MXPA06013805A - Derivados de pirrolopirimidina de utilidad en el tratamiento contra el cancer. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a compuestos de la formula 1 (ver formula 1) o una de sus sales, profarmacos, solvatos o hidratos farmaceuticamente aceptables, en donde L, R1, R2, R3 y R4 son como se definieron en la presente; la invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de formula 1 y a metodos para tratar el crecimiento celular anomalo, como cancer, en un mamifero mediante la administracion de los compuestos de la formula 1.

Description

DERIVADOS DE PIRROLOPIRIMIDINA DE UTILIDAD EN EL TRATAMIENTO CONTRA EL CÁNCER ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos derivados de pirrolopirimidina que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cánceres, en mamíferos. Esta invención también se refiere a un método para usar tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, en especial seres humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. Se sabe que una célula se puede convertir en cancerosa en virtud de la transformación de una parte de su ADN en un oncogén (es decir, un gen que, cuando se activa, conduce a la formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes codifican proteínas que son tirosina quinasas aberrantes capaces de producir transformación celular. Alternativamente, la sobreexpresión de una tirosina-quinasa protooncogénica normal también puede dar como resultado trastornos proliferativos, que a veces dan como resultado un fenotipo maligno. Las tirosina quinasas de receptores son enzimas que se extienden por la membrana celular y tienen un dominio de unión extracelular para factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento epidérmico, un dominio transmembrana, y una parte intracelular que funciona como una quinasa para fosforilar restos de tirosina específicos en proteínas y por lo tanto influye en la proliferación celular. Las tirosina quinasas anteriores pueden clasificarse como quinasas de receptores de factores de crecimiento (por ejemplo, TIE-2, TrkA, EGFR, PDGFR, FGFR y erbB2) o quinasas de proteínas que no son receptores (por ejemplo, c-src y bcr-abl). Se sabe que estas quinasas se expresan de forma aberrante con frecuencia en cánceres humanos comunes tales como cáncer de mama, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de colon, rectal o de estómago, leucemia, y cáncer de ovario, bronquial o pancreático. Se ha implicado una actividad aberrante de erbB2 en cánceres de mama, de ovario, cáncer macrocítico de pulmón, cáncer pancreático, gástrico y de colon. También se ha demostrado que el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) está mutado o se sobreexpresa en muchos cánceres humanos tales como cánceres cerebral, pulmonar, de células escamosas, de vejiga, gástrico, de mama, de cabeza y cuello, esofágico, ginecológico y de tiroides. De esta manera, se cree que los inhibidores de tirosina quinasas de receptores, tales como los compuestos de la presente invención, son útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de células cancerosas de mamífero. Tie-2 (TEK) es un miembro de una familia descubierta recientemente de tirosina quinasas de receptores específicos de células endoteliales que está implicada en procesos angiogénicos críticos, tales como ramificación de vasos, bifurcación, remodelación, maduración y estabilidad. Tie-2 es la primera tirosina quinasa de receptores de mamífero para la que se han identificado tanto ligandos agonistas (por ejemplo, Angiopoyetinal ("Ang1"), que estimula la autofosforilación de receptores y la transducción de señales), como ligandos antagonistas (por ejemplo, Angiopoyetina2 ("Ang2")). La manipulación knock-out y transgénica de la expresión de Tie-2 y sus ligandos indica que un control espacial y temporal estricto de la señalización de Tie-2 es esencial para el desarrollo apropiado de nuevos vasos sanguíneos. El modelo actual sugiere que la estimulación de la quinasa Tie-2 por el ligando Ang1 está implicada directamente en la ramificación, bifurcación y desarrollo de nuevos vasos, y en el reclutamiento e interacción de células de soporte periendoteliales importantes en el mantenimiento de la integridad de los vasos y en la inducción de quiescencia. La ausencia de estimulación por Ang1 de Tie-2 o la inhibición de la autofosforilación de Tie-2 por Ang2; que se produce a altos niveles en los sitios de la regresión vascular puede causar una pérdida de la estructura vascular y los contactos de la matriz, dando como resultado la muerte celular endotelial, en especial en ausencia de estímulos de crecimiento/supervivencia. Sin embargo, la situación es más compleja, ya que recientemente se ha informado de la existencia de al menos dos ligandos de Tie-2 adicionales (Ang3 y Ang4), y se ha demostrado la capacidad de heterooligomerización de las diversas angiopoyetinas agonistas y antagonistas, modificando de esta manera su actividad. De esta manera, la dirección hacia las interacciones ligando de Tie-2-receptor como procedimiento terapéutico antiangiogénico es menos preferida y se prefiere una estrategia inhibidora de quinasa. El dominio extracelular soluble de Tie-2 ("ExTek") puede actuar interrumpiendo el establecimiento de la vasculatura tumoral en modelos de xenoinjerto de tumor de mama y de metástasis tumoral y en la neovascularización ocular mediada por células tumorales. Por infección adenoviral, puede conseguirse una producción in vivo de niveles de mg/ml de ExTek en roedores durante 7-10 días sin efectos secundarios adversos. Estos resultados sugieren que la interrupción de las rutas de señalización de Tie-2 en animales sanos normales puede tolerarse bien. Estas respuestas inhibidoras de Tie-2 en ExTek pueden ser una consecuencia de la formación de complejos de ligandos y/o la generación de un heterodímero no productor con Tie-2 de longitud completa. Recientemente, se ha encontrado una regulación positiva significativa de la expresión de Tie-2 dentro del pannus del sinovio vascular de articulaciones artríticas de seres humanos, lo cual es coherente con un papel en una neovascularización inapropiada. Este hallazgo sugiere que Tie-2 juega un papel en la progresión de la artritis reumatoide. Se han identificado mutaciones puntuales que producen constitutivamente formas activadas de Tie-2 en asociación con trastornos humanos de malformación venosa. Por lo tanto, los inhibidores de Tie-2 son útiles en el tratamiento de estos trastornos y en otras situaciones de neovascularización inapropiada. Por lo tanto, es deseable la identificación de compuestos pequeños eficaces que inhiben específicamente la transducción de señales y la proliferación celular por medio de la modulación de la actividad de tirosína y serina/treonina quinasas receptoras y no receptoras para regular y modular una proliferación, diferenciación o metabolismo celular anormal o inapropiado. Los agentes, tales como los compuestos de la presente invención, que son capaces de unirse o modular el receptor de Tie-2 pueden usarse para tratar trastornos relacionados con la vasculogénesis o angiogénesis tales como diabetes, retinopatía diabética, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, mama, pulmón, pancreático, próstata, colon y epidermoide. Las publicaciones de patente que hacen referencia a pirrolopirimidinas como inhibidores de proteína quinasa incluyen las siguientes: documentos WO 01/72751 (publicado el 4 de octubre de 2001 ), WO 00/17203 y WO 00/17202 (ambos publicados el 30 de marzo de 2000), Patente de Estados Unidos 6,001 ,839 (concedida el 14 de diciembre de 1999) y la Patente de Estados Unidos 6,051 ,577 (concedida el 18 de abril de 2000). El documento WO 01/72778 (publicado el 4 de octubre de 2001 ) se refiere a polipéptidos que comprenden el dominio catalítico de una proteína Tie-2. Las solicitudes de patentes norteamericanas provisionales con números de serie 601434,568, presentada el 17 de diciembre de 2002, y 601523,206, presentada el 18 de noviembre de 2003, se refieren a derivados de pirrolopirimidina de utilidad en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cánceres. En las siguientes publicaciones de patente se hace referencia a compuestos que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas: publicaciones de solicitudes de patente internacionales números WO 97/49688 (publicada el 31 de diciembre de 1997), WO 98/23613 (publicada el 4 de junio de 1998), WO 96/40142 (publicada el 19 de diciembre de 1996), WO 97/13771 (publicada el 17 de abril de 1997) y WO 95/23141 (publicada el 31 de agosto de 1995); publicaciones de patentes europeas números EP 0837063 (publicada el 22 de abril de 1998) y EP 0907649 (publicada el 14 de baril de 1999); y patentes de Estados Unidos números 5,747,498 (concedida el 5 de mayo de 1998) y 6,492,383 (concedida el 10 de diciembre de 2002).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula 1 en la que: L es -0-; -S-; -S(O)-; -S(0)2-; -N(R)-; -N(C(0)OR)-; -N(C(0)R)-; -N(S(0)2R)-; -C(0)N(R)-; -N(R)C(0)-; -N(R)S(0); -N(R)S(0)2; -OC(O)N(R)-; -N(R)C(0)N(R)-; -N(R)C(0)0-; -S(0)N(R)-; -S(0)2N(R)-; o -N-; en donde cada R es, de modo independiente, H, alquil (d-C6)C(0), alquilo (CrC6), arílo (C6-C10) o heteroarilo (CrC10); en donde cada uno de los grupos antes mencionados alquil (CrC6)C(0), alquilo (CrCß), arilo (C6-C10) y heteroarilo (C Cio) está opcionalmente sustituido, de modo independiente, con 1 a 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo (CrCß) y alcoxi (C Cß); cada uno de R1 y R2 es, de modo independiente, H, alquilo (C Cß), cicloalquilo (C3-C8), arilo (C6-C?0), heteroarilo (C1-C10) o heterocicloalquilo (C1-C10); en donde cada uno de los grupos antes mencionados alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C8), arilo (C6-C?0), heteroarilo (C C?0) y heterocicloalquilo (C C10) está opcionalmente sustituido, de modo independiente, con 1 a 5 grupos alquilo (CrC6); R3 es H, alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (CrC6), -NH2, -NHalquilo (CrC6), -N[alquilo (CrCeíh, arilo (C6-C?0), heteroarilo (C1-C10) o heterocicloalquilo (C1-C10); en donde cada uno de los grupos antes mencionados alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C8), arilo (C6-C?0), heteroarilo (C1-C10) y heterocicloalquilo (C1-C10) está opcionalmente sustituido, de modo independiente, con 1 a 5 grupos alquilo (CrC6); R4 es H, alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C8), -(CR5R6)tarilo (C6- C10), -(CR5R6)theteroarilo (C C10), heterocicloalquilo (C3-C6) o CR7R8; en donde R4 es CR7R8 sólo cuando L es -N-; en donde t es un entero de 0 a 6; y cada uno de los grupos antes mencionados alquilo (d-Cß), cicloalquilo (C3- C8), -(CR5R6)tarilo (C6-C10), -(CR5R6)theteroarilo (C C?0) y heterocicloalquilo (C3-C6)está opcionalmente sustituido, de modo independiente, con 1 a 5 grupos R9; cada uno de R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, de H y alquilo (d-Cß); cada uno de R7 y R8 es, de modo independiente, alquilo (d-Cß), cicloalquilo (C3-C8), -(CR5R)talquilo (C6-C?o), -(CR5R)theteroarilo (CrC?0) o heterocicloalquilo (C3-C8); o R7 y R8 se pueden tomar juntos con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (CrC-io) o heterocicloalquílo (C3-C8); en donde t es un entero de 0 a 6; y cada uno de los grupos antes mencionados alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C8), -(CR5R6)tarilo (C6-C10), -(CR5R6)theteroarilo (C C10) y heterocicloalquilo (C3-C6)está opcionalmente sustituido, de modo independiente, con 1 a 5 grupos R9; cada R9 es, de modo independíente, halo, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, alquilo (d-Cß), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-Cß) o -(CR5R6)tOR10; t es independientemente un número entero de 0 a 6; cualquiera de los restos -(CR5R6)t- antes mencionados puede incluir opcionalmente un enlace doble o triple de carbono-carbono, donde t es un entero de 2 a 6; y cada R10 es, de modo independiente, hidrógeno o alquilo (d-Cß); y una sal, profármaco, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula 1.

Una modalidad de la invención incluye aquellos compuestos en donde la fórmula 1 es la fórmula 1a 1A en donde L, R1, R2, R3 y R4 son como se establecen para la fórmula 1. Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1A en donde L es -N(R)-; -N(C(0)R)-; -N(R)C(0)N(R)-; o -N(R)S(0)2-; en donde cada R es, de modo independiente, H o alquilo (d-Cß), en donde dicho alquilo (d-Cß) está opcionalmente sustituido con 1 -5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo (CrC6) y alcoxi (CrC6). Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1A en donde L es -N(R)C(0)N(R), en donde cada R es, de modo independiente, H o alquilo (d-C6), en donde dicho alquilo (d-C6) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo (C C6) y alcoxi (d-C6). Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1 A en donde L es -N(R)C(0)N(R) en donde cada R es, de modo independiente, H o alquilo (CrCß), en donde dicho alquilo (CrCß) está opcionalmente sustituido con 1 -5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo (C C6) y alcoxi (d-C6); R4 es alquilo (C1 -C6); R2 es H; R3 es H, alquilo (CrC6) o alcoxi (CrC6); y R4 es arilo (C6-C?0); en donde cada uno de los grupos antes mencionados alquilo (d-Cß) y alcoxi (C6-C?0) de los sustituyentes R1 y R3 está opcionalmente sustituido, de forma independiente, con 1 a 5 grupos alquilo (C Cß) y dicho grupo arilo (C6-C10) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R9. Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1A en donde L es -N(R)S(0)2- en donde cada R es, de modo independiente, H o alquilo (d-Cß), en donde dicho alquilo (d-C6) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo (d-C6) y alcoxi (d-C6). Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1A en donde L es -N(R)S(0)2- en donde R es H o alquilo (d-C6), en donde dicho alquilo (C Cß) está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo (CrC6) y alcoxi (d-C6); R4 es alquilo (C1-C6); R2 es H; R3 es H, alquilo (d-C6) o alcoxi (CrCß); y R4 es arilo (C6-C10); en donde cada uno de los grupos antes mencionados alquilo (d-C6) y alcoxi (C6-C?a) de los sustituyentes R1 y R3 está opcionalmente sustituido, de forma independiente, con 1 a 5 grupos alquilo (d-C6) y dicho grupo arilo (C6-C-?0) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R9. Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1A en donde L es -N(R)-, en donde R es H o alquilo (d-C6), en donde dicho alquilo (d-Cß) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo (d-Cß) y alcoxi (C Cß). Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1A en donde L es -N(R)-, en donde R es H o alquilo (CrC6), en donde dicho alquilo (d-C6) está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo (d-Cß) y alcoxi (C?-C6); R4 es alquilo (C1-C6); R2 es H; R3 es H o alquilo (C C6); y R4 es H; en donde dicho alquilo (d-Cß) de dichos sustituyentes R1 y R3 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos alquilo (CrCß). Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos en donde la fórmula 1 está representada por la fórmula 1 B 1 B en donde L; R1, R2, R3 y R4 son como se establecen para la fórmula 1 . Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1 B, en donde L es -N(R)-; -N(C(0)R)-; -N(R)C(0)N(R)-; o -N(R)S(0)2-;. en donde cada R es, de modo independiente, H o alquilo (d-Cß), en donde dicho alquilo (d-Cß) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo (d-Cß) y alcoxi (C?-C6). Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1 B, en donde L es -N(R)C(0)N(R)-; en donde cada R es, de modo independiente, H o alquilo (d-Cß), en donde dicho alquilo (d-C6) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo (C Cß) y alcoxi (CrC6). Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I B, en donde L es -N(R)C(0)N(R)-; en donde cada R es, de modo independiente, H o alquilo (CrCß), en donde dicho alquilo (d-C6) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo (d-Cß) y alcoxi (CrCß); R4 es alquilo (C1-C6); R2 es H; R3 es H; y R4 es arilo (Ce-Cío); en donde dicho grupo alquilo (d-C6) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos alquilo (d-C6); y dicho grupo arilo (Cß-do) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R9. Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1 B, en donde L es -N(R)S(0)2-; en donde R es H o alquilo (d-C6), en donde dicho alquilo (d-Cß) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo (CrC6) y alcoxi (d-C6); Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1 B, en donde L es -N(R)S(0)2-; R4 es alquilo (C1-C6); R2 es H; R3 es H; y R4 es arilo (C6-C10); en donde dicho grupo alquilo (CrC6) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos alquilo (d-C6); y dicho grupo arilo (C6-C?0) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R9. Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1 B, en donde L es -N(R)-; en donde R es H o alquilo (CrC6), en donde dicho alquilo (d-Cß) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo (d-Cß) y alcoxi (d-C6). Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1 B, en donde L es -N(R)-; en donde R es H o alquilo (d-Cß), en donde dicho alquilo (CrC6) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo (d-Cß) y alcoxi (d-C6); R4 es alquilo (C1-C6); y R2, R3 y R4 son todos H; en donde dicho alquilo (CrC6) de dicho sustituyente R está opcionalmente sustituido, de forma independiente, con 1 a 5 grupos alquilo (d-Cß). Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos en donde formula 1 está representada por la fórmula 1 C 1C en donde L, R1, R2, R3 y R4 son como se representan para la fórmula 1. Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1 C en donde L es -N(R)-; -N(C(0)R)-; -N(R)C(0)N(R)-; o -N(R)S(0)2-; en donde cada R es, de modo independiente, H o alquilo (d-Cß), en donde dicho alquilo (d-Cß) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo (C?-C6) y alcoxí (C C6). Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1 C en donde L es -N(R)C(0)N(R)-; en donde cada R es, de modo independiente, H o alquilo (CrC6), en donde dicho alquilo (CrCß) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo (d-ds) y alcoxi (C C6). Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1 C en donde L es -N(R)C(0)N(R)-; en donde cada R es, de modo independiente, H o alquilo (d-Cß), en donde dicho alquilo (CrCß) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo (d-C6) y alcoxi (d-C6); R4 es alquilo (C1 -C6); R2 es H; R3 es H; y R4 es arilo (C6-C10); en donde dicho alquilo (d-d.) de dicho sustituyente R1 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos alquilo (d-Cß); y dicho grupo arilo (C6-C?0) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R9. Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1 C en donde L es -N(R)S(0)2 en donde R es H o alquilo (d-Cß), en donde dicho alquilo (CrCß) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo (d-C6) y alcoxi (d-C6). Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1 C en donde L es -N(R)S(0)2-; en donde R es H o alquilo (C Cß), en donde dicho alquilo (C C6) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo (d-Ce) y alcoxi (C C6); R1 es alquilo (C C6); R2 es H; R3 es H; y R4 es arilo (Cß-C-io); en donde dicho alquilo (d-Cß) de dicho sustituyente R1 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos alquilo (d-Cß); y dicho arilo (Cedo) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R6. Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1 C en donde L es -N(R)-; en donde R es H o alquilo (CrC6), en donde dicho alquilo (CrC6) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo (d-Cß) y alcoxi (C C6); R' es alquilo (C C6). Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1 C en donde L es -N(R)-; en donde R es H o alquilo (C C6), en donde dicho alquilo (CrC6) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo (C C6) y alcoxi (d-C6); R1 es alquilo (C C6); y R2, R3 y R4 son todos H; en donde dicho alquilo (d-C6) de dicho sustituyente R1 está opcionalmente sustituido, de forma independiente, con 1 a 5 grupos alquilo (d-Cß). Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos en donde la fórmula 1 está representada por la fórmula 1 D 1D en donde L, R1, R2, R3 y R4 son como se establecen para la fórmula 1. Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1 D en donde L es -N(R)-; -N(C(0)R)-; -N(R)C(0)N(R)-; -N(R)S(0)2-; o -N-; en donde cada R es, de modo independiente, H o alquilo (CrCß), en donde dicho alquilo (d-Cß) está opcíonalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo (d-Cß) y alcoxi (CrCß). Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1 D en donde L es -N(R)C(0)N(R)-; en donde cada R es, de modo independiente, H o alquilo (d-Cß), en donde dicho alquilo (d-Cß) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo (CrCß) y alcoxi (d-C6). Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1 D en donde L es -N(R)C(0)N(R)-; en donde cada R es, de modo independiente, H o alquilo (C Cß), en donde dicho alquilo (d-Cß) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo (CrCß) y alcoxi (CrC6); R4 es alquilo (C1-C6); R2 es H; R3 es H; y R4 es cicloalquilo (C3-C8) o arilo (C6-C10); en donde dicho alquilo (d-Cß) de dicho sustituyente R1 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos alquilo (CrC6) y dicho cicloalquilo (C3-C6) y arílo (C6-C?o) de dichos sustituyentes R4 están opcionalmente sustituidos, de modo independiente, con 1 a 5 grupos R9. Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1 D en donde L es -N(R)S(0)2-; en donde R es H o alquilo (d-C6), en donde dicho alquilo (CrCß) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo (C?-C6) y alcoxi (C?-Cß). Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1 D en donde L es -N(R)-; en donde R es H o alquilo (CrCß), en donde dicho alquilo (d-Cß) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo (CrC6) y alcoxi (C?-C6); R4 es alquilo (C1-C6); y R2, R3 y R4 son todos H; en donde dicho alquilo (CrC6) de dicho sustituyente R' está opcionalmente sustituido, de forma independiente, con 1 a 5 grupos alquilo (CrC6). Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1 D en donde L es -N-. Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1 D donde L es -N-; R4 es alquilo (C1-C6); R2 y R3 son H; y R4 es CR7R8 en donde R7 y R8 son, de modo independiente, -(CR5R) ar¡lo (Ce-Cío). Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1 D en donde L es -N(C(0)R)-.

Otras modalidades de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1 D en donde L es -N(C(0)R)-; R4 es alquilo (C1 -C6); R2 es H; R3 es H; y R4 es arilo (Ce-Cío); en donde dicho alquilo (d-Cß) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos alquilo (CrC6) y dicho arilo (C6-C?0) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R9. Los compuestos preferidos específicos de la fórmula 1 se seleccionan del grupo que consiste en: N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencensulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3,5-dicloro-bencensulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-2,4 dicloro-bencensulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-ísopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-ciclohexil-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-fluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-met¡l-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,4-dimetil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-metoxi-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-cloro-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-cloro-4-metil-bencensulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-cloro-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-cloro-4-fluoro-bencensulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencensulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-5-carbonil)- piridin-3-il]-2,5-dicloro-bencensulfonamida; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,3-dicloro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,6-difluoro-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3,5-dicloro-bencensulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isoprop¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3,5-difluoro-bencensulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimídin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-m-tolil-urea; (4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[5-(benzhidriliden-amino)-piridin-3-il]-metanona; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-isopropil-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-propil-urea; 1-[5-(4-Amíno-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-píridin-3-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-fenil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-5-carbon¡l)-piridin-3-il]-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-ciclohexil-urea; 1 -[5-(4-Am¡no-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,4 difluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-trifluorometil fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)- piridin-3-il]-3-(2,3-dicloro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,6-difluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-4-fluoro-bencensulfonamída; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡din-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,5 difluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-metoxi-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-p-tolil-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-p-tolil-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-o-tolil-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-íl]-3-m-tolil-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimídin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-bencil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-fluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-fluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-ciano-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-ciano-feníl)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-benzoil-urea; N-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboníl)-piridin-3-il]-4-metil-bencensulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-2-cloro-bencensulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-2-metil-bencensulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-metil-bencensulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-5-carbonil)- piridin-3-il]-4-fluoro-bencensulfonamida; (4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(5-amino-piridin-3-il)-metanona; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-2-fluoro-bencensulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-fluoro-bencensulfonamida; [5-(4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-¡l]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-4-cloro-bencensulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-cloro-bencensulfonamida; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-fluoro-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-2,4-difluoro-bencensulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pírimidin-5-carbonil)-píridin-3-il]-2,6-difluoro-bencensulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-cloro-4-metil-bencensulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-cloro-4-fluoro-bencensulfonamida; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-metil-bencil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-metil-bencil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il)-3-(2-metil-bencil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,6-dimetil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d)pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-met¡l-7H-pirrolo[2,3-d)pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-etil-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-2-fluoro-bencensulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,5-dimetil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Am¡no-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,4-dimetil-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-fluoro-bencensulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,5-dimetil-fenil)-urea; [5-(4-Amino-7-metil-7H-pírrolo[2,3-d]pirim¡din-5-carbonil)-piridin-3- il]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,3-dimetil-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-4-cloro-bencensulfonamida; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-etil-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-2-cloro-bencensulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-cloro-bencensulfonamida; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-cloro-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3,5-difluoro-bencensulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-2,6-difluoro-bencensulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-2,4-difluoro-bencensulfonamida; 1 -[5-(4-Amino-7-¡sopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,5-dimetil-fenil)-urea; 1 -[4(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-píridin-2-il]-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-urea; N-[4-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-2-il]-4-cloro-bencensulfonamida; 1-[4-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-6-metil-piridin-2-il]-3-(3-fluoro-fenil)-urea; 1-[4-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-6-metil-piridin-2-il]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; (4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(2-amino-piridin-4-il)-metanona; 1-[4-(4-Am¡no-7-isoprop¡l-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-2-il]-3-(2-fluoro-fenil)-urea; 1-[4-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-píridin-2-il]-3-(3-fluoro-fenil)-urea; 1-[4-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[Z,3-d]pirimidín-5-carbonil)-piridin-2-il]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1-[4-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboníl)-piridin-2-il]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1-[4-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-2-il]-3-(3-cloro-fenil)-urea; N-[4-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-2-il]-2-fluoro-bencensulfonamida; 1-[4-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-2-il]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-[4-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-6- metil-piridin-2-il]-3-(2-fluoro-fenil)-urea; 1 -[4(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-2-il]-3-m-tolil-urea; 1 -[4(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-2-il]-3-(2-trifluorometil-fenil)-urea; N-[4-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-2-il]-4-fluoro-bencensulfonamida; (4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(2-amino-6-metil-piridin-4-il)-metanona; 1 -[4-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-2-il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; 1 -[4-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-2-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; 1 -[4-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-2-il]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea; 1 -[4-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbon¡l)-piridin-2-il]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; (4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimídin-5-il)-(6-amino-piridin-2-il)-metanona; 1 -[6-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pirídin-2-il]-3-(3-fluoro-fenil)-urea; 1 -[6-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-2-il]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1-[6-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-2-il]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1-[6-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbon¡l)-piridin-2-il]-3-(3-cloro-fenil)-urea; 1-[6-(4-Amino-7-lsopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-2-il]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-[6-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-2-il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; 1-[6-(4-Amino-7-¡sopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-2-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; 1-[6-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-2-il]-3-m-tolil-urea; 1-[6-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-2-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; N-[6-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-2-il]-2-fluoro-bencensulfonamida; N-[6-(4-Amíno-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-2-il]-4-fluoro-bencensulfonamida; N-[6-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-2-il]-4-cloro-bencensulfonamida; 1-[6-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-2-il]-3-(2-fluoro-fenil)-urea; 1-[2-(4-Amíno-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)- piridin-4-il]-3-(2,4 difluoro-fenil)-urea; 1 -[2-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-4-il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; 1-[2-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-5-carbonil)-piridin-4-il]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea; 1 -[2-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-4-il]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; 1 -[2-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-5-carbonil)-piridin-4-il]-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-urea; N-[2-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pyidin-4-il]-2-fluoro-bencensulfonamida; N-[2-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-4-il]-4-fluoro-bencensulfonamida; N-[2-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-4-il]-4-cloro-bencensulfonamida; (4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(4-amino-piridin-2-il)-metanona; 1 -[2-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-4-il]-3-(2-fluoro-fenil)-urea; 1 -[2-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-4-il]-3-(3-fluoro-fenil)-urea; 1 -[2-(4-Amíno-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-5-carbonil)-piridin-4-il]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1-[2-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-4-il]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1-[2-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-4-il]-3-(3 cloro-fenil)-urea; 1-[2-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-4-il]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-[2-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-4-il]-3-m-tolil-urea; 1-[2-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-4-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; y las sales, profármacos, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados. Los compuestos más preferidos específicos de la fórmula 1 se seleccionan del grupo que consiste en: 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridín-3-il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pírrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-p-tolil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)- piridin-3-il]-3-m-tolil-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-fluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-fluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,5-dimetil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-metoxi-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-cloro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,6-difluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isoprapil-7H-pirrolo{2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2metoxi-5-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3cloro-4-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amíno-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,3-dicloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Am¡no-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-feníl-urea: 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-p-tolil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metíl-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-o-tolil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-m-tolil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-fluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)- piridin-3-il]-3-(3-fluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-ciano-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-ciano-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,6-dimetil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-etil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,5-dimetil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,4-dimetil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-met¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,5-dimetil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pírrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,3-dimetil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-etil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,4-dimetil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-metoxi-fenil}-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboníl)-piridin-3-il]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,6-difluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-cloro-4-metil-feníl)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)- piridin-3-il]-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,4-dímetoxi-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,3-dicloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-fenil-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-p-tolil-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-m-tolil-urea: 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-ciano-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo(2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-fluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-o-tolil-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-fluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-ciano-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-metoxi-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,5-dimetil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pírimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,6-dimetil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pirídin-3-il]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,3-dimetil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,4-dimetil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d)pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-etil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)- píridin-3-il]-3-(2,6-dífluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-etil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,5-dimetil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-cloro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,4-dimetil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amíno-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-íl]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; 3 1-[5-(4-Amino-7-met¡l-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,3-dicloro-fenil) -urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-urea; y las sales, profármacos, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados. Los compuestos más preferidos específicos de la fórmula 1 se seleccionan del grupo que consiste en: 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-fluoro-5-metil-feníl)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-p-tolil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-m-tolil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-¡sopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboníl)-piridin-3-il]-3-(2-fluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)- piridin-3-il]-3-(3-fluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,5-dimetil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-metoxí-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-cloro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,6-difluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pírrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amíno-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirímid¡n-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4- cloro-2-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amíno-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,3-dicloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-fenil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-p-tolil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pírrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-o-tolil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-¡l]-3-m-tolil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-fluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-fluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)- piridin-3-il]-3-(3-ciano-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-ciano-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,6-dimetil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-etil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-píridin-3-il]-3-(3,5-dimetil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,4-dimetíl-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,5-dimetil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metíl-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,3-dimetil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amíno-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-etil-fenil)-urea; 1 -(5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,4-dimetil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-metoxi-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbon¡l)-piridin-3-il]-3-(2-fiuoro-5-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-cloro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pírimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,6-difluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbon¡l)-piridin-3-il]-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboníl)- piridin-3-il]-3-(3-trifluorometil-fen¡l)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,3-dicloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-fenil-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-p-tolil-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-m-tolil-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-ciano-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-fluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-o-tolil-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-fluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-ciano-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metíl-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-metoxi-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,5-dimetil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,6-dimetil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-met¡l-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,3-dimetil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,4-dimetil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metíl-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-etil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,6-difluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-etil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pírimidin-5-carbonil)- piridin-3-il]-3-(2,5-dimet¡l-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-cloro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbon¡l)-piridin-3-il]-3-(2,4-dimetil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pir¡din-3-il]-3-(3-trífluoromet¡l-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,5-dífluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,3-dicloro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-urea; y las sales, profármacos, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados. Los compuestos específicos de la fórmula 1 de máxima preferencia se seleccionan del grupo que consiste en: 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-p-tolil-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-m-tolil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-fluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-fluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-ísopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)- piridin-3-il]-3-(3,5-dimet¡l-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-metoxi-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-cloro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,&-difluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amina-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbon¡l)-piridin-3-il]-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea: 1-[6-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,3-dicloro-fenil)-urea; y las sales, profármacos, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 o una de sus sales, profármacos, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anormal, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , o una de sus sales, profármacos, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, que es eficaz para tratar el crecimiento celular anómalo, y al menos un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar el crecimiento celular anómalo en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , o una de sus sales, profármacos, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, combinado con una cantidad de una o más sustancias seleccionadas de agentes antiangiogénicos, inhibidores de la transducción de señales y agentes antiproliferativos, cuyas cantidades juntas son eficaces para tratar dicho crecimiento celular anómalo. Una modalidad de la presente invención ¡ncluye aquellas composiciones farmacéuticas para el tratamiento de crecimiento anómalo, en donde el crecimiento celular anómalo es cáncer. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellas composiciones farmacéuticas para el tratamiento de crecimiento celular anómalo en donde el crecimiento celular es un trastorno hiperproliferativo no canceroso, como hiperplasia benigna de piel o de próstata. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de pancreatitis o enfermedad renal en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 o una de sus sales, profármacos, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables que es eficaz en el tratamiento de dicha pancreatitis o enfermedad renal, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de enfermedad renal incluyen gloremerulonefritis proliferativa o enfermedad renal inducida por diabetes. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para la prevención de la implantación del blastocito en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , o una de sus sales, profármacos, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables que es eficaz en la prevención de dicha implantación del blastocito y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con la vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , o una de sus sales, profármacos, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables que es eficaz en el tratamiento de dicha enfermedad, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de dicha enfermedad incluyen angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica como artritis reumatoidea, aterosclerosís, enfermedades cutáneas tales como psoriasis, eczema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de premadurez, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, mama, pulmón, páncreas, próstata, colon y epidermoide. La invención también se refiere a un método para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad del compuesto de fórmula 1 , o una de sus sales, profármacos, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables que es eficaz en el tratamiento de dicho crecimiento celular anormal. Ejemplos de crecimiento celular anómalo incluyen cáncer y crecimientos celulares no cancerosos como hiperplasia benigna de piel o de próstata. En una modalidad de la invención, el presente método para el tratamiento de cáncer incluye aquellos cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, gástrico, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer ginecológico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer de pene, cáncer de células escamosas, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer del riñon o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, adenoma cerebral, adenoma de pituitaria o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. Otras modalidades de la invención incluyen aquellos métodos para el tratamiento de cáncer en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de cerebro, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de cuello, esofágico, de próstata, colorrectal, de pulmón, renal, ovárico, ginecológico y de tiroides. Otras modalidades de la invención incluyen aquellos métodos para el tratamiento de cáncer en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de próstata, de mama, de pulmón, de colon y de ovarios. Otras modalidades de la invención incluyen aquellos métodos para el tratamiento de cáncer, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de próstata, de mama y de pulmón. Otras modalidades de la invención incluyen aquellos métodos para el tratamiento de cáncer en donde el cáncer es cáncer de mama metastásico. Otras modalidades de la invención incluyen aquellos métodos para el tratamiento de cáncer en donde el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas. La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento de vasculogénesis, reestenosis, aterosclerosis o angiogénesis en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula 1 , o una de sus sales, profármacos, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables que es eficaz en el tratamiento de dicha vasculogénesis, reestenosis, aterosclerosis o angiogénesis. Ejemplos de tales trastornos incluyen tumores cancerosos tales como melanoma; trastornos oculares tales como degeneración macular relacionada con la edad, presunto síndrome de histoplasmosis ocular, y neovascularización de la retina por retinopatía diabética proliferativa; artritis reumatoidea, trastornos de pérdida ósea tales como osteoporosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral maligna, hipercalcemia por tumores metastáticos del hueso, y osteoporosis inducida por tratamiento con glucocorticoides; reestenosis coronaria; y algunas infecciones microbianas incluyendo las asociadas con patógenos microbianos seleccionados de adenovirus, hantavirus, Borrelia burgdorferi, especie Yersinia, Bordetella pertussis, y grupo A de estreptococos. Una modalidad de la presente invención incluye aquellos métodos de tratamiento, en donde el tratamiento es para la vasculogénesis o la angiogénesis. Una modalidad de la presente invención incluye aquellos métodos de tratamiento, en donde el tratamiento es para la angiogénesis. La presente invención también se refiere a un método de tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula 1 , o una de sus sales, profármacos, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables en combinación con al menos un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos. La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula 1 o una de sus sales, profármacos, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables en combinación con una cantidad de una o varias sustancias seleccionadas de agentes antiangiogénicos, inhibidores de la transducción de señales y agentes antiproliferativos, cuyas cantidades juntas son eficaces para tratar dicho trastorno hiperproliferativo. La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento de pancreatitis o enfermedad renal en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula 1 o una de sus sales, profármacos o hidratos farmacéuticamente aceptables. La presente invención también se refiere a un método para la prevención de implante de blastocitos en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula 1 o una de sus sales, profármacos o hidratos farmacéuticamente aceptables que es efectiva para dicha prevención de implante de blastocitos. La presente invención también se refiere a un proceso para preparar un compuesto de fórmula 1 5 en la que: L es -0-; -S-; -S(0)-; -S(0)2-; -N(R)-; -N(C(0)OR)-; -N(C(0)R)-; -N(S(0)2R)-; -C(0)N(R)-; -N(R)C(0)-; -N(R)S(0)-; -N(R)S(0)2-; -0C(0)N(R)-; -N(R)C(0)N(R)-; -N(R)C(0)0-; -S(0)N(R)-; -S(0)2N(R)-; o -N=; en donde cada R es, de modo independiente, H, alquil (C C6)C(0), alquilo (CrC6), arilo (Cedo) o heteroarilo (C1-C10); en donde cada uno de los grupos antes mencionados alquil (CrC6)C(0), alquilo (CrC6), arilo (C6-C?0) y heteroarilo (C1-C10) está opcionalmente sustituido, de modo independiente, con 1 a 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo (d-Cß) y alcoxi (d-C6); cada uno de R1 y R2 es, de modo independiente, H, alquilo (C Cß), cicloalquilo (C3-C8), arilo (Ce-Cío), heteroarilo (C1-C10) o heterocicloalquilo (C1-C10); en donde cada uno de los grupos antes mencionados alquilo (d-Cß), cicloalquilo (C3-C8), arilo (C6-C?0), heteroarilo (CrC10) y heterocicloalquilo (d-C10) está opcionalmente sustituido, de modo independiente, con 1 a 5 grupos alquilo (d-C6); R3 es H, alquilo (d-C6), cicloalquilo (C3-C8), alcoxi (d-C6), -NH2, -NHalquilo (CrC6), -N[alquilo (C C6)]2, alquilo (C6-C?0), heteroarilo (C1-C10) o heterocicloalquilo (C1-C10); en donde cada uno de los grupos antes mencionados alquilo (d-Cß), cicloalquilo (C3-C8), arilo (C6-C?0), heteroarilo (C1-C10) y heterocicloalquilo (C1-C10) está opcionalmente sustituido, de modo independiente, con 1 a 5 grupos alquilo (d-C6); R4 es H, alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C8), -(CR5R6)tarilo (C6- Cío), -(CR5R6)theteroarilo (d-Cio), heterocicloalquilo (C3-C6) o CR7R8; en donde R4 es CR7R8 sólo cuando L es -N-; en donde t es un entero de 0 a 6; y cada uno de los grupos antes mencionados alquilo (CrC6), cicloalquilo (Cs-Ce), -(CR5R)tarilo (C6-C?0), -(CR5R)theteroarilo (C C?0) y heterocicloalquilo (C3-C8) está opcionalmente sustituido, de modo independiente, con 1 a 5 grupos R9; cada uno de R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, de H y alquilo (d-Ce); cada uno de R' y R8 es, de modo independiente, alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C8), -(CR5R6)tarilo (C6-C?0), -(CR5R6)theteroarilo (C C?0) o heterocicloalquilo (C3-C8); o R7 y R8 se pueden tomar juntos con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (C C?0) o heterocicloalquilo (C3-C8); en donde t es un entero de 0 a 6; y cada uno de los grupos antes mencionados alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C8), -(CR5R6)tarilo (C6-C?0), heteroarilo (CrC?0), -(CR5R)theteroarilo (d-C?o> y heterocicloalquilo (C3-C8) está opcionalmente sustituido, de forma independiente, con 1 a 5 grupos R9; cada R9 es, de modo independiente, halo, ciano, trífluorometoxi, trifluorometilo, alquilo (C Cß), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) o -(CR5R6)tOR10; t es independientemente un número entero de 0 a 6; cualquiera de los restos -(CR5R6)t- antes mencionados puede incluir opcionalmente un enlace doble o triple de carbono-carbono, donde t es un entero de 2 a 6; y cada R10 es, de modo independiente, hidrógeno o alquilo (d-Cß); que comprende tratar un compuesto de fórmula 2 donde Z es halo con amoniaco o hidróxido amónico. En una modalidad de la presente invención, el proceso para preparar el compuesto de la fórmula 1 a partir del compuesto de la fórmula 2 incluye aquellos compuestos en donde Z es cloro. La presente invención también se refiere a un proceso para preparar un compuesto de fórmula 3 en la que: R es H, alquil (CrC6)carbonilo, alquilo (CrC6), arilo (C6-C?0) o heteroarilo (C1-C10); donde cada uno de los grupos alquilcarbonilo (CrC6), alquilo (CrC6), arilo (C6-C?0) y heteroarilo (C1-C10) mencionados anteriormente está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (CrCß) y alcoxi (CrC6); cada uno de R1 y R2 es, de modo independiente, H, alquilo (C Cß), cicloalquilo (C3-C8), arilo (C6-C?0), heteroarilo (C1-C10) o heterocicloalquilo (C C?o); en donde cada uno de los grupos antes mencionados alquilo (d-Cß), cicloalquilo (C3-C8), arilo (Ce-Cío), heteroarilo (C1-C10) y heterocicloalquilo (d-C10) está opcionalmente sustituido, de modo independiente, con 1 a 5 grupos alquilo (d-C6); R3 es H, alquilo (C?-C6), cicloalquilo (C3-C8), alcoxi (CrCß), -NH2 , -NHalquilo (C C6), -N[alquilo (CrC6)2, alquilo (C6-C?0), heteroarilo (CrC10) o heterocicloalquilo (d-Cio); en donde cada uno de los grupos antes mencionados alquilo (d-Cß), cicloalquilo (C3-C8), arilo (C5-C10), heteroarilo (C1-C10) y heterocicloalquilo (C1-C10) está opcionalmente sustituido, de modo independiente, con 1 a 5 grupos alquilo (CrC6), R4 es H, alquilo (d-C6), cicloalquilo (C3-C8), -(CR10R11)t-arilo (C6- C10), -(CR10R11)t-heteroarilo (C C?o) o heterocicloalquilo (C3-C8); donde t es independientemente un número entero de 0 a 6; y cada uno de los grupos antes mencionados alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C8), -(CR5R6)tarilo (C1-C10), -(CR5R6)theteroarilo (d-do) y heterocicloalquilo (C3-C8) está opcionalmente sustituido, de forma independiente, con 1 a 5 grupos R9; cada uno de R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, de H y alquilo (d-d); cada R9 es, de modo independiente, halo, ciano, trifluorometoxí, trifluorometilo, alquilo (C?-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) o -(CR5R6)tOR10; t es independientemente un número entero de 0 a 6; el resto -(CR5R6)t- puede incluir opcionalmente un enlace doble o triple de carbono-carbono, donde t es un entero de 2 a 6; y cada R10 es, de modo independiente, hidrógeno o alquilo (CrC6); que comprende tratar un compuesto de fórmula 4 4 donde X, R, R1, R2, R4 tienen los mismos significados que se han indicado anteriormente para la fórmula 3; con un compuesto de la fórmula R4-N=C=0 en donde R4 tiene el mismo significado que el establecido con anterioridad para la fórmula 3. La presente invención también se refiere a un proceso para preparar un compuesto de fórmula 5 en la que: R es H, alquil (CrC6)carbonilo, alquilo (CrC6), arilo (C6-C?0) o heteroarilo (C1-C10); en donde cada uno de los grupos antes mencionados alquil (CrC6)carbonilo, alquilo (d-d), arilo (C6-C?0) y heteroarilo (C C10) está opcionalmente sustituido, de modo independiente, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de modo independiente de halógeno, alquilo (C C6) y alcoxi (C?-C6); cada uno de R1 y R2 es, de modo independiente, H, alquilo (C Cß), cicloalquilo (d-d), arilo (d-Cio), heteroarilo (C C?0) o heterocicloalquilo (C1-C10); en donde cada uno de los grupos antes mencionados alquilo (d-d), cicloalquilo (C3-C8), arilo (d-Cio), heteroarilo (C1-C10) y heterocicloalquilo (C C10) está opcionalmente sustituido, de modo independiente, con 1 a 5 grupos alquilo (d-d); R3 es H, alquilo (d-d), cicloalquilo (C3-C8), alcoxi (CrC6), -NH2, -NHalquilo (CrC6), -N[alquilo (CrC6)]2, arilo (C6-C10), heteroarilo (C C?0) o heterocicloalquilo (C C?0); en donde cada uno de los grupos antes mencionados alquilo (d-d), cicloalquilo (C3-C8), arilo (C6-C?0), heteroarilo (C1-C10) y heterocicloalquilo (C C?0) está opcionalmente sustituido, de modo independiente, con 1 a 5 grupos alquilo (d-d); R4 es H, alquilo (d-C6), cicloalquilo (d-ds), -(CR5R6)tarilo (C6-C10), -(CR5R)theteroarilo (C?C10) o heterocicloalquilo (C3-C8); donde t es independientemente un número entero de 0 a 6; y cada uno de los grupos antes mencionados alquilo (d-d), cicloalquilo (C3-C8), -(CR5R6)tarilo (C6-C?o), -(CR5R6)theteroarilo (C C10) y heterocicloalquilo (C3-C8s) está opcionalmente sustituido, de forma independiente, con 1 a 5 grupos R9; cada uno de R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, de H y alquilo (d-d); cada R9 es, de modo independiente, halo, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, alquilo (d-d), alquenilo (d-d), alquinilo (C2-C6) o -(CR5R6)tOR10; t es independientemente un número entero de 0 a 6; -el resto -(CR5R6)t- puede incluir opcionalmente un enlace doble o triple de carbono-carbono, donde t es un entero de 2 a 6; y cada R10 es, de modo independiente, hidrógeno o alquilo (CrCß); que comprende tratar un compuesto de fórmula 4 en donde R, R1, R2, R3 y R4 tienen el mismo significado que el establecido con anterioridad para la fórmula 5; con un compuesto de la fórmula R4-S(0)2CI en donde R4 tiene el mismo significado que el establecido con anterioridad para la fórmula 5. Un compuesto de fórmula 1 también puede usarse con inhibidores de la transducción de señales, tales como agentes que pueden inhibir las respuestas de EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), tales como anticuerpos contra EGFR, anticuerpos contra EGF y moléculas que son inhibidores de EGFR; inhibidores de VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular), tales como receptores de VEGF y moléculas que pueden inhibir VEGF; e inhibidores del receptor erbB2, tales como moléculas orgánicas o anticuerpos que se unen al receptor erbB2, por ejemplo, HERCEPTIN® (Genentech, Inc. de San Francisco Sur, California, Estados Unidos). Los inhibidores de EGFR están descritos, por ejemplo, en el documento WO 95/19970 (publicado el 27 de julio, 1995), WO 98/14451 (publicada el 9 de abril, 1998), WO 98102434(publicado el 22 de enero, 1998) y el documento de EE.UU. 5,747,498 (expedida el 5 de mayo, 1998), y dichas sustancias pueden utilizarse en la presente invención como se describe en esta memoria. Los agentes inhibidores de EGFR incluyen, pero sin limitación, los anticuerpos monoclonales C225 y 22Mab anti-EGFR (ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA), ABX-EGF (Abgenix/Cell Genesys), EMD-7200 (Merck KgaA), EMD-5590 (Merck KgaA), MDX-447/H-477 (Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA y Merck KgaA), y los compuestos ZD-1834, ZD-1838 y ZD-1839 (AstraZeneca), PKI-166 (Novartis), PKI-166/CGP-75166 (Novartis), PTK 787 (Novartis), CP 701 (Cephalon), leflunomida (Pharmacia/Sugen), CI-1033 (Warner Lambert Parke Davis), CI1033/PD 183,805 (Warner Lambert Parke Davis), CL-387,785 (Wyeth-Ayerst), BBR-1611 (Boehringer Mannheim GmbH/Roche), Naamidine A (Bristol Myers Squibb), RC-3940-11 -II (Pharmacia), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research), toxina de fusión a EGF (Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusetts), DAB-389 (Seragen/Lilgand), ZM-252808 (Imperical Cáncer Research Fund), RG-50864 (INSERM), LFM-A12 (Parker Hughes Cáncer Center), WHI-P97 (Parker Hughes Cáncer Center), GW-282974 (Glaxo), KT-8391 (Kyowa Hakko) y vacuna de EGFR (York Medical/Centro de Inmunología Molecular (CIM)). Éstos y otros agentes que inhiben EGFR pueden utilizarse en la presente invención. También pueden combinarse inhibidores de VEGF, por ejemplo CP-547,632 y AG-13736, SU-11246, SU-5416 y SU-6668 (Pfizer Inc.), SH-268 (Schering), y NX-1838 (NeXstar) con el compuesto de la presente invención. 5 Se describen inhibidores de VEGF, por ejemplo, en la patente internacional WO 99/24440 (publicada el 20 de mayo, 1999), solicitud de patente PCT PCT/IB99100797 1 (presentada el 3 de mayo, 1999), en WO 95/21613 (publicada el 17 de agosto, 1995), WO 99/61422 (publicada el 2 de diciembre, 1999), patente de Estados Unidos 5,834,504 (expedida el 10 de noviembre, 1998), WO 98150356/(publicada el 12 de noviembre, 1998), patente de Estados Unidos 5,883,113 (expedida el 16 de marzo, 1999), patente de Estados Unidos 5,886,020 (expedida el 23 de marzo, 1999), patente de Estados Unidos 5,792,783 (expedida el 11 de agosto, 1998), patente de EE.UU. n° US 6,653,308 (expedida el 25 de noviembre, 2003), WO 99/10349 (publicada el 4 de marzo, 1999), WO 97/32856 (publicada el 12 de septiembre, 1997), WO 97/22596 (publicada el 26 de junio, 1997), WO 98/54093 (publicada el 3 de diciembre, 1998), WO 98/02438 (publicada el 22 de enero, 1998), WO 99/16755 (publicada el 8 de abril, 1999), y WO 98/02437 (publicada el 22 de enero, 1998), todas las cuales se incorporan en esta memoria en su totalidad como referencia. Otros ejemplos de algunos inhibidores específicos del VEGF son IM862 (Cytran Inc. de Kirkland, Washington, Estados Unidos); Avastina, un anticuerpo monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc. of South San Francisco, California; y angiozima, una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emeryville, California). Éstos y otros inhibidores del FCEV se pueden utilizar en la presente invención como se describe en este documento. Los inhibidores del receptor ErbB2, tales como CP-724,714 (Pfizer, Inc.), GW-2016, GW-282974 y GW-572016 (Glaxo Wellcome pie), TAK-165 (Takeda) y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. de The Woodlands, Texas, Estados Unidos) y 2B-1 (Chiron), también se pueden combinar con el compuesto de la invención. Dichos inhibidores de erbB2 incluyen herceptina, 2C4 y pertuzumab. Dichos inhibidores de erbB2 incluyen los descritos en las patentes internacionales WO 98/98102434 (publicada el 2 de enero, 1998), WO 99135146/(publicada el 15 de julio, 1999), WO 99/35132 (publicada el 15 de julio, 1999), WO 02437 (publicada el 22 de enero, 1998), WO 97/13760 (publicada el 17 de abril, 1997), WO 95/19970 (publicada el 27 de julio, 1995), patente de Estados Unidos 5,587,458 (expedida el 24 de diciembre, 1996), y patente de Estados Unidos 5,877,305 (expedida el 2 de marzo, 1999), cada una de las cuales se incorpora en esta memoria en su totalidad como referencia. También se describen inhibidores del receptor ErbB2 útiles en la presente invención en la solicitud provisional de Estados Unidos n° 60/117,341 , presentada el 27 de enero, 1999, y en la solicitud provisional de Estados Unidos n° 60/117,346, presentada el 27 de enero, 1999, las cuales se incorporan en este documento en su totalidad como referencia. Los compuestos y las sustancias que inhiben el receptor erbB2 descritos en las anteriormente mencionadas solicitudes PCT, patentes de Estados Unidos, y solicitudes provisionales de Estados Unidos, así como otros compuestos y sustancias que inhiben el receptor erbB2, pueden utilizarse con el compuesto de la presente invención de acuerdo con la presente invención.

Se ha mostrado que otros compuestos diferentes, tales como derivados de estireno, también tienen propiedades inhibidoras de tirosina-quinasa, y algunos inhibidores de tirosina-quinasa se han identificado como inhibidores del receptor erbB2. Más recientemente, cinco publicaciones de patentes europeas, concretamente EP 0566226 A1 (publicada el 20 de octubre, 1993), EP 0602851 A1 (publicada el 22 de junio, 1994), EP 0635507 A1 (publicada el 25 de enero, 1995), EP 0635498 A1 (publicada el 25 de enero, 1995), y EP 0520722 A1 (publicada el 30 de diciembre, 1992), se refieren a algunos derivados bicíclícos, en particular a derivados de quinazolina, que tienen propiedades anticancerígenas que resultan de sus propiedades inhibidoras de la tirosina-quinasa. Además, la solicitud de patente internacional WO 92/20642 (publicada el 26 de noviembre, 1992), se refiere a algunos compuestos de arilo y heteroarilo bis-mono y bicíclicos como inhibidores de tirosina-quinasa que son útiles en la inhibición de la proliferación celular anómala. Las solicitudes internacionales de patente WO96/16960 (publicada el 6 de junio de 1996), WO 96/09294 (publicada el 6 de marzo de 1996), WO 97/30034 (publicada el 21 de agosto de 1997), WO 98/02434 (publicada el 22 de enero de 1998), WO 98/02437 (publicada el 22 de enero de 1993) y WO 98102438 (publicada el 22 de enero de 1998), también se refieren a derivados heteroaromáticos bicíclicos sustituidos como inhibidores de tirosina quinasa que son de utilidad para el mismo propósito. Otras solicitudes de patentes que se refieren a compuestos anticancerígenos son la solicitud de patente internacional WO 00/44728 (publicada el 3 de agosto de 2000), EP 1029853A1 (publicada el 23 de agosto de 2000) y WO 01198277 98277 (publicada el 12 de diciembre de 2001 ), las cuales se incorporan todas en la presente memoria en su totalidad como referencia. El compuesto de la invención también se puede usar con otros agentes útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal o cáncer, incluyendo, pero sin limitación, agentes capaces de potenciar las respuestas inmunitarias antitumorales, tales como anticuerpos CTLA4 (antígeno 4 asociado a linfocitos citotóxicos), y otros agentes capaces de bloquear CTLA4; y agentes antiproliferativos tales como otros inhibidores de la enzima farnesil proteína transferasa e inhibidores de la tirosina quinasa receptora PDGFr, incluyendo los compuestos descritos y reivindicados en las siguientes solicitudes de patentes de los Estados Unidos: 09/221946 (presentada el 28 de diciembre, 1998); 09/454058 (presentada el 2 de diciembre de 1999); 09/501163 (presentada el 9 de febrero, 2000); 09/539930 (presentada el 31 de marzo de 2000); 09/202796 (presentada el 22 de mayo, 1997); 09/384339 (presentada el 26 de agosto, 1999); y 09/383755 (presentada el 26 de agosto de 1999); y los compuestos descritos y reivindicados en las siguientes solicitudes de patentes provisionales de Estados Unidos: 60/168207 (presentada el 30 de noviembre de 1999); 60/170119 (presentada el 10 de diciembre de 1999); 60/177718 (presentada el 21 de enero de 2000); 60/168217 (presentada el 30 de noviembre, 1999), y 60/200834 (presentada el 1 de mayo, 2000). Cada una de las solicitudes de patentes y solicitudes de patentes provisionales anteriores se incorporan en esta memoria en su totalidad como referencia. Los anticuerpos de CTLA4 específicos que se pueden usar en la presente invención incluyen los descritos en la solicitud provisional de Estados Unidos 60/113,647 (presentada el 23 de diciembre de 1998) que se incorpora en su totalidad como referencia. Sin embargo, en la presente invención pueden usarse otros anticuerpos contra CTLA4. Otros agentes antiangiogénicos, que incluyen pero sin limitación CI-1040, CI-1030 y CI-994 (todos los anteriores de Pfizer, Inc.), otros inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II), otros inhibidores de MMP (metaloproteinasa de matriz), tales como inhibidores de MMP-2 y MMP-9, otros anticuerpos antiVEGF o inhibidores de otros efectores de vascularización también se pueden usar junto con el compuesto de la fórmula 1 en la presente invención. Ejemplos de inhibidores útiles de COX-11 incluyen CELEBREX™ (celecoxib), Bextra (valdecoxib), paracoxib, Vioxx (rofecoxib) y Arcoxia (etoricoxib). Ejemplos de inhibidores útiles de metaloproteinasa de matriz se describen en los documentos WO 96/33172 (publicado el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583 (publicado el 7 de marzo de 1996), solicitud europea de patentes N.° 97304971 ,1 (presentada el 8 de julio de 1997), solicitud europea de patente N.° 99308617,2 (presentada el 29 de octubre de 1999), WO 98107697 (publicado el 26 de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicado el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado el 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicado el 16 de julio de 1998), solicitud europea de patente 606,046 (publicada el 13 de julio de 1994), solicitud europea de patente 931 ,788 (publicada el 28 de julio de 1999), WO 90/05719 (publicado el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicado el 17 de junio de 1999), solicitud internacional PCT N.° PCT/IB98/01 1 13 (presentada el 21 de julio de 1998), solicitud europea de patente N.° 99302232,1 (presentada el 25 de marzo de 1999), solicitud de patente de Gran Bretaña N.° 9912961 ,1 (presentada el 3 de junio de 1999), solicitud provisional de los Estados Unidos N.° 60/148,464 (presentada el 12 de agosto de 1999), patente de los Estados Unidos 5,863,949 (expedida el 26 de enero de 1999), patente de los Estados Unidos 5,861 ,510 (expedida el 19 de enero de 1999) y la publicación europea de patente 780,386 (publicada el 25 de junio de 1997), todas las cuales se incorporan en la presente en su totalidad por referencia. Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son aquellos que no tienen o tienen poca actividad inhibidora frente a MMP-1 . Los más preferidos son los que inhiben selectivamente MMP-2 y/o MMP-9 respecto a las otras metaloproteasas de la matriz (es decir, MMP-1 , MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-1 1 , MMP-12, y MMP-13). Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles combinados con los compuestos de la presente invención son AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, y los compuestos citados en la siguiente lista: ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonil)-(1 -hidroxicarbamoil- ciclopentil)-amino]propiónico; hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3,2,1 ]octan-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R, 3R)1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4 -carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1 -hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propiónico; hidroxiamída del ácido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílíco; hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-cloro-fenox¡)-bencensulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R, 3R) 1 -[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1 -hidroxicarbamoil-1 -metil-etil)-amino]-propiónico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3,2,1 ]octano-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico; y hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidro-piran-3 -carboxílico; y sales, solvatos y profármacos de dichos compuestos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la presente invención se pueden usar solos o combinados con uno o más de una variedad de agentes anticancerígenos o agentes auxiliares. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden usar con agentes cítotóxicos, p. ej., uno o más seleccionados del grupo que consiste en una camptotecina, irinotecan HCl (Camptosar), edotecarina, SU-11248, epirubicina (Ellence), docetaxel (Taxotere), paclitaxel, rituximab (Rituxan), bevacizumab (Avastin), mesilato de imatinib (Gleevac), Erbitux, gefitinib (Iressa), y sus combinaciones. La invención también contempla el uso de los compuestos de la presente invención junto con terapia hormonal, p. ej., exemestano (Aromasin), Lupron, anastrozol (Arimidex), citrato de tamoxifeno (Nolvadex), Trelstar, y sus combinaciones. Además, la invención proporciona un compuesto de la presente invención solo o combinado con uno o más productos auxiliares, p. ej., un producto seleccionado del grupo que consiste en Filgrastim (Neupogen), ondansetrón (Zofran), Fragmin, Procrit, Aloxi, Emend, o sus combinaciones. Dicho tratamiento conjunto se puede conseguir mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Los compuestos de la invención se pueden usar con agentes antitumorales, agentes alquilantes, antimetabolítos, antibióticos, agentes antitumorales obtenidos de plantas, derivados de camptotecina, inhibidores de tirosina-quinasa, anticuerpos, interferones, y/o modificadores de la respuesta biológica. En relación con esto, a continuación se da una lista no limitante de ejemplos de agentes secundarios que se pueden usar con los compuestos de la invención. Los agentes alquilantes incluyen, pero sin quedar limitados a éstos: AMD-473, altretamina, AP-5280, apaziquona, brostalicina, bendamustina, busulfano, carboquona, carmustina, ciclofosfamida, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, mafosfamida, melfalano, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-óxidos de mostazas nitrogenadas, temozolomida, tiotepa y ranimustina. Los compuestos alquilantes coordinados con platino incluyen, pero sin quedar limitados a éstos: cisplatino, carboplatino, eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, oxaliplatino o satraplatino; Los antimetabolitos incluyen, pero sin quedar limitados a éstos: 5-azacitidina, capecitabína, carmofur, cladribina, clofarabina, citarabina, decitabina, doxifluridina, eflornitina, enocitabina, etinilcitidina, 5-fluorouracilo (5-FU) solo o en combinación con leucovorina, leucovorina, arabinósido de citosina, hidroxiurea, fludarabina, TS-1 , gemcitabina, metotrexato, melfalano, 6-mercaptopurina, mercaptopurina, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, premetrexed disódico, pentostatina, pelitrexol, raltitrexed, ribósido, tegafur, triapina, trimetrexato, UFT, vidarabina, vincristina, vinorelbina; o por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente europea N.° 239362 tal como el ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico; Los antibióticos incluyen, pero no se limitan: aclarrubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, bleomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, elsamitrucina, epirubicina, galarubicina, idarrubicina, mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarrubicina, rebecamicina, stimalamer, estreptozocina, vairrubicina o zinostatina; Agentes de terapia hormonal, por ejemplo, exemestana (Aromasina), Lupron, anastrozol (Arimidex), doxercalciferol, fadrozol, formestano, anti-estrógenos tales como citrato de tamoxifeno (Nolvadex) y fulvestrant, Trelstar, toremifeno, raloxifeno, lasofoxifeno, letrozol (Femara), o anti-andrógenos tales como bicalutamida, flutamida, mifepristona, nilutamida, Casodex® (,-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil) propionanilida) y sus combinaciones; Las sustancias antitumorales obtenidas de plantas incluyen, por ejemplo, las seleccionadas de inhibidores mitóticos, por ejemplo vinblastina, docetaxel (Taxotere) y paclitaxel. Los agentes inhibidores de la topoisomerasa citotóxicos incluyen uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en aclarubcina, amonafida, belotecan, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, diflomotecan, irinotecan HCl (Camptosar), edotecarina, epirrubicina (Ellence), etopósido, exatecan, gimatecan, lurtotecan, mitoxantrona, pirarrubicina, pixantrona, rubitecan, sobuzoxano, SN-38, taflupósido, y topotecano, y sus combinaciones; Los productos inmunológicos incluyen interferones y otros numerosos agentes de mejora inmunológica. Los interferones incluyen interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón, alfa-2b, ¡nterferón beta, interferón gamma-1 a o interferón gamma-n1. Otros agentes incluyen filgrastim, lentinano, sizofilano, TheraCys, ubenimex, WF-10, aldesleucina, alemtuzumab, BAM-002, dacarbazina, daclizumab, denileucina, gemtuzumab, ozogamicina, ibritumomab, imiquimod, lenograstim, lentinano, vacuna contra el melanoma (Corixa), molgramostim, OncoVAX-CL, sargramostim, tasonermina, tecleucina, timalasina, tositumomab, Virulizin, Z-100, epratuzumab, mitumomab, oregovomab, pemtumomab, Provenge. Los modificadores de la respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivos o las respuestas biológicas, tales como la supervivencia, crecimiento o diferenciación de las células de los tejidos, para dirigirlas para que tengan actividad antitumoral. Dichos agentes incluyen crestina, lentinano, sizofirano, picibanilo, o ubenimex. Otros agentes anticancerígenos incluyen alitretinoína, ampligen, atrasentan bexaroteno, bortezomib. bosentano, calcitriol, exisulind, finasterida, fotemustina, ácido ibandrónico, miltefosina, mitoxantrona, l-asparaginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pegaspargasa, pentostatina, tazaroteno, TLK286 ó tretinoína. Otros compuestos antiangiogénicos incluyen acitretina, fenretinida, talidomida, ácido zoledrónico, angiostatina, aplidina, cilengtida, combretastatina A-4, endostatina, halofuginona, rebimastat, removab, Revlimid, escualamina, ukrain y Vitaxin; La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los representados en la fórmula 1 excepto por el hecho de que uno o más átomos se han reemplazado por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 10O, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, que contienen los isótopos mencionados y/o otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos a los que se han incorporado isótopos radiactivos tales como 3H o 14C, son útiles en los ensayos del fármaco y/o de distribución en el tejido sustrato. Se prefieren en particular isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono-14, es decir 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo el aumento de la semivida in vivo o la reducción de los requerimientos de dosis, y por tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos de la fórmula I de esta invención marcados isotópicamente y sus profármacos, generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en el Esquema y/o en los Ejemplos y Preparaciones que siguen, reemplazando un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible. Cada uno de los compuestos de fórmula 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos también pueden usarse independientemente en una terapia neo-adyuvante/adyuvante paliativa para aliviar los síntomas asociados con las enfermedades indicadas en este documento así como los síntomas asociados con el crecimiento celular anormal. Dicha terapia puede ser una monoterapia o puede combinarse con quimioterapia e/o inmunoterapia. Las expresiones "proliferación celular anormal" y "trastorno hiperproliferativo" se utilizan intercambiablemente en la presente solicitud. "Proliferación celular anormal", tal como se utiliza en la presente, se refiere a la proliferación celular que es independiente de los mecanismos regulatorios normales (p. ej., pérdida de inhibición de contacto), incluyendo la proliferación anormal de células normales y la proliferación de células anormales. Esto incluye, aunque sin limitarse a ello, la proliferación anormal de: (1 ) células tumorales (tumores), tanto benignas como malignas, que expresan un oncogén Ras activado; (2) células tumorales, tanto benignas como malignas, en las que la proteína Ras se activa como resultado de mutación oncogénica en otro gen; (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que ocurre la activación de Ras aberrante. Los ejemplos de dichas enfermedades proliferativas benignas son psoriasis, hipertrofia prostática benigna, papiloma virus humano (PVH) y restenosis. La expresión "crecimiento celular anormal" también se refiere e ¡ncluye el crecimiento anormal de células, benignas y malignas, resultante de la actividad de la enzima proteína farnesil transferasa. El término "tratar", como se emplea en este documento, a no ser que se indique otra cosa, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o estado al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o estado. El término "tratamiento", como se usa en la presente memoria, se refiere al acto de tratar, tratar" como se ha definido inmediatamente antes. "Un sustituyente adecuado" pretende indicar un grupo funcional química y farmacéuticamente aceptable esto es, un resto que no anula la actividad inhibidora de los compuestos de la invención. Tales sustituyentes adecuados pueden ser seleccionados de manera rutinaria por los expertos en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, grupos halo, grupos perfluoroalquilo, grupos perfluoroalcoxi, grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos alquinilo, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos alcoxi, grupos arilo o heteroarilo, grupos ariloxi o heteroariloxi, grupos aralquilo o heteroalquilo, grupos aralcoxi o heteroaralcoxi, grupos HO-(CO)-, grupos amino, grupos alquilo y dialquilamino, grupos carbamoílo, grupos alquilcarbonilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos alquilaminocarbonilo grupos dialquilaminocarbonilo, grupos arilcarbonilo, grupos ariloxicarbonilo, grupos alquilsulfonilo, grupos ariisulfonilo y similares. Como se usa en este documento, el término "alquilo, así como los restos alquilo de otros grupos indicados en este documento (por ejemplo, alcoxi), pueden ser lineales o ramificados (tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, butilo secundario, butilo terciario), y también pueden ser cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo); opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes adecuados como se ha definido anteriormente tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (d-d), ariloxi (Cedo), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (CrCß). La frase "cada uno de dichos alquilo" como se usa en esta memoria, se refiere a cualquiera de los restos alquilo precedentes en un grupo tal como alcoxi, alquenilo o alquilamino. Los grupos alquilo preferidos incluyen alquilo (C C4), más preferiblemente metilo. Como se usa en este documento, el término "cicloalquilo se refiere a un anillo carbocíclico mono o bicíclico (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, biciclo[2,2,1]heptanilo, biciclo[3,2,1]octanilo y biciclo[5,2,0]nonanilo, etc.); que contiene opcionalmente 1-2 dobles enlaces y opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se ha definido anteriormente tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (d-d), ariloxi (C6-C?0), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (d-d). La frase "cada uno de dichos alquilo" como se usa en esta memoria, se refiere a cualquiera de los restos alquilo precedentes en un grupo tal como alcoxi, alquenilo o alquilamino. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. Como se usa en este documento, el término "halógeno incluye flúor, cloro, bromo o yodo o fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro. Como se usa en esta memoria, el término "alquenilo" significa radicales insaturados de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, incluyendo, pero sin limitarse a ello, etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metil-1 -propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se ha definido antes, tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (d-d), ariloxi (Cedo), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (d-d). Como se usa en este documento, el término "alquinilo (C2-C6)se usa en este documento para indicar radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que tienen un triple enlace incluyendo, pero sin limitación, etinilo, propinilo, butinilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes adecuados como se ha definido anteriormente tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (d-d), ariloxi (d-Cio), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (d-d). Tal como se utiliza en la presente, el término "carbonilo" o "(C=0)" (como se utiliza en las frases tales como alquilcarbonilo, alquil-(C=0)- o alcoxicarbonilo) se refiere a la unión del resto >C=0 con un segundo resto tal como un grupo alquilo o amino (es decir, un grupo amido). Alcoxicarbonilamino (es decir, alcoxi(C=0)-NH-) se refiere a un grupo alquil-carbamato. El grupo carbonilo se define de forma equivalente aquí a (C=0). Alquilcarbonilamino se refiere a grupos tales como acetamida. Como se usa en esta memoria, el término "arilo" significa radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes adecuados como se ha definido anteriormente tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (d-C6), ariloxi (C6-C?0), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (d-d). Como se usa en esta memoria, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo heterocíclico aromáticos normalmente con un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo. Además de dicho heteroátomo, el grupo aromático puede tener opcionalmente hasta cuatro átomos de N en el anillo. Por ejemplo, el grupo heteroarilo ¡ncluye piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (p. ej., 1 ,3-oxazolilo, 1 ,2-oxazolilo), tiazolilo (p. ej., 1 ,2-tiazolilo, 1 ,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (p. ej., 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (p. ej., 1 ,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (p. ej., 1 ,3,4-tiadiazolilo), quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, y similares; opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se ha definido anteriormente tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (d-d), ariloxi (C6-C?o), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (d-d). Los grupos heteroarilo particularmente preferidos incluyen oxazolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo y pirazolilo (estos heteroarilos son los más preferidos de los heteroarilos R4). El término heterocicloalquilocomo se usa en este documento se refiere a un anillo monovalente no aromático (que puede incluir sistemas de anillos bicíclicos) que tiene de 4 a 10 miembros, de los cuales, hasta 4 son heteroátomos tales como N, O y S por ejemplo. Los grupos heterocicloalquilo de esta invención también pueden incluir sistemas de anillos sustituidos con uno o más restos oxo. Los grupos heterocicloalquilo pueden estar sin sustituir 0 sustituidos con los sustituyentes enumerados para cicloalquilo. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitación, 2- o 3-tetrahidrotieno, 2- o 3-tetrahidrofurano, 1-, 2- o 3-pirrolidino, 2-, 4-, o 52 4-tiazolidino, 2-, 4-, o 5-oxazolidino, -, 3-, o -piperidino, N-morfolinilo, N-tiamorfolinilo, 3-azabiciclo[3,1 ,0]hexanilo, 3-azabiciclo[4,1 ,0]heptanilo, 1 ,4-dioxaespiro[4,5]decilo, 1 ,4-dioxaespiro[4,4]nonilo, 1 ,4- dioxaespiro[4,3]octilo y 1 ,4-dioxaespiro[4,2]heptilo. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo sustituidos incluyen, pero sin limitación, 1 -metil-pirrolidin— 3-rlo, 1 -acetil-pirrolidin--3-ilo, 1 -metil-piperidin— 4-ilo, 1 -acetil-piperidin— 4-ilo, 1 -metil-azetidin--3-ilo, 1 -acetil-azetidin— 3-ilo, 2-oxo-piperidin-1 -ilo y 2,3-dimetil-1 ,4-dioxa-espiro[4,4]nonilo. Como se usa en este documento, la expresión "anillo heterocíclico" en el contexto de la expresión "R6 y R7 tomados juntos en el mismo R8 o en el mismo R12 pueden formar un anillo heterocíclico" se refiere a un anillo no aromático que tiene de 4 a 8 miembros, de los cuales al menos 1 es un átomo de N, y hasta 4 de los mismos son heteroátomos tales como N, O y S por ejemplo. El anillo heterocíclico puede estar sin sustituir o sustituido sobre un átomo de carbono con los sustituyentes enumerados para cicloalquilo. Los ejemplos de dichos anillos heterocíclicos incluyen pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina y tiamorfolina. El término "alcoxi", tal como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, significa grupos O-alquilo en los que "alquilo" es tal como se definió previamente. El término "acilo", como se usa en este documento, se refiere a una especie que contiene un doble enlace carbono-oxígeno. La frase "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de fórmula 1. Los compuestos de fórmula 1 que son básicos en la naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos de fórmula 1 son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato es decir, 1 ,1'-metileno-bis-(2-hidroxi--3-naftoato). Esos compuestos de fórmula 1 que son ácidos en la naturaleza son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y particularmente, sales de sodio y potasio. Los compuestos de la presente invención tienen centros asimétricos y por lo tanto existen en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Esta invención se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que emplean o contienen a los mismos. Los compuestos de fórmula 1 también pueden existir en forma de tautómeros. Esta invención se refiere al uso de todos estos tautómeros y mezclas de los mismos. Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen y métodos de tratamiento de trastornos proliferativos o del crecimiento celular anormal mediante la administración de profármacos de compuestos de fórmula 1. Los compuestos de fórmula 1 que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un residuo de aminoácido o una cadena de polipéptidos de dos o tres (p. ej., dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos está covalentemente unido a través de un enlace amida o éster a un amino libre, grupo ácido carboxílico o hidroxi de los compuestos de fórmula 1. Los restos de aminoácidos incluyen, pero no están limitados a, los 20 aminoácidos naturales comúnmente designados por símbolos de tres letras y también incluyen, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, betaalanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metioninsulfona. También están incluidos otros tipos de profármacos. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres pueden obtenerse como amidas o esteres de alquilo. Los grupos hidroxi libres pueden obtenerse usando grupos, incluyendo, pero sin limitación, hemisuccinatos, esteres de fosfato, dimetilaminoacetatos, y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se indica en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. También están incluidos los profármacos de carbamato de grupos hidroxilo y amino, así como los profármacos de carbonato, de esteres de sulfonato y de esteres de sulfato de grupos hidroxi. También se incluye la derivación de grupos hidroxilo como éteres de (aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo en los que el grupo acilo puede ser un éster de alquilo, sustituido de manera opcional con grupos que incluyen, pero no están limitados a, funciones éter, amina y ácido carboxílico, o en los que el grupo acilo es un éster de aminoácido como se ha descrito más arriba. En J. Med. Chem. 1996, 39, 10 se describen profármacos de este tipo. Las aminas libres también pueden obtenerse como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos los restos de estos profármacos pueden incorporar grupos que incluyen pero no están limitados a, funciones éter, amina y ácido carboxílico. Cada una de las patentes, solicitudes de patente, solicitudes Internacionales publicadas, y publicaciones científicas referidas en esta solicitud de patente se incorpora por referencia en la presente memoria en su totalidad.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención se preparan fácilmente de acuerdo con métodos sintéticos familiares para los especialistas en la técnica. El esquema 1 ilustra una secuencia de síntesis general para preparar compuestos de la presente invención donde R2 es un átomo de hidrógeno (H).

ESQUEMA 1 El compuesto 2 (por ejemplo, Y H, Br o 11 ) puede prepararse de acuerdo con procedimientos bibliográficos, por ejemplo, los descptos por Townsend et al: J. Med. Chem. 1990, 33 (7), 1984-1992 o por Ugarkar et al: J. Med. Chem. 2000, 43 (15), 2883. El grupo R1 del compuesto 3 puede ser H, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, restos aromáticos o heteroaromáticos con o sin sustituyentes adicionales elegidos entre una o más de las siguientes entidades: hidroxilo, alcoxilo, amino, amino sustituido, alquilo, cicloalquilo o restos heterocíclicos. El compuesto 3 se obtiene usualmente por medio de una alquilación simple de 2, usando, por ejemplo, Cs2C03/DMF en presencia de haluro de alquilo o por medio de una reacción de Mitsunobu. La introducción de átomos de halógeno puede realizarse en 2 o 3 usando procedimientos bibliográficos, por ejemplo, los descritos por Townsend et al: J. Med. Chem. 1990, 33 (7), 1984-1992. El compuesto 3 (X - Br) se puede convertir en 4 por tratamiento de 3 con, por ejemplo, n-butil-litio en un disolvente, como éter etílico (Et20), a una temperatura de aproximadamente -78 °C durante un período de 0.5 a 1 h y seguido del tratamiento con un cloruro de acilo (BCOCI) o amida de Wenreib. Los cloruros de acilo preferidos o las amidas de Wenreib tienen usualmente el grupo acilo unido directamente con un resto piridina. Además, un grupo halógeno o grupo amino protegido se puede unir directamente con el resto piridilo en varias posiciones. El resto piridilo del cloruro de acilo usualmente es un anillo aromático no sustituido de seis miembros o sustituido con halógeno, alcoxi o grupos alquilo inferiores en varias posiciones del anillo. El átomo de cloro y X' (Br o Cl) del compuesto 4 se puede reemplazar con un grupo amino por tratamiento del compuesto con hidróxido de amoníaco a temperatura y presión elevadas. De modo alternativo, el X' (amino protegido) del compuesto 4 puede estar desprotegido. Por ejemplo, cuando X' es igual a benzofenonimina, este compuesto se puede tratar con ácido como HCl o TFA, para revelar el grupo amino. Los compuestos de la presente invención se pueden obtener por tratamiento de 5 con cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, isocianato o al someter a 5 bajo una condición de alquilación reductiva con aldehido o cetona o condiciones de acoplamiento con ácido carboxílico. Los protocolos para todos estos tratamientos y conversiones químicas se han establecido bien y son familiares para los especialistas en la técnica. Los reactivos usados en estos procedimientos pueden tener su grupo funcional reactivo unido directamente a un resto aromático, o indirectamente a través de una cadena de carbonos de C1 a C3 saturada o insaturada, o puede unirse a un resto no aromático. En los casos en los que un resto aromático es parte de estos reactivos, el resto aromático puede tener un anillo de cinco o seis miembros, con uno o más sustituyentes de halógeno, alquilos inferiores, alcoxilos inferiores, arilos adicionalmente sustituidos o sin sustituir. Este resto aromático también puede condensarse con otras estructuras de anillos aromáticos. En los casos en los que estos reactivos no están disponibles fácilmente en el mercado, los reactivos pueden prepararse usando protocolos bien establecidos en el campo, o los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse específicamente usando métodos alternativos familiares para los practicantes del campo, por ejemplo convirtiendo 5 en su fenilcarbamato, y posteriormente convirtiendo el carbamato en ureas. Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Las mezclas diastereómeras se pueden separar en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas por métodos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar transformando las mezclas enantioméricas en una mezcla diasteréomera por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereómeros y transformando (por ejemplo, hidrolizando) los diasteréomeros individuales a los correspondientes enantiómeros puros. Todos estos isómeros, incluyendo mezclas diastereoméricas y enantiómeros puros se consideran como parte de la invención. Los compuestos de fórmula 1 que son básicos en la naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos u orgánicos. Aunque dichas sales deberían ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, a menudo es deseable, en la práctica, aislar inicialmente el compuesto de fórmula 1 de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertir la última en el compuesto de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir la última base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Después de evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal de ácido deseada también puede precipitarse a partir de una disolución de la base libre en un disolvente orgánico mediante la adición a la disolución de un ácido mineral u orgánico apropiado. Los compuestos de fórmula 1 que son ácidos en la naturaleza son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o de metales alcalino-térreos y particularmente, las sales de sodio y de potasio. Todas estas sales se preparan por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula 1. Dichas sales de bases no tóxicas incluyen as derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente tratando los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y después evaporando la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Alternativamente, se pueden preparar también mezclando soluciones en alcanoles inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido del metal alcalino deseado conjuntamente, y evaporando después la solución resultante a sequedad de la misma manera que antes. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de reactivos para asegurar que se completa la reacción y que se obtienen rendimientos máximos del producto final deseado. Los compuestos de la presente invención son inhibidores/antagonistas de diversas enzimas/receptores. Son activos contra una diversidad de quinasas diana que están implicadas en la angiogénesis/vasculogénesis, transducción de señales oncogénicas y protooncogénicas y regulaciones del ciclo celular. Como tales, los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención y tratamiento de una diversidad de trastornos hiperproliferativos humanos tales como tumores benignos y malignos del hígado, riñon, vejiga, mama, ovario, colorrectal, próstata, pancreático, pulmón, vulva, tiroides, carcinomas hepáticos, sarcomas, glioblastomas, cabeza y cuello, y otros estados hiperplásicos tales como hiperplasia benigna de la próstata (por ejemplo, BPH). Además, se espera que un compuesto de la presente invención pueda tener actividad contra una variedad de leucemias y malignidades linfoides. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos adicionales en los que están implicados sucesos de expresión, interacción ligando/receptor o activación o señalización aberrantes relacionados con diferentes proteína quinasas. Estos trastornos pueden incluir los de naturaleza neuronal, glial, astrocítica, hipotalámica, y otras naturalezas glandulares, macrofágicas, epiteliales, estromáticas y blastocélicas, en cuya función aberrante está implicada la expresión, activación o señalización de una proteína quinasa. Además, los compuestos de la presente invención pueden tener utilidad terapéutica en trastornos inflamatorios, angiogénicos e inmunológicos, que implican quinasas tanto identificadas como todavía no identificadas que se inhiben por los compuestos de esta invención. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos adicionales en los que están implicadas expresión, interacciones ligando/receptor o activación o señalización aberrantes de sucesos relacionados con diferentes proteínas tirosinaquinasas. Dichos trastornos pueden incluir los de naturaleza neuronal, glial, astrocítica, hipotalámica, y otros de naturaleza glandular, macrofágica, epitelial, estromática y blastocélica, en los que está implicada la función, expresión, activación o señalización aberrante de tirosina-quinasas. Además, los compuestos de la presente invención pueden tener utilidad terapéutica en trastornos inflamatorios, angiogénicos e inmunológicos, que implican tirosinaquinasas tanto identificadas como todavía no identificadas que son inhibidas por los compuestos de la presente invención. Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención son inhibidores selectivos de las tirosina quinasas, Tie-2, TrkA y miembros de la familia relacionados. La potencia de los compuestos de la presente invención en las tirosina quinasas puede determinarse usando los siguientes ensayos. La actividad in vitro de los compuestos de fórmula 1 en la inhibición del receptor Tie-2 puede determinarse por el siguiente procedimiento. Se midió la inhibición de la actividad tirosina quinasa de Tie-2 en placas Maxisorp de 96 pocilios (Nunc) recubiertas con poli-Glu-Tyr (PGT 4:1 , Sigma) mediante la adición de 100 µl/pocillo de una solución de 25 µg/ml de PGT en PBS. Las placas se incubaron a 37 °C durante una noche, y se transfirieron a 4 °C hasta el uso. Antes del ensayo de los compuestos, se realizaron diluciones apropiadas de los compuestos en placas de polipropileno de 96 pocilios. Los compuestos se diluyeron hasta 60 veces a las concentraciones finales deseadas en DMSO, y posteriormente se diluyeron hasta 4 veces a las concentraciones finales deseadas en tampón de fosforilacíón-DTT (PB-DTT), un tampón compuesto por HEPES 50 mM, pH 7.4, NaCI 125 mM, MgCI2 24 mM y una concentración 2 mM de ditiotreitol recién añadido (DTT; Sigma). Las placas recubiertas con PGT se retiraron de la temperatura de 4 °C y se lavaron 5 veces con TBST, un tampón de lavado compuesto por 1X Tris-solución salina tamponada preparado a partir de un polvo (Sigma) que contiene monolaurato de polioxietilenosorbitano al 0.1 % (Tween-20, Sigma). Se añadieron veinticinco µl de cada dilución de compuesto por pocilio a la placa recubierta con PGT lavada. Después, las placas recibieron 50 µl/pocillo de una solución de ATP 200 mM (Sigma), diluida recientemente en PB-DTT procedente de una solución madre 50 mM congelada. Los pocilios de control recibieron 50 µl/pocillo de PB-DTT sin ATP. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 25 µl de proteína de fusión GST-Tie2 purificada en PB-DTT. GST-Tie2 se había aislado previamente a partir de células de insecto infectadas con baculovirus GST-Tie2 y se usó a concentraciones determinadas para proporcionar señales de DO450 de aproximadamente 1.0 en presencia de ATP y en ausencia de inhibidores químicos. Se dejó que las reacciones continuaran durante 15 minutos a temperatura ambiente con agitación, y se terminaron lavando 5 veces con TBST. Para detectar fosfotirosina, se retiró el tampón de lavado y cada pocilio recibió 75 µl de un anticuerpo monoclonal contra fosfotirosina conjugado con peroxidasa de rábano picante (HRP-PY20; Signal Transduction Labs), diluido 1 :2000 en tampón de bloqueo, un tampón compuesto por tampón de lavado y albúmina de suero bovino al 5% (BSA: Sigma). Las placas se incubaron durante 30 minutos con agitación a temperatura ambiente; y se lavaron 5 veces con tampón de lavado. El anticuerpo HRP-PY20 unido se detectó mediante la adición de 70 µl/pocillo de sustrato de micropocillos TMB (KPL), y la aparición de color se terminó mediante la adición de un volumen igual de H2S04 0.9 M. La señal de fondo de los pocilios sin ATP se sustrajo de todos los pocilios estimulados con ATP, y se calcularon los valores de IC50. La prueba celular utilizó fibroblastos NIH/3T3 que expresan un receptor quimérico compuesto por el dominio extracelular del EGFR humano, y el dominio intracelular de Tie-2 humano.

Para medir la actividad celular, se sembraron quince mil células en placas de 96 pocilios de fondo en U (Falcon) en Medio Esencial Modificado por Dulbecco (DMEM) que contenía L-glutamina 2 mM, 0.1 U/ml de penicilina, 0.1 µg/ml de estreptomicina y suero bovino fetal al 10% (FCS; todos los suplementos procedían de Gibco). Se dejó que las células se adhirieran durante seis horas a 37C, con 5% de C02, después de lo cual el medio se reemplazó por 190 µl/pocillo de medio de privación (medio nuevo que contenía FCS al 0.1%). Las placas de células se devolvieron al incubador hasta el día siguiente. Antes del ensayo de los compuestos, se realizaron diluciones apropiadas de los compuestos en placas de polipropileno de 96 pocilios. La serie de dilución inicial comenzó con la adición de 15 µl de una solución madre de compuesto 4 mM en DMSO a 45 µl de DMSO; la concentración resultante de 1 mM se diluyó de una manera en serie 1 :4 en DMSO para dar concentraciones de 1000, 250, 62.5, 15.63, 3.91 , 0.98, 0.25 y 0 µM. En otra placa de 96 pocilios, después se añadieron 20 µl de cada dilución de compuesto a 80 µl de medio de privación para dar concentraciones de compuesto de 200, 50, 12.5, 3.13, 0.78, 0.20, 0.049 y 0 µM en una concentración final de DMSO de 20%. Para dosificar las células, se añadieron 10 µl de las diversas diluciones de compuesto a las placas que contenían las células para dar concentraciones finales de compuesto de 10, 2.5, 0.63, 0.16, 0.039, 0.01 , 0.002 y 0 µM en DMSO al 1 %. Las placas de células se dejaron incubar con los compuestos durante 60 minutos a 37C, con 5% de C02. Para activar los receptores quiméricos, se añadió EGF recombinante (Sigma) a una concentración final de 200 ng/ml, y las placas se incubaron durante 10 minutos más a 37C, con 5% de C02. Después se retiró el medio y las células se fijaron durante 5 minutos en hielo con 100 µl/pocillo de metanol frío que contenía NaV04 200 µM. Se retiró el agente de fijación y las placas se dejaron secar a temperatura ambiente. Los niveles de fosfotirosina se midieron en un inmunoensayo de resolución en el tiempo con Anticuerpo Anti-Fosfotirosina marcado con Eu-N1 DELFIA (PT66) de Perkin Elmer™. El anticuerpo se diluyó a una concentración final de 0.5 µg/ml en tampón de ensayo DELFIA (Perkin Elmer™) y se añadieron 100 µl/pocillo durante 60 minutos a temperatura ambiente con agitación. Se retiró la solución de anticuerpo y las placas se lavaron seis veces usando 300 µl/pocillo de tampón de lavado DELFIA (Perkin Elmer™). Después del lavado final, se añadieron 100 µl/pocillo de solución de potenciación DELFIA (Perkin Elmer™ ) a cada pocilio. La solución de potenciación DELFIA (Perkin Elmer™ ) actúa disociando los iones de europio, que forman quelatos muy fluorescentes. Después de la incubación a temperatura ambiente durante 5 minutos con agitación, las placas se leen en un Contador Víctor 2 Multilabel HTS (Perkin Elmer™). La señal de fondo de los pocilios estimulados de manera simulada se resta de la de los pocilios estimulados con EGF y se calculan los valores de Cl50. La actividad in vitro de los compuestos de fórmula 1 en la inhibición del receptor Tiepuede determinarse por el siguiente procedimiento. La capacidad de los compuestos de la presente invención de inhibir la actividad de la tirosina quinasa de TrkA se puede medir usando una enzima recombinante en una prueba que mide la capacidad de los compuestos de inhibir la fosforilación del sustrato exógeno, poliGluTyr (PGT, Sigma™, 4:1 ). El dominio de quinasa del receptor de NGF/TrkA humano se expresa en células de insectos Sf9 como una proteína de fusión de glutatión S-transferasa. (GST) usando el sistema de expresión de baculovirus. La proteína se purifica de los lisados de estas células, usando columnas de afinidad de glutatión agarosa. La prueba enzimática se realiza en placas de 96 pocilios que están recubiertas con el sustrato PGT (1.0 ug de PGT por pocilio). La concentración final de ATP en las placas es de 40 uM. Los compuestos de prueba se diluyen primero en dimetiisulfóxido (DMSO) y luego se diluyen en serie en una placa de 96 cavidades. Cuando se añaden a las placas de PGT, la concentración final de DMSO en la prueba es del 0.06%. La enzima recombinante se diluye en tampón de fosforilación (50mM de HEPES, pH 7.4, 0.14M de NaCI, 2.2mM de MgCI2, 2.5mM de MnCI2, 0.1 mM de DTT, 0.2mM de Na3V0 ). La reacción se inicia con la adición de la enzima recombinante a ATP y a los compuestos de prueba. Al cabo de incubar durante 30 minutos a temperatura ambiente con agitación, la reacción se detiene con 0.5M de EDTA, pH 8.0, y luego se aspira. Las placas se lavan con tampón de lavado (1 X tampón de lavado de imidazol). La cantidad de PGT fosforilado se cuantifica por incubación con un anticuerpo PY-54 conjugado con HRP (HRP es peroxidasa de rábano picante) (Transduction Labs), desarrollado con sustrato de ABTS y la reacción se cuantifica en un lector de placas Wallac Víctor2 a 405 nm. Se detecta la inhibición de la actividad enzimática de quinasa por el compuesto de ensayo como una absorbancia reducida, y la concentración del compuesto que se requiere para inhibir la señal en un 50% se informa como el valor de IC50 para el compuesto de ensayo. Para medir la capacidad de los compuestos de inhibir la actividad de tirosina quinasa de TrkA para la proteína de longitud total que existe en un contexto celular, se pueden usar las células endoteliales aórticas porcinas (PAE) transfectadas con TrkA humana. Las células se plaquean y unen con placas de 96 pocilios en el mismo medio (F12 de Ham) con 10% de FBS (suero fetal bovino). Los compuestos de ensayo, disueltos en DMSO, se diluyen en serie en bloques de ensayo de 96 pocilios con medios libres de suero que contienen 0.1 % de albúmina de suero bovino libre de ácidos grasos (BSA). Las células luego se lavan, se realimentan con medio libre de suero y sin compuestos de ensayo y se dejan en incubación durante 2 h. Al final de la segunda hora de incubación, se añade NGF (150 ng/ml final) al medio para una incubación de 10 minutos. Las células se lavan y lisan en tampón de Tris-lisis (50mM de Tris, pH 7.4, 150 mM de NaCI, 1 % de NP-40, 10% de glicerol, 2mM de Na3V04, 0.5mM de EDTA, comprimidos de cóctel de inhibición de proteasa completo sin EDTA). Se usa TBS como solución de dilución para mezclar los lisados celulares. La extensión de la fosforilación de TrkA se mide usando un ensayo de ELISA. Las placas negras Maxisorb de 96 pocilios se revisten de modo habitual con anticuerpo de cabra anticonejo (Pierce). El anticuerpo Trk(C-14)sc-11 (Santa Cruz) a 0.4 µg/pocillo se une con las placas durante 2 h en tampón de bloqueo SuperBIock Blocking en TBS (Pierce). Se lava todo anticuerpo sin unir en las placas antes de añadir el lisado celular. Al cabo de 2 h de incubación de los lisados con el anticuerpo Trk(C-14)sc-11 , se cuantifica fosfotirosina asociada a TrkA por desarrollo con anticuerpo PY54 conjugado con HRP y sustrato SuperSignal ELISA Femto. (Pierce). La capacidad de los compuestos de inhibir la reacción de autofosforilación estimulada con NGF en un 50%, respecto de los controles estimulados con NGF, se informa como el valor de IC50 para el compuesto de ensayo. La actividad in vitro de los compuestos de fórmula 1 en la inhibición del receptor Tie puede determinarse por el siguiente procedimiento. La capacidad de los compuestos de la presente invención de inhibir la actividad de la tirosina quinasa de TrkA se puede medir usando una enzima recombinante en una prueba que mide la capacidad de los compuestos de inhibir la fosforilación del sustrato exógeno, poliGluTyr (PGT, Sigma™, 4:1 ). El dominio de quinasa del receptor de BDNF/TrkA humano se expresa en células de insectos Sf9 como una proteína de fusión de glutatión S-transferasa (GST) usando el sistema de expresión de baculovirus. La proteína se purifica de los lisados de estas células, usando columnas de afinidad de glutatión agarosa. La prueba enzimática se realiza en placas de 96 pocilios que están recubiertas con el sustrato PGT (1.0 ug de PGT por pocilio). El ATP se diluye en tampón de fosforilación (50mM de HEPES, pH 7.4, 0.14M de NaCI, 0.56mM de MnCI2, 0.1 mM de DTT, 0.2mM de Na3VO4). La concentración final de ATP en las placas es de 300 uM. Los compuestos de prueba se diluyen primero en dimetiisulfóxido (DMSO) y luego se diluyen en serie en una placa de 96 cavidades. Cuando se añaden a las placas de PGT, la concentración final de DMSO en la prueba es del 0.06%. La enzima recombinante se diluye en tampón de fosforilación sin MnCI2. La reacción se inicia con la adición de la enzima recombinante a ATP y a los compuestos de prueba. Al cabo de incubar durante 30 minutos a temperatura ambiente con agitación, la reacción se detiene con 0.5M de EDTA, pH 8.0, y luego se aspira. Las placas se lavan con tampón de lavado (1X tampón de lavado de imidazol). La cantidad de PGT fosforilado se cuantifica por incubación con un anticuerpo de antifosfotirosina conjugado con HRP, desarrollado con sustrato de ABTS y la reacción se cuantifica en un lector de placas Wallac Victor2 a 405 nm. Se detecta la inhibición de la actividad enzimática de quinasa por el compuesto de ensayo como una absorbancia reducida, y la concentración del compuesto que se requiere para inhibir la señal en un 50% se informa como el valor de IC50 para el compuesto de ensayo. Para medir la capacidad de los compuestos de inhibir la actividad de tirosina quinasa de TrkA para la proteína de longitud total que existe en un contexto celular, se pueden usar las células endoteliales aórticas porcinas (PAE) transfectadas con TrkA humana. Las células se plaquean y unen con placas de 96 pocilios en el mismo medio (F12 de Ham) con 10% de FBS (suero fetal bovino). Los compuestos de ensayo, disueltos en DMSO, se diluyen en serie en bloques de ensayo de 96 pocilios con medio libre de suero con contenido de 0.1 % de medio libre de suero bovino sin ácidos grasos con y sin compuestos de ensayo, y se dejó bajo incubación durante 2 h. Al final de la segunda hora de incubación, se añade NGF (100 ng/ml final) al medio para una incubación de 10 minutos. Las células se lavan y lisan en tampón de Tris-lisis (50mM de Tris, pH 7.4, 150 mM de NaCI, 1 % de NP-40, 10% de glicerol, 2mM de Na3V0 , 0.5mM de EDTA, comprimidos de cóctel de inhibición de proteasa completo sin EDTA). Se usa TBS como solución de dilución para mezclar los lisados celulares. La extensión de la fosforilación de TrkA se mide usando un ensayo de ELISA. Las placas negras Maxisorb de 96 pocilios se revisten de modo habitual con anticuerpo de cabra anticonejo (Pierce). El anticuerpo Trk(C-14)sc-11 (Santa Cruz) a 0.4 µg/pocillo se une con las placas durante 2 h en tampón de bloqueo SuperBIock Blocking en TBS (Pierce). Se lava todo anticuerpo sin unir en las placas antes de añadir el lisado celular. Al cabo de 2 h de incubación de los lisados con el anticuerpo Trk(C-14)sc-1 1 , se cuantifica fosfotirosina asociada a TrkA por desarrollo con anticuerpo PY54 conjugado con HRP y sustrato SuperSignal ELISA Femto. La capacidad de los compuestos de inhibir la reacción de autofosforilación estimulada con NGF en un 50%, respecto de los controles estimulados con NGF, se informa como el valor de IC50 para el compuesto de ensayo. La administración de los compuestos de la presente invención (en lo sucesivo el(los) "compuesto(s) activo(s)") se puede llevar a cabo por cualquier método que permita el suministro de los compuestos en el sitio de acción. Estos métodos incluyen administración por vía oral, vía intraduodenal, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión), tópica y rectal.

La cantidad del compuesto activo administrada dependerá del sujeto que se está tratando, de la gravedad del trastorno o afección, de la velocidad de administración y del criterio del médico que la prescribe. Sin embargo, una dosificación eficaz está en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esta cantidad sería de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 7 g/día, preferiblemente de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 2.5 g/día. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado, mientras que en otros casos pueden usarse dosis todavía mayores sin producir ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para administrarse a lo largo del día. El compuesto activo se puede aplicar en una terapia solo, o puede incluir una o más sustancias antitumorales, por ejemplo, las seleccionadas, por ejemplo, de inhibidores de la mitosis, por ejemplo, vinblastína; agentes alquilantes, por ejemplo, cis-platino, carboplatino y ciclofosfamida; antimetabolitos, por ejemplo, 5-fluorouracilo, arabinósido de citosina e hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente europea n° 239362 tal como el ácido N-(5-L-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico; inhibidor de factores de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo, adriamicina y bleomícina; enzimas, por ejemplo, interferón; y antihormonas, por ejemplo antiestrógenos como NolvadexTM (tamoxifeno) o por ejemplo antiandrógenos como Casodex™ (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-trifluorometil) propionanilida). Dicho tratamiento conjunto se puede lograr mediante dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. La composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en una forma adecuada para la administración oral, tal como un comprimido, cápsula, pildora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución y suspensión, para inyección parenteral en forma de una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica en forma de una pomada o crema, o para administración rectal en forma de un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitarias adecuadas para administración única de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente convencional desde un punto de vista farmacéutico y un compuesto de acuerdo con la invención como un ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etc. Las formas de administración parenteral ejemplares incluyen disoluciones o suspensiones de los compuestos activos en disoluciones acuosas estériles, por ejemplo, disoluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Dichas formas de dosificación pueden estar tamponadas, si se desea.

Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes inertes, agua y diferentes disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas, si se desea, pueden contener ingredientes adicionales tales agentes de sabor, aglutinantes, excipientes y similares. Por lo tanto, para la administración oral pueden utilizarse comprimidos que contienen diferentes excipientes, tales como ácido cítrico junto a diferentes disgregantes tales como almidón, ácido algínico y determinados silicatos complejos y agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, a menudo son muy útiles para la compresión agentes lubrificantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden utilizarse en cápsulas de gelatina con relleno blando y duro. Por lo tanto, los materiales preferidos incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones o elixires acuosos para la administración oral el compuesto activo en éstos, puede combinarse con diferentes agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto a diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina, o combinaciones de éstos. Se conocen métodos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo o serán evidentes para los expertos en la materia. Por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15a Edición (1975).

Los ejemplos y preparaciones proporcionadas a continuación ilustran con más detalle y ejemplifican los compuestos de la presente invención y métodos para preparar dichos compuestos. Debe entenderse que el alcance de la presente invención no está limitado de ninguna forma por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. Los métodos analíticos detallados y la cromatografía por HPLC preparativa indicados en las preparaciones y ejemplos que se muestran a continuación se resumen como sigue.

Método analítico de HPLC 1 , 2 y 3: Gilson HPLC equipado con un detector de serie de diodos y una columna MetaChem Polaris 5 µm C18-A 20 x 2.0 mm; detección de picos proporcionada normalmente en el cromatograma de intensidad total y a una longitud de onda de 210 nm; disolvente A: agua con acetonitrilo al 2% y ácido fórmico al 0.01 %, disolvente B: acetonitrilo con ácido fórmico al 0.05%; caudal de 1 ml/min.

Método 1 gradiente: Disolvente B del 5% al 20% en 1 min, aumentado a disolvente B al 100% en 2.25 min, mantenido en B al 100% hasta 2.5 min, y de nuevo B al 5% en 3.75 min.

Método 2 gradiente: Disolvente B del 5% al 20% en 1.25 min, aumentado al 50% en 2.5 min, y hasta B al 100% en 3.25 min, mantenido en B al 100% hasta 4.25 min, y de nuevo a B al 58 % a 4.5 min.

Método 3 gradiente: Mantenido en disolvente B al 0% hasta 1.0 min, aumentado al 20% en 2.0 min, hasta B al 100% en 3.5 mín, de nuevo a B al 0% en 3.75 min.

Método analítico de HPLC 4: Hewlett Packard-1050 equipado con un detector de serie de diodos y una columna 150 x 4 mm Hewlett Packard ODS Hypersil; detección de picos informada a una longitud de onda de 254 y 300 nm; disolvente A: tampón de agua con acetato amónico/ácido acético 1 (0.2 M), disolvente B: acetonitrilo; caudal de 3 ml/min.

Método 4 gradiente: B del 0% al 100% en 10 min, mantenido en B al 100% durante 1 .5 min.

Método de HPLC preparativa: Shimadzu HPLC equipado con un detector de serie de diodos y una columna Waters Symmetry o Xterra C8, 19 x 50 mm, 30 x 50 mm o x 50 mm; detección de picos proporcionada normalmente a una longitud de onda de 210 nm; disolvente A: agua con acetonitrilo al 2% y ácido fórmico al 0.1%, disolvente B: acetonitrilo con ácido fórmico al 0.1 %; caudal entre 18 y 40 ml/min. Los métodos de gradiente de HPLC preparativa generales normalmente son un gradiente lineal de B del 0 al 5% a B al 100% durante 10 a 25 min. Para algunos compuestos se usan métodos de gradiente especiales con un marco de gradientes más estrecho, adaptados usando métodos familiares para los especialistas en la técnica.

EJEMPLO 1 1 A. 4-Cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidina Se añadió Cs2C03 (382 g, 1.2 mol) a una solución de 4-cloro-7H-pirrolo(2,3d)pirimidina (120 g, 0.78 mol) en DMF (1.0 L) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 30 min. Se añadió 2-yodopropano (267 g, 1.6 mol) y la reacción se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con EtOAc (3x500 ml). Los filtrados combinados se lavaron con agua (3x500 ml) y salmuera (3x250 ml), se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillento (151 g, 94%). MS: 196.6 (MH+); HPLC Rf: 4.89 min. (HPLC método 4). 1 B. 5-Bromo-4-cloro-7-isopropil-7H-pirrolof213-djpirim¡dina Se añadió N-bromosuccinimida (165 g, 926 mmol) a una solución de 4-cloro-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (151 g, 772 mmol) en CH2CI2 (1 L). Después de 12 h, la reacción se neutralizó con NaHC03 acuoso saturado (500 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x500 ml) y salmuera (1x500 ml), se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (198 g, 94%). MS: 275.5 (MH+); HPLC Rf: 5.99 min. (HPLC método 4).

Id (5-Bromo-pir¡din-3-il)-(4-cloro-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-dlp¡rimidin-5-il)-metanona Se añadió n-BuLi (15.3 ml, 2.5 M en hexano, 38.2 mmol) gota a gota a una solución de 5-bromo-4-cloro-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (10.0 g, 36.4 mmol) en Et20 (300 ml) a -78 °C y se agitó durante 1 h. Se añadió 5-bromo-N-metoxi-N-metil-nicotinamida (8.9 g, 36.4 mmol) a la mezcla de reacción lentamente y se agitó durante 3 h, se calentó hasta temperatura ambiente, y se agitó durante otra 1 h. La mezcla de reacción se neutralizó con NH4CI acuoso saturado (200 ml) y se agitó durante 20 min. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x300 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron al vacío para proveer un sólido marrón crudo. La trituración con 2-propanol dio como resultado el compuesto del título en forma de un sólido puro blanquecino (7.0 g, 51 %). MS: 380.7 (MH+); HPLC Rf: 5.5 min. (HPLC método 4). 1 D. (4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolof2,3-d1pirimidin-5-¡l)-(5-amino-pir¡din-3-il)-metanona Se añadió CuS0 x5H20 (0.39 g, 1.6 mmol) a una suspensión de (5-bromo-piridin-3-il)-(4-cloro-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (2.0 g, 5.3 mmol) y NH4OH (50 ml) y se calentó hasta 150 °C y 250 psi en un reactor a presión durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El sólido crudo se extrajo con EtOAc caliente (3x200 ml), se filtró y los filtrados combinados se lavaron con salmuera (400 ml), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía flash en columna [(10% de NH4OH/MeOH)/acetato de etilo 15:85) dio como resultado el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (1.13 g, 73%). MS: 297.2 (MH+); HPLC Rf: 3.1 min. (HPLC método 4).

EJEMPLO 2 N-rS^-Amino^-isopropil^H-pirrolofS.S-dlpirimidin-S-carboniíypiridin-S- ill-3,5-difluoro-bencensulfonamida Se añadió cloruro de 3,5-dicloro-bencensulfonilo (19.7 mg, 0.093 mmol) a una solución de (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(5-amino-piridin-3-il)-metanona (25 mg, 0.084 mmol) en piridina (0.7 ml). La solución resultante se calentó hasta 40 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en DMSO (2 ml) y se purificó usando HPLC preparativa en fase inversa para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS: 473.2 (MH+); HPLC Rf: 4.91 min. (HPLC método 4).

EJEMPLO 3 N-f5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolof213-d1pirimidin-5-carbonil)-piridin-3- ill-2-cloro-bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de 2-cloro-bencensulfonilo (19.6 mg, 0.093 mmol) y (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(5-am¡no-pirídin-3-¡l)-metanona (25 mg, 0.084 mmol) por medio de procedimientos análogos a los descritos para la preparación de N-[5-(4-amino-7-isopropíl-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pirid¡n-3-il]-3,5-difluoro- bencensulfonamida. MS: 471.2 (MH+); HPLC Rf: 4.71 min. (HPLC método 4).

EJEMPLOS 4-16 Los ejemplos 4-16 indicados en el siguiente cuadro se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 2. [5-(4-amino-7-isopropil-7H- 456.3 4.44 pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-piridin-3-il]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4- sulfónico N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H- 471.2 5.10 pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-pir¡din-3-il]-4-cloro- bencensulfonamida N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H- 471.2 5.06 pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-piridin-3-il]-3-cloro- bencensulfonamida N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H- 473.2 4.75 pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-2,4-dífluoro- bencensulfonamida N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H- 473.2 4.54 pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-2,6-difluoro- bencensulfonamida N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H- 485.2 5.40 pírrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-piridin-3-il]-3-cloro-4- metil-bencensulfonamida - N-[5-(4-Ámino-7-isopropil-7H- 489.2 5.20 pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-piridin-3-il]-3-cloro-4- fluoro-bencensulfonamida N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H- 505.3 5.29 pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencensulfonamida N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H- 505.2 5.51 pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3,5-dicloro- bencensulfonamida N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H- 505.2 5.30 pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-2,4-dicloro- bencensulfonamida EJEMPLO 17 1-f5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2l3-dlpirimidin-5-carbonil)-piridin-3- ¡p-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-urea Se añadió 4-cloro-1-isocianato-2-metil-benceno (93.3 mg, 0.56 mmol) a una solución de (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(5-amino-piridin-3-il)-metanona (150 mg, 0.51 mmol) en piridina (5 ml). La mezcla se calentó hasta 45 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el sólido amarillo resultante se trituró con CH2CI2, se filtró y se lavó con CH2CI2. La purificación por cromatografía flash en columna [(10% de NH4OH/MeOH)/acetato de etilo 2:98] dio como resultado el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.97 mg, 83%). MS- 464.1 (MH+), HPLC Rf: 5.55 min. Método analítico de HPLC 4: EJEMPLO 18 1-r5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolof2,3-d1pirimidin-5-carbonil)-piridin-3- ¡n-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea Se añadió 1 -fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno (14.1 mg, 0.093 mmol) a una solución de (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(5-amino-piridin-3-il)-metanona (25 mg, 0.084 mmol) en piridina (0.7 ml). La mezcla se calentó hasta 40 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en DMSO (2 ml) y se purificó usando HPLC preparativa en fase inversa para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (24.1 mg, 63%). MS: 448.2 (MH+); HPLC Rf: 5.38 min. (HPLC método 4).

EJEMPLOS 19-39 Los ejemplos 19-39 indicados en el siguiente cuadro se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos 18.

EJEMPLO 40 40A. 4-Cloro-7-triisopropilsilanil-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidina Se añadió nBuLi (143 ml, 2.5 M en hexano, 358 mmol) lentamente a una solución de 4-cloro-7H-pírrolo[2,3-d]pirimidina (50 g, 326 mmol) en THF (1.0 L) a -78 °C y se agitó durante 1 h. Se añadió lentamente 3-terc-butil-3-cloro-2,2,4,4-tetrametil-pentano (69.1 g, 358 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1.5 h a -78°C , se calentó hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se neutralizó con 5% de NH CI (300 ml), se concentró al vacío para eliminar el THF, y se extrajo con CH2CI2 (4x500 ml). Los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de gel de sílice y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título en forma de un aceite marrón (100 g, 100%). MS: 310.1 (MH+); HPLC Rf: 9.40 min. (HPLC método 4). 40B. 5-Bromo-4-cloro-7-triisopropilsilanil-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidina Se añadió N-bromosuccinimida (60.3 g, 338 mmol) a una solución de 4-cloro-7-triisopropilsilanil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (100 g, 323 mmol) en CH2CI2 (1 L). Después de 12 h, la reacción se neutralizó con NaHC03 acuoso saturado (500 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 (4 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se filtraron a través de gel de sílice y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía flash en columna (acetato de etilo/hexanos 1 :99) dio como resultado el compuesto del título en forma de un sólido claro (89.5 g, 72%). MS: 388.81 -390.8 (MH+); HPLC Rf: 9.84 min. (HPLC método 4). 40C (5-Bromo-piridin-3-ilH4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-5-il)-metanona Se añadió n-BuLi (1 1.3 ml, 2.5 M en hexano, 28.3 mmol) gota a gota a una solución de 5-bromo-4-cloro-7-triisopropilsilanil-7H-pirrolo[2,3- djpirimidina (10.0 g, 25.7 mmol) en Et20 (250 ml) a -78 °C y se agitó durante 0.5 h. Se agregó cloruro de 5-bromo-nicotinoílo (6.8 g, 30.8 mmol) a la mezcla de reacción lentamente y se agitó durante 3 h, se calentó hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 12 h adicionales. La mezcla de reacción se neutralizó con NH CI acuoso saturado (150 ml) y se agitó durante 30 min. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x150 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para proveer un sólido crudo. La trituración con 2-propanol dio como resultado el compuesto del título en forma de un sólido blanco puro (7.5 g, 86%). MS: 337.5/339.5 (MH+); HPLC Rf: 4.02 min. (HPLC método 4). 40D. (5-Bromo-piridin-3-il)-(4-cloro-7-metil-7H-pirrolo,2,3-dlpirimidin-5-il)-metanona Se añadió Cs2C03 (2.32 g, 7.11 mmol) a una suspensión de (5-bromo-piridin-3-il)-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (1.0 g, 5.93 mmol) en DMF (60 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 30 min. Se añadió Mel (1.01 g, 7.11 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc caliente (3x50 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía flash en columna (acetato de etilo/hexanos 2:8-7:3) dieron un sólido. El sólido se trituró con EtOAc para proveer el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (1.52 g, 73%). MS: 351 .9/353.9 (MH+); HPLC Rf: 4.45 min. (HPLC método 4). 40E. (4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo(2,3-d)pirimidin-5-il)-,5-amino-piridin-3-il)-metanona Se añadió CuS0 x5H20 (0.92 g, 3.67 mmol) a una suspensión de (5-bromo-piridin-3-il)-(4-cloro-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-meta-nona (4.3 g, 12.2 mmol) y NH4OH (125 ml) y se calentó hasta 140 °C y 250 psi en un reactor a presión durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y se extrajo con EtOAc caliente (4x200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía flash en columna [acetato de etilo/hexanos 8:2-(20% NH4OH/MeOH)acetato de etilo 5:95] dio como resultado el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (2.27 g, 70%). MS: 269.0 (MH+); HPLC Rf: 2.48 min. (HPLC método 4).

EJEMPLOS 41-58 Los ejemplos 41-58 indicados en el siguiente cuadro se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 2.

EJEMPLOS 59-99 Los ejemplos 59-99 indicados en el siguiente cuadro se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 18.

EJEMPLO 100 100A. (6-Bromo-piridin-2-il)-(4-cloro-7-isopropil-7H-pirrolo,2,3-d]pirimidin-5-il)- metanona El compuesto del título (34.0 g, 69%) se preparó a partir de 5-bromo-4-cloro-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (35.8 g, 130.5 mmoles) y metoxi-metil-amida del ácido 6-bromo-piridin-2-carboxílico (32.0 g, 130.5 mmoles) por medio de procedimientos análogos a los descritos para la preparación de (5-bromo-piridin-3-il)-(4-cloro-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona. MS: 380.6 (MH+); HPLC Rf: 6.05 min. (HPLC método 4); Pureza por HPLC: 100%. 100 B. (4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo.2,3-d]pirimidin-5-il)-(6-amino-piridin-2-il)-metanona El compuesto del título (5.30 g, 85%) se preparó a partir de (6-bromo-piridin-2-il)-(4-cloro-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (8.0 g, 21.3 mmoles) por medio de procedimientos análogos a los descritos para la preparación de (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d)pirimidin-5-il)-(5-amino-piridin-3-il)-metanona. MS: 297.1 (MH+); HPLC Rf: 3.70 min. (HPLC método 4). Pureza por HPLC: 100%.

EJEMPLO 101 1-[6-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolof2,3-d1pirimidin-5-carbonil)-piridin-2- ¡n-3-(2-fluoro-fenil)-urea Se añadió 1-fluoro-2-isocianato-benceno (83.2 mg, 0.61 mmoles) a una solución de (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(6-amino-piridin-2-il)-metanona (150 mg, 0.51 mmoles) en piridina (2 ml). La mezcla se calentó hasta 40°C en un tubo sellado durante 12 h. Se añadió 1-fluoro-2-isocianato-benceno (34.7 mg, 0.25 mmoles) a la mezcla de reacción y se calentó hasta 80°C en un tubo sellado durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el sólido resultante se trituró con MeOH y se filtró para proveer un sólido amarillo crudo. La purificación por cromatografía flash en columna (hexanos/acetato de etilo 5:5-1 :9) dio como resultado el compuesto del título en forma de un sólido amarillento (197 mg, 83%). MS: 434.4 (MH+); HPLC Rf: 5.08 min. (HPLC método 4). Pureza por HPLC: 100%.

EJEMPLOS 102-112 Los ejemplos 102 - 112 indicados en el siguiente cuadro se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 101.

EJEMPLO 113 N-r6-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-5-carbonil)-piridin-2- ¡n-2-fluoro-bencensulfonamida Se añadió cloruro de 2-fluoro-bencensulfonilo (72 mg, 0.37 mmoles) a una solución de (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(6-amino-piridin-2-il)-metanona (100 mg, 0.34 mmoles) en piridina (2 ml). La solución resultante se calentó hasta 40°C en un tubo sellado durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trituró con MeOH y se filtró para proveer un sólido amarillo crudo. La purificación por cromatografía flash en columna (hexanos/acetato de etilo 5:5-1 :9) dio como resultado el compuesto del título en forma de un sólido amarillento (60 mg, 40%). MS: 455.1 (MH+); HPLC Rf: 4.67 min. (HPLC método 4). Pureza por HPLC: 100%.

EJEMPLOS 114-115 Los ejemplos 114 - 115 indicados en el siguiente cuadro se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 113.

EJEMPLO 116 (4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolof2,3-d1pirimidin-5-il)-(2-amino-6-metil- piridin-4-il)-metanona El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-4-cloro-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (15.8 g, 50.7 mmoles) y cloruro de 2-cloro-6-metíl-isonicotinoílo (9.6 g, 50.7 mmoles) por medio de procedimientos análogos a los descritos para la preparación de (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(6-amino-pirídin-2-il)-metanona. MS: 311.2 (MH+); HPLC Rf: 3.23 min. (HPLC método 4). Pureza por HPLC: 100%.

EJEMPLO 117 1-[4-(4.Amino-7-isopropil-7H-pirrolof2,3-dlpirimidin-5-carbonil)-6-metil- piridin-2-¡n-3-(2-fluoro-fenil)-urea Se añadió 1-fluoro-2-isocianato-benceno (48.5 mg, 035 mmoles) a una solución de (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(2-amino-6-metil-piridin-4-il)-metanona (100 mg, 0.32 mmoles) en piridina (2 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con H20 (2 ml) y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con MeOH, se filtró y se secó para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (104 mg, 72%). MS: 448.3 (MH+); HPLC Rf: 6.36 min. (HPLC método 4).

EJEMPLOS 118-129 Los ejemplos 118 - 129 indicados en el siguiente cuadro se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 1 17. 123 1 -[4-(4-Amino-7- 498.3 6.54 isopropil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5-carbonil)-6-metil- piridin-2-il]-3-(2,4- dicloro-fen il)-urea 124 1-[4-(4-Amino-7- 466.3 5.78 isopropil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5-carbonil)-6-metil- piridin-2-il]-3-(2,4- djfluo ro -fen i] )_- u re a 125 1-[4-(4-Amino-7- 478.4 5.99 isopropil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5-carbonil)-6-metil- piridin-2-il]-3-(4-cloro- 2-metil-fenil)-urea 126 1-[4-(4-Amino-7- 462.4 5.89 isopropil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5-carbonil)-6-metil- piridin-2-il]-3-(2-fluoro- 5-metil-fenil)-urea 127 1-[4-(4-Amino-7- 444.4 6.26 isopropil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5-carbonil)-6-metil- piridin-2-il]-3-m-tolil- urea 128 1-[4-(4-Amino-7- 498.4 5.83 isopropil-7H- pirrolo[2,3-d]pirim¡din- 5-carbonil)-6-metil- piridin-2-il]-3-(3- trifluorometil-fenil)- urea 129 í-[4-(4-ÁmTno-7- 466.3 6.67 isopropil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5-carbonil)-6-metil- piridin-2-il]-3-(3,5- d ifluoro-fenil)-urea EJEMPLO 130 N-f4-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolor2,3-d1p¡rimidin-5-carbonil)-6-metil- piridin-2-¡n-2-fluoro-bencensulfonamida Se añadió cloruro de 2-fluoro-bencensulfonilo (68.9 mg, 035 mmoles) a una solución de (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(2-amino-6-metil-piridin-4-il)-metanona (100 mg, 0.32 mmoles) en piridina (2 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con H20 (2 ml) y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con MeOH, se filtró y se secó. La purificación por cromatografía flash en columna [acetato de etilo/hexanos 3:7 - (20% NH OH/MeOH)/acetato de etilo/hexanos 5:65:30] dio como resultado el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (94 mg, 62%). MS: 469.3 (MH+), HPLC Rf: 4.46 min. (HPLC método 4).

EJEMPLOS 131-132 Los ejemplos 131 - 132 indicados en el siguiente cuadro se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 130.

EJEMPLO 133 (4-Cloro-7-isopropil-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-5-il)-(2-cloro-piridin-4-il)- metanona El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-4-cloro-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (6.5 g, 23.7 mmoles) y 2-cloro-N-metoxi-N-metil-isonicotinamida (5.7 g, 28.4 mmoles) por medio de procedimientos análogos a los descritos para la preparación de (5-bromo-piridin-3-il)-(4-cloro-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona. MS: 295.8 (MH"); HPLC Rf: 2.0 min. (HPLC método 2). Pureza por HPLC: 100%.

EJEMPLO 134 (4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolor213-d1pirimidin-5-il)-(2-amino-piridin-4-il)- metanona Se añadió (4-cloro-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(2-cloro-piridin-4-il)-metanona (6.22 g, 18.5 mmoles) a una solución de hidróxido de amonio (240 ml) en dioxano (240 ml) y se agitó a 45°C en un tubo sellado durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (100 ml), se concentró al vacío, se disolvió en CH2CI2 (200 ml), y se lavó con agua (3x100 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2/MeOH caliente (95:5, 3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron al vacío para proveer el compuesto del título en forma de un sólido amarillento (3.98 g, 73%). MS: 295.7 (MH ); HPLC Rf: 2.0 min. (HPLC método 2).

EJEMPLO 135 1-[4-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolof2,3-djpirimidin-5-carbonil)-piridin-2- in-3-f2-fluoro-fenil)-urea Se añadió 1 -fluoro-2-isocianato-benceno (0.09 ml, 0.81 mmoles) a una solución de (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(2-amino-piridin-4-il)-metanona (0.20 g, 0.67 mmoles) en piridina (2 ml). La mezcla se calentó hasta 80°C en un tubo sellado durante 2 h. La mezcla de reacción se neutralizó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc/MeOH caliente (95:5, 3x1 Oml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron en vacío. La purificación por cromatografía flash en columna (acetato de etilo/MeOH 99:1 ) dio como resultado el compuesto del título en forma de un sólido amarillento (160 mg, 55%). MS: 434.2 (MH+); HPLC Rf: 5.83 min. (HPLC método 4); Pureza por HPLC: 98%.

EJEMPLOS 136-147 Los ejemplos 136 - 147 indicados en el siguiente cuadro se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 135.

EJEMPLO 148 N-f4-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolof2,3-d1pirimidin-5-carbonil)-piridin-2- ill-2-fluoro-bencensulfonamida Se añadió cloruro de 2-fluoro-bencensulfonilo (0.11 ml, 0.81 mmoles) a una solución de (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(2-amino-6-metil-piridin-4-il)-metanona (200 mg, 0.67 mmoles) en piridina (2 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a 80°C La mezcla de reacción se neutralizó con H20 (10 ml) y se extrajo con EtOAC/MeOH caliente (95:5, 3x10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron en vacío. La purificación por cromatografía flash en columna (acetato de etilo/MeOH 99:1 ) dio como resultado el compuesto del título en forma de un sólido amarillento (91 mg, 30%). MS: 455.8 (MH+); HPLC Rf: 5.98 min. (HPLC método 4). Pureza por HPLC: 100%.

EJEMPLOS 149-150 Los ejemplos 149-150 enumerados en el siguiente cuadro se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 148.

Ejemplo Nombre del compuesto 149 N-[4-(4-Amino-7-ísopropil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-piridin-2-il]-4-fluoro- bencensulfonamida 150 Ñ-[4-(4-Amino-7-isopropil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-piridín-2-il]-4-cloro- bencensulfonamida EJEMPLO 151 (4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolof2,3-dlpirimidin-5-il)-(4-amino-piridin-2-il)- metanona El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-4-cloro-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (6.5 g, 23.7 mmoles) y metoxi-metil-amida del ácido 4-cloro-piridin-2-carboxílico (5.7 g, 28.5 mmoles) por medio de procedimientos análogos a los descritos para la preparación de (4-amino-7- isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(6-amíno-piridin-2-il)-metanona. MS: 298.1 (MH+); HPLC Rf: 2.55 min. (HPLC método 2); Pureza por HPLC: 99%.

EJEMPLO 152 1-r2-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-5-carbonil)-piridin-4- in-3-(2-fluoro-fenil)-urea El compuesto del título se preparó a partir de 1 -fluoro-2- isocianato-benceno (0.05 ml, 0.41 mmoles) y (4-Amino-7-isopropil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(4-amino-piridin-2-il)-metanona (0.10 g, 0.34 mmoles) por medio de procedimientos análogos a los descritos para la preparación de 1 -[4-(4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)- piridin-2-il]-3-(2-fluoro-fenil)-urea. MS: 434.1 (MH+); HPLC Rf: 2.6 min. (HPLC método 2).

EJEMPLOS 153-154 Los ejemplos 153 - 164 indicados en el siguiente cuadro se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 1 52.

Ejemplo Nombre del compuesto MH+ HPLC Rf(mir 153 1 [2-(4-Amino-7-isopropil-7H- 434.4 2.6 pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-5- carbonil)-pirid¡n-2-il]-3-(3- fluoro-fenil)-urea 154 1 [2-(4-Amino-7-isopropil-7H- 434.4" "2.6" pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-piridin-4-il]-3-(4- fluoro-fenil)-urea EJEMPLO 165 N-f2-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-5-carbonil)-piridin-4- ill-2-fluoro-bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de 2-fluoro-bencensulfonilo (0.53 ml, 0.41 mmoles) y (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(4-amino-piridin-2-il)-metanona (0.10 g, 0.34 mmoles) por medio de procedimientos análogos a los descritos para la preparación de N-[4-(4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pir¡din-2-il]-2-fluoro-bencensulfonamida. MS: 455.3 (MH+), HPLC Rf: 2.4 min. (HPLC método 2).

EJEMPLOS 166-167 Los ejemplos 166 - 167 indicados en el siguiente cuadro se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 165.

EJEMPLO 168 2-(Benzhidriliden-amino)-6,N-dimetoxi-N-metil-isonicotinamida Se añadió 2-cloro-6,N-dimetoxi-N-metil-isonicotinamida (1.0 g, 4.35 mmoles) a una mezcla de Pd(OAc)2 (0.05 g, 0.22 mmoles), BINAP (0.27 g, 0.43 mmoles), benzofenonimina (0.88 ml, 5.22 mmoles) y carbonato de cesio (7.08 g, 21.7 mmoles) en tolueno (16 ml) y se calentó hasta 100°C durante 12h. Se añadió Pd(OAc)2 (0.05 g, 0.22 mmoles) a la mezcla de reacción y se agitó durante 1 h adicional a 100°C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se neutralizó con EtOAc (200 ml), y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash en columna (acetato de etilo/hexanos 65:35) para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (1.53 g, 94%). MS: 376.3 (MH+); HPLC Rf: 6.92 min. (HPLC método 4). [2-(Benzhdriliden-amino)-6-metoxi-piridin-4-ilH4-cloro-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona Se añadió n-BuLi (9.40 ml, 2.5 M en hexano, 23.3 mmoles) gota a gota a una solución de 5-bromo-4-cloro-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (6.25 g, 22.2 mmoles) en Et20 (190 ml) a -78°C y se agitó durante 1 h. Se añadió 2-(benzhidriliden-amino)-6,N-dimetoxi-N-metil-isonicotinamida (10.0 g, 26.6 mmoles) a la mezcla de reacción lentamente y se agitó durante 3 h, se calentó hasta temperatura ambiente, y se neutralizó con NH CI acuoso saturado (200 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x200 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron al vacío para proveer un sólido crudo. La purificación por cromatografía flash en columna (acetato de etilo/hexanos 1 :1 ) dio como resultado el compuesto del título en forma de un sólido amarillento (7.31 mg, 63%). MS: 511.3 (MH+); HPLC Rf: 3.1 min. (HPLC método 3); Pureza por HPLC: 100%. (4-Amino-7-¡sopropil-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡din-5-il)-(2-amino-6-metoxi-p¡ridin-4-il)-metanona Se añadió [2-(benzhidriliden-amino)-6-metoxi-piridin-4-il]-(4-cloro-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-¡l)-metanona (7.31 g, 14.3 mmoles) a una solución de hidróxido de amonio (150 ml) en dioxano (150 ml) y se agitó a 45°C en un tubo sellado durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se disolvió en CH2CI2 caliente (150 ml), y se lavó con agua (3x100 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron al vacío para proveer el compuesto del título en forma de un sólido amarillento (3.43 g, 73%). MS: 327.2 (MH'); HPLC Rf: 2.1 min. (HPLC método 2).

EJEMPLO 169 1-f4-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-5-carbonil)-6-metoxi- piridin-2-¡n-2-(2-fluoro-fenil)-urea Se añadió 1-fluoro-2-isocianato-benceno (0.04 ml, 0.37 mmoles) a una solución de (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(2-amino-6-metoxi-piridin-4-il)-metanona (0.10 g, 0.31 mmoles) en piridina (2 ml) y se agitó en un tubo sellado durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc/MeOH caliente (95:5, 3x100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron en vacío. La purificación por cromatografía flash en columna (acetato de etilo/MeOH 99.1 ) dio como resultado el compuesto del título en forma de un sólido amarillento (132 mg, 93%). MS: 464.2 (MH ); HPLC Rf: 17 min. (HPLC método 2); Pureza por HPLC: 100%.

EJEMPLOS 170-182 Los ejemplos 170 - 182 indicados en el siguiente cuadro se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 169.

¡Ejemplo Nombre del compuesto MH+ HPLC Rf(min) I inactivación 170 1 -[4-(4-Amino-7-isopropil- 464.3 1 .7 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-6-metoxi-piridin-2- il]-3-(3-fluoro-fenil)-urea 171 1 -[4-(4-Amino-7-isopropil- 464.3 1.7 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-6-metoxi-piridin-2- il]-3-(4-fluoro-fenil)-urea 172 1 -[4-(4-Amino-7-isopropil- 480.3 1.8 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-6-metoxí-piridin-2- il]-3-(2-cloro-fenil)-urea 173 1 -[4-(4-Amino-7-isopropil- 480.3 1.8 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-6-metoxi-piridin-2- il]-3-(3-cloro-fenil)-urea 174 1 -[4-(4-Amino-7-isopropil- 480.3 1.8 7H-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-5- carbonil)-6-metoxi-piridin-2- il]-3-(4-cloro-fenil)-urea 175 1 -[4-(4-Amino-7-isopropil- 460.3 2.8 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-6-metoxi-piridin-2- iil-3-m-toJil^urea 176 1 -[4-(4-Amino-7-isopropil- 514.3 1.8 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-6-metoxi-piridin-2- il]-3-(3-trifluorometil-fenil)- urea 177 1 -[4-(4-Amino-7-isopropi?- 517.2 3.0 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-6-metoxi-piridin-2- il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea 178 1 -[4-(4-Amino-7-isopropil- 482.2 2.8 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-6-metoxi-piridin-2- il]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)- urea 14 179 1 -[4-(4-Amino-7-isopropil-7H- 478.2 2.8 pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-6-metoxi-piridin-2- il]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)- urea_ 180 1 -[4-(4-Amino-7-isopropil-7H- 494.2 2.8 pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-6-metoxi-piridin-2- il]-3-(4-cloro-2-metil-fenil)- _urea 181 1 -[4-(4-Amino-7-isopropil-7H- 482.5 2.7 pirrolo[2,3-d]pirim¡din-5- carbonil)-6-metoxi-piridin-2- il]-3-(2,6-difluoro-fenil)-urea 182 1 -[4-(4-Amino-7-isopropil-7H 514.2 3.1 pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-6-metoxi-piridin-2- il]-3-(3,5-dicloro-fenil )-urea EJEMPLO 183 N-f4-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolof2,3-dlpirimidin-5-carbonil)-6-metoxi- piridin-2-¡p-2-fluoro-bencensulfonamida Se añadió cloruro de 2-fluoro-bencensulfonilo (0.05 ml, 0.37 mmoles) a una solución de (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid?n-5-il)- (2-amino-6-metoxi-piridin-4-il)-metanona (100 mg, 0.31 mmoles) en piridina (2 ml) y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con H20 (100 ml) y se extrajo con EtOAC/MeOH caliente (95:5, 3x100 ml). Los extractos orgánicos combinados se enfriaron hasta temperatura ambiente y el sólido se filtró y se secó para proveer el compuesto del título en forma de un sólido blanco (69 mg, 47%). MS: 485.3 (MH+); HPLC Rf: 2.1 min. (HPLC método 2), pureza de HPLC: 100%.

EJEMPLOS 184-188 Los ejemplos 184 - 188 indicados en el siguiente cuadro se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 183.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula 1 en la que: L es -O-; -S-; -S(O)-; -S(0)2-; -N(R)-; -N(C(0)OR)-; -N(C(0)R)-; -N(S(0)2R)-; -C(0)N(R)-; -N(R)C(0)-; -N(R)S(0); -N(R)S(0)2; -OC(0)N(R)-; -N(R)C(0)N(R)-; -N(R)C(0)0-; -S(0)N(R)-; -S(0)2N(R)-; o -N-; en donde cada R es, de modo independiente, H, alquil (d-C6)C(0), alquilo (d-C6), arilo (C6-C-io) o heteroarilo (C C?o); en donde cada uno de los grupos antes mencionados alquil (d-C6)C(0), alquilo (d-d), arilo (C6-C10) y heteroarilo (d-C10) está opcionalmente sustituido, de modo independiente, con 1 a 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo (d-d) y alcoxi (d-d); cada uno de R1 y R2 es, de modo independiente, H, alquilo (d-C6), cicloalquilo (C3-C8), arilo (C6-C 0), heteroarilo (d-do) o heterocicloalquilo (d-do); en donde cada uno de los grupos antes mencionados alquilo (d-C6), cicloalquilo (C3-C8), arilo (C6-C10), heteroarilo 1 1

(C?-C?o) y heterocicloalquilo (C1-C10) está opcionalmente sustituido, de modo independiente, con 1 a 5 grupos alquilo (d-d); R3 es H, alquilo (d-d), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (d-C6), -NH2, -NHalquilo (C C6), -N[alquílo (C C6)]2, arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C10) o heterocicloalquilo (d-Cio); en donde cada uno de los grupos antes mencionados alquilo (d-C6), cicloalquilo (C3-C8), arilo (d-do), heteroarilo (C-1-C10) y heterocicloalquilo (d-Cio) está opcionalmente sustituido, de modo independiente, con 1 a 5 grupos alquilo (d-C6); R4 es H, alquilo (C?-C6), cicloalquilo (C3-C8), -(CR5R6)tarilo (C6-C10), -(CR5R6)theteroarilo (C C?o), heterocicloalquilo (C3-C6) o CR7R8; en donde R4 es CR7R8 sólo cuando L es -N-; en donde t es un entero de 0 a 6; y cada uno de los grupos antes mencionados alquilo (C?-C6), cicloalquilo (C3-C8), -(CR5R6)tarilo (C6-C?0), -(CR5R6)theteroarilo (C C?0) y heterocicloalquilo (C3-C6)está opcionalmente sustituido, de modo independiente, con 1 a 5 grupos R9; cada uno de R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, de H y alquilo (d-d); cada uno de R7 y R8 es, de modo independiente, alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C8), -(CR5R),alquilo (C6-C10), -(CR5R)theteroarilo (d-C10) o heterocicloalquilo (C3-C8); o R7 y R8 se pueden tomar juntos con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo cicloalquilo (d-d), heteroarilo (C C10) o heterocicloalquilo (C3-C8); en donde t es un entero de 0 a 6; y cada uno de los grupos antes mencionados alquilo (d-C6), cicloalquilo (C3-C8), -(CR^ß arilo (C6-C?o), -(CR5R6)theteroarilo (CrC10) y heterocícloalquilo (C3-C6)está opcionalmente sustituido, de modo independiente, con 1 a 5 grupos R9; cada R9 es, de modo independiente, halo, 1 ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, alquilo (d-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) o -(CR5R6)tOR10; t es independientemente un número entero de 0 a 6; cualquiera de los restos -(CR5R6)r antes mencionados puede incluir opcionalmente un enlace doble o triple de carbono-carbono, donde t es un entero de 2 a 6; y cada R10 es, de modo independiente, hidrógeno o alquilo (d-C6); y una sal, profármaco, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula 1. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la fórmula 1 es la fórmula 1 D en donde L, R1, R2, R3 y R4 son como se establecen para la fórmula 1.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque L es -N(R)C(0)N(R)-.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1 es alquilo (CrC6); R2 es H; R3 es H; y R4 es cicloalquilo (C3-C8) o arilo (C6-C10); en donde dicho alquilo (C C6) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos alquilo (d-C6) y dicho grupo cicloalquilo (C3-C8) y grupo arilo (C6-C?0) están opcionalmente sustituidos, de modo independiente, con 1 a 5 grupos R9.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto está seleccionado del grupo que consiste en: 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropíl-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pirid¡n-3-il]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Am¡no-7-isopropil-7H-pírrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-p-tolil-urea 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-m-tolil-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-ísopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-fluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4- Amino-7-isoprop¡l-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-fluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4- fluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,5-dimetil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-metoxi-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-¡l]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-cloro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,4-dífluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amíno-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridín-3-il]-3-(2,6-difluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Am¡no-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-urea; 1 -[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-5-carbonil)-piridin-3-il]-3-(2,3-dicloro-fenil)-urea; y las sales, profármacos, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.

6.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de crecimiento celular anómalo en un mamífero, caracterizada porque comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales, profármacos, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables que es efectiva para tratar el crecimiento celular anómalo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de pancreatitis o enfermedad renal en un mamífero, caracterizada porque comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales, profármacos, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables que es efectiva para tratar dicha pancreatitis o enfermedad renal, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8.- Una composición farmacéutica para la prevención de implante de blastocitos en un mamífero, caracterizada porque comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales, profármacos, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables que es efectiva para prevenir dicho implante de blastocitos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad relacionada con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero, caracterizada porque comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales, profármacos, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables que es efectiva para tratar dicha enfermedad, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato o hidrato del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.

11.- El uso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque dicho crecimiento celular anómalo es cáncer.

12.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato o hidrato del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de vasculogénesis, restenosis, aterosclerosis o angiogénesis en un mamífero.

13.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato o hidrato del mismo en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperprolíferativo en un mamífero.

14.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato o hidrato del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de pancreatitis o enfermedad renal en un mamífero.

15.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato o hidrato del mismo, en la elaboración de un medicamento para la prevención de implante de blastocitos en un mamífero.