JP6374392B2 - Xbp1、cd138およびcs1ペプチド、該ペプチドを含有する薬学的組成物、ならびにかかるペプチドおよび組成物を使用する方法 - Google Patents
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Description
本出願に記載の研究は、米国国立衛生研究所によってそれぞれ授与された助成金PO1−78378、PO1−155258およびP50−100707に支援された。したがって、政府は、本発明における特定の権利を有する。
弱毒化された微生物、組換えタンパク質およびDNAワクチンを含むいくつかのタイプのワクチンが、感染症の防止のために開発された。近年、がん患者を処置するためのワクチン免疫療法の開発に関する研究が行われている。
本開示は、HLA−A分子などのMHCクラス1分子に結合する免疫原性ペプチドに関する。X−Boxタンパク質1(XBP1)、CD138およびCD2サブセット1(CS1)に由来するペプチドは、免疫原性であり、例えば、様々ながん細胞に対して免疫応答を誘導するために有用であることが見出された。いくつかの実施形態において、それらのペプチドは、HLA−A分子に対する高い親和性、HLA−Aのペプチド結合間隙(peptide binding cleft)内における高い安定性、ならびに細胞(例えば、がん細胞)の表面上でMHC分子との関連で発現された場合、T細胞(例えば、エフェクターメモリーT細胞および/またはセントラルメモリーT細胞)の活性化および増殖を誘導する能力を有する。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
(項目1)
本明細書中に記載されている非スプライシング型XBP1ペプチド、本明細書中に記載されているスプライシング型XBP1ペプチド、本明細書中に記載されているCD138ペプチドおよび本明細書中に記載されているCS−1ペプチド、ならびに必要に応じて、薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目2)
前記非スプライシング型XBP1ペプチドが、35アミノ酸長以下であり、配列番号6のアミノ酸配列を含む、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目3)
前記スプライシング型XBP1ペプチドが、35アミノ酸長以下であり、配列番号10のアミノ酸配列を含む、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目4)
前記CD138ペプチドが、35アミノ酸長以下であり、配列番号12のアミノ酸配列を含む、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目5)
前記非スプライシング型CS−1ペプチドが、35アミノ酸長以下であり、配列番号16のアミノ酸配列を含む、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目6)
前記非スプライシング型XBP1ペプチドが、配列番号6のアミノ酸配列からなる、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目7)
前記スプライシング型XBP1ペプチドが、配列番号10のアミノ酸配列からなる、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目8)
前記CD138ペプチドが、配列番号12のアミノ酸配列からなる、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目9)
前記CS−1ペプチドが、配列番号16のアミノ酸配列からなる、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目10)
前記非スプライシング型XBP1ペプチドが、35アミノ酸長以下であり、配列番号6のアミノ酸配列を含み;前記スプライシング型XBP1ペプチドが、35アミノ酸長以下であり、配列番号10のアミノ酸配列を含み;前記CD138ペプチドが、35アミノ酸長以下であり、配列番号12のアミノ酸配列を含み;かつ前記CS−1ペプチドが、35アミノ酸長以下であり、配列番号16のアミノ酸配列を含む、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目11)
前記非スプライシング型XBP1ペプチドが、配列番号6のアミノ酸配列からなり;前記スプライシング型XBP1ペプチドが、配列番号10のアミノ酸配列からなり;前記CD138ペプチドが、配列番号12のアミノ酸配列からなり;かつ前記CS−1ペプチドが、配列番号16のアミノ酸配列からなる、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目12)
1つ以上の免疫刺激剤または免疫調節剤をさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目13)
前記免疫刺激剤が、カルボキシメチルセルロース、ポリイノシン酸−ポリシチジル酸およびポリ−L−リジン二本鎖RNAを含むアジュバント(例えば、ポリIC−LC、例えば、ヒルトノール);水と油のエマルジョンを含むアジュバント(例えば、モンタナイド);ならびにタンパク質(例えば、サイトカイン、GCSF、GM−CSF)を含むアジュバントから選択される、項目12に記載の薬学的組成物。
(項目14)
前記免疫調節剤が、免疫系を活性化する抗体(例えば、抗CTLA4抗体、例えば、イピリムマブまたはトレメリムマブ);抗PD−1抗体、抗PDL−1抗体、小分子アジュバント(例えば、サリドマイドまたはサリドマイド誘導体、例えば、レナリドマイド)から選択される、項目12に記載の薬学的組成物。
(項目15)
項目1〜14のいずれかに記載の組成物および該組成物を被験体に投与するための指示を含むキット。
(項目16)
1つ以上の薬学的に許容され得るキャリアをさらに含む、項目15に記載のキット。
(項目17)
1つ以上の免疫刺激剤および/または免疫調節剤をさらに含む、項目15または16に記載のキット。
(項目18)
前記被験体が、がん、例えば、乳がん、結腸がん、膵がん、前立腺がん、白血病(例えば、AMLまたはCML)、多発性骨髄腫またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症(Waldenstrom’s macrogloulinemia)を有する、項目15〜17のいずれかに記載のキット。
(項目19)
前記被験体が、くすぶり型多発性骨髄腫を有する、項目15〜17のいずれかに記載のキット。
(項目20)
容器および該容器内に含められた項目1〜14のいずれかに記載の組成物を含む、製造品。
(項目21)
前記容器が、前記組成物が哺乳動物において免疫応答を誘導するために使用するためのものであることを示す表示を有する、項目20に記載の製造品。
(項目22)
前記容器が、前記組成物が、がん、例えば、乳がん、結腸がん、膵がん、白血病(例えば、AMLまたはCML)、多発性骨髄腫またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置するために使用するためのものであることを示す表示を有する、項目20に記載の製造品。
(項目23)
前記容器が、前記組成物が、くすぶり型多発性骨髄腫を処置するために使用するためのものであることを示す表示を有する、項目20に記載の製造品。
(項目24)
前記組成物を前記哺乳動物に投与するための指示をさらに含む、項目20〜23のいずれかに記載の製造品。
(項目25)
被験体において免疫応答を誘導するための方法であって、該方法は、項目1〜14のいずれかに記載の組成物を被験体に送達する工程を含む、方法。
(項目26)
前記組成物を前記被験体に送達した後に、該被験体において免疫応答が生じたかを決定する工程をさらに含む、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記被験体が、ヒトである、項目25または26に記載の方法。
(項目28)
前記被験体が、乳がん、結腸がん、膵がん、白血病(例えば、AMLまたはCML)、多発性骨髄腫またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症を有するか、または有していると疑われる、項目25〜27のいずれか1項に記載の方法。
(項目29)
前記被験体が、くすぶり型多発性骨髄腫を有する、項目25〜27のいずれか1項に記載の方法。
(項目30)
1つ以上のがん細胞が、XBP1、CD138またはCS1を発現しているかを決定する工程をさらに含む、項目28に記載の方法。
(項目31)
前記被験体が、がん、例えば、乳がん、結腸がん、白血病(例えば、AMLまたはCML)、多発性骨髄腫またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症から寛解している、項目28または30に記載の方法。
(項目32)
前記組成物を、さらなる処置、例えば、1つ以上の化学療法剤、1つ以上の形態の電離放射線または1つ以上の免疫療法剤と組み合わせて投与する工程を含む、項目25〜31のいずれかに記載の方法。
(項目33)
前記被験体に1つ以上の免疫刺激剤および/または免疫調節剤を投与する工程をさらに含む、項目25〜31のいずれか1項に記載の方法。
(項目34)
前記免疫刺激剤が、カルボキシメチルセルロース、ポリイノシン酸−ポリシチジル酸およびポリ−L−リジン二本鎖RNAを含むアジュバント(例えば、ポリIC−LC、例えば、ヒルトノール);水と油のエマルジョンを含むアジュバント(例えば、モンタナイド);ならびにタンパク質(例えば、サイトカイン、GCSF、GM−CSF)を含むアジュバントから選択される、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記免疫調節剤が、免疫系を活性化する抗体(例えば、抗CTLA4抗体、例えば、イピリムマブまたはトレメリムマブ、PD−1抗体、抗PDL−1抗体);小分子アジュバント(例えば、サリドマイドまたはサリドマイド誘導体、例えば、レナリドマイド)から選択される、項目33に記載の方法。
(項目36)
がん、例えば、乳がん、結腸がん、膵がん、白血病(例えば、AMLまたはCML)、多発性骨髄腫またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置するための方法であって、該方法は、項目1〜14のいずれかに記載の任意の組成物の1つ以上を被験体に投与する工程を含み、ここで、該被験体は、がん、例えば、乳がん、結腸がん、膵がん、白血病(例えば、AMLまたはCML)、多発性骨髄腫またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症を有するか、または発症するリスクがある、方法。
(項目37)
1つ以上の免疫刺激剤および/または免疫調節剤を前記被験体に投与する工程をさらに含む、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記免疫刺激剤が、カルボキシメチルセルロース、ポリイノシン酸−ポリシチジル酸およびポリ−L−リジン二本鎖RNAを含むアジュバント(例えば、ポリIC−LC、例えば、ヒルトノール);水と油のエマルジョンを含むアジュバント(例えば、モンタナイド);ならびにタンパク質(例えば、サイトカイン、GCSF、GM−CSF)を含むアジュバントから選択される、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記免疫調節剤が、免疫系を活性化する抗体(例えば、抗CTLA4抗体、例えば、イピリムマブまたはトレメリムマブ、PD−1抗体、PDL−1抗体);小分子アジュバント(例えば、サリドマイドまたはサリドマイド誘導体、例えば、レナリドマイド)から選択される、項目37に記載の方法。
(項目40)
くすぶり型多発性骨髄腫を処置するための方法であって、該方法は、項目1〜14のいずれかに記載の任意の組成物の1つ以上を被験体に投与する工程を含み、ここで、該被験体は、くすぶり型多発性骨髄腫を有する、方法。
(項目41)
1つ以上の免疫刺激剤および/または免疫調節剤を前記被験体に投与する工程をさらに含む、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記免疫刺激剤が、カルボキシメチルセルロース、ポリイノシン酸−ポリシチジル酸およびポリ−L−リジン二本鎖RNAを含むアジュバント(例えば、ポリIC−LC、例えば、ヒルトノール);水と油のエマルジョンを含むアジュバント(例えば、モンタナイド);ならびにタンパク質(例えば、サイトカイン、GCSF、GM−CSF)を含むアジュバントから選択される、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記免疫調節剤が、免疫系を活性化する抗体(例えば、抗CTLA4抗体、例えば、イピリムマブまたはトレメリムマブ、PD−1抗体、抗PDL−1抗体);小分子アジュバント(例えば、サリドマイドまたはサリドマイド誘導体、例えば、レナリドマイド)から選択される、項目41に記載の方法。
(項目44)
被験体における乳がんを処置する方法であって、該方法は、本明細書中に記載されている非スプライシング型XBP1ペプチド、本明細書中に記載されているスプライシング型XBP1ペプチド、本明細書中に記載されているCD138ペプチドおよび本明細書中に記載されているCS−1ペプチドのうちの1つ以上を投与し、それにより、乳がんを有する該被験体を処置する工程を含む、方法。
(項目45)
前記非スプライシング型XBP1ペプチドが、35アミノ酸長以下であり、配列番号6のアミノ酸配列を含む、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記スプライシング型XBP1ペプチドが、35アミノ酸長以下であり、配列番号10のアミノ酸配列を含む、項目44に記載の方法。
(項目47)
前記CD138ペプチドが、35アミノ酸長以下であり、配列番号12のアミノ酸配列を含む、項目44に記載の方法。
(項目48)
前記CS−1ペプチドが、35アミノ酸長以下であり、配列番号16のアミノ酸配列を含む、項目44に記載の方法。
(項目49)
前記非スプライシング型XBP1ペプチドが、配列番号6のアミノ酸配列からなる、項目44に記載の方法。
(項目50)
前記スプライシング型XBP1ペプチドが、配列番号10のアミノ酸配列からなる、項目44に記載の方法。
(項目51)
前記CD138ペプチドが、配列番号12のアミノ酸配列からなる、項目44に記載の方法。
(項目52)
前記CS−1ペプチドが、配列番号16のアミノ酸配列からなる、項目44に記載の方法。
(項目53)
被験体における結腸がんを処置する方法であって、該方法は、本明細書中に記載されている非スプライシング型XBP1ペプチド、本明細書中に記載されているスプライシング型XBP1ペプチド、本明細書中に記載されているCD138ペプチドおよび本明細書中に記載されているCS−1ペプチドのうちの1つ以上を投与し、それにより、結腸がんを有する該被験体を処置する工程を含む、方法。
(項目54)
前記非スプライシング型XBP1ペプチドが、35アミノ酸長以下であり、配列番号6のアミノ酸配列を含む、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記スプライシング型XBP1ペプチドが、35アミノ酸長以下であり、配列番号10のアミノ酸配列を含む、項目53に記載の方法。
(項目56)
前記CD138ペプチドが、35アミノ酸長以下であり、配列番号12のアミノ酸配列を含む、項目53に記載の方法。
(項目57)
前記CS−1ペプチドが、35アミノ酸長以下であり、配列番号16のアミノ酸配列を含む、項目53に記載の方法。
(項目58)
前記非スプライシング型XBP1ペプチドが、配列番号6のアミノ酸配列からなる、項目53に記載の方法。
(項目59)
前記スプライシング型XBP1ペプチドが、配列番号10のアミノ酸配列からなる、項目53に記載の方法。
(項目60)
前記CD138ペプチドが、配列番号12のアミノ酸配列からなる、項目53に記載の方法。
(項目61)
前記CS−1ペプチドが、配列番号16のアミノ酸配列からなる、項目53に記載の方法。
(項目62)
被験体における膵がんを処置する方法であって、該方法は、本明細書中に記載されている非スプライシング型XBP1ペプチド、本明細書中に記載されているスプライシング型XBP1ペプチド、本明細書中に記載されているCD138ペプチドおよび本明細書中に記載されているCS−1ペプチドのうちの1つ以上を投与し、それにより、膵がんを有する該被験体を処置する工程を含む、方法。
(項目63)
前記非スプライシング型XBP1ペプチドが、35アミノ酸長以下であり、配列番号6のアミノ酸配列を含む、項目62に記載の方法。
(項目64)
前記スプライシング型XBP1ペプチドが、35アミノ酸長以下であり、配列番号10のアミノ酸配列を含む、項目62に記載の方法。
(項目65)
前記CD138ペプチドが、35アミノ酸長以下であり、配列番号12のアミノ酸配列を含む、項目62に記載の方法。
(項目66)
前記CS−1ペプチドが、35アミノ酸長以下であり、配列番号16のアミノ酸配列を含む、項目62に記載の方法。
(項目67)
前記非スプライシング型XBP1ペプチドが、配列番号6のアミノ酸配列からなる、項目62に記載の方法。
(項目68)
前記スプライシング型XBP1ペプチドが、配列番号10のアミノ酸配列からなる、項目58に記載の方法。
(項目69)
前記CD138ペプチドが、配列番号12のアミノ酸配列からなる、項目62に記載の方法。
(項目70)
前記CS−1ペプチドが、配列番号16のアミノ酸配列からなる、項目62に記載の方法。
(項目71)
被験体における白血病(例えば、AML)を処置する方法であって、該方法は、本明細書中に記載されている非スプライシング型XBP1ペプチド、本明細書中に記載されているスプライシング型XBP1ペプチド、本明細書中に記載されているCD138ペプチドおよび本明細書中に記載されているCS−1ペプチドのうちの1つ以上を投与し、それにより、白血病を有する該被験体を処置する工程を含む、方法。
(項目72)
前記非スプライシング型XBP1ペプチドが、35アミノ酸長以下であり、配列番号6のアミノ酸配列を含む、項目71に記載の方法。
(項目73)
前記スプライシング型XBP1ペプチドが、35アミノ酸長以下であり、配列番号10のアミノ酸配列を含む、項目71に記載の方法。
(項目74)
前記CD138ペプチドが、35アミノ酸長以下であり、配列番号12のアミノ酸配列を含む、項目71に記載の方法。
(項目75)
前記CS−1ペプチドが、35アミノ酸長以下であり、配列番号16のアミノ酸配列を含む、項目71に記載の方法。
(項目76)
前記非スプライシング型XBP1ペプチドが、配列番号6のアミノ酸配列からなる、項目71に記載の方法。
(項目77)
前記スプライシング型XBP1ペプチドが、配列番号10のアミノ酸配列からなる、項目71に記載の方法。
(項目78)
前記CD138ペプチドが、配列番号12のアミノ酸配列からなる、項目71に記載の方法。
(項目79)
前記CS−1ペプチドが、配列番号16のアミノ酸配列からなる、項目71に記載の方法。
本開示は、XBP1、CD138およびCS−1に由来する免疫原性ペプチド(およびそれらの薬学的組成物)を特徴とし、それは、例えば、被験体において、免疫応答を誘導する(例えば、CTL応答を刺激する)ためまたは抗体の産生を刺激するために使用され得る。それらのペプチドは、種々の用途(例えば、免疫応答を誘導するための方法、抗体を産生させるための方法、ならびにがん(例えば、肺がん、肝臓がん、胆管がん、胃がん、子宮頸がん、鼻咽頭がん、乳がん、結腸がん、膵がん、前立腺がん、白血病(例えば、AMLまたはCML)および形質細胞障害(例えば、多発性骨髄腫またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症))または前がん性の障害(例えば、くすぶり型多発性骨髄腫))を処置するための方法)において使用され得る。それらのペプチドはまた、MHC分子多量体組成物に含められ得、例えば、細胞集団中のT細胞を検出するための方法において使用され得る。
グループAペプチド。本開示は、表1に示されるような配列番号1〜18のいずれか1つと十分な同一性を有するかまたは同一であるアミノ酸配列を含む単離されたペプチド(「グループAペプチド」)を特徴とする。
MVVVAAAPNPADGTPKVLLLSGQPASAAGAPAGQALPLMVPAQRGASPEAASGGLPQARKRQRLTHLSPEEKALRRKLKNRVAAQTARDRKKARMSELEQQVVDLEEENQKLLLENQLLREKTHGLVVENQELRQRLGMDALVAEEEAEAKGNEVRPVAGSAESAALRLRAPLQQVQAQLSPLQNISPWILAVLTLQIQSLISCWAFWTTWTQSCSSNALPQSLPAWRSSQRSTQKDPVPYQPPFLCQWGRHQPSWKPLMN(配列番号19;Genbankアクセッション番号NP_005071)を有するスプライシングされていない形態のヒトXBP1タンパク質からの少なくとも5つ(例えば、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34または35個)連続したアミノ酸のアミノ酸配列を有するペプチド、ならびに配列番号19のアミノ酸配列に由来するアミノ酸の1、2、3、4、5つ以下の置換(例えば、保存的置換)を有するペプチドのことを指す。表1において言及されたアミノ酸位置は、配列番号19に基づく。
MVVVAAAPNPADGTPKVLLLSGQPASAAGAPAGQALPLMVPAQRGASPEAASGGLPQARKRQRLTHLSPEEKALRRKLKNRVAAQTARDRKKARMSELEQQVVDLEEENQKLLLENQLLREKTHGLVVENQELRQRLGMDALVAEEEAEAKGNEVRPVAGSAESAAGAGPVVTPPEHLPMDSGGIDSSDSESDILLGILDNLDPVMFFKCPSPEPASLEELPEVYPEGPSSLPASLSLSVGTSSAKLEAINELIRFDHIYTKPLVLEIPSETESQANVVVKIEEAPLSPSENDHPEFIVSVKEEPVEDDLVPELGISNLLSSSHCPKPSSCLLDAYSDCGYGGSLSPFSDMSSLLGVNHSWEDTFANELFPQLISV(配列番号20;Genbankアクセッション番号NP_001073007)を有するスプライシングされた形態のヒトXBP1(XBP1スプライシング型)タンパク質からの少なくとも5つ(例えば、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、31、32、33、34または35個)連続したアミノ酸のアミノ酸配列を有するペプチド、ならびに配列番号20のアミノ酸配列に由来するアミノ酸の1、2、3、4、5つ以下の置換(例えば、保存的置換)を有するペプチドのことを指す。表1において言及されたアミノ酸位置は、配列番号20に基づく。
MRRAALWLWLCALALSLQPALPQIVATNLPPEDQDGSGDDSDNFSGSGAGALQDITLSQQTPSTWKDTQLLTAIPTSPEPTGLEATAASTSTLPAGEGPKEGEAVVLPEVEPGLTAREQEATPRPRETTQLPTTHQASTTTATTAQEPATSHPHRDMQPGHHETSTPAGPSQADLHTPHTEDGGPSATERAAEDGASSQLPAAEGSGEQDFTFETSGENTAVVAVEPDRRNQSPVDQGATGASQGLLDRKEVLGGVIAGGLVGLIFAVCLVGFMLYRMKKKDEGSYSLEEPKQANGGAYQKPTKQEEFYA(配列番号21;Genbankアクセッション番号NP_002988)を有するヒトCD138タンパク質からの少なくとも5つ(例えば、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34または35個)連続したアミノ酸のアミノ酸配列を有するペプチド、ならびに配列番号21のアミノ酸配列に由来するアミノ酸の1、2、3、4、5つ以下の置換(例えば、保存的置換)を有するペプチドのことを指す。表1において言及されたアミノ酸位置は、配列番号21に基づく。
MAGSPTCLTLIYILWQLTGSAASGPVKELVGSVGGAVTFPLKSKVKQVDSIVWTFNTTPLVTIQPEGGTIIVTQNRNRERVDFPDGGYSLKLSKLKKNDSGIYYVGIYSSSLQQPSTQEYVLHVYEHLSKPKVTMGLQSNKNGTCVTNLTCCMEHGEEDVIYTWKALGQAANESHNGSILPISWRWGESDMTFICVARNPVSRNFSSPILARKLCEGAADDPDSSMVLLCLLLVPLLLSLFVLGLFLWFLKRERQEEYIEEKKRVDICRETPNICPHSGENTEYDTIPHTNRTILKEDPANTVYSTVEIPKKMENPHSLLTMPDTPRLFAYENVI(配列番号22;Genbankアクセッション番号NP_067004)を有するヒトCS−1タンパク質からの少なくとも5つ(例えば、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34または35個)連続したアミノ酸のアミノ酸配列を有するペプチド、ならびに配列番号22のアミノ酸配列に由来するアミノ酸の1、2、3、4、5つ以下の置換(例えば、保存的置換)を有するペプチドのことを指す。表1において言及されたアミノ酸位置は、配列番号22に基づく。
本明細書中に記載されるペプチドは、関連する配列が、配列番号19〜22を有する野生型で全長の成熟ヒトタンパク質として存在する場合、多くの場合、それらのペプチドのNおよびC末端アミノ酸の残基番号を用いて言及される(例えば、XBP1118−126)。これらのペプチドは、頻繁に、配列番号19〜22を有する野生型で全長の成熟タンパク質の対応するセグメントと同一の配列を有し得る。しかしながら、用語「非スプライシング型XBP1ペプチド」(例えば、アミノ酸位置:118〜136、185〜193、186〜194、190〜198、193〜200または111〜119を有する非スプライシング型XBP1ペプチド)、「スプライシング型XBP1ペプチド」(例えば、アミノ酸位置:197〜205、194〜202、224〜232、368〜376を有するスプライシング型XBP1ペプチド)、「CD138ペプチド」(例えば、アミノ酸位置:256〜264、265〜273、260〜268、5〜13または7〜15を有するCD138ペプチド)およびCS1ペプチド(例えば、アミノ酸位置236〜245、240〜248、239〜247、232〜240または9〜17を有するCS−1ペプチド)が、ヒト以外の種の(それぞれ)XBP1非スプライシング型ペプチド、XBP1スプライシング型ペプチド、CD138またはCS−1ポリペプチドのペプチドフラグメントであり得ることが理解される。当業者によって認識されるように、そのような非ヒトポリペプチドのペプチドフラグメントのNおよびC末端のアミノ酸の番号は、ヒトポリペプチドの対応するペプチドフラグメントにおける番号と必ずしも同じでない。さらに、非ヒトポリペプチドのペプチドフラグメントの長さおよび/またはアミノ酸は、ヒトポリペプチドの対応するペプチドフラグメントにおけるそれらと必ずしも同じでないだろう。当業者は、非ヒトの非スプライシング型XBP1、スプライシング型XBP1、CD138およびCS−1ポリペプチドに由来するペプチドのN末端およびC末端のアミノ酸、長さならびにアミノ酸配列を確立する方法を承知しているだろう。これを行うために有用な方法の1つは、配列アラインメント、特に、最大相同性(maximum homology)配列アラインメントである。
本開示は、1つ以上(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個)の本明細書中に記載される任意のペプチド(または本明細書中に記載される融合タンパク質)をコードする核酸配列(ならびに核酸配列を含む核酸ベクター)およびそれを産生させるための方法も特徴とする。そのような方法は、必要に応じて、1つ以上の本明細書中に記載される任意のペプチド(または本明細書中に記載される融合タンパク質)をコードする核酸配列を含む核酸ベクターを含む細胞(または細胞の群)を提供する工程(その核酸配列は、発現調節配列に作動可能に連結されている)、およびその細胞を、そのペプチド(または融合タンパク質)の発現を可能にする条件下で培養する工程を含み得る。その方法は、その細胞またはその細胞を培養した培地から1つ以上のペプチド(またはタンパク質)を単離する工程も含み得る。
本明細書中に記載される任意のペプチド(または融合タンパク質)の発現または合成の後、それらのペプチド(または融合タンパク質)は、さらに処理され得る。そのさらなる処理には、ペプチド(または融合タンパク質)に対する化学的もしくは酵素的な修飾が含まれ得るか、またはそれらのペプチド(または融合タンパク質)が修飾される場合、その処理には、既存の修飾の酵素的もしくは化学的な変更またはその両方が含まれ得る。ペプチドのさらなる処理には、異種アミノ酸配列(例えば、上に記載された任意の異種アミノ酸配列であるがこれらに限定されない)の付加(共有結合性または非共有結合性の連結)が含まれ得る。酵素的処理は、ペプチドを、例えば、1つ以上のプロテアーゼ、ホスファターゼまたはキナーゼと、そのペプチドが修飾されるのを可能にする条件下で、接触させる工程を含み得る。酵素的処理は、ペプチドを、そのペプチドをグリコシル化することができるかまたはそのペプチドのグリコシル化を修飾することができる1つ以上の酵素(例えば、オリゴサッカリルトランスフェラーゼまたはマンノシダーゼ)と、接触させる工程を含み得る。
本明細書中に記載されるペプチド、融合タンパク質、およびそれらのペプチドまたは融合タンパク質をコードする核酸のいずれかが、薬学的組成物に組み込まれ得る。そのような組成物は、典型的には、それらのペプチド(および/またはそれらのペプチドをコードする核酸)の1つ以上および薬学的に許容され得るキャリアを含む。本明細書中で使用される場合、語「薬学的に許容され得るキャリア」には、医薬の投与に適合する、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。1つ以上のペプチドが、シロップ、エリキシル、懸濁液、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、溶液、クリーム、軟膏、ローション、ゲル、エマルジョンなどの形態の薬学的組成物として製剤化され得る。補助的な活性な化合物(例えば、1つ以上の化学療法剤)もまた、組成物に組み込まれ得る。好ましくは、組成物は、本明細書中に記載される2つ以上(例えば、2、3、4、5または6つ)のペプチドを含む。組成物は、本明細書中に開示される免疫原性ペプチド以外の免疫原性ペプチド、例えば、WT1由来のペプチドまたはその誘導体、例えば、本明細書中に記載されるような免疫原性ペプチドも含み得る。他の免疫原性ペプチドとしては、MUC1由来の免疫原性ペプチド、gp100由来の免疫原性ペプチド、TRP−2由来の免疫原性ペプチド、MAG1由来の免疫原性ペプチド、NY−ESO1由来の免疫原性ペプチド、HER−2由来の免疫原性ペプチド;およびAIM2由来の免疫原性ペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示は、(i)上に記載された1つ以上の任意のペプチド、および(ii)主要組織適合複合体(MHC)分子多量体を含む組成物も特徴とする。その多量体は、2つ以上(例えば、3、4、5、6、7、8、9または10個以上)のMHC分子全体またはMHC分子のペプチド結合領域を含む。その1つ以上のペプチドは、MHC分子多量体と会合(例えば、共有結合的または非共有結合的に結合)し得る。
本明細書中に記載される、ペプチド、融合タンパク質(およびそれらの薬学的組成物)、MHC多量体を含む組成物、キットおよび製造品は、種々の方法において使用され得る。例えば、本明細書中に記載されるペプチドは、(i)被験体(例えば、がんを有する被験体)において免疫応答を誘導するため;(ii)培養中のT細胞(例えば、セントラルメモリーT細胞および/またはエフェクターメモリーT細胞)を活性化するため;および/または(iii)がんを処置するためもしくは防止するために、使用され得る。がんとしては、例えば、肺がん、肝臓がん、胆管がん、胃がん、子宮頸がん、鼻咽頭がん、乳がん、結腸がん、膵がん、血液細胞がん、例えば、形質細胞がん、例えば、多発性骨髄腫および白血病(leaukemia)、例えば、AMLまたはCMLが挙げられる。本明細書中に記載されるペプチドは、くすぶり型多発性骨髄腫などの前がん状態を処置するためにも使用され得る。上に記載されたように、MHC多量体を含む組成物は、例えば、無関係のT細胞の集団内の抗原特異的T細胞を検出するために、使用され得る。
本開示は、被験体において免疫応答を誘導するための種々の方法も特徴とする。被験体において免疫応答を誘導するための方法は、本明細書中に記載される任意の1つ以上のペプチドまたは本明細書中に記載される任意の薬学的組成物を被験体に投与する工程を含み得る。免疫応答は、CD8+T細胞、CD4+T細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、TH1応答、TH2応答または両方のタイプの応答の組み合わせであり得る。
アルキル化剤(ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素およびトリアゼンを含むが、これらに限定されない):ウラシルマスタード(Aminouracil Mustard(登録商標)、Chlorethaminacil(登録商標)、Demethyldopan(登録商標)、Desmethyldopan(登録商標)、Haemanthamine(登録商標)、Nordopan(登録商標)、Uracil nitrogen mustard(登録商標)、Uracillost(登録商標)、Uracilmostaza(登録商標)、Uramustin(登録商標)、Uramustine(登録商標))、クロルメチン(Mustargen(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標)、Neosar(登録商標)、Clafen(登録商標)、Endoxan(登録商標)、Procytox(登録商標)、Revimmune(商標))、イホスファミド(Mitoxana(登録商標))、メルファラン(Alkeran(登録商標))、クロラムブシル(Leukeran(登録商標))、ピポブロマン(Amedel(登録商標)、Vercyte(登録商標))、トリエチレンメラミン(Hemel(登録商標)、Hexalen(登録商標)、Hexastat(登録商標))、トリエチレンチオホスホルアミン、テモゾロミド(Temodar(登録商標))、チオテパ(Thioplex(登録商標))、ブスルファン(Busilvex(登録商標)、Myleran(登録商標))、カルムスチン(BiCNU(登録商標))、ロムスチン(CeeNU(登録商標))、ストレプトゾシン(Zanosar(登録商標))およびダカルバジン(DTIC−Dome(登録商標))。
免疫原(例えば、本明細書中に記載される任意の1つ以上のペプチド)に特異的な抗体を産生させる方法は、当該分野で公知であり、下記に詳述される。例えば、本明細書中に記載されるペプチドに特異的な抗体または抗体フラグメントは、免疫化によって、例えば、動物を用いて、またはファージディスプレイなどのインビトロの方法によって、生成され得る。本明細書中に記載されるペプチドの全部または一部は、抗体または抗体フラグメントを生成するために使用され得る。
がん(例えば、形質細胞障害、例えば、多発性骨髄腫および/もしくはワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはXBP1、CD138もしくはCS1が発現されている任意のがん(例えば、肺がん、肝臓がん、胆管がん、胃がん、子宮頸がん、鼻咽頭がん、乳がん、結腸がん、膵がん、白血病、例えば、AMLまたはCML))または前がん状態(例えば、くすぶり型多発性骨髄腫)を有する被験体に対する治療を選択するための方法は、必要に応じて、被験体のがんの1つ以上の細胞(例えば、形質細胞)がXBP1を発現しているかを決定する工程;および1つ以上の細胞がXBP1を発現している場合、その被験体に対する治療として、本明細書中に記載されるペプチドまたは組成物、例えば、本明細書中に記載されるXBP1ペプチドまたはXBP1ペプチドを含む組成物を選択する工程を含む。
本開示は、種々のキットも特徴とする。それらのキットは、例えば、1つ以上(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個以上)の本明細書中に記載される任意のペプチドまたは組成物(または1つ以上のペプチドをコードする核酸配列を含む発現ベクター);およびそのペプチドまたは組成物を被験体に投与するための指示を含み得る。そのキットは、1つ以上の薬学的に許容され得るキャリアおよび/または1つ以上の免疫刺激剤および/または1つ以上の免疫調節剤を含み得る。免疫刺激剤は、例えば、Tヘルパーエピトープ、変更されたペプチドリガンドまたはアジュバントであり得る。1つの実施形態において、免疫刺激剤は、カルボキシメチルセルロース、ポリイノシン酸−ポリシチジル酸およびポリ−L−リジン二本鎖RNAの組み合わせ(例えば、ポリIC−LC、例えば、ヒルトノール);水と油のエマルジョン(例えば、モンタナイド);またはタンパク質(例えば、サイトカイン、補体、GCSF、GM−CSF)であり得る。1つの実施形態において、免疫調節剤は、タンパク質、例えば、免疫系を活性化する抗体(例えば、抗CTLA4抗体、例えば、イピリムマブまたはトレメリムマブ、抗PD−1抗体、抗PDL−1抗体);小分子アジュバント(例えば、サリドマイドまたはサリドマイド誘導体、例えば、レナリドマイド)である。
細胞株。多発性骨髄腫細胞株:McCAR、MM1SおよびU266は、American Type Culture Collection(ATCC;Manassas,VA)から入手した。ヒト急性骨髄性白血病(AML)細胞株ML−2は、Dr.Y.Matsuo,Fujisaki Cell Center,Okayama,Japanの厚意により提供された。HLA−A2.1分子を発現しているヒトB細胞およびT細胞ハイブリッドであるT2細胞株(Zweerinkら(1993)J Immunol.150(5):1763−71)は、Dr.J.Molldrem(University of Texas M.D.Anderson Cancer Center,Houston,TX)によって提供され、抗原提示細胞(APC)の起源として使用した。K562−A*0201細胞は、Karen Anderson(Dana Farber Cancer Institute,Boston,MA)によって提供され、CTLに対して個々のペプチドを提示する免疫モニタリングアッセイにおいて使用した。LnCap、VCap、MB231、MCF7、BT474、LS180、SW480、WiDRr、OCI、U937、HEL、UT7、HL60、Nomo1およびTHP1を含む様々ながん細胞をATCCから入手した。すべての細胞株を、10%ウシ胎仔血清(FCS;BioWhittaker,Walkersville,MD)、100IU/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシン(Gibco−Life Technologies)が補充されたRPMI−1640培地(Gibco−Life Technologies,Rockville,MD)中で培養した。
非スプライシング型またはスプライシング型XBP1タンパク質(上記を参照のこと)の全長配列を、検索ソフトウェアSYFPEITHI(MHCリガンドおよびペプチドモチーフのデータベース,Institute for Cell Biology,Department of lmmunology,Heidlberg)を用いて解析して、HLA−A24に特異的なペプチドを予測した後、BIMASプログラムを用いて解析して、長い半減期解離速度を有するペプチドを選択した。非スプライシング型XBP1由来の以下のペプチドを、潜在的なHLA−A24結合ペプチドとして選択した:ペプチド1(配列番号33)、ペプチド2(配列番号5)、ペプチド3(配列番号34)、ペプチド4(配列番号35)、ペプチド5(配列番号36)、ペプチド6(配列番号37)およびペプチド7(配列番号29)。スプライシング型XBP1由来の以下のペプチドを、潜在的なHLA−A24結合ペプチドとして選択した:ペプチド1(配列番号30)、ペプチド2(配列番号38)、ペプチド3(配列番号39)およびペプチド4(配列番号5)。CD138由来の以下のペプチドを、潜在的なHLA−A24結合ペプチドとして選択した:ペプチド1(配列番号31)、ペプチド2(配列番号40)、ペプチド3(配列番号41)、ペプチド4(配列番号42)、ペプチド5(配列番号43)、ペプチド6(配列番号44)およびペプチド7(配列番号45)。CS1由来の以下のペプチドを、潜在的なHLA−A24結合ペプチドとして選択した:ペプチド1(配列番号46)、ペプチド2(配列番号47)、ペプチド3(配列番号48)、ペプチド4(配列番号49)、ペプチド5(配列番号32)およびペプチド6(配列番号50)。これらの天然XBP1ペプチド、およびHLA−A24結合ペプチドであると知られているHIVエンベロープタンパク質583−591(配列番号537)のHLA−A24親和性を、T2ペプチド結合アッセイを用いて、1mg/mlのペプチド濃度において評価した。それらのペプチドの特異的な親和性を、HLA−A24へのペプチド結合後のT2細胞に対するHLA−A24アップレギュレーションの関数である、HLA−A24−平均蛍光強度(MFI)として評価した。試験されたペプチドのうち、以下のペプチドが、HLA−A24に対して、HIVエンベロープタンパク質583−591(配列番号537)の結合親和性に匹敵するかまたはそれより高い結合親和性を示した:非スプライシング型XBP1由来のペプチド4および7、スプライシング型XBP1由来のペプチド1、CD138由来のペプチド1、3および4、ならびにCS1由来のペプチド3および5(図21)。次いで、それらの高親和性ペプチドのHLA−A24親和性を、より低いペプチド濃度を使用して、T2ペプチド結合アッセイにおいて解析した(図22〜24)。これらのデータに基づいて、各タンパク質由来の1つのペプチドを含む以下の4つのペプチドを、さらなる調査のために選択した:非スプライシング型XBP1由来のペプチド7(XBP1186−194,配列:ISPWILAVL,配列番号29)、スプライシング型XBP1由来のペプチド1(SP XBP1224−232,配列:VYPEGPSSL,配列番号30)、CD138由来のペプチド3(CD138265−273,配列:IFAVCLVGF,配列番号31)およびCS1由来のペプチド5(CS1240−248,配列:LFVLGLFLW,配列番号32)。
本発明は、その詳細な説明と併せて記載されてきたが、前述の説明は、本発明の範囲を例証することを意図しており、限定することを意図するものではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。他の態様、利点および改変は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (17)
- 配列番号6のアミノ酸配列を含む、35アミノ酸長以下の非スプライシング型XBP1ペプチド、
配列番号10のアミノ酸配列を含む、35アミノ酸長以下のスプライシング型XBP1ペプチド、および
配列番号12のアミノ酸配列を含む、35アミノ酸長以下のCD138ペプチド
を含む組成物であって、トリプルネガティブ乳がん、結腸がん、膵がん、前立腺がんもしくは白血病を有する被験体において免疫応答を誘導すること、および/または被験体におけるトリプルネガティブ乳がん、結腸がん、膵がん、前立腺がんもしくは白血病を処置することにおいて使用するための組成物。 - 配列番号16のアミノ酸配列を含む、35アミノ酸長以下のCS−1ペプチドをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記非スプライシング型XBP1ペプチドが、配列番号6のアミノ酸配列からなり、
前記スプライシング型XBP1ペプチドが、配列番号10のアミノ酸配列からなり、および
前記CD138ペプチドが、配列番号12のアミノ酸配列からなる、
請求項1または2に記載の組成物。 - 前記非スプライシング型XBP1ペプチドが、配列番号6のアミノ酸配列からなり、
前記スプライシング型XBP1ペプチドが、配列番号10のアミノ酸配列からなり、
前記CD138ペプチドが、配列番号12のアミノ酸配列からなり、および
前記CS−1ペプチドが、配列番号16のアミノ酸配列からなる、
請求項2に記載の組成物。 - 前記乳がんが、炎症性乳がんである、請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。
- 化学療法剤、電離放射線または免疫療法剤のうちの1つ以上から選択されるさらなる処置と組み合わせて投与するために製剤化される、請求項1〜5のいずれかに記載の組成物。
- 1つ以上の免疫刺激剤および/または1つ以上の免疫調節剤を組み合わせて投与するために製剤化される、請求項1〜6のいずれかに記載の組成物。
- 前記1つ以上の免疫刺激剤が、カルボキシメチルセルロース、ポリイノシン酸−ポリシチジル酸およびポリ−L−リジン二本鎖RNAを含むアジュバント;水と油のエマルジョンを含むアジュバント;ならびにタンパク質を含むアジュバントから選択される、請求項7に記載の組成物。
- 前記1つ以上の免疫調節剤が、免疫系を活性化する抗体および小分子アジュバントから選択される、請求項7に記載の組成物。
- カルボキシメチルセルロース、ポリイノシン酸−ポリシチジル酸およびポリ−L−リジン二本鎖RNAを含む前記アジュバントがポリICLCである、請求項8に記載の組成物。
- 水と油のエマルジョンを含む前記アジュバントがモンタナイドである、請求項8に記載の組成物。
- 前記小分子アジュバントがサリドマイド誘導体である、請求項9に記載の組成物。
- 前記小分子アジュバントがレナリドマイドである、請求項9に記載の組成物。
- 抗PD−1抗体、抗PDL−1抗体またはHDAC阻害剤と組み合わせて使用するための、請求項1〜13のいずれかに記載の組成物。
- 配列番号6のアミノ酸配列を含む、35アミノ酸長以下の非スプライシング型XBP1ペプチド、
配列番号10のアミノ酸配列を含む、35アミノ酸長以下のスプライシング型XBP1ペプチド、および
配列番号12のアミノ酸配列を含む、35アミノ酸長以下のCD138ペプチド
を含む組成物であって、くすぶり型多発性骨髄腫を有する被験体において免疫応答を誘導することにおいて、抗PD−1抗体と組み合わせて使用するための組成物。 - 配列番号6のアミノ酸配列を含む、35アミノ酸長以下の非スプライシング型XBP1ペプチド、
配列番号10のアミノ酸配列を含む、35アミノ酸長以下のスプライシング型XBP1ペプチド、および
配列番号12のアミノ酸配列を含む、35アミノ酸長以下のCD138ペプチド
を含む組成物であって、くすぶり型多発性骨髄腫を有する被験体において免疫応答を誘導することにおいて、抗PDL−1抗体と組み合わせて使用するための組成物。 - 配列番号6のアミノ酸配列を含む、35アミノ酸長以下の非スプライシング型XBP1ペプチド、
配列番号10のアミノ酸配列を含む、35アミノ酸長以下のスプライシング型XBP1ペプチド、および
配列番号12のアミノ酸配列を含む、35アミノ酸長以下のCD138ペプチド
を含む組成物であって、くすぶり型多発性骨髄腫を有する被験体において免疫応答を誘導することにおいて、HDAC阻害剤と組み合わせて使用するための組成物。
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