ES2249800T3 - Derivados triciclicos sustituidos con fenilamino para el tratamento de enfermedades hiperproliferativas. - Google Patents

Derivados triciclicos sustituidos con fenilamino para el tratamento de enfermedades hiperproliferativas.

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ES2249800T3
ES2249800T3 ES97923290T ES97923290T ES2249800T3 ES 2249800 T3 ES2249800 T3 ES 2249800T3 ES 97923290 T ES97923290 T ES 97923290T ES 97923290 T ES97923290 T ES 97923290T ES 2249800 T3 ES2249800 T3 ES 2249800T3
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE FORMULA (I) Y A SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, CARACTERIZADAS PORQUE R1 , R 2 , R 3 , R 4 , N Y Z SON TAL COMO AQUI SE DEFINEN. LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I) SON UTILES EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS HIPERPROLIFERATIVOS, TALES COMO EL CANCER. LA INVENCION SE REFIERE IGUALMENTE A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN: COMPUESTOS DE FORMULA (I) Y A PROCEDIMIENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS HIPERPROLIFERATIVOS QUE USAN LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I).

Description

Derivados tricíclicos sustituidos con fenilamino para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a derivados tricíclicos sustituidos con fenilamino que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cánceres, en mamíferos.
Esta invención también se refiere al uso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente en seres humanos y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.
Es sabido que una célula puede volverse cancerosa debido a la transformación de una porción de su ADN en un oncogén (es decir, un gen que al ser activado provoca la formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes codifican proteínas que son tirosina quinasas aberrantes capaces de provocar la transformación celular. De forma alternativa, la hiperexpresión de una tirosina quinasa prooncógena puede producir también trastornos proliferativos, que algunas veces producen un fenotipo maligno.
Las tirosina quinasas receptoras son enzimas grandes que atraviesan la membrana celular y poseen un dominio de unión extracelular para factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento epidérmico, un dominio transmembrana y una porción intracelular que funciona como una quinasa fosforilando residuos de tirosina específicos de las proteínas e influenciando así la proliferación celular. Es sabido que tales quinasas a menudo se expresan de forma aberrante en los cánceres humanos comunes tales como cáncer de mama, cáncer gastrointestinal, tales como cáncer de colon, rectal o de estómago, leucemia y cáncer de ovario, bronquial o pancreático. También se ha demostrado que el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que posee actividad de tirosina quinasa, se encuentra mutado o hiperexpresado en muchos cánceres humanos tales como cánceres de cerebro, pulmón, células escamosas, vejiga, gástrico, de mama, cabeza y cuello, esofágico, ginecológico y tiroideo. Así, se cree que los inhibidores de las tirosina quinasas receptoras, tales como los compuestos de la presente invención, son útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de células cancerosas de mamíferos.
También se ha demostrado que los inhibidores de EGFR pueden ser útiles en el tratamiento de pancreatitis y enfermedad renal, y pueden reducir la implantación exitosa de blastocitos y por lo tanto ser de utilidad como anticonceptivo. Véase la solicitud de patente internacional número WO 95/19970 (publicada el 27 de julio de 1995).
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que
n es de 0 a 2;
R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alcoxi C_{1}-C_{4}, -NR^{6}R^{7}, y -SO_{2}R^{5};
cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, -NR^{6}R^{7}, y alcoxi C_{1}-C_{4}, en el que dicho grupo alquilo y los restos alquilo de dichos grupos R^{2} están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alcoxi C_{1}-C_{4}, -NR^{6}R^{7}, y
-SO_{2}R^{5};
R^{3} es -(etinil)-R^{8}, en el que R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por hidroxi, -OR^{6} o -NR^{6}R^{7};
cada R^{5} es alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por 1 a 3 halógenos;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno y R^{5}.
El término "halo", tal como se usa en el presente documento, a no ser que se indique lo contrario, quiere decir fluoro, cloro, bromo o yodo. Grupos halo preferidos son fluoro, cloro y bromo.
El término "alquilo", tal como se usa en el presente documento, a no ser que se indique lo contrario, incluye radicales hidrocarbonatos monovalentes saturados que tienen restos lineales, cíclicos o ramificados.
El término "alcoxi", tal como se usa en el presente documento, a no ser que se indique lo contrario, incluye grupos O-alquilo, en los que "alquilo" se define anteriormente.
El término "alcanoilo", tal como se usa en el presente documento, a no ser que se indique lo contrario, incluye grupos -C(O)-alquilo, en los que "alquilo" se define anteriormente.
Otros compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en los que R^{3} es -(etinil)-R^{8} y R^{8} es H.
Compuestos preferidos de la fórmula II incluyen aquellos en los que n es 0, R^{1} es H, R^{3} es -(etinil)-R^{8}, y R^{8} es H o metilo. Compuestos particularmente preferidos de la fórmula II incluyen aquellos en los que R^{8} es H.
Compuestos preferidos específicos de la fórmula I incluyen los siguientes:
4-(3-etinilanilino)imidazo[4,5-g]quinazolina;
(3-etinilfenil)-(1-metil-1H-imidazo[4,5-g]quinazolin-8-il)amina; y
sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.
La invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización preferida, la composición farmacéutica es para el tratamiento de cáncer tal como cáncer de cerebro, pulmón, células escamosas, vejiga, gástrico, de mama, cabeza, cuello, esofágico, colorrectal, esofágico, ginecológico o tiroideo.
En otra realización preferida, la composición farmacéutica es para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como soriasis o hiperplasia benigna de la piel o próstata.
La invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de pancreatitis o enfermedad renal en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere también a una composición farmacéutica para la prevención de la implantación de blastocitos en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere también a un uso para preparar un medicamento para un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.
En una realización preferida, el uso se refiere al tratamiento de cáncer tal como cáncer de cerebro, pulmón, células escamosas, vejiga, gástrico, pancreático, de mama, cabeza, cuello, esofágico, de próstata, colorrectal, ginecológico o tiroideo.
En otra realización preferida, el uso se refiere al tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como soriasis o hiperplasia benigna de la piel o próstata.
La invención también se refiere a un uso para preparar un medicamento para tratar pancreatitis o enfermedad renal en un mamífero.
La invención también se refiere a un uso para prevenir la formación de blastocitos en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La frase "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", tal como se usa en el presente documento, a no ser que se indique lo contrario, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la fórmula II.
Ciertos compuestos de la fórmula II pueden tener centros asimétricos y por lo tanto existir en formas enantioméricas distintas. Esta invención se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de la fórmula II y sus mezclas. Los compuestos de la fórmula II pueden existir también en forma de tautómeros. Esta invención se refiere al uso de tales tautómeros y sus mezclas.
Descripción detallada de la invención
En general, los compuestos de la fórmula II pueden prepararse de acuerdo con uno o más procedimientos de síntesis que se describen en la solicitud de patente internacional PCT número PCT/US95/00911 (número de publicación WO 95/19970, publicada el 27 de julio de 1995) (en lo sucesivo denominada "WO 95/19970"). Los siguientes esquemas de reacción 1 y 2 ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. En los Esquemas siguientes y en el análisis a continuación, a no ser que se indique lo contrario, Z se define como
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2 
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R^{1}, R^{2}, R^{3} y n son tal como se definen anteriormente.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
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Esquema 2
4
El Esquema 1 proporciona una ilustración general de la preparación de los compuestos de la fórmula I. Los sustituyentes R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden introducirse en el compuesto de la fórmula I en cualquier punto adecuado de la síntesis de los compuestos de la fórmula I. Tal como se ilustra en el Esquema 1, los sustituyentes R^{2} y R^{3} se incluyen en el intermedio VI antes del acoplamiento con el intermedio V, pero estos sustituyentes pueden incluirse después de la reacción de acoplamiento si fuera necesario. Los procedimientos de síntesis para introducir los sustituyentes R^{2}, R^{3} y R^{4} en el compuesto de la fórmula I o los intermedios a los que se hace referencia anteriormente serán obvios para los expertos en la técnica.
En referencia al Esquema 1, el compuesto de la fórmula III puede obtenerse comercialmente o prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Cuando Y^{1} es hidroxi e Y^{2} es H, el compuesto tricíclico de la fórmula IV se prepara mediante condensación del compuesto de la fórmula III con formamida. Esta reacción se realiza a través de la adición del compuesto de la fórmula III a formamida en atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 120-150ºC durante 30 minutos a 1,5 horas, seguido de calentamiento de la mezcla a una temperatura de 170-180ºC durante 1 a 3 horas proporcionando el compuesto tricíclico de la fórmula IV. Cuando Y^{1} es -NH_{2} e Y^{2} es O, el compuesto de la fórmula III se hidrogena sobre paladio al 5% sobre carbono a una presión de aproximadamente 413,7 kPa (60 psi) durante aproximadamente 1 hora reduciendo grupo nitro a un grupo amino. El compuesto resultante se disuelve después en ortoformiato trietílico y se calienta a reflujo durante aproximadamente 18 horas proporcionando el compuesto tricíclico de la fórmula IV.
En la etapa 2 del Esquema 1, el compuesto de la fórmula IV se convierte en el compuesto de la fórmula V en el que Y^{3} es metilito o cloro. Para preparar el compuesto de la fórmula V en el que Y^{3} es cloro, el compuesto de la fórmula IV, y opcionalmente pentacloruro de fósforo se añade a oxicloruro de fósforo y se calienta a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante aproximadamente 2 a 4 horas proporcionando el compuesto de la fórmula V en el que Y^{3} es cloro. De forma alternativa, esta reacción de cloración puede realizarse añadiendo el compuesto de la fórmula IV y trifenilfosfina unida a estireno a dicloroetano y tetracloruro de carbono y calentando la mezcla a reflujo durante 30 minutos a 2 horas proporcionando el compuesto de la fórmula V en el que Y^{3} es cloro. Para preparar el compuesto de la fórmula V en el que Y^{3} es metiltio, el resto oxo del compuesto de la fórmula IV se convierte en un resto tio calentando una mezcla del compuesto de la fórmula IV y P_{2}S_{5} en piridina a reflujo durante 14 a 18 horas. El compuesto resultante y KOH en MeOH acuoso se trata con Mel a temperatura ambiente (20-25ºC) durante 30 minutos a 4 horas proporcionando el compuesto de la fórmula V en el que Y^{3} es metiltio.
En la etapa 3 del Esquema 1, el grupo Y^{3} del compuesto de la fórmula V es desplazado por el compuesto de anilina de la fórmula VI proporcionando la biarilamina de la fórmula I. En este procedimiento, el compuesto de la fórmula V y la anilina de la fórmula VI en un disolvente, tal como isopropanol o t-butanol, se calientan a reflujo durante aproximadamente 2 a 10 horas proporcionando el compuesto de la fórmula I. El sustituyente R^{4} puede introducirse en el resto Z del compuesto de la fórmula I de acuerdo con procedimientos de síntesis conocidos por los expertos en la técnica.
El Esquema 2 ilustra la preparación de la porción de quinazolina de la estructura anular tricíclica antes de la adición del resto Z, seguido de ciclación del resto Z sobre el anillo de quinazolina. Las etapas 1 y 2 del Esquema 2 pueden realizarse en una única etapa dependiendo del tipo de estructura anular tricíclica que se esté preparando. El compuesto de la fórmula IV que se prepara de acuerdo con el Esquema 2 se convierte en el compuesto de la fórmula VII de la forma que se describe en las etapas 2 y 3 del Esquema 1 anterior.
El Esquema 2 puede ilustrarse en referencia a la preparación de 4-oxo-3H-oxazolo[5,4-g]quinazolina. En este procedimiento, 5-hidroxi-2,4-dinitrobenzamida (compuesto de la fórmula VIII en el que Y^{1} es amino, Y^{2} es O, Y^{4} es hidroxi e Y^{5} es nitro) se hidrogena sobre paladio al 5% sobre carbono a aproximadamente 413,7 kPa (60 psi) durante aproximadamente 3 horas proporcionando 2,4-diamino-5-hidroxibenzamida. A este producto se añade ácido fórmico y la mezcla se calienta a reflujo durante aproximadamente 48 horas proporcionando 4-oxo-3-oxazolo[5,4-g]quinazolina. En este procedimiento, las etapas 1 y 2 del Esquema 2 se realizan como una etapa única.
Otros compuestos tricíclicos de la fórmula IV se preparan de forma similar de acuerdo con uno o más procedimientos sintéticos que se describen en el documento WO 95/19970, al que se hace referencia anteriormente, en los que se emplean las etapas de síntesis general del Esquema 2. Por ejemplo, 4-oxo-3H-pirrolo[3,2-g]quinazolina puede prepararse de acuerdo con el procedimiento que se describe en el Ejemplo 3 en el documento WO 95/19970. 4-Oxo-3H-oxazolo[5,4-g]quinazolina puede prepararse de acuerdo con el procedimiento que se describe en el Ejemplo 5 en el documento WO 95/19970. 4-Oxo-3H-triazolo[4,5-g]quinazolina puede prepararse de acuerdo con el procedimiento que se describe en el Ejemplo 7 en el documento WO 95/19970. 6,N-Metil-3H-imidazo[4,5-g]quinazolin-4-ona puede prepararse de acuerdo con el procedimiento que se describe en el Ejemplo 9 en el documento WO 95/19970. Los procedimientos para preparar otros compuestos de la fórmula IV serán obvios para los expertos en la técnica.
Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención incluyen las sales de adición de ácidos de dichos compuestos que se preparan a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, bencenosulfónico, trifluoroacético, cítrico, láctico y maleico. Tales sales pueden prepararse por procedimientos convencionales. Por ejemplo, pueden prepararse simplemente poniendo en contacto las entidades ácida y básica, habitualmente en una relación estequiométrica, bien en un medio acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso, según sea apropiado. Las sales se recuperan por filtración; mediante precipitación con un no disolvente, preferiblemente un disolvente de éter o hidrocarburo, seguido de filtración y de evaporación de un disolvente o, en el caso de soluciones acuosas, mediante liofilización.
Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Tales mezclas diastereoisoméricas pueden separarse en sus diastereoisómeros individuales en base a sus diferencias fisicoquímicas mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo las mezclas enantioméricas en una mezcla diastereoisomérica mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereoisómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales diastereoisómeros en los enantiómeros puros correspondientes. Todos tales isómeros, incluidas las mezclas de diastereoisómeros y los enantiómeros puros se consideran parte de la invención.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes de la familia erbB de proteína tirosina quinasas oncógenas y prooncógenas tales como receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), erbB2, HER3, o HER4 y así están todos adaptados al uso terapéutico como agentes antiproliferativos (por ejemplo, agentes anticancerosos) en mamíferos, en particular en seres humanos. En particular, los compuestos de esta invención son terapéuticos o profilácticos para el tratamiento de una variedad de tumores humanos (incluidos carcinomas, sarcomas, glioblastomas renales, de hígado, riñón, vejiga, mama, gástricos, de ovario, colorrectales, de próstata, pancreáticos, de pulmón, de vulva, tiroideos, hepáticos y diversos tumores de cabeza y cuello) y otras afecciones hiperplásicas tales como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, soriasis) o de la próstata (por ejemplo, HBP). Además, se espera que una quinazolina de la presente invención pueda poseer actividad contra una variedad de leucemias y cánceres linfoides.
También puede esperarse que los compuestos activos sean útiles en el tratamiento de trastornos adicionales en los que están implicadas la expresión aberrante de interacciones entre ligandos y receptores, la activación o los eventos de señalización relacionados con diversas proteína tirosina quinasas, cuya actividad es inhibida por los compuestos de la presente invención.
Tales trastornos pueden incluir aquellos naturaleza neuronal, glial, astrocital, hipotalámica y de otras glándulas, macrofágica, epitelial, estromal, y blastocélica en los que puede estar implicada la función, expresión, activación o señalización aberrantes de las tirosina quinasas erbB. Además, los compuestos de la presente invención pueden poseer utilidad terapéutica en trastornos inflamatorios, angiógenos e inmunológicos que implican tirosina quinasas tanto identificadas como todavía sin identificar que son inhibidas por los compuestos de la presente invención.
La actividad in vitro de los compuestos activos de inhibición de la tirosina quinasa receptora (y así la subsiguiente respuesta proliferativa, por ejemplo, el cáncer) puede determinarse mediante el procedimiento que se detalla más adelante.
La actividad de los compuestos activos, in vitro puede determinarse por la cantidad de inhibición de la fosforilación de un sustrato exógeno (por ejemplo el copolímero aleatorio Lys_{3} - Gastrina o polyGluTyr (4:1)) (I. Posner y cols., J. Biol. Chem. 267 (29), 20638-47 (1992)) sobre la tirosina por una quinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico por un compuesto de experimentación comparado con un control. El receptor humano purificado por afinidad EGF (96 ng) se obtiene de acuerdo con el procedimiento de G. N. Gill, W. Weber, Methods in Enzymology 146, 82-88_(1987) a partir de células A431 (American Type Culture Collection, Rockville, MD) y preincubadas en un tubo microfuge con EGF (2 \mug/ml) en tampón de fosforilación + vanadato (PBV: HEPES 50 mM, a pH 7,4; NaCl 125 mM; MgCl_{2} 24 mM; ortovanadato sódico 100 \muM), en un volumen total de 10 \mul, durante 20-30 minutos a temperatura ambiente. El compuesto de experimentación, disuelto en dimetilsulfóxido (DMSO), se diluye en PBV, y 10 \mul se mezclan con la mezcla de receptor EGF/EGF, y se incuban durante 10-30 minutos a 30ºC. La reacción de fosforilación se inicia mediante la adición 20 \mul de mezcla de ^{33}P-ATP y sustrato (Lys_{3}-Gastrina 120 \muM (secuencia de aminoácidos con el código de una sola letra KKKGPWLEEEEEAYGWLDF), Hepes 50 mM a pH 7,4, ATP 40 \muM, y 2 \muCi de \gamma-[^{33}P]-ATP) a la mezcla de EGFr/EGF y se incuban durante 20 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detiene mediante la adición de 10 \mul de solución de terminación (EDTA 0,5 M, a pH 8; ATP 2 mM) y 6 \mul de HCl 2 N. Los tubos se centrifugan a 14.000 RPM, 4ºC, durante 10 minutos. Se pipetean 35 \mul de sobrenadante de cada tubo sobre un círculo de 2,5 cm de papel Whatman P81, se lavan cuatro veces en ácido acético al 5%, 1 litro por lavado, y después se secan al aire. Esto produce la unión del sustrato al papel sin perder el ATP libre al lavar. El [^{33}P] incorporado se mide por recuento de centelleo líquido. La incorporación en ausencia de sustrato (por ejemplo, Lys_{3}-gastrina) se resta de todos los valores como nivel de fondo y se calcula la inhibición porcentual comparada con controles sin compuesto de experimentación presente.
Tales ensayos, realizados con un intervalo de dosis de compuestos de experimentación, permiten determinar un valor de CI_{50} aproximado para la inhibición in vitro de la actividad de EGFR quinasa. Aunque las propiedades inhibidoras de los compuestos de la Fórmula I varían al cambiar la estructura tal como es de esperar, la actividad mostrada en general por estos agentes, determinada de la forma que se describe anteriormente, está en el intervalo de CI_{50} = 0,0001-30 \muM.
La actividad de los compuestos activos, in vivo puede determinarse mediante la cantidad de inhibición del crecimiento tumoral por un compuesto de experimentación comparado con un control. Los efectos de inhibición del crecimiento tumoral de los diversos compuestos se miden de acuerdo con los procedimientos de Corbett T. H. y cols. "Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure", Cancer Res., 35, 2434-2439 (1975) y Corbett, T. H., y cols., "A Mouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy", Cancer Chemother. Rep. (Parte 2)º, 5, 169-186 (1975), con ligeras modificaciones. Los tumores se inducen en el flanco izquierdo mediante inyección s.c. de células tumorales cultivadas a 1 x 10^{6} log (células de carcinoma de mama humano MDA-MB-468 o de cabeza y cuello humano HN5) suspendidas en 0,10 ml de RPMI 1640. Cuando ha pasado suficiente tiempo para que los tumores sean palpables (2-3 mm de diámetro) los animales de experimentación (ratones atímicos) se tratan con compuesto activo (formulado mediante disolución en DMSO típicamente con una concentración de 60 a 100 mg/ml seguida de una dilución 1:9 en solución salina o, de forma alternativa, una dilución 1:9 en Pluronic P105 al 0,1% en solución salina al 0,9%) mediante las vías de administración intraperitoneal (ip) u oral (po) dos veces al día (es decir, es decir, cada 12 horas) durante 5 días consecutivos. Para determinar un efecto antitumoral, el tumor se mide en milímetros con calibre de Vemier en dos diámetros y se calcula el tamaño del tumor (mg) usando la fórmula: peso del tumor = (longitud x [anchura]^{2})/2, de acuerdo con los procedimientos de Geran, R.I, y cols. "Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems", Tercera Edición, Cancer Chemother. Rep., 3, 1-104 (1972). Los resultados se expresan en términos de inhibición porcentual de acuerdo con la fórmula: Inhibición (%) = (PTu_{control}- PTu_{experimentación})/PTu_{control} x 100%. El sitio en el flanco de la implantación del tumor proporciona efectos reproducibles de respuesta en función de la dosis para una variedad de agentes quimioterapéuticos, y el procedimiento de medición (diámetro del tumor) es un procedimiento fiable para evaluar las tasas de crecimiento tumoral.
La administración de los compuestos activos puede efectuarse mediante cualquier procedimiento que permita la administración de los compuestos al sitio de acción (por ejemplo, células cancerosas). Estos procedimientos incluyen la vía oral, la vía rectal, la vía intraduodenal, la vía intraduodenal, la inyección parenteral (que incluye la vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión), la administración tópica, etc.
La cantidad de compuesto activo que se administra, por supuesto, dependerá del sujeto a tratar, de la gravedad del trastorno, de la forma de administración y del juicio del médico que lo prescribe. Sin embargo, una dosis eficaz está en el intervalo de aproximadamente 0,001-100 mg/kg, preferiblemente 1 a 35 mg/kg en una dosis única o fraccionada. Para un ser humano promedio de 70 kg, esto equivaldría de 0,05 a 7 g/día, preferiblemente 0,2 a 2,5 g/día. Las dosis anteriores pueden seguirse para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, enfermedad renal, pancreatitis o la prevención de la formación de blastocitos (como anticonceptivo).
La composición, por ejemplo, puede estar en una forma adecuada para la administración oral tal como un comprimido, cápsula, píldora, polvo, formulación de liberación mantenida, solución o suspensión; para la inyección parenteral tal como una solución, suspensión o emulsión estéril; o para la administración tópica tal como un ungüento o crema o para la administración rectal en forma de un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas farmacéuticas monodosis adecuadas para la administración única de dosis precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con la presente invención como ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etc.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden contener de 0,1%-95% del compuesto activo, preferiblemente 1%-70%. En cualquier caso, la composición o formulación a administrar contendrá una cantidad compuesto activo en una cantidad eficaz para aliviar o reducir los síntomas en el sujeto que se está tratando, es decir, enfermedades hiperproliferativas, durante el transcurso del tratamiento.
Formas de administración parenteral ejemplares incluyen soluciones o suspensiones de los compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo soluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Tales formas farmacéuticas pueden tamponarse de forma adecuada si se desea.
Vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas inertes, agua y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas pueden, si se desea, contener ingredientes adicionales tales como aromas, aglutinantes, excipientes y similares. Así, para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contengan diversos excipientes, tales como ácido cítrico junto con diversos disgregantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos y agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a menudo son útiles agentes lubricantes tales como estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco con fines de fabricación de comprimidos. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas de gelatina blanda y dura rellenas. Materiales preferidos, para ellas incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilenglicoles de peso molecular elevado. Cuando se desean suspensiones o elixires acuosos para la administración oral, el compuesto activo en ellos puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materias colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o sus combinaciones.
Los procedimientos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo son conocidos, o serán obvios para los expertos en esta técnica. Para ejemplos, véase Remington's Pharmaceutical Sciences., Mack Publishing Company, Easter, Pa., Edición 15ª (1975).
Los compuestos terapéuticos pueden administrarse también a un mamífero distinto de un ser humano. La dosis a administrar a un mamífero dependerá de la especie animal y de la enfermedad o trastorno a tratar. Los compuestos terapéuticos pueden administrarse a los animales en forma de una cápsula, bolo, comprimido o preparación líquida. Los compuestos terapéuticos pueden administrarse también a animales mediante inyección o en forma de un implante. Tales formulaciones se preparan de forma convencional de acuerdo con la práctica veterinaria estándar. De forma alternativa, los compuestos terapéuticos pueden administrarse con la comida del animal y, con este fin, puede prepararse un aditivo concentrado para la comida o mezcla previa para mezclar con la comida normal del animal.
El tratamiento de la enfermedad hiperproliferativa que se describe anteriormente puede aplicarse como tratamiento único o puede implicar, además del compuesto activo, otra u otras sustancias antitumorales. Tal tratamiento conjunto puede lograrse mediante la dosificación simultánea, secuencial, cíclica o separada de los componentes individuales del tratamiento.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la invención. La cromatografía líquida de alta presión (HPLC) que se usa en los siguientes ejemplos y preparaciones se realizó de acuerdo con el procedimiento siguiente a no ser que se modifique en los ejemplos específicos. Columna de cartucho Perkin-Elmer Pecosphere® 3X3C (3 mm x 3 cm, C18: disponible de Perkin Elmer Corp., Norwalk, CT 06859) con una precolumna Brownlee (marca) RP-8 Newguard (7 micrómetros, 3,2 mm x 15 mm, disponible de Applied Biosystems Inc., San Jose, CA 95134) que se equilibró previamente en tampón de acetato de amonio a pH 4,50, 200 mM. Las muestras se eluyeron usando un gradiente lineal de acetonitrilo al 0-100% a pH 4,60, acetato NH_{4} 200 mM durante 10 minutos con un caudal de 3,0 ml/min. Los cromatogramas se generaron en el intervalo de 240-400 nm usando un detector de ordenación de diodos.
Ejemplo 1 Clorhidrato de 4-(3-etinilanilino)imidazo[4,5-g]quinazolina
Una mezcla de 4-metiltio-6H-imidazo[4,5-g]quinazolina (0,0455 g, 0,210 mmol), preparada tal como se describe en Leonard, N.J.; Morrice. A.G.; Sprecker, M.A., J. Org. Chem. 1975, 40 (3), 356-363, 3-etinilanilina (0,0672 g, 0,574 mmol) y clorhidrato de piridina (0,0274 g, 0,237 mmol) en t-butanol (5 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas después se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó y se lavó con t-butanol proporcionando clorhidrato de 4-(3-etinilanilino)imidazo[4,5-g]-quinazolina en forma de un sólido amarillo: 0,0349 g (58%): RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 4,34 (1H, s), 7,48 (1H, m), 7,53 (1H, m), 7,82 (1H, m), 7,98 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,81 (1H, s), 8,99 (1H, s), 9,24 (1H, s), 11,49 (1H, br s ); m/e 286 (M+1).
Ejemplo 2 Clorhidrato de (3-etinilfenil)-(1-metil-1H-imidazo[4,5-g]quinazolin-8-il)amina
Una mezcla ce 6-N-metil-4-metiltioimidazo[4,5-g]quinazolina (0,1016 g, 0,441 mmol), 3-etinilaminilina (0,1683 g, 1,44 mmol), y clorhidrato de piridina (0,0769 g, 0,665 mmol) en t-butanol (3 ml) se sometió a reflujo durante 4 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Clorhidrato de (3-etinilfenil)-(1-metil-1H-imidazo[4,5-g]quinazolin-8-il)amina precipitó de la mezcla de reacción: 0,0981 g (66%); pf 233-238ºC (descompuesto).

Claims (13)

1. Un compuesto de la fórmula
5
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
n es de 0 a 2;
R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alcoxi C_{1}-C_{4}, -NR^{6}R^{7}, y -SO_{2}R^{5};
cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, -NR^{6}R^{7}, y alcoxi C_{1}-C_{4}, en el que dicho grupo alquilo y los restos alquilo de dichos grupos R^{2} están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alcoxi C_{1}-C_{4}, -NR^{6}R^{7}, y -SO_{2}R^{5};
R^{3} es -(etinil)-R^{8}, en el que R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por hidroxi, -OR^{6} o -NR^{6}R^{7};
cada R^{5} es alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por 1 a 3 halógenos;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno y R^{5}.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n es 0, R^{1} es H, R^{3} es -(etinil)-R^{8} y R^{6} es H o metilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{3} es -(etinil)-H.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es
4-(3-etinilanilino)imidazo[4,5-g]quinazolina;
(3-etinilfenil)-(1-metil-1H-imidazo[4,5-g]quinazolin-8-il)amina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos anteriores.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. El uso de un compuesto tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el trastorno hiperproliferativo es cáncer.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el cáncer es cáncer de cerebro, pulmón, células escamosas, vejiga, gástrico, pancreático, de mama, cabeza, cuello, esófago, próstata, colorrectal, ginecológico o tiroideo.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el trastorno hiperproliferativo no es canceroso.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el trastorno hiperproliferativo es soriasis o una hiperplasia benigna de la piel o próstata.
11. El uso de un compuesto tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de pancreatitis o enfermedad renal en un mamífero.
12. El uso de un compuesto tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para la prevención de la implantación de blastocitos en un mamífero.
13. Un compuesto tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como medicamento.
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