TWI780077B - 噻吩並嘧啶類化合物、其製備方法、藥用組合物及其應用 - Google Patents
噻吩並嘧啶類化合物、其製備方法、藥用組合物及其應用 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI780077B TWI780077B TW106136612A TW106136612A TWI780077B TW I780077 B TWI780077 B TW I780077B TW 106136612 A TW106136612 A TW 106136612A TW 106136612 A TW106136612 A TW 106136612A TW I780077 B TWI780077 B TW I780077B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- base
- piperidinyl
- piperene
- hydrogen
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- -1 Thienopyrimidine compound Chemical class 0.000 title claims description 1805
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 158
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims abstract description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 775
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 253
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 253
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 claims description 172
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 133
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 121
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 108
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 108
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 88
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 83
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 74
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 61
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 59
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 58
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 57
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 55
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 44
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 38
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 37
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 37
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 34
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 5
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 2-oxoglutarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC(=O)C([O-])=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 claims description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 claims description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 3
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 claims 3
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 claims 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 claims 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 claims 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical class OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 claims 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 18
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 7
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 abstract description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 abstract description 3
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- STNLQJRBZHAGSO-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-4-ylethanone Chemical compound CC(=O)C1CCNCC1 STNLQJRBZHAGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 53
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 51
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 51
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 48
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 47
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 47
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 47
- XKWZLZLVNFUCBL-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylpiperidine Chemical compound CS(=O)(=O)C1CCNCC1 XKWZLZLVNFUCBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 29
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 29
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 27
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 27
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 27
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 26
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 24
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 23
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 23
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 22
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 21
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 21
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 20
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 19
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 19
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 16
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 12
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 6
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 6
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 5
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- 125000006235 propyl amino ethyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150023956 ALK gene Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 201000003803 Inflammatory myofibroblastic tumor Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067917 Inflammatory myofibroblastic tumour Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 2
- VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UKWJATKQEKITFM-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-piperidin-4-ylpiperidine Chemical compound C1CN(C)CCC1C1CCNCC1 UKWJATKQEKITFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZABMHLDQFJHDSC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1NC=CO1 ZABMHLDQFJHDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 101710203446 Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100027100 Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 Human genes 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 101000779641 Homo sapiens ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001057929 Homo sapiens Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101000850794 Homo sapiens Tropomyosin alpha-3 chain Proteins 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010025568 Nucleophosmin Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102100033080 Tropomyosin alpha-3 chain Human genes 0.000 description 1
- 101710091952 Tropomyosin alpha-3 chain Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N alectinib Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001611 alectinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004948 alkyl aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005120 alkyl cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005600 alkyl phosphonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000004641 brain development Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- YVHPHQBRUPLYOS-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methane Chemical compound C.ClCCl YVHPHQBRUPLYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 101150068690 eml4 gene Proteins 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005191 hydroxyalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- 238000000534 ion trap mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000003041 laboratory chemical Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical group CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002353 niosome Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本發明涉及噻吩並嘧啶類化合物、其製備方法、藥用組合物及其應用。具體地，涉及一類具有ALK和/或c-Met選擇性抑制活性的化合物，其製備方法、包含該化合物的藥物組合物，以及這些化合物在製備用於預防或治療與生物體內漸變性淋巴瘤激酶相關的疾病的藥物中的用途，以及在製備用於預防或治療與血管新生或癌轉移相關的疾病的藥物中的用途，尤其是在製備用於預防或治療腫瘤生長與轉移的藥物中的用途。
Description
本發明涉及藥物化學領域，具體地，涉及一類具有ALK和/或c-Met選擇性抑制活性的化合物，其製備方法、包含該化合物的藥物組合物，以及這些化合物在製備用於預防或治療與生物體內漸變性淋巴瘤激酶相關的疾病的藥物中的用途，以及在製備用於預防或治療與血管新生或癌轉移相關的疾病的藥物中的用途，尤其是在製備用於預防或治療腫瘤生長與轉移的藥物中的用途。
漸變性淋巴瘤酶(ALK)是一種受體酪氨酸激酶，隸屬於胰島素受體超家族。蛋白結構從N端到C端依次為胞外受體結構域、跨膜區和胞內酪氨酸激酶結構域。正常的ALK蛋白主要在中樞神經和末梢神經系統中表達，人體中ALK基因的表達水準隨腦部發育程度呈現下降趨勢，尤其在成熟腦組織中的量很少。而在其他系統尤其是造血體統中尚未發現ALK的表達，證明其表達和分佈具有一定的區域性。
正常情況下，人源的ALK基因可以編碼1602個氨基酸、200kDa的I型穿膜蛋白ALK，但該基因通常處於休眠狀態。在與其他基因發生融合的情況下，ALK基因可以成為非常強力的致癌基因。目前已經發現的可以與ALK基因發生融合的基因有核磷蛋白基因(NPM，漸變性大細胞淋巴瘤ALCL)，棘皮動物微管相關蛋白樣4基因(EML4，非小細胞肺癌
NSCLC)，原肌球蛋白3基因(TPM3，炎性肌纖維母細胞瘤IMT)等等(Nat.Rev.Cancer,2008,8,11-23.；Nat.Rev.Cancer,2013,13,685-700.；Expert Opin.Ther.Pat.,2014.24(4)：p.417-42.)。
在非小細胞肺癌中，主要是與EML4基因發生融合，該融合基因(EML4-ALK)在NSCLC中的發生率為4%-7%。隨著對非小細胞肺癌(NSCLC)在分子生物學上的研究不斷深入，基於分子標記物(biomarker)的個性化治療已經從實驗室走向了臨床，並在對晚期非小細胞肺癌患者的治療上取得了較大的臨床進展。這意味著除了對NSCLC可以進行傳統的病理組織學分類外，還可以根據具體患者的不同分子標記物的不同表達水準進行分子表型分類。NSCLC患者在接受治療前進行相關分子標記物檢測。在臨床上醫生可以根據其腫瘤分子表型特徵進行有針對性的治療，從而提高治療效果。在這樣的背景下，以與腫瘤發生、發展密切相關的驅動基因或其編碼蛋白為靶點研究開發新藥物已經成為抗腫瘤藥物研究的熱點。
目前，美國食品和藥物管理局已經批准輝瑞(Pfizer)公司開發的小分子抑制劑CrizotInib(J.Thorac.Oncol.,2010.5(12)：p.2044-6.)、諾華(Novartis)公司開發的Ceritinib(J.Med.Chem.,2013.56(14)：p.5675-90.)、Chugai PharmaceutICal開發的Alectinib(Cancer Lett.,2014.351(2)：p.215-21.)上市。但是，也有臨床研究表明有部分患者對Crizotinib已經出現了耐藥性，同時，Crizotinib的生物利用度也有待提高。Ceritinib可以針對部分對Crizotinib出現耐藥性或不耐受的患者。因此，臨床實踐中非常需要它們的替代化合物已提高藥效和應對耐藥性。
本發明發明人為了尋找新ALK抑制劑，經過廣泛深入的研究，設計、合成了一系列結構新穎、安全性高、對多種酪氨酸激酶(EGFR、PDGFR、c-Met等)，尤其是對ALK具有較高的活性的多取代噻吩並嘧啶(噻吩[3,2-d]嘧啶)衍生物，並且研究了這一類新型衍生物的抗腫瘤活性。化合物的通式：
其中取代基和符號的定義下面詳細說明。
本發明的一目的是提供一類具有ALK和/或c-Met選擇性抑制活性的化合物及其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物；本發明的另一目的是提供一種上述化合物的製備方法；本發明的另一目的是提供一種包含上述化合物的藥物組合物；本發明的另一目的是提供上述化合物在製備用於預防或治療與生物體內漸變性淋巴瘤酶相關的伴隨細胞異常增殖、形態變化以及運動功能亢進等的疾病的藥物中的用途，以及在製備用於預防或治療與血管新生或癌轉移相
關的疾病的藥物中的用途，尤其是在製備用於預防或治療腫瘤生長與轉移的藥物中的用途。
Crizotinib:克唑替尼
第1圖描述化合物IB-1在EML4-ALK(G1202R)-Ba/F3裸鼠異種移植瘤模型中顯著抑制腫瘤生長。A)化合物IB-1分別在60mg/kg(1次/天)、40mg/kg(2次/天，bid)劑量，口服給藥，連續給藥10天，腫瘤生長均被顯著抑制；B)在給藥程序中，給藥組小鼠體重均未出現明顯變化，表明對小鼠對藥物有較好的耐受，IB-1無明顯毒副作用。
第2圖描述化合物IB-1在非小細胞肺癌H3122細胞裸鼠異種移植瘤模型中顯著抑制腫瘤生長。A)化合物IB-1分別在30mg/kg(1次/天)、50mg/kg(1次/天)劑量，口服給藥，連續給藥18天，腫瘤生長均被顯著抑制；B)在給藥程序中，給藥組小鼠體重均未出現明顯變化，表明對小鼠對藥物有較好的耐受，IB-1無明顯毒副作用。
本發明是通過下面技術方案實現的。
第一方面，本發明提供了一種下面通式I表示的化合物、其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物，
其中；R’為氫，氯或溴；R1選自：1)C1-C6烷基，2-N,N-二甲基氨基乙基，2-羥基乙基，2-N,N-二乙基氨基乙基，2-N,N-二異丙基氨基乙基，2-嗎啉基乙基，2-(4-甲基哌
基)乙基，3-N,N-二甲基氨基丙基，3-N,N-二乙基氨基丙基，3-N,N-二異丙基氨基丙基，3-嗎啉基丙基，3-(4-甲基哌
)基丙基，C3-C6環烷基，4-N,N-二甲基氨基環己基，4-N,N-二乙基氨基環己基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-異丙基-4-哌啶基，1,3-二甲基-5-吡唑基，1-甲基-4-吡唑基，3-甲基-5-異噁唑啉基，1-(N-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基，1-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-吡唑基；2)
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，N-甲基-4-哌啶基，(3)N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二異丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-嗎啉基乙基氨基，2-(4-甲基哌
基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二異丙基氨基丙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(4-甲基哌
基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-異丙基哌啶-4-氨基，(4)2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二異丙基氨基乙氧基，2-(4-甲基哌
基)乙氧基，2-(4-乙醯基哌
基)乙氧基，2-嗎啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基
氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二異丙基氨基丙氧基，3-(4-甲基哌
基)丙氧基，3-(4-乙醯基哌
基)丙氧基，3-嗎啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，吡啶-2-基甲氧基，吡啶-3-基甲氧基，吡啶-4-基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，雜二鹵素取代苯基甲氧基，(5)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，嗎啉基，3,5-二甲基嗎啉基，硫啡啉基，四氫吡咯基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基，4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，2-氧代-哌
-4-基，咪唑基，4-甲基咪唑基，(6)4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，(7)羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲氨基磺醯基，乙氨基磺醯基，丙氨基磺醯基，異丙氨基磺醯基，環丙基氨基磺醯基，環丁基氨基磺醯基，環
戊基氨基磺醯基，哌啶-1-基磺醯基，4-羥基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二甲基氨基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二乙基氨基哌啶-1-基磺醯基，四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，4-甲基哌
-1-基磺醯基，4-乙基哌
-1-基磺醯基，4-乙醯基哌
-1-基磺醯基，4-叔丁氧羰基哌
-1-基磺醯基，4-(2-羥基乙基)哌
-1-基磺醯基，4-(2-氰基乙基)哌
-1-基磺醯基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
-1-基磺醯基，4-(2-N,N-二乙基乙基)哌
-1-基磺醯基，4-(3-羥基丙基)哌
-1-基磺醯基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
-1-基磺醯基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
-1-基磺醯基，嗎啉-1-基磺醯基，3,5-二甲基嗎啉-1-基磺醯基，4-(四氫吡咯基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙基哌
-1-基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
-1-基磺醯基，(8)羥基羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，哌啶基-1-羰基，4-羥基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-羰基，4-(四氫吡咯基)哌啶基--1-羰基，四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-羰基，4-甲基哌
-1-基羰基，4-乙基哌
基-1-羰基，4-乙醯基哌
基-1-羰基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-羰基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
-1-基羰基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
-1-基羰基，4-(3-羥基丙基)哌
-1-基羰基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
-1-基羰基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
-1-基羰基，嗎啉基-1-羰基，3,5-二甲基嗎啉基-1-羰基，4-(4-甲基-哌
-1-
基)哌啶-1-基羰基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(4-乙醯基-哌
-1-基)哌啶基-1-羰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
-1-基羰基，(9)甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，(10)氨基甲醯氨基，甲氨基甲醯氨基，乙氨基甲醯氨基，丙氨基甲醯氨基，異丙氨基甲醯氨基，環丙基氨基甲醯氨基，環丁基氨基甲醯氨基，環戊基氨基甲醯氨基，哌啶基-1-甲醯氨基，4-羥基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，4-甲基哌
-1-基甲醯氨基，4-乙基哌
-1-基甲醯氨基，4-乙醯基哌
-1-基甲醯氨基，4-叔丁氧羰基哌
-1-基甲醯氨基，4-(2-羥基乙基)哌
-1-基甲醯氨基，4-(2-氰基乙基)哌
-1-基甲醯氨基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
-1-基甲醯氨基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
-1-基甲醯氨基，4-(3-羥基丙基)哌
-1-基甲醯氨基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
-1-基甲醯氨基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
-1-基甲醯氨基，嗎啉-1-基甲醯氨基，3,5-二甲基嗎啉-1-基甲醯氨基，4-(四氫吡咯基)哌啶-1-基甲醯氨基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基甲醯氨基，4-(4-乙基哌
-1-基)哌啶-1-基甲醯氨基，4-(4-乙醯基-哌
-1基)哌啶-1-基甲醯氨基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
-1-基甲醯氨基；或(11)氨基乙醯氨基，2-二甲氨基乙醯氨基，N-叔丁氧羰基乙醯氨基，N-乙醯基氨基乙醯氨基，丙烯醯氨基，環丙醯氨基，氯乙醯氨基，哌啶基乙醯氨基，4-羥基哌啶基乙醯氨基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基乙醯氨基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基乙醯氨基，四氫吡咯基乙醯氨基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基乙醯氨基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基乙醯氨基，4-甲
基哌
基乙醯氨基，4-乙基哌
基乙醯氨基，4-乙醯基哌
基乙醯氨基，4-叔丁氧羰基哌
基乙醯氨基，4-(2-羥基乙基)哌
基乙醯氨基，4-(2-氰基乙基)哌
基乙醯氨基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基乙醯氨基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基乙醯氨基，4-(3-羥基丙基)哌
基乙醯氨基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基乙醯氨基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基乙醯氨基，嗎啉基乙醯氨基，3,5-二甲基嗎啉基乙醯氨基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶基乙醯氨基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基乙醯氨基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基乙醯氨基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基乙醯氨基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基乙醯氨基；2-甲基氨基乙醯氨基，2-(1-甲基乙基)氨基乙醯氨基；N-苄氧基羰基-2甲基氨基乙醯氨基；(12)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氧的取代或未取代的五元環或六元環；取代基可以選自與Z1相同的上述取代基，(13)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮的取代或未取代的五元環或六元環；取代基可以選自與Z1相同的上述取代基，
3)
，其中Z2，Z3，Z4，Z5與上述2)中定義相同；
4)
，其中Z1，Z3，Z4，Z5與上述2)中定義相同；A為直接鍵或亞甲基；X為NH，S或O；R2選自：1)C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6環烷基；
2)
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，(2)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，甲亞磺醯基，乙亞磺醯基，異丙亞磺醯基，甲磺醯基，乙磺醯基，異丙基磺醯基，叔丁磺醯基，二甲氨基磺醯基，甲磺醯氨基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲氨基羰基，二甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，二甲基次膦醯基，二乙基次膦醯基，二異丙基次膦醯基，
3)
或
，其中，Y為NH，S或O原子，A6，A7，A8，A9，A10，A11各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，(2)甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基；
4)
其中A12選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，
(2)甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，甲基亞磺醯基，乙基亞磺醯基，異丙基亞磺醯基，甲基磺醯基，乙基磺醯基，異丙基磺醯基；Y2，Y3，Y4選自以下組合：Y2為N，Y3為N-A13，Y4為CH或N；Y2為N，Y3為C-A13，Y4為N，O或S；Y2為O或S，Y3為N-A13，Y4為CH；Y2為O或S，Y3為C-A13，Y4為N；和Y2為C，Y3為N-A13，Y4為O或S；Y2為C，Y3為N-A13，Y4為N；其中A13為氫，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6環烷基；5)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，嗎啉基，3,5-二甲基嗎啉基，硫啡啉基，四氫吡咯基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基，4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基。
在一些實施方案中，R’為氫。
在一些實施方案中，其中，R1選自：
1)C1-C6烷基，2-N,N-二甲基氨基乙基，2-羥基乙基，2-N,N-二乙基氨基乙基，2-N,N-二異丙基氨基乙基，2-嗎啉基乙基，2-(4-甲基哌
基)乙基，C3-C6環烷基，4-N,N-二甲基氨基環己基，4-N,N-二乙基氨基環己基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-異丙基-4-哌啶基，1,3-二甲基-5-吡唑基，1-(N-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基；
2)
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，硝基，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，N-甲基-4-哌啶基，(3)N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二異丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-嗎啉基乙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(4-甲基哌
基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，(4)2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二異丙基氨基乙氧基，2-(4-甲基哌
基)乙氧基，2-(4-乙醯基哌
基)乙氧基，2-嗎啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二異丙基氨基丙氧基，3-(4-乙醯基哌
基)丙氧基，3-嗎啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，吡啶-2-基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，(5)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，嗎啉基，3,5-二甲基嗎啉基，硫啡啉基，四氫吡咯基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基，4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基
哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，2-氧代-哌
-4-基，咪唑基，4-甲基咪唑基，(6)4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，(7)羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲氨基磺醯基，乙氨基磺醯基，丙氨基磺醯基，異丙氨基磺醯基，環丙基氨基磺醯基，環丁基氨基磺醯基，環戊基氨基磺醯基，哌啶-1-基磺醯基，4-羥基哌啶-1-基磺醯基，3-N,N-二甲基四氫吡咯-1-基磺醯基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯-1-基磺醯基，4-甲基哌
-1-基磺醯基，4-乙基哌
-1-基磺醯基，4-乙醯基哌
-1-基磺醯基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-磺醯基，N-(2-羥基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-氰基乙基)哌
-1-基磺醯基，4-(3-羥基丙基)哌
-1-基磺醯基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
-1-基磺醯基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
-1-基磺醯基，4-(4-乙醯基哌
-1-基)哌啶-1-基磺醯基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
-1-基磺醯基，(8)羥基羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，哌啶基-1-羰基，4-羥基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-羰基，四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-羰基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
-1-基羰基，4-(2-N,N-二乙
基氨基乙基)哌
-1-基羰基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
-1-基羰基，嗎啉-1-基羰基，3,5-二甲基嗎啉-1-基羰基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基羰基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶-1-基羰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
-1-基羰基，(9)甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，叔丁氧基羰基，(10)氨基甲醯氨基，甲氨基甲醯氨基，乙氨基甲醯氨基，丙氨基甲醯氨基，異丙氨基甲醯氨基，環丙基氨基甲醯氨基，哌啶基-1-甲醯氨基，4-羥基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，4-乙醯基哌
-1-基甲醯氨基，4-(2-羥基乙基)哌
-1-基甲醯氨基，4-(2-氰基乙基)哌
-1-基甲醯氨基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
-1-基甲醯氨基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
-1-基甲醯氨基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
-1-基甲醯氨基，嗎啉-1-基甲醯氨基，4-(4-乙醯基哌
-1-基)哌啶-1-基甲醯氨基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
-1-基甲醯氨基；或(11)氨基乙醯氨基，N-叔丁氧羰基乙醯氨基，N-乙醯基氨基乙醯氨基，丙烯醯氨基，環丙醯氨基，氯乙醯氨基，哌啶基乙醯氨基，4-羥基哌啶基乙醯氨基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基乙醯氨基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基乙醯氨基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基乙醯氨基，N-乙基哌
基乙醯氨基，4-乙醯基哌
基乙醯氨基，4-叔丁氧羰基哌
基乙醯氨基，4-(2-氰基乙基)哌
基乙醯氨基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基乙醯氨基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基乙醯氨基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基乙醯氨基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基乙醯氨基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶基乙醯氨基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基乙醯氨基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基乙醯氨基，N-苄氧基羰基-2甲基氨基乙醯氨基；(12)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氧的取代或未取代的五元環或六元環；取代基可以選自與Z1相同的上述取代基，(13)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮的取代或未取代的五元環或六元環；取代基可以選自與Z1相同的上述取代基，
3)
，其中Z2，Z3，Z4，Z5與上述2)中定義相同；
4)
，其中Z1，Z3，Z4，Z5與上述2)中定義相同。
在一些實施方案中，R1選自：
1)
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，硝基，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，(3)N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二異丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-嗎啉基乙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(4-甲基哌
基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，(4)2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二異丙基氨基乙氧基，2-(4-甲基哌
基)乙氧基，2-(4-乙醯基哌
基)乙氧基，2-嗎啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二異丙基氨基丙氧基，3-(4-乙醯基哌
基)丙氧基，3-嗎啉基丙氧基，3-硫啡啉
基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，吡啶-2-基甲氧基，，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，(5)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，嗎啉基，3,5-二甲基嗎啉基，硫啡啉基，四氫吡咯基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基，4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，2-氧代-哌
-4-基，咪唑基，4-甲基咪唑基，(6)4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，(7)羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲氨基磺醯基，乙氨基磺醯基，丙氨基磺醯基，異丙氨基磺醯基，環丙基氨基磺醯基，環丁基氨基磺醯基，環戊基氨基磺醯基，哌啶-1-基磺醯基，4-羥基哌啶-1-基磺醯基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，4-甲基哌
-1-基磺醯基，4-乙基哌
基-1-磺醯基，4-乙醯基哌
基-1-磺醯基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-磺醯基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-磺醯基，(8)羥基羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，哌
啶基-1-羰基，4-羥基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-羰基，四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-羰基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-羰基，嗎啉基-1-羰基，3,5-二甲基嗎啉基-1-羰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-羰基，(9)甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，叔丁氧基羰基，(10)氨基甲醯氨基，甲氨基甲醯氨基，乙氨基甲醯氨基，丙氨基甲醯氨基，異丙氨基甲醯氨基，環丙基氨基甲醯氨基，哌啶基-1-甲醯氨基，4-羥基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，4-乙醯基哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，嗎啉基-1-甲醯氨基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-甲醯氨基；或(11)氨基乙醯氨基，N-叔丁氧羰基乙醯氨基，N-乙醯基氨基乙醯氨基，丙烯醯氨基，環丙醯氨基，氯乙醯氨基，哌啶基乙醯氨基，4-羥基哌啶基乙醯氨基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基乙醯氨基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基乙醯氨基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基乙醯氨基，4-乙基哌
基乙醯氨基，4-乙醯基哌
基乙醯氨基，4-叔丁氧羰基哌
基乙醯氨基，4-(2-氰基乙基)哌
基乙醯氨基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基乙醯氨基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基乙醯氨基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基乙醯氨基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基乙醯氨基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶基乙醯氨基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基乙醯氨基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基乙醯氨基，N-苄氧基羰基-2甲基氨基乙醯氨基；(12)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氧的取代或未取代的五元環或六元環；取代基可以選自與Z1相同的上述取代基，(13)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮的取代或未取代的五元環或六元環；取代基可以選自與Z1相同的上述取代基，
2)
，其中Z2，Z3，Z4，Z5與上述2)中定義相同；
3)
，其中Z1，Z3，Z4，Z5與上述2)中定義相同。
在一些實施方案中，A為直接鍵。
在一些實施方案中，A為亞甲基。
在一些實施方案中，R2選自：1)C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6環烷基；
2)
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，硝基，(2)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，乙亞磺醯基，異丙亞磺醯基，甲磺醯基，乙磺醯基，異丙基磺醯基，叔丁磺醯基，二甲氨基磺醯基，甲磺醯氨基，甲氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，環丁
基氨基羰基，甲氨基羰基，二甲氨基羰基，異丙氨基羰基，二甲基次膦醯基，二乙基次膦醯基，二異丙基次膦醯基，
3)
或
，其中，Y為NH，S或O原子，A6，A7，A8，A9，A10，A11各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，(2)甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環戊基氨基羰基；4)
其中A12選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，(2)甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丁基氨基羰基，甲基亞磺醯基，甲基磺醯基，乙基磺醯基，異丙基磺醯基；Y2，Y3，Y4選自以下組合：Y2為N，Y3為N-A13，Y4為CH或N；Y2為O或S，Y3為C-A13，Y4為N；和Y2為C，Y3為N-A13，Y4為O或S；Y2為C，Y3為N-A13，Y4為N；
其中A13為氫，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6環烷基；5)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，嗎啉基，3,5-二甲基嗎啉基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基，4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基。
在一些實施方案中，R2選自：1)
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，(2)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，乙亞磺醯基，異丙亞磺醯基，甲磺醯基，乙磺醯基，異丙基磺醯基，叔丁磺醯基，二甲氨基磺醯基，甲磺醯氨基，甲氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，環丁基氨基羰基，甲氨基羰基，二甲氨基羰基，異丙氨基羰基，二甲基次膦醯基，二乙基次膦醯基，二異丙基次膦醯基，2)
或
，其中，Y為NH，S或O原子，A6，A7，A8，A9，A10，A11各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，
(2)甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環戊基氨基羰基；
3)
其中A12選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，(2)甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丁基氨基羰基，甲基亞磺醯基，甲基磺醯基，乙基磺醯基，異丙基磺醯基；Y2，Y3，Y4選自以下組合：Y2為N，Y3為N-A13，Y4為CH或N；Y2為O或S，Y3為C-A13，Y4為N；和Y2為C，Y3為N-A13，Y4為O或S；Y2為C，Y3為N-A13，Y4為N；其中A13為氫，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6環烷基。
在一些實施方案中，所述藥學上可接受的鹽為無機酸鹽或有機酸鹽，其中，該無機酸鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，該有機酸鹽為甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽、三氟乙酸鹽、α-甘油磷酸鹽、烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽；較佳地，該烷基磺酸鹽為甲基磺酸鹽或乙基磺酸鹽；該芳基磺酸鹽為苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。
第二方面，本發明提供了一種具有式V結構化合物、其立體異構體、其前藥、或者其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物：
其中：W為氧代，硫代，或氫；n=0，或1；R3，R4，R5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基；R6選自：(1)氫，C1-C6烷基，乙醯基，丙醯基，正丁醯基，異丁醯基，(2)氨基乙醯基，2-N,N-二甲基乙醯基，2-N,N-二乙基乙醯基，2-N,N-二異丙基乙醯基，哌啶基乙醯基，4-羥基哌啶基乙醯基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基乙醯基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基乙醯基，四氫吡咯基乙醯基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基乙醯基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基乙醯基，4-甲基哌
基乙醯基，4-乙基哌
基乙醯基，4-乙醯基哌
基乙醯基，4-叔丁氧羰基哌
基乙醯基，4-(2-羥基乙基)哌
基乙醯基，4-(2-氰基乙基)哌
基乙醯基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基乙醯基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基乙醯基，4-(3-羥基丙基)哌
基乙醯基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基乙醯基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基乙醯基，嗎啉基乙醯基，3,5-二甲基嗎啉基乙醯基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶基乙醯
基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基乙醯基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基乙醯基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基乙醯基；A，X，R2與上述技術方案中定義相同。
在一些實施方案中，W為氧代。
在一些實施方案中，n=1。
在一些實施方案中，n=0。
在一些實施方案中，R3，R4，R5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘；(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基。
在一些實施方案中，R6選自：(1)氫，C1-C6烷基，乙醯基，丙醯基，(2)氨基乙醯基，2-N,N-二甲基乙醯基，2-N,N-二乙基乙醯基，2-N,N-二異丙基乙醯基，哌啶基乙醯基，4-羥基哌啶基乙醯基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基乙醯基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基乙醯基，四氫吡咯基乙醯基，4-乙醯基哌
基乙醯基，4-叔丁氧羰基哌
基乙醯基，4-(2-羥基乙基)哌
基乙醯基，4-(2-氰基乙基)哌
基乙醯基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基乙醯基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基乙醯基，嗎啉基乙醯基，3,5-二甲基嗎啉基乙醯基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶基乙醯基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基乙醯基。
在一些實施方案中，該藥學上可接受的鹽為無機酸鹽或有機酸鹽，其中，該無機酸鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，該有機酸鹽為甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽、三氟乙酸鹽、α-甘油磷酸鹽、烷基磺酸鹽或芳基磺酸
鹽；較佳地，該烷基磺酸鹽為甲基磺酸鹽或乙基磺酸鹽；該芳基磺酸鹽為苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。
第三方面，本發明提供了一種下面通式IA表示的化合物、其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物，
其中，R1選自：1)C1-C6烷基，2-N,N-二甲基氨基乙基，2-羥基乙基，2-N,N-二乙基氨基乙基，2-N,N-二異丙基氨基乙基，2-嗎啉基乙基，2-(4-甲基哌
基)乙基，3-N,N-二甲基氨基丙基，3-N,N-二乙基氨基丙基，3-N,N-二異丙基氨基丙基，3-嗎啉基丙基，3-(4-甲基哌
)基丙基，C3-C6環烷基，4-N,N-二甲基氨基環己基，4-N,N-二乙基氨基環己基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-異丙基-4-哌啶基，1,3-二甲基-5-吡唑基，1-甲基-4-吡唑基，3-甲基-5-異噁唑啉基，1-(N-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基，1-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-吡唑基；
2)
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，(3)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲
基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，(4)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，(5)N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二異丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-嗎啉基乙基氨基，2-(4-甲基哌
基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二異丙基氨基丙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(4-甲基哌
基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-異丙基哌啶-4-氨基，(6)2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二異丙基氨基乙氧基，2-(4-甲基哌
基)乙氧基，2-(4-乙醯基哌
基)乙氧基，2-嗎啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二異丙基氨基丙氧基，3-(4-甲基哌
基)丙氧基，3-(4-乙醯基哌
基)丙氧基，3-嗎啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，吡啶-2-基甲氧基，吡啶-3-基甲氧基，吡啶
-4-基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，雜二鹵素取代苯基甲氧基，(7)羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲氨基磺醯基，乙氨基磺醯基，丙氨基磺醯基，異丙氨基磺醯基，環丙基氨基磺醯基，環丁基氨基磺醯基，環戊基氨基磺醯基，哌啶-1-基磺醯基，4-羥基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二甲基氨基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二乙基氨基哌啶-1-基磺醯基，四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，4-甲基哌
-1-基磺醯基，4-乙基哌
基-1-磺醯基，4-乙醯基哌
基-1-磺醯基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-磺醯基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二乙基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，嗎啉基-1-磺醯基，3,5-二甲基嗎啉基-1-磺醯基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-磺醯基，(8)羥基羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，哌啶基-1-羰基，4-羥基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-羰基，四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-羰基，4-甲基哌
-1-基羰基，4-乙基哌
基-1-羰基，4-乙醯基哌
基-1-羰基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-羰基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-羰
基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-羰基，嗎啉基-1-羰基，3,5-二甲基嗎啉基-1-羰基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基羰基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，(9)氨基甲醯氨基，甲氨基甲醯氨基，乙氨基甲醯氨基，丙氨基甲醯氨基，異丙氨基甲醯氨基，環丙基氨基甲醯氨基，環丁基氨基甲醯氨基，環戊基氨基甲醯氨基，哌啶基-1-甲醯氨基，4-羥基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，4-甲基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙醯基哌
基-1-甲醯氨基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，嗎啉基-1-甲醯氨基，3,5-二甲基嗎啉基-1-甲醯氨基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-甲醯氨基；或(10)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環或六元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基；
R2選自：
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，(2)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，甲亞磺醯基，乙亞磺醯基，異丙亞磺醯基，甲磺醯基，乙磺醯基，異丙基磺醯基，甲磺醯氨基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，二甲基次膦醯基，二乙基次膦醯基，二異丙基次膦醯基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)C1-C6烷基，(3)C1-C6烷氧基，(4)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，(5)4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨
基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，(6)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，或(7)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環或六元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)甲基，(3)甲氧基，(4)N-甲基-4-哌啶基，(5)4-甲基哌
基，(6)4-(4-甲基哌
基)哌啶基，(7)4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，或
(8)Z2與Z3或Z3與Z4形成
或
。
在一些實施方案中，R1選自：
1)
，其中Z1和Z5二者之一為氫，另一為甲氧基；Z2和Z4二者之一為氫，另一為甲基；Z3選自：N-甲基-4-哌啶基，4-甲基哌
基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，或
Z2與Z3或Z3與Z4形成
或
。
在一些實施方案中，R2選自：
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，(2)甲磺醯基。
在一些實施方案中，R2選自：
，其中A1和A5二者之一為氫，另一為甲磺醯基；A2，A3，A4都為氫。
第四方面，本發明提供了一種下面通式IB表示的化合物、其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物，
其中，R1選自：1)C1-C6烷基，2-N,N-二甲基氨基乙基，2-羥基乙基，2-N,N-二乙基氨基乙基，2-N,N-二異丙基氨基乙基，2-嗎啉基乙基，2-(4-甲基哌
基)乙基，3-N,N-二甲基氨基丙基，3-N,N-二乙基氨基丙基，3-N,N-二異丙基氨基丙
基，3-嗎啉基丙基，3-(4-甲基哌
)基丙基，C3-C6環烷基，4-N,N-二甲基氨基環己基，4-N,N-二乙基氨基環己基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-異丙基-4-哌啶基，1,3-二甲基-5-吡唑基，1-甲基-4-吡唑基，3-甲基-5-異噁唑啉基，1-(N-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基，1-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-吡唑基；
2)
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，(3)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，(4)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，
4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，2-氧代-哌
-4-基，(5)嗎啉基，3,5-二甲基嗎啉基，硫啡啉基，(6)羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲氨基磺醯基，乙氨基磺醯基，丙氨基磺醯基，異丙氨基磺醯基，環丙基氨基磺醯基，環戊基氨基磺醯基，哌啶-1-基磺醯基，4-羥基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二甲基氨基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二乙基氨基哌啶-1-基磺醯基，四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，4-甲基哌
-1-基磺醯基，4-乙基哌
基-1-磺醯基，4-乙醯基哌
基-1-磺醯基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二乙基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，嗎啉基-1-磺醯基，3,5-二甲基嗎啉基-1-磺醯基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-磺醯基，(7)4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基羰基，4-甲基哌
-1-基羰基，4-乙基哌
基-1-羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，哌啶基-1-羰基，4-羥基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-羰基，四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-羰基，4-(2-羥基乙基)哌
3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-羰基，基-1-羰基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-羰基，嗎啉基-1-羰基，羥基羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，3,5-二甲基嗎啉基-1-羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，
丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，(8)吡啶-2-基甲氧基，吡啶-3-基甲氧基，吡啶-4-基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，或(9)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環或六元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基；3)
，其中Z2，Z3，Z4，Z5與上述2)中定義相同；
4)
，其中Z1，Z3，Z4，Z5與上述2)中定義相同；
R2選自：
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，(2)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，甲亞磺醯基，乙亞磺醯基，異丙亞磺醯基，甲磺醯基，乙磺醯基，異丙基磺醯基，甲磺醯氨基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，二甲基次膦醯基，二乙基次膦醯基，二異丙基次膦醯基。
在一些實施方案中，R1選自：1)
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：
(1)氫，(2)C1-C6烷基，(3)C1-C6烷氧基，(4)N-甲基-4-哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，(5)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，2-氧代-哌
-4-基)(6)嗎啉基，3,5-二甲基嗎啉基，(7)4-羥基哌啶-1-基磺醯基，4-甲基哌
-1-基磺醯基，羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲氨基磺醯基，丙氨基磺醯基，異丙氨基磺醯基，環丙基氨基磺醯基，環丁基氨基磺醯基，哌啶-1-基磺醯基，4-羥基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二甲基氨基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二乙基氨基哌啶-1-基磺醯基，四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，4-乙基哌
基-1-磺醯基，(8)4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基羰基，4-甲基哌
-1-基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，哌啶基-1-羰基，4-羥基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-羰基，四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-羰基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-羰基，嗎啉基-1-羰基，
(9)吡啶-2-基甲氧基，吡啶-2-基甲氧基，吡啶-3-基甲氧基，吡啶-4-基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，或(10)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環或六元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基；
2)
，其中Z2，Z3，Z4，Z5與上述2)中定義相同；
3)
，其中Z1，Z3，Z4，Z5與上述2)中定義相同。
在一些實施方案中，R1選自：1)
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)甲基，(3)甲氧基、乙氧基、異丙氧基，(4)N-甲基-4-哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，4-二甲氨基-哌啶基，(5)4-甲基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，(6)嗎啉基，(7)4-羥基哌啶-1-基磺醯基，4-甲基哌
-1-基磺醯基，(8)4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基羰基，4-甲基哌
-1-基羰基，(9)吡啶-2-基甲氧基，
(10)2-二甲氨基乙醯氨基，
，
(11)-F，
(12)Z2與Z3或Z3與Z4形成
或
，2)
，其中Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：嗎啉基，4-甲基哌
基，4-羥基哌啶基；
3)
，其中Z1，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：嗎啉基，4-羥基哌啶基。
在一些實施方案中，R1選自：1)
，其中Z1和Z5二者之一為氫，另一選自：甲氧基、乙氧基、異丙氧基；
Z2和Z4二者之一為氫，另一為甲基，2-二甲氨基乙醯氨基，
；Z3選自：N-甲基-4-哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，4-甲基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，嗎啉基，4-羥基哌啶-1-基磺醯基，4-甲基哌
-1-基磺醯基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基羰基，4-甲基哌
-1-基羰基，吡啶-2-基甲氧基，4-二甲氨基-哌啶基，-F；或
Z2與Z3或Z3與Z4形成
或
，
2)
，其中Z3選自：嗎啉基，4-甲基哌
基，4-羥基哌啶基；Z1、Z2和Z4都為氫；
3)
，其中Z3選自：嗎啉基，4-羥基哌啶基；Z1、Z2和Z4都為氫。
在一些實施方案中，R2選自：
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，(2)異丙基磺醯基。
在一些實施方案中，R2選自：
，其中A1和A5二者之一為氫，另一為異丙基磺醯基；A2，A3，A4都為氫。
第五方面，本發明提供了一種下面通式IO表示的化合物、其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物，
其中，R1選自：1)C1-C6烷基，2-N,N-二甲基氨基乙基，2-羥基乙基，2-N,N-二乙基氨基乙基，2-N,N-二異丙基氨基乙基，2-嗎啉基乙基，2-(4-甲基哌
基)乙基，
3-N,N-二甲基氨基丙基，3-N,N-二乙基氨基丙基，3-N,N-二異丙基氨基丙基，3-嗎啉基丙基，3-(4-甲基哌
)基丙基，C3-C6環烷基，4-N,N-二甲基氨基環己基，4-N,N-二乙基氨基環己基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-異丙基-4-哌啶基，1,3-二甲基-5-吡唑基，1-甲基-4-吡唑基，3-甲基-5-異噁唑啉基，1-(N-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基，1-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-吡唑基；2)
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，(3)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，(4)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，(5)N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二異丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-嗎啉基乙基氨基，2-(4-甲基哌
基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二異丙基氨基丙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(4-甲基哌
基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-異丙基哌啶-4-氨基，(6)2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二異丙基氨基乙氧基，2-(4-甲基哌
基)乙氧基，2-(4-乙醯基哌
基)乙氧基，2-嗎啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二異丙基氨基丙氧基，3-(4-甲基哌
基)丙氧基，3-(4-乙醯基哌
基)丙氧基，3-嗎啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，吡啶-2-基甲氧基，吡啶-3-基甲氧基，吡啶-4-基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，雜二鹵素取代苯基甲氧基，(7)羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲氨基磺醯基，乙氨基磺醯基，丙氨基磺醯基，異丙氨基磺醯基，環丙基氨基磺醯基，環丁基氨基磺醯基，環戊基氨基磺醯基，哌啶-1-基磺醯基，4-羥基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二甲基氨基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二乙基氨基哌啶-1-基磺醯基，四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，4-甲基哌
-1-基磺醯基，4-乙基哌
基-1-磺醯基，4-乙醯基哌
基-1-磺醯基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-磺醯基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二甲基氨基
乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二乙基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，嗎啉基-1-磺醯基，3,5-二甲基嗎啉基-1-磺醯基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-磺醯基，(8)羥基羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，哌啶基-1-羰基，4-羥基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-羰基，四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-羰基，4-甲基哌
-1-基羰基，4-乙基哌
基-1-羰基，4-乙醯基哌
基-1-羰基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-羰基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-羰基，嗎啉基-1-羰基，3,5-二甲基嗎啉基-1-羰基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基羰基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，(9)氨基甲醯氨基，甲氨基甲醯氨基，乙氨基甲醯氨基，丙氨基甲醯氨基，異丙氨基甲醯氨基，環丙基氨基甲醯氨基，環丁基氨基甲醯氨基，環戊基氨基甲醯氨基，哌啶基-1-甲醯氨基，4-羥基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，
四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，4-甲基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙醯基哌
基-1-甲醯氨基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，嗎啉基-1-甲醯氨基，3,5-二甲基嗎啉基-1-甲醯氨基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-甲醯氨基；或(10)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環或六元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基；
R2選自
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，(2)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，甲亞磺醯基，乙亞磺醯基，異丙亞磺醯基，甲磺醯基，乙磺醯基，異丙基磺醯基，叔丁磺醯基，甲磺醯氨基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，二甲基次膦醯基，二乙基次膦醯基，二異丙基次膦醯基。
在一些實施方案中，R1選自
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)C1-C6烷氧基，(3)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4--二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，(4)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基或(5)Z3與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地任選自：(1)氫，(2)C1-C6烷氧基(3)4-(4-甲基哌
-1-基)哌啶基，4-甲基哌
基，4-二甲氨基-哌啶基，(4)Z2與Z3可以形成含氮的取代或未取代的五元環
。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中，Z1為甲氧基，且Z3選自：4-二甲氨基-哌啶基，4-甲基哌
基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，其餘為氫；或Z3與Z4形成
，且Z1為甲氧基，其餘為氫。
在一些實施方案中，R2選自
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫；(2)叔丁磺醯基。
在一些實施方案中，R2選自：
，其中A1和A5二者之一為氫，另一為叔丁磺醯基；A2，A3，A4都為氫。
第六方面，本發明提供了一種下面通式IC表示的化合物、其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物，
其中，R1選自：1)C1-C6烷基，2-N,N-二甲基氨基乙基，2-羥基乙基，2-N,N-二乙基氨基乙基，2-N,N-二異丙基氨基乙基，2-嗎啉基乙基，2-(4-甲基哌
基)乙基，3-N,N-二甲基氨基丙基，3-N,N-二乙基氨基丙基，3-N,N-二異丙基氨基丙基，3-嗎啉基丙基，3-(4-甲基哌
)基丙基，C3-C6環烷基，4-N,N-二甲基氨基環己基，4-N,N-二乙基氨基環己基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-異丙基-4-哌啶基，1,3-二甲基-5-吡唑基，1-甲基-4-吡唑基，3-甲基-5-異噁唑啉基，1-(N-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基，1-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-吡唑基；2)
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，(3)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基
哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，(4)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，或(5)N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二異丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-嗎啉基乙基氨基，2-(4-甲基哌
基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二異丙基氨基丙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(4-甲基哌
基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-異丙基哌啶-4-氨基，(6)2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二異丙基氨基乙氧基，2-(4-甲基哌
基)乙氧基，2-(4-乙醯基哌
基)乙氧基，2-嗎啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二異丙基氨基丙氧基，3-(4-甲基哌
基)丙氧基，3-(4-乙醯基哌
基)丙氧基，3-嗎啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，吡啶-2-基甲氧基，吡啶-3-基甲氧基，吡啶-4-基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，雜二鹵素取代苯基甲氧基，
(7)羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲氨基磺醯基，乙氨基磺醯基，丙氨基磺醯基，異丙氨基磺醯基，環丙基氨基磺醯基，環丁基氨基磺醯基，環戊基氨基磺醯基，哌啶-1-基磺醯基，4-羥基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二甲基氨基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二乙基氨基哌啶-1-基磺醯基，四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，4-甲基哌
-1-基磺醯基，4-乙基哌
基-1-磺醯基，4-乙醯基哌
基-1-磺醯基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-磺醯基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二乙基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，嗎啉基-1-磺醯基，3,5-二甲基嗎啉基-1-磺醯基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-磺醯基，(8)羥基羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，哌啶基-1-羰基，4-羥基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-羰基，四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-羰基，4-甲基哌
-1-基羰基，4-乙基哌
基-1-羰基，4-乙醯基哌
基-1-羰基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-羰基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-羰基，嗎啉基-1-羰基，3,5-二甲
基嗎啉基-1-羰基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基羰基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，(9)氨基甲醯氨基，甲氨基甲醯氨基，乙氨基甲醯氨基，丙氨基甲醯氨基，異丙氨基甲醯氨基，環丙基氨基甲醯氨基，環丁基氨基甲醯氨基，環戊基氨基甲醯氨基，哌啶基-1-甲醯氨基，4-羥基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，4-甲基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙醯基哌
基-1-甲醯氨基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，嗎啉基-1-甲醯氨基，3,5-二甲基嗎啉基-1-甲醯氨基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-甲醯氨基，(10)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基；
R2選自：1)
或
，
其中，Y為NH，S或O原子，A6，A7，A8，A9，A10，A11各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，(2)甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基；
2)
其中A12選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，(2)甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，甲基亞磺醯基，乙基亞磺醯基，異丙基亞磺醯基，甲基磺醯基，乙基磺醯基，異丙基磺醯基；Y2，Y3，Y4為以下組合：Y2為C，Y3為N-A13，Y4為N，或Y2為N，Y3為N-A13，Y4為CH或N；其中A13為氫，C1-C6烷基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：
(1)氫，(2)C1-C6烷氧基，(3)4-羥基哌啶基，哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，(4)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，(5)4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，或(6)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：
(1)氫，(2)甲氧基，(3)4-羥基哌啶基，(4)4-甲基哌
基，(5)4-(4-甲基哌
基)哌啶基，或(6)Z2與Z3或Z3與Z4形成
。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1和Z5二者之一為氫，另一為甲氧基，Z4為氫；Z3選自：4-羥基哌啶基，4-甲基哌
基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，或Z2與Z3形成
。
在一些實施方案中，R2選自：
其中A12選自：(1)氫，甲基，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，(2)甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，甲基亞磺醯基，乙基亞磺醯基，異丙基亞磺醯基，甲基磺醯基，乙基磺醯基，異丙基磺醯基；
Y2，Y3，Y4為以下組合：Y2為C，Y3為N-A13，Y4為N，或Y2為N，Y3為N-A13，Y4為CH或N；其中A13為氫，C1-C6烷基。
在一些實施方案中，R2選自：
其中A12選自：(1)氫，甲基，(2)異丙基磺醯基；Y2，Y3，Y4為以下組合：Y2為C，Y3為N-A13，Y4為N，其中A13為氫，C1-C6烷基。
在一些實施方案中，R2選自：
其中A12選自異丙基磺醯基；Y2，Y3，Y4為以下組合：Y2為C，Y3為N-A13，Y4為N，其中A13為甲基。
第七方面，本發明提供了一種下面通式ID表示的化合物、其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物，
其中，R1選自：1)C1-C6烷基，2-N,N-二甲基氨基乙基，2-羥基乙基，2-N,N-二乙基氨基乙基，2-N,N-二異丙基氨基乙基，2-嗎啉基乙基，2-(4-甲基哌
基)乙基，
3-N,N-二甲基氨基丙基，3-N,N-二乙基氨基丙基，3-N,N-二異丙基氨基丙基，3-嗎啉基丙基，3-(4-甲基哌
)基丙基，C3-C6環烷基，4-N,N-二甲基氨基環己基，4-N,N-二乙基氨基環己基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-異丙基-4-哌啶基，1,3-二甲基-5-吡唑基，1-甲基-4-吡唑基，3-甲基-5-異噁唑啉基，1-(N-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基，1-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-吡唑基；
2)
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，(3)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，(4)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，(5)N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二異丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-嗎啉基乙基氨基，2-(4-甲基哌
基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二異丙基氨基丙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(4-甲基哌
基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-異丙基哌啶-4-氨基，(6)2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二異丙基氨基乙氧基，2-(4-甲基哌
基)乙氧基，2-(4-乙醯基哌
基)乙氧基，2-嗎啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二異丙基氨基丙氧基，3-(4-甲基哌
基)丙氧基，3-(4-乙醯基哌
基)丙氧基，3-嗎啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，吡啶-2-基甲氧基，吡啶-3-基甲氧基，吡啶-4-基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，雜二鹵素取代苯基甲氧基，(7)羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲氨基磺醯基，乙氨基磺醯基，丙氨基磺醯基，異丙氨基磺醯基，環丙基氨基磺醯基，環丁基氨基磺醯基，環戊基氨基磺醯基，哌啶-1-基磺醯基，4-羥基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二甲基氨基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二乙基氨基哌啶-1-基磺醯基，四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，4-甲基哌
-1-基磺醯基，4-乙基哌
基-1-磺醯基，4-乙醯基哌
基-1-磺醯基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-磺醯基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二甲基氨基
乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二乙基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，嗎啉基-1-磺醯基，3,5-二甲基嗎啉基-1-磺醯基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-磺醯基，(8)羥基羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，哌啶基-1-羰基，4-羥基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-羰基，四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-羰基，4-甲基哌
-1-基羰基，4-乙基哌
基-1-羰基，4-乙醯基哌
基-1-羰基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-羰基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-羰基，嗎啉基-1-羰基，3,5-二甲基嗎啉基-1-羰基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基羰基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，(9)氨基甲醯氨基，甲氨基甲醯氨基，乙氨基甲醯氨基，丙氨基甲醯氨基，異丙氨基甲醯氨基，環丙基氨基甲醯氨基，環丁基氨基甲醯氨基，環戊基氨基甲醯氨基，哌啶基-1-甲醯氨基，4-羥基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，
四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，4-甲基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙醯基哌
基-1-甲醯氨基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，嗎啉基-1-甲醯氨基，3,5-二甲基嗎啉基-1-甲醯氨基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-甲醯氨基；或(10)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環或六元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基；
R2選自
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，(2)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，甲亞磺醯基，乙亞磺醯基，異丙亞磺醯基，甲磺醯基，乙磺醯基，異丙基磺醯基，甲磺醯氨基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，二甲基次膦醯基，二乙基次膦醯基，二異丙基次膦醯基。
在一些實施方案中，R1選自
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)C1-C6烷基，(3)C1-C6烷氧基，(4)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，(5)4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，(6)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基；或
(7)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)甲基，(3)甲氧基、異丙氧基，(4)N-甲基-4-哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，(5)4-甲基哌
基，或
(6)Z2與Z3或Z3與Z4形成
。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z2和Z4二者之一為氫，另一為甲基，Z1和Z5二者之一為氫，另一選自：甲氧基、異丙氧基，Z3選自：N-甲基-4-哌啶基，4-甲基哌
基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，或
Z2與Z3或Z3與Z4形成
。
在一些實施方案中，R2選自
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫；(2)甲氧基羰基。
在一些實施方案中，R2選自：
，其中A2和A4二者之一為氫，另一為甲氧基羰基；A1，A3，A5都為氫。
第八方面，本發明提供了一種下面通式IE表示的化合物、其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物，
其中，R1選自：1)C1-C6烷基，2-N,N-二甲基氨基乙基，2-羥基乙基，2-N,N-二乙基氨基乙基，2-N,N-二異丙基氨基乙基，2-嗎啉基乙基，2-(4-甲基哌
基)乙基，3-N,N-二甲基氨基丙基，3-N,N-二乙基氨基丙基，3-N,N-二異丙基氨基丙基，3-嗎啉基丙基，3-(4-甲基哌
)基丙基，C3-C6環烷基，4-N,N-二甲基氨基環己基，4-N,N-二乙基氨基環己基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-異丙基-4-哌啶基，1,3-二甲基-5-吡唑基，1-甲基-4-吡唑基，3-甲基-5-異噁唑啉基，1-(N-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基，1-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-吡唑基；
2)
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，(3)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，(4)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，(5)N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二異丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-嗎啉基乙基氨基，2-(4-甲基哌
基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二異丙基氨
基丙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(4-甲基哌
基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-異丙基哌啶-4-氨基，(6)2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二異丙基氨基乙氧基，2-(4-甲基哌
基)乙氧基，2-(4-乙醯基哌
基)乙氧基，2-嗎啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二異丙基氨基丙氧基，3-(4-甲基哌
基)丙氧基，3-(4-乙醯基哌
基)丙氧基，3-嗎啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，吡啶-2-基甲氧基，吡啶-3-基甲氧基，吡啶-4-基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，雜二鹵素取代苯基甲氧基，(7)羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲氨基磺醯基，乙氨基磺醯基，丙氨基磺醯基，異丙氨基磺醯基，環丙基氨基磺醯基，環丁基氨基磺醯基，環戊基氨基磺醯基，哌啶-1-基磺醯基，4-羥基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二甲基氨基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二乙基氨基哌啶-1-基磺醯基，四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，4-甲基哌
-1-基磺醯基，4-乙基哌
基-1-磺醯基，4-乙醯基哌
基-1-磺醯基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-磺醯基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二乙基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，嗎啉基-1-磺醯基，3,5-二甲基嗎啉基-1-磺醯基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-磺醯基，
(8)羥基羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，哌啶基-1-羰基，4-羥基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-羰基，四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-羰基，4-甲基哌
-1-基羰基，4-乙基哌
基-1-羰基，4-乙醯基哌
基-1-羰基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-羰基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-羰基，嗎啉基-1-羰基，3,5-二甲基嗎啉基-1-羰基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基羰基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，(9)氨基甲醯氨基，甲氨基甲醯氨基，乙氨基甲醯氨基，丙氨基甲醯氨基，異丙氨基甲醯氨基，環丙基氨基甲醯氨基，環丁基氨基甲醯氨基，環戊基氨基甲醯氨基，哌啶基-1-甲醯氨基，4-羥基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，4-甲基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙醯基哌
基-1-甲醯氨基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,
N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，嗎啉基-1-甲醯氨基，3,5-二甲基嗎啉基-1-甲醯氨基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-甲醯氨基；
R2選自
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，(2)甲硫基，乙硫基，甲亞磺醯基，乙亞磺醯基，甲磺醯基，乙磺醯基，甲磺醯氨基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，二甲基次膦醯基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)C1-C6烷基，(3)C1-C6烷氧基，(4)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，(5)4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰
基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，(6)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基。
在一些實施方案中，R1選自
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)甲基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，(3)N-甲基-4-哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，(4)4-甲基哌
基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1和Z5二者之一為氫，另一選自：甲氧基、乙氧基、異丙氧基；
Z2和Z4二者之一為氫，另一為甲基；Z3選自：N-甲基-4-哌啶基，4-羥基哌啶基、4-甲基哌
基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基。
在一些實施方案中，R2選自
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，(2)甲氧基羰基。
在一些實施方案中，R2選自
，其中A1和A5二者之一為氫，另一為甲氧基羰基；A2，A3，A4都為氫。
第九方面，本發明提供了一種下面通式IF表示的化合物、其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物，
其中，R1選自：1)C1-C6烷基，2-N,N-二甲基氨基乙基，2-羥基乙基，2-N,N-二乙基氨基乙基，2-N,N-二異丙基氨基乙基，2-嗎啉基乙基，2-(4-甲基哌
基)乙基，3-N,N-二甲基氨基丙基，3-N,N-二乙基氨基丙基，3-N,N-二異丙基氨基丙基，3-嗎啉基丙基，3-(4-甲基哌
)基丙基，C3-C6環烷基，4-N,N-二甲基氨基環己基，4-N,N-二乙基氨基環己基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-異丙基-4-哌啶基，1,3-二甲基-5-吡唑基，1-甲基-4-吡唑基，3-甲基
-5-異噁唑啉基，1-(N-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基，1-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-吡唑基；
2)
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，(3)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(N-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，(4)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，
(5)N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二異丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-嗎啉基乙基氨基，2-(4-甲基哌
基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二異丙基氨基丙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(4-甲基哌
基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-異丙基哌啶-4-氨基，(6)2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二異丙基氨基乙氧基，2-(4-甲基哌
基)乙氧基，2-(4-乙醯基哌
基)乙氧基，2-嗎啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二異丙基氨基丙氧基，3-(4-甲基哌
基)丙氧基，3-(4-乙醯基哌
基)丙氧基，3-嗎啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，吡啶-2-基甲氧基，吡啶-3-基甲氧基，吡啶-4-基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，雜二鹵素取代苯基甲氧基，(7)羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲氨基磺醯基，乙氨基磺醯基，丙氨基磺醯基，異丙氨基磺醯基，環丙基氨基磺醯基，環丁基氨基磺醯基，環戊基氨基磺醯基，哌啶-1-基磺醯基，4-羥基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二甲基氨基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二乙基氨基哌啶-1-基磺醯基，四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，4-甲基哌
-1-基磺醯基，4-乙基哌
基-1-磺醯基，4-乙醯基哌
基-1-磺醯基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-磺醯基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二乙基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，嗎啉基-1-磺醯基，3,5-二甲
基嗎啉基-1-磺醯基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-磺醯基，(8)羥基羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，哌啶基-1-羰基，4-羥基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-羰基，四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-羰基，4-甲基哌
-1-基羰基，4-乙基哌
基-1-羰基，4-乙醯基哌
基-1-羰基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-羰基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-羰基，嗎啉基-1-羰基，3,5-二甲基嗎啉基-1-羰基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基羰基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，(9)氨基甲醯氨基，甲氨基甲醯氨基，乙氨基甲醯氨基，丙氨基甲醯氨基，異丙氨基甲醯氨基，環丙基氨基甲醯氨基，環丁基氨基甲醯氨基，環戊基氨基甲醯氨基，哌啶基-1-甲醯氨基，4-羥基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，4-甲基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙醯基哌
基-1-甲醯氨基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-
甲醯氨基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，嗎啉基-1-甲醯氨基，3,5-二甲基嗎啉基-1-甲醯氨基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-甲醯氨基；或(10)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環或六元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基；
R2選自
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，(2)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，甲亞磺醯基，乙亞磺醯基，異丙亞磺醯基，甲磺醯基，乙磺醯基，異丙基磺醯基，甲磺醯氨基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，二甲基次膦醯基，二乙基次膦醯基，二異丙基次膦醯基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，
(2)C1-C6烷氧基，(3)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，(4)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，或(5)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氨或含氧的取代或未取代的五元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，
(2)甲氧基，(3)4-甲基哌
基，(4)4-(4-甲基哌
基)哌啶基，或
(5)Z2與Z3或Z3與Z4形成
。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1和Z5二者之一為氫，另一為甲氧基；Z4為氫；Z3選自：4-甲基哌
基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，或
Z2與Z3形成
。
在一些實施方案中，R2選自
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，(2)氟，(3)甲氨基羰基。
在一些實施方案中，R2選自：
，其中A1和A5二者之一為氫，另一為選自：氟，甲氨基羰基；且A2和A4二者之一為氫，另一為選自：氟，甲氨基羰基；A3為氫。
在一些實施方案中，R2選自：
，其中，A1和A5二者之一為氫，另一為甲氨基羰基；且A2和A4二者之一為氫，另一為氟；A3為氫。
第十方面，本發明提供了一種下面通式IG表示的化合物、其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物，
其中，R1選自：1)丙基氨基乙基，2-嗎啉基乙基，2-(4-甲基哌
基)乙基，3-N,N-二甲基氨基丙基，3-N,N-二乙基氨基丙基，3-N,N-二異丙基氨基丙基，3-嗎啉基丙基，3-(4-甲基哌
)基丙基，C3-C6環烷基，4-N,N-二甲基氨基環己基，4-N,N-二乙基氨基環己基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-異丙基-4-哌啶基，1,3-二甲基-5-吡唑基，1-甲基-4-吡唑基，3-甲基-5-異噁唑啉基，1-(N-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基，1-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-吡唑基；
2)
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，(3)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲
基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，(4)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，(5)N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二異丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-嗎啉基乙基氨基，2-(4-甲基哌
基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二異丙基氨基丙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(4-甲基哌
基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-異丙基哌啶-4-氨基，(6)2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二異丙基氨基乙氧基，2-(4-甲基哌
基)乙氧基，2-(4-乙醯基哌
基)乙氧基，2-嗎啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二異丙基氨基丙氧基，3-(4-甲基哌
基)丙氧基，3-(4-乙醯基哌
基)丙氧基，3-嗎啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，吡啶-2-基甲氧基，吡啶-3-基甲氧基，吡啶
-4-基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，雜二鹵素取代苯基甲氧基，(7)羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲氨基磺醯基，乙氨基磺醯基，丙氨基磺醯基，異丙氨基磺醯基，環丙基氨基磺醯基，環丁基氨基磺醯基，環戊基氨基磺醯基，哌啶-1-基磺醯基，4-羥基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二甲基氨基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二乙基氨基哌啶-1-基磺醯基，四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，4-甲基哌
-1-基磺醯基，4-乙基哌
基-1-磺醯基，4-乙醯基哌
基-1-磺醯基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-磺醯基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二乙基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，嗎啉基-1-磺醯基，3,5-二甲基嗎啉基-1-磺醯基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-磺醯基，(8)羥基羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，哌啶基-1-羰基，4-羥基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-羰基，四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-羰基，4-甲基哌
-1-基羰基，4-乙基哌
基-1-羰基，4-乙醯基哌
基-1-羰基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-羰基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-羰
基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-羰基，嗎啉基-1-羰基，3,5-二甲基嗎啉基-1-羰基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基羰基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，(9)氨基甲醯氨基，甲氨基甲醯氨基，乙氨基甲醯氨基，丙氨基甲醯氨基，異丙氨基甲醯氨基，環丙基氨基甲醯氨基，環丁基氨基甲醯氨基，環戊基氨基甲醯氨基，哌啶基-1-甲醯氨基，4-羥基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，4-甲基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙醯基哌
基-1-甲醯氨基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，嗎啉基-1-甲醯氨基，3,5-二甲基嗎啉基-1-甲醯氨基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-甲醯氨基；或(10)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環或六元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基；
R2選自：
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，(2)甲硫基，乙硫基，甲亞磺醯基，乙亞磺醯基，甲磺醯基，乙磺醯基，甲磺醯氨基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，二甲基次膦醯基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)C1-C6烷基，(3)C1-C6烷氧基，(4)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，(5)4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，
(6)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氨基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，(7)羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲氨基磺醯基，乙氨基磺醯基，丙氨基磺醯基，異丙氨基磺醯基，環丙基氨基磺醯基，環丁基氨基磺醯基，環戊基氨基磺醯基，哌啶-1-基磺醯基，4-羥基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二甲基氨基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二乙基氨基哌啶-1-基磺醯基，四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，4-甲基哌
-1-基磺醯基，4-乙基哌
基-1-磺醯基，4-乙醯基哌
基-1-磺醯基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-磺醯基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二乙基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，嗎啉基-1-磺醯基，3,5-二甲基嗎啉基-1-磺醯基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-磺醯基，或(8)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)甲基，甲氧基，(3)N-甲基-4-哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，(4)氨基磺醯基，或
(5)Z2與Z3或Z3與Z4形成
。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1和Z5二者之一為氫，另一為甲氧基；Z2和Z4二者之一為氫，另一為甲基；Z3選自：N-甲基-4-哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，氨基磺醯基，或
Z2與Z3或Z3與Z4形成
。
在一些實施方案中，R2選自
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，(2)甲磺醯氨基。
在一些實施方案中，R2選自：
，其中A2和A4二者之一為氫，另一為甲磺醯氨基；A1，A3，A5都為氫。
第十一方面，本發明提供了一種下面通式IH表示的化合物、其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物，
其中，R1選自：1)丙基氨基乙基，2-嗎啉基乙基，2-(4-4-甲基哌
基)乙基，3-N,N-二甲基氨基丙基，3-N,N-二乙基氨基丙基，3-N,N-二異丙基氨基丙基，3-嗎啉基丙基，3-(4-甲基哌
)基丙基，C3-C6環烷基，4-N,N-二甲基氨基環己基，4-N,N-二乙基氨基環己基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-異丙基-4-哌啶基，1,3-二甲基-5-吡唑基，1-甲基-4-吡唑基，3-甲基-5-異噁唑啉基，1-(N-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基，1-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-吡唑基；
2)
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，(3)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，
4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，(4)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，(5)N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二異丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-嗎啉基乙基氨基，2-(4-甲基哌
基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二異丙基氨基丙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(4-甲基哌
基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-異丙基哌啶-4-氨基，(6)2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二異丙基氨基乙氧基，2-(4-甲基哌
基)乙氧基，2-(4-乙醯基哌
基)乙氧基，2-嗎啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二異丙基氨基丙氧基，3-(4-甲基哌
基)丙氧基，3-(4-乙醯基哌
基)丙氧基，3-嗎啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，吡啶-2-基甲氧基，吡啶-3-基甲氧基，吡啶
-4-基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，雜二鹵素取代苯基甲氧基，(7)羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲氨基磺醯基，乙氨基磺醯基，丙氨基磺醯基，異丙氨基磺醯基，環丙基氨基磺醯基，環丁基氨基磺醯基，環戊基氨基磺醯基，哌啶-1-基磺醯基，4-羥基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二甲基氨基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二乙基氨基哌啶-1-基磺醯基，四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，4-甲基哌
-1-基磺醯基，4-乙基哌
基-1-磺醯基，4-乙醯基哌
基-1-磺醯基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-磺醯基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二乙基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，嗎啉基-1-磺醯基，3,5-二甲基嗎啉基-1-磺醯基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-磺醯基，(8)羥基羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，哌啶基-1-羰基，4-羥基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-羰基，四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-羰基，4-甲基哌
-1-基羰基，4-乙基哌
基-1-羰基，4-乙醯基哌
基-1-羰基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-羰基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-羰
基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-羰基，嗎啉基-1-羰基，3,5-二甲基嗎啉基-1-羰基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基羰基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，(9)氨基甲醯氨基，甲氨基甲醯氨基，乙氨基甲醯氨基，丙氨基甲醯氨基，異丙氨基甲醯氨基，環丙基氨基甲醯氨基，環丁基氨基甲醯氨基，環戊基氨基甲醯氨基，哌啶基-1-甲醯氨基，4-羥基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，4-甲基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙醯基哌
基-1-甲醯氨基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，嗎啉基-1-甲醯氨基，3,5-二甲基嗎啉基-1-甲醯氨基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-甲醯氨基；或(10)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環或六元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基；
R2選自：2)
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，(2)甲硫基，乙硫基，甲亞磺醯基，乙亞磺醯基，甲磺醯基，乙磺醯基，甲磺醯氨基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，二甲基次膦醯基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)C1-C6烷氧基，(3)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基(4)4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，
(5)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，(6)羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲氨基磺醯基，乙氨基磺醯基，丙氨基磺醯基，異丙氨基磺醯基，環丙基氨基磺醯基，環丁基氨基磺醯基，環戊基氨基磺醯基，哌啶-1-基磺醯基，4-羥基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二甲基氨基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二乙基氨基哌啶-1-基磺醯基，四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，4-甲基哌
-1-基磺醯基，4-乙基哌
基-1-磺醯基，4-乙醯基哌
基-1-磺醯基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-磺醯基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二乙基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，嗎啉基-1-磺醯基，3,5-二甲基嗎啉基-1-磺醯基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-磺醯基，或(7)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環或六元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)甲氧基，(3)N-甲基-4-哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，(4)4-甲基哌
基，(5)氨基磺醯基，或
(6)Z2與Z3或Z3與Z4形成
。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1和Z5二者之一為氫，另一為甲氧基；Z4為氫；Z3選自：N-甲基-4-哌啶基，4-羥基哌啶基，4-甲基哌
基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，氨基磺醯基，或Z2與Z3形成
。
在一些實施方案中，R2選自：
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，
(2)甲磺醯氨基。
在一些實施方案中，R2選自：
，其中A1和A5二者之一為氫，另一為甲磺醯氨基；A2，A3，A4都為氫。
第十二方面，本發明提供了一種下面通式II表示的化合物、其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物，
其中，R1選自：1)丙基氨基乙基，2-嗎啉基乙基，2-(4-甲基哌
基)乙基，3-N,N-二甲基氨基丙基，3-N,N-二乙基氨基丙基，3-N,N-二異丙基氨基丙基，3-嗎啉基丙基，3-(4-甲基哌
)基丙基，C3-C6環烷基，4-N,N-二甲基氨基環己基，4-N,N-二乙基氨基環己基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-異丙基-4-哌啶基，1,3-二甲基-5-吡唑基，1-甲基-4-吡唑基，3-甲基-5-異噁唑啉基，1-(N-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基，1-(N-叔丁氫羰基-4-哌啶基)-4-吡唑基；2)
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，(3)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲
基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，(4)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，(5)N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二異丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-嗎啉基乙基氨基，2-(4-甲基哌
基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二異丙基氨基丙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(4-甲基哌
基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-異丙基哌啶-4-氨基，(6)2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二異丙基氨基乙氧基，2-(4-甲基哌
基)乙氧基，2-(4-乙醯基哌
基)乙氧基，2-嗎啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二異丙基氨基丙氧基，3-(4-甲基哌
基)丙氧基，3-(4-乙醯基哌
基)丙氧基，3-嗎啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，吡啶-2-基甲氧基，吡啶-3-基甲氧基，吡啶
-4-基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，雜二鹵素取代苯基甲氧基，(7)羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲氨基磺醯基，乙氨基磺醯基，丙氨基磺醯基，異丙氨基磺醯基，環丙基氨基磺醯基，環丁基氨基磺醯基，環戊基氨基磺醯基，哌啶-1-基磺醯基，4-羥基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二甲基氨基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二乙基氨基哌啶-1-基磺醯基，四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，4-甲基哌
-1-基磺醯基，4-乙基哌
基-1-磺醯基，4-乙醯基哌
基-1-磺醯基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-磺醯基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二乙基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，嗎啉基-1-磺醯基，3,5-二甲基嗎啉基-1-磺醯基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-磺醯基，(8)羥基羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，哌啶基-1-羰基，4-羥基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-羰基，四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-羰基，4-甲基哌
-1-基羰基，4-乙基哌
基-1-羰基，4-乙醯基哌
基-1-羰基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-羰基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-羰
基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-羰基，嗎啉基-1-羰基，3,5-二甲基嗎啉基-1-羰基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基羰基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，(9)氨基甲醯氨基，甲氨基甲醯氨基，乙氨基甲醯氨基，丙氨基甲醯氨基，異丙氨基甲醯氨基，環丙基氨基甲醯氨基，環丁基氨基甲醯氨基，環戊基氨基甲醯氨基，哌啶基-1-甲醯氨基，4-羥基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，4-甲基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙醯基哌
基-1-甲醯氨基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，嗎啉基-1-甲醯氨基，3,5-二甲基嗎啉基-1-甲醯氨基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-甲醯氨基；
R2選自：
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：
(1)氫，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，(2)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，甲亞磺醯基，乙亞磺醯基，異丙亞磺醯基，甲磺醯基，乙磺醯基，異丙基磺醯基，甲磺醯氨基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，二甲基次膦醯基，二乙基次膦醯基，二異丙基次膦醯基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)C1-C6烷基，(3)C1-C6烷氧基，(4)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，(5)4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，
(6)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)甲基，甲氧基、乙氧基、異丙氧基；(3)N-甲基-4-哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，4-羥基哌啶基；(4)4-甲基哌
基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1和Z5二者之一為氫，另一選自：甲氧基、乙氧基、異丙氧基；Z2和Z4二者之一為氫，另一為甲基；Z3選自：N-甲基-4-哌啶基，4-甲基哌
基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基。
在一些實施方案中，R2選自：
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫；(2)甲氨基羰基。
在一些實施方案中，R2選自
，其中A1和A5二者之一為氫，另一為甲氨基羰基；A2，A3，A4都為氫。
第十三方面，本發明提供了一種下面通式IPQ表示的化合物、其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物，
其中，R1選自：1)C1-C6烷基，2-N,N-二甲基氨基乙基，2-羥基乙基，2-N,N-二乙基氨基乙基，2-N,N-二異丙基氨基乙基，2-嗎啉基乙基，2-(4-甲基哌
基)乙基，3-N,N-二甲基氨基丙基，3-N,N-二乙基氨基丙基，3-N,N-二異丙基氨基丙基，3-嗎啉基丙基，3-(4-甲基哌
)基丙基，C3-C6環烷基，4-N,N-二甲基氨基環己基，4-N,N-二乙基氨基環己基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-異丙基-4-哌啶基，1,3-二甲基-5-吡唑基，1-甲基-4-吡唑基，3-甲基-5-異噁唑啉基，1-(N-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基，1-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-吡唑基；2)
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：
(1)氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，(3)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，(4)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，(5)N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二異丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-嗎啉基乙基氨基，2-(4-甲基哌
基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二異丙基氨基丙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(4-甲基哌
基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-異丙基哌啶-4-氨基，
(6)2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二異丙基氨基乙氧基，2-(4-甲基哌
基)乙氧基，2-(4-乙醯基哌
基)乙氧基，2-嗎啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二異丙基氨基丙氧基，3-(4-甲基哌
基)丙氧基，3-(4-乙醯基哌
基)丙氧基，3-嗎啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，吡啶-2-基甲氧基，吡啶-3-基甲氧基，吡啶-4-基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，雜二鹵素取代苯基甲氧基，(7)羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲氨基磺醯基，乙氨基磺醯基，丙氨基磺醯基，異丙氨基磺醯基，環丙基氨基磺醯基，環丁基氨基磺醯基，環戊基氨基磺醯基，哌啶-1-基磺醯基，4-羥基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二甲基氨基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二乙基氨基哌啶-1-基磺醯基，四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，4-甲基哌
-1-基磺醯基，4-乙基哌
基-1-磺醯基，4-乙醯基哌
基-1-磺醯基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-磺醯基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二乙基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，嗎啉基-1-磺醯基，3,5-二甲基嗎啉基-1-磺醯基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-磺醯基，(8)羥基羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，哌
啶基-1-羰基，4-羥基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-羰基，四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-羰基，4-甲基哌
-1-基羰基，4-乙基哌
基-1-羰基，4-乙醯基哌
基-1-羰基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-羰基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-羰基，嗎啉基-1-羰基，3,5-二甲基嗎啉基-1-羰基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基羰基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，(9)氨基甲醯氨基，甲氨基甲醯氨基，乙氨基甲醯氨基，丙氨基甲醯氨基，異丙氨基甲醯氨基，環丙基氨基甲醯氨基，環丁基氨基甲醯氨基，環戊基氨基甲醯氨基，哌啶基-1-甲醯氨基，4-羥基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，4-甲基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙醯基哌
基-1-甲醯氨基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，嗎啉基-1-甲醯氨基，3,5-二甲基嗎啉基-1-甲醯氨基，4-(4-甲
基-哌
-1-基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-甲醯氨基；或(10)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環或六元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基；
R2選自
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，(2)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，甲亞磺醯基，乙亞磺醯基，異丙亞磺醯基，甲磺醯基，乙磺醯基，異丙基磺醯基，叔丁磺醯基，甲磺醯氨基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，二甲氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，二甲基次膦醯基，二乙基次膦醯基，二異丙基次膦醯基。
在一些實施方案中，R1選自
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)C1-C6烷氧基，(3)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4--二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)
哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，(4)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基；或(5)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地任選自：(1)氫，(2)C1-C6烷氧基，(3)4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-甲基哌
基，4-二甲氨基-哌啶基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中，Z1為甲氧基，且Z3選自：4-二甲氨基-哌啶基，4-甲基哌
基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，其餘為氫；或
Z3與Z4形成
，且Z1為甲氧基，其餘為氫。
在一些實施方案中，R2選自：
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地任選自：(1)氫，(2)異丙氨基羰基，二甲氨基羰基。
在一些實施方案中，R2選自：
，其中A1和A5二者之一為氫，另一為異丙氨基羰基或二甲氨基羰基；A2，A3，A4都為氫。
第十四方面，本發明提供了一種下面通式IJ表示的化合物、其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物，
其中，R1選自：1)丙基氨基乙基，2-嗎啉基乙基，2-(4-甲基哌
基)乙基，3-N,N-二甲基氨基丙基，3-N,N-二乙基氨基丙基，3-N,N-二異丙基氨基丙基，3-嗎啉基丙基，3-(4-甲基哌
)基丙基，C3-C6環烷基，4-N,N-二甲基氨基環己基，4-N,N-二乙基氨基環己基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-異丙基-4-哌啶基，1,3-二甲基-5-吡唑基，1-甲基-4-吡唑基，3-甲基-5-異噁唑啉基，1-(N-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基，1-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-吡唑基；
2)
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，(3)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(N-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，(4)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，(5)N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二異丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-嗎啉基乙基氨基，2-(4-甲基哌
基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二異丙基氨
基丙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(4-甲基哌
基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-異丙基哌啶-4-氨基，(6)2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二異丙基氨基乙氧基，2-(4-甲基哌
基)乙氧基，2-(4-乙醯基哌
基)乙氧基，2-嗎啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二異丙基氨基丙氧基，3-(4-甲基哌
基)丙氧基，3-(4-乙醯基哌
基)丙氧基，3-嗎啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，吡啶-2-基甲氧基，吡啶-3-基甲氧基，吡啶-4-基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，雜二鹵素取代苯基甲氧基，(7)羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲氨基磺醯基，乙氨基磺醯基，丙氨基磺醯基，異丙氨基磺醯基，環丙基氨基磺醯基，環丁基氨基磺醯基，環戊基氨基磺醯基，哌啶-1-基磺醯基，4-羥基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二甲基氨基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二乙基氨基哌啶-1-基磺醯基，四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，4-甲基哌
-1-基磺醯基，4-乙基哌
基-1-磺醯基，4-乙醯基哌
基-1-磺醯基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-磺醯基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二乙基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，嗎啉基-1-磺醯基，3,5-二甲基嗎啉基-1-磺醯基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-磺醯基，
(8)羥基羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，哌啶基-1-羰基，4-羥基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-羰基，四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-羰基，4-甲基哌
-1-基羰基，4-乙基哌
基-1-羰基，4-乙醯基哌
基-1-羰基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-羰基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-羰基，嗎啉基-1-羰基，3,5-二甲基嗎啉基-1-羰基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基羰基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，(9)氨基甲醯氨基，甲氨基甲醯氨基，乙氨基甲醯氨基，丙氨基甲醯氨基，異丙氨基甲醯氨基，環丙基氨基甲醯氨基，環丁基氨基甲醯氨基，環戊基氨基甲醯氨基，哌啶基-1-甲醯氨基，4-羥基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，4-甲基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙醯基哌
基-1-甲醯氨基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,
N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，嗎啉基-1-甲醯氨基，3,5-二甲基嗎啉基-1-甲醯氨基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-甲醯氨基；或(10)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環或六元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基；R2選自：
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，(2)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，甲亞磺醯基，乙亞磺醯基，異丙亞磺醯基，甲磺醯基，乙磺醯基，異丙基磺醯基，甲磺醯氨基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，二甲基次膦醯基，二乙基次膦醯基，二異丙基次膦醯基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)C1-C6烷基，(3)C1-C6烷氧基，
(4)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，(5)4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，(6)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，或(7)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)甲基，甲氧基，
(3)N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，(4)4-甲基哌
基，或(5)Z2與Z3或Z3與Z4形成
。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1和Z5二者之一為氫，另一為甲氧基，Z2和Z4二者之一為氫，另一為甲基，Z3選自：N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-甲基哌
基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，或Z2與Z3或Z3與Z4形成
。
在一些實施方案中，R2選自：
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，(2)異丙亞磺醯基。
在一些實施方案中，R2選自：
，其中A1和A5二者之一為氫，另一為異丙亞磺醯基；A2，A3，A4都為氫。
第十五方面，本發明提供了一種下面通式IK表示的化合物、其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物，
其中，R1選自：1)C1-C6烷基，2-N,N-二甲基氨基乙基，2-羥基乙基，2-N,N-二乙基氨基乙基，2-N,N-二異丙基氨基乙基，2-嗎啉基乙基，2-(4-甲基哌
基)乙基，3-N,N-二甲基氨基丙基，3-N,N-二乙基氨基丙基，3-N,N-二異丙基氨基丙基，3-嗎啉基丙基，3-(4-甲基哌
)基丙基，C3-C6環烷基，4-N,N-二甲基氨基環己基，4-N,N-二乙基氨基環己基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-異丙基-4-哌啶基，1,3-二甲基-5-吡唑基，1-甲基-4-吡唑基，3-甲基-5-異噁唑啉基，1-(N-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基，1-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-吡唑基；2)
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，(3)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)
哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，(4)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，(5)N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二異丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-嗎啉基乙基氨基，2-(4-甲基哌
基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二異丙基氨基丙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(4-甲基哌
基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-異丙基哌啶-4-氨基，(6)2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二異丙基氨基乙氧基，2-(4-甲基哌
基)乙氧基，2-(4-乙醯基哌
基)乙氧基，2-嗎啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二異丙基氨基丙氧基，3-(4-甲基哌
基)丙氧基，3-(4-乙醯基哌
基)丙氧基，3-嗎啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，吡啶-2-基甲氧基，吡啶-3-基甲氧基，吡啶-4-基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，雜二鹵素取代苯基甲氧基，(7)羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲氨基磺醯基，乙氨基磺醯基，丙氨基磺醯基，異丙氨基磺醯基，環丙基氨基磺醯基，環丁基氨基磺醯基，環
戊基氨基磺醯基，哌啶-1-基磺醯基，4-羥基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二甲基氨基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二乙基氨基哌啶-1-基磺醯基，四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，4-甲基哌
-1-基磺醯基，4-乙基哌
基-1-磺醯基，4-乙醯基哌
基-1-磺醯基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-磺醯基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二乙基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，嗎啉基-1-磺醯基，3,5-二甲基嗎啉基-1-磺醯基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-磺醯基，(8)羥基羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，哌啶基-1-羰基，4-羥基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-羰基，四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-羰基，4-甲基哌
-1-基羰基，4-乙基哌
基-1-羰基，4-乙醯基哌
基-1-羰基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-羰基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-羰基，嗎啉基-1-羰基，3,5-二甲基嗎啉基-1-羰基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基羰基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)
哌
基-1-羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，(9)氨基甲醯氨基，甲氨基甲醯氨基，乙氨基甲醯氨基，丙氨基甲醯氨基，異丙氨基甲醯氨基，環丙基氨基甲醯氨基，環丁基氨基甲醯氨基，環戊基氨基甲醯氨基，哌啶基-1-甲醯氨基，4-羥基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，4-甲基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙醯基哌
基-1-甲醯氨基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，嗎啉基-1-甲醯氨基，3,5-二甲基嗎啉基-1-甲醯氨基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-甲醯氨基；或(10)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環或六元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基；
R2選自：
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，
(2)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，甲亞磺醯基，乙亞磺醯基，異丙亞磺醯基，甲磺醯基，乙磺醯基，異丙基磺醯基，甲磺醯氨基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，二甲基次膦醯基，二乙基次膦醯基，二異丙基次膦醯基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)C1-C6烷基，(3)C1-C6烷氧基，(4)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，(5)4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，
(6)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，或(7)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環或六元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)甲基，甲氧基，(3)4-甲基哌
基，(4)N-甲基-4-哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，或
(5)Z2與Z3或Z3與Z4形成
或
。
在一些實施方案中，R1選自
，其中Z2和Z4二者之一為氫，另一為甲基，Z1和Z5二者之一為氫，另一為甲氧基，
Z3選自：N-甲基-4-哌啶基，4-甲基哌
基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，或Z2與Z3或Z3與Z4形成
或
。
在一些實施方案中，R2選自：
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，(2)二甲基次膦醯基。
在一些實施方案中，R2選自：
，其中A1和A5二者之一為氫，另一為二甲基次膦醯基；A2，A3，A4都為氫。
第十六方面，本發明提供了一種下面通式IRS表示的化合物、其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物，
其中，R1選自：1)C1-C6烷基，2-N,N-二甲基氨基乙基，2-羥基乙基，2-N,N-二乙基氨基乙基，2-N,N-二異丙基氨基乙基，2-嗎啉基乙基，2-(4-甲基哌
基)乙基，3-N,N-二甲基氨基丙基，3-N,N-二乙基氨基丙基，3-N,N-二異丙基氨基丙基，3-嗎啉基丙基，3-(4-甲基哌
)基丙基，C3-C6環烷基，4-N,N-二甲基氨基環己基，4-N,N-二乙基氨基環己基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶
基，N-異丙基-4-哌啶基，1,3-二甲基-5-吡唑基，1-甲基-4-吡唑基，3-甲基-5-異噁唑啉基，1-(N-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基，1-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-吡唑基；2)
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，(3)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，(4)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，
4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，(5)N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二異丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-嗎啉基乙基氨基，2-(4-甲基哌
基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二異丙基氨基丙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(4-甲基哌
基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-異丙基哌啶-4-氨基，(6)2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二異丙基氨基乙氧基，2-(4-甲基哌
基)乙氧基，2-(4-乙醯基哌
基)乙氧基，2-嗎啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二異丙基氨基丙氧基，3-(4-甲基哌
基)丙氧基，3-(4-乙醯基哌
基)丙氧基，3-嗎啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，吡啶-2-基甲氧基，吡啶-3-基甲氧基，吡啶-4-基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，雜二鹵素取代苯基甲氧基，(7)羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲氨基磺醯基，乙氨基磺醯基，丙氨基磺醯基，異丙氨基磺醯基，環丙基氨基磺醯基，環丁基氨基磺醯基，環戊基氨基磺醯基，哌啶-1-基磺醯基，4-羥基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二甲基氨基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二乙基氨基哌啶-1-基磺醯基，四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，4-甲基哌
-1-基磺醯基，4-乙基哌
基-1-磺醯基，4-乙醯基哌
基-1-磺醯基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-磺醯基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二乙基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-羥基
丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，嗎啉基-1-磺醯基，3,5-二甲基嗎啉基-1-磺醯基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-磺醯基，(8)羥基羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，哌啶基-1-羰基，4-羥基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-羰基，四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-羰基，4-甲基哌
-1-基羰基，4-乙基哌
基-1-羰基，4-乙醯基哌
基-1-羰基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-羰基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-羰基，嗎啉基-1-羰基，3,5-二甲基嗎啉基-1-羰基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基羰基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，(9)氨基甲醯氨基，甲氨基甲醯氨基，乙氨基甲醯氨基，丙氨基甲醯氨基，異丙氨基甲醯氨基，環丙基氨基甲醯氨基，環丁基氨基甲醯氨基，環戊基氨基甲醯氨基，哌啶基-1-甲醯氨基，4-羥基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,
N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，4-甲基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙醯基哌
基-1-甲醯氨基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，嗎啉基-1-甲醯氨基，3,5-二甲基嗎啉基-1-甲醯氨基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-甲醯氨基；或(10)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環或六元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基；R2選自
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，(2)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，甲亞磺醯基，乙亞磺醯基，異丙亞磺醯基，甲磺醯基，乙磺醯基，異丙基磺醯基，叔丁磺醯基，甲磺醯氨基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，二甲氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，二甲基次膦醯基，二乙基次膦醯基，二異丙基次膦醯基。
在一些實施方案中，R1選自
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)C1-C6烷氧基，(3)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4--二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基；(4)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基；或(5)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基。
在一些實施方案中，R1選自
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地任選自：(1)氫，(2)C1-C6烷氧基，(3)4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，4-甲基哌
基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-二甲氨基-哌啶基；
(4)Z2與Z3可以形成含氮的取代或未取代的五元環
。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1和Z5二者之一為氫，另一為甲氧基；Z3選自：4-二甲氨基-哌啶基，4-甲基哌
基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，或Z2與Z3或Z3與Z4形成
。
在一些實施方案中，R2選自：
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地任選自：(1)氫；(2)二異丙基次膦醯基，二乙基次膦醯基。
在一些實施方案中，R2選自：
，其中A1和A5二者之一為氫，另一為二異丙基次膦醯基或二乙基次膦醯基；A2，A3，A4都為氫。
第十七方面，本發明提供了一種下面通式IL表示的化合物、其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物，
其中，A為亞甲基；X為NH；R1選自：1)C1-C6烷基，2-N,N-二甲基氨基乙基，2-羥基乙基，2-N,N-二乙基氨基乙基，2-N,N-二異丙基氨基乙基，2-嗎啉基乙基，2-(4-甲基哌
基)乙基，3-N,N-二甲基氨基丙基，3-N,N-二乙基氨基丙基，3-N,N-二異丙基氨基丙基，3-嗎啉基丙基，3-(4-甲基哌
)基丙基，C3-C6環烷基，4-N,N-二甲基氨基環己基，4-N,N-二乙基氨基環己基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-異丙基-4-哌啶基，1,3-二甲基-5-吡唑基，1-甲基-4-吡唑基，3-甲基-5-異噁唑啉基，1-(N-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基，1-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-吡唑基；
2)
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，(3)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，(4)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，(5)N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二異丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-嗎啉基乙基氨基，2-(4-甲基哌
基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二異丙基氨基丙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(4-甲基哌
基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-異丙基哌啶-4-氨基，(6)2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二異丙基氨基乙氧基，2-(4-甲基哌
基)乙氧基，2-(4-乙醯基哌
基)乙氧
基，2-嗎啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二異丙基氨基丙氧基，3-(4-甲基哌
基)丙氧基，3-(4-乙醯基哌
基)丙氧基，3-嗎啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，吡啶-2-基甲氧基，吡啶-3-基甲氧基，吡啶-4-基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，雜二鹵素取代苯基甲氧基，(7)羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲氨基磺醯基，乙氨基磺醯基，丙氨基磺醯基，異丙氨基磺醯基，環丙基氨基磺醯基，環丁基氨基磺醯基，環戊基氨基磺醯基，哌啶-1-基磺醯基，4-羥基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二甲基氨基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二乙基氨基哌啶-1-基磺醯基，四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，4-甲基哌
-1-基磺醯基，4-乙基哌
基-1-磺醯基，4-乙醯基哌
基-1-磺醯基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-磺醯基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二乙基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，嗎啉基-1-磺醯基，3,5-二甲基嗎啉基-1-磺醯基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-磺醯基，(8)羥基羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，哌啶基-1-羰基，4-羥基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-羰基，四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二甲基氨基四氫
吡咯基-1-羰基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-羰基，4-甲基哌
-1-基羰基，4-乙基哌
基-1-羰基，4-乙醯基哌
基-1-羰基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-羰基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-羰基，嗎啉基-1-羰基，3,5-二甲基嗎啉基-1-羰基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基羰基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，(9)氨基甲醯氨基，甲氨基甲醯氨基，乙氨基甲醯氨基，丙氨基甲醯氨基，異丙氨基甲醯氨基，環丙基氨基甲醯氨基，環丁基氨基甲醯氨基，環戊基氨基甲醯氨基，哌啶基-1-甲醯氨基，4-羥基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，4-甲基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙醯基哌
基-1-甲醯氨基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，嗎啉基-1-甲醯氨基，3,5-二甲基嗎啉基-1-甲醯氨基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，
4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-甲醯氨基；或(10)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環或六元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基；R2選自
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，(2)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，甲亞磺醯基，乙亞磺醯基，異丙亞磺醯基，甲磺醯基，乙磺醯基，異丙基磺醯基，甲磺醯氨基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，二甲基次膦醯基，二乙基次膦醯基，二異丙基次膦醯基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)C1-C6烷氧基，(3)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，(4)4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰
基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，(5)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，或(6)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)甲氧基，(3)4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，(4)4-甲基哌
基，或
(5)Z2與Z3或Z3與Z4形成
。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1和Z5二者之一為氫，另一為甲氧基；Z4為氫；Z3選自：4-羥基哌啶基，4-甲基哌
基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，或
Z2與Z3形成
。
在一些實施方案中，R2選自：
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，(2)甲磺醯基。
在一些實施方案中，R2選自：
，其中A1和A5二者之一為氫，另一為甲磺醯基；A2，A3，A4都為氫。
第十八方面，本發明提供了一種下面通式IM表示的化合物、其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物，
其中，A為亞甲基；X為NH；R1選自：
1)C1-C6烷基，2-N,N-二甲基氨基乙基，2-羥基乙基，2-N,N-二乙基氨基乙基，2-N,N-二異丙基氨基乙基，2-嗎啉基乙基，2-(4-甲基哌
基)乙基，3-N,N-二甲基氨基丙基，3-N,N-二乙基氨基丙基，3-N,N-二異丙基氨基丙基，3-嗎啉基丙基，3-(4-甲基哌
)基丙基，C3-C6環烷基，4-N,N-二甲基氨基環己基，4-N,N-二乙基氨基環己基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-異丙基-4-哌啶基，1,3-二甲基-5-吡唑基，1-甲基-4-吡唑基，3-甲基-5-異噁唑啉基，1-(N-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基，1-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-吡唑基；2)
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，(3)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，
(4)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，(5)N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二異丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-嗎啉基乙基氨基，2-(4-甲基哌
基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二異丙基氨基丙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(4-甲基哌
基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-異丙基哌啶-4-氨基，(6)2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二異丙基氨基乙氧基，2-(4-甲基哌
基)乙氧基，2-(4-乙醯基哌
基)乙氧基，2-嗎啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二異丙基氨基丙氧基，3-(4-甲基哌
基)丙氧基，3-(4-乙醯基哌
基)丙氧基，3-嗎啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，吡啶-2-基甲氧基，吡啶-3-基甲氧基，吡啶-4-基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，雜二鹵素取代苯基甲氧基，(7)羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲氨基磺醯基，乙氨基磺醯基，丙氨基磺醯基，異丙氨基磺醯基，環丙基氨基磺醯基，環丁基氨基磺醯基，環戊基氨基磺醯基，哌啶-1-基磺醯基，4-羥基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二甲基氨基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二乙基氨基哌啶-1-基磺醯基，四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二乙基氨基四
氫吡咯基-1-磺醯基，4-甲基哌
-1-基磺醯基，4-乙基哌
基-1-磺醯基，4-乙醯基哌
基-1-磺醯基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-磺醯基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二乙基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，嗎啉基-1-磺醯基，3,5-二甲基嗎啉基-1-磺醯基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-磺醯基，(8)羥基羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，哌啶基-1-羰基，4-羥基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-羰基，四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-羰基，4-甲基哌
-1-基羰基，4-乙基哌
基-1-羰基，4-乙醯基哌
基-1-羰基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-羰基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-羰基，嗎啉基-1-羰基，3,5-二甲基嗎啉基-1-羰基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基羰基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，
(9)氨基甲醯氨基，甲氨基甲醯氨基，乙氨基甲醯氨基，丙氨基甲醯氨基，異丙氨基甲醯氨基，環丙基氨基甲醯氨基，環丁基氨基甲醯氨基，環戊基氨基甲醯氨基，哌啶基-1-甲醯氨基，4-羥基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，4-甲基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙醯基哌
基-1-甲醯氨基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，嗎啉基-1-甲醯氨基，3,5-二甲基嗎啉基-1-甲醯氨基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-甲醯氨基；或(10)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環或六元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基；
R2選自：
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，(2)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，甲亞磺醯基，乙亞磺醯基，異丙亞磺醯基，甲磺醯基，乙磺醯基，異丙基磺醯基，甲磺醯氨基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，
叔丁氧基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，二甲基次膦醯基，二乙基次膦醯基，二異丙基次膦醯基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)C1-C6烷氧基，(3)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，(4)4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，(5)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，
4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基；或(6)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)甲氧基，(3)4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，(4)4-甲基哌
基，或
(5)Z2與Z3或Z3與Z4形成
。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1和Z5二者之一為氫，另一為甲氧基；Z4為氫；Z3選自：4-羥基哌啶基，4-甲基哌
基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，或
Z2與Z3形成
。
在一些實施方案中，R2選自：
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，(2)異丙基磺醯基。
在一些實施方案中，R2選自：
，其中A1和A5二者之一為氫，另一為異丙基磺醯基；A2，A3，A4都為氫。
第十九方面，本發明提供了一種下面通式IT表示的化合物、其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物，
其中，A為亞甲基；X為O；R1選自：1)C1-C6烷基，2-N,N-二甲基氨基乙基，2-羥基乙基，2-N,N-二乙基氨基乙基，2-N,N-二異丙基氨基乙基，2-嗎啉基乙基，2-(4-甲基哌
基)乙基，3-N,N-二甲基氨基丙基，3-N,N-二乙基氨基丙基，3-N,N-二異丙基氨基丙基，3-嗎啉基丙基，3-(4-甲基哌
)基丙基，C3-C6環烷基，4-N,N-二甲基氨基環己基，4-N,N-二乙基氨基環己基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-異丙基-4-哌啶基，1,3-二甲基-5-吡唑基，1-甲基-4-吡唑基，3-甲基
-5-異噁唑啉基，1-(N-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基，1-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-吡唑基；
2)
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自；(1)氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，(3)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，(4)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，
(5)N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二異丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-嗎啉基乙基氨基，2-(4-甲基哌
基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二異丙基氨基丙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(4-甲基哌
基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-異丙基哌啶-4-氨基，(6)2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二異丙基氨基乙氧基，2-(4-甲基哌
基)乙氧基，2-(4-乙醯基哌
基)乙氧基，2-嗎啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二異丙基氨基丙氧基，3-(4-甲基哌
基)丙氧基，3-(4-乙醯基哌
基)丙氧基，3-嗎啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，吡啶-2-基甲氧基，吡啶-3-基甲氧基，吡啶-4-基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，雜二鹵素取代苯基甲氧基，(7)羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲氨基磺醯基，乙氨基磺醯基，丙氨基磺醯基，異丙氨基磺醯基，環丙基氨基磺醯基，環丁基氨基磺醯基，環戊基氨基磺醯基，哌啶-1-基磺醯基，4-羥基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二甲基氨基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二乙基氨基哌啶-1-基磺醯基，四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，4-甲基哌
-1-基磺醯基，4-乙基哌
基-1-磺醯基，4-乙醯基哌
基-1-磺醯基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-磺醯基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二乙基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，嗎啉基-1-磺醯基，3,5-二甲
基嗎啉基-1-磺醯基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-磺醯基，(8)羥基羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，哌啶基-1-羰基，4-羥基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-羰基，四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-羰基，4-甲基哌
-1-基羰基，4-乙基哌
基-1-羰基，4-乙醯基哌
基-1-羰基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-羰基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-羰基，嗎啉基-1-羰基，3,5-二甲基嗎啉基-1-羰基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基羰基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，(9)氨基甲醯氨基，甲氨基甲醯氨基，乙氨基甲醯氨基，丙氨基甲醯氨基，異丙氨基甲醯氨基，環丙基氨基甲醯氨基，環丁基氨基甲醯氨基，環戊基氨基甲醯氨基，哌啶基-1-甲醯氨基，4-羥基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，4-甲基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙醯基哌
基-1-甲醯氨基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-
甲醯氨基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，嗎啉基-1-甲醯氨基，3,5-二甲基嗎啉基-1-甲醯氨基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-甲醯氨基；或(10)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環或六元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基；R2選自
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，(2)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，甲亞磺醯基，乙亞磺醯基，異丙亞磺醯基，甲磺醯基，乙磺醯基，異丙基磺醯基，叔丁磺醯基，甲磺醯氨基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，二甲氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，二甲基次膦醯基，二乙基次膦醯基，二異丙基次膦醯基。
在一些實施方案中，R1選自
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自；(1)氫，
(2)C1-C6烷氧基，(3)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4--二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基；(4)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基；或(5)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地任選自：(1)氫，
(2)C1-C6烷氧基，(3)4-甲基哌
基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，嗎啉基，4-二甲氨基-哌啶基，(4)Z2與Z3可以形成含氮的取代或未取代的五元環
。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1和Z5二者之一為氫，另一為甲氧基；Z3選自：4-二甲氨基-哌啶基，4-甲基哌
基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-甲基哌
基或嗎啉基，或Z2與Z3或Z3與Z4形成
。
在一些實施方案中，R2選自：
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地任選自：(1)氫，(2)異丙基磺醯基。
在一些實施方案中，R2選自：
，其中A1和A5二者之一為氫，另一為異丙基磺醯基；A2，A3，A4都為氫。
第二十方面，本發明提供了一種下面通式IN表示的化合物、其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物，
其中，R1選自：1)丙基氨基乙基，2-嗎啉基乙基，2-(4-甲基哌
基)乙基，3-N,N-二甲基氨基丙基，3-N,N-二乙基氨基丙基，3-N,N-二異丙基氨基丙基，3-嗎啉基丙基，3-(4-甲基哌
)基丙基，C3-C6環烷基，4-N,N-二甲基氨基環己基，4-N,N-二乙基氨基環己基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-異丙基-4-哌啶基，1,3-二甲基-5-吡唑基，1-甲基-4-吡唑基，3-甲基-5-異噁唑啉基，1-(N-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基，1-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-吡唑基；2)
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，(3)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)
哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，(4)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，(5)N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二異丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-嗎啉基乙基氨基，2-(4-甲基哌
基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二異丙基氨基丙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(4-甲基哌
基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-異丙基哌啶-4-氨基，(6)2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二異丙基氨基乙氧基，2-(4-甲基哌
基)乙氧基，2-(4-乙醯基哌
基)乙氧基，2-嗎啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二異丙基氨基丙氧基，3-(4-甲基哌
基)丙氧基，3-(4-乙醯基哌
基)丙氧基，3-嗎啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，吡啶-2-基甲氧基，吡啶-3-基甲氧基，吡啶-4-基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，雜二鹵素取代苯基甲氧基，(7)羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲氨基磺醯基，乙氨基磺醯基，丙氨基磺醯基，異丙氨基磺醯基，環丙基氨基磺醯基，環丁基氨基磺醯基，環
戊基氨基磺醯基，哌啶-1-基磺醯基，4-羥基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二甲基氨基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二乙基氨基哌啶-1-基磺醯基，四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，4-甲基哌
-1-基磺醯基，4-乙基哌
基-1-磺醯基，4-乙醯基哌
基-1-磺醯基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-磺醯基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二乙基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，嗎啉基-1-磺醯基，3,5-二甲基嗎啉基-1-磺醯基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-磺醯基，(8)羥基羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，哌啶基-1-羰基，4-羥基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-羰基，四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-羰基，4-甲基哌
-1-基羰基，4-乙基哌
基-1-羰基，4-乙醯基哌
基-1-羰基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-羰基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-羰基，嗎啉基-1-羰基，3,5-二甲基嗎啉基-1-羰基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基羰基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)
哌
基-1-羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，(9)氨基甲醯氨基，甲氨基甲醯氨基，乙氨基甲醯氨基，丙氨基甲醯氨基，異丙氨基甲醯氨基，環丙基氨基甲醯氨基，環丁基氨基甲醯氨基，環戊基氨基甲醯氨基，哌啶基-1-甲醯氨基，4-羥基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，4-甲基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙醯基哌
基-1-甲醯氨基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，嗎啉基-1-甲醯氨基，3,5-二甲基嗎啉基-1-甲醯氨基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-甲醯氨基；或(10)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環或六元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基；
R2選自
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，
(2)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，甲亞磺醯基，乙亞磺醯基，異丙亞磺醯基，甲磺醯基，乙磺醯基，異丙基磺醯基，甲磺醯氨基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，二甲基次膦醯基，二乙基次膦醯基，二異丙基次膦醯基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)C1-C6烷基，(3)C1-C6烷氧基，(4)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，(5)4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，
(6)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，(7)羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲氨基磺醯基，乙氨基磺醯基，丙氨基磺醯基，異丙氨基磺醯基，環丙基氨基磺醯基，環丁基氨基磺醯基，環戊基氨基磺醯基，哌啶-1-基磺醯基，4-羥基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二甲基氨基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二乙基氨基哌啶-1-基磺醯基，四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，4-甲基哌
-1-基磺醯基，4-乙基哌
基-1-磺醯基，4-乙醯基哌
基-1-磺醯基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-磺醯基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二乙基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，嗎啉基-1-磺醯基，3,5-二甲基嗎啉基-1-磺醯基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-磺醯基，或(8)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環或六元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)甲基，甲氧基，(3)4-羥基哌啶基，4-甲基哌
基，N-甲基-4-哌啶基，(4)4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，氨基磺醯基，或
(5)Z2與Z3或Z3與Z4形成
或
。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1和Z5二者之一為氫，另一為甲氧基；Z2和Z4二者之一為氫，另一為甲基，Z3選自：4-羥基哌啶基，4-甲基哌
基，N-甲基-4-哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，氨基磺醯基，或Z2與Z3或Z3與Z4形成
或
。
在一些實施方案中，R2選自：
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，
(2)甲硫基，乙硫基，甲亞磺醯基，乙亞磺醯基，甲磺醯基，乙磺醯基，甲磺醯氨基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，二甲基次膦醯基。
在一些實施方案中，R2選自：
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，(2)甲氧羰基。
在一些實施方案中，R2選自：
，其中A1和A5二者之一為氫，另一為甲氧羰基；A2，A3，A4都為氫。
第二十一方面，本發明提供了一種下面通式IU表示的化合物、其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物，
其中，R1選自：1)C1-C6烷基，2-N,N-二甲基氨基乙基，2-羥基乙基，2-N,N-二乙基氨基乙基，2-N,N-二異丙基氨基乙基，2-嗎啉基乙基，2-(4-甲基哌
基)乙基，3-N,N-二甲基氨基丙基，3-N,N-二乙基氨基丙基，3-N,N-二異丙基氨基丙基，3-嗎啉基丙基，3-(4-甲基哌
)基丙基，C3-C6環烷基，4-N,N-二甲基氨基環己基，4-N,N-二乙基氨基環己基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-異丙基-4-哌啶基，1,3-二甲基-5-吡唑基，1-甲基-4-吡唑基，3-甲基
-5-異噁唑啉基，1-(N-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基，1-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-吡唑基；2)
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，(3)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，(4)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，
(5)N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二異丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-嗎啉基乙基氨基，2-(4-甲基哌
基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二異丙基氨基丙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(4-甲基哌
基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-異丙基哌啶-4-氨基，(6)2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二異丙基氨基乙氧基，2-(4-甲基哌
基)乙氧基，2-(4-乙醯基哌
基)乙氧基，2-嗎啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二異丙基氨基丙氧基，3-(4-甲基哌
基)丙氧基，3-(4-乙醯基哌
基)丙氧基，3-嗎啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，吡啶-2-基甲氧基，吡啶-3-基甲氧基，吡啶-4-基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，雜二鹵素取代苯基甲氧基，(7)羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲氨基磺醯基，乙氨基磺醯基，丙氨基磺醯基，異丙氨基磺醯基，環丙基氨基磺醯基，環丁基氨基磺醯基，環戊基氨基磺醯基，哌啶-1-基磺醯基，4-羥基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二甲基氨基哌啶-1-基磺醯基，4-N,N-二乙基氨基哌啶-1-基磺醯基，四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-磺醯基，4-甲基哌
-1-基磺醯基，4-乙基哌
基-1-磺醯基，4-乙醯基哌
基-1-磺醯基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-磺醯基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(2-N,N-二乙基乙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-磺醯基，嗎啉基-1-磺醯基，3,5-二甲
基嗎啉基-1-磺醯基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶-1-基磺醯基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-磺醯基，(8)羥基羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，哌啶基-1-羰基，4-羥基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-羰基，四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-羰基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-羰基，4-甲基哌
-1-基羰基，4-乙基哌
基-1-羰基，4-乙醯基哌
基-1-羰基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-羰基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-羰基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-羰基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-羰基，嗎啉基-1-羰基，3,5-二甲基嗎啉基-1-羰基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基羰基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-羰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，(9)氨基甲醯氨基，甲氨基甲醯氨基，乙氨基甲醯氨基，丙氨基甲醯氨基，異丙氨基甲醯氨基，環丙基氨基甲醯氨基，環丁基氨基甲醯氨基，環戊基氨基甲醯氨基，哌啶基-1-甲醯氨基，4-羥基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基-1-甲醯氨基，四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N,N-二乙基氨基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，4-甲基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙基哌
基-1-甲醯氨基，4-乙醯基哌
基-1-甲醯氨基，4-叔丁氧羰基哌
基-1-
甲醯氨基，4-(2-羥基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-氰基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-羥基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基-1-甲醯氨基，嗎啉基-1-甲醯氨基，3,5-二甲基嗎啉基-1-甲醯氨基，4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(4-乙醯基-1-哌
基)哌啶基-1-甲醯氨基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基-1-甲醯氨基；或(10)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環或六元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基；
R2選自
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地選自：(1)氫，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，(2)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，甲亞磺醯基，乙亞磺醯基，異丙亞磺醯基，甲磺醯基，乙磺醯基，異丙基磺醯基，叔丁磺醯基，二甲氨基磺醯基，甲磺醯氨基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，二甲氨基羰基，環丙基氨基羰基，環丁基氨基羰基，環戊基氨基羰基，二甲基次膦醯基，二乙基次膦醯基，二異丙基次膦醯基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：
(1)氫，(2)C1-C6烷氧基，(3)哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基(4)4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(4-乙基哌
基)哌啶基，4-(4-異丙基哌
基)哌啶基，4-(4-乙醯基哌
基)哌啶基，4-(4-叔丁氧羰基哌
基)哌啶基，4-(4-甲磺醯基哌
基)哌啶基，4-(4-(2-羥基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-羥基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氫吡咯基)哌啶基，(5)4-甲基哌
基，4-乙基哌
基，4-異丙基哌
基，4-乙醯基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，4-甲磺醯基哌
基，4-(2-羥基乙基)哌
基，4-(2-氰基乙基)哌
基，4-(3-羥基丙基)哌
基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌
基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌
基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌
基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌
基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌
基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌
基，或(6)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮或含氧的取代或未取代的五元環，取代基可以選自與Z1相同的上述取代基。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地任選自：
(1)氫，(2)C1-C6烷氧基，(3)4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-甲基哌
基，
(4)Z2與Z3可以形成含氮的取代或未取代的五元環
。
在一些實施方案中，R1選自：
，其中Z1和Z5二者之一為氫，另一為甲氧基；Z3選自：4-甲基哌
基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，或
Z2與Z3或Z3與Z4形成
。
在一些實施方案中，R2選自：
，其中A1，A2，A3，A4，A5各自獨立地任選自：(1)氫(2)二甲氨基磺醯基。
在一些實施方案中，R2選自：
，其中A1和A5二者之一為氫，另一為二甲氨基磺醯基；A2，A3，A4都為氫。
除非特殊說明，上述基團和取代基具有藥物化學領域的普通含義。
需要說明的是，C1-C6含氧烷基是指是指C1-C6烷基骨架被一或複數C1-C6烷氧基取代所成的基團，例如，甲氧基乙基，甲氧基乙氧基甲基等。
術語“C1-C6烷基”指的是任意的含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基、正己基等。
術語“C2-C6烯基”指的是任意的含有2-6個碳原子且含有至少一烯基的直鏈或支鏈基團基團，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、1-己烯基等。
術語“C2-C6炔基”指的是任意的含有2-6個碳原子且含有至少一炔基的直鏈或支鏈基團，例如乙炔基、2-丙炔基、4-戊炔基等。
根據本發明和除非另有提供，任意上述基團可以任選地在其任意自由位置上被一或複數基團取代，例如被1-6個基團取代，該基團獨立地選自：鹵素原子、硝基、氧代(=O)、氰基、C1-C6烷基、多氟化烷基、多氟化烷氧基、烯基、炔基、羥基烷基、羥基烷基氨基、羥基雜環基、芳基、芳基-烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環基、雜環基-烷基、C3-C7環烷基、環烷基-烷基、烷基-芳基、烷基-雜芳基、烷基-雜環基、烷基-環烷基、烷基-芳基-烷基、烷基-雜芳基-烷基、烷基-雜環基-烷基、烷基-環烷基-烷基、烷基-雜環基-雜環基、雜環基-雜環基、雜環基-烷基-雜環基、雜環基-烷基氨基、烷基-雜環基-烷基-氨基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜環基氧基、烷基-雜環基氧基、亞甲二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、環烯基氧基、雜環基羰基氧基、亞烷基氨基氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、環烷基氧基羰基、雜環基氧基羰基、氨基、脲基、烷基氨基、氨基-烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基-雜環基、二烷基氨基-烷基氨基、芳基氨基、芳基
烷基氨基、二芳基氨基、雜環基氨基、烷基-雜環基氨基、烷基-雜環基羰基、羰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜環基羰基氨基、烷基-雜環基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、雜環基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基-烷基氨基、烷氧基羰基雜環基-烷基氨基、烷氧基-芳基-烷基、羥基氨基-羰基、烷氧基亞氨基、烷基磺醯基氨基、芳基磺醯基氨基、雜環基磺醯基氨基、甲醯基、烷基羰基、芳基羰基、環烷基羰基、雜環基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、氨基磺醯基、烷基氨基磺醯基、二烷基氨基磺醯基、芳基氨基磺醯基、雜環基氨基磺醯基、芳硫基、烷硫基、膦酸酯基和烷基膦酸酯基。
進而，如果適合，上述取代基各自可以進一步被一或複數上述舉出的基團取代。
在這方面，術語“鹵原子”指的是氟、氯、溴或碘原子。
術語“氰基”指的是-CN殘基。
術語“硝基”指的是-NO2基團。
術語“烷氧基”、“環基氧基”、“芳基氧基”，“雜環基氧基”及其衍生物指的是任意上述C1-C6烷基、C3-C7環烷基、芳基或雜環基，其通過氧原子(-O-)連接到分子的其餘部分。
術語"芳基"是指單-、二-或多-碳環烴，其具有任選地進一步通過單鍵彼此稠合或連接的1至2個環系統，其中該碳環中至少一是“芳族的”，其中術語“芳族的”是指完全共軛的π-電子鍵系統。芳基環可以任選地進一步稠合或連接於芳族的和非芳族的碳環和雜環的環。該芳基的非限制性的實例是苯基、α-或β-萘基。
術語"雜芳基"是指芳族的雜環，通常為具有1至3個選自N、O或S的雜原子的5-至8-元的雜環；雜芳基環可以任選地進一步稠合或連接於芳族
和非芳族的碳環和雜環。該雜芳基的非限制性的實例為例如吡啶基、吡
基、嘧啶基、噠
基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噻噁唑基、吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、噻吩基、苯並噻吩基、異二氫吲哚基、苯並咪唑基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、1,2,3-三唑基、1-苯基-1,2,3-三唑基、2,3-二氫吲哚基、2,3-二氫苯並呋喃基、2,3-二氫苯並噻吩基、苯並吡喃基、2,3-二氫苯並噁
基、2,3-二氫喹喔啉基等。
術語“雜環基”(也稱作“雜環烷基”)指的是3-、4-、5-、6-和7-元飽和或部分不飽和碳環，其中一或複數碳原子被雜原子例如氮、氧和硫替代。雜環基的非限制性實例是，例如吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氫呋喃、四氫呋喃、1,3-二氧戊環、哌啶、哌
、嗎啉、四氫吡咯基、硫嗎啉基等。
術語“含氮或含氧的取代或未取代的五元環或六元環”，指的是5-或6-元飽和或部分不飽和碳環，其中一或複數碳原子被雜原子例如氮、氧替代。含氮或含氧的取代或未取代的五元環或六元環選自吡咯烷、吡咯啉、吡咯、咪唑啉、咪唑烷、咪唑、吡唑烷、吡唑啉、吡唑、二氫呋喃、四氫呋喃、呋喃、1,3-二氧戊環、噁唑、二氫噁唑；吡啶、吡
、嘧啶、噠
、吡喃、哌啶、哌
、嗎啉等。
從所有上述描述中，對本領域技術人員顯而易見的是，其名稱是複合名稱的任意基團，例如“芳基氨基”，應該指的是常規地從其衍生的部分例如從被芳基取代的氨基來構建，其中芳基如上文所定義。
同樣，任意術語例如烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、雜環基羰基、雜環基羰基氨基、環烷基氧基羰基等
包括基團，其中烷基、烷氧基、芳基、C3-C7環烷基和雜環基部分如上文所定義。
如本文所使用，除非另外說明，術語“前藥”是指可以在生物學條件(體外或體內)下水解、氧化或進行其他反應以提供本發明的化合物的衍生物。前藥僅在生物學條件下經過該反應成為活性化合物，或者它們在它們不反應的形式中具有活性。通常可以使用公知的方法製備前藥，例如1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery(1995)172-178,949-982(Manfred E.Wolff編，第5版)中描述的那些方法。
藥學上可以接受的鹽可使用本領域熟知的標準程式獲得，例如，通過將足量的鹼性化合物和提供藥學上可以接受的陰離子的合適的酸反應。
本文使用的術語“治療”一般是指獲得需要的藥理和/或生理效應。該效應根據完全或部分地預防疾病或其症狀，可以是預防性的；和/或根據部分或完全穩定或治癒疾病和/或由於疾病產生的副作用，可以是治療性的。本文使用的“治療”涵蓋了對患者疾病的任何治療，包括：(a)預防易感染疾病或症狀但還沒診斷出患病的患者所發生的疾病或症狀；(b)抑制疾病的症狀，即阻止其發展；或(c)緩解疾病的症狀，即，導致疾病或症狀退化。
按照本發明的一種具體技術方案，該化合物、其立體異構體、其前藥、或者其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，其中該化合物為下面實施例中該化合物之一。
另一方面，本發明提供了一種藥物組合物，其包含上述任一技術方案所述的化合物、其立體異構體、其前藥、或者其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
製備各種含有一定量的活性成分的藥物組合物的方法是已知的，或根據本發明的揭露內容對於本領域技術人員是顯而易見的。如Remington’s Pharmaceutical Sciences,Martin,E.W.,ed.,Mack Publishing Company,19th ed.(1995)所述，製備該藥物組合物的方法包括摻入適當的藥學賦形劑、載體、稀釋劑等。
以已知的方法製造本發明的藥物製劑，包括常規的混合、溶解或凍幹方法。本發明的化合物可以製成藥物組合物，並向患者以適於選定的施用方式的各種途徑施用，例如，口服或腸胃外(通過靜脈內、肌內、局部或皮下途徑)。
因此，本發明的化合物結合藥學上可以接受的載體(如惰性稀釋劑或可同化的可食用的載體)可以全身施用，例如，口服。它們可以封閉在硬或軟殼的明膠膠囊中，可以壓為片劑。對於口服治療施用，活性化合物可以結合一種或多種賦形劑，並以可吞咽的片劑、頰含片劑、含片、膠囊劑、酏劑、懸浮劑、糖漿、圓片等的形式使用。這種組合物和製劑應該包含至少0.1%的活性化合物。這種組合物和製劑的比例當然可以變化，可以占給定的單位劑型重量的大約1%至大約99%。在這種治療有用的組合物中，活性化合物的量使得能夠獲得有效劑量水準。
片劑、含片、丸劑、膠囊劑等也可以包含：黏合劑，如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，如磷酸氫二鈣；崩解劑，如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸等；潤滑劑，如硬脂酸鎂；和甜味劑，如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜；或調味劑，如薄荷、冬青油或櫻桃香味。當單位劑型是膠囊時，除了上面類型的材料，它還可以包含液體載體，如植物油或聚乙二醇。各種其他材料可以存在，作為包衣，或以其他方式改變固體單位劑型的物理形式。例如，片劑、丸劑或膠囊劑可以用明膠、蠟、蟲膠或
糖等包衣。糖漿或酏劑可以包含活性化合物，蔗糖或果糖作為甜味劑，對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯作為防腐劑，染料和調味劑(如櫻桃香料或桔子香料)。當然，用於製備任何單位劑型的任何材料應該是藥學上可以接受的且以應用的量基本上無毒。此外，活性化合物可以摻入緩釋製劑和緩釋裝置中。
活性化合物也可以通過輸注或注射來靜脈內或腹膜內施用。可以製備活性化合物或其鹽的水溶液，任選地混和無毒的表面活性劑。也可以製備在甘油、液體聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其混合物以及油中的分散劑。在普通的儲存和使用條件下，這些製劑包含防腐劑以防止微生物生長。
適於注射或輸注的藥物劑型可以包括包含適於無菌的可注射或可輸注的溶液或分散劑的即時製劑的活性成分(任選封裝在脂質體中)的無菌水溶液或分散劑或無菌粉末。在所有情況下，最終的劑型在生產和儲存條件下必須是無菌的、液體的和穩定的。液體載體可以是溶劑或液體分散媒介，包括，例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、植物油、無毒的甘油酯及其合適的混合物。可以維持合適的流動性，例如，通過脂質體的形成，通過在分散劑的情況下維持所需的粒子大小，或通過表面活性劑的使用。可以通過各種抗細菌劑和抗真菌劑(如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)產生預防微生物的作用。在許多情況下，較佳包括等滲劑，如糖、緩衝劑或氯化鈉。通過使用延緩吸收劑的組合物(例如，單硬脂酸鋁和明膠)可以產生可注射的組合物的延長吸收。
通過將合適的溶劑中的需要量的活性化合物與需要的上面列舉的各種其他成分結合，然後進行過濾滅菌，製備無菌可注射溶液。在用於製備無菌注射溶液的無菌粉末的情況下，較佳的製備方法是真空乾燥和冷凍
乾燥技術，這會產生活性成分加上任何另外需要的以前無菌過濾溶液中存在的成分的粉末。
有用的固體載體包括粉碎的固體(如滑石、黏土、微晶纖維素、二氧化矽、氧化鋁等)。有用的液體載體包括水、乙醇或乙二醇或水-乙醇/乙二醇混合物，本發明的化合物可以任選在無毒的表面活性劑的幫助下以有效含量溶解或分散在其中。可以加入佐劑(如香味)和另外的抗微生物劑來優化對於給定用途的性質。
增稠劑(如合成的聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽和酯、脂肪醇、改性纖維素或改性無機材料)也可和液體載體用於形成可塗覆的糊劑、凝膠、軟膏、肥皂等，直接用於使用者的皮膚上。
化合物或其活性鹽或衍生物的治療需要量，不僅取決於選擇的特定的鹽，而且取決於施藥方式、待治療的疾病的本質和患者的年齡和狀態，最終取決於在場醫師或臨床醫生的決定。
上述製劑可以以單位劑型存在，該單位劑型是含有單位劑量的物理分散單元，適於向人體和其它哺乳動物體給藥。單位劑型可以是膠囊或片劑，或是很多膠囊或片劑。根據所涉及的具體治療，活性成分的單位劑量的量可以在大約0.1到大約1000毫克或更多之間進行變化或調整。
此外，還包括各種藥物新劑型如乳脂質體、微球和奈米球的應用，如使用微粒分散體系包括聚合物微胞(polymeric micelles)、奈米乳(nanoemulsion)、亞微乳(submicroemuls微囊(microcapsule)、微球(microsphere)、脂質體(liposomes)和類脂囊泡(niosomes)(又稱非離子表面活性劑囊泡)等製備的藥劑。
另一方面，本發明還提供了一種上述任一技術方案所述化合物的製備方法，包括下面步驟：
該反應的起始原料可以市購得到。
另一方面，本發明還提供了一種上述任一技術方案所述化合物、其立體異構體、其前藥、或者其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物在製備預防和治療腫瘤的藥物中的用途。較佳地，其中該腫瘤為漸變性大細胞淋巴瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、非小細胞肺癌、成神經母細胞瘤、小細胞肺癌、肺腺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細胞癌、胃腸間質瘤、白血病、組織細胞性淋巴瘤、鼻咽癌中的任意一種；更佳地，其中該腫瘤為漸變性大細胞淋巴瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、非小細胞肺癌或成神經母細胞瘤。
具體實施方式
下面通過具體實施例詳細描述本發明的實施方式，但是無論如何它們不能解釋為對本發明的限制。
通用純化和分析方法
在矽膠GF254預塗覆板(青島海洋化工廠)上進行薄層色譜。在中壓下經矽膠(300-400目，煙臺芝黃務矽膠開發試劑廠)進行柱色譜分離或通過使用ISCO Combiflash Rf200快速純化系統用預裝的矽膠筒(ISCO或Welch)進行柱色譜分離。成分通過UV光(ë：254nm)和通過碘蒸氣顯影。當必要時，將化合物通過製備型HPLC製備經Waters Symmetry C18(19 x 50mm,5μm)柱或經Waters X Terra RP 18(30 x 150mm,5μm)柱純化，使用裝配有996 Waters PDA檢測器的Waters製備型HPLC 600和Micromass mod.ZMD單四級質譜(電噴霧離子化，陽離子模式)。方法1：相A：0.1% TFA/MeOH 95/5；相B：MeOH/H2O 95/5。梯度：10至90% B進行8min，保持90% B 2min；流速20mL/min。方法2：相A：0.05% NH4OH/MeOH 95/5；相B：MeOH/H2O 95/5。梯度：10至100% B進行8min，保持100% B 2min。流速20mL/min。
將1H-NMR譜在DMSO-d6或CDCl3中經在600MHz操作的Bruker Avance 600譜儀(對於1H而言)進行記錄。將殘留溶劑訊號用作參比(ä=2.50或7.27ppm)。化學位移(ä)以百萬分率(ppm)進行報導且偶合常數(J)以Hz計。以下縮寫用於峰裂分：s=單；br.s.=寬訊號；d=雙；t=三；m=多重；dd=雙雙。
電噴霧(ESI)質譜經Finnigan LCQ離子阱獲得。
除非另外說明，所有最終化合物均是均質的(純度不低於95%)，如高效液相層析(HPLC)所確定。用於評價化合物純度的HPLC-UV-MS分析通過組合離子阱MS裝置與HPLC系統SSP4000(Thermo Separation Products)來進行，該HPLC系統裝配有自動進樣器LC Pal(CTC Analytics)和UV6000LP二極體陣列檢測器(UV檢測215-400nm)。用Xcalibur 1.2軟體(Finnigan)進行裝置控制、資料獲取和處理。HPLC色譜法在室溫和1mL/min流速下進行，
其使用Waters X Terra RP 18柱(4.6x 50mm；3.5μm)。流動相A是乙酸銨5mM緩衝液(採用乙酸得到pH 5.5)：乙腈90：10，流動相B乙酸銨5mM緩衝液(採用乙酸得到pH 5.5)：乙腈10：90；梯度為0至100%B進行7分鐘，然後在再平衡前保持100%B達2分鐘。
試劑純化參考Purification of Laboratory Chemicals(Perrin,D.D.,Armarego,W.L.F.and Perrins Eds,D.R.；Pergamon Press：Oxford,1980)一書進行。石油醚是60-90℃餾分、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷均為分析純。
上述通式化合物分成幾類合成製備。
化合物I的通式
實施例1
化合物IA的合成通式
化合物3的製備
將化合物2(200mg，1.17mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺中(4mL)，在冰浴條件下加入氫化鈉(93.6mg，2.34mmol)攪拌5-10min，然後加入化合物1(240.0mg，1.17mmol)，在室溫下攪拌1.0h(TLC跟蹤)後停止反應。向體系中加入冰水淬滅氫化鈉，加入乙酸乙酯並分液，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)得化合物3(固體，270.0mg，產率為79.5%)，直接用於下一步反應。
MS(ESI)m/z：340[M+H]+
化合物IA的製備
方法A：
將化合物3(30.0mg，0.09mmol)、芳胺(0.072mmol)溶於1mL叔丁醇中，再向該溶液中加入2-二環己基膦-2,4,6-三異丙基聯苯(7.7mg，0.016mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(9.9mg，0.011mmol)，碳酸鉀(37mg，0.27mmol)，在氮氣的保護下，將所得反應液置於預熱至110℃的油浴中加熱攪拌，至芳胺反應完全(LC-MS和TLC跟蹤)停止反應。向反應液中加甲醇和二氯甲烷，將體系過濾，濃縮後經矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇)得化合物IA。
方法B：
將化合物3(30.0mg，0.09mmol)、芳胺(0.072mmol)溶於1mL叔丁醇中，再向該溶液中加入2-二環己基膦-2,4,6-三異丙基聯苯(7.7mg，0.016mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(9.9mg，0.011mmol)，碳酸鉀(37mg，0.27mmol)，在氮氣的保護下，將所得反應液置於預熱至110℃的油浴中加熱攪拌，至芳胺反應完全(LC-MS和TLC跟蹤)停止反應。向反應液中加甲醇和二氯甲烷，將體系過濾，濃縮後經反相製備型HPLC純化(以含0.35%三氟乙酸的水溶液和甲醇為流動相)，經真空濃縮得化合物IA。
化合物IB、IC均可使用類似的方法合成。
下表列出了具體化合物及結構鑒定資料。
實施例2
化合物ID的合成通式
化合物5的製備
將化合物1(205mg，1.00mmol)、化合物4(151mg，1.00mmol)溶於5mL叔丁醇中，再向該溶液中加入2-二環己基膦-2,4,6-三異丙基聯苯(56mg，0.12mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(37mg，0.04mmol)，碳酸鉀(415mg，3.00mmol)，在氮氣的保護下，將所得反應液置於預熱至110℃的油浴中加熱攪拌，至化合物1反應完全(LC-MS和TLC跟蹤)。向反應液中加甲醇和二氯甲烷，將體系過濾，濾液濃縮後再用二氯甲烷稀釋，飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經矽膠柱層析(二氯
甲烷/氨甲醇=10/1)得化合物5(白色固體，293.5mg，產率為92.0%)，直接用於下一步反應。
MS(ESI)m/z：320[M+H]+
化合物ID的製備
方法A：
將化合物5(31.8mg，0.10mmol)、芳胺(0.09mmol)溶於1mL叔丁醇中，再向該溶液中加入2-二環己基膦-2,4,6-三異丙基聯苯(0.018mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.012mmol)，碳酸鉀(0.30mmol)，在氮氣的保護下，將所得反應液置於預熱至110℃的油浴中加熱攪拌，至化合物5反應完全後(LC-MS和TLC跟蹤)停止反應。向反應液中加甲醇和二氯甲烷，將體系過濾，濃縮後經矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇)得化合物ID。
方法B：
將化合物5(31.8mg，0.10mmol)、芳胺(0.09mmol)溶於1mL叔丁醇中，再向該溶液中加入2-二環己基膦-2,4,6-三異丙基聯苯(0.018mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.012mmol)，碳酸鉀(0.30mmol)，在氮氣的保護下，將所得反應液置於預熱至110℃的油浴中加熱攪拌，至化合物5反應完全後(LC-MS和TLC跟蹤)停止反應。向反應液中加甲醇
和二氯甲烷，將體系過濾，濃縮後經反相製備型HPLC純化(以含0.35%三氟乙酸的水溶液和甲醇為流動相)，經真空濃縮得化合物ID。
化合物IE、IF、IG、IH、II、IJ、IK均可使用類似的方法合成。
下表列出了具體化合物及結構鑒定資料。
實施例3
化合物IL的合成通式
化合物7的製備
將化合物6(185.2mg，1.0mmol)、三乙基胺(0.418mL，3.0mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺中(1.5mL)，室溫攪拌10min後滴加到化合物1(205.0mg，1.0mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)溶液中，在室溫下攪拌過夜，(TLC跟蹤)停止反應。向體系加入乙酸乙酯、水萃取，有機相由飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經矽膠柱層析(石油
醚/乙酸乙酯=2/1)得化合物7(固體，120.0mg，產率為33.9%)，直接用於下一步反應。
MS(ESI)m/z：354[M+H]+
化合物IL的製備
方法A：
將化合物7(35.3mg，0.10mmol)、芳胺(0.09mmol)溶於1mL叔丁醇中，再向該溶液中加入2-二環己基膦-2,4,6-三異丙基聯苯(0.018mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.012mmol)，碳酸鉀(0.30mmol)，在氮氣的保護下，將所得反應液置於預熱至110℃的油浴中加熱攪拌，至化合物7反應完全後(LC-MS和TLC跟蹤)停止反應。向反應液中加甲醇和二氯甲烷，將體系過濾，濃縮後經矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇)得化合物IL。
方法B：
將化合物7(35.3mg，0.10mmol)、芳胺(0.09mmol)溶於1mL叔丁醇中，再向該溶液中加入2-二環己基膦-2,4,6-三異丙基聯苯(0.018mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.012mmol)，碳酸鉀(0.30mmol)，在氮氣的保護下，將所得反應液置於預熱至110℃的油浴中加熱攪拌，至化合物7反應完全後(LC-MS和TLC跟蹤)停止反應。向反應液中加甲醇和二氯甲烷，將體系過濾，濃縮後經反相製備型HPLC純化(以含0.35%三氟乙酸的水溶液和甲醇為流動相)，經真空濃縮得化合物IL。
化合物IM可使用類似的方法合成。
下表列出了具體化合物及結構鑒定資料。
實施例4
化合物IN的合成通式
化合物9的製備
將化合物1(500mg，2.44mmol)、化合物8(0.09mmol)溶於20mL叔丁醇中，再向該溶液中加入2-二環己基膦-2,4,6-三異丙基聯苯(135mg,0.17mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(90mg，0.06mmol)，碳酸鉀(1.01g，3.0mmol)，在氮氣的保護下，將所得反應液置於預熱至45℃的油浴中加熱攪拌，至化合物1反應完全後(LC-MS和TLC跟蹤)停止反應。將體系過濾並用甲醇洗滌，濾液濃縮後經矽膠柱層析(二氯甲烷/胺甲
醇=5/1)得化合物9(黃色固體，540mg，產率為65.7%)，直接用於下一步反應。
MS(ESI)m/z：337[M+H]+
化合物IN的製備
將化合物9(50mg，0.15mmol)、芳胺(0.13mmol)溶於1mL叔丁醇中，再向該溶液中加入三氟乙酸(35μL，0.45mmol)。所得反應液置於預熱至110℃的油浴中加熱攪拌，至芳胺反應完全(LC-MS和TLC跟蹤)。停止反應，濃縮，經反相製備型HPLC純化(以含0.35%三氟乙酸的水溶液和甲醇為流動相)，經真空濃縮得化合物IN。
下表列出了具體化合物及結構鑒定資料。
實施例5
化合物IO
化合物IO使用IA類似的方法合成。
下表列出了具體化合物及結構鑒定資料。
實施例6
化合物IP、IQ
化合物IP、IQ使用IA類似的方法合成。
下表列出了具體化合物及結構鑒定資料。
實施例7
化合物IR、IS
化合物IR、IS使用IA類似的方法合成。
下表列出了具體化合物及結構鑒定資料。
實施例8
化合物IT
化合物IT使用IA類似的方法合成。
下表列出了具體化合物及結構鑒定資料。
實施例9
化合物IU
化合物IU使用IA類似的方法合成。
下表列出了具體化合物及結構鑒定資料。
試驗例
生物活性測試：
化合物對激酶穩轉細胞系的生長抑制活性
化合物對激酶ALK的活性通過其抑制激酶穩轉細胞系EML4-ALK-BaF3，EML4-ALK(L1196M)-BaF3，NPM-ALK-BaF3，和野生
型BaF3的生長進行評價(Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.,2006,103,3153-8.)。激酶穩轉的細胞系EML4-ALK-BaF3，EML4-ALK(L1196M)-BaF3和NPM-ALK-BaF3的生長依賴其激酶活性，化合物若能抑制激酶ALK自身活性或ALK訊號通路的活性就能抑制其穩轉BaF3細胞的生長。而野生型BaF3的細胞生長不依賴ALK和ALK訊號通路的活性，測定化合物對野生型BaF3細胞的生長的影響可以評價其廣譜毒性。因此化合物對野生型BaF3和激酶穩轉的EML4-ALK-BaF3，EML4-ALK(L1196M)-BaF3，NPM-ALK-BaF3間IC50的比值越大表明具有更好的靶向性。
具體試驗方法如下；
1)培養基：DMEM(Dulbecco's modified eagle medium)或RPMI1640(含10%胎牛血清，100μg/mL氨苄青黴素，100μg/mL鏈黴素)。
2)試劑：MTS反應液(含2mg/mL的MTS[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑，內鹽](3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium,inner salt)；100μg/mL的PES(phenazine methosulfate))。
3)化合物測試：將激酶穩轉的細胞(EML4-ALK-BaF3，或EML4-ALK(L1196M)-BaF3或NPM-ALK-BaF3)(2×104個/孔)接入96-孔培養板，細胞液體積為90μL，然後加入各梯度濃度化合物10μL(最高濃度為10μM，依次按1/3逐級稀釋，共設置8個濃度點，體系中含0.1% DMSO(二甲基亞碸))。混勻化合物的細胞板置於細胞培養箱中(37℃；5% CO2)培養48h，再加入20μL的MTS反應液，混勻後置於細胞培養箱中(37℃；5% CO2)孵育1-4hr；採用酶標儀(VARIOSKAN FLASH,Thermo)測量490nm波長下的OD值。每組實驗設置三個平行，以終濃度為0.1% DMSO為陰
性對照，以不含細胞及化合物的培養基為空白對照。細胞生長抑制率由如下公式計算：細胞抑制率%=1-(OD實驗組-OD空白組)/(OD陰性組-OD空白組)*100%
4)IC50值計算：根據測量的細胞生長抑制率利用Gradpad Prism 5軟體計算化合物作用於細胞生長的半抑制濃度。
化合物對腫瘤細胞的生長抑制活性
若測試的腫瘤細胞為懸浮細胞，參照上述(1)的方法進行測定。
若測試的腫瘤細胞為貼壁細胞，以1000-10000細胞/孔加入96-孔培養板中，孵育至貼壁後加化合物。其它參照上述(1)的方法進行。
化合物IB-1對激酶ALK陽性的肺癌細胞株H3122和漸變性大細胞淋巴瘤Karpas-299均有很好的抑制活性。由以上活性資料可以看出，對於活性較好的化合物均具有較好的靶向選擇性。
體內藥效評價
1.化合物IB-1在EML4-ALK(G1202R)-Ba/F3裸鼠異種移植瘤模型中顯著抑制腫瘤生長(第1圖)
本次試驗動物選用BALB/c(nu/nu)裸鼠，雌雄各半，4-6週齡，體重約18±2g，SPF級環境飼養，嚴格無菌操作。實驗動物提前1週適應實驗環境，自由取食飲水，保持12h晝夜節律。
實驗所用EML4-ALK(G1202R)-Ba/F3細胞選用PRMI-1640培養液加入10%胎牛血清培養，細胞放置於37℃，5% CO2培養箱環境。
細胞接種法建立腫瘤裸鼠皮下移植模型：過濾收集對數生長期細胞，離心後用PBS清洗，用PRMI-1640培養液重懸為單細胞懸液，按每只裸鼠1×106/200μL細胞量。用1mL注射器(4.5號針頭)在裸鼠右前腋附近皮下注
射細胞懸液。當荷瘤小鼠腫瘤長到可測量大小時開始每日測量計算瘤體積，在腫瘤體積達到150mm3左右時隨機將小鼠進行分組，每組8只，共三組，分組當日開始給藥。給藥組分為IB-1 60mg/kg(1次/天)，40mg/kg(2次/天，bid)，口服給藥，連續給藥10天，陰性對照組給等量溶劑。試驗期間每天測定動物體重和腫瘤大小，每日觀察記錄小鼠狀態，最後一次給藥6h後用5%的水合氯醛麻醉處死小鼠，取腫瘤，稱重並拍照記錄。腫瘤體積(Tumor Volume,TV)的計算公式為：TV=1/2×a×b2，其中a,b分別表示腫瘤長徑和短徑。
如第1圖所示，化合物IB-1在EML4-ALK(G1202R)-Ba/F3裸鼠異種移植瘤模型中顯著抑制腫瘤生長。A)化合物IB-1分別在60mg/kg(1次/天)、40mg/kg(2次/天，bid)劑量，口服給藥，連續給藥10天，腫瘤生長均被顯著抑制；B)在給藥程序中，給藥組小鼠體重均未出現明顯變化，表明對小鼠對藥物有較好的耐受，IB-1無明顯毒副作用。
2.化合物IB-1在H3122腫瘤細胞裸鼠異種移植瘤模型中顯著抑制腫瘤生長(第2圖)
本次試驗動物選用BALB/c(nu/nu)裸鼠，雌雄各半，4~6週齡，體重約18±2g，SPF級環境飼養，嚴格無菌操作。實驗動物提前1週適應實驗環境，自由取食飲水，保持12h晝夜節律。
實驗所用NCI-H3122細胞選用PRMI-1640培養液加入10%胎牛血清培養，細胞放置於37℃，5% CO2培養箱環境。
細胞接種法建立腫瘤裸鼠皮下移植模型：過濾收集對數生長期細胞，離心後用PBS清洗，用PRMI-1640培養液重懸為單細胞懸液，按每只裸鼠5×106/200μL細胞量。用1mL注射器(4.5號針頭)在裸鼠右前腋附近皮下注射細胞懸液。當荷瘤小鼠腫瘤長到可測量大小時開始每日測量計算瘤體
積，在腫瘤體積達到150mm3左右時隨機將小鼠進行分組，每組5只，共四組，分組當日開始給藥。給藥組分為IB-1 30mg/kg(1次/天)，50mg/kg(1次/天)，陽性對照組給Crizotinib 50mg/kg(1次/天)，陰性對照組給等量溶劑，連續給藥18天。試驗期間隔天測定動物體重和腫瘤大小，每日觀察記錄小鼠狀態，最後一次給藥6h後用5%的水合氯醛麻醉處死小鼠，取腫瘤，稱重並拍照記錄。腫瘤體積(Tumor Volume,TV)的計算公式為：TV=1/2×a×b2，其中a,b分別表示腫瘤長徑和短徑。
如第2圖所示，化合物IB-1在非小細胞肺癌H3122細胞裸鼠異種移植瘤模型中顯著抑制腫瘤生長。A)化合物IB-1分別在30mg/kg(1次/天)、50mg/kg(1次/天)劑量，口服給藥，連續給藥18天，腫瘤生長均被顯著抑制；B)在給藥程序中，給藥組小鼠體重均未出現明顯變化，表明對小鼠對藥物有較好的耐受，IB-1無明顯毒副作用。
以上所述的僅是本發明的一些實施方式。對於本領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明創造構思的前提下，還可以做出若干變形和改進，這些都屬於本發明的保護範圍。
Claims (27)
- 一種以下通式I的化合物：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，氟，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，(3)吡啶-2-基甲氧基，(4)4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，嗎啉基，4-甲基哌
基，(5)4-(4-甲基哌
基)哌啶基，(6)氨基磺醯基，4-羥基哌啶-1-基磺醯基，4-甲基哌
-1-基磺醯基，(7)Z2與Z3或Z3與Z4形成含氮的取代或未取代的五元環或六元環；含氮的取代或未取代的五元環或六元環指的是5-或6-元飽和或部分不飽和碳環，其中一或複數碳原子被雜原子氮替代；取代基可以選自與Z1相同的上述取代基，2)
，其中Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自嗎啉基，4-甲基哌
基，4-羥基哌啶基； 3)
，其中Z1，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自嗎啉基，4-羥基哌啶基；A為直接鍵或亞甲基；X為NH，S或O；R2選自：1)
，其中A1，A2，A3，A4，A5中，A1，A2，A4或A5選自以下，其餘為氫：異丙亞磺醯基，甲磺醯基，異丙基磺醯基，叔丁磺醯基，二甲氨基磺醯基，甲磺醯氨基，甲氨基羰基，二甲氨基羰基，異丙氨基羰基，二甲基次膦醯基，二乙基次膦醯基，二異丙基次膦醯基，2)
其中A12選自異丙基磺醯基；Y2,Y3,Y4選自以下組合：Y2為C，Y3為N-A13，Y4為N；其中A13為氫，C1-C6烷基；或上述化合物的立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，該藥學上可接受的鹽為無機酸鹽或有機酸鹽，其中，該無機酸鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，該有機酸鹽為甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽、三氟乙酸鹽、α-甘油磷酸鹽、烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽。
- 如申請專利範圍第1項的化合物，其為以下式IA：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)甲基，(3)甲氧基，(4)N-甲基-4-哌啶基，(5)4-甲基哌
基，(6)4-(4-甲基哌
基)哌啶基，(7)4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，或 (8)Z2與Z3或Z3與Z4形成
或
； R2選自：
，其中A1和A5二者之一為氫，另一為甲磺醯基；A2，A3，A4都為氫；或上述化合物的立體異構體或其藥學上可接受的鹽。
- 如申請專利範圍第1項的化合物，其為以下式IB：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)甲基，(3)甲氧基、乙氧基、異丙氧基，(4)N-甲基-4-哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，4-二甲氨基-哌啶基，(5)4-甲基哌
基，4-叔丁氧羰基哌
基，(6)嗎啉基，(7)4-羥基哌啶-1-基磺醯基，4-甲基哌
-1-基磺醯基，(8)4-(4-甲基-哌
-1-基)哌啶-1-基羰基，4-甲基哌
-1-基羰基，(9)吡啶-2-基甲氧基， (10)2-二甲氨基乙醯氨基，
，(11)-F， (12)Z2與Z3或Z3與Z4形成
或
， 2)
，其中Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：嗎啉基，4-甲基哌
基，4-羥基哌啶基； 3)
，其中Z1，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：嗎啉基，4-羥基哌啶基； R2選自：
，其中A1和A5二者之一為氫，另一為異丙基磺醯基；A2，A3，A4都為氫；或上述化合物的立體異構體或其藥學上可接受的鹽。
- 如申請專利範圍第1項的化合物，其為以下式IO：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地任選自：(1)氫，(2)C1-C6烷氧基(3)4-(4-甲基哌
-1-基)哌啶基，4-甲基哌
基，4-二甲氨基-哌啶基， (4)Z2與Z3可以形成含氮的取代或未取代的五元環
； R2選自：
，其中A1和A5二者之一為氫，另一為叔丁磺醯基；A2，A3，A4都為氫；或上述化合物的立體異構體或其藥學上可接受的鹽。
- 如申請專利範圍第1項的化合物，其為以下式IC：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)甲氧基，(3)4-羥基哌啶基，(4)4-甲基哌
基，(5)4-(4-甲基哌
基)哌啶基，或 (6)Z2與Z3或Z3與Z4形成
； R2選自：
- 如申請專利範圍第1項的化合物，其為以下式IF：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)甲氧基，(3)4-甲基哌
基，(4)4-(4-甲基哌
基)哌啶基，或 (5)Z2與Z3或Z3與Z4形成
； R2選自：
，其中，A1和A5二者之一為氫，另一為甲氨基羰基；且A2和A4二者之一為氫，另一為氟；A3為氫； 或上述化合物的立體異構體或其藥學上可接受的鹽。
- 如申請專利範圍第1項的化合物IG，其為以下式IG：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)甲基，甲氧基，(3)N-甲基-4-哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，(4)氨基磺醯基，或 (5)Z2與Z3或Z3與Z4形成
；R2選自：
，其中A2和A4二者之一為氫，另一為甲磺醯氨基；A1，A3，A5都為氫；或上述化合物的立體異構體或其藥學上可接受的鹽。
- 如申請專利範圍第1項的化合物，其為以下式IH：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)甲氧基，(3)N-甲基-4-哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，(4)4-甲基哌
基，(5)氨基磺醯基，或 (6)Z2與Z3或Z3與Z4形成
； R2選自：
，其中A1和A5二者之一為氫，另一為甲磺醯氨基；A2，A3，A4都為氫，或上述化合物的立體異構體或其藥學上可接受的鹽。
- 如申請專利範圍第1項的化合物，其為以下式II：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)甲基，甲氧基、乙氧基、異丙氧基；(3)N-甲基-4-哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，4-羥基哌啶基；(4)4-甲基哌
基；R2選自
，其中A1和A5二者之一為氫，另一為甲氨基羰基；A2，A3，A4都為氫；或上述化合物的立體異構體或其藥學上可接受的鹽。
- 如申請專利範圍第1項的化合物，其為以下式IPQ：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地任選自：(1)氫，(2)C1-C6烷氧基，(3)4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-甲基哌
基，4-二甲氨基-哌啶基； R2選自：
，其中A1和A5二者之一為氫，另一為異丙氨基羰基或二甲氨基羰基；A2，A3，A4都為氫；或上述化合物的立體異構體或其藥學上可接受的鹽。
- 如申請專利範圍第1項的化合物，其為以下式IJ：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)甲基，甲氧基，(3)N-甲基-4-哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，(4)4-甲基哌
基，或 (5)Z2與Z3或Z3與Z4形成
； R2選自：
，其中A1和A5二者之一為氫，另一為異丙亞磺醯基；A2，A3，A4都為氫； 或上述化合物的立體異構體或其藥學上可接受的鹽。
- 如申請專利範圍第1項的化合物，其為以下式IK：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)甲基，甲氧基，(3)4-甲基哌
基，(4)N-甲基-4-哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，或 (5)Z2與Z3或Z3與Z4形成
或
； R2選自：
，其中A1和A5二者之一為氫，另一為二甲基次膦醯基；A2，A3，A4都為氫；或上述化合物的立體異構體或其藥學上可接受的鹽。
- 如申請專利範圍第1項的化合物，其為以下式IRS：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地任選自：(1)氫，(2)C1-C6烷氧基，(3)4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，4-甲基哌
基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-二甲氨基-哌啶基； (4)Z2與Z3可以形成含氮的取代或未取代的五元環
；R2選自：
，其中A1和A5二者之一為氫，另一為二異丙基次膦醯基或二乙基次膦醯基；A2，A3，A4都為氫；或上述化合物的立體異構體或其藥學上可接受的鹽。
- 如申請專利範圍第1項的化合物，其為以下式IL：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)甲氧基，(3)4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，(4)4-甲基哌
基，或 (5)Z2與Z3或Z3與Z4形成
；R2選自：
，其中A1和A5二者之一為氫，另一為甲磺醯基；A2，A3，A4都為氫；或上述化合物的立體異構體或其藥學上可接受的鹽。
- 如申請專利範圍第1項的化合物，其為以下式IM：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)甲氧基，(3)4-羥基哌啶基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，(4)4-甲基哌
基，或 (5)Z2與Z3或Z3與Z4形成
； R2選自：
，其中A1和A5二者之一為氫，另一為異丙基磺醯基；A2，A3，A4都為氫；或上述化合物的立體異構體或其藥學上可接受的鹽。
- 如申請專利範圍第1項的化合物，其為以下式IT：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地任選自： (1)氫，(2)C1-C6烷氧基，(3)4-甲基哌
基，4-(4-甲基哌
基)哌啶基，嗎啉基，4-二甲氨基-哌啶基，(4)Z2與Z3可以形成含氮的取代或未取代的五元環
； R2選自：
，其中A1和A5二者之一為氫，另一為異丙基磺醯基；A2，A3，A4都為氫；或上述化合物的立體異構體或其藥學上可接受的鹽。
- 如申請專利範圍第1項的化合物，其為以下式IU：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地任選自：(1)氫，(2)C1-C6烷氧基，(3)4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-甲基哌
基， (4)Z2與Z3可以形成含氮的取代或未取代的五元環
； R2選自：
，其中A1和A5二者之一為氫，另一為二甲氨基磺醯基；A2，A3，A4都為氫；或上述化合物的立體異構體或其藥學上可接受的鹽。
- 如申請專利範圍第3項至第17項中任一項的化合物，其中，該藥學上可接受的鹽為無機酸鹽或有機酸鹽，其中，該無機酸鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，該有機酸鹽為甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽、三氟乙酸鹽、α-甘油磷酸鹽、烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽。
- 如申請專利範圍第1項至第17項任一項所述的化合物，選自以下：
- 一種以下通式IN的化合物：
，其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自獨立地選自：(1)氫，(2)甲基，甲氧基，(3)4-羥基哌啶基，4-甲基哌
基，N-甲基-4-哌啶基，(4)4-(4-甲基哌
基)哌啶基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基，氨基磺醯基，或(5)Z2與Z3或Z3與Z4形成
或
；R2選自：
，其中A1和A5二者之一為氫，另一為甲氧羰基；A2，A3，A4都為氫；或上述化合物的立體異構體或其藥學上可接受的鹽。
- 如申請專利範圍第20項中的化合物，其中，該藥學上可接受的鹽為無機酸鹽或有機酸鹽，其中，該無機酸鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，該有機酸鹽為甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽、三氟乙酸鹽、α-甘油磷酸鹽、烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽。
- 如申請專利範圍第20項所述的化合物，選自以下：
- 一種製備申請專利範圍第1項至第19項任一項所述的化合物的方法，其中R’為溴，該方法包括下面步驟： 1)與Br2在HOAc/NaOAc的存在下發生反應，得到
；該反應的起始原料可以市購得到； 2)
與
在鹼性條件或酸性條件下發生取代反應，得到
； 3)
與R 1 NH 2 在酸性條件或鈀催化下發生胺化反應，得到
。
- 一種藥物組合物，其包含申請專利範圍第1項至第17項和第19項中任一項的化合物或其立體異構體或其藥學上可接受的鹽或者包含申請專利範圍第18項的化合物以及任選的藥學上可以接受的賦形劑。
- 一種化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於以下的藥物中的用途：預防或治療與生物體內漸變性淋巴瘤酶相關的伴隨細胞異常增殖、形態變化以及運動功能亢進等的疾病，預防或治療與血管新生或癌轉移相關的疾病，化合物如以下所示：
- 一種製備申請專利範圍第20項任所述的化合物的方法，其中R’為溴，該方法包括下面步驟： 1)與Br2在HOAc/NaOAc的存在下發生反應，得到
；該反應的起始原料可以市購得到； 2)
與
在鹼性條件或酸性條件下發生取代反應，得到
； 3)
與R 1 NH 2 在酸性條件或鈀催化下發生胺化反應，得到
。
- 一種藥物組合物，其包含申請專利範圍第20項中的化合物或其立體異構體或其藥學上可接受的鹽或者包含申請專利範圍第21項的化合物以及任選的藥學上可以接受的賦形劑。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710907030.4A CN109575045B (zh) | 2017-09-28 | 2017-09-28 | 噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 |
| CN201710907030.4 | 2017-09-28 | ||
| ??201710907030.4 | 2017-09-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201915004A TW201915004A (zh) | 2019-04-16 |
| TWI780077B true TWI780077B (zh) | 2022-10-11 |
Family
ID=65914773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW106136612A TWI780077B (zh) | 2017-09-28 | 2017-10-25 | 噻吩並嘧啶類化合物、其製備方法、藥用組合物及其應用 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109575045B (zh) |
| TW (1) | TWI780077B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021098883A1 (zh) * | 2019-11-21 | 2021-05-27 | 浙江同源康医药股份有限公司 | 用作egfr激酶抑制剂的化合物及其应用 |
| CN113717156B (zh) * | 2020-05-25 | 2023-05-09 | 南京红云生物科技有限公司 | Egfr抑制剂、其制备方法及用途 |
| CN115697996A (zh) * | 2020-06-08 | 2023-02-03 | 南京红云生物科技有限公司 | 烯基嘧啶类化合物、其制备方法与应用 |
| CN114105887B (zh) * | 2021-09-16 | 2023-12-01 | 沈阳药科大学 | 一种氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003055890A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Thienopyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents |
| JP2008013527A (ja) * | 2006-07-10 | 2008-01-24 | Sankyo Co Ltd | チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体 |
| CN103242341A (zh) * | 2013-04-19 | 2013-08-14 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 噻吩并2，4取代嘧啶类化合物及其药物组合物与应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY162132A (en) * | 2010-06-23 | 2017-05-31 | Hanmi Science Co Ltd | Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity |
| CN106188060A (zh) * | 2015-04-29 | 2016-12-07 | 厦门大学 | 嘧啶并吡咯类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 |
| CN107698603B (zh) * | 2016-08-09 | 2022-04-08 | 南京红云生物科技有限公司 | 噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 |
-
2017
- 2017-09-28 CN CN201710907030.4A patent/CN109575045B/zh active Active
- 2017-10-25 TW TW106136612A patent/TWI780077B/zh active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003055890A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Thienopyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents |
| JP2008013527A (ja) * | 2006-07-10 | 2008-01-24 | Sankyo Co Ltd | チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体 |
| CN103242341A (zh) * | 2013-04-19 | 2013-08-14 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 噻吩并2，4取代嘧啶类化合物及其药物组合物与应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109575045B (zh) | 2021-02-12 |
| TW201915004A (zh) | 2019-04-16 |
| CN109575045A (zh) | 2019-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107698603B (zh) | 噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 | |
| AU2014309788B2 (en) | Novel quinoline-substituted compound | |
| US9890168B2 (en) | 2,4-disubstituted 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivative, preparation method and medicinal use thereof | |
| TWI780077B (zh) | 噻吩並嘧啶類化合物、其製備方法、藥用組合物及其應用 | |
| JP2016525509A (ja) | プロテインチロシンキナーゼモジュレーター及び使用方法 | |
| KR20020093086A (ko) | 축합 헤테로아릴 유도체 | |
| WO2022135432A1 (zh) | 作为egfr抑制剂的大环杂环类化合物及其应用 | |
| US10085983B2 (en) | Azabicyclo derivatives, process for preparation thereof and medical use thereof | |
| CN110770234B (zh) | 取代芳基醚类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 | |
| JP2023525656A (ja) | Ｅｇｆｒ阻害剤、その調製方法及びその使用 | |
| WO2021043208A1 (en) | 3, 5-disubstituted pyrazole compounds as kinase inhibitors and uses thereof | |
| WO2021121390A1 (zh) | 杂环化合物及其药物组合物、制备方法、中间体和应用 | |
| CN115803325A (zh) | 一种egfr抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN110467616B (zh) | 含杂芳基取代哒嗪酮结构的三唑并吡嗪类化合物的制备及应用 | |
| CN115433207A (zh) | 作为egfr抑制剂的大环杂环类化合物及其应用 | |
| CN115697996A (zh) | 烯基嘧啶类化合物、其制备方法与应用 | |
| WO2016050016A1 (zh) | 作为激酶抑制剂的取代杂环化合物及其制备方法和用途 | |
| CN117304182A (zh) | 一类具有嘧啶并六元环结构的化合物、包含其的药物组合物及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GD4A | Issue of patent certificate for granted invention patent |