JP6173420B2 - キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用 - Google Patents
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Description
[式中、Arは、下式:
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に、−H、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルコキシ、アルコキシで置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、-CN、-O-R40、-S(O)2-R41、-S(O)2-N(H)-R42、-N(H)-R42、-N(R42)2、および-N(H)-S(O)2-R43から成る群から選択されるが、但し、R1、R2、R3およびR4の少なくとも二つは-Hであり、およびR1、R2、R3およびR4の一つは水素以外であり、ここで:
R40は低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、メトキシで置換された低級アルキル、またはシクロアルキルであり;
R41、R42およびR43は低級アルキルである;
R5は、-H、-F、-Cl、−Br、低級アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、-CN、-O-R10、-C(O)-N(H)-R11、-C(O)-O-R11、-S(O)2-R12、-S(O)2-N(H)-R11、-N(H)-C(O)-R12、および-N(H)-S(O)2-R12から成る群から選択され、ここで、ピラゾリルは、随意に、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されている;
R6は、H、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、-CN、-O-R13、-C(O)-N(H)-R14、-C(O)-O-R14、-S(O)2-R15、-S(O)2-N(H)-R14、-N(H)-C(O)-R15、および-N(H)-S(O)2-R15から成る群から選択され、ここで、ピラゾリルは随意に、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されている;
R7は、H、ハロゲンまたは低級アルキルであり;
R8は、H、ハロゲンまたは低級アルコキシであり;
R9は、Hまたはハロゲンであり;
R10およびR13は独立に、-H、低級アルキル、-O-CH3で置換された低級アルキル、ジアルキルアミンで置換された低級アルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換された低級アルキルであり;
R11およびR14は独立に、水素または低級アルキルであり;および
R12およびR15はそれぞれ独立に、低級アルキルである。]を有する化合物、またはその塩、プロドラッグ、互変異性体、または立体異性体が提供される。但し、表1に示された化合物は除かれる。
R5は-H、-F、-Cl、−Br、低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、-CN、-O-R10、-C(O)-N(H)-R11、-C(O)-O-R11、-S(O)2-R12、-S(O)2-N(H)-R11、-N(H)-C(O)-R12、および-N(H)-S(O)2-R12から成る群から選択され、ここで、ピラゾリルは随意に低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されている;
R6は-H、-F、-Cl、−Br、低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、-CN、-O-R13、-C(O)-N(H)-R14、-C(O)-O-R14、-S(O)2-R15、-S(O)2-N(H)-R14、-N(H)-C(O)-R15、および-N(H)-S(O)2-R15から成る群から選択され、ここで、ピラゾリルは随意に低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されている;
R7は-H、-F、-Cl、または-CH3であり;
R8は-H、-F、-CH3、または-O-CH3であり;
R9は-Hまたは-Clであり;
R10およびR13は独立に、-H、低級アルキル、-O-CH3で置換された低級アルキル、ジアルキルアミンで置換された低級アルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換された低級アルキルであり;
R11およびR14は独立に、水素または低級アルキルであり;および
R12およびR15はそれぞれ独立に低級アルキルである。
[式中、Arは下式:
R1、R3およびR4は−Hであり、R2は−F、−Clまたは−Brである;または、R1、R2およびR3は−Hであり、R4は−CF3である;または、R1およびR4は−Hであり、R2は−O−CH3であり、R3は−Fである;または、R2およびR4は−Hであり、R1は−OCH3であり、R3は−Fである;
R5は、−H、−F、−Cl、−Br、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル基、ピラゾリル、−CN、−O−R10、−C(O)−N(H)−R11、−C(O)−O−R11、−S(O)2−R12−、−S(O)2−N(H)−R11、−N(H)−C(O)−R12、および−N(H)−S(O)2−R12から成る群から選ばれ、ここで、ピラゾリルは低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで随意に置換される;
R6は、−H、−F、−Cl、−Br、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル基、ピラゾリル、−CN、−O−R13、−C(O)−N(H)−R14、−C(O)−O−R14、−S(O)2−R15−、−S(O)2−N(H)−R14、−N(H)−C(O)−R15、および−N(H)−S(O)2−R15から成る群から選択され、ピラゾリルは低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで随意に置換される;
R7は、−H、−F、−Clまたは−CH3であり;
R8は、−H、−F、−CH3または−O−CH3であり;
R9は−Hまたは−Clであり;
R10およびR13は、独立して−H、低級アルキル、−O−CH3で置換された低級アルキル、ジアルキルアミンで置換された低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換された低級アルキルであり;
R11およびR14は独立して水素または低級アルキルであり;ならびに
R12およびR15は独立して低級アルキルである。]
に従った構造を有する化合物、またはその塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体が提供される。
[5−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1497)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1498)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1499)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1500)、
[6−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1501)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1502)、
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[6−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1509)、
[6−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1510)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1513)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1515)、
[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1516)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1520)、
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1521)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アミン(P−1523)、
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1524)、
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1525)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1528)、
(5−フルオロ−6−メトキシのピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1529)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1531)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1533)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1535)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1536)、
[6−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1537)、
[6−クロロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1540)、
[6−クロロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1542)、
[6−クロロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1543)、
[6−クロロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1544)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[3−メトキシ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1547)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[3−メトキシ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1548)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[3−メトキシ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1550)、
[3−メトキシ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1551)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[3−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1555)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[3−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1557)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[3−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1558)、
[3−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1559)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[3−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1563)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[3−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1565)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[3−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1566)、
[3−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1567)、
[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1570)、
(5−フルオロ−6−メトキシのピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル])−アミン(P−1579)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アミン(P−1581)、
([5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1582)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1584)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1586)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1587)、
[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1588)、
[6−クロロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1590)、
[6−クロロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1592)、
[6−クロロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1593)、
[6−クロロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1594)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1597)、
[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1598)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1599)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1600)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1602)、
[5−(5−メトキシ1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1603)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1607)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1608)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1611)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1612)、
[5−(5−クロロ1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1613)、
[6−フルオロ−5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1623)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1625)、
[6−フルオロ−5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1626)、
[6−フルオロ−5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1627)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1630)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1632)、
(5−フルオロ−2−メトキシのピリジン−3−イルメチル))、−、[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1633)、
[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1634)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1638)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1640)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1641)、
(4−トリフルオロメチル・ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1642)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1646)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1648)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1649)、
[6−フルオロ−5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1650)、
3−{2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−1654)、
3−{6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−2−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−1655)、
3−{2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−1656)、
3−{2−フルオロ−6−[(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−1657)、
[5−(5−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1661)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1663)、
[5−(5−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1664)、
[5−(5−シクロプロピル1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1665)、
N−(3−{2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−アセトアミド(P−1670)、
N−(3−{6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−2−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−アセトアミド(P−1672)、
N−(3−{2−フルオロ−6−[(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−アセトアミド(P−1673)、
N−(3−{2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−メタンスルホンアミド(P−1677)、
N−(3−{2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−メタンスルホンアミド(P−1680)、
N−(3−{2−フルオロ−6−[(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−メタンスルホンアミド(P−1681)、
[6−フルオロ−5−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1685)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1687)、
[6−フルオロ−5−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1688)、
[6−フルオロ−5−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1689)、
3−{2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシル酸メチルエステル(P−1693)、
3−{2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシル酸メチルアミド(P−1694)、
3−{2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシル酸メチルアミド(P−1696)、
3−{6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−2−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシル酸メチルアミド(P−1697)、
3−{2−フルオロ−6−[(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸メチルアミド(P−1698)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−{6−フルオロ−5−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾロ−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−アミン(P−1703)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−{6−フルオロ−5−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾロ−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−アミン(P−1704)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−{6−フルオロ−5−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾロ−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−アミン(P−1706)、
{6−フルオロ−5−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾロ−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1707)、
[5−(4−エチニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1711)、)
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(4−エチニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1713)、
[5−(4−エチニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1714)、
[5−(4−エチニル1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1715)、
3−{6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−カルボニトリル(P−1720)、
3−{6−[(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−カルボニトリル(P−1721)、
3−{6−[(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−カルボニトリル(P−1722)、
3−{6−[(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−カルボニトリル(P−1726)、
(6−ブロモ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2002)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2003)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2004)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2040)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2041)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2042)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2048)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2049)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2061)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2062)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2063)、
[5−(5−クロロ1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−(ピリミジン−2−イル]−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン)(P−2064)
[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2070)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン)(P−2073)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2078)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2088)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2152)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アミン(P−2153)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2165)、
[5−(4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2170)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(4−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2171)、
5−[(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]−6−フルオロ−N−[(5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジル)メチル]ピリジン−2−アミン(P−2203)、
3−[[2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジル)メチルアミノ]−3−ピリジル]メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−2204)、
6−クロロ−N−[(5−フルオロ−2−メトキシ−3−ピリジル)メチル]−5−[(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−アミン(P−2205)、
6−フルオロ−N−[(5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジル)メチル]−5−[[5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−アミン(P−2206)
およびそれらのいずれかの塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体から成る群から選択される。
<表1>
[6−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0174)、
[6−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0176)、
(6−クロロ−5−[5−(1−メチル1Hピラゾロ−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0179)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0186)、
[6−フルオロ−5−(5−メトキシの1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0187)、
[6−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0188)、
3−{2−クロロ−6−[(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0232)、
[6−クロロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0233)、
[6−クロロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0234)、
[6−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0378)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0379)、
(5−フルオロ・ピリジン−3−イルメチル)−、[6−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b])ピリジン3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0414)、
3−{2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0415)、
3−[6−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−2−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0432)、
ピリジン−3−イルメチル−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0094)、
(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0215)、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0219)、
(5−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0222)、
(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0230)、
3−{6−[(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0273)、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0282)、
3−{6−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0284)、
(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0285)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0286)、
3−{6−[(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0287)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0324)、
[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0331)、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0332)、
(2−モルフォリン−4−イル−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0347)、
(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0370)、
(6−シクロペンチロキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0374)、
[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−アミン(P−0376)、
(5−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0400)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−アミン(P−0409)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0181)、
[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0182)、
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−ピリジン−3−イルメチル−アミン(P−0164)、
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0173)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−3−イルメチル−アミン(P−0422)、
[5−(5−クロロ1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0429)、
2,2−ジメチル−N−(3−{[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド(P−0384)、
メチル(3−{[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−アミン(P−0385)、
ジメチル−(3−{[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−アミン(P−0399)、
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(3−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−0200)、
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−ピリジン−3−イルメチル−アミン(P−0236)、[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0241)、
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0242)、
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0247)、および
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0207)。
[式中:
R16、R17、R18およびR19はそれぞれ独立に、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ置換された低級アルキル、アルコキシで置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、-CN、-O-R20、-S(O)2-R21、-S(O)2-N(H)-R22、-N(H)-R22、-N(R22)2、および-N(H)-S(O)2-R23から成る群から選択され、但し、R16、R17、R18およびR19の少なくとも二つは-Hである;
R20は低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、メトキシで置換された低級アルキル、またはシクロアルキルであり;R21は低級アルキルであり;R22は低級アルキルであり;およびR23は低級アルキルである。]
を有する化合物、その塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体を提供する。
[式中、
R16、R17、R18およびR19は、−H、−F、−Cl、−Br、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R20、−S(O)2−R21、−S(O)2−N(H)−R22、−N(H)−R22、−N(R22)2および−N(H)−S(O)2−R23から成る群から独立して選択され、但し、少なくともR16、R17、R18およびR19の二つは−Hである;
R20は、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキルまたはシクロアルキルであり;
R21は低級アルキルであり;
R22は低級アルキルであり;および
R23は低級アルキルである。]
による構造を有する化合物またはその塩、プロドラッグ、互変異性体またはその立体異性体が提供される。
[式中、
R16、R17、R18およびR19は、−H、−F、−Cl、−Br、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R20、−S(O)2−R21、−S(O)2−N(H)−R22、−N(H)−R22、−N(R22)2および−N(H)−S(O)2−R23から成る群から独立して選択され、但し、少なくともR16、R17、R18およびR19の二つは−Hである;
R20は、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキルまたはシクロアルキルであり;
R21は低級アルキルであり;
R22は低級アルキルであり;および
R23は低級アルキルである。]
による構造を有する化合物またはその塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体が提供される。
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2027)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2029)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2031)、
(5−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2047)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2048)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2049)、
(4−クロロ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2050)、
(2−クロロ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2051)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2052)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミン(P−2058)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2062)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−2065)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−2067)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2071)、
(2,5−ジメトキシ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2086)、
(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2087)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2088)、
(3−ブロモ・ピリジン−4−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b])ピリジン3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2089)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−モルフォリン−4−イル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2090)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−モルフォリン−4−イル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2091)、
(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2092)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−2093)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(3−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−2094)、
(5−{[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミン(P−2095)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−アミン(P−2096)、
(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2097)、
(5−フルオロ−2−メタンスルホニル−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2098)、
(5−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2099)、
(5−ブロモ・ピリジン−2−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b])ピリジン3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2100)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(3−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−2101)、
(3−クロロ−5−フルオロ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2102)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2103)、
(3,5−ジメチル−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2104)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2105)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミン(P−2106)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチルアミノ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2107)、
(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2108)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2109)、
(2−エトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2110)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−イソプロポキシ基−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2111)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−2112)、
(2−シクロペンチロキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2113)、
(2−シクロヘキシルオキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2114)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2115)、
(2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2116)、
4−{[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−カルボニトリル(P−2117)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−2118)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−トリフルオロメチル−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−2119)、
(2−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2120)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−モルフォリン−4−イル−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−2121)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−2122)、
(5−クロロ−2−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2123)、
(4−クロロ−2−メタンスルホニル−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2124)、
(2−ジメチルアミノ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2125)、
(2−エチル−ピリミジン−5−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2126)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−プロピル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミン(P−2127)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−イソプロピル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミン(P−2128)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[2−(2−メトキシ−エチル)−ピリミジン−5−イルメチル]−アミン(P−2129)、
(2−ブチル−ピリミジン−5−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2130)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−2131)、
(3−フルオロ−5−メチル−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2132)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(3−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−2133)、
(3−フルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2134)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−ベンジル)−アミン(P−2150)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−2151)、
5−フルオロ−3−{[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(P−2156)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2165)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2166)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−ジメチルアミノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2167)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2186)、
エタンスルホン酸(2−{[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−フェニル)、アミド(P−2198)
エタンスルホン酸(4−フルオロ−3−{[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド(P−2199)、
エタンスルホン酸(3−フルオロ−5−{[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−フェニル)アミド(P−2202)、
5−[(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]−6−フルオロ−N−[(5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジル)メチル]ピリジン−2−アミン(P−2203)、
3−[[2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジル)メチルアミノ]−3−ピリジル]メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−2204)、
6−クロロ−N−[(5−フルオロ−2−メトキシ−3−ピリジル)メチル]−5−[(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−アミン(P−2205)、
6−フルオロ−N−[(5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジル)メチル]−5−[[5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−アミン(P−2206)、
およびそれらの塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体から成る群から選択される。
[式中、
R24、R25、R26およびR27は各々、−H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換された低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R28、−S(O)2−R29、−S(O)2−N(H)−R30−N(H)−R30、−N(R30)2および−N(H)−S(O)2−R31から成る群から選択され、但し、少なくともR24、R25、R26およびR27の二つは−Hである;R28は、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキルまたはシクロアルキルであり;R29は低級アルキルであり;R30は低級アルキルであり;および、R31は低級アルキルである。]
を有する化合物、またはその塩、プロドラッグ、互変異性体またはその立体異性体を提供する。
[式中、
R24、R25、R26およびR27は、−H、−F、−Cl、−Br、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R28、−S(O)2−R29、−S(O)2−N(H)−R30、−N(H)−R30、−N(R30)2および−N(H)−S(O)2−R31から成る群から選択され、但し、少なくともR24、R25、R26およびR27の二つは−Hである;
R28は、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキルまたはシクロアルキルであり;
R29は低級アルキルであり;
R30は低級アルキルであり;および
R31は低級アルキルである。]
による構造を有する化合物またはその塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体が提供される
(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1569)、
[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1570)、
(6−メトキシ・ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2057)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2061)、
(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2069)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2072)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2073)、
[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イルメチル−アミン)(P−2076)、
[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−3−イルメチル−アミン(P−2077)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2078)、
(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2079)、
[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2080)、
[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(6−モルフォリン−4−イル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−2081)、
[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−2082)、
(5−エチル−ピリジン−2−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2083)、
(3−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2084)、
[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−モルフォリン−4−イル−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−2085)、
[5−(5−メチル1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−4−イルメチル−アミン(P−2138)、
(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2139)、
[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2140)、
(2−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2141)、
(2−エトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2142)、
(2−シクロペンチロキシ・ピリジン−3−イルメチル)−、[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2148)、
(2−シクロペンチロキシ−ピリジン−4−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2149)、
およびそれらの塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体から成る群から選択される。
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1496)、
[6−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1507)、
[6−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1511)、
[6−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1512)、
(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1514)、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1517)、
[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1518)、
(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1519)、
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1522)、
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1526)、
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1527)、
(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1530)、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1532)、
(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1534)、
[6−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1538)、
(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1539)、
[6−クロロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1541)、
[6−クロロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1545)、
[6−クロロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1546)、
(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[3−メトキシ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1549)、
[3−メトキシ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1552)、
[3−メトキシ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1553)、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[3−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1554)、
(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[3−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1556)、
[3−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1560)、
(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[3−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1561)、
[3−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1562)、
[3−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1564)、
[3−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1568)、
(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アミン(P−1580)、
[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1583)、
(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1585)、
(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1589)、
[6−クロロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1591)、
[6−クロロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1595)、
[6−クロロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1596)、
(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1601)、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1604)、
[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1605)、
(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1606)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1609)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1614)、
[6−フルオロ−5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1622)、
[6−フルオロ−5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1624)、
[6−フルオロ−5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1628)、
[6−フルオロ−5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1629)、
(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1631)、
[5−(5−フルオロ1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1635)、
[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1636)、
[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1637)、
(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1639)、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1643)、
(6−トリフルオロメチル・ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2、3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1644)、
(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1645)、
(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1647)、
[6−フルオロ−5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1651)、
[6−フルオロ−5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1652)、
[6−フルオロ−5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1653)、
3−{2−フルオロ−6−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−1658)、
(3−{2−フルオロ−6−[(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−1659)、
3−{2−フルオロ−6−[(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−1660)、
[5−(5−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1662)、
[5−(5−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1666)、
[5−(5−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1667)、
[5−(5−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1668)、
N−(3−{2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−アセトアミド(P−1671))、
N−(3−{2−フルオロ−6−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−アセトアミド(P−1674)、
N−(3−{2−フルオロ−6−[(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−アセトアミド(P−1675))、
N−(3−{2−フルオロ−6−[(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−アセトアミド(P−1676)、
N−(3−{2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−メタンスルホンアミド(P−1678))、
N−(3−{2−フルオロ−6−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−メタンスルホンアミド(P−1682)、
N−(3−{2−フルオロ−6−[(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−メタンスルホンアミド(P−1683)、
N−(3−{2−フルオロ−6−[(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−メタンスルホンアミド(P−1684)、
[6−フルオロ−5−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1686)、
[6−フルオロ−5−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1690)、
[6−フルオロ−5−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1691)、
[6−フルオロ−5−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1692)、
3−{2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシル酸メチルアミド(P−1695)、
3−{2−フルオロ−6−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸メチルアミド(P−1699)、
3−{2−フルオロ−6−[(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシル酸メチルアミド(P−1700)、
(3−{2−フルオロ−6−[(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−amino]−ピリジン−3−イルメチル)}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸メチルアミド(P−1701)、
4−[4−(3−{2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ピラゾロ−1−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル(P−1702)、
{6−フルオロ−5−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾロ−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b])ピリジン3−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1705)、
{6−フルオロ−5−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾロ−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1708)、
{6−フルオロ−5−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾロ−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−ピリジン−2−イル)}−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1709)、
{6−フルオロ−5−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾロ−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1710)、
[5−(4−エチニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1712)、
[5−(4−エチニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1716)、
[5−(4−エチニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1717)、
[5−(4−エチニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1718)、
3−{6−[(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−カルボニトリル(P−1719)、
3−{6−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−カルボニトリル(P−1723)、
3−{6−[(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−カルボニトリル(P−1724)、
3−{6−[(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−カルボニトリル(P−1725)、
[6−フルオロ−5−(4−メチル7H−ピロロ[2および3−d]ピリミジン−5−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1727)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1728)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1729)、
[6−フルオロ−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1730)、
[6−フルオロ−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1731)、
[6−フルオロ−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1732)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1733)、
[6−フルオロ−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1734)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2001)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミン(P−2005)、
(3−クロロ−ベンジル)−[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−1−メチル−1H−ピラゾロ−3−イル]−アミン(P−2006)、
(3−クロロ−4−メチル−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2007)、[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−アミン(P−2008)、
[5−(5−クロロ1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−2009)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン(P−2010)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−2011)、
(4−クロロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−メチル−アミン(P−2012)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル−ピリミジン−2−イル]−(3−メチル−ベンジル)−アミン(P−2013)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(3−フルオロ−4−メチル−ベンジル)−アミン(P−2014)、
[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2015)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ−3−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン(P−2016)、
[5−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2017)、
[5−(4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2018)、
[5−(5−メチル1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2019)、
[2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2020)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミン(P−2021)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−エチル]−アミン(P−2022)、
[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2023)、
[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2024)、
ブチル−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2026)、
[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2028)、
[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2030)、
(4−クロロ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2032)、
(2−フルオロ−ベンジル)−[5−(4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2033)、
(2−クロロ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2034)、
(2−クロロ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2035)、
(2−クロロ−ベンジル)−[5−(4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2036)、
(4−クロロ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2037)、
[5−(5−クロロ1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2038)、
[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミン(P−2039)、
[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2043)、
(5−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2044)、
[6−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2045)、
[1−(4−フルオロ・フェニル)プロピル]−[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b])ピリジン3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2053)、
[1−(4−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2055)、
[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2056)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−2074)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−2075)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2135)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2136)、
[3−メトキシ−5−(5−メチル1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2143)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2144)、
[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2145)、
[3−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2146)、
[3−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2147)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2154)、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アミン(P−2155)、
3−{[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イルamino]−メチル}−5−フルオロ−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(P−2157)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2158)、
(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アミン(P−2159)、
(6−メトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アミン(P−2162)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−2163)、
[5−(5−クロロ1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2164)、
5−フルオロ−N−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−2−メトキシ−ニコチンアミド(P−2168)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−3−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2172)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2176)、
N−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−C−フェニル−メタンスルホンアミド(P−2181)、および
それらの塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体から成る群から選択される。
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[3−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1554)、
[3−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1562)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2003)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2004)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−アミン(P−2008)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(3−メチル−ベンジル)−アミン(P−2013)、
[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2019)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2031)、
(4−クロロ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2032)、
(4−クロロ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2037)、
(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2079)、
[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(6−モルフォリン−4−イル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−2081)、
[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−2082)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−2131)、
[3−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2146)、
[3−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2147)、
(2−シクロペンチロキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2148)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2154)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−2163)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−3−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2172)、
エタンスルホン酸(2−{[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド(P−2198)、
エタンスルホン酸(3−フルオロ−5−{[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド(P−2202)、
5−[(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]−6−フルオロ−N−[(5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジル)メチル]ピリジン−2−アミン(P−2203)、
3−[[2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジル)メチルアミノ]−3−ピリジル]メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−2204)、
6−クロロ−N−[(5−フルオロ−2−メトキシ−3−ピリジル)メチル]−5−[(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−アミン(P−2205)、
6−フルオロ−N−[(5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジル)メチル]−5−[[5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−アミン(P−2206)、および
それらのいずれかの塩、プロドラッグ、互変異性体、または立体異性体。
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1496)、
[6−フルオロ−5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1622)、
N−(3−{2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−アセトアミド(P−1669)
N (3−{6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−2−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−メタンスルホンアミド(P−1679))
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2001)、
[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2028)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2029)、
[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2030)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2038)、
[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2043)、
[6−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2045)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2048)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2049)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2052)、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2057)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2061)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2062)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2063)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2064)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−2067)、
[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2070)、
(5−フルオロ−2−メトキシのピリジン−4−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル])−アミン(P−2071)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2073)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−2075)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2078)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2088)、
(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b])ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2097)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2103)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−2118)、
(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2139)、
3−{[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−メチル}−5−フルオロ−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(P−2157)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2165)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2176)、
3−{2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−2193)、
5−[(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]−6−フルオロ−N−[(5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジル)メチル]ピリジン−2−アミン(P−2203)、
3−[[2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジル)メチルアミノ]−3−ピリジル]メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−2204)、
6−クロロ−N−[(5−フルオロ−2−メトキシ−3−ピリジル)メチル]−5−[(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−アミン(P−2205)、
6−フルオロ−N−[(5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジル)メチル]−5−[[5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−アミン(P−2206)、および
それらのいずれかの塩、プロドラッグ、互変異性体、または立体異性体。
(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1644)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1646)、
[5−(5−シクロプロピル1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1667)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2003)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2004)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−2009)、
[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2019)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2029)、
[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2030)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2031)、
(4−クロロ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2032)、
(2−クロロ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2034)、
(4−クロロ・ベンジル)−[6−フルオロ−5−(4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b])ピリジン3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2037)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2038)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2040)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2041)、
(5−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2044)、
(5−クロロ・ピリジン−2−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b])ピリジン3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2047)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2048)、
(4−クロロ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2050)、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2057)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2165)、
5−[(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]−6−フルオロ−N−[(5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジル)メチル]ピリジン−2−アミン(P−2203)、
3−[[2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジル)メチルアミノ]−3−ピリジル]メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−2204)、
6−クロロ−N−[(5−フルオロ−2−メトキシ−3−ピリジル)メチル]−5−[(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−アミン(P−2205)、
6−フルオロ−N−[(5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジル)メチル]−5−[[5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−アミン(P−2206)、および
それらのいずれかの塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体。
(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1644)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1646)、
[5−(5−シクロプロピル1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1667)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−2009)、
(2−クロロ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2034)、
(4−クロロ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2037)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2040)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2041)、
(5−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2044)、
(5−クロロ・ピリジン−2−イルメチル)−、[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b])ピリジン3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2047)、
(4−クロロ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2050)、
5−[(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]−6−フルオロ−N−[(5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジル)メチル]ピリジン−2−アミン(P−2203)、
3−[[2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジル)メチルアミノ]−3−ピリジル]メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−2204)、
6−クロロ−N−[(5−フルオロ−2−メトキシ−3−ピリジル)メチル]−5−[(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−アミン(P−2205)、
6−フルオロ−N−[(5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジル)メチル]−5−[[5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−アミン(P−2206)、および
それらのいずれかの塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体。
ピポスルファン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラニムスチン、サトラプラチン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾルミド、チオテパ、トレオスルファン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン(トリプラチン四硝酸塩、トロフォスファミドおよびウラムスチン)アクラルビシン、アムルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、アドリアマイシン、エルサミトルシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ネオカルチノスタチン、ペントスタチン、ピラルビシン、プリカマイシン、バルルビシンおよびゾルルビシンを含み、これらに限定されない抗生物質;アミノプテリン、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、5−フルオロウラシル、ゲミシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキセート、ネララビン、ペマトレキシド、ラルチトレキシド、テガフール・ウラシル、チオグアニン、トリメトプリム、トリメトレキサートおよびビダラビンを含み、これらに限定されない代謝拮抗物質;アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツツマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、90Yイブリツモマブ・チウクセタン、イピリムマブおよびトレメリムマブを含み、これらに限定されない免疫療法;アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エクゼメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、リュウプロリド、マゲストロル、ラロキシフェン、タモキシフェンおよびトレミフェンを含み、これらに限定されないホルモンまたは抗ホルモン;DJ−927、ドセタセル、TPI 287、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、DHAパクリタキセルおよびテセタキセルを含み、これらに限定されないタキサン;アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノインおよびトレチノインを含み、これらに限定されないレチノイド;デメコルチン、ホモハーリングトニン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニンおよびビンコレルビンを含み、これらに限定されないアルカロイド;AE−941(GW786034、Neovastat)、ABT−510、2−メトキシエストラジオール、レナリドマイドおよびサリドマイドを含み、これらに限定されない反脈管原性剤;アムサクリン、ベロテカン、エンドテカリン、エトポシド、エトポシド・ホスフェート、エキサテカン、イリノテカン(また活性な代謝物質SN−38(7−エチル−10−ヒドロキシ−カンプトテシン)、ルカンソン、ミトキサントロン、ピクサントロン、ルビテカン、ペニポシド、トポテカンおよび9−アミノカンプトテシンを含み、これらに限定されないトポイソメラーゼ・インヒビター;アクシニブ(AG 013736)、ダサチニブ(BMS 354825)、エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、イマチニブメシレート、ラパチニブ、モテサニブ・二リン酸塩(AMG 706)、ニロチニブ(AMN107)、セリシクリブ、ソラフェニブ、スニチニブ・リンゴ酸塩、AEE−788、BMS−599626、UCN−01(7−ヒドロキシスタウロスポリン)およびバタラニブを含み、これらに限定されないキナーゼ・インヒビター;ボルテゾミブ、ゲルダナマイシンおよびラパマイシンを含み、これらに限定されない標的とされた情報伝達インヒビター;イミキモドを含み、これらに限定されない生物学的応答調節物質、インターフェロン−α、またインターロイキン2;また3−AP(3−アミノ−2−カルボキシアルデヒド・チオセミカルバゾン、アルトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン1、シレンジチド、エレスクロモル、エリブリンメシレート(E7389)、イクサベピロン、ロニダミン、マソプロコル、ミトグアナゾン、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、mTORインヒビター(例えばテムシロリムス、エベロリムス、デフォロリムス)、PI3Kインヒビター(例えばBEZ235およびGDC−0941、XL147、XL765)、Cdk4インヒビター(例えばPD−332991)、Aktインヒビター、Hsp90インヒビター(例えばタネスピマイシン)およびファルネシルトランスフェラーゼインヒビター(例えばチピファルニブ)を含み、これらに限定されない他の化学療法。好ましくは、癌を治療する方法は患者に、式IまたはI’の1つ以上のいかなる化合物も含む有効な量の組成物を、カペシタビン、5−フルオロウラシル、カルボプラチン、ダカルバジン、ガフェチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、SN−38、テモゾルミド、ビンブラスチン、ベバシズマブ、セツキシマブ、インターフェロン−α、インターロイキン2、またはエルロチニブから選択された化学療法剤を組み合わせて投与することを含む。
神経繊維腫症、ヒト免疫不全ウィルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヒトの顆粒白血球のアナプラズマ症、ゴーシェ病、ファブリー病、ニーマン・ピック病、肝硬変、胃食道逆流疾患、食道炎および胃腸管潰瘍に関連した伝染病、肺線維症、急性肺障害、バイパス術、血管手術、また置換血管、アテローム性動脈硬化症、心筋症、心不全および肺高血圧症、から成る群から選択される。
また片頭痛を含み、これらに限定されない神経学の徴候、から成る群から選択された、Kitで媒介された疾患または症状の治療用薬物の調製に用いることができる。本発明は更に、本願明細書に記述されるようなKitで媒介された疾患または症状の治療に使用するための、本願明細書に記載されているような1つ以上の化合物または組成物を提供する。
ゴーシェ病、ファブリー病、ニーマン・ピック病を含み、これらに限定されないリソソーム貯蔵障害;肝硬変を含み、これらに限定されない胃腸の徴候;肺線維症、急性肺障害(例えば、換気機引き起こし、煙または毒素引き起こした)を含み、これらに限定されない肺性の徴候;またバイパス術、血管手術および置換血管を含み、これらに限定されない(心肺)外科の徴候、から成る群から選択された、Fmsで媒介された疾患または症状の治療の薬物の調製に用いることができる。発明は更に、本願明細書に記載されているようなFmsで媒介された疾患または症状の治療に使用するための、本願明細書に記述されるような1つ以上の化合物または組成物を提供する。
急性骨髄白血病、慢性骨髄白血病、肥満細胞腫、犬の肥満細胞腫、肺癌、睾丸癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、merkel細胞癌腫、女性生殖管の癌、結腸直腸の癌腫、上皮内癌、消化管間質腫瘍、腫瘍血管形成、星状細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫、骨肉腫、神経外胚葉の起原の肉腫、骨巨細胞腫、腱鞘巨細胞腫、色素性絨毛結節性滑膜炎、黒色腫、膠芽腫、多形膠芽腫、神経膠腫、中枢神経系の他の腫瘍、神経繊維腫症(神経繊維腫症に関連したシュワン細胞新形成を含む)、組織肥満細胞症、他の組織への腫瘍の転移、骨溶解性の骨転移、また他の慢性骨髄増多症(骨髄繊維症)、膠原血管病、結節性多発性動脈炎、ベーチェット病、サルコイドーシス、よく知られている地中海熱、Churg−Strauss脈管炎、側頭動脈炎、巨細胞性動脈炎、タカヤス(Takayasu)の動脈炎、ブドウ膜炎、鞏膜炎、網膜炎、年齢は黄斑変性、脈絡膜の新血管新生、糖尿病性網膜症、ケルビム症、神経繊維腫症、ヒト免疫不全ウィルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヒトの顆粒白血球のアナプラズマ症、ゴーシェ病、ファブリー病、ニーマン・ピック病、肝硬変、胃食道逆流疾患、食道炎および胃腸管潰瘍に関連した伝染病、肺線維症、急性肺障害、バイパス術、血管手術および置換血管を関連づけた、アテローム性動脈硬化症、心筋症、心不全および肺高血圧症、から成る群から選択された、Fmsで媒介されおよびKitで媒介された疾患または症状の治療用薬物の調製に用いることができる。発明は更に、本願明細書に記載されているようなFmsで媒介されKitで媒介された疾患または症状の治療に使用するための、本願明細書に記述されるような1つ以上の化合物または組成物を提供する。
[式中、
P2はアミノ保護基であり;
Arは式:
R1、R2、R3およびR4は各々、−H、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、アルコキシで置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CNおよび−OR40、−S(O)2−R41、−S(O)2−N(H)−R42、−N(H)−R42、−N(R42)2および−N(H)−S(O)2−R43から成る群から独立して選択され、但し、少なくともR1、R2、R3およびR4の二つが−Hであり、R1、R2、R3およびR4は水素以外であり、ここで
R40は低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、またはシクロアルキルであり;
R41、R42およびR43は低級アルキルである。いくつかの実施態様において、変数Ar、R7、R8、R9、R1、R2、R3およびR4は、本願明細書に規定された通りである。]の中間化合物またはその立体異性体を提供する。
の化合物を製造するための方法を提供する。
該方法は式IV:
の化合物を、式V::
の化合物と、式Iの化合物を形成するのに十分な条件の下で接触させることを含んでおり、ここで:
P1とP2は各々独立してアミノ保護基であり;
XはHまたはハロゲンであり;
Arは式:
R1、R2、R3およびR4は各々、−H、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、アルコキシで置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CNおよび−OR40、−S(O)2−R41、−S(O)2−N(H)−R42、−N(H)−R42、−N(R42)2および−N(H)−S(O)2−R43から成る群から独立して選択され、但し、少なくともR1、R2、R3およびR4の二つが−Hであり、R1、R2、R3およびR4は水素以外であり、ここで
R40は低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、またはシクロアルキルであり;
R41、R42およびR43は低級アルキルである;
R5は、−H、−F、−Cl、−Br、低級アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、低級アルケニルを置換した、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、−CNおよび−OR10、−C(O)−N(H)−R11、−C(O)−O−R11、−S(O)2−R12、−S(O)2−N(H)−R11、−N(H)−C(O)−R12、および−N(H)−S(O)2−R12から成る群から選択され、ここで、ピラゾリルは、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで随意に置換される;
R6はH、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、−CN、−OR13、−C(O)−N(H)−R14、−C(O)−O−R14、−S(O)2−R15、−S(O)2−N(H)−R14、−N(H)−C(O)−R15および−N(H)−S(O)2−R15から成る群から選択され、ここで、ピラゾリルは低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルと随意に置換される;
R7はH、ハロゲンまたは低級アルキルであり;
R8はH、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり;
R9はHまたはハロゲンであり;
R10とR13は独立して、−H、低級アルキル、−OCH3で置換された低級アルキル、ジアルキルアミンで置換された低級アルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換された低級アルキルであり;
R11とR14は独立して、水素または低級アルキルであり;および、
R12とR15は、各々独立して低級アルキルであり、但し、化合物は、表1に示された以外の化合物であるという条件付きである。P1とP2は本願明細書に記述されるようなアミノ保護基である。1つの実施態様において、P2はt−ブトキシカルボニルである。もう一つの実施態様において、P1はフェニルスルホニルである。1つの実施態様において、接触は、強塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、の存在下、式Vの化合物と式IVの化合物とを反応させることにより行なわれる。典型的なアルカリ金属水酸化物はNaOH、KOHおよびLiOHを含む。もう一つの実施態様において、接触は、式IVの化合物のグリニャール試薬を形成させ、および更に式Vの化合物を式IVの化合物のグリニャール試薬を反応させることを含む。まだもう一つの実施態様において、接触は、パラジウム錯体の存在下、式Vの化合物と式IVの化合物とを反応させることを含む。いくつかの実施態様において、変数R5およびR6は、式Iの化合物のため実施態様のうちのどの中でも上に規定された通りである。いくつかの実施態様において、変数R1、R2、R3およびR4は、式Iの化合物のため実施態様のうちのどの中でも上に規定された通りである。
の化合物を製造する方法を提供する。
該方法は式VI:
の化合物を、式VII:
の化合物と、式II’の化合物を形成するのに十分な条件の下で接触させることを含んでおり、そこにおいては、P1とP2とは、各々独立してアミノ保護基である;Xは、Hまたはハロゲンであり;R6はH、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、−CNおよび−OR13、−C(O)−N(H)−R14、−C(O)−O−R14、−S(O)2−R15、−S(O)2−N(H)−R14、−N(H)−C(O)−R15およびN(H)−S(O)2−R15から成る群から選択され、ここで、ピラゾリルは低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで任意に置換される。R16、R17、R18およびR19は各々、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ置換された低級アルキル、−OR20、またはアルコキシで置換された低級アルキルから独立して選択される。1つの実施態様において、R6は低級アルキルである。もう一つの実施態様において、R6はCH3またはCNである。もう一つの実施態様において、R6はメチル、エチルまたはプロピルである。P1とP2は本願明細書に記述されるようなアミノ保護基である。1つの実施態様において、P2はt−ブトキシカルボニルである。もう一つの実施態様において、P1はフェニルスルホニルである。1つの実施態様において、接触は、強塩基、例えばアルカリ金属水酸化物の存在下、式VIの化合物を式VIIの化合物とで反応させることにより行なわれる。典型的なアルカリ金属水酸化物は、NaOH、KOHおよびLiOHを含む。もう一つの実施態様において、接触は、式VIの化合物のグリニャール試薬を形成すること、および更に式VIの化合物のグリニャール試薬を式VIIの化合物と反応させることを含む。
の化合物を製造する方法を提供する。
該方法は式VI:
の化合物を
式VII:
の化合物と、式II’の化合物を形成するのに十分な条件の下で接触させることを含み
、そこにおいては、P1とP2とは、各々独立してアミノ保護基である;Xは、Hまたはハロゲンであり;R6はH、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、−CNおよび−OR13、−C(O)−N(H)−R14、−C(O)−O−R14、−S(O)2−R15、−S(O)2−N(H)−R14、−N(H)−C(O)−R15およびN(H)−S(O)2−R15から成る群から選択され、ここで、ピラゾリルは低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで任意に置換される。R16、R17、R18およびR19は各々、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ置換された低級アルキル、−OR20、またはアルコキシで置換された低級アルキルから独立して選択される。1つの実施態様において、R6は低級アルキルである。もう一つの実施態様において、R6はCH3またはCNである。もう一つの実施態様において、R6はメチル、エチルまたはプロピルである。P1とP2は本願明細書に記述されるようなアミノ保護基である。1つの実施態様において、P2はt−ブトキシカルボニルである。もう一つの実施態様において、P1はフェニルスルホニルである。1つの実施態様において、接触は、強塩基、例えばアルカリ金属水酸化物の存在下、式VIの化合物を式VIIの化合物とで反応させることにより行なわれる。典型的なアルカリ金属水酸化物は、NaOH、KOHおよびLiOHを含む。もう一つの実施態様において、接触は、式VIの化合物のグリニャール試薬を形成すること、および更に式VIの化合物のグリニャール試薬を式VIIの化合物と反応させることを含む。
1−8.(JohnWiley and Sons.1971−1996)で見つけることができる。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、ターシャリ−ブトキシカルボニル(Boc)、トリメチルのシリル(TMS)、2−トリメチルシリル−エタンスルホニル(SES)、トリチルおよび置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)、ニトロ−ベラトリロキシカルボニル(NVOC)、トリ−イソプロピルシリル(TIPS)、フェニルスルホニルなどを含む(Boyle,A.L.(Editor),Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry, John Wiley and Sons, New York,Volume 1, 2000).
化合物は、一般に容認されたFmsキナーゼ活性アッセイの中で決定されるような、500nm未満、100nM未満、50nM未満、20nM未満、10nM未満、5nM未満、または1nM未満のIC50を有し、および、比較的に一般に容認されたKitキナーゼ活性アッセイの中で決定されるような、500nm未満、100nM未満、50nM未満、20nM未満、10nM未満、5nM未満、または1nM未満のIC50を有する化合物であり、ここで、活性はお互いにほぼ同効力である。Fmsキナーゼ用のIC50で割られたKitキナーゼ用のIC50の比率が、20〜0.05、および10〜0.1、および5〜0.2の範囲にあれば、化合物はほぼ同効力であると考えられる。かかる化合物は、どちらかである疾患または症状を治療するのに有効である。Fmsプロテインキナーゼは両方とも仲裁した。および、Kitプロテインキナーゼは疾患または症状を媒介した。
かかる化合物は、他のプロテインキナーゼ(即ち、ときはもう一つのプロテインキナーゼと比較された)に関して選択的で、好ましくはしかし必ずではなくある、Fmsキナーゼ用のIC50で割られた別のキナーゼ用のIC50は、また>20である>30、また>40、また>50、また>60、また>70、また>80、また>90、また>100.
好ましくは、化合物は、CSK、インシュリン受容体キナーゼ、AMPK、PDGFRVEGFRを含み、これらに限定されない他のプロテインキナーゼに比べて選択的である。
それが理解される間に、2重のFms/Kitインヒビター、いかなるFmsプロテインキナーゼも治療するために用いられて、であってもよい、疾患または症状、Fmsの2重のinihibitionおよびKitを媒介した、転移性乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、黒色腫、急性骨髄白血病、脳転移、神経繊維腫症、消化管間質腫瘍、関節リウマチ多発性硬化症を含み、これらに限定されずに、ある疾患または症状を治療することにおいて有益な効果を提供する。
Fms選択的インヒビターが、いかなるFmsプロテインキナーゼで媒介された疾患または症状を治療するために用いられてもよいことが理解される一方、Fms選択性は、関節リウマチ、アルツハイマー病、パーキンソン病、骨関節炎、腎炎、糖尿病腎症腎臓肥大を含みこれらに限定されないある疾患または症状を治療することにおいて有益な効果を提供する。
例えば、酸もしくは塩基と化合物との1:1混合物(即ち、化合物の1モル当たり、1モルの酸もしくは塩基)、それは非晶質固体形態に帰着するが、その混合物は、1:1の化学量論を有している。
プロテインキナーゼは種々の生物の経路の生化学的シグナルを広めるにおいて重要な役割を果たす。500を超えるキナーゼが記述され、および、特定のキナーゼが広範囲の疾患または症状(即ち、徴候)例えば、非限定的に、癌、心疾患、炎症性疾患、神経学的疾病および他の疾患を含む、に巻き込まれた。そのため、キナーゼは、小さな分子の治療の介在のための重要な制御点を表わす。本発明によって考えられた特定の標的タンパク質キナーゼ、即ち、FmsキナーゼおよびKitキナーゼは、米国特許出願番号11/473,347(PCT公開WO2007002433も参照せよ)を、非限定的に含む当分野の技術に記載されており、その開示はかかるキナーゼ標的に関して、参照によって本明細書に組込まれる。
気管支肺胞洗浄(BAL)によって回復されたAMの数も縮小された、若い、しかしない、制御に対する大人Op/Opマウス。重要なことには、Op/OpマウスのAMは、自然に制御のAMよりマトリックスメタロプロテナーゼ(MMP)の高位レベルを放出する。MMPの増加した放出と一致しているので、Op/Opマウスは異常なエラスチン堆積物を有しており、肺炎症の分子かセルの証拠がない状態における気腫に自然になる。従って、M−CSFによるマクロファージにおいてメタロエラスターゼ活性の調節は、肺または血管においてエラスチン・ファイバーの分解を制御してよい。
糸球体に関して、糸球体への進歩的な損害は、血液においてビルドアップに落ちる尿製造および代謝の廃棄物をもたらす。糸球体への損害が厳しい炎症細胞であるときは、および、害された糸球体の細胞は糸球体内の毛細管を圧縮し、濾過に邪魔をして蓄積する。瘢痕化は腎臓機能を害し、尿製造を縮小して展開してよい。あるケースには、微小血栓が微小血管、および更なる減少する腎臓機能中で形成されてよい。より一般に、腎炎は尿細管間質性組織を含む;かかる炎症は尿細管間質性腎炎と呼ばれる。炎症が細管および尿細管間質性組織を破損するときに、腎臓は、尿を集中することができないか、本体から代謝の廃棄物を除去することができないか(排泄する)、またはナトリウムおよび他の電解質(カリウム)の用便の平衡を保つことができないとなってよい。細管および尿細管間質性組織が破損されるときに、腎不全はしばしば発症する。従って、Fmsの抑制は、その病気の病因学からなる炎症反応の調節により腎炎において治療の介在の標的を提供する。
腎臓内のマクロファージの局所的な増殖はヒトおよび実験的糸球体腎炎に記載されており、炎症反応の増大における重要な役割があってよい。Isbelら(Nephrol Dial Transplant 2001、16の:1638−1647)は、M−CSFの局所的なマクロファージ増殖と腎の発現の関係を検討した。糸球体で尿細管間質性なM−CSF発現は、疾患の増殖の形態においてとても卓越していて、ヒトの糸球体腎炎でアップレギュレートされると分かった。これが局所的なマクロファージ増殖と関連するので、それはヒトの糸球体腎炎において局所的なマクロファージ増殖を調節するにおいて、増加した腎のM−CSF製造が重要な役割を果たすことを示唆する。腎の炎症(UUO−一方的な尿管の閉塞症)反Fmsのモデルにおいて、抗体治療はマクロファージ蓄積を縮小した(Le Meur et.al、J Leukocyte Biology、2002、72:530−537)。従って、Fmsの抑制は、糸球体腎炎において治療の介在の標的を提供する。
より詳しくは、M−CSFの高いレベルが疾患状態で見つかるので、Fmsの活性の調節はM−CSFの増加したレベルに関連した疾患を改善することができる。
ブドウ膜炎、鞏膜炎、網膜炎、年齢に関連する黄斑変性、脈絡膜の新血管新生、糖尿病性網膜症を含み、これらに限定されないオフタルミン酸兆候;ケルビム症、神経繊維腫症を含み、これらに限定されない相続した障害;ヒト免疫不全ウィルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヒトの顆粒白血球のアナプラズマ症に関連した伝染病を含み、これらに限定されない感染症兆候;ゴーシェ病、ファブリー病、ニーマン・ピック病を含み、これらに限定されないリソソーム貯蔵障害;肝硬変を含み、これらに限定されない胃腸の兆候;肺線維症、急性肺障害(例えば、換気扇誘発性、煙または毒素誘発性)を含み、これらに限定されない肺性の兆候;またバイパス術、血管手術および置換血管を含み、これらに限定されない(心肺)外科の兆候であってよい。
標的キナーゼKit(即ち、ネコのHardy−Zuckerman 4肉腫ウィルスの癌遺伝子)は、染色体4q12(シンボル:KIT)によってコード化された109.9のkDaの膜内外のチロシンキナーゼである。受容蛋白質チロシンキナーゼ(RPTK)は、セルの増殖および増殖を制御する重要なシグナル伝達カスケードを調節する。幹細胞因子(SCF)レセプターKitは、5つの細胞外の免疫グロブリン(IG)ドメイン、一つの膜貫通領域、およびキナーゼ挿入物セグメントによって分離された分離した細胞質のキナーゼ・ドメインを含むIII型の膜内外のRPTKである。Kitは、メラノサイト、マスト、胚および造血細胞の発生に重要な役割を果たす。
標的キナーゼFlt3(即ち、Fmsのようなチロシンキナーゼ3)は、染色体13q12(シンボル:FLT3)によってコード化された112.8kDaの膜内外のチロシンキナーゼである。OMIMにより、Rosnetら(Genomics 1991,9:380−385)は、上に説明されたクラス3レセプターの新規な要素を分離した。それらは、FLT3と呼ばれるチロシンキナーゼ・ファミリーのこの遺伝子が群の他の要素との強いシーケンス類似点を有していることを実証した。リンパ球造血系の幹細胞は事実上すべての血球のための貯蔵所として役立つが、ヒトまたはマウス骨髄細胞のおよそ0.01%を占める。この母集団を分離し拡張する能力は癌と遺伝子疾患のための骨髄移植の中に臨床応用を有している。Small et al.(Proc. Nat. Acad. Sci. 1994, 91: 459−463)は、CD34+造血幹細胞豊富化ライブラリーから、幹細胞チロシンキナーゼ1(ネズミ科のFlk2/Flt3のヒトの同族体)用のcDNAのクローンを作った。cDNAは、ネズミ科の同族体と85%の同一性および92%の類似性を有する993アミノ酸蛋白質をコード化した。STK1(それはFLT3と同一である)は、KIT、FMSおよび血小板由来増殖因子レセプターを含むIII型レセプター・チロシンキナーゼ・ファミリーの要素である。ヒトの血液および骨髄においてSTK1発現はCD34+細胞に制限される(ステム/始原細胞によって大いに豊富化した母集団)。STK1シーケンスに向けられたアンチセンスオリゴヌクレオチドは、血液生成のコロニー形成を長期的な骨髄培養中で最も強く阻害した。データは、血液生成のステムおよび/または始原細胞(OMIM MIM Number:136351:03/03/2005)上で成長因子レセプターとしてSTK1が機能してもよいことを示唆した。
キナーゼ活性のための多くの異なったアッセイは活性なモジュレーターのため分析しおよび/または特定のキナーゼのためのモジュレーターの特異性グループのキナーゼの決定のため利用することができる。実施例の中で下に述べられたアッセイに加えて、技術の通常の技術のうちの1つは、利用することができ、特定用途のためのアッセイを修正することができる他のアッセイを容易に同定することができる。例えば、キナーゼに関する多数の文献は、用いることができるアッセイについて記述する。
潜在的なモジュレーターの構築を容易にするために、多くの有機合成技術が当該分野存在する。
これらの有機合成法の多くは、当業者によって利用された標準参照文献に詳細に記載されている。かかる参照の1つの例はMarch, 1994, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, New York, McGraw Hillである。このように、キナーゼ機能の潜在的なモジュレーターを合成するのに有用な技術は、有機化学物質合成の当業者に容易に利用可能である。
本願明細書に考えられた化合物は、一般的な定式および特定の化合物の両方に関して記述される。さらに、発明化合物は、多くの異なった形態または誘導体(本発明の範囲内のすべて)で存在してよい。代替的形態または誘導体は例えば、(a)プロドラッグおよび活性代謝物、(b)互変異性体を含む異性体(立体異性体および位置異性体を含む)、および薬学的に許容されるラセミ混合物、(c)異なった結晶形、その水和物および溶媒和物を含む多形性または非晶質固体、および他の形態を含む塩、ならびに(d)固体形態である。
本願明細書に記述された現在の定式および化合物に加えて、本発明はまたプロドラッグ(一般に、薬学的に許容されるプロドラッグ)、活性な代謝誘導体(活性代謝物)およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの化合物が互変異性を示してもよいことは理解される。そのような場合、本願明細書に明らかに提供される定式は、可能な互変異性体のうちのほんの1つを図示する。従って、本願明細書に提供される定式は、図示された化合物のいかなる互変異性体も表わすように意図され、単に定式の引っ張るによって図示された特定の互変異性体に制限されたことではないことが理解されるべきである。
もしそれと反対に明示されなかったならば、化合物の仕様は本願明細書にかかる化合物の薬学的に許容される塩を含む。このように、本願明細書に記述された化合物は、薬学的に許容される塩の形をとることができるか、薬学的に許容される塩として製剤化することができる。考えられた薬学的に許容される塩形態は、非限定的に、モノ、ビス、トリス、テトラキスなどを含む。薬学的に許容される塩は、それらが投与される量および濃度において無毒である。かかる塩の調製は、それがその生理的な影響を及ぼすのを妨げずに、化合物の物理的特性を変更することにより、薬の使用を容易にすることができる。物理的性質の有用な変質作用は、口腔粘膜投与を容易にするために融点を低下させて薬のより高い濃度を投与することを容易にするために溶解度を増加させることを含む。発明の化合物は1つの十分に酸性、1つの十分に塩基性、または両方の官能基を有してよく、および、従って薬学的に許容される塩を形成するために、多くの無機または有機塩基のうちのいずれか、および無機および有機酸とも反応させることができる。
固体である薬剤の場合には、それが当業者によって理解される、化合物と塩が、異なった結晶または多形相で存在してよく、または共結晶として製剤化されてよく、または無定形の形態であってよく、またはいそれらのずれかの組合わせ(例えば、部分的結晶、部分的無定形、または多形体の混合物)であってよく、それらはすべて、本発明および特定された式の範囲内になるように意図される。塩は酸/塩基付加によって形成されるが、即ち、興味のある化合物の遊離の塩基または遊離酸は対応する付加塩基または付加酸により酸/塩基反応を形成してイオン電荷相互作用に帰着する一方、共結晶は、化合物に帰着する中性の化合物と同じ結晶構造中の付加分子種の間で生成された新規化学種である。
方法と化合物は、ヒトの患者の治療に典型的に用いられるであろう。しかしながら、それらは他の動物患者の同様の又は同一の兆候を治療するために用いられてよい。本願明細書に記述された化合物は、注射(即ち、静脈内、腹腔内、皮下、また筋肉内を含む非経口)、経口、経皮、経口腔粘膜、経直腸、または吸入を含む異なったルートによって投与することができる。かかる投与形態は、化合物が標的細胞に到着することを可能にするべきである。他の要因は当該分野おいてよく知られており、毒性および化合物または組成物がその影響を発揮することを遅らせる投与形態の様な配慮を含む。技術と処方は一般に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005(引用によって、本明細書に取り込まれる。)で見出され得る。
甘味料(スクロース、フルクトース、ラクトースアスパルテーム);自然または人工香料(ペパーミント、サリチル酸メチル桜色の調味料);または染料または顔料を含んでいてよく、それらは異なった用量または組合わせの特定またはキャラクタリゼーションに用いられてもよい)。また、糖衣錠は適当なコーティングを備えている。この目的のため、濃縮砂糖水が用いられてよく、それは随意に例えば、アラビアゴム、滑石、ポリ−ビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒または溶剤混合物を含んでいてよい。
5−クロロ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン2が、(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン1から、スキーム1に示されるように1工程で製造された。
スキーム1
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1、15.00g、98.31ミリモル)のジクロロメタン300mL中の溶液に、窒素下、ピリジン(7.951mL、98.31ミリモル)および一塩化ヨウ素(110mL、ジクロロメタン中で1.0M、110ミリモル)を20分間徐々に加えた。2時間室温でその反応液を撹拌し、次に、1Mの水性チオ硫酸ナトリウム・ペンタハイドレードの100mLで反応停止した。層を分離し、固体は濾過によって水層から集め、また有機層と一緒にした。酢酸エチルで水層を抽出し、有機層は塩水と混合して洗浄し、次に、真空下で濃縮した。得られた固体をヘキサンの中で20%の酢酸エチルで洗浄して、所望の化合物を得た。5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンから、5−フルオロ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンが同様に製造される。
スキーム2に示されるように、5−クロロ−3−ヨード−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン4が、5−クロロ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン2から1工程で製造された。
スキーム2
5−クロロ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(2、16.50g、59.25ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミドの250.0mL中に、水素化ナトリウム(3.10g、鉱油中で60%、77.5ミリモル)を加えた。90分間室温でその反応液を撹拌し、次に、トリイソプロピルシリルクロリド(3、13.00mL、61.36ミリモル)を徐々に加えた。室温でその反応を一晩撹拌し、次に水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。濾過後、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中20〜100%の酢酸エチルで溶出して、得られた物質を精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物(4、10.0g)を得た。5−フルオロ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンから同様にして、(5−フルオロ−3−ヨード−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン)が製造される。
3−ヨード−5−メチル−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン9が、5−メチル−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン8から、スキーム3に示されるように1工程で製造された。
スキーム3
5−メチル−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(8、1.1g、3.8ミリモル)およびジクロロメタンの10mLを、丸底フラスコの中で一緒にして、10分間撹拌した。
ジクロロメタン5mL中のN−ヨードスクシンイミド(1.0g、4.6ミリモル)スラリーを、室温で一晩加えて撹拌した。チオ硫酸ナトリウム(20mL、水中で1M)でその反応を停止し、酢酸エチルで水層を抽出した。水および食塩水で合わせた有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および、濾液は真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチルとヘキサンで溶出して、得られた物質を精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、淡黄色油(9、1.2g、75%)として所望の化合物を得た。MS(ESI)[M+H+]+=415.08。
3−ヨード−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン10を、5−メチル−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン8から、スキーム4に示されるように1工程で製造した。
スキーム4
1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン12が、スキーム5に示されるように、5−クロロ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン2およびベンゼンスルホニルクロリド11から1工程で製造された。
スキーム5
5−クロロ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(2、5.00g、18.0ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド80.0mL中の溶液に、水素化ナトリウム(1.1g、鉱油中60%、27.0ミリモル)を徐々に加えた。N,N−ジメチルホルムアミド10.0mL中のベンゼンスルホニルクロリド(11、2.40mL(18.8ミリモル))の溶液を0℃で滴加した。15時間室温で反応液を撹拌し、次に氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、有機層を塩水で洗浄し、濾過して、濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中5%の酢酸エチルで得られた固体を洗浄し、濾過によって分離し、乾燥して、所望の化合物(12、5.9g)を得た。1H NMRは化合物の構造と一致していた。
1−ベンゼンスルホニル−3−ヨード−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン13が、
1−ベンゼンスルホニル−3−ヨード−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン16を、スキーム6に示されるように、5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン14からの2工程で製造した。
スキーム6
窒素下において、ジクロロメタン30mL中の5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(14、300mg、2.0ミリモル)の溶液に、−40℃で一塩化ヨウ素(3mL、ジクロロメタン中で1.0M、3.0ミリモル)を加えた。室温になるまでその反応液を撹拌し、次に、1Mの水性チオ硫酸ナトリウム・ペンタハイドレード10mLで反応を停止した。層を分離し、酢酸エチルで水層を抽出した。有機層は合わせて水および塩水で洗浄し、その後、濾過し、活性炭で脱色して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾液を真空下で濃縮した。ヘキサンの中、20%の酢酸エチルで得られた固体を洗浄して、所望の化合物(15、371mg)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=275.03。
3−ヨード−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(15、4.30g、15.7ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド53.6mL中の溶液に、窒素の下、水素化ナトリウム(0.690g、鉱油中60%、17.2ミリモル)を加えた。10分後に、ベンゼンスルホニルクロリド(11、2.20mL(17.2ミリモル))を加えて、水浴中で反応を冷却した。その反応液を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。濾過し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン中30〜100%の酢酸エチルで溶出して、濾液を精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して所望の化合物(16、4.60g)を得た。
5−ヨード−4−メチル−7−トリイソプロピルシラニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン20を、スキーム7に示されるように、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン17から2工程で製造した。
スキーム7
[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタン(0.627g、0.328ミリモル)との1:1錯体を、トルエン100mL中の4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(17、5.03g、32.8ミリモル)に窒素下で加えた。10分間撹拌した後に、メチルマグネシウムブロミド(62.9mL、エーテル中3.00M、189ミリモル)を徐々に加えた。55℃でその反応を一晩加熱し、次に−70〜−80℃に冷却して、塩化アンモニウムの滴加により反応を停止した。その後、1N塩酸を加え、飽和重炭酸ナトリウムの追加で7〜8にpHを調節した。これを酢酸エチルで3回抽出した。飽和塩化アンモニウムおよび塩水で合わせた有機層を洗浄し、次に、濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルおよびジクロロメタン、次にメタノールおよびジクロロメタンで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮し、黄褐色の固体(18)として所望の化合物を得た。MS(ESI)[M+H+]+=134.
ジクロロメタン50mL中の4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(18、0.634g、4.76ミリモル)に、N−ヨードスクシンイミド(1.3g、5.7ミリモル)を加えて、45分間室温で反応液を撹拌した。真空下でその反応液を濃縮し、次に、酢酸エチルを加えて、1Nの水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中20〜100%の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物(19、0.94g)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=260.26。
テトラヒドロフランの8mL中の5−ヨード−4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(19、323.6mg、1.25ミリモル)に、窒素下、水素化ナトリウム(57.41mg、鉱油中60%、1.44ミリモル)を加えた。10分間室温でその反応液を撹拌し、次に、トリイソプロピルシリルクロリド(3、0.304mL(1.44ミリモル))を加えた。2時間室温でその反応液を撹拌し、次に水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して所望の化合物を得た。
スキーム8に示されるように、5−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン21から1工程で5−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン23を製造した。
スキーム8
5−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(21、0.343g、1.40ミリモル)、シクロプロピル亜鉛ブロミド(22、12.6 mL、テトラヒドロフラン中で0.500M、6.32ミリモル)および[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]−ニッケル(II)クロリド(76.2mg、0.14ミリモル)および1,4−ジオキサン5.37mLを反応槽の中で混合した。100℃でその反応液を一晩加熱し、次に、メタノールを加えて、真空下で反応液を濃縮した。酢酸エチルと水を残部に加えて、次に、セライトのベッド、および酢酸エチルで洗浄したセライト・ベッドを通して濾過した。濾液を分離し、酢酸エチルで水層を抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥して、塩水と合わせて洗浄し、濾過し、また濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルとヘキサンで溶出して、得られた物質を精製した。適切なフラクションを一緒にして真空下で濃縮して、所望の化合物を得た。MS(ESI)[M+H+]+=159.0。
5−(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−4−クロロ−チアゾール−2−イルアミン29を、スキーム9に示されるように、2−アミノ−4−クロロ−チアゾール−5−カルバルデヒド24からの4工程で合成した。
スキーム9
テトラヒドロフラン122mL中の2−アミノ−4−クロロ−チアゾール−5−カルバルデヒド(24、5.00g、0.0308mol)に、ジ−ターシャリ−ブチルジカルボナート(25、7.38g、0.0338モル)および4−ジメチルアミノピリジン(0.35g、0.0029mol)を加えた。2時間58℃でその反応液を撹拌し、次に真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにてヘキサン中20〜80%の酢酸エチルで溶出することで精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮し、所望の化合物を黄色の固体(26、7.0g、87%)として得た。
テトラヒドロフラン30.0mL中の1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(12、4.40g、10.5ミリモル)の溶液に、窒素下、−45℃で10分間、イソプロピルマグネシウムクロリド(5.4 mL、テトラヒドロフラン中2.0M)の溶液を徐々に加えた。30分間で−25℃までその反応液を温め、次に、−65℃に冷却し、続いて冷却したプロトン脱離(4−クロロ−5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸第三ブチルエステルを加えた(該エステルは窒素下、−78℃でテトラヒドロフランの23.0 mL中のイソプロピルマグネシウムクロリド(5.0mL、テトラヒドロフラン中2.0M))を(4−クロロ−5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸第三ブチルエステル(26、2.51g、9.55ミリモル)に加えることにより、その場で(in−situ)製造した)。2時間の間室温にその反応を温め、次に水性の塩化アンモニウムへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。濾過し、無水有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾液は真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中25〜100%の酢酸エチルで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物(27、3.70g、60.3%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=554.2。
ジクロロメタン15.0mL中の5−[(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−4−クロロ−チアゾール−2−イル−カルバミン酸に(第三ブチルエステル(27、0.200g、0.32ミリモル)に、トリエチルシラン(0.600mL、376ミリモル)およびトリフルオロ酢酸(0.300 mL、3.89ミリモル)を加えた。3時間、室温でその反応液を撹拌し、次に濃縮し、水性の炭酸カリウムへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。濾過し、無水有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾液は真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中25〜100%の酢酸エチルで溶出することにより精製して、所望の化合物(28、0.155g、88.7%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=538.9。
ジクロロメタン70.0mL中の[5−(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−4−クロロ−チアゾール−2−イル]−カルバミン酸第三ブチルエステル(28、4.30g、7.97ミリモル)に、塩化水素(42.0mL、1,4−ジオキサン中4.00M)の溶液を加えた。2日間、室温でその反応液を撹拌し、次に濃縮し、エチルエーテルと酢酸エチルで粉砕して、所望の化合物(29、2.60g、74.2%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=439.0。
次の手順により、化合物を合成するのに用いられるアルデヒド試薬が製造される。
スキーム10a
アセトン3000mL中の5−フルオロ−3−ヨード−ピリジン−2−オール(31、200g、838ミリモル)を氷水浴中で冷却し、炭酸セシウム(354g、1088ミリモル)を加えて、次に、30分間、ヨードメタン(58.1mL、929ミリモル)を滴加した。室温でその反応液を一晩撹拌した。真空下でその反応液を濃縮し、得られた物質を酢酸エチルと水の間で分液した。水層を分離し、3N塩酸でpH3〜4に調節し、次に、酢酸エチルで抽出した。真空下で、合わせた有機層を濃縮し、所望の化合物を白色固形物として得た(32、150g、593ミリモル、70.8%)。
5−フルオロ−3−ヨード−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(32、120.5g、476ミリモル)をテトラヒドロフラン2381mL中に溶解し、ドライアイス・アセトン浴において−40℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド(310 mL、619ミリモル)を滴加し、30分間混合物を撹拌した。次に、N,N−ジメチルホルムアミド92mLを添加し、室温までその混合物を温め、一晩撹拌した。10%の塩酸水溶液200mLを加えることにより、その反応を停止し、次に真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて100%の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、黄色の固体(33、35g、226ミリモル、47.4%)として所望の化合物を得た。
2LのParrボンベ中で、3−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン(34、14g、68.0ミリモル)、トリエチルアミン(19.10 mL、136ミリモル)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)(1.443g、1.767ミリモル)をメタノール300 mLと混合し、100psiの一酸化炭素下に、100℃で一晩加熱した。真空下でその反応を濃縮した、残部をジクロロメタン中へ溶解し、シリカのプラグを通して通過させ、酢酸エチルで溶出して、白色固形物(35、10g、54.0ミリモル、79%)としてまた所望の化合物を得た。
テトラヒドロフラン200 mL中の5−フルオロ−2−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル(35、10g、54.0ミリモル)に、−78℃で水素化アルミニウムリチウム(81 mL、テトラヒドロフラン中で1M、81ミリモル)を滴加し、数時間撹拌した。3mLの水、15%の水性水酸化ナトリウム3mLおよび水10mLの連続的滴下でその反応を停止し、次に、メチルt−ブチルエーテルの200mLを加えた。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、白色固形物(36、8g、50.9ミリモル、94%)として所望の化合物を得た。
酢酸エチル300mL中の(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−メタノール(36、8g、50.9ミリモル)に、酸化マンガン(IV)(39.8g、458ミリモル)を加えて、室温で混合物を一晩撹拌した。セライト、および酢酸エチルでリンスしたセライト・ベッドによって反応液を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、次に、ヘプタン中、50%の酢酸エチルでシリカのプラグを通して溶出して、淡黄色固体(37、4.5g、29.0ミリモル、57.0%の収率)として所望の化合物を得た。
スキーム10c
丸底フラスコにおいて、5−ブロモ−ピリジン−2−イルアミン(38、4.05g、23.4ミリモル)を、アセトニトリル70.0 mL、2−フルオロ−ベンズアルデヒド(39、2.45mL、23.4ミリモル)、トリエチルシラン(20.0mL、125ミリモル)およびトリフルオロ酢酸(10.0mL、130ミリモル)と混合した。3時間、80℃でその反応液を撹拌した。水性の炭酸カリウムへその反応液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中20〜60%の酢酸エチルで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて、真空下で溶媒を除去して、所望の化合物(40、5.0g)を得た。
丸底フラスコ中で、(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(2−フルオロ−ベンジル)アミン(40、3.90g、13.9ミリモル)を窒素下に、−78℃でテトラヒドロフラン60.0 mLと混合し、およびターシャリ・ブチルリチウム(5.57mL、ヘキサン中2.50M)を5分間で加えた。30分後、更に5分間ターシャリ・ブチルリチウム(17.1mL、ヘキサン中1.7M)を加えた。25分後に、N,N−ジメチルホルムアミド(2.6 mL、34ミリモル)を加え、−78℃で70分間その混合物を撹拌し、次に、1時間で室温まで温めた。水性の塩化アンモニウムへその反応液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。濾過し、硫酸ナトリウムで有機相部分を乾燥し、濾液を真空下で濃縮して所望の化合物(41、3.0g)を得た。それ以上の精製をしないで次の工程でそれを用いた。
テトラヒドロフラン57.2mL中の6−(2−フルオロ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−カルバルデヒド(41、3.00g、13.0ミリモル)に、ジ−ターシャリ−ブチルジカルボナート(25、4.26g、19.5ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(0.16g、1.3ミリモル)、およびトリエチルアミン(3.6mL、26ミリモル)を加えた。室温でその反応液を一晩撹拌し、次に水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。濾過し、硫酸ナトリウムで有機部分を乾燥し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中20〜100%の酢酸エチルで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて、真空下で溶媒を除去して、所望の化合物(41、3.50g)を与えた。
スキーム10d
アセトニトリル60.0 mL中の6−フルオロ−ピリジン−2−イルアミン(43、2.47g、22.0ミリモル)に2−クロロ−ベンズアルデヒド(44、3.09g、22.0ミリモル)、トリエチルシラン(14.0mL(87.6ミリモル)およびトリフルオロ酢酸(7.00mL、90.9ミリモルを加えた。4時間、80℃でその反応液を撹拌し、次に真空下で溶媒を除去し、残部を水性の炭酸カリウムと混合し、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥して、有機層を塩水で洗浄し、濾過し、および濾液を真空下で濃縮して、所望の化合物を得た。それはそれ以上の精製をしないで次の工程で用いた。MS(ESI)[M+H+]+=272.1。
アセトニトリル100.0mL中の(2−クロロ−ベンジル)−(6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−アミン(45、4.70g、19.8ミリモル)に、室温でアセトニトリル20.0mL中のN−ブロモスクシンイミド(3.53g、19.8ミリモル)を徐々に加えた。4時間、室温でその反応液を撹拌し、次に水性の炭酸カリウムへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をヘキサン中の酢酸エチルで洗浄して、所望の化合物(46、5.0g)を得た。
−78℃の窒素下、テトラヒドロフランの25.0mL中の(5−ブロモ−6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−(2−クロロ−ベンジル)−アミン(46、1.85g、5.86ミリモルに、10分間イソプロピルマグネシウムクロリド(3.00mL、テトラヒドロフラン中2.00M、6.00ミリモル)を加えた。50分の後、5分間、ターシャリ・ブチルリチウム(7.80mL、ヘキサン中1.70M、13.3ミリモル)を加えた。20分の後、N,N−ジメチルホルムアミド(1.09mL、14.0ミリモル)を加え、また30分間で室温に戻し、その後20分間、−78℃で反応液を撹拌した。水へ反応液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、塩水で洗浄し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中35%の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて、真空下で溶媒を除去して、所望の化合物(47、1.45g)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=265.4。
テトラヒドロフラン31.4 mL中の6−(2−クロロ−ベンジルアミノ)−2−フルオロ−ピリジン−3−カルバルデヒド(47、1.45g、5.48ミリモル)に、ジ−ターシャリ−ブチルジカルボナート(25、1.79g、8.22ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(78.6mg、0.643ミリモル)を加えた。3時間、室温でその反応液を撹拌し、次に、真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにてヘキサン中15〜35%の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを組み合わせ、および、真空下で溶媒を除去して、無色の油(48、1.60g)として所望の化合物を得た。
スキーム10d 工程1a
N−メチルピロリドン20.0mL中の2,6−ジフルオロ−ピリジン(49、3.80g、33.0ミリモル)に、(4−クロロ−ベンジルアミン(50、5.6 mL、46.0ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.0mL、57.4ミリモル)を加えた。90℃でその反応液を一晩撹拌し、次に水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をリカゲルカラムクロマトグラフィーから、ヘキサン中25%の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを組み合わせ、および真空下で溶媒を除去し、得られた物質を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して、白色固形物(51、5.30g)として、所望の化合物を得た。
スキーム10d 工程1b
メタノール100mL中の3−メトキシ−2−ニトロ−ピリジン(53、7.00g、45.4ミリモル)を脱気し、パラジウム(0.7g、20%)を加えた。水素気球の下で、1日間室温で、その反応液を撹拌した。セライトよってその反応を濾過し、および、濾液を真空下で濃縮して、所望の化合物(54、5.555g)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=125.3。
スキーム10e
アセトニトリル52.9mL中の6−フルオロ−ピリジン−2−イルアミン(43、1.50g、13.4ミリモル)に、5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−カルバルデヒド(57、2.00g、12.9ミリモル)、トリエチルシラン(10.6mL、66.3ミリモル)、およびトリフルオロ酢酸(5.3mL(69.0ミリモル)を加えた。80℃でその反応液を一晩撹拌し、次に真空下で濃縮し、水と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中15〜100%の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、白色固形物(58、3.21g)として所望の化合物を得た。
アセトニトリル100mL中の(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−(6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−アミン(58、3.21g、12.8ミリモル)に、室温で、アセトニトリル30mL中のN−ブロモスクシンイミド(2.30g、12.9ミリモル)を徐々に加えた。4時間室温でその反応液を撹拌し、次に水性の炭酸カリウムへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中20%の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物(59、3.60g)を得た。
テトラヒドロフラン58.7mL中の(5−ブロモ−6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(59、2.70g、8.18ミリモル)に、ジ−ターシャリ−ブチルジカルボナート(25、2.2g、9.9ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(0.29g、2.4ミリモル)を加えた。90分間、室温でその反応液を撹拌し、次に、真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中20〜100%の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、無色の油(60、3.0g)として所望の化合物を得た。
窒素下、−35℃で、テトラヒドロフラン25.0mL中の(5−ブロモ−6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−カルバミン酸第三ブチルエステル(60、2.90g、6.74ミリモル)に、イソプロピルマグネシウムクロリド(3.54mL、テトラヒドロフラン中で2.00M、7.08ミリモル)を加えて、1時間の間0℃で反応させた。−45℃にその反応液を冷却して、N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL、13.0ミリモル)を加えた。2時間の間、室温までその反応を温め、次に水性の塩化アンモニウムへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中20%の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物(61、1.80g)を得た。
スキーム10f
5−ヨード−6−メチル−ピリジン−2−イルアミン(63、1.7g、7.3ミリモル)および6−メトキシ−ピリジン−3−カルバルデヒド(64、1.1g、8.0ミリモル)を丸底フラスコ中で、トリフルオロ酢酸(2.80mL、36.3ミリモル)、トリエチルシラン(5.80mL(36.3ミリモル)およびアセトニトリル50mLと混合した。室温でその反応液を一晩撹拌し、次に、6時間還流に加熱した。真空下でその反応液を濃縮し、水性の炭酸カリウムと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーからヘキサン中10〜100%の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物(65、1.80g)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=356.80。
スキーム10g
アセトニトリル527mL中にビンアミジニウム塩(68、158g、413ミリモル)および塩酸グアニジン(69、63.3g、455ミリモル)を溶解し、氷/水浴上で冷却した。25℃より低い温度を維持して、水酸化ナトリウム(66.1mL、50%のw/w、827ミリモル)を滴加した。次に、25℃に反応液を温め、4時間撹拌し、次に水で希釈し、濾過し、エタノール/ヘプタンを除き、その後、ヘプタンで粉化した。真空下で得られた固体を乾燥して所望の化合物(70、37g、301ミリモル、72.7%の収率)を得た。
丸底フラスコ中で、2−アミノ−ピリミジン−5−カルバルデヒド(70、0.750g、6.09ミリモル)、6−メトキシ−ピリジン−3−カルバルデヒド(64、1.67g、12.2ミリモル)、トリフルオロ酢酸(2.5mL、32.0ミリモル)、およびトリエチルシラン(5.00mL、31.3ミリモル)を、アセトニトリル10mLと混合した。真空下で濃縮し、水性の炭酸カリウムと混合して、その後室温でその反応液を一晩撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質を、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーから、ヘキサン中15〜100%の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物を得た。
テトラヒドロフラン15mL中の2−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−5−カルバルデヒド(71、0.462g、1.89ミリモル)に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.72mL、4.2ミリモル)、4−ジメチルアミノピリジン(0.02g、0.2ミリモル)、およびジ−ターシャリ−ブチルジカルボナート(25、0.45g、2.1ミリモル)を加えた。室温でその反応液を一晩撹拌し、次に水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮し、および、得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中20〜100%の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物を得た。1H NMRは化合物の構造と一致していた。
スキーム10h
テトラヒドロフラン100mL中のC−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−メチルアミン(74、1.0g、5.7ミリモル)および、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.0mL、11ミリモル)の溶液に、テトラヒドロフラン10mL中の2,4−ジクロロ−チアゾール−5−カルバルデヒド(73、1.1g、6.2ミリモル)を室温で滴加した。室温で反応液を一晩撹拌した。反応液を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物(75、1.2g、66%)を得た。MS(ESI)=[M+H+]+=322.11。
4−クロロ−2−[(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−チアゾール−5−カルバルデヒド(75、1.2g、3.7ミリモル)、ジ−ターシャリ−ブチルジカルボナート(25、0.98g、4.5mol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.09g、0.7ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.96g、7.5ミリモル)をジクロロメタン170mL中で混合し、および、室温で一晩撹拌した。反応液を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、黄色の固体(76、1.5g、95%)として所望の化合物を得た。
スキーム10i
N−メチルピロリジノン500mL中の2,6−ジフルオロ−ピリジン(49、100g、869ミリモル)に、4−メトキシ−ベンジルアミン(77、136mL、1.043mol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(304mL、1.738mol)を加えた。90℃でその反応を一晩撹拌し、次に、8Lの水へ注いだ。沈降物を濾過によって集め、水で洗浄し、次に、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をヘプタンで粉にし、濾過によって集めて、所望の化合物(78、151g、650ミリモル、74.8%の収率)を得た。
窒素下、4Lのアセトニトリル中の(6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(78、151g、650ミリモル)に、少しずつN−ブロモスクシンイミド(116g、650ミリモル)を加えた。2時間反応させた後に、真空下で溶媒を除去し、および残部を酢酸エチルの中に取り上げ、次に、水性のチオ硫酸ナトリウムへ注いだ。有機層を温水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濾液を真空下で濃縮した。得られた物質は、ヘプタンから結晶して、所望の化合物(79、172g、553ミリモル、85%の収率)を得た。
2LのParrフラスコ中で、1.5Lのメタノール中の(5−ブロモ−6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(79、85g、273ミリモル)に、トリエチルアミン(77mL、546ミリモル)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(5.80g、7.10ミリモルを加えた。100psiの一酸化炭素下、100℃でその反応液を一晩加熱した。反応液を冷却し、セライトによって濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのプラグを通して、酢酸エチルで溶出した。真空下で溶媒を除去して、桃色の有色固体(80、70g、241ミリモル、88%の収率)として所望の化合物を得た。
テトラヒドロフラン350mL中の2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ニコチン酸メチルエステル(80、70g、241ミリモル)に、水素化アルミニウムリチウム(362mL、テトラヒドロフラン中で1M、362ミリモル)を冷却しつつ滴加した。その反応液を2時間、室温で撹拌し、次に、水14mL、15%の水性の水酸化ナトリウムの14mLおよび水42mLの順次滴下で反応を停止した。メチル第三ブチルエーテル(500mL)を加え、および、濾過によって固体を除去した。濾液を真空下で濃縮し、および、得られた固体はジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのプラグを通して、ヘプタン中、50〜100%の酢酸エチルで溶出した。真空下で溶媒を除去して、灰色の固体(81、63g、240ミリモル、100%の収率)として所望の化合物を得た。
1.25Lの酢酸エチル中の[2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノール(81、63g、240ミリモル)に、酸化マンガン(IV)(210g、2.416mol)を加えた。室温でその反応液を一晩撹拌し、次に、セライト、および酢酸エチルでリンスしたセライトで濾過した。混合した濾液を真空下で濃縮し、得られた固体をヘプタンで粉にし、濾過によって集めて、白色固形物(82、62g、238ミリモル、99%の収率)として所望の化合物を得た。
丸底フラスコ中で、2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−カルバルデヒド(82、62g、238ミリモル)、600mLのtert−ブチルアルコール、ジ−ターシャリ−ブチルジカルボナート(25、83 mL(357ミリモル))およびジメチルアミノピリジン(2.91g、23.82ミリモル)を混合した。その反応液を30℃で一晩撹拌し、次に、真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中0〜20%の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを組み合わせ、真空下で溶媒を除去して、所望の化合物(83、54g、150ミリモル、62.9%の収率)を得た。
スキーム10k
丸底フラスコ中で、6−アミノ・ニコチン酸メチルエステル(90、0.678g、4.46ミリモル)を、5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−カルバルデヒド(37、0.532g、3.43ミリモル)、アセトニトリル10.6mL、トリフルオロ酢酸(1.32mL、17.1ミリモル)およびトリエチルシラン(3.29mL、20.6mol)と混合した。その反応液を3時間、加熱還流し、次に水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、酢酸エチルとヘキサンとで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物(91、832mg)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=292.4。
テトラヒドロフラン11mL中の6−[(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ニコチン酸メチルエステル(91、0.825g、2.83ミリモル)に、窒素下、−40℃でリチウム・テトラヒドロアルミナート(5.66mL、テトラヒドロフラン中で1.0M、5.66ミリモル)を加えた。その反応液を室温に温め、一晩撹拌した。水性の1M水酸化ナトリウムへその反応液を注ぎ、次に、水性の1M塩酸で中和した。セライトおよび酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで洗浄したセライトによって固体を濾過した。分離された水層を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、有機層をすべて組み合わせて濾液を真空下で濃縮した。得られた物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、酢酸エチルとヘキサンとで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物(92、357mg)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=264.4。
テトラヒドロフラン8mLに溶解した{6−[(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イル}−メタノール(92、0.353g、1.34ミリモル)に、デス・マーチンペルヨージナン(0.626g、1.47ミリモル)を加えて、反応を1時間、室温で攪拌した。水性の飽和ナトリウムチオ亜硫酸塩へその反応液を注ぎ、酢酸エチルで水層を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、酢酸エチルとヘキサンとで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物を得た。MS(ESI)[M+H+]+=262.3。
テトラヒドロフラン4.72mL中に溶解した6−[(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−カルバルデヒド(93、0.310g、1.19ミリモル)に、4−ジメチルアミノピリジン(14.5mg、0.119ミリモル)を加え、次いで、ジ−ターシャリ−ブチルジカルボナート(25、0.285g、1.30ミリモル)を加えた。室温でその反応液を一晩撹拌し、次に、真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、酢酸エチルとヘキサンとで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物(94および301mg)を得た。
スキーム10n
丸底フラスコ中で、1H−ピラゾール−3,5−ジカルボン酸・水和物(101、21.1g、121ミリモル)をメタノール350mLと混合し、塩酸の10mLを加えた。その反応液を還流で一晩および翌日室温で撹拌した。その反応液を真空下に濃縮し、固体を酢酸エチルとヘキサンで洗浄して、所望の化合物を得た。MS(ESI)[M+H+]+=185。
丸底フラスコ中で、1H−ピラゾール−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル(102、15.0g、81.4ミリモル)を、アセトン1500mLおよび炭酸カリウム(15g、110ミリモル)と混合した。1−クロロメチル−4−メトキシ−ベンゼン(103、10.0mL、73.8ミリモル)を加え、および、その反応液を60℃で一晩撹拌した。その混合物を2個のフラスコへ分離し、5時間継続して撹拌した。その反応液を真空下で濃縮し、および固体を冷水で洗浄し、真空下で乾燥して、所望の化合物(104、20.48g)を得た。1H NMRは化合物の構造と一致していた。
丸底フラスコ中で、1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル(104、28.5g、93.6ミリモル)を、水の100mLおよび1,4−ジオキサン20mLと混合した。硫酸(5.5mL、100ミリモル)および水2.0mLを加えて、60〜70℃で2日間、反応液を撹拌した。沈降物が生成するまで、その反応液を真空下で濃縮した。固体を濾過によって集めて、冷水で数回洗浄して、所望の化合物を得た。1H NMRは化合物の構造と一致していた。
丸底フラスコ中で、1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボン酸5−メチルエステル(105、5.48g、18.9ミリモル)を、トルエン20mLおよび塩化チオニル6mL(80ミリモル)と混合した。その反応液を40分間加熱還流し、次にトルエンから2x濃縮し、および得られた固体を真空下で乾燥した。これをアセトン30.0mL中で溶解し、水10.0mL中のアジ化ナトリウム(3.8g、58ミリモル)を加えて、1分間撹拌した。氷水250mLへその反応液を注ぎ、徐々に撹拌した。得られた沈降物を濾過により集め、真空下で乾燥して、所望の化合物を得た。
丸底フラスコ中で、5−アジドカルボニル−2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(メチルエステル(106、5.6g、18.0ミリモル)をトルエンの30mLと混合し、ベンジルアルコール(107、1.91mL(18.5ミリモル)を加え、および、反応液を1時間加熱還流した。その反応液を真空下で濃縮し、および得られた物質を2xメタノールで洗浄して、白色固形物として所望の化合物を得た。1H NMRは化合物の構造と一致していた。
丸底フラスコ中で、5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(108、2.3g、5.8ミリモル)を、窒素下、メタノール30 mL、およびテトラヒドロフランの10mLと混合し、炭素上の10%のパラジウム(0.23g、13.0ミリモル)を加えた。その反応液を2時間、1気圧の水素下で撹拌した。その反応液を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、所望の化合物(109、1.4g)を得た。
丸底フラスコ中で、5−アミノ−2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(109、1.4g、5.4ミリモル)を、4−フルオロ−ベンズアルデヒド(110、0.565mL、5.36ミリモル)、トリフルオロ酢酸(2.06mL、26.8ミリモル)、トリエチルシラン(4.28mL、26.8ミリモル)およびアセトニトリル50mLと混合した。その反応液を15分間、室温で撹拌し、次に真空下で濃縮し、水性の炭酸カリウムと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残部は酢酸エチルとヘキサンの混合物から再結晶して、所望の化合物(111、1.6g)を得た。1H NMRは化合物の構造と一致していた。
丸底フラスコ中で、5−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(111、1.6g、4.3ミリモル)をテトラヒドロフラン100Lと混合し、−40℃に冷却した。リチウム・テトラヒドロアルミナート(4.8mL、テトラヒドロフラン中で1.0M、4.8ミリモル)を加えて、10℃に反応液を温めた。硫酸ナトリウム10水和物でその反応を停止し、次に、2時間撹拌し、セライトによって濾過し、および濾液を真空下で濃縮した。得られた物質を酢酸エチルとヘキサンで洗浄し、固体を乾燥して、所望の化合物を得た。MS(ESI)[M+H+]+=342.30。
丸底フラスコ中で、[5−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−ピラゾロ−3−イル]−メタノール(112、1.6g、4.2ミリモル)をジクロロメタン300mLおよび酸化マンガン(IV)(0.61g、7.0ミリモル)と混合し、窒素下で一晩撹拌した。その反応液をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中10〜100%の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物(113、1.4g)を得た。1H NMRは化合物の構造と一致していた。
(6−ブロモ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミンP−2002の合成。
(6−ブロモ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミンP−2002を、スキーム11に示されるように、5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン1からの5工程で製造した。
スキーム11
丸底フラスコ中で、5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1、10.0g、65.5ミリモル)をヘキサメチレンテトラミン(11.9g、85.2ミリモル)、酢酸(28.3mL、0.498mol)および水56.7mLと混合した。その反応液を一晩加熱還流し、次に、水200mLを加えた。30分の後、固形物質を集めて濾過し、乾燥して、所望の化合物(114、7.0g)を得た。
ジクロロメタンの100mL中の5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルバルデヒド(114、3.60g、19.9ミリモル)に、水酸化カリウム(50mL、9M水性、0.45mol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(400mg、1.0ミリモル)およびベンゼンスルホニルクロリド(11、2.9mL(23.0ミリモル)を加えた。その反応液を3時間、室温で撹拌し、次に水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。白色固形物(115、2.3g)として得られた物質を酢酸エチルで洗浄して、所望の化合物を得た。
丸底フラスコ中で、2−アミノ−5−ブロモピリジン(116、3.10g、17.9ミリモル)を、−78℃で窒素下、テトラヒドロフラン80.0mLと混合し、n−ブチルリチウム(7.10mL、ヘキサン中2.50M、17.8ミリモル)を徐々に加えた。30分の後、テトラヒドロフラン20mL中の1,2−ビス−(クロロ−ジメチル−シラニル)−エタン(117、3.90g、18.1ミリモル)を徐々に加えて、反応液を1時間の間で室温に至らしめた。−78℃にその反応液を冷却し、さらなるテトラヒドロフラン20mL中のn−ブチルリチウム(7.10mL、ヘキサン中で2.50M、17.8ミリモル)を加えた。その反応液を−78℃で30分間撹拌し、1時間の間で室温に温めた。その反応液を−78℃に冷却し、さらなるn−ブチルリチウム(7.50mL、ヘキサン中で2.50M、18.8ミリモル)を徐々に加えた。1時間の後、テトラヒドロフラン30mL中の1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルバルデヒド(115、1.90g、5.92ミリモル)を加えて、次に、反応を1時間の間で室温に温めて、2時間−78℃で撹拌した。酢酸エチルで抽出し、その反応液を水へ注ぎ、濾過し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、および、濾液は真空下で濃縮した。得られた物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにてジクロロメタン中2〜20%のメタノールで溶出することにより精製して、化合物(118、1.7g)および(119、1.25g)の混合物を得た。のMS(ESI)[M+H+]+=554.4(118に対して)、および[M−H+]=415.2(119に対して)。
ジクロロメタン25.0mL中の(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−[6−(2,2,5,5−テトラメチル−[1,2,5]アザジシロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−メタノールおよび(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノール(118、119、1.70/1.25gミックス、2.41ミリモル)に、トリエチルシラン(3.00mL、18.8ミリモル)およびトリフルオロ酢酸(1.50mL、19.5ミリモル)を加えて、反応液を室温で一晩撹拌した。真空下でその反応液を濃縮し、水性の炭酸カリウムと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中20〜100%の酢酸エチルで溶出することにより精製して、所望の化合物(120、0.70g)を得た。
エタノール2.00mLおよび酢酸0.10mL中の5−(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミン(120、80.0mg、0.200ミリモル)に6−ブロモ−ピリジン−3−カルバルデヒド(121、100.0mg、0.538ミリモル)およびシリカ担持されたシアノボロヒドリド(0.50g、1.21ミリモル/g)を加えた。その反応液をマイクロ波の中で25分間、110℃で加熱した。水酸化ナトリウム(2.0mL、水性6.0M)を加えて、反応をマイクロ波の中で10分間、100℃で加熱した。次に、水性の塩化アンモニウムへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中20%の酢酸エチルで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて、真空下で溶媒を除去して、所望の化合物(P−2002、26.6mg)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=427.7および429.7。
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミンP−1496を、(5−(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミン120および2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−カルバルデヒド121から、スキーム12に示されるように、2工程で製造した。
スキーム12
エタノール2.0mLおよび酢酸の0.1mL中の5−(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミン(120、60.0mg、0.150ミリモル)に、2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−カルバルデヒド(121、120mg、0.75ミリモル)およびシリカに支持されたシアノボロヒドリド(0.40g、0.484ミリモル)を加えた。その反応液をマイクロ波中で300Wattsで18分間、100℃に加熱し、次に水性の炭酸カリウムへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中20%の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物(122、60mg)を得た。
メタノール10.0mL中の[5−(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(122、60mg、0.11ミリモル)に、水酸化カリウム(0.20g、3.6ミリモル)を加えた。その反応液を4時間、60℃で撹拌し、次に水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中20〜100%の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物(P−1496、26.1mg)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=410.0。
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1498)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1502)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1503)、
[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1504)、および
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1505)。
次の表は、1−ベンゼンスルホニル保護された1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(2カラム)および工程1で使用されて、所望の化合物(3カラム)を与えるアルデヒド化合物(3カラム)を示す。化合物番号は1カラムに示され、観測された質量は5カラムにある。
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミンP−1599が、(1−ベンゼンスルホニル−3−ヨード−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン16および(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−(5−ホルミル−ピリミジン−2−イル)−カルバミン酸第三ブチルエステル123から、スキーム13に示される様に、3工程で製造される。
スキーム13
テトラヒドロフラン4.0mL中の1−ベンゼンスルホニル−3−ヨード−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(16、1当量)の溶液に、−50℃でイソプロピルマグネシウムクロリド(テトラヒドロフラン中で2.0M、1当量)を徐々に加える。その反応液を70分間で5℃に温め、次に、−45℃に冷却して、テトラヒドロフラン2.0mL中の(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−(5−ホルミル−ピリミジン−2−イル)−カルバミン酸第三ブチルエステル(123、0.78当量)を加える。その反応液を1時間の間に室温に温め、次に水性の塩化アンモニウムへ注がれ、エチルエーテルで抽出される。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中20〜100%の酢酸エチルで溶出することにより精製する。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮すると、所望の化合物を得る。
アセトニトリルの10.0mL中の{5−[(1−ベンゼンスルホニル−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−ピリミジン−2−イル}−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−カルバミン酸第三ブチルエステル(124、1当量)に、トリエチルシラン(15.6当量)およびトリフルオロ酢酸(16.9当量)を加える。その反応液を2時間、80℃で加熱し、次に水性の炭酸カリウムへ注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮すると、所望の化合物を得る。それ以上の精製をしないで次の工程でそれを用いる。
テトラヒドロフランの15.0mL中の[5−(1−ベンゼンスルホニル−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(125、1当量)に、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(2当量)を加える。その反応液を室温で一晩撹拌し、次に水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られる物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中20〜100%の酢酸エチルで溶出することにより精製する。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮すると、黄色の固体として所望の化合物を得る。
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1600)、
(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1601)、
(6−クロロ・ピリジン−3−イルメチル))−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1602)、
[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1603)、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1604)、
[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1605)、
(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1606)、
5−[(5−臭素1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]−6−フルオロ−N−[(5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジル)メチル]ピリジン−2−アミン(P−2203)、および
3−[[2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジル)メチルアミノ]−3−ピリジル]メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−2204))。
次の表は、所望の化合物(3カラム)を与える、工程1で用いられるアルデヒド化合物(2カラム)を示す。化合物番号は1カラムで提供され、および、観測された質量は、4カラムにある。
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[3−メトキシ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミンP−1547の合成。
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[3−メトキシ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミンP−1547は、スキーム14に示されるように、(5−ホルミル−3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−(4−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸第三ブチルエステル55および5−メチル−1H−[2,3−b]ピリジン126からの3工程で製造される。
スキーム14
バイアル中で、5−メチル−1H−[2,3−b]ピリジン(126、1当量)が、(5−ホルミル−3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−(4−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸第三ブチルエステル(55、1.1当量)、メタノール5mLおよび水酸化カリウム(3当量)と混合される。その反応液を室温で一晩撹拌し、次に、水性の1N塩酸を加えて、酢酸エチルで混合物を抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液は真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、メタノールとジクロロメタンとで溶出することにより精製する。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮すると、所望の化合物を得る。
丸底フラスコ中で、{5−[ヒドロキシ−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メチル]−3−メトキシ−ピリジン−2−イル}−(4−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸第三ブチルエステル(127、1当量)を、アセトニトリル100mL、トリエチルシラン(18当量)およびトリフルオロ酢酸(18当量)と混合する。その反応液を24時間加熱還流し、次に、真空下で濃縮する。得られる物質をトリフルオロ酢酸40mL中で溶解し、18時間、室温で撹拌する。これを真空下で濃縮し、水および重炭酸ナトリウムと混合し、その後、酢酸エチルで抽出する。有機層を重炭酸ナトリウム、水、塩水で洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しおよび真空下に濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、酢酸エチルとヘキサンとで溶出することにより精製する。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮すると、所望の化合物を得る。
アセトニトリル2mL中の3−メトキシ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミン(128、1当量)に、5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−カルバルデヒド(37、1当量)、トリエチルシラン(5当量)およびトリフルオロ酢酸(6.9当量)を加える。その反応液を18時間、80℃で加熱し、その後真空下で濃縮し、および水性の炭酸カリウムと混合し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、塩水で洗浄し、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液は真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、酢酸エチルとヘキサンとで溶出することにより精製する。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮すると、所望の化合物を得る。
この手順を用いて、次の化合物を合成する。次の表において化合物は質量分析法と同様に1Hおよび13CNMR分光法でもキャラクタライズされた。
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[3−メトキシ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1548)、
(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[3−メトキシ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1549)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[3−メトキシ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1550)、
[3−メトキシ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1551)、
[3−メトキシ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1552)、および
[3−メトキシ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン及び(P−1553)。
次の表は、所望の化合物(3カラム)を与える、工程1で用いられるアルデヒド化合物(2カラム)を示す。化合物番号は1カラムで提供され、および、観測された質量は、4カラムにある。
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミンP−2005を、1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン12および2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド129から、スキーム15に示されるように4工程で製造した。
スキーム15
テトラヒドロフラン96.3mL中の1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(12、8.40g、20.1ミリモル)の溶液へ、窒素下、−40℃で、イソプロピルマグネシウムクロリド(10.1mL、テトラヒドロフラン中で2.0M、20.3ミリモル)を徐々に加え、その反応液を60分間で5℃に温め、次に、−40℃に冷却して、引き続き、テトラヒドロフラン15.0mL中の2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド(129、2.50g、16.2ミリモル)を添加した。その反応液を2時間かけて10℃に温め、次に水性の塩化アンモニウムへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中40〜100%の酢酸エチルで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて、真空下で溶媒を除去し、所望の化合物を灰色の固体(130、4.0g)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=447.2。
アセトニトリルの120.0mL中の(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イル)−メタノール(130、4.70g、10.5ミリモル)に、トリエチルシラン(22.0mL、138ミリモル)およびトリフルオロ酢酸(11.0mL、143ミリモル)を加えた。その反応液を3時間、80℃で撹拌し、その後真空下で濃縮し、水性の炭酸カリウムと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中20〜100%の酢酸エチルで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で溶媒を除去して、所望の化合物(131、2.90g)を得た。
ジクロロメタンの100.0mL中の1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−3−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イルメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(131、4.40g、10.2ミリモル)に、0℃でメタクロ濾過安息香酸(最大77%、4.90g、21.9ミリモル)を加えた。その反応液を40分間、0℃で撹拌し、次に水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにてヘキサン中20%の酢酸エチルで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で溶媒を除去して、所望の化合物(132、3.76g)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=463.0。
マイクロ波バイアル中で、1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−3−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−5−イルメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(132、12mg、0.026ミリモル)を、N−メチルピロリジノン600μLおよび(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミン(133、25.2mg、0.18ミリモル)と混合した。その反応液をマイクロ波中で40分間、200℃で照射し、次に、反応液に水酸化カリウム(500μL、水中で4.00M)を加えて、10分間、90℃でマイクロ波照射した。酢酸120μLの添加でその反応液を中和し、真空下で溶媒を除去し、得られた物質をHPLCによる精製のために、ジメチルスルホキシド400μL中に溶解した。PhenomenexC18カラム(50mmx10mmID)、移動相A:水中0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:アセトン中0.1%トリフルオロ酢酸;16分間にわたり20〜100%B、流速:6mL/min.の条件で所望の化合物を精製した。適切なフラクションを集めて真空下で溶媒を除去して、所望の化合物を得た。MS(ESI)[M+H+]+=381.9。
(3−クロロ−4−メチル−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2007)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−アミン(P−2008)、
[5−(5−クロロ1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−2009)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン(P−2010)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−2011)、
(4−クロロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−メチル−アミン(P−2012)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(3−メチル−ベンジル)−アミン(P−2013)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(3−フルオロ−4−メチル−ベンジル)−アミン (P−2014)、
[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2015)、
[2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2020)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミン(P−2021)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−エチル]−アミン(P−2022)、
ブチル−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2026)、[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(1−チアゾール−2−イル−エチル)−アミン(P−2039)、
[1−(4−フルオロ・フェニル)、プロピル]−[5−(5−フルオロ1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2053)、
[1−(4−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2055)、
[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2056)、
(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2069)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−2074)、
[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イルメチル−アミン(P2076)、
[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−3−イルメチル−アミン(P−2077)
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2078)、
(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2079)、
[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2080)、
[5−(5−メチル1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(6−モルフォリン−4−イル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−2081)、
[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−2082)、
(5−エチル−ピリジン−2−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2083)、
(3−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2084)、
[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−モルフォリン−4−イル−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−2085)、
[5−(5−メチル1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−4−イルメチル−アミン(P−2138)、
(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2139)、
[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2140)、
(2−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2141)、
(2−エトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2142)、
(2−シクロペンチロキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2148)、および
(2−シクロペンチロキシ−ピリジン−4−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2149)。
次の表は、所望の化合物(4カラム)を与える工程4で用いられる1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(2カラム)およびアミン化合物(3カラム)を示す。化合物番号は1カラムに示され、および観測された質量は、5カラムにある。
(5−{[6−フルオロ−5−(5−メチル1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]メチル}−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミンP−2095を、スキーム16に示されるように、3−ヨード5−メチル−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2、3−b]ピリジン9、および(6フルオロ−5−ホルミル・ピリジン−2−イル)−(4−メトキシのベンジル)−カルバミン酸第三ブチルエステル83からの3工程で製造した。
スキーム16
テトラヒドロフラン400mL中の3−ヨード−5−メチル−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2、3−b]ピリジン(9、40g、97.0ミリモル)に、−20℃で窒素下、イソプロピルマグネシウムクロリド(54.8mL、テトラヒドロフラン中で2M、110ミリモル)を加え、反応液を30分間にわたって0℃に温めた。反応液を−40℃に冷却し、およびテトラヒドロフラン中の(6−フルオロ−5−ホルミル・ピリジン−2−イル)−(4−メトキシのベンジル)カルバミン酸第三ブチルエステル(83、15.81g、43.9ミリモル)を加えた。その反応液を1時間の間に0℃に温め、次に塩水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにてヘキサン中0〜40%の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて、真空下で溶媒を除去して、所望の化合物(136、21g、32.4ミリモル、73.8%の収率)を得た。
アセトニトリルの500mL中の{6−フルオロ−5−[ヒドロキシ−(5−メチル−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メチル]−ピリジン−2−イル}−(4−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸第三ブチルエステル(136、21g、32.4ミリモル)に、トリエチルシラン(51.7mL、324ミリモル)およびトリフルオロ酢酸(24.93mL、324ミリモル)を加えた。数時間、50℃で反応液を撹拌し、真空下で溶媒を除去し、および残部をジクロロメタン250mL中に取り上げ、および、トリフルオロ酢酸250mLを加えた。数時間還流でその混合物を撹拌し、次に、真空下で濃縮した。酢酸エチル中に残部を取り上げて、水性の炭酸カリウムへ注いだ。有機層を分離し、真空下で濃縮し、ジクロロメタン中の0〜5%のメタノールで溶出して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを合わせて、真空下で溶媒を除去し、所望の化合物(137、5.2g、20.29ミリモル、62.7%の収率)を得た。
2mLマイクロ波バイアル中で、6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミン(137、9.72mg、0.04ミリモル)および2−メチルアミノ−ピリミジン−5−カルバルデヒド(138、11.0mg、0.08ミリモル)を600μLの95:5のエタノール:酢酸中で溶解し、およびシリカに担持されたシアノボロヒドリド(50mg、1mmol/g、0.05ミリモル)を加えた。電子レンジ中で160℃で10分間その反応液を照射した。シリカを濃縮するためにバイアルを遠心分離機にかけ、もう一つのバイアルの中へピペットで上澄みを除去した。遠心分離機にかけて、エタノール500μLで残余のシリカをすすぎ、上澄みを最初の上澄みに加えた。真空下で溶媒を除去し、得られた物質は、HPLCによる精製用にジメチルスルホキシド400μLに溶解した。
PhenomenexC18カラム(50mmx10mmID)、移動相A:水中0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:アセトン中0.1%トリフルオロ酢酸;16分間にわたり20〜100%B、最少流量:6mL/min.の条件で試料を精製した。適切なフラクションを集めて、真空下で溶媒を除去して、所望の化合物を得た。MS(ESI)[M+H+]+=378.3。
アセトニトリル50mL中の6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミン(137、3.99g、15.59ミリモル)および5−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルバルデヒド(33、2.66g、17.15ミリモル)に、トリエチルシラン(9.96mL、62.4ミリモル)およびトリフルオロ酢酸(4.80mL、62.4ミリモル)を加えた。数時間80℃でその反応液を撹拌し、次に、真空下で濃縮し、酢酸エチル中に残部を取り上げて、水性の炭酸カリウムへ注いだ。有機層を分離し、真空下で濃縮し、残部をジクロロメタン中0〜5%のメタノールで溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを合わせての真空下で濃縮し、および残部をメタノールで粉にして、所望の化合物(P−2156、3.1g、7.84ミリモル、50.3%の収率)を得た。
バイアル中で、6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミン(137、157mg、0.614ミリモル)をジクロロメタン4mLおよびピリジン(149μL、1.84ミリモル)と混合し、氷水浴中で0℃に冷却した。フェニル−メタンスルホニルクロリド(139、0.234g、1.23ミリモル)を加え、1時間0℃で反応液を撹拌し、次に、室温に暖め、一晩撹拌した。水性の飽和重炭酸ナトリウムを加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにてジクロロメタン中0〜10%のメタノールで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、黄色の固体(P−2181、39mg)として所望の化合物を得た。MS(ESI)[M+H+]+=411.1。
(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1569)、
[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1570)、
[5−(5−クロロ1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル−アミン(P−1611)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1612)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1613)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1614)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1646)、
(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1647)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1648)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1649)、
[6−フルオロ−5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1650)、
[6−フルオロ−5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1651)、
[6−フルオロ−5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1652)、
[6−フルオロ−5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1653)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2049)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2061)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2064)、
(2,5−ジメトキシ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2086)、
(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2087)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2088)、
(3−ブロモ・ピリジン−4−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b])ピリジン3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2089)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−モルフォリン−4−イル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2090)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−モルフォリン−4−イル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2091)、
(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2092)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−2093)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(3−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−2094)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−アミン(P−2096)、
(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2097)、
(5−フルオロ−2−メタンスルホニル−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2098)、
(5−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2099)、
(5−ブロモ−ピリジン−2−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2100)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(3−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−2101)、
(3−クロロ−5−フルオロ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2102)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2103)、
(3,5−ジメチル−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2104)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2105)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミン(P−2106)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチルアミノ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2107)、
(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2108)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2109)、
(2−エトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2110)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−イソプロポキシ基−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2111)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−2112)、
(2−シクロペンチロキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2113)、
(2−シクロヘキシルオキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2114)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2115)、
(2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2116)、
4−{[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−カルボニトリル(P−2117)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−2118)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−トリフルオロメチル−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−2119)、
(2−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2120)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−モルフォリン−4−イル−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−2121)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−2122)、
(5−クロロ−2−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2123)、
(4−クロロ−2−メタンスルホニル−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2124)、
(2−ジメチルアミノ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2125)、
(2−エチル−ピリミジン−5−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2126)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−プロピル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミン(P−2127)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−イソプロピル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミン(P−2128)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[2−(2−メトキシ−エチル)−ピリミジン−5−イルメチル]−アミン(P−2129)、
(2−ブチル−ピリミジン−5−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2130)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−2131)、
(3−フルオロ−5−メチル−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2132)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(3−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−2133)、
(3−フルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2134)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−ベンジル)−アミン(P−2150)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−2151)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2166)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−ジメチルアミノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2167)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2186)、
エタンスルホン酸(2−{[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−フェニル)、アミド(P−2198)
エタンスルホン酸(4−フルオロ−3−{[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド(P−2199)、および
エタンスルホン酸(3−フルオロ−5−{[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド(P−2202)。
次の表は、工程1で用いられる1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(2カラム)、およびBocに保護されたアルデヒド(3カラム)、ならびに所望の化合物(5カラム)を与える工程3(またはもし1カラムで示されれば3a)で用いられるアルデヒド化合物(4カラム)を示す。化合物番号は1カラムに示され、および、観測された質量は6カラムにある。
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミンP−2001を、スキーム17に示されるように、5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン1からの5工程で製造した。
スキーム17
イソプロピルアルコール250mL中の5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1、8.00g、0.0524mol)に、ジメチルアミン塩酸塩(4.79g、0.0587mol)およびホルムアルデヒド(1.77g、0.0589mol)を加えた。室温でその反応液を一晩撹拌し、次いで4時間還流を続けた。その反応液を濃縮し、水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、粗製の化合物(140、10.0g、91%)を得た。それは次の工程で直接用いた。
N,N−ジメチルホルムアミド60.0mL中の5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ジメチルアミン(140、5.00g、23.8ミリモル)へ、水素化ナトリウム(1.05g、鉱油中で60%、26.2ミリモル)を加えた。10分の後、ジ−ターシャリ−ブチルジカルボナート(25、6.24g、28.6ミリモル)を加えて、室温で反応液を一晩撹拌し、次に水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ジクロロメタン中5%のメタノールで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、白色固形物(141、5.20g)として所望の化合物を得た。
トルエン100mL中の5−クロロ−3−ジメチルアミノメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル(141、4.20g、13.6ミリモル)へ、窒素下でエチル・クロロホルメート(1.48mL(15.5ミリモル)を加えた。2時間室温で反応液を撹拌し、次に真空下で濃縮し、水と混合し、および酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中25%の酢酸エチルで溶出することにより精製して、所望の化合物(142、1.60g)を得た。
テトラヒドロフラン10.0mL中の(5−ブロモ−6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−カルバミン酸第三ブチルエステル(143、0.600g、1.50ミリモル)に、窒素下、−25℃で、イソプロピルマグネシウムクロリド(0.730mL、テトラヒドロフランで2.0M、1.46ミリモル中)を加えて、反応液を1時間の間に5℃にした。その後、−35℃にその反応液を冷却し、CuCN・2LiCl(2.0mL、テトラヒドロフラン中で0.75M、1.5ミリモル)を加えた。5分の後、テトラヒドロフラン4.0mL中の5−クロロ−3−クロロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル(142、0.300g、0.996ミリモル)を加えて、飯能駅を1時間の間に室温にさせた。その反応液を希釈アンモニア水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中20〜100%の酢酸エチルで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で溶媒を除去して、所望の化合物(144および130mg)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=586.2。
ジクロロメタン10.0mL中の3−{6−[ターシャリ−ブトキシカルボニル−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−2−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル}−5−クロロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル(144、0.280g、0.478ミリモル)にトリフルオロ酢酸(1.00mL(13.0ミリモル)を加えて、反応液を室温で一晩撹拌した。これを別のシリーズの同様の反応液と貯めて、真空下で濃縮した。得られた物質を、水性の炭酸カリウムおよび酢酸エチルと混合した。水層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過し、および、濾液は真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中20%の酢酸エチルで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で溶媒を除去して、所望の化合物(P−2001、99mg)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=386.0。
5−[(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]−6−フルオロ−N−[(5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジル)メチル]ピリジン−2−アミン(125mg、0.27ミリモル)に2mLのN,N−ジメチルアセトアミドを添加した。アルゴンでバブリングすることにより混合物懸濁液をガス抜きした。この懸濁液に、室温およびアルゴン下に、亜鉛(5mg、0.08ミリモル)、11,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(6mg、0.01ミリモル)、亜鉛シアニド(0.01ml、0.19ミリモル)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(7mg、0.01ミリモル)を添加した。その混合物を2時間120℃に加熱し、室温に冷却した。酢酸エチルおよび水(+飽和塩化ナトリウム)で反応液を抽出した。有機層をMgSO4によって乾燥し、水と塩水で洗浄した。真空下で揮発分を除去した。アセトニトリルの中で残部を懸濁し、45分間超音波で処理した。沈降物を濾過によって集めて、アセトニトリルで洗浄した。黄褐色の固体を得た(98mg、88.8%の収率)。LC−MSは、1つの主成分が98.6%の純度であることを示した。生成物の構造は、H1−NMR(DMSO−d6)で確認される。MS(ESI)[M+H]+=406.9。
化合物は、工程1において、(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン1を適切な5−置換−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンに随意に置き換えて、および工程4で、(5−ブロモ−6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−カルバミン酸第三ブチルエステル143を、適切なN保護されたブロモ(または他の適当なハロー)化合物で任意に置き換えて製造される。この手順を用いて、次の化合物が合成される。次の表中で化合物は質量分析法と同様に1Hおよび13C−NMR分光法でもキャラクタライズされた。
3−{2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−1654)、
3−{6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−2−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−1655)、
3−{2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−1656)、
3−{2−フルオロ−6−[(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−1657)、
3−{2−フルオロ−6−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−1658)、
3−{2−フルオロ−6−[(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−1659)、
3−{2−フルオロ−6−[(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−1660)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2027)、
[6−フルオロ−5−(5−メトキシの1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2028)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2029)、
[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2030)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2031)、
(4−クロロ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2032)
(5−フルオロ−6−メトキシのピリジン−3−イルメチル))−[6−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b])ピリジン3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2041)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2176)、
5−[(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]−6−フルオロ−N−[(5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジル)メチル]ピリジン−2−アミン(P−2203)、
3−[[2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジル)メチルアミノ]−3−ピリジル]メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−2204)、
6−クロロ−N−[(5−フルオロ−2−メトキシ−3−ピリジル)メチル]−5−[(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−アミン(P−2205)、および
6−フルオロ−N−[(5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジル)メチル]−5−[[5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−アミン(P−2206)。
次の表は、工程1で用いられる1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン化合物(2カラム)、および所望の化合物(4カラム)を与える工程4で用いられるおよびハロゲン置換化合物(3カラム)を示す。化合物番号は1カラムに示され、および、観測された質量は、5カラムにある。
(3−クロロ−ベンジル)−[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−1−メチル−1H−ピラゾロ−3−イル]−アミンP−2006は、スキーム18に示されるように、5−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルバルデヒド145および5−フルオロ−3−ヨード−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン146からの2工程で製造された。
スキーム18
5−フルオロ−3−ヨード−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(146、0.33g、0.79ミリモル)およびテトラヒドロフラン1.5mLを、丸底フラスコの中で混合して、−20℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド(400μL、テトラヒドロフラン中で2.0M、0.8ミリモル)を滴加して、反応液を攪拌して、−5℃にした。反応液を−20℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の5−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(145、0.090g、0.36ミリモル)を加えて、反応を攪拌して0℃にした。真空下でその反応液を濃縮し、酢酸エチルで希釈して、飽和水性重炭酸ナトリウムで、次いで塩水で洗浄した。
有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、および、濾液をヘキサン中5〜80%の勾配の酢酸エチルで溶出して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーにて精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物を得た。MS(ESI)[M+H+]+=542.7および543.95。
ジクロロメタン4mL中の[5−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−2−メチル−2H−ピラゾロ−3−イル]−(5−フルオロ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノール(147、0.070g、0.13ミリモル)に、トリエチルシラン(0.210mL、1.31ミリモル)およびトリフルオロ酢酸(0.100mL、1.30ミリモル)を加えて、反応液を室温で一晩撹拌した。真空下で反応液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、1Mの水性の炭酸カリウムで、次に塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液は、ジクロロメタン中の2〜20%のメタノール勾配で溶出するシリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーにて精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮し、得られた固体をヘキサン中の酢酸エチルで洗浄て、所望の化合物を得た。
(6−クロロ−N−[(5−フルオロ−2−メトキシ−3−ピリジル)メチル]−5−[(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−アミン)(P−2205)、及び
6−フルオロ−N−[(5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジル)メチル]−5−[[5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−アミン(P−2206)。
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ−3−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミンP−2016を、スキーム19に示されるように、(5−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−ピラゾール−3−カルバルデヒド113および5−クロロ−3−ヨード−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン4からの3工程で製造した。
スキーム19
丸底フラスコ中で、5−クロロ−3−ヨード−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(4、1.7g、3.9ミリモル)を(テトラヒドロフラン1.3mLと混合し、−20℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0mL、テトラヒドロフラン中で2M、4.0ミリモル)を滴加し、反応液を−5℃で撹拌した。−20℃に反応液を冷却し、テトラヒドロフラン2mL中の5−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(113、0.622g、1.83ミリモル)を加えて、反応液を0℃で撹拌した。真空下でその反応液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、ヘキサン中5〜80%の酢酸エチルで溶出して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物を得た。MS(ESI)[M+H+]+=648.38および649.74。
石英バイアル中で、(5−クロロ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−[5−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−ピラゾロ−3−イル]−メタノール(148、0.328g、0.506ミリモル)をジクロロメタン20mLと混合し、トリエチルシラン(0.4mL(2.0ミリモル))を加え、それに続けて、トリフルオロ酢酸(0.2mL、2.0ミリモル)を添加した。室温でその反応液を一晩撹拌し、次に、真空下で濃縮し、酢酸エチルを加えた。1Mの水性炭酸カリウムおよび塩水でこれを洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ジクロロメタン中の2〜20%のメタノールで溶出して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮し、および、固体は更に酢酸エチルとヘキサンで洗浄して、所望の化合物を得た。1H−NMRは化合物の構造と一致していた。
丸底フラスコ中で、[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾロ−3−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン(149、0.060g、0.13ミリモル)を5mLのトリフルオロ酢酸(60ミリモル)に溶解し、および反応液を70℃で一晩加熱した。その反応液を室温に冷却し、次に、真空下で濃縮し、酢酸エチルを加えた。1Mの水性の炭酸カリウムおよび塩水でこれを洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥し、ジクロロメタン中、2〜20%のメタノールで溶出して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮し、および、固体は更に酢酸エチルとヘキサンで洗浄して、所望の化合物を得た。1H−NMRは化合物の構造と一致していた。MS(ESI)[M+H+]+=356.85。
5−フルオロ−N−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−2−メトキシ−ニコチンアミドP−2168を、スキーム20に示されるように、(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−カルバルデヒド37からの3工程で製造した。
スキーム20
丸底フラスコの中で、5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−カルバルデヒド(37、0.500g、3.22ミリモル)を亜塩素酸ナトリウム(0.6734g、5.957ミリモル)、1,4−ジオキサン30mL、水10mLおよびスルファミン酸(2.39g、24.6ミリモル)と混合した。反応液を5分間室温で撹拌し、次に水100mLへ注ぎ、酢酸エチル100mLで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、所望の化合物(150、512mg)を得た。それを、それ以上の精製をしないで次の工程で用いた。
丸底フラスコの中で、5−フルオロ−2−メトキシ−ニコチン酸(150、250mg、1.46ミリモル)を塩化チオニル(3.00mL、41.1ミリモル)と混合し、および懸濁液を3時間室温で撹拌した。その反応液を濃縮し、真空下に乾燥して所望の化合物を得た。それを、それ以上の精製をしないで次の工程で用いた。
反応フラスコ中で、6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピ リジン−2−イルアミン(137、100mg、0.3902ミリモル)を、(5−フルオロ−2−メトキシ−ニコチン酸クロリド(151、81.37mg、0.4292ミリモル)、テトラヒドロフラン3.00mLおよびピリジン(0.06312mL、0.7804ミリモル)と混合した。その反応液を室温で一晩撹拌し、次に水性の1N塩酸へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ジクロロメタン中で1〜5%のメタノールで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物(P−2168、100mg)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=409.9。
[5−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミンP−2017を、スキーム21に示される様に、5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン152および(5−ホルミル−ピリジン−2−イル)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−カルバミン酸第三ブチルエステル153からの2工程で製造した。
スキーム21
メタノール50.0mLの中の5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(152、0.622g、3.16ミリモル)に、窒素下、(5−ホルミル−ピリジン−2−イル)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−カルバミン酸第三ブチルエステル(153、1.05g、3.06ミリモル)および水酸化カリウム(1.50g、26.7ミリモル)を加えて、反応液を室温で一晩撹拌した。その反応液を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、および濾液を真空下で濃縮した。得られた物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにてヘキサン中20〜100%の酢酸エチルの勾配で溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物(154、0.35g)を得た。
{(5−[(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−ピリジン−2−イル)}−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−カルバミン酸第三ブチルエステルもこの手順で形成し、同様に所望の生成物を形成する次の工程に分離し、反応させることができた。
アセトニトリル20.0mL中の{5−[(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メトキシ−メチル]−ピリジン−2−イル}−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−カルバミン酸第三ブチルエステル(154、0.35g、0.63ミリモル)に、トリエチルシラン(1.0mL、6.3ミリモル)およびトリフルオロ酢酸(0.50mL、6.5ミリモル)を加えて、反応液を4時間80℃で撹拌した。真空下で反応を濃縮し、水性の炭酸カリウムと混合し、および酢酸エチルで抽出した。有機層を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中20〜100%の酢酸エチルで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物(P−2017、165.1mg)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=423.8および425.8。
丸底フラスコ中で、5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(155、0.115g、0.845ミリモル)を(6−フルオロ−5−ホルミル−ピリジン−2−イル)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−カルバミン酸第三ブチルエステル(156、0.397g、1.10ミリモル)、アセトニトリル2.60mL、トリフルオロ酢酸(0.32 mL(4.22ミリモル))およびトリエチルシラン(0.81mL、5.07ミリモル)と混合し、反応液を3時間、加熱下に還流した。その反応液を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、および、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物(P−1622、28mg)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=382.1。
[6−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1506)、
[6−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1507)、
(6−クロロ・ピリジン−3−イルメチル)−[6−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1508)、
[6−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1509)、
[6−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1510)、
[6−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1511)、
[6−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1512)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1528)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1529)、
(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1530)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1531)、
[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1583)、
(5−フルオロ−6−メトキシのピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b])ピリジン3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1584)、
(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1585)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1586)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1587)、
[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1588)、
(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1589)、
[6−クロロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1590)、
[6−クロロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1591)、
[6−クロロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1592)、
[6−クロロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1593)、
[6−クロロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1594)、
[6−クロロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1595)、
[6−クロロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1596)、
[6−フルオロ−5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1623)、
[6−フルオロ−5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1624)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1625)、
[6−フルオロ−5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1626)、[6−フルオロ−5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1627)、
[6−フルオロ−5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1628)、
[6−フルオロ−5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1629)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1638)、
(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1639)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1640)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1641)、
(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1642)、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1643)、
(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1644)、
(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1645)、
[5−(5−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1661)、
[5−(5−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1662)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1663)、
[5−(5−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1664)、
[5−(5−シクロプロピル1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1665)、
[5−(5−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1666)、
[5−(5−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1667)、
[5−(5−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1668)、
3−{6−[(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−カルボニトリル(P−1719)、
3−{6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−カルボニトリル(P−1720)、
3−{6−[(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−カルボニトリル(P−1721)、
3−{6−[(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−カルボニトリル(P−1722)、
3−{6−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−カルボニトリル(P−1723)、
3−{6−[(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−カルボニトリル(P−1724)、
3−{6−[(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−カルボニトリル(P−1725)、
3−{6−[(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−カルボニトリル(P−1726)、
[5−(4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2018)、
[5−(5−メチル1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2019)、
[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2023)、
(2−フルオロ−ベンジル)−[5−(4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2033))、および
[5−(4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2170)。
次の表は、所望の化合物(4カラム)を与える工程1で用いられる化合物(2カラム)およびアルデヒド化合物(3カラム)を示す。化合物番号は1カラムに示され、および、観測された質量は、5カラムにある。
[5−(4−クロロ1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−2−メトキシのピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2170、1当量)、フェニル・ボロン酸(157、1.5当量)およびテトラキストリiフェニルホスフィン)パラジウム(0)(触媒)を、水性の炭酸カリウム(1.00M、3当量)0.33mLおよびアセトニトリル0.34mLと混合する。得られる混合物を10分間、120℃で電子レンジの中で加熱し、引き続いて、55分間、130℃で加熱する。その混合物を酢酸エチルと水で希釈して、水層を分離し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて塩水洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、および、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をメタノールとジクロロメタンで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて溶出することにより精製する。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物を得る。
[5−(4−エチニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミンP−1717を、スキーム22に示されるように、4−エチニル−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン161および(5−ホルミル−ピリジン−2−イル)−ジ−カルバミン酸第三ブチルエステル162からの3工程で製造した。
スキーム22
丸底フラスコの中で、4−エチニル−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(161、0.321g、1.08ミリモル)を、(5−ホルミル−ピリジン−2−イル)−ジ−カルバミン酸第三ブチルエステル(162、0.416g、1.29ミリモル)、メタノール2.1mLおよび水酸化カリウム(0.302g、5.38ミリモル)と混合して、24時間室温で撹拌した。その反応液を水性の0.1N塩酸で中和し、次に酢酸エチルで3x抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにてメタノールとジクロロメタンで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物(163、229mg)を得た。MS(ESI)[M−H+]+=337.2。
丸底フラスコの中で、{5−[(4−エチニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−ピリジン−2−イル}−ジカルバミン酸第三ブチルエステル(163、0.225g、0.484ミリモル)を、トリフルオロ酢酸(0.70mL、9.1ミリモル)、トリエチルシラン(1.8mL、11.0ミリモル)およびアセトニトリル5.2mLと混合し、反応液を6時間、加熱還流した。その反応液を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、メタノールとジクロロメタンで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物(164、57mg)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=248.9。
丸底フラスコ中で、5−(4−エチニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミン(164、0.055g、0.22ミリモル)を、(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−カルバルデヒド(160、50.4mg、0.288ミリモル)、アセトニトリル0.682mL、トリフルオロ酢酸(0.0853mL、1.11ミリモル)およびトリエチルシラン(0.212mL、1.33ミリモル)と混合して、反応液を3時間、加熱還流した。その反応液を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、メタノールとジクロロメタンで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物(P−1717、9.3mg)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=408.5。
[5−(4−エチニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1711)、
[5−(4−エチニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1712)、
(6−クロロ・ピリジン−3−イルメチル)−[5−(4−エチニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1713)、
[5−(4−エチニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1714)、
[5−(4−エチニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1715)、
[5−(4−エチニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1716)、および
[5−(4−エチニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1718)。
次の表は、所望の化合物(3カラム)を与える工程3で用いられるアルデヒド化合物(2カラム)を示す。化合物番号は1カラムに示され、および、観測された質量は4カラムにある。
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−{6−フルオロ−5−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾロ−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−ピリジン−2−イル)}−アミン(P−1703)を、1−ベンゼンスルホニル−5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン165および(6−フルオロ−5−ホルミル−ピリジン−2−イル)−(4−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸第三ブチルエステル83から、スキーム23に示されるように5工程で製造した。
スキーム23
テトラヒドロフラン7mL中の1−ベンゼンスルホニル−5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(165、1.00g、2.16ミリモル)の溶液に、窒素下、−50℃で、イソプロピルマグネシウムクロリド(1.18mL、2.35ミリモル)を徐々に加えた。70分間5℃にその反応液を暖めて、次に、−45℃に冷却して、テトラヒドロフラン3.0mL中の(6−フルオロ−5−ホルミル−ピリジン−2−イル)−(4−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸第三ブチルエステル(83、0.678g、1.88ミリモル)を加えた。その反応液を2〜3時間で室温に温めた。その反応液を水性の1Nクエン酸と混合して、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、酢酸エチルとヘキサンで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、白色固形物(166、1.155g)として所望の化合物を得た。MS(ESI)[M+H+]+=696.4および698.3。
丸底フラスコの中で、{5−[(1−ベンゼンスルホニル−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−6−フルオロ−ピリジン−2−イル}−(4−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸第三ブチルエステル(166、1.15g、1.65ミリモル)を、1,2−ジクロルエタン50mL、トリフルオロ酢酸(0.635mL、8.24ミリモル)およびトリエチルシラン(1.32mL、8.24ミリモル)と混合した。20時間その反応液を加熱還流し、次に、真空下で濃縮した。トリフルオロ酢酸10mLの中で残部を溶解し、18時間室温で撹拌し、次に、真空下で濃縮し、水性の重炭酸ナトリウムと混合して、並びに、酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質を酢酸エチルとヘキサンとで溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物(167、403mg)を得た。MS(ESI)[M−H+]−=460.8および462.8。
アセトニトリル10mL中の5−(1−ベンゼンスルホニル−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イルアミン(167、0.342g、0.741ミリモル)に、5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−カルバルデヒド(37、0.118g、0.763ミリモル)、トリエチルシラン(0.529mL、3.71ミリモル)およびトリフルオロ酢酸(0.286mL、3.71ミリモル)を加えた。その反応液を4時間、80℃で加熱し、その後、真空下で濃縮し、水性の炭酸カリウムと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と塩水でを洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。酢酸エチルとヘキサンで得られた物質を溶出して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、灰色の固体(168、367mg)として所望の化合物を得た。MS(ESI)[M−H+]−=599.6および601.6。
マイクロ波バイアル中で、[5−(1−ベンゼンスルホニル−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(168、218mg、0.363ミリモル)および、4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボラン−2−イル)−ピラゾロ−1−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル(169、205mg、0.545ミリモル)を混合し、および、アセトニトリル2.22mLおよび炭酸カリウム(1.11mL、水中で1.0M、1.11ミリモル)を加えた。次いで、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(27mg、0.037ミリモル)を反応液に加えて、5分間電子レンジ中にて160℃で加熱した。水を加えて、酢酸エチルで混合物を抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、次に、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質を酢酸エチルとヘキサンで溶出することにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物(170、137mg)および(P−1702、66mg)を得た。170のMS(ESI)[M+H+]+=770.7、P−1702のMS(ESI)[M+H+]+=631.1。
バイアルの中で、4−[4−(1−ベンゼンスルホニル−3{−2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ピラゾロ−1−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル(170、0.137g、0.178ミリモル)を、メタノール7.0mL中の水酸化カリウム(0.392g、6.99ミリモル)の溶液に溶解し、その反応を3時間50℃で加熱した。水性の1Mクエン酸を加えて、次に、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。この濃縮物を、4−[4−(3−{2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ピラゾロ−1−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル(P−1702、56mg、0.0888ミリモル)およびジクロロメタン10mLと混合し、およびトリフルオロ酢酸(0.50mL、6.5ミリモル)を添加し、次に、2時間、室温で撹拌した。水性の飽和重炭酸ナトリウムを加えてpH〜8にし、次に、真空下で濃縮し、酢酸エチルと水を加えた。有機層を分離し水性の飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、黄色の固体(P−1703、74mg)として所望の化合物を得た。MS(ESI)[M+H+]+=631.1。
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−{6−フルオロ−5−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾロ−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−アミン(P−1704)、
{6−フルオロ−5−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾロ−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1705)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−{6−フルオロ−5−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾロ−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−アミン(P−1706)および{6−フルオロ−5−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾロ−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1707)、
{6−フルオロ−5−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾロ−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1708)、
{6−フルオロ−5−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾロ−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1709)、および
{6−フルオロ−5−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾロ−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1710)。
次の表は、所望の化合物(3カラム)を与える工程3で用いられるアルデヒド化合物(2カラム)を示す。化合物番号は1カラムに示され、および、観測された質量は4カラムにある。
N(3−{2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル)}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−アセトアミド)P−1669は、スキーム24に示されるように、5−ブロモ−3−ヨード−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル(171)および(6−フルオロ−5−ホルミル−ピリジン−2−イル)−(4−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸第三ブチルエステル83からの4工程で製造される。
スキーム24
テトラヒドロフランの500mL中の5−ブロモ−3−ヨード−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル(171、1当量)に、−20℃で窒素下、イソ−プロピルマグネシウムクロリド(1.2当量)を加える。その反応液を30分間かけて0℃に温め、次に−40℃に冷却し、続いて(6−フルオロ−5−ホルミル−ピリジン−2−イル)−(4−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸第三ブチルエステル(83、0.8当量)を加える。その反応液を1時間の間に0℃に温め、次に塩水で反応を停止し、酢酸エチルで抽出する。有機層を真空下で濃縮すると所望の化合物が得られ、それ以上の精製をしないで次の工程で用いられる。
アセトニトリルの451mL中の5−ブロモ−3−({6−[ターシャリ−ブトキシカルボニル−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−2−フルオロ−ピリジン−3−イル)}−ヒドロキシ−メチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル(172、1当量)に、トリエチルシラン(10当量)およびトリフルオロ酢酸(10当量)を加える。その反応液を数時間、80℃で撹拌し、次に、真空下で濃縮する。得られる物質をジクロロメタン250mLの中に取り上げ、および、トリフルオロ酢酸250mLを加え、次に数時間、還流下に撹拌する。真空下でその反応液を濃縮し、水性の飽和炭酸カリウムを加えて酢酸エチルで抽出する。ジクロロメタン有機層を真空下で濃縮し、得られる物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、0〜5%のメタノールで溶出して精製する。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮すると、所望の化合物を得る。
5−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イルアミン(173、1当量)および5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−カルバルデヒド(37、1当量)に、トリエチルシラン(4当量)およびトリフルオロ酢酸(4当量)を加える。数時間80℃でその反応液を撹拌し、次に、真空下で濃縮する。酢酸エチル中に得られた物質を取り上げて、水性の炭酸カリウムを添加して抽出する。有機層を真空下で濃縮し、次に、ジクロロメタン粉化して、所望の化合物を得る。
封ができるバイアル中で、[5−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1497、1当量)をジオキサン25mL中に溶解する。炭酸セシウム(2.1当量)、銅(I)ヨウ化物(1.5当量)、アセトアミド(174、22当量)およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(17当量)を加える。バイアルを密閉し、100℃で一晩加熱する。その反応液を酢酸エチルと塩水に加えて抽出する。有機層を真空下で濃縮し、得られた物質をジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタン中の0〜10%のメタノールで溶出して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。適切なフラクションを濃縮し、および、物質は更なる精製用にテトラヒドロフランに溶解して、C18の逆相カラム上で0〜100%のメタノール(10%のテトラヒドロフランと)/水で溶出される。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮する。得られた物質をメチル第三ブチルエーテルで粉にして濾過し、メチル第三ブチルエーテル、次にヘプタンで洗浄する。真空下で固体を乾燥して、所望の化合物を得る。
N−(3−{2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−アセトアミド(P−1670)、
N−(3−{2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−アセトアミド(P−1671)、
N−(3−{6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−2−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−アセトアミド(P−1672)、
N−(3−{2−フルオロ−6−[(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−アセトアミド(P−1673)
N−(3−{2−フルオロ−6−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−アセトアミド(P−1674)、
N−(3−{2−フルオロ−6−[(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−アセトアミド(P−1675))
N−(3−{2−フルオロ−6−[(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−アセトアミド(P−1676)、
N−3−{2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−メタンスルホンアミド(P−1677)
N−(3−{2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−メタンスルホンアミド(P−1678)
N−(3−{6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−2−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−メタンスルホンアミド(P−1679))
N−(3−{2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−メタンスルホンアミド(P−1680)、
N−(3−{2−フルオロ−6−[(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−メタンスルホンアミド(P−1681)
N−(3−{2−フルオロ−6−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−メタンスルホンアミド(P−1682)、
N−3−{2−フルオロ−6−[(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−メタンスルホンアミド(P−1683)、および
N−(3−{2−フルオロ−6−[(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−メタンスルホンアミド(P−1684)。
次の表は、工程3で用いられるアルデヒド化合物(2カラム)、および所望の化合物(4カラム)を与える工程4で用いられるアセトアミドまたはメタンスルホンアミド(3カラム)を示す。化合物番号は1カラムに示され、および、観測された質量は、5カラムにある。
[5−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1497、1当量)を、封ができるバイアル中で、ジメチルスルホキシド5mLの中に溶解される。銅(I)ヨウ化物(0.2当量)、L−プロリン(0.2当量)、ナトリウム・メタンスルフィナート(175、1.2当量)および水酸化ナトリウム(0.2当量)を加える。バイアルを一晩密閉し、100℃で加熱し、次に、さらなる銅(I)ヨウ化物(0.2当量)、L−プロリン(0.2当量)、ナトリウム・メタンスルフィナート(1.2当量)および水酸化ナトリウム(0.2当量)を加えて、反応液を密閉し、120℃で一晩加熱する。その反応液を酢酸エチルと塩水に加えて抽出する。有機層を真空下で濃縮し、および、得られた物質は更なる精製用にテトラヒドロフランに溶解して、C18の逆相カラム上で0〜100%のメタノール(10%のテトラヒドロフランと)/水で溶出される。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮する。得られた物質をメチル第三ブチルエーテルで粉にして濾過し、メチル第三ブチルエーテル、次にヘプタンで洗浄する。真空下で固体を乾燥して、所望の化合物を得る。
2LのParrボンベ、[5−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1497(1当量))の中で(トリエチルアミン(2つ当量)、また[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II(0.03当量))(300mlのメタノールと結合すること。)
100psiの一酸化炭素の下の100℃でその反応液を一晩加熱する。
真空下で反応液を濃縮し、酢酸エチルの中で取り上げて、水で洗浄される。
ジクロロメタン真空(ジクロロメタンの中で溶解し、0−10%のメタノールで中へ溶出して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製された残部)の下で有機層を濃縮する。
所望の化合物を得た真空下で充当されたフラクションを合わせて濃縮する。
封ができるバイアルの中で、3−{2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル(P−1693、1当量)をメチルアミン(メタノール中で2N、15当量)でスラリーにし、密封し、50℃で一晩加熱する。さらなるメチルアミン(メタノール中で2N、15当量)を加えて、50℃で一晩加熱する。その反応液を真空下で濃縮し、残部をC18逆相カラム上での精製用にテトラヒドロフラン中で溶解し、0〜100%のメタノール(10%のテトラヒドロフランと共に)/水で溶出する。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮する。得られた物質を酢酸エチル/ヘプタンで粉化し、ヘプタンで洗浄して、濾過する。真空下で固体を乾燥させて、所望の化合物を得る。
[6−フルオロ−5−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1685)、
[6−フルオロ−5−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1686)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1687)、
[6−フルオロ−5−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1689)、
[6−フルオロ−5−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1690)、
[6−フルオロ−5−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1691)、
[6−フルオロ−5−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1692)、
3−{2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシル酸メチルアミド(P−1694)、
3−{2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシル酸メチルアミド(P−1695)、
3−{6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−2−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシル酸メチルアミド(P−1697)、
3−{2−フルオロ−6−[(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル)}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシル酸メチルアミド(P−1698)、
3−{2−フルオロ−6−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシル酸メチルアミド(P−1699)、
3−{2−フルオロ−6−[(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシル酸メチルアミド(P−1700)、および
3−{2−フルオロ−6−[(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシル酸メチルアミド(P−1701)。
次の表は、工程3で用いられるアルデヒド化合物(2カラム)、および所望の化合物(4カラム)を与える程4aまたは工程4b/5(3カラム)を示す。化合物番号は1カラムに示され、および、観測された質量は、5カラムにある。
(2−クロロ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミンP−2034を、スキーム25に示されるように、(2−クロロ−ベンジル)−(6−フルオロ−5−ホルミル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸第三ブチルエステル48および3−ヨード−5−メトキシ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン5からの2工程で製造した。
スキーム25
テトラヒドロフラン6.8mL中の3−ヨード−5−メトキシ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5、0.49g、1.14ミリモル)に、窒素下、−50℃で、イソプロピルマグネシウムクロリド(0.569 mL、テトラヒドロフラン中で2.0M、1.14ミリモル)を徐々に加えた。その反応液を70分間で5℃まで温め、次に、−60℃に冷却して、テトラヒドロフラン30.0mL中の(2−クロロ−ベンジル)−(6−フルオロ−5−ホルミル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸第三ブチルエステル(48、0.23g、0.63ミリモル)を加えた。その反応液を1時間で室温まで温め、次に水性の塩化アンモニウムへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中20〜100%の酢酸エチルで溶出することにより精製した。適切なフラクションを組み合わせて、真空下で溶媒を除去して、所望の化合物を白色固形物(176、0.400g)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=669.4。
ジクロロメタン20.0mL中の(2−クロロ−ベンジル)−{6−フルオロ−5−[ヒドロキシ−(5−メトキシ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メチル]−ピリジン−2−イル}−カルバミン酸第三ブチルエステル(176、400mg、0.598ミリモル)に、トリエチルシラン(2.00mL、12.5ミリモル)およびトリフルオロ酢酸(1.00mL、13.0ミリモル)を加えた。その反応液を、4時間室温で撹拌し、次に水性の炭酸カリウムへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中20〜100%の酢酸エチルで溶出することにより精製した。適切なフラクションを組み合わせて、真空下で溶媒を除去し、所望の化合物を、白色固形物(P−2034、60.7mg)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=397.1。
工程1において3−ヨード−5−メトキシ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン5に代えて、適当な3−ヨード−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを用い、および、(2−クロロ−ベンジル)−(6−フルオロ−5−ホルミル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸第三ブチルエステル48に代えて、適切なアルデヒドを用いて、化合物が製造される。この手順を用いて、次の化合物を合成する。次の表中で化合物は質量分析法と同様に1Hおよび13C−NMR分光法でもキャラクタライズされた。
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1499)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1500)、
[6−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン)(P−1501)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1513)、
(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1514)
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1515)、
[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1516)、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1517)、
[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1518)、
(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1519)、
(5−フルオロ−2−メトキシのピリジン−3−イルメチル)−、[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1520)、
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1521)、
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1522)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アミン(P−1523)、
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1524)、
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1525)、
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1526)、
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1527)、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1532)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1533)、
(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1534)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1535)、
(5−フルオロ−2−メトキシのピリジン−3−イルメチル)−[6−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1536)、
[6−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1537)、
[6−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1538)
(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1539)、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[3−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1554)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[3−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1555)、
(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[3−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1556)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[3−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1557)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[3−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1558)、
[3−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1559)、
[3−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1560)、
(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[3−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1561)、
[3−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1562)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[3−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1563)、
[3−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1564)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[3−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1565)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[3−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1566)、
[3−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1567)、
[3−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1568)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アミン(P−1579)、
(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アミン(P−1580)、
(6−クロロ・ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b])ピリジン3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アミン(P−1581)、
[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1582)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1597)、
[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1598)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1607)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1608)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1609)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1630)、
(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1631)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1632)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−1633)、
[5−(5−フルオロ1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1634)、
[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1635)、
[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1636)、
[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1637)、
[6−フルオロ−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1727)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1728)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1729)、
[6−フルオロ−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1730)、
[6−フルオロ−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1731)、
[6−フルオロ−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1732)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1733)、
[6−フルオロ−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1734)、
(2−クロロ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2035)、
(2−クロロ−ベンジル)−[5−(4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2036)、
(4−クロロ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2037)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2038)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2040)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2042)、
[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2043)、
(5−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2044)、
[6−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2045)、
(5−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2047)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2048)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2049)、
(4−クロロ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2050)、
(2−クロロ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2051)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2052)、
(6−メトキシ・ピリジン−3−イルメチル)−、[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2057)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミン(P−2058)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2061)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2062)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2063)、
[5−(5−クロロ1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル−(ピリミジン−2−イル]−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン)(P−2064)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−2065)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−アミン)(P−2067)、
[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2070)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2071)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2072)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2073)、
[5−(5−クロロ1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−2075)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2135)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2136)、
[3−メトキシ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2143)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2144)、
[5−(5−メチル1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン)(P−2145)、
[3−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2146)、
[3−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2147)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2152)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アミン(P−2153)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2154)、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アミン(P−2155)、
3−{[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−メチル}−5−フルオロ−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(P−2157)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2158)、(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アミン(P−2159)、
(6−メトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アミン(P−2162)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−2163)、
[5−(5−クロロ1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2164)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2165)、および
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−3−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2172)。
次の表は、所望の化合物(4カラム)を与える工程1で用いられる1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン化合物(2カラム)およびアルデヒド化合物(3カラム)を示す。化合物番号は1カラムに示され、観測された質量は、5カラムにある。
添加の形態(多形体、塩形態および錯体)で本願明細書に開示された化合物を製造することができる。かかる固体形態はさらに生物薬剤の特性を改善する場合があり、生物薬剤の特性を高めるためにさらに調剤することができる。例えば、発明の化合物は酸付加塩(塩酸塩またはトシラートの塩)を形成するか、多塩基酸(クエン酸)と錯体を形成する。そこにおいては錯体には実質的に無定形であることが好適である。ポリマー(HPMCAS(それはさらに無定形の形態を安定させる))の添加でかかる無定形の錯体を処理することができる。そのプロセスは、また物質の噴霧乾燥を含んでいてよい。アセトン400〜500mL中で化合物を溶解し、エタノール中で溶解されたクエン酸1当量に、撹拌と熱をかけながら、添加される。その溶液は噴霧乾燥されて乾燥した錯体を与える。例えばHPMCASまたは、Eudragit(登録商標)L100−55およびPoloxamer407の混合物のいずれかを用いて、アセトン/エタノールの同じ比率でポリマーへの化合物/クエン酸塩錯体の添加により添加剤物質を調剤する。1試料中で、重量比で40〜50%の化合物、15〜25%のクエン酸、25〜35%のEudragit(登録商標)L100〜55および1〜10%のPoloxamer407の中で成分を組み合わせる。1試料中で、重量比で40〜50%の化合物、15〜25%のクエン酸および30〜40%のHPMCASの中で成分を組み合わせる。X−線粉末回折(XRPD)、赤外線分光測定および示差走査熱量測定法により、得られた錯体製剤の無定形の性質を決定することができる。例えば、Cu・Kα発光を用いて、ShimadzuXRD−6000のX線の粉末回折計を用いること。管電圧とアンペア数を40kVおよび40mAにそれぞれセットする。1°で発散と散乱スリットをセットし、0.15mmで受理スリットをセットした。NaIシンチレーション検出器が回折された発光を検出する。2.5°〜40°2θまでの3°/min(0.4秒/0.02°ステップ)のθ〜2θの連続的な走査を用いる。装置配列をチェックするためにシリコン標準が分析される。XRD−6100/7000 v.5.0を用いて、データを集めて分析する。分析用の試料は、シリコンインサートを持ったアルミニウム保持具にそれを設けることにより調製される。錯体が特有の遷移を欠きいずれかの遊離塩基結晶遷移の前に完全に溶解したこと、更にこれらの錯体が無定形であることを実証するためにDSCが用いられる。
Fms、Flt−3およびKitキナーゼのいずれかに対する化合物の阻害活性が、疾患を治療する点におけるそれらの活性にとって重要な一方、本願明細書に記述された化合物は調合薬として同様に利点を備えている好ましい特性を示す。いくつかの例において、Kitおよび他のキナーゼに関するFms選択性は、ある疾患(関節リウマチ、アルツハイマー病、パーキンソン病、骨関節炎、糸球体腎炎、間質性腎炎、狼座腎炎、尿細管壊死、糖尿病腎症腎臓肥大)を治療するために好ましい活性を与える。いくつかの例において、化合物の血液脳関門を横断する無能力と連携して、化合物のFms選択性は、ある疾患(骨関節炎、糸球体腎炎、間質性腎炎、狼座腎炎、尿細管壊死、糖尿病腎症腎臓肥大)の治療のために好ましい活性を与える。いくつかの例において、有効に血液脳関門を横断する能力を有する化合物と連携して、化合物のFms選択性は、ある疾患(関節リウマチ、アルツハイマー病パーキンソン病)の治療のため好ましい活性を与える。いくつかの例において、2重のFms/Kit活性は、ある疾患(転移性乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、黒色腫、急性骨髄白血病、脳転移、神経繊維腫症、消化管間質腫瘍、関節リウマチ多発性硬化症)を治療するために好ましい活性を与える。いくつかの例において、2重のFms/Flt−3活性はある疾患(急性骨髄白血病)を治療するために好ましい活性を与える。生化学と細胞に基づいたアッセイにおいて、Fms、Kit、Flt−3に対する、または少なくともFmsおよびKitの両方に対する、または少なくともFmsおよびFlt−3の両方に対するキナーゼ阻害活性を実証するのに加えて、化合物は、改善した溶解度、改善した薬物動態学の特性、および低いCyp阻害を有する。化合物は、以下のアッセイまたは当業者に利用可能な同様のアッセイで評価される。
BCR−FMS/BaF3およびBCR−KIT/BaF3細胞:
1mg/mLのG418および5%のWEHI−CM(または組み換えネズミ科のIL−3)で補足され、10%のFBS、1%のPenStrep、1%のNEAAおよび1%のL−グルタミンを含有するRPMIの中で維持された。
3〜4日ごとに1:50〜1:100に集密的な細胞を分割する。
M−NFS−60細胞(ATCC #CRL−1838):
62ナノグラム/mLのネズミ科M−CSFで補足され、10%のFBS、1%のHepes、1%のピルビン酸ナトリウムおよび0.45%のグルコースを含有するRPMI中で維持された。
集密的な細胞は3〜4日ごとに1:20に分割する。
M−07e細胞(DSMZ #ACC 104):
200ナノグラム/mLのヒトSCF、または75のng/μL SCF(R&DSystems 255−SC)のいずれかで補足され、10%FBS含有IMDMの中で維持された。
3〜4日ごとに1:5〜1:10に集密的な細胞を分割する。
BAC1.2F5細胞:
36ナノグラム/mLのネズミ科M−CSFで補足され、10%の新生仔牛血漿(Invitrogen #26010−074)含有アルファ−MEMの中で維持された。
集密的な細胞は3〜4日ごとに1:4に分割する。
MV−4−11 細胞::
10%FBS含有Iscove Modified Dulbecco Medium中で維持された。
集密的な細胞は3−4日ごとに1:4に分割した。
1日目においては、細胞を数えて、次に、毎分1000回転数で5分間、円錐管の中で遠心分離機にかける。
上澄みを除去し、再度以下のように細胞を懸濁する:
BCR−FMS/BaF3およびBCRKit/BaF3:2X105細胞/mLへ、増殖メディア+1mg/mLのG418(WEHI/IL−3なしで)中で再懸濁する。
M−NF−60:増殖メディア+62ナノグラム/mL中で5X105細胞/mLへ、ネズミ科のM−CSFを再懸濁する。
M−07e:増殖メディア+200ナノグラム/mL中で5X105細胞/mLへ、ヒトのSCFを再懸濁する。
BAC1.2F5:増殖メディア+36ナノグラム/mL中で1.4X105細胞/mLへ、ネズミ科のM−CSFを再懸濁する。
MV−4−11:5X105細胞/mLへ、増殖メディア+10%のFBS中で再懸濁する。
96−ウエル皿(Corning3610)の各ウエルに細胞を植え付けて(50μL)、5%CO2において37℃で一晩培養して、植え付けた細胞の最終濃度を以下のようにする:
BCR−FMS/BaF3およびBCRKit/BaF3:1つのウエル当たり10,000個の細胞。
M−NF−60:1つのウエル当たり25,000個の細胞。
M−07e:1つのウエル当たり25,000個の細胞。
BAC1.2F5:1つのウエル当たり7,000個の細胞。
MV−4−11:1つのウエル当たり25,000個の細胞。
2日目においては、DMSOを対照として合計8ポイントの滴定のために、5mMの最大濃度の化合物を連続的に1:3で希釈する。各希釈ポイントの1μL部分標本を249μL増殖メディアに添加し、50μLを細胞含有ウエルに加え、最大濃度ポイントに対して10μM化合物を与える。5%CO2中、37℃で3日間細胞を培養する。
5日目においては、細胞培養と共に、ATPlite 1工程発光分析システム(Perkin Elmer #6016739)を室温にする。ATPliteを各ウエルに以下のように加える:
BCR−FMS/BaF3およびBCRKit/BaF3:1ウエル当たり25μL。
M−NF−60:1ウエル当たり25μL。
M−07e:1ウエル当たり40μL。
BAC1.2F5:1ウエル当たり50μL。
MV−4−11:1ウエル当たり40μL。
10分間室温で細胞を培養し、次に、Safireリーダ上で発光を読む。測定された発光は、菌体数と直接関連する。それは、IC50値を決定するために化合物の濃度の関数として読み取り値を用いるほどのものである。
生体内実験については、使用に適当な動物モデル・システムを選択することができる。例えば、多発性硬化症については、一般にげっ歯動物実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)システムを用いる。Steinman,1996,Cell 85:299−302、および、Secor et al.,2000,J Exp.Med 5:813−821に、例えばこのシステムを記載している。参照により、それらの全体内容は本願明細書に組み入れられる。関節リウマチ(RA)については、II型のコラーゲンで引き起こされた関節炎(CIA)小動物の関節リウマチ(RA)モデルが試験に使用することができる。このモデルは、例えば、Wooley, et al.Current Rheumatology Reviews,2008,4:277-287に記載されており、参照により、その全体は本願明細書に組み込まれる。
コラーゲン誘発性関節リウマチ(RA)マウス・モデル。
方法:コラーゲン−CFAで皮内注射し、引き続いて、21日目の腹腔内の(ip)注射によるコラーゲンの上昇が、様々なマウス種において、特に本研究(Brand et al.,2004;Wooley et al.,1981)の中で用いられるDBA/1遺伝子型マウスにおいて、関節リウマチを引き起こす。臨床のスコアは1足当たり0〜4のスケールを用いて、疾患を定量し記録する。スコアは、増大および各デジットおよび関節において浮腫および発赤の度合いおよび拡がりを記録し、個体の前足または後ろ足の使用がない状態で最高点に達する。スコアは1匹の動物当たりで蓄積して、16の最高点に帰着し、16点は、動物がすべての足の使用を回避することを示す。初期の免疫処置の後の21日目で疾患スコアに対して群の平衡を保ったが、平均の臨床スコアはすべての動物にとって、2.5であった。治療は次の投薬群について毎日の経口服用で21日間であった:媒体、および10mg/kg、20mg/kgおよび50mg/kgの本発明の化合物。
発明化合物の経口投与は、試験されたすべての用量で(10、20および50mg/kgqd)重要な応答で以て用量依存的な態様で、ネズミ科のCIAモデルにおいて臨床疾患の発生を阻害した。関節の組織病理学の分析は、発明の治療化合物による、炎症、骨吸収、軟骨損害およびパンヌス形成の抑制を示した。減少したスコアは、関節の中でマクロファージおよび破骨細胞のための発明化合物の作用機序を確認した。
Claims (8)
- 請求項1に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤または担体を含んでなる組成物。
- 請求項1に記載の化合物を含んでなるキット。
- 請求項1に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤または担体を含んでなる組成物。
- 疾患または症状で苦しむ又はその危険にある患者を治療するための医薬組成物であって、請求項1に記載の化合物の有効量を含んでなり、ここにおいて、疾患または症状は、関節リウマチまたは骨関節炎である、医薬組成物。
- 疾患または症状で苦しむ又はその危険にある患者を治療するための医薬組成物であって、請求項1に記載の化合物の有効量を含んでなり、ここにおいて、疾患または症状は、関節リウマチまたは骨関節炎である、医薬組成物。
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