실 모델에서 인지 학습력을 개선시킨다는 것이 밝혀졌다. 뉴런 손실을 가진 마우스는 이전의 물체 배치에 대해 신규한 것을 식별하는 정상 능력을 회복하였다. 더 낮은 반응시간은 보다 빠른 기억, 보다 양호한 기억 성능을 의미한다. 본 연구는 화학식 I, I', II, II', IIa, III, III' 및 IV의 화합물, 및 표 1 및 3-10에 열거된 화합물; 및 실시예에 기재된 화합물이 CaM/Tet-디프테리아 독소 (DT) 뉴런 손실 모델의 마우스에서 인지 학습력을 개선시킬 수 있다는 것을 입증한다.
실시예 8: 악성 말초 신경초 세포 (MPNST)에서의 성장 및 MAPK 신호전달의 억제
육종의 이종이식편 모델을 발생시키고 사용하여, 라파마이신 및 본원에 기재된 화합물, 예컨대 화합물 A의 단일 작용제 및 조합 효과를 생체내 시험하였다. 종양은 시간이 흐름에 따라 종양 크기에 있어 변화를 나타내었고, 미리 결정된 시점 및 연구의 마지막에 종양을 수집하여 증식의 지표 변화 및 아폽토시스의 유도에 대해 조사하였다.
마우스: 중증 복합 면역결핍
(SCID) 마우스, 8주령, 중량 약 30 g
세포: MPNST3 일련의 이식물, 매트리겔과 함께 단일 측복부 s.c
약물: 라파마이신 20 mg/kg i.p. 월-수-금
화합물 먹이
종양 크기: 치료 시작시 100-150 mm3
성장 곡선: (동물 총 48마리, 종양 크기 100-150 mm3)
치료군: (12마리의 마우스/군):
1. 대조군 먹이
2. 라파마이신 20 mg/kg i.p. 3주 동안 월-수-금
3. 화합물 먹이 x 3주
4. 라파마이신 20 mg/kg i.p. 월-수-금 + 먹이 x 3 주
종양 측정: 주 2회
종양 수집: 치료 제1주, 제2주 및 제3주 말에 2개의 종양/군을 수집함. 약물동력학 (PD) 연구를 위해 ½은 포르말린에서 고정하고, ½을 액체 질소에서 냉각시킴. 도 4는 본원에 기재된 화합물의 투여 후 종양 부피의 변화를 입증함. NF1 환자의 경우, 안정한 질환 x 8개월, 개선된 보행, 증가된 활성.
실시예 9: CSF-1R 억제는 중피종 종양 부담을 감소시킴
마우스를 종양 세포 이식 후 제14일 내지 제35일에 비히클 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예컨대 화합물 A로 치료하였다. 본원에 기재된 화합물에 의한 CSF-1R 억제는 악성 중피종의 마우스 모델에서 종양 부담을 감소시켰다. 도 5에서 입증된 바와 같이, CSF-1R 억제제, 예를 들어 화학식 I, I', II, II', IIa, III, III' 및 IV의 화합물, 및 표 1 및 3-10에 열거된 화합물; 및 실시예에 기재된 화합물은 중피종 종양 부담을 감소시켰다.
실시예 10: 위장 기질 종양 내 종양 관련 대식세포 (TAM)
GIST 마우스를 4주 동안 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예컨대 화합물 A (290 mg 유리 염기/먹이 kg) 또는 이마티닙 (엘씨 랩스(LC labs))으로 처리하였다. 종양을 수집하고, 유형 II 콜라게나제/DNAse I 소화를 이용하여 처리하고, 유동 세포측정법으로 분석하였다. 종양의 파라핀 절편을 마송-트리크롬(Masson-Trichrome) 프로토콜을 이용하여 염색하였다. 도 6a 내지 6c는 화학식 I, I', II, II', IIa, III, III' 및 IV의 화합물, 및 표 1 및 3-10에 열거된 화합물; 및 실시예에 기재된 화합물이 위장 기질 종양 (GIST)을 치료하는 데 매우 효과적임을 입증하고 있다.
C57Bl/6 마우스에 GIST 마우스로부터 유래한 공격성, 이마티닙-내성 (kit 비의존성) 세포주 (S2 세포주)를 이용하여 피하 종양을 이식하였다. 상기 모델에서의 TAM은 M2 TAM을 대표하며, T 세포 증식을 강력히 저해한다. 도 6d-6e는 화학식 I, I', II, II', IIa, III, III' 및 IV의 화합물, 및 표 1 및 3-10에 열거된 화합물; 및 실시예에 기재된 화합물을 이용한 공격성 이식가능한 종양으로부터의 TAM의 소모가 종양 성장을 지연시킨다는 것을 입증한다.
실시예 11: 총상 신경섬유종의 NF1 마우스 모델에서의 c-kit/c-fms 억제제의 연구
슈반 세포는 Nf1에서 무형접합성(nullizygous)이고, 다른 계통은 Nf1에서 이형접합인 (반수체기능부전) 조건부 마우스 모델을 3개월 동안 경구 위관영양법을 이용해 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예컨대 화합물 A 50 mg/kg으로 치료하고, FDG-PET 영상화로 종양 발생 및 성장을 측정하였다. 도 7a는 화학식 I, I', II, II', IIa, III, III' 및 IV의 화합물, 및 표 1 및 3-10에 열거된 화합물; 및 실시예에 기재된 화합물이 총상 종양 발생을 현저히 억제한다는 것을 입증한다.
프로토콜은 다음과 같이 요약된다.
Figure pct00042
11마리의 마우스를 위약 (비히클 치료) 군으로 기록하고, 13마리의 마우스를 억제제 치료군으로 기록하였다. 도 7a에 나타난 바와 같이, 각각의 마우스에서의 종양의 수를 측정하였다.
실시예 12: M-CSF/c-fms 경로의 억제는 NF1 돌연변이체 마우스에서 골 질량을 증가시킴
c- kit /c- fms 억제제는 파골세포 전구세포의 발생빈도를 감소시키고, 파골세포 형성을 감소시킴
본원에 기재된 바와 같은 c-kit/c-fms 억제제와 함께 또는 없이 M-CSF의 존재 하에 반고체 메틸셀룰로스 배양물에서 WT 또는 Nf1 +/- 마우스의 골수 단핵 세포 (BMMNC)를 이용하여 CFU-M을 조사하였다. 배양 7일 후, 위상 대조 현미경으로 CFU-M을 계수하였다. 본 출원인의 이전 데이터와 일치하는 바와 같이, Nf1 +/- 마우스는 야생형 (WT) 마우스에 비해 현저히 증가된 수의 CFU-M을 가졌다 (도 7b). 중요하게는, 본원에 기재된 바와 같은 c-kit/c-fms 억제제의 첨가가 WT 및 Nf1 +/- 배양물 모두에서 CFU-M 형성을 극적으로 감소시켰다 (도 7b).
c-kit/c-fms 억제제와 함께 또는 없이 M-CSF/RANKL의 존재 하에서의 파골세포 배양을 확립하였다. 배양 5일 후, 배양물에 타르트레이트 내성 산 포스파타제 (TRACP) 염색을 수행하였다. 전체 세포 배양 면적에 대한 TRACP+ 면적의 비를 계산하여 파골세포 형성을 평가하였다. Nf1 +/- 배양물은 WT 배양물에 비해 현저히 증가된 TRACP+ 면적을 함유하였다 (도 7c). c-kit/c-fms 억제제의 첨가가 WT 및 Nf1+/- 배양물 모두에서 파골세포 형성을 극적으로 감소시켰다.
c- kit /c- fms 억제제는 Nf1 +/- 파골세포 이동을 복원시킴.
골 표면을 가로질러 이동하는 파골세포의 능력은 골 재흡수에 요구되는 주요 세포 기능이다. 트랜스웰 검정으로 파골세포 이동을 평가하였다. M-CSF 없이 배지만 단독 함유한 하부 챔버를 음성 대조군으로 사용하였다. 이동 4시간 후, M-CSF는 WT 배양물에서보다 Nf1 +/- 배양물에서 현저히 높은 수준의 이동을 유도하였다 (도 7d). 나아가, c-kit/c-fms 억제제는 WT 수준에 비해 Nf1 +/- 파골세포 이동을 극적으로 감소시켰다.
c- kit /c- fms 억제제는 파골세포 골 재흡수를 억제함.
파골세포 골 침식 활성에 대한 c-kit/c-fms 억제제의 영향을 평가하기 위해서, pit 형성 검정을 수행하였다. c-kit/c-fms 억제제와 함께 또는 없이 M-CSF를 상아질 슬라이드 및 예비-파골세포를 함유한 배양 웰에 첨가하였다. M-CSF 없이 배지만 단독 함유한 웰을 음성 대조군으로 사용하였다. 배양 3일 후, pit 형성 면적 (μm2)을 메타모르프(Metamorph) 소프트웨어를 이용하여 계산하였다. M-CSF는 WT 파골세포를 함유한 웰에서 pit 형성을 유도하였다. 대조적으로, WT 파골세포를 함유한 것에 비해 Nf1 +/- 파골세포를 함유한 배양물에서 2-3배 넓은 pit 형성 면적이 관찰되었다 (도 7e). c-kit/c-fms 억제제는 WT 및 Nf1 +/- 배양물 모두에서 pit 형성 면적을 극적으로 감소시켰다. 이들 데이터는 본원에 기재된 바와 같은 c-kit/c-fms 억제제가 파골세포 형성 뿐만 아니라 파골세포 골 재흡수 활성 또한 억제한다는 것을 나타낸다.
c- kit /c- fms 억제제는 NF1 마우스 모델에서 골다공증을 개선하고, 골 손실을 예방함
골 질량에 대한 본원에 기재된 c-kit/c-fms 억제제의 영향을 평가하기 위해서, 12주 동안 위약 또는 c-kit/c-fms 억제제를 수여받은 마우스의 근위 성장판으로부터 1 mm 떨어진 근위 경골 근위부에서 부피 골 무기질 밀도 (BMD; mg/cm3)를 평가하였다. Nf1 +/- OVX 마우스는 WT OVX 마우스에 비해 현저히 많은 골 질량을 손실을 나타내었고 (도 7f), 이는 전-흡수성 챌린지가 Nf1 반수체기능부전 마우스에서 보다 큰 파골세포 반응을 유도한다는 것을 증명한다. c-kit/c-fms 억제제를 급여한 Nf1 +/- OVX 마우스는 위약 치료를 받은 마우스에 비해 좌측 정강 골간에서 BMD의 상당한 증가를 나타내었다. 지주골을 조정하는 데 대한 c-kit/c-fms 억제제의 역할을 추가 조사하기 위해서, 마이크로 컴퓨터 단층촬영 (μCT)을 수행하여 지주골의 구조를 조사하였다. μCT의 대표 사진은 도 7g에 나타나 있다. Nf1 +/- OVX 마우스는 위약 처리를 받은 WT-OVX 마우스에 비해 골 부피/조직 부피로 측정시 매우 적은 지주골을 나타낸 반면에, c-kit/c-fms 억제제는 Nf1 +/- OVX 마우스에서 지주골을 현저히 증가시켰다. 총괄하여, 이들 데이터는 본원에 기재된 c-kit/c-fms 억제제가 Nf1 +/- 골다공증 모델에서 골 손실을 예방할 수 있다는 것을 입증한다.
실시예 13: PGRN-결핍 소교세포의 염증 반응의 감소 및 소교세포-매개 신경독성에 대한 보호
1차 소교세포 배양물 또는 소교세포-뉴런 공동 배양물은 PGRN 결손(null) 마우스로부터 유래하였다. 세포를 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예컨대 화합물 A 또는 대조군 화합물로 처리하고, 이어서 LPS 또는 아밀로이드 베타 펩티드로 자극하여 소교세포-매개 독성을 유도하였다. 화합물의 효과를 염증유발 매개인자, 예컨대 TNF-α, IL-6 및 IL-1β의 수준으로 측정하였다. 신경독성을 세포 생존율 검정 또는 MAP2 염색 (문헌 [J Biol Chem 280:40364-74 (2005)]에 기재된 바와 같음)]으로 측정하였다. 도 8은 본원에 기재된 바와 같은 c-kit/c-fms 억제제가 PGRN KO 마우스에서 소교세포를 감소시킨다는 것을 입증한다.
실시예 14: 유두상 갑상선암 (PTC) 진행에 대한 c-Fms의 표적화 억제의 효과.
Braf-유도된 PTC의 두 마우스 모델을 이용하여, c-Fms의 표적화 억제가 TAM 보충 및/또는 증식의 억제를 통한 PTC 개시 및/또는 진행을 약화시키는지 조사하였다. PTC 개시의 dox-유도성 모델에서, 4-6주령 Tg - rTTa / tetO - Braf 마우스에게 음식 공급물 중 독시시클린 2,500 ppm을 제0일 내지 제7일에 수여하였다. 제0일, 제3일 및 제6일에는 마우스에게 비히클 또는 본원에 기재된 바와 같은 csf-1R 억제제, 예컨대 화합물 A를 수여하였다. 제7일에 마우스를 희생시켰다. 골수, 혈액 및 비장을 수집하고, 단핵구/대식세포 마커인 Cd11b, F4/80, Ly6C, Cd115를 이용한 유동 세포측정법을 수행하여, 전구체, 순환 및 거주 단핵구/대식세포 집단 각각에 대한 본원에 기재된 c-kit/fms 억제제의 효과를 특성화하였다. 조직학 및 면역조직학 (IHC) 분석을 위해 갑상선을 수집하여, PTC 표현형 (H&E 염색), 증식성 및 아폽토시스성 지표 (Ki67 및 튜넬 IHC), Braf 활성화 (p-ERK 및 p-MEK IHC), 및 기질 밀도 (항-Mac2 & 항-알파 평활근 액틴 IHC)에 대한 각각의 약물 효과를 입증하였다. 비히클 및 화합물 A로 처리된 마우스로부터 풀링한 갑상선 (n=4-6)을 TAM 집단의 FACS 분석을 위해 단세포 현탁액으로 처리하였다. 도 9a는 종양 관련 대식세포 (TAM)가 인간 갑상선암에서의 종양 진행과 관련이 있음을 나타낸다. 도 9b는 증가된 TAM이 저분화 갑상선암 (PDTC)에서의 종양 침습 및 감소된 생존과 관련이 있음을 나타낸다.
TPO - Cre / LSL - Braf 마우스를 이용하여 PTC 진행에서의 c-kit/fms 억제제의 영향을 조사하였다. TPO - Cre / LSL - Braf 마우스로부터의 갑상선은 5주령까지 100% 침투도를 갖는 광범위 PTC를 발병시켰고, 이는 침습성이며, 갑상선외 골격근 침습을 갖고, 저분화 갑상선암의 병터를 발생시켰다. 이러한 PTC를 TAM와 함께 밀집하게 침윤시켰다. 4-8주령의 마우스에게 1, 2 및 3주 동안 하루걸러 한 번 비히클 대 본원에 기재된 바와 같은 c-kit/c-fms 억제제를 수여하였다. 골수, 혈액, 비장 및 갑상선을 최종 투여 24시간 후에 수집하고, 조사하였다. 도 9c는 c-kit/fms 억제제의 사용 및 미사용시 갑상선 중량의 변화를 나타낸다.
실시예 15: A2058 인간 흑색종 이종이식편 모델의 치료에서의 조합물의 효능
실험 방법 및 절차
세포주
A2058 종양 세포주를 공기 중 5% CO2 분위기하 37℃에서 10% 열 불활성화된 소 태아 혈청, 100U/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신 및 L-글루타민 (2 mM)이 보충된 DMEM 배지 내 단층 배양물로서 시험관내 유지시켰다. 종양 세포를 통상 트립신-EDTA 처리에 의해 주 2회 계대배양하였다. 대수적 성장 단계에서 성장하는 세포를 수집하고, 종양 접종을 위해 계수하였다.
종양 접종
종양 발생을 위해 각 마우스의 우측 측복부 상에 A2058 종양 단편 (2 mm x 2 mm x 2 mm)을 피하 접종하였다. 평균 종양 크기가 대략 140 mm3에 이르는 종양 접종 후 제11일에 약물 치료를 시작하였다. 각 군은 10마리의 마우스로 이루어져 있었다. 미리 결정된 투여계획에 따라 종양-함유 마우스에 시험 물품을 투여하였다.
관찰
본 연구에서의 동물 취급, 관리 및 치료에 관한 모든 절차는 실험 동물 관리 평가 인증 협회 (AAALAC)의 안내에 따른 파마론(Pharmaron)의 동물 실험 윤리 위원회 (IACUC)에 의해 승인된 안내서에 따라 수행되었다. 통상의 모니터링 시간에, 움직임, 음식 및 물 소모 (육안으로만 관찰함), 체중 증가/손실 (체중은 주 2회 측정함), 눈/모발 광택 소실과 같은 정상 거동에 대한 종양 성장의 임의의 영향, 및 임의의 다른 비정상적 영향에 대해 동물을 확인하였다. 사망 및 관찰된 임상 징후를 각 하위군 내 동물의 수에 기초하여 기록하였다.
종양 측정 및 종점
주요 종점은, 종양 성장이 지연될 수 있거나 또는 마우스가 치유될 수 있는지를 확인하기 위한 것이었다. 종양 크기를 캘리퍼를 이용하여 주 2회 2차원적으로 측정하고, 부피는 식: V = 0.536a x b 2 (여기서, a 및 b는 각각 종양의 긴 직경 및 짧은 직경임)을 이용하여 mm3으로 표현하였다. 이어서, 종양 크기를 T/C 값의 계산에 사용하였다. T/C 값(%)은 항종양 유효성의 지표이며; T 및 C는 각각 소정의 날짜에서의 치료군 및 대조군의 평균 부피이다.
"사망"으로서 종양 크기가 2,500 mm3 초과에 이르렀을 때 종양-함유 마우스를 안락사시켜 생존 곡선을 계산하였다. 모든 동물의 생존을 지켜보고, 중앙 생존 기간 (MST)을 각 군에 대해 계산하였다. 치료군의 MST를 대조군의 MST로 나누어 수명 증가 (ILS)를 계산하고, 이를 대조군 동물의 수명에 대한 증가%로 표현하였다.
종양 크기가 2,500 mm3 초과에 이르는 동물의 안락사 시점에 모든 군에서 종양-함유 마우스의 양쪽 겨드랑이 림프절 및 폐를 수집하고; 조직병리학적 평가를 위해 파라핀 포매된 블록을 제조하였다. 폐 전이성 유전자좌의 수를 계수하였다.
통계적 분석
일원 변량 분석(one-way ANOVA)을 이용하여 군 간 종양 부피의 차이의 통계적 분석을 수행하고, 군 간 생존의 차이를 윌콕슨(Wilcoxon) 시험을 이용하여 유의성 분석하고, 모든 데이터를 소프트웨어 SPSS 16.0을 이용하여 분석하였으며; p < 0.05를 통계학상 유의한 것으로 고려하였다.
결과
모든 군에서의 종양-함유 마우스의 생존 데이터 및 생존 곡선을 도 10에 나타내었다. 비히클 치료된 대조군 마우스의 중앙 생존 기간 (MST)은 31일이었다. 단일 작용제로서 B-raf-억제제 및 본원에 기재된 화합물은 각각 34일 (ILS = 9.7％, 대조군에 비해 p = 0.002) 및 36일 (ILS = 16.1％, p < 0.001)의 MST를 얻었다. 이들 두 치료제 사이의 생존 기간은 통계학적으로 상이하지 않았다 (p = 0.324). B-raf 억제제 및 본원에 기재된 화합물의 조합 요법은 단독요법 군에 비해 50일 (ILS = 61.3％, p < 0.0001)의 MST를 나타내었다.
본 명세서에 인용된 모든 특허 및 기타 참조 문헌은 본 개시내용이 속하는 분야의 당업자의 기술 수준을 나타내는 것이고, 각 참조 문헌의 전문이 개별적으로 본원에 참조로 포함된 것과 동일한 정도로, 임의의 표 및 도면을 포함한 그 전문이 참조로 포함된다.
당업자는 본 개시내용이 언급된 결과 및 이점 뿐만 아니라 그에 내재된 것들을 수득하도록 잘 적합화된 것을 용이하게 인지할 것이다. 현재 바람직한 실시양태를 대표하는 것으로서 본원에 기재된 방법, 변형 및 조성물은 예시적이며, 본 개시내용의 범주에 대한 제한으로서 의도되지는 않는다. 본 개시내용의 취지 내에 포괄되는 본 개시내용의 변화 및 기타 용도가 당업자에게 발생할 것이고, 이는 특허청구범위에 의해 규정된다.
본원에 예시적으로 기재된 개시내용은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들 없이 적합하게 수행될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본원에서 각 경우에 용어 "포함하는", "본질적으로 이루어진" 및 "이루어진" 중 임의의 것은 다른 두 용어 중 어느 하나와 대체될 수 있다. 따라서, 상기 용어 중 하나를 사용하는 개시내용의 한 실시양태의 경우, 상기 개시내용은 또한 이들 용어 중 하나가 이들 용어 중 또 다른 것으로 대체된 또 다른 실시양태를 포함한다. 각각의 실시양태에서, 용어는 그의 확립된 의미를 갖는다. 따라서, 예를 들어, 한 실시양태가 일련의 단계를 "포함하는" 방법을 포함할 수 있고, 또 다른 실시양태가 동일한 단계로 "본질적으로 이루어진" 방법을 포함할 것이며, 제3 실시양태가 동일한 단계로 "이루어진" 방법을 포함할 것이다. 사용된 용어 및 표현은 설명을 위해 사용된 것이고 제한적인 것이 아니며, 이러한 용어 및 표현을 사용함에 있어서 제시 및 기재된 특징 또는 그의 부분의 어떠한 등가물도 배제하려는 의도는 없으며, 다양한 변형이 청구된 개시내용의 범주 내에 가능한 것으로 인지된다. 따라서, 본 개시내용이 바람직한 실시양태 및 최적의 특징에 의해 구체적으로 개시되어 있지만, 본원에 개시된 개념의 변형 및 변경이 당업자에 의해 이루어질 수 있으며, 이러한 변형 및 변경이 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 간주된다는 것을 이해해야 한다.
또한, 본 개시내용의 특징 또는 측면이 마쿠쉬 군 또는 다른 대안적 군의 용어로 기재되는 경우에, 당업자는 본 개시내용이 또한 마쿠쉬 군 또는 다른 군의 임의의 개별 구성원 또는 구성원들의 하위군에 대하여 기재됨을 인지할 것이다.
또한, 달리 나타내지 않는 한, 다양한 수치 값이 실시양태에 대해 제공되는 경우에, 추가 실시양태는 임의의 2개의 상이한 값을 범위의 종점으로 취함으로써 기재된다. 이러한 범위는 또한 기재된 본 개시내용의 범주 내에 있다.
따라서, 추가 실시양태는 본 개시내용의 범주 및 하기 특허청구범위 내에 있다.

Claims (24)

  1. c-fms, c-kit, Flt3 또는 그의 조합으로부터 선택되는 단백질 키나제 및/또는 대식세포 또는 소교세포에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 앓는 대상체에 유효량의 하기 화학식 I'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 호변이성질체 또는 이성질체를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 질환 또는 상태가 줄기 세포 이식을 위한 줄기 세포 절제 및 골수준비(myelopreparation), 원발성 진행성 다발성 경화증, 복합 부위 통증 증후군, 반사 교감신경 이영양증, 근육 이영양증, 뒤시엔느 근육 이영양증, 작열통, 신경염증, 신경염증성 장애, 양성 건망증, HIV, 빈스방거 유형 치매, 루이 소체를 갖는 치매, 전뇌증, 소뇌증, 뇌성 마비, 선천성 수두증, 복부 수종, 진행성 핵상 마비, 녹내장, 중독 장애, 의존증, 알콜중독, 진전, 윌슨병, 혈관성 치매, 다발 경색 치매, 전두측두엽 치매, 가성 치매, 방광암, 기저 세포 암종, 담관암종, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 유잉 육종, 위암, 신경교종, 간세포성 암종, 호지킨 림프종, 후두 암종, 백혈병, 간암, 폐암, 흑색종, 중피종, 췌장암, 직장암, 신암, 편평 세포 암종, T 세포 림프종, 갑상선암, 단핵구성 백혈병, 크롬친화세포종, 악성 말초 신경 세포 종양, 악성 말초 신경초 종양 (MPNST), 피부 및 총상 신경섬유종, 평활근선종(leiomyoadenomatoid) 종양, 유섬유종, 자궁 유섬유종, 평활근육종, 유두상 갑상선암, 역형성 갑상선 암, 수질 갑상선암, 여포성 갑상선암, 휘르틀레 세포 암종, 갑상선암, 복수, 악성 복수, 중피종, 타액선 종양, 타액선의 점액표피양 암종, 타액선의 선방 세포 암종, 위장 기질 종양 (GIST), 신체의 잠재적 공간에서 삼출액을 유발하는 종양, 흉막 삼출, 심막 삼출, 복막 삼출액 일명 복수, 거대 세포 종양 (GCT), 골의 GCT, 색소성 융모결절성 활막염 (PVNS), 건활막 거대 세포 종양 (TGCT), 건초의 TCGT (TGCT-TS), 기타 육종, 종양 혈관신생, 주변분비 종양 성장 또는 Fms, CSF1R, CSF1 또는 IL-34를 비정상적으로 또는 다른 방식으로 발현하는 종양, 또는 상기 중 임의의 것의 활성화 돌연변이 또는 전위로부터 선택되는 것인, c-fms, c-kit, Flt3 또는 그의 조합으로부터 선택되는 단백질 키나제 및/또는 대식세포 또는 소교세포에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 앓는 대상체를 치료하는 방법.
    <화학식 I'>
    Figure pct00043

    상기 식에서:
    Ar은
    Figure pct00044
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    Figure pct00045
    는 화학식 I의 -CH2-에 대한 Ar의 부착 지점을 나타내고,
    Figure pct00046
    는 화학식 I'의 -NH-에 대한 Ar의 부착 지점을 나타내고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -H, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알콕시, 알콕시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R40, -S(O)2-R41, -S(O)2-N(H)-R42, -N(H)-R42, -N(R42)2, 및 -N(H)-S(O)2-R43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, R1, R2, R3 및 R4 중 2개 이상은 -H이고, R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 수소 이외의 것이고, 여기서
    R40은 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 또는 시클로알킬이고;
    R41, R42 및 R43은 저급 알킬이고;
    R5는 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 할로겐 치환된 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R10, -C(O)-N(H)-R11, -C(O)-O-R11, -S(O)2-R12, -S(O)2-N(H)-R11, -N(H)-C(O)-R12, 및 -N(H)-S(O)2-R12로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
    R6은 H, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐 치환된 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R13, -C(O)-N(H)-R14, -C(O)-O-R14, -S(O)2-R15, -S(O)2-N(H)-R14, -N(H)-C(O)-R15, 및 -N(H)-S(O)2-R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
    R7은 H, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
    R8은 H, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
    R9는 H 또는 할로겐이고;
    R10 및 R13은 독립적으로 -H, 저급 알킬, -O-CH3으로 치환된 저급 알킬, 디-알킬아민으로 치환된 저급 알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 치환된 저급 알킬이고;
    R11 및 R14는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R12 및 R15는 각각 독립적으로 저급 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    i) R1, R3 및 R4가 H이고, R2가 할로겐이거나; 또는
    ii) R1, R2 및 R3이 -H이고, R4가 할로 치환된 저급 알킬이거나; 또는
    iii) R1 및 R4가 -H이고, R2가 저급 알콕시이거나; 또는
    iv) R3이 할로겐이거나; 또는
    v) R2 및 R4가 -H이고, R1이 저급 알콕시이고, R3이 할로겐이거나; 또는
    vi) R1 및 R4가 -H이고, R3이 할로겐이고, R2가 저급 알콕시인, 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    i) R1, R2 및 R3이 -H이고, R4가 CF3이거나; 또는
    ii) R1 및 R4가 -H이고, R2가 -OCH3이거나; 또는
    iii) R3이 F이거나; 또는
    iv) R2 및 R4가 -H이고, R1이 OCH3이고, R3이 F이거나; 또는
    v) R1 및 R4가 -H이고, R3이 F이고, R2가 OCH3인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R10, -C(O)-N(H)-R11, -C(O)-O-R11, -S(O)2-R12, -S(O)2-N(H)-R11, -N(H)-C(O)-R12, 및 -N(H)-S(O)2-R12이고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H, 할로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R13, -C(O)-N(H)-R14, -C(O)-O-R14, -S(O)2-R15, -S(O)2-N(H)-R14, -N(H)-C(O)-R15, 및 -N(H)-S(O)2-R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, R6이 할로, 저급 알킬 또는 플루오로 치환된 저급 알킬인 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 H, 할로겐 또는 저급 알킬인 방법.
  8. 제7항에 있어서, R7이 H, -F, -Cl, Br 또는 -CH3인 방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 H, 할로겐 또는 저급 알콕시인 방법.
  10. 제9항에 있어서, R8이 H, -F, -Cl, Br 또는 -OCH3인 방법.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 H 또는 할로겐인 방법.
  12. 제11항에 있어서, R9가 -H 또는 -Cl인 방법.
  13. 제1항에 있어서,
    R1, R3 및 R4가 -H이고, R2가 -F, -Cl 또는 -Br이거나; 또는 R1, R2 및 R3이 -H이고, R4가 -CF3이거나; 또는 R1 및 R4가 -H이고, R2가 -O-CH3이고, R3이 -F이거나; 또는 R2 및 R4가 -H이고, R1이 -O-CH3이고, R3이 -F이고;
    R5가 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R10, -C(O)-N(H)-R11, -C(O)-O-R11, -S(O)2-R12, -S(O)2-N(H)-R11, -N(H)-C(O)-R12, 및 -N(H)-S(O)2-R12로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
    R6이 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R13, -C(O)-N(H)-R14, -C(O)-O-R14, -S(O)2-R15, -S(O)2-N(H)-R14, -N(H)-C(O)-R15, 및 -N(H)-S(O)2-R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
    R7이 -H, -F, -Cl, 또는 -CH3이고;
    R8이 -H, -F, -CH3, 또는 -O-CH3이고;
    R9가 -H 또는 -Cl이고;
    R10 및 R13이 독립적으로 -H, 저급 알킬, -O-CH3으로 치환된 저급 알킬, 디-알킬아민으로 치환된 저급 알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 치환된 저급 알킬이고;
    R11 및 R14가 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R12 및 R15가 각각 독립적으로 저급 알킬인, 방법.
  14. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 II'를 갖는 것인 방법.
    <화학식 II'>
    Figure pct00047

    상기 식에서:
    R16, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 치환된 저급 알킬, 알콕시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -S(O)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2, 및 -N(H)-S(O)2-R23으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, R16, R17, R18 및 R19 중 2개 이상은 -H이고;
    R20은 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 또는 시클로알킬이고;
    R21은 저급 알킬이고;
    R22는 저급 알킬이고;
    R23은 저급 알킬이다.
  15. 제14항에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00048
  16. 제14항에 있어서, 하기 화학식 IIa를 갖는 방법.
    <화학식 IIa>
    Figure pct00049
  17. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 III'를 갖는 것인 방법.
    <화학식 III'>
    Figure pct00050

    상기 식에서:
    R24, R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 -H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R28, -S(O)2-R29, -S(O)2-N(H)-R30, -N(H)-R30, -N(R30)2, 및 -N(H)-S(O)2-R31로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, R24, R25, R26 및 R27 중 2개 이상은 -H이고;
    R28은 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 또는 시클로알킬이고;
    R29는 저급 알킬이고;
    R30은 저급 알킬이고;
    R31은 저급 알킬이다.
  18. 제17항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 III을 갖는 것인 방법.
    <화학식 III>
    Figure pct00051
  19. c-fms, c-kit, flt3 또는 그의 조합으로부터 선택되는 단백질 키나제 및/또는 대식세포 또는 소교세포에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 앓는 대상체에 유효량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 호변이성질체 또는 이성질체를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 질환 또는 상태가 줄기 세포 이식을 위한 줄기 세포 절제 및 골수준비, 원발성 진행성 다발성 경화증, 복합 부위 통증 증후군, 반사 교감신경 이영양증, 근육 이영양증, 뒤시엔느 근육 이영양증, 작열통, 신경염증, 신경염증성 장애, 양성 건망증, HIV, 빈스방거 유형 치매, 루이 소체를 갖는 치매, 전뇌증, 소뇌증, 뇌성 마비, 선천성 수두증, 복부 수종, 진행성 핵상 마비, 녹내장, 중독 장애, 의존증, 알콜중독, 진전, 윌슨병, 혈관성 치매, 다발 경색 치매, 전두측두엽 치매, 가성 치매, 방광암, 기저 세포 암종, 담관암종, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 유잉 육종, 위암, 신경교종, 간세포성 암종, 호지킨 림프종, 후두 암종, 백혈병, 간암, 폐암, 흑색종, 중피종, 췌장암, 직장암, 신암, 편평 세포 암종, T 세포 림프종, 갑상선암, 단핵구성 백혈병, 크롬친화세포종, 악성 말초 신경 세포 종양, 악성 말초 신경초 종양 (MPNST), 피부 및 총상 신경섬유종, 평활근선종 종양, 유섬유종, 자궁 유섬유종, 평활근육종, 유두상 갑상선암, 역형성 갑상선 암, 수질 갑상선암, 여포성 갑상선암, 휘르틀레 세포 암종, 갑상선암, 복수, 악성 복수, 중피종, 타액선 종양, 타액선의 점액표피양 암종, 타액선의 선방 세포 암종, 위장 기질 종양 (GIST), 신체의 잠재적 공간에서 삼출액을 유발하는 종양, 흉막 삼출, 심막 삼출, 복막 삼출액 일명 복수, 거대 세포 종양 (GCT), 골의 GCT, 색소성 융모결절성 활막염 (PVNS), 건활막 거대 세포 종양 (TGCT), 건초의 TCGT (TGCT-TS), 기타 육종, 종양 혈관신생, 주변분비 종양 성장 또는 Fms, CSF1R, CSF1 또는 IL-34를 비정상적으로 또는 다른 방식으로 발현하는 종양, 또는 상기 중 임의의 것의 활성화 돌연변이 또는 전위로부터 선택되는 것인, c-fms, c-kit, flt3 또는 그의 조합으로부터 선택되는 단백질 키나제 및/또는 대식세포 또는 소교세포에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 앓는 대상체를 치료하는 방법.
    <화학식 IV>
    Figure pct00052

    상기 식에서:
    L4는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(R40)-, -C(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
    R81은 수소, -OR41, -CN, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -NHR41, -NR41R41, -OR41 및 -S(O)2R41로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R82는 수소, 플루오로, C1 -3 알킬, 플루오로 치환된 C2 -3 알킬, OH, C1 -3 알콕시, 및 플루오로 치환된 C1 -3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R83은 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 또는
    Figure pct00053
    이고, 여기서
    Figure pct00054
    은 화학식 III의 L4에 대한 R83의 부착 지점을 나타내고, 여기서 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -NHR41, -NR41R41, -OR41 및 -S(O)2R41로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R92, R93, R94, R95, 및 R96은 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -NHS(O)2R41, -NHC(O)R41, -NHR41, -NR41R41, -OR41 및 -S(O)2R41로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R40은 저급 알킬, 및 플루오로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R41은 각 경우에 독립적으로 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, R41로서 또는 저급 알킬의 치환기로서의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 -OH, -NH2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR42, -SR42, -NHR42, -NR42R42, -NR39C(O)R42, -NR39S(O)2R42, -S(O)2R42, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R42는 각 경우에 독립적으로 저급 알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 할로겐, -CN, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 그러나, 단, 화합물은 표 2에 개시된 화합물 이외의 것이다.
  20. 제19항에 있어서,
    L4가 -CH2 또는 -C(O)-이고;
    R81이 수소, -CN, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R82가 수소 또는 플루오로이고;
    R83이 질소 함유 헤테로아릴이고, 여기서 질소 함유 헤테로아릴이 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -NHR51, -NR51R51, -OR51 및 -S(O)2R51로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R51이 각 경우에 독립적으로 저급 알킬 또는 시클로알킬이고, 여기서 저급 알킬이 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환되는 것인, 방법.
  21. 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태를 앓는 대상체에 화학식 I, I', II, II', IIa, III, III' 및 IV 중 임의의 화합물, 또는 표 1 및 3-10에 개시된 임의의 화합물 및 또 다른 치료제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 다른 치료제가
    i) 아도젤레신, 알트레타민, 비젤레신, 부술판, 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 헵술팜, 이포스파미드, 임프로술판, 이로풀벤, 로무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 옥살리플라틴, 피포술판, 세무스틴, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 티오테파, 및 트레오술판으로부터 선택되는 알킬화제;
    ii) 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 메노가릴, 미토마이신, 미톡산트론, 네오카르지노스타틴, 펜토스타틴, 및 플리카마이신으로부터 선택되는 항생제; 아자시티딘, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 데시타빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 프토라푸르, 겜시타빈, 히드록시우레아, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 넬라라빈, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 티오구아닌, 및 트리메트렉세이트를 포함하나 이들에 제한되는 것은 아닌 항대사물;
    iii) 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 갈릭시맙, 겜투주맙, 파니투무맙, 페르투주맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 및 90 Y 이브리투모맙 티욱세탄으로부터 선택되는 항체 요법제; 아나스트로졸, 안드로겐, 부세렐린, 디에틸스틸베스트롤, 엑세메스탄, 플루타미드, 풀베스트란트, 고세렐린, 이독시펜, 레트로졸, 류프롤리드, 메게스트롤, 랄록시펜, 타목시펜, 및 토레미펜을 포함하나 이들에 제한되는 것은 아닌 호르몬 또는 호르몬 길항제;
    iv) DJ-927, 도세탁셀, TPI 287, 파클리탁셀 및 DHA-파클리탁셀로부터 선택되는 탁산;
    v) 알리트레티노인, 벡사로텐, 펜레티니드, 이소트레티노인, 및 트레티노인으로부터 선택되는 레티노이드;
    vi) 에토포시드, 호모해링토닌, 테니포시드, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 및 비노렐빈으로부터 선택되는 알칼로이드;
    vii) AE-941 (GW786034, 네오바스타트), ABT-510, 2-메톡시에스트라디올, 레날리도미드, 및 탈리도미드로부터 선택되는 항혈관신생제;
    viii) 암사크린, 에도테카린, 엑사테칸, 이리노테칸 (또한 활성 대사물 SN-38 (7-에틸-10-히드록시-캄프토테신)), 루비테칸, 토포테칸, 및 9-아미노캄프토테신으로부터 선택되는 토포이소머라제 억제제;
    ix) 에를로티닙, 게피티닙, 플라보피리돌, 이마티닙 메실레이트, 라파티닙, 소라페닙, 수니티닙 말레이트, AEE-788, AG-013736, AMG 706, AMN107, BMS-354825, BMS-599626, UCN-01 (7-히드록시스타우로스포린), 베무라페닙, 다브라페닙, 셀루메티닙 및 바탈라닙으로부터 선택되는 키나제 억제제;
    x) 보르테조밉, 겔다나마이신, 및 라파마이신으로부터 선택되는 표적화 신호 전달 억제제;
    xi) 이미퀴모드, 인터페론-α, 및 인터류킨-2로부터 선택되는 생물학적 반응 조절제; 및
    xii) 3-AP (3-아미노-2-카르복시알데히드 티오세미카르바존), 아트라센탄, 아미노글루테티미드, 아나그렐리드, 아스파라기나제, 브리오스타틴-1, 실렌기티드, 엘레스클로몰, 에리불린 메실레이트 (E7389), 익사베필론, 로니다민, 마소프로콜, 미토구아나존(mitoguanazone), 오블리메르센, 술린닥, 테스토락톤, 티아조푸린, mTOR 억제제 (예컨대 시롤리무스, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 데포롤리무스), PI3K 억제제 (예컨대 BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765), Cdk4 억제제 (예컨대 PD-332991), Akt 억제제, Hsp90 억제제 (예컨대 겔다나마이신, 라디시콜, 타네스피마이신), 파르네실트랜스퍼라제 억제제 (예컨대 티피파르닙) 및 아로마타제 억제제 (아나스트로졸 레트로졸 엑세메스탄)로부터 선택되는 화학요법제;
    xiii) Mek 억제제;
    xiv) 본원에 기재된 바와 같은 티로신 키나제 억제제; 및
    xv) EGFR 억제제
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 본원에 기재된 질환 또는 상태를 앓는 대상체를 치료하는 방법.
  22. 세포를 화학식 I, I', II, II', IIa, III, III' 및 IV 중 임의의 화합물, 또는 표 1 및 3-10에 개시된 임의의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 종양 연관 대식세포, 소교 세포, 단핵구, 파골세포 또는 그의 조합을 억제하는 방법.
  23. 대상체에 유효량의 화학식 I, I', II, II', IIa, III, III' 및 IV 중 임의의 화합물, 또는 표 1 및 3-10에 개시된 임의의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 종양 연관 대식세포, 소교 세포, 단핵구, 파골세포 또는 그의 조합을 억제하는 방법.
  24. c-fms, c-kit, flt3 또는 그의 조합으로부터 선택되는 단백질 키나제 및/또는 대식세포 또는 소교세포에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 앓는 대상체에 유효량의 표 1, 3 및 4-10의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, c-fms, c-kit, flt3 또는 그의 조합으로부터 선택되는 단백질 키나제 및/또는 대식세포 또는 소교세포에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 앓는 대상체를 치료하는 방법.
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Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
BRPI0814423B1 (pt) 2007-07-17 2022-04-19 Plexxikon, Inc Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AR078033A1 (es) 2009-04-03 2011-10-12 Plexxikon Inc Una dispersion solida, que contiene al compuesto {3-[5-(4-(cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico, composiciones y formulaciones que comprenden a dicha dispersion solida; metodos para fabricar dicha dispersion solida, formas 1 y 2 de
ES2633317T3 (es) 2009-11-06 2017-09-20 Plexxikon, Inc. Compuestos y métodos para la modulación de quinasas, e indicaciones para ello
SG10201407718WA (en) 2009-11-18 2015-01-29 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2011079133A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
MA34948B1 (fr) 2011-02-07 2014-03-01 Plexxikon Inc Composes et procedes de modulation de kinase, et leurs indications
RU2631487C2 (ru) 2011-05-17 2017-09-22 Плексксикон Инк. Модуляция киназ и показания к её применению
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
AU2013312477B2 (en) 2012-09-06 2018-05-31 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
HUE036739T2 (hu) 2012-12-21 2018-07-30 Plexxikon Inc Vegyületek és eljárások kináz modulációra, és azok indikációi
PL2970265T3 (pl) 2013-03-15 2018-11-30 Plexxikon Inc. Heterocykliczne związki i ich zastosowania
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SG11201509338QA (en) 2013-05-30 2015-12-30 Plexxikon Inc Compounds for kinase modulation, and indications therefor
CN104710417B (zh) * 2013-12-11 2020-09-08 上海科州药物研发有限公司 氮杂吲哚类衍生物及其合成方法
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA2946759A1 (en) * 2014-04-25 2015-10-29 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Treatment of h-ras-driven tumors
TW201613919A (en) 2014-07-02 2016-04-16 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
CN105384754B (zh) * 2014-09-02 2018-04-20 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
AU2015318233B2 (en) 2014-09-15 2020-03-12 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2016164641A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
ES2774178T3 (es) 2015-05-06 2020-07-17 Plexxikon Inc Síntesis de derivados de 1h-pirrolo[2,3-B] piridina que modulan cinasas
KR102630889B1 (ko) 2015-05-06 2024-01-30 다이이치 산쿄 인코포레이티드 키나제를 조절하는 화합물의 고형 형태
WO2016188816A1 (en) * 2015-05-22 2016-12-01 Ucb Biopharma Sprl Treatment of epilepsy
US9814714B2 (en) 2015-05-22 2017-11-14 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9776998B2 (en) 2015-05-22 2017-10-03 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
EA039951B1 (ru) * 2015-05-27 2022-03-31 Юсб Биофарма Спрл Ингибитор активности csf-1r, предназначенный для лечения или профилактики эпилепсии или болезни паркинсона, и фармацевтическая композиция на его основе
CN107922396B (zh) * 2015-07-20 2022-08-05 建新公司 集落刺激因子-1受体(csf-1r)抑制剂
WO2017019804A2 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9771363B2 (en) 2015-09-21 2017-09-26 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN105131013A (zh) * 2015-10-18 2015-12-09 淄博夸克医药技术有限公司 一种新的大环内脂类化合物及其制备方法和医药用途
SG11201804711RA (en) 2015-12-07 2018-07-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN114191428A (zh) * 2016-03-02 2022-03-18 卫材研究发展管理有限公司 基于艾日布林的抗体-药物偶联物和使用方法
WO2017161045A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore
WO2018001270A1 (en) * 2016-06-30 2018-01-04 Noratech Pharmaceuticals, Inc. Palbociclib prodrugs and composition thereof
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
EP3558991A2 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor
US11040027B2 (en) 2017-01-17 2021-06-22 Heparegenix Gmbh Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
AU2018237047A1 (en) 2017-03-20 2019-10-17 Plexxikon Inc. Crystalline forms of 4-(1-(1,1-di(pyridin-2-yl)ethyl)-6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1H- pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)benzoic acid that inhibits bromodomain
CN110573161A (zh) * 2017-03-28 2019-12-13 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗肌营养不良的方法的尼达尼布
WO2018182527A1 (en) * 2017-03-30 2018-10-04 National University Of Singapore Method for treating inflammatory complications in eye diseases
US10428067B2 (en) 2017-06-07 2019-10-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
EP3658189A1 (en) 2017-07-25 2020-06-03 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
CN109549940A (zh) * 2017-09-26 2019-04-02 广西梧州制药（集团）股份有限公司 一种吡唑并嘧啶衍生物外用制剂及其制备方法
CN109549941A (zh) * 2017-09-26 2019-04-02 广西梧州制药（集团）股份有限公司 一种吡唑并嘧啶衍生物在制备治疗疾病药物方面的用途
US10717735B2 (en) 2017-10-13 2020-07-21 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
BR112020007972A2 (pt) 2017-10-27 2020-10-20 Plexxikon, Inc. formulações de composto que modula quinases
JP2021518367A (ja) 2018-03-20 2021-08-02 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． Ｉｄｏおよびｔｄｏ調節のための化合物および方法、ならびにそれらのための兆候
SG11202109997PA (en) * 2019-03-29 2021-10-28 Kowa Co Novel azaindole derivative
KR20220018475A (ko) 2019-04-09 2022-02-15 플렉시콘 인코퍼레이티드 Ep300 또는 cbp 조절 및 이의 표시를 위한 응축 아진
AU2020271855A1 (en) * 2019-04-12 2021-11-04 National Health Research Institutes Heterocyclic compounds as kinase inhibitors for therapeutic uses
EP4073102A4 (en) 2019-12-12 2024-05-08 Ting Therapeutics LLC COMPOSITIONS AND METHODS FOR PREVENTION AND TREATMENT OF HEARING LOSS
JP2023522949A (ja) 2020-04-23 2023-06-01 オプナ バイオ ソシエテ アノニム Ｃｄ７３調節のための化合物及び方法並びにそれらの表示
CA3185968A1 (en) 2020-07-13 2022-01-20 Tony Lahoutte Antibody fragment against folr1
AU2021327375A1 (en) 2020-08-21 2023-03-16 Opna Bio SA Combinational drug anticancer therapies
EP4267573A1 (en) 2020-12-23 2023-11-01 Genzyme Corporation Deuterated colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors
KR20220133109A (ko) 2021-03-24 2022-10-04 재단법인 아산사회복지재단 악성말초신경초종의 감별진단을 위한 조성물
WO2023179793A1 (zh) * 2022-03-25 2023-09-28 成都嘉葆药银医药科技有限公司 一种1H-吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物的晶型及其制备方法
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting
CN114736204A (zh) * 2022-05-06 2022-07-12 湖北工业大学 一种培西达替尼结构类似物的制备方法及其抗肿瘤中的应用
CN115054592A (zh) * 2022-07-06 2022-09-16 复旦大学附属中山医院 一种化合物在制备治疗增殖型肝细胞癌药物中的应用
CN115710281B (zh) * 2022-11-14 2024-05-17 南京中医药大学 一种异噁唑并[5,4-b]吡啶类FLT3抑制剂及其制备方法与用途

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0923577A2 (en) 1996-06-25 1999-06-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazolone derivatives and their use as anti-helicobacter pylori agent
US20040171062A1 (en) 2002-02-28 2004-09-02 Plexxikon, Inc. Methods for the design of molecular scaffolds and ligands
EP2277551B1 (en) 2002-09-06 2013-05-08 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for delivering the therapeutic agents covalently bound thereto
US20040142864A1 (en) 2002-09-16 2004-07-22 Plexxikon, Inc. Crystal structure of PIM-1 kinase
US20050048573A1 (en) 2003-02-03 2005-03-03 Plexxikon, Inc. PDE5A crystal structure and uses
US20050170431A1 (en) 2003-02-28 2005-08-04 Plexxikon, Inc. PYK2 crystal structure and uses
US20050079548A1 (en) 2003-07-07 2005-04-14 Plexxikon, Inc. Ligand development using PDE4B crystal structures
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
DK1648867T3 (da) 2003-07-17 2013-12-16 Plexxikon Inc Ppar-aktive forbindelser
US20050164300A1 (en) 2003-09-15 2005-07-28 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
CA2537812C (en) * 2003-09-26 2013-01-22 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
US7517970B2 (en) 2003-12-19 2009-04-14 Plexxikon, Inc. Nucleic acids encoding kinase and phosphatase enzymes, expression vectors and cells containing same
US20070066641A1 (en) 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
PL1696920T3 (pl) 2003-12-19 2015-03-31 Plexxikon Inc Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret
US7585859B2 (en) 2004-05-06 2009-09-08 Plexxikon, Inc. PDE4B inhibitors and uses therefor
CA2570817A1 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Plexxikon, Inc. Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
EP2264033A1 (en) 2004-07-27 2010-12-22 SGX Pharmaceuticals, Inc. 3,5-DIPHENYL-SUBSTITUTED PYRROLO[2,3b]PYRIDINES USEFUL AS KINASE INHIBITORS
US7361764B2 (en) 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
EP1786813A2 (en) 2004-09-03 2007-05-23 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors
EP1833787A2 (en) 2004-11-30 2007-09-19 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as ppar active compounds
CA2588953A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Plexxikon, Inc. Ppar active compounds
US20060160135A1 (en) 2004-12-08 2006-07-20 Weiru Wang SF-1 and LRH-1 modulator development
WO2006071966A2 (en) * 2004-12-29 2006-07-06 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Rapamycin compounds in the treatment of neurofibromatosis type 1
BRPI0610066A2 (pt) 2005-05-17 2010-05-25 Plexxikon Inc compostos que modulam atividade de c-kit e c-fms e usos para estes
BRPI0611863B1 (pt) 2005-06-22 2021-11-23 Plexxikon, Inc Composto, bem como composição e kit compreendendo o mesmo, composto intermediário na preparação do mesmo, método para tratamento e uso do mesmo
AU2006287528A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. 1 , 4 and 1 , 5-disubstituted indole derivatives for use as PPAR active compounds
CA2621474A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. 1,3-disubstituted indole derivatives for use as ppar modulators
RU2008108221A (ru) 2005-09-07 2009-10-20 Плекссикон, Инк. (Us) Соединения, активные в отношении ppar (рецепторов активаторов пролиферации пероксисом)
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
AU2007336811A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
KR20090118958A (ko) 2007-03-08 2009-11-18 플렉시콘, 인코퍼레이티드 Ｐｐａｒ 활성 화합물
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
BRPI0814423B1 (pt) 2007-07-17 2022-04-19 Plexxikon, Inc Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2009152087A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP5767965B2 (ja) 2008-06-10 2015-08-26 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼを調節する５ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン誘導体、およびその適応症
CN102421776A (zh) 2009-03-11 2012-04-18 普莱希科公司 抑制Raf激酶的吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物
EP2406260A1 (en) 2009-03-11 2012-01-18 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2, 3-b]pyridine derivatives for the inhibition of raf kinases
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
AR078033A1 (es) 2009-04-03 2011-10-12 Plexxikon Inc Una dispersion solida, que contiene al compuesto {3-[5-(4-(cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico, composiciones y formulaciones que comprenden a dicha dispersion solida; metodos para fabricar dicha dispersion solida, formas 1 y 2 de
SG175877A1 (en) 2009-05-04 2011-12-29 Plexxikon Inc Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor
TW201041888A (en) 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
ES2633317T3 (es) 2009-11-06 2017-09-20 Plexxikon, Inc. Compuestos y métodos para la modulación de quinasas, e indicaciones para ello
SG10201407718WA (en) 2009-11-18 2015-01-29 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2011079133A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8642606B2 (en) 2010-09-29 2014-02-04 Plexxikon Inc. ZAP-70 active compounds
MA34948B1 (fr) 2011-02-07 2014-03-01 Plexxikon Inc Composes et procedes de modulation de kinase, et leurs indications
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
RU2631487C2 (ru) 2011-05-17 2017-09-22 Плексксикон Инк. Модуляция киназ и показания к её применению
CN102993199A (zh) 2011-09-09 2013-03-27 山东轩竹医药科技有限公司 杂环取代的吡啶并吡咯激酶抑制剂
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
AU2013312477B2 (en) 2012-09-06 2018-05-31 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
HUE036739T2 (hu) 2012-12-21 2018-07-30 Plexxikon Inc Vegyületek és eljárások kináz modulációra, és azok indikációi
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PL2970265T3 (pl) 2013-03-15 2018-11-30 Plexxikon Inc. Heterocykliczne związki i ich zastosowania
SG11201509338QA (en) 2013-05-30 2015-12-30 Plexxikon Inc Compounds for kinase modulation, and indications therefor
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AU2015318233B2 (en) 2014-09-15 2020-03-12 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2016164641A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
ES2774178T3 (es) 2015-05-06 2020-07-17 Plexxikon Inc Síntesis de derivados de 1h-pirrolo[2,3-B] piridina que modulan cinasas
KR102630889B1 (ko) 2015-05-06 2024-01-30 다이이치 산쿄 인코포레이티드 키나제를 조절하는 화합물의 고형 형태
US9776998B2 (en) 2015-05-22 2017-10-03 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
US9814714B2 (en) 2015-05-22 2017-11-14 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
WO2017019804A2 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9771363B2 (en) 2015-09-21 2017-09-26 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SG11201804711RA (en) 2015-12-07 2018-07-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2017161045A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症

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