JP2008013527A

JP2008013527A - チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体

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Publication number: JP2008013527A
Application number: JP2006189089A
Authority: JP
Inventors: Satoru Kaneko; 金子　　悟; Teppei Fujimoto; 哲平藤本; Yasuo Nagasawa; 康男長澤; Mikio Kato; 幹雄加藤; Hitoshi Kurata; 等司蔵田
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 2006-07-10
Filing date: 2006-07-10
Publication date: 2008-01-24

Abstract

【課題】チロシンキナーゼ阻害作用、特に、Ｓｙｋキナーゼ阻害作用に優れるチエノピリミジンジアミン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容される水和物、その薬理上許容される溶媒和物、その薬理上許容されるプロドラッグ、これらの製法、及び、Ｓｙｋキナーゼ関連疾患の予防及び／又は治療に優れる、上記チエノピリミジンジアミン誘導体を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。
【解決手段】下記一般式（I）を有する化合物：

【選択図】なし

Description

本発明は、チロシンキナーゼ阻害作用、特に、Ｓｙｋキナーゼ阻害作用を有するチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体、及び、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体を含有する医薬組成物に関する。

抗原抗体反応が起こると、免疫グロブリンＥ受容体（ＦｃεＲＩ）及び免疫グロブリンＧ受容体（ＦｃγＲＩ）等のＦｃ受容体や、免疫Ｂ細胞受容体等を介して、細胞内シグナル伝達系に情報として伝達されている。これらの受容体を有する肥満細胞、好塩基球、好酸球、マクロファージ、単球、好中球、ＮＫ細胞、血管内皮細胞、骨髄細胞等の様々な細胞では、情報が伝達された結果、細胞応答が引き起こされる。

この一連の細胞内シグナル伝達系に関与し、重要な役割を果たしている酵素の一つにＳｙｋキナーゼが挙げられる（非特許文献１、２）。したがって、Ｓｙｋキナーゼを阻害することで、様々な細胞応答を抑制することが期待される（非特許文献３、４）。

例えば、アレルギー反応は、主に免疫グロブリンＥが肥満細胞、好塩基球などの細胞膜上に存在する免疫グロブリンＥ受容体（ＦｃεＲＩ）に結合することで、多価抗原を介した架橋構造が構築されて細胞の活性化が起こることにより引き起こされる。その際に認められる細胞応答として、炎症反応を惹起するヒスタミン、ロイコトリエン等の炎症性メディエーターが放出されたり、関連するサイトカイン産生が亢進したりする。したがって、過剰な炎症反応に関与するメディエーターの放出及びサイトカインの産生は、Ｓｙｋキナーゼを阻害することでコントロールできるものと期待される。

それゆえ、Ｓｙｋキナーゼ阻害剤は、Ｉ型（即時型）アレルギー反応、若しくは、ＩＶ型（遅延型）アレルギー反応に関連した疾患（例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、食物アレルギー、結膜炎等）の治療薬として有用であると期待される。

また、抗体産生は、主に抗原抗体複合体が免疫Ｂ細胞の細胞膜上に存在するＢ細胞受容体（ＢＣＲ）に結合することで、免疫Ｂ細胞の活性化が始まることにより引き起こされる（非特許文献５）。その結果、新たに抗体が産生したり、免疫Ｂ細胞の分化、成熟が進行したりする。したがって、過剰な抗体の産生や、免疫Ｂ細胞の成熟は、Ｓｙｋキナーゼを阻害することでコントロールできるものと期待される。

それゆえ、Ｓｙｋキナーゼ阻害剤は、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群等）や臓器移植後の拒絶反応の阻止等の治療薬として有用であると期待される。

また、好中球におけるインテグリンβ１、β２、β３を介したインテグリンシグナル伝達系にも関与していることから、好中球の血管内皮細胞への移動、接着、活性化等に必要とされている（非特許文献６）。

さらに、骨髄性細胞の成熟は、細胞内シグナル伝達系が大きな役割を果たしていることから、これらの細胞の異常な分化・増殖は、Ｓｙｋキナーゼを阻害することでコントロールできるものと期待される。

それゆえ、Ｓｙｋキナーゼ阻害剤は、癌（例えば、急性骨髄性白血病等）や、骨粗鬆症、血小板活性化が関与する疾患等の治療薬として有用であると期待される。

Ｓｙｋキナーゼ阻害活性を有する化合物としては、植物由来の天然物であるピシータンノール（非特許文献７）や、合成化合物であるナフチリジン誘導体（非特許文献８）、オキシインドール誘導体（非特許文献９）等が報告されている。

さらに、２−アニリノピリミジン誘導体（特許文献１）、ピリミジン−５−カルボキサミド誘導体（特許文献２）、ヘテロ環カルボキサミド誘導体（特許文献３）、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン誘導体（特許文献４）、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体（特許文献５）、縮環ピラジン誘導体（特許文献６）、プリン誘導体（特許文献７）、アザインドール誘導体（特許文献８、９）、イミダゾ、トリアゾロピリミジン誘導体（特許文献１０）、４−チアゾールピリミジン誘導体（特許文献１１、１２、１３）、ピロロピリミジン誘導体（特許文献１４）、ベンズイミダゾール誘導体（特許文献１５）、ナフチリジン誘導体（特許文献１６）、２，４−ピリミジンジアミン誘導体（特許文献１７、１８）、２，４−ピリミジンジアニリン誘導体（特許文献１９、２０）、アミノトリアゾール誘導体（特許文献２１、２２）、ジアミノトリアゾール誘導体（特許文献２３）、ピリジン誘導体（特許文献２４）等が開示されている。しかしながら、臨床応用されているＳｙｋキナーゼ阻害剤はなく、安全性に優れたＳｙｋキナーゼ阻害剤の創製が望まれている。

チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体の例としては、Ｇａｓｔｒｉｃ（Ｈ^＋／Ｋ^＋）−ＡＴＰａｓｅ阻害剤（非特許文献１０）等が報告されている。

さらに、２−アミノアルキルアミノチエノピリミジン誘導体（血小板凝集阻害剤）（特許文献２５）、１，３−窒素置換縮環複素環誘導体（Ｇａｓｔｒｉｃ（Ｈ^＋／Ｋ^＋）−ＡＴＰａｓｅ阻害剤）（特許文献２６）、チエノピリミジン誘導体（プロリルペプチダーゼ阻害剤）（特許文献２７）、含窒素インドリノアミノチエノピリミジン誘導体（Ｒｈｏキナーゼ阻害剤）（特許文献２８）、ピラゾールアミノチエノピリミジン誘導体（Ｔｒｋキナーゼ阻害剤）（特許文献２９）、ピリミジン核含有化合物（血中酸素分圧改善剤）（特許文献３０）、ホスホン酸エステル誘導体（細胞接着阻害剤）（特許文献３１）、２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体（免疫抑制剤）（特許文献３２）、二環式複素環化合物（ＣＲＦ拮抗剤）（特許文献３３）等が開示されているが、それら化合物のＳｙｋキナーゼに対する作用は明示されていない。
特表２００１−５０３０４７号公報国際公開第９９／３１０７３号パンフレット国際公開第００／７５１１３号パンフレット特開２００４−２０３７４８号公報特開２００４−２３８２９６号公報国際公開第２００５／０５６５４７号パンフレット国際公開第２００１／００９１３４号パンフレット国際公開第２００１／０４７９２２号パンフレット国際公開第２００３／０００６８８号パンフレット国際公開第２００１／０８３４８５号パンフレット国際公開第２００２／０９６９０５号パンフレット国際公開第２００４／０８７６９８号パンフレット国際公開第２００４／０８７６９９号パンフレット国際公開第２００３／０００６９５号パンフレット国際公開第２００３／０３５０６５号パンフレット国際公開第２００３／０５７６９５号パンフレット国際公開第２００３／０６３７９４号パンフレット国際公開第２００５／０１２２９４号パンフレット国際公開第２００３／０７８４０４号パンフレット国際公開第２００５／０２６１５８号パンフレット国際公開第２００５／０１３９８２号パンフレット国際公開第２００６／０４７２５６号パンフレット国際公開第２００６／０５０２４９号パンフレット国際公開第２００６／０５０４８０号パンフレット米国特許第３８３８１２１号明細書欧州特許第０４０４３５６号明細書国際公開第２００３／０５５８９０号パンフレット国際公開第２００３／０５９９１３号パンフレット国際公開第２００５／０４９０３３号パンフレット特開平１１−１２４３７１号公報国際公開第００／１５６４５号パンフレット特開２００４−３０７４４０号公報国際公開第２００５／０２６１２６号パンフレット T. Taniguchi et al., J. Biol. Chem.,１９９１、２６６、１５７９０−１５７９６ T.Valent et al.,Int.J.Hematol.,２００２、７５（４）、３５７−３６２ B.R.Wong et al.,Expert Opin. Investg. Drugs, ２００４、１３（７）、７４３−７６２ A. D. Befus et al., Expert Opin. Ther. Targets, ２００５、９（５）、９０１−９２１ M. Turner et al., Immunology Today, ２０００、２１、１４８−１５４ A. Mocsai et al., Immunity, ２００２、１６、５４７−５５８ J. M. Oliver et.al., J. Biol. Chem., １９９４、２６９、２９６９７−２９７０３ C. L. Cywin et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., ２００３、１３、１４１５−１４１８ P. J. Cox et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., ２００３、１３、３１１１−３１１４ R. J. Ife et. al., J. Med. Chem., １９９５、３８、２７６３−２７７３

既存のＳｙｋキナーゼ阻害剤は、現在までに臨床応用するに至っておらず、安全性に優れた新規Ｓｙｋキナーゼ阻害剤の創製が熱望されている。

本発明者らは、鋭意検討した結果、一般式（Ｉ）で示されるチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンを基本構造とする化合物群が、優れたＳｙｋキナーゼ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）：

[式中、
Ｒ^１は、水素原子；
置換基群α及び置換基群βから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基、若しくは、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基；
置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキル基、５乃至８員ヘテロシクリル基、若しくは、５乃至８員不飽和ヘテロシクリル基；又は、
置換基群α及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、若しくは、単環乃至二環式ヘテロアリール基を示し、

Ｒ^２は、水素原子、又は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基を示し、

Ａは、置換基群α及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、又は、単環乃至二環式ヘテロアリール基を示し、

Ｂは、水素原子；
置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキル基、５乃至８員ヘテロシクリル基、若しくは、５乃至８員不飽和ヘテロシクリル基；又は、
置換基群α及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、若しくは、５乃至６員ヘテロアリール基を示す。

＜置換基群α＞
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、‐ＯＲ^ａ，‐ＳＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＲ^ａ、‐ＣＯＲ^ａ、‐ＣＯＯＲ^ａ、‐ＣＯＮＲ^ａＲ^ａ、−ＳＯＲ^ａ、‐ＳＯＮＲ^ａＲ^ａ、‐ＳＯ_２Ｒ^ａ、‐ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ａ、‐ＯＣＯＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＣＯＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＳＯＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ａ、‐ＯＣＯＯＲ^ａ、‐ＯＣＯＮＲ^ａＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＣＯＯＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＣＯＮＲ^ａＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＳＯＮＲ^ａＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ａ、‐Ｏ‐Ｎ＝ＣＲ^ａＲ^ａ。

＜置換基群β＞
オキソ基、イミノ基、＝Ｎ−ＯＲ^ａ。

Ｒ^ａは、各々独立して、水素原子、又は、置換基群γから選択される基を示す。

＜置換基群γ＞
置換基群δから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキル基、５乃至８員ヘテロシクリル基、５乃至８員不飽和ヘテロシクリル基、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、５乃至６員ヘテロアリール基、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキルＣ_１−Ｃ_６アルキル基、５乃至８員ヘテロシクリルＣ_１−Ｃ_６アルキル基、５乃至８員不飽和ヘテロシクリルＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル基、及び、５乃至６員ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル基。

＜置換基群δ＞
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、‐ＯＲ^ｂ，‐ＳＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＲ^ｂ、‐ＣＯＲ^ｂ、‐ＣＯＯＲ^ｂ、‐ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｂ、−ＳＯＲ^ｂ、‐ＳＯＮＲ^ｂＲ^ｂ、‐ＳＯ_２Ｒ^ｂ、‐ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ、‐ＯＣＯＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＣＯＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＳＯＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＳＯ_２Ｒ^ｂ、‐ＯＣＯＯＲ^ｂ、‐ＯＣＯＮＲ^ｂＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＣＯＯＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＣＯＮＲ^ｂＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＳＯＮＲ^ｂＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ、‐Ｏ‐Ｎ＝ＣＲ^ｂＲ^ｂ、オキソ基、イミノ基、及び、＝Ｎ−ＯＲ^ｂ。

Ｒ^ｂは、各々独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキル基、５乃至８員ヘテロシクリル基、５乃至８員不飽和ヘテロシクリル基、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、又は、５乃至６員ヘテロアリール基を示す。］
で表される化合物、
（２）上記（１）において、Ｒ^１が、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル基を示し、Ｒ^２が、水素原子、若しくは、メチル基で表される化合物、
（３）上記（１）において、Ｒ^１が、シクロプロピル基を示し、Ｒ^２が、水素原子又はメチル基で表される化合物、
（４）上記（１）乃至（３）から選択される１項において、‐Ａ‐Ｂが、下記一般式（ＩＩ）：

［式中、
Ｘ及びＹは、各々独立して、酸素原子、硫黄原子、Ｒ^５で置換されていてもよい炭素原子、又は、Ｒ^５で置換されていてもよい窒素原子を示し、
点線を含む結合は、単結合、又は、二重結合を示し、
Ｒ^３は、水素原子、又は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示し、
Ｒ^４は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示し、
Ｒ^５は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示す。］
で表される化合物、
（５）上記（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項において、‐Ａ‐Ｂが、下記一般式（ＩＩＩ）：

［式中、
Ｘは、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｙは、酸素原子、硫黄原子、Ｒ^５で置換されていてもよい炭素原子、又は、Ｒ^５で置換されていてもよい窒素原子を示し、
点線を含む結合は、単結合、又は、二重結合を示し、
Ｒ^３は、水素原子、又は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示し、
Ｒ^４は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示し、
Ｒ^５は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示す。］
で表される化合物、
（６）上記（４）又は（５）において、
Ｘは、窒素原子を示し、
Ｙは、Ｒ^５で置換されていてもよい窒素を示し、
点線を含む結合は、単結合を示し、
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アセチルアミノ基、並びに、シアノ基を示し、
Ｒ^４は、水素原子、又は、メチル基を示し、
Ｒ^５は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示す化合物、
（７）上記（５）において、
Ｘは、窒素原子を示し、
Ｙは、Ｒ^５で置換されていてもよい窒素を示し、
点線を含む結合は、単結合を示し、
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、又は、シアノ基を示し、
Ｒ^４は、水素原子を示し、
Ｒ^５は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示す化合物、
（８）上記（１）において、
Ｒ^１は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル基を示し、
Ｒ^２は、水素原子、又は、メチル基を示し、
‐Ａ‐Ｂは、下記一般式（ＩＶ）：

［式中、
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アセチルアミノ基、並びに、シアノ基を示し、
Ｒ^４は、水素原子、又は、メチル基を示し、
Ｒ^５は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示す。］
で表される化合物、
（９）上記（１）において、Ｒ^１は、シクロプロピル基を示し、Ｒ^２は、水素原子を示し、‐Ａ‐Ｂは、下記一般式（ＩＶ）：

［式中、
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アセチルアミノ基、並びに、シアノ基を示し、
Ｒ^４は、水素原子、又は、メチル基を示し、
Ｒ^５は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示す。］
で表される化合物、
（１０）上記（１）において、Ｒ^１は、シクロプロピル基を示し、Ｒ^２は、水素原子を示し、‐Ａ‐Ｂは、下記一般式（Ｖ）：

［式中、
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、又は、シアノ基を示し、
Ｒ^５は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示す。］
で表される化合物、
（１１）上記（１）において、Ｒ^１は、シクロプロピル基を示し、Ｒ^２は、水素原子を示し、‐Ａ‐Ｂは、下記一般式（Ｖ）：

［式中、
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、又は、シアノ基を示し、
Ｒ^５は、‐ＣＯＲ^ａ、‐ＣＯＯＲ^ａ、‐ＣＯＮＲ^ａＲ^ａ、‐ＳＯ_２Ｒ^ａ、‐ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ａ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキル基、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、又は、５乃至６員ヘテロアリール基を示す。］
で表される化合物、
（１２）上記（１）において、下記より選択されるいずれか1つの化合物：
N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(4-ヒドロキシピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N⁴-シクロプロピル-N²-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N⁴-シクロプロピル-N²-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
{4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]アミノ-2-フルオロフェニル}ピペラジノアセタミド、
N²-[4-(4-アセチルピペラジノ)-3-フルオロフェニル]-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N⁴-シクロプロピル-N²-[3-フルオロ-4-(4-グリシルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N⁴-シクロプロピル-N²-{3-フルオロ-4-[4-(ヒドロキシアセチル)ピペラジノ]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N⁴-シクロプロピル-N²-[3-フルオロ-4-(4-メタンスルホニルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N⁴-シクロプロピル-N²-[3-フルオロ-4-(3-オキソピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N²-{4-[4-(アセチルアミノ)ピペリジノ]-3-フルオロフェニル}-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N⁴-シクロプロピル-N²-{3-フルオロ-4-[4-(メトキシカルボニルアミノ)ピペリジノ]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N⁴-シクロプロピル-N²-{3-フルオロ-4-[4-(メタンスルホニルアミノ)ピペリジノ]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N²-(3-クロロ-4-モルホリノフェニル)-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
2-(4-アセチルピペラジノ)-5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]ベンゾニトリル、
5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジノ)ベンゾニトリル、及び
5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)ベンゾニトリル、
（１３）上記（１）乃至（１２）から選択されるいずれか１項に記載された化合物の薬理上許容される塩、その薬理上許容される水和物、その薬理上許容される溶媒和物、又は、その薬理上許容されるプロドラッグ、
（１４）上記（１）乃至（１２）から選択されるいずれか１項に記載された化合物、その薬理上許容される塩、その薬理上許容される水和物、その薬理上許容される溶媒和物、又は、そのプロドラッグを含有する医薬組成物、
（１５）上記（１４）において、さらに、薬理学上許容される担体を含有する医薬組成物、
（１６）上記（１４）又は（１５）において、Ｓｙｋキナーゼ関連疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物、及び、
（１７）上記（１６）において、Ｓｙｋキナーゼ関連疾患が、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、癌、並びに骨髄性細胞増殖異常関連疾患である医薬組成物である。

また、本発明は、上記（１）乃至（１２）から選択されるいずれか１項に記載された化合物、上記（１３）に記載された薬理上許容される塩、水和物、溶媒和物、並びにプロドラッグ、又は、上記（１４）乃至（１７）から選択されるいずれか１項に記載された医薬組成物を温血動物（好ましくはヒト）に投与することからなるＳｙｋキナーゼ関連疾患（特に、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、癌、又は、骨髄性細胞増殖異常関連疾患）を予防及び／又は治療する方法を提供する。

本発明の一般式（I）を有するチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンジアミン誘導体は、チロシンキナーゼ阻害作用、特に、Ｓｙｋキナーゼ阻害作用に優れ、医薬、特に、Ｓｙｋキナーゼが関与する細胞内シグナル伝達系により引き起こされる細胞応答が関与する、Ｉ型（即時型）アレルギー反応及びＩＶ型（遅延型）アレルギー反応に関連した疾患（例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、食物アレルギー、結膜炎等）、自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群等）や臓器移植後の拒絶反応、骨髄性細胞の異常な分化、増殖、癌（例えば、急性骨髄性白血病等）、骨粗鬆症、血小板活性化が関与する疾患等の治療薬として有用である。

本発明において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ｂ及び置換基群γの定義における「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、好ましくは、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基である。

Ｒ^１、Ｒ^ｂ及び置換基群γの定義における「Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基」は、炭素数２乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基を示し、好ましくは、炭素数２乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基であり、例えば、ビニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、２−ブテニル基である。

Ｒ^１、Ｒ^ｂ及び置換基群γの定義における「Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基」は、炭素数２乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基を示し、好ましくは、炭素数２乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基であり、例えば、エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、２−ブチニル基である。

Ｒ^１、Ｒ^ｂ、B及び置換基群γの定義における「Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基」は、３乃至１０員飽和環状炭化水素基を示し、好ましくは、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル基である。

Ｒ^１、Ｒ^ｂ、B及び置換基群γの定義における「不飽和Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基」は、非芳香族の３乃至１０員不飽和環状炭化水素基を示し、好ましくは、Ｃ_３−Ｃ_６不飽和シクロアルキル基であり、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル基である。

Ｒ^１、Ｒ^ｂ、B及び置換基群γの定義における「５乃至８員ヘテロシクリル基」は、炭素数５乃至８個のシクロアルキル基の１乃至３個の炭素原子が、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子で置き換えられている基のような非芳香族複素環基を示す。好ましくは、１乃至２個の硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を含む５乃至６員ヘテロシクリル基であり、より好ましくは、窒素原子を１個含み、更に、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を１個含んでいてもよい５乃至６員ヘテロシクリル基であり、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオラニル、テドラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル基である。

Ｒ^１、Ｒ^ｂ、B及び置換基群γの定義における「不飽和５乃至８員ヘテロシクリル基」は、炭素数５乃至８個のシクロアルケニル基の１乃至３個の炭素原子が、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子で置き換えられている基のような非芳香族複素環基を示し、好ましくは、１乃至２個の硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を含む不飽和５乃至６員ヘテロシクリル基であり、例えば、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル基である。

Ｒ^１、Ｒ^ｂ、Ａ、Ｂ及び置換基群γの定義における「Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基」は、炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基を示し、例えば、フェニル、インデニル、ナフチル基であり、好ましくは、フェニル基である。

Ｂ、Ｒ^ｂ及び置換基群γの定義における「５乃至６員ヘテロアリール基」は、酸素原子、硫黄原子及び／又は窒素原子を１乃至２個含む５乃至６員芳香族複素環基を示し、例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル基であり、好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル基である。

Ｒ^１及びＡの定義における「単環乃至二環式ヘテロアリール基」は、上述の「５乃至６員ヘテロアリール基」のような単環のヘテロアリール基と、単環のヘテロアリール基が他の環式基と縮環した二環式のヘテロアリール基を示し、二環式のヘテロアリール基としては、例えば、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾモルホリノ基が挙げられ、好ましくは、インダゾリル、ベンゾモルホリノ基である。

置換基群γの定義における「Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキルＣ₁−Ｃ₆アルキル基」は、上記Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基に、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基が結合した基を示し、好ましくは、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルＣ₁−Ｃ_４アルキル基であり、このようなシクロアルキルアルキル基としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピル−２−エチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチル−２−エチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチル−２−エチル基である。

置換基群γの定義における「Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキルＣ₁−Ｃ₆アルキル基」は、上記Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基に、Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキル基が結合した基を示し、好ましくは、Ｃ_３−Ｃ_５不飽和シクロアルキルＣ₁−Ｃ_４アルキル基であり、このような不飽和シクロアルキルアルキル基としては、例えば、シクロブテニルメチル、シクロブテニル−２−エチル、シクロペンテニルメチル、シクロペンテニル−２−エチル基である。

置換基群γの定義における「５乃至８員ヘテロシクリルＣ₁−Ｃ₆アルキル基」は、上記Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基に、５乃至８員ヘテロシクリル基が結合した基を示し、好ましくは、Ｃ₁−Ｃ_４アルキル基に１乃至２個の硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を含む５乃至６員ヘテロシクリル基が結合したヘテロシクリルアルキル基であり、このようなヘテロシクリルアルキル基としては、例えば、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロフラニル−２−エチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピラニル−２−エチル、チオラニルメチル、チオラニル−２−エチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニル−２−エチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニル−２−エチル、４−ピペリジニルメチル、４−ピペリジニル−２−エチル、ピペリジノメチル、ピペリジノ−２−エチル、モルホリノメチル、モルホリノ−２−エチル、モルホリニルメチル、モルホリニル−２−エチル、チオモルホリノメチル、チオモルホリノ−２−エチル、チオモルホリニルメチル、チオモルホリニル−２−エチル基である。

置換基群γの定義における「５乃至８員不飽和ヘテロシクリルＣ₁−Ｃ₆アルキル基」は、上記Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基に、５乃至８員不飽和ヘテロシクリル基が結合した基を示し、好ましくは、Ｃ₁−Ｃ_４アルキル基に１乃至２個の硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を含む５乃至６員不飽和ヘテロシクリル基が結合したヘテロシクリルアルキル基であり、このような不飽和ヘテロシクリルアルキル基としては、例えば、ジヒドロピラニルメチル、ジヒドロピラニル−２−エチル、ジヒドロピリジルメチル、ジヒドロピリジル−２−エチル基である。

置換基群γの定義における「Ｃ_６−Ｃ_１０アリールＣ₁−Ｃ₆アルキル基」は、上記Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基に、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基が結合した基を示し、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシルであり、好ましくは、Ｃ₁−Ｃ_４アルキル基に、フェニル基が結合した基であり、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニル−３−プロピル、フェニル−４−ブチル基である。

置換基群γの定義における「５乃至６員ヘテロアリールＣ₁−Ｃ₆アルキル基」は、上記Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基に、５乃至６員ヘテロアリール基が結合した基を示し、好ましくは、Ｃ₁−Ｃ_４アルキル基に、ピリジル、ピリミジニル又はイミダゾリル基が結合した基であり、このような５乃至６員ヘテロアリールアルキル基としては、例えば、ピリジルメチル、ピリジル−２−エチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニル−２−エチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリル−２−エチル基である。

置換基群α及び置換基群δの定義における「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくは、フッ素原子、又は、塩素原子であり、さらに好ましくは、フッ素原子である。

Ｒ^１は、水素原子；置換基群α及び置換基群βから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基、若しくは、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基；置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキル基、５乃至８員ヘテロシクリル基、若しくは、５乃至８員不飽和ヘテロシクリル基；又は、置換基群α及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、若しくは、単環乃至二環式ヘテロアリール基を示し、好ましくは、置換基群α及び置換基群βから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基；置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル基；又は、置換基群α及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、若しくは、単環乃至二環式ヘテロアリール基であり、より好ましくは、置換基群αで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル基；ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_５シクロアルキル基；ハロゲン原子、メチル基、若しくは、オキソ基で置換されていてもよいインダソリル、又は、ベンゾモルホリノ基であり、更に好ましくは、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_５シクロアルキル基であり、より更に好ましくは、無置換のＣ_３−Ｃ_５シクロアルキル基であり、特に好ましくは、シクロプロピル基である。

Ｒ^２は、水素原子、又は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基を示し、好ましくは、水素原子、又は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、又は、メチル基であり、特に好ましくは、水素原子である。

Ａは、置換基群α及び置換基群γから選択される基（この基を、一般式（II）、一般式（III）、一般式（ＩＶ）、一般式（Ｖ）では、Ｒ^３として表している。）で置換されていてもよい、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、又は、単環乃至二環式ヘテロアリール基を示し、好ましくは、置換基群α及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよいフェニル基、又は、置換基群α及びオキソ基から選択される基で置換されていてもよい二環式ヘテロアリール基（例えば、インダソイル、ベンゾイミダソイル基）であり、より好ましくは、置換基群α及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよいフェニル基であり、更に好ましくは、無置換のフェニル基；又は、ハロゲン原子、シアノ基，ＯＲ^ａ基、ＮＲ^ａＲ^ａ基、ＣＯＲ^ａ基、CＯＯＲ^ａ基、ＣＯＮＲ^ａＲ^ａ基、ＮＲ^ａＣＯＲ^ａ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、若しくは、ハロゲノＣ_１−Ｃ_４アルキル基で置換されているフェニル基であり、より更に好ましくは、無置換のフェニル基；又は、ハロゲン原子、シアノ基、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセチル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、カルバモイル基、アセチルアミノ基、メチル基、エチル基、若しくは、トリフルオロメチル基で置換されているフェニル基であり、特に好ましくは、無置換のフェニル基；又は、ハロゲン原子（特にフッ素原子、若しくは、塩素原子）、メチル基、メトキシ基、若しくは、シアノ基で置換されたフェニル基である。

Ｂは、水素原子；
置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、
Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキル基、５乃至８員ヘテロシクリル基、若しくは、５乃至８員不飽和ヘテロシクリル基；又は、置換基群α及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、若しくは、５乃至６員ヘテロアリール基を示す。

好ましくは、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、５乃至７員ヘテロシクリル基（例えば、テトラヒドロフラニル、オキセピニル、チオラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピペラジニル、モルホリノ、２−モルホリニル、チオモルホリノ基である。）、若しくは、５乃至６員不飽和ヘテロシクリル基（例えば、ジヒドロピラニル基である。）；又は、置換基群α及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、若しくは、５乃至６員ヘテロアリール基（例えば、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダソイル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル基である。）である。

より好ましくは、下記式：

［式中、
Ｘ及びＹは、各々独立して、酸素原子、硫黄原子、Ｒ^５で置換されていてもよい炭素原子、又は、Ｒ^５で置換されていてもよい窒素原子を示し、
点線を含む結合は、単結合、又は、二重結合を示し、
Ｒ^４は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示し、
Ｒ^５は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示す。］
で表される基であり、
上記式で示される、母核となる環式基の例としては、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、ピペリジニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピペラジニル、モルホリノ、２−モルホリニル、ジヒドロピラニル、チオモルホリノ基である。

更に好ましくは、下記式：

［式中、
Ｘは、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｙは、酸素原子、硫黄原子、Ｒ^５で置換されていてもよい炭素原子、又は、Ｒ^５で置換されていてもよい窒素原子を示し、
点線を含む結合は、単結合、又は、二重結合を示し、
Ｒ^４は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示し、
Ｒ^５は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示す。］で表される基であり、
上記式で示される、母核となる環式基としては、例えば、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、ピペラジニル、２−モルホリノ、ジヒドロピラニル、又は、チオモルホリノ基である。

より更に好ましくは、下記式：

［式中、
Ｒ^４は、水素原子、又は、メチル基を示し、
Ｒ^５は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示す。］で表される基であり、
特に好ましくは、下記式：

［式中、
Ｒ^５は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示す。］で表される基である。
Ｒ^５としては、好ましくは、‐ＣＯＲ^ａ、‐ＣＯＯＲ^ａ、‐ＣＯＮＲ^ａＲ^ａ、‐ＳＯ_２Ｒ^ａ、‐ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ａ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキル基、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、又は、５乃至６員ヘテロアリール基であり、
より好ましくは、
アセチル、プロピオニル、ピバロイル、フェニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、イミダゾリルカルボニル；
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ピリジルオキシカルボニル、ピリミジニルオキシカルボニル、イミダゾリルオキシカルボニル；
カルバモイル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ピリジルアミノカルボニル、ピリミジニルアミノカルボニル、イミダゾリルアミノカルボニル；
メチルスルホニル、エチルスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル；
メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ピリジルアミノスルホニル、ピリミジニルアミノスルホニル、イミダゾリルアミノスルホニル；
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル；
ビニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、２−ブテニル；
エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、２−ブチニル；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル；
シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル；
フェニル、インデニル、ナフチル；
フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル基である。
更に好ましくは、
アセチル、プロピオニル、ピバロイル；
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル；
カルバモイル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル；
メチルスルホニル、エチルスルホニル；
メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル；
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル；
シクロプロピル、シクロブチル；
フェニル；
イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル基である。
−Ａ−Ｂとしては、好ましくは、下記式(ＩＩ)：

［式中、
Ｘ及びＹは、各々独立して、酸素原子、硫黄原子、Ｒ^５で置換されていてもよい炭素原子、又は、Ｒ^５で置換されていてもよい窒素原子を示し、
点線を含む結合は、単結合、若しくは、二重結合を示し、
Ｒ^３は、水素原子、又は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示し、
Ｒ^４は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示し、
Ｒ^５は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示す。］
で表される基であり、
より好ましくは、下記式(ＩＩＩ)：

［式中、
Ｘは、炭素原子、又は、窒素原子を示し、
Ｙは、酸素原子、硫黄原子、Ｒ^５で置換されていてもよい炭素原子、又は、Ｒ^５で置換されていてもよい窒素原子を示し、
点線を含む結合は、単結合、又は、二重結合を示し、
Ｒ^３は、水素原子、又は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示し、
Ｒ^４は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示し、
Ｒ^５は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示す。］
で表される基であり、
更に好ましくは、下記式(ＩＶ)：

［式中、
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アセチルアミノ基、又は、シアノ基を示し、
Ｒ^４は、水素原子、又は、メチル基を示し、
Ｒ^５は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示す。］
で表される基であり、
より更に好ましくは、下記式（Ｖ）：

［式中、
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、又は、シアノ基を示し、
Ｒ^５は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示す。］
で表される基である。
特に好ましくは、
Ｒ^３としては、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、並びに、シアノ基を示し、
Ｒ^５としては、‐ＣＯＲ^ａ、‐ＣＯＯＲ^ａ、‐ＣＯＮＲ^ａＲ^ａ、‐ＳＯ_２Ｒ^ａ、‐ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ａ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキル基、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、又は、５乃至６員ヘテロアリール基であり、
より好ましくは、
アセチル、プロピオニル、ピバロイル、フェニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、イミダゾリルカルボニル；
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ピリジルオキシカルボニル、ピリミジニルオキシカルボニル、イミダゾリルオキシカルボニル；
カルバモイル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ピリジルアミノカルボニル、ピリミジニルアミノカルボニル、イミダゾリルアミノカルボニル；
メチルスルホニル、エチルスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル；
メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ピリジルアミノスルホニル、ピリミジニルアミノスルホニル、イミダゾリルアミノスルホニル；
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル；
ビニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、２−ブテニル；
エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、２−ブチニル；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル；
シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル；
フェニル、インデニル、ナフチル；
フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル基である。
更に好ましくは、
アセチル、プロピオニル、ピバロイル；
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル；
カルバモイル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル；
メチルスルホニル、エチルスルホニル；
メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル；
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル；
シクロプロピル、シクロブチル；
フェニル；
イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル基である。

「その薬理上許容される塩」は、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物が、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、あるいは、カルボキシ基のような酸性の基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩を形成することができる。

例えば、塩基性基に基づく塩は、好適には、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；又は、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩である。
一方、酸性基に基づく塩は、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、tert−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩基塩；又は、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩である。

「その薬理上許容される水和物」は、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、若しくは、その薬理上許容される塩が、大気中に放置されたり、若しくは、再結晶されたりすることにより、水分を吸収して結晶水がつき、水和物になる場合があり、そのような水和物を示す。そのような水を含む化合物及び塩も本発明に包含される。

「その薬理上許容される溶媒和物」は、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、若しくは、その薬理上許容される塩は、溶媒中に放置されたり、若しくは、再結晶されたりすることにより、溶媒和物になる場合があり、そのような溶媒和物を示す。そのような溶媒を含む化合物及び塩も本発明に包含される。

「その薬理上許容されるプロドラッグ」とは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物に変換される化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物に変化される化合物、又は、胃酸等により加水分解などを起こして本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物に変化される化合物である。

プロドラッグとしては、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物にアミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等である）；本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物にヒドロキシ基が存在する場合には、そのヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、そのヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）；本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物にカルボキル基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等である。）等がある。

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物のプロドラッグは公知の方法によって本発明の化合物から容易に製造することができる。また、本発明の化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物に変化するものも含まれる。

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩、又は、その薬理上許容されるプロドラッグは、選択された置換基によっては、幾何異性体や互変異性体を生じる場合があるが、これらの異性体の単離化合物や任意の比率の混合物も本発明に包含される。

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩、又は、その薬理上許容されるプロドラッグは、選択された置換基によっては、不斉炭素原子や不斉面に基づく光学異性体が存在する場合がある。本発明の化合物においては、光学異性体および光学異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。本発明は光学異性体および光学異性体の任意の比率の混合物も本発明に包含される。

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の具体例としては、例えば、下記表１に記載の化合物を挙げることができるが、本発明は、これらの化合物に限定されるものではない。

表中の略号は以下の通りである。
「Ｍｅ」はメチル基、「Ｅｔ」はエチル基、「Ｐｒ」はプロピル基、「Ｂｕ」はブチル基、「ｉＰｒ」はイソプロピル基、「ｃＰｒ」はシクロプロピル基、「ｉＢｕ」はイソブチル基、「ｔＢｕ」はｔｅｒｔ−ブチル基、「ｃＢｕ」はシクロブチル基、「ｃＰｅｎ」はシクロペンチル基、「ｃＨｅｘ」はシクロヘキシル基、「Ｐｈ」はフェニル基、「Ｂｎ」はベンジル基を示す。

上記表１において、本発明の化合物（Ｉ）として好ましくは、
例示化合物番号：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２８、３５、５６、５９、６０、６１、６４、７５、７６、７７、８５、８９、１０１、１３０、１４１、１８５、１８７、１８８、１９８、２０２、２０４、２０６、２１５、２２５、２２６、２３１、２３８、２４１、２５０、２８９、２９９、３０８、３３０、３３１、３３７、３３９、３４５、３４８、３４９、３５３、３５７、３５８、４４０、４４１、４４３、４４４、４４５、４５３、５８５、５８８、６５１、７１７、７２５、７３１、７３４、７４６、７４９、７８５、７９１
が挙げられる。より好ましくは、
１３、１４、１５、２８、３５、６０、６１、７６、１８５、１８７、１８８、１９８、２０２、２０４、２０６、２１５、２２５、２２６、２３１、２４１、２８９、３０８、３３０、３３１、３３７、３３９、３４８、３４９、３５３、３５７、４４５、４５３、５８５、７１７、７２５、７３１、７３４、７４６、７８５が挙げられる。
更に好ましくは、
例示化合物番号６０：N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(4-ヒドロキシピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
例示化合物番号６１：N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
例示化合物番号１８５：N⁴-シクロプロピル-N²-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
例示化合物番号１８７：N⁴-シクロプロピル-N²-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
例示化合物番号２０６：{4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]アミノ-2-フルオロフェニル}ピペラジノアセタミド、
例示化合物番号２１５：N²-[4-(4-アセチルピペラジノ)-3-フルオロフェニル]-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
例示化合物番号２２５：N⁴-シクロプロピル-N²-[3-フルオロ-4-(4-グリシルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
例示化合物番号２２６：N⁴-シクロプロピル-N²-{3-フルオロ-4-[4-(ヒドロキシアセチル)ピペラジノ]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
例示化合物番号２４１：N⁴-シクロプロピル-N²-[3-フルオロ-4-(4-メタンスルホニルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
例示化合物番号３０８：N⁴-シクロプロピル-N²-[3-フルオロ-4-(3-オキソピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
例示化合物番号３４８：N²-{4-[4-(アセチルアミノ)ピペリジノ]-3-フルオロフェニル}-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
例示化合物番号３４９：N⁴-シクロプロピル-N²-{3-フルオロ-4-[4-(メトキシカルボニルアミノ)ピペリジノ]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
例示化合物番号３５３：N⁴-シクロプロピル-N²-{3-フルオロ-4-[4-(メタンスルホニルアミノ)ピペリジノ]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
例示化合物番号４５３：N²-(3-クロロ-4-モルホリノフェニル)-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
例示化合物番号７２５：2-(4-アセチルピペラジノ)-5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]ベンゾニトリル、
例示化合物番号７３４：5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジノ)ベンゾニトリル、
例示化合物番号７４６：5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)ベンゾニトリル
が挙げられる。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、公知の有機化学的合成手法を用いて、様々な方法で容易に製造することができる。合成の際、選択された置換基の種類によっては、含有する官能基を出発物質乃至中間体の段階で適当な保護基を導入し、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。すなわち、容易に当該官能基に戻せる基に置き換えておくことが製造工程上、効果的な場合がある。

このような官能基としては、例えばアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基等を挙げることができ、それらの保護基としては、例えばグリーン（Greene）及びウッツ（Wuts）著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第３版）」に記載の保護基を挙げることができ、記載の反応条件により、導入や除去することができる。

以下に、本発明の化合物の代表的な製造法をスキーム１〜５に例示して説明するが、当業者が容易に発想する方法によって改変することも可能である。

＜製造法１＞
製造法１は、下記のスキーム１に示すように、１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（一般式２）から、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法である。

スキーム１においてＲ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｂは前述したものと同意義を示す。

また、脱離基Ｌとしては、ハロゲン原子、具体的には、臭素、塩素等が挙げられる。

第１工程は、一般式２を有する化合物を製造する工程であり、一般式１を有する１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオンとハロゲン化剤とを、無溶媒又は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で反応させることにより製造することができる。

ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、塩化チオニル等が挙げられ、等モル乃至過剰量を用いることができる。

溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が用いられる。

塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン等の有機塩基、好ましくは、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンが挙げられ、等モル乃至過剰量を用いることができる。

反応温度は、冷却下あるいは加熱還流下（溶媒の加熱還流する温度は、溶媒によって異なるが、具体的には、０℃乃至２００℃、好ましくは、０℃乃至１５０℃である。）に行うことができる。

反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は、反応に用いられる溶媒等により影響されるが、通常、３０分乃至４８時間であり、好ましくは、１乃至８時間である。

第２工程は、一般式３を有する化合物を製造する工程であり、一般式２を有する化合物を、無溶媒又は溶媒中、等モルの置換アミンと反応させることにより製造することができる。

溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、酢酸エチル、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒が用いられる。

反応温度は、冷却下あるいは加熱還流下に行うことができる。

選択された置換アミンの種類によっては、触媒量乃至等モルの酸（好ましくは、塩酸、硫酸、酢酸）を共存させて反応させるのが好ましい場合がある。

第３工程は、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する工程であり、一般式３を有する化合物を、無溶媒又は溶媒中、等モル乃至過剰量の置換アミンと反応させることにより製造することができる。

第４工程は、一般式４を有する化合物を製造する工程であり、一般式２を有する化合物を、無溶媒又は溶媒中、２モル乃至過剰量の置換アミンと反応させることにより製造することができる。

反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は、反応に用いられる溶媒等により影響されるが、通常、３０分乃至４８時間であり、好適には１乃至８時間である。

＜製造法２＞
製造法２は、下記のスキーム２に示すように、４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オン（一般式５）から、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法である。

スキーム２においてＲ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｂは前述したものと同意義を示す。

また、脱離基Ｌとしては、ハロゲン原子、具体的には、臭素、塩素等が挙げられる。ＰＧとは、保護基を表す。

第５工程は、一般式６を有する化合物を製造する工程であり、一般式５を有する４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オンのアミノ基に、無溶媒又は溶媒中、保護基を導入することにより製造することができる。

適当な保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、トリクロロエチルオキシカルボニル基等が挙げられる。

第６工程は、一般式７を有する化合物を製造する工程であり、一般式６を有する化合物を、無溶媒又は溶媒中、ハロゲン化剤と、塩基の存在下又は非存在下で反応させることにより製造することができる。

第７工程は、一般式８を有する化合物を製造する工程であり、一般式７を有する化合物を、無溶媒又は溶媒中、等モル乃至過剰量の置換アミンと反応させることにより製造することができる。

第８工程は、一般式９を有する化合物を製造する工程であり、一般式８を有する化合物の保護基を、常法により脱保護することにより製造することができる。

第９工程は、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する工程であり、一般式９を有する化合物を、無溶媒又は溶媒中、等モル乃至過剰量の置換アミン等モル乃至過剰量と反応させることにより製造することができる。

選択された置換アミンの種類によっては、触媒量乃至等モルの酸（好ましくは、塩酸、硫酸、酢酸）を共存させて反応させるのが好ましい場合がある。

＜製造法３＞
製造法３は、下記のスキーム３に示されるように、４−スルファニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オン（一般式１０）から、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法である。

スキーム３においてＲ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｂは前述したものと同意義を示す。

第１０工程は、一般式１１を有する化合物を製造する工程であり、一般式１０を有する４−スルファニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オンのスルファニル基を、無溶媒又は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で、アルキル化剤と反応させることにより製造することができる。

塩基としては、有機塩基（好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン）、又は、金属塩塩基（好ましくは、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）が挙げられ、等モル乃至過剰量を用いることができる。

アルキル化剤としては、特に限定はされないが、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホナート等が挙げられ、好ましくは、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルが用いられる。

第１１工程は、一般式１２を有する化合物を製造する工程であり、一般式１１を有する化合物を、無溶媒又は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で、ハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。

第１２工程は、一般式１３を有する化合物を製造する工程であり、一般式１２を有する化合物を、無溶媒又は溶媒中、等モル乃至過剰量の置換アミン等モル乃至過剰量と反応させることにより製造することができる。

第１３工程は、一般式１４を有する化合物を製造する工程であり、一般式１３を有する化合物を、無溶媒又は溶媒中、酸化剤と反応させ、一般式１３を有する化合物のスルフィニル基を酸化することにより製造することができる。

溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、酢酸、水等の反応に不活性な溶媒が用いられる。

酸化剤としては、特に限定はされないが、メタクロロ過安息香酸、過塩素酸ナトリウム、過ヨウ素酸、過酢酸、過酸化水素水等が挙げられ、好ましくは、メタクロロ過安息香酸が用いられる。

選択された置換基の種類によっては、等モル乃至過剰量の金属塩塩基（好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素化カリウム）を共存させて反応させるのが好ましい場合がある。

第１４工程は、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する工程であり、一般式１３を有する化合物あるいは一般式１４を有する化合物を、無溶媒又は溶媒中、等モル乃至過剰量の置換アミンと反応させることにより製造することができる。

＜製造法４＞
製造法４は、下記のスキーム４に示されるように、２−アミノ−４−ヒドロキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（一般式１５）から、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法である。

スキーム４においてＲ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｂは前述したものと同意義を示す。

また、脱離基Ｌとしては、ハロゲン原子、具体的には臭素、塩素等が挙げられる。

第１５工程は、一般式１６を有する化合物を製造する工程であり、一般式１５を有する２−アミノ−４−ヒドロキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを、無溶媒又は溶媒中、等モルの置換アミンと反応させることにより製造することができる。

第１６工程は、一般式１７を有する化合物を製造する工程であり、一般式１６を有する
化合物を、無溶媒又は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で、ハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。

溶媒としては、無溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が用いられる。

等モル乃至過剰量の有機塩基（好ましくは、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン）を共存させて反応させるのが好ましい場合がある。

第１７工程は、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する工程であり、一般式１７を有する化合物を、無溶媒又は溶媒中、等モル乃至過剰量の置換アミン等モル乃至過剰量と反応させることにより製造することができる。

＜製造法５＞
製造法５は、下記のスキーム５に示されるように、４−アミノ−２−ヒドロキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（一般式１８）から、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法である。

スキーム５においてＲ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｂは前述したものと同意義を示す。

また、脱離基Ｚとしては、例えばヨウ素、臭素、塩素、スルホナート等が挙げられる。

第１８工程は、一般式１９を有する化合物を製造する工程であり、一般式１８を有する４−アミノ−２−ヒドロキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを、無溶媒又は溶媒中、等モルの置換アミンと反応させることにより製造することができる。

第１９工程は、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する工程であり、一般式１９を有する化合物を、無溶媒又は溶媒中、塩基の存在下、アルキル化剤と反応させることにより製造することができる。

塩基としては、有機塩基（好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン）、又は、金属塩塩基（好ましくは、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）が挙げられる。

アルキル化剤としては、特に限定はされないが、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホナート等が挙げられ、好ましくは、ヨウ化アルキル、臭化アルキルが用いられる。

あるいは、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、化合物１９を、無溶媒又は溶媒中、等モル乃至過剰量の置換アミンと反応させることにより製造することもできる。

上記製造法１乃至５の各工程終了後、目的化合物は、常法に従って単離精製することができる。

すなわち、再結晶、再沈殿、並びに、有機化合物の分離精製に用いられる手法等である。

有機化合物の分離精製に用いられる手法としては、シリカゲル、アルミナ、フロリジルのような固形担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような合成吸着剤を固形担体に用いた分配カラムクロマトグラフィー；イオン交換クロマトグラフィー；又は、シリカゲル若しくは修飾シリカゲルを充填した、順相系、若しくは、逆相系のカラムクロマトグラフィー（好ましくは、高速液体クロマトグラフィー）を適宜、組み合わせて、適切な溶媒で溶出する方法である。

本発明のチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は、肥満細胞、好塩基球、好中球、及び好酸球などの炎症機能を掌る細胞の脱顆粒を強力に阻害する。従って、本発明の化合物は、これらの細胞の制御、及び脱顆粒の抑制をすることができる。また、本発明の化合物を含有する医薬組成物を投与することは、細胞の脱顆粒に関連した現象を特徴とする疾患、疾病の予防及び／又は治療方法として有用ある。

さらに、本発明の化合物は、免疫グロブリンＥ受容体（ＦｃεＲＩ）及び免疫グロブリンＧ受容体（ＦｃγＲＩ）等のＦｃ受容体や、免疫Ｂ細胞受容体等を介して伝達される細胞内シグナル変換カスケードを阻害、あるいは遮断して効果を発揮する。従って、本発明の化合物を含有する医薬組成物を投与することは、これらのシグナル伝達系の阻害方法として有用である。また、その結果として生じるヒスタミンの放出、サイトカインの産生、ロイコトリエン、プロスタグランジンの生成等、これらに限定されずに、その制御、抑制方法として有用である。

以上、述べたようなシグナル伝達物質の過剰産生は多くの疾病の原因となっていることから、本発明の化合物は、それらの治療薬、予防薬として有用である。

例えば、肥満細胞や好塩基球においては、シグナル伝達物質の過剰産生によって引き起こされるＦｃ受容体の活性化は、即時（受容体活性化後３分以内）に、アトピー性やタイプＩ過敏反応のトリガーであるヒスタミンや、トリプターゼ等のプロテアーゼを脱顆粒により放出する原因となる。アトピー性やタイプＩ過敏反応には、環境やその他のアレルゲン（例えば、花粉、昆虫の粉、動物の有する毒物、食物、薬物、造影剤等）に対するアナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、花粉症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、気管支喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、食物アレルギーが含まれる。なお、これらに限定されるものではない。

さらに、シグナル伝達物質の過剰産生は、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、プロスタグランジン、ロイコトリエン及び、ＴＮＦα、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１３、等のサイトカインの合成、放出の原因となる。これらは、上記のアトピー性皮膚炎及びタイプＩ過敏反応の慢性症状の要因であることに加えて、炎症、炎症性疾患（例えば、変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、突発性炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、痙攣性結腸等）の原因になる。

さらに、シグナル伝達物質の過剰産生は、肥満細胞や好塩基球の病変に関連した疾病の原因になる。例えば、強皮症などの皮膚の病気、心筋梗塞の後遺症などの心臓疾患、肺の筋肉の変性、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの肺の病気、炎症性腸症候群等が挙げられる。

免疫Ｂ細胞においては、ＢＣＲ受容体の活性化は、液性免疫反応の主体である抗体の産生や、Ｂ細胞自体の分化・成熟を促す原因となる。過剰な免疫反応には、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群等）や臓器移植後の拒絶反応が含まれる。なお、これらに限定されるものではない。

さらに、骨髄性細胞の成熟は、細胞内シグナル伝達系が大きな役割を果たしていることから、これらの細胞の異常な分化・増殖によって、例えば、癌（例えば、急性骨髄性白血病等）や、骨粗鬆症、血小板活性化が関与する疾患が引き起こされる。

その他にも、Ｓｙｋキナーゼは様々なシグナル伝達系において重要な役割を果たすことが知られている。例えば、好中球におけるインテグリンβ１、β２、β３を介したインテグリンシグナル伝達系への関与が挙げられる。従って、その阻害剤は、Ｓｙｋキナーゼが関わるすべてのシグナル伝達系の制御、特に阻害に使用することができる。

その他の制御、あるいは阻害される細胞応答の例としては、呼吸バースト、細胞接着、細胞脱顆粒、細胞伸展、細胞移動、ファゴサイトーシス（食作用）（例えばマクロファージにおける）、カルシウムイオンの流出（例えば肥満細胞、好塩基球細胞、好中球、好酸球及びＢ細胞における）、及び、血小板凝集等が挙げられる。

従って、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩、その薬理上許容される水和物、その薬理上許容される溶媒和物、又は、その薬理上許容されるプロドラッグは、Ｓｙｋキナーゼが関与する細胞内シグナル伝達系により引き起こされる細胞応答が関与する上述の疾患の予防、若しくは、治療薬として有効である。

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩、その薬理上許容される水和物、その薬理上許容される溶媒和物、又は、その薬理上許容されるプロドラッグを、上記疾患の予防薬、若しくは、治療薬として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される薬物輸送のための担体や、薬理学的に許容される賦形剤、希釈剤等の添加剤と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、並びにシロップ剤等による経口的、又は、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、並びに、静脈内投与のための注射剤や坐剤等による非経口的に投与することができる。

これらの固形製剤は、担体（例えば、ヒドロキシアパタイト、ナノポーラスシリカ、多孔質シリカ等を挙げることができる。）、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、並びに、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、乳化剤（例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。

一方、液体製剤は、乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、並びに、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。また、可溶化剤、湿潤剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤等を含有していてもよい。希釈剤としては、精製水、エタノールが挙げられる。

注射剤は、無菌の水性、若しくは、非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤等を用いて周知の方法で製造される。さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が挙げられる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80（商品名）等が挙げられる。これらは、例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、若しくは、照射によって無菌化される。

あるいは、無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水、若しくは、無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。

経鼻剤等の経粘膜剤は、ｐＨ調整剤、防腐剤、増粘剤や賦形剤が適宜添加され、固体、液体若しくは半固体状に成形され、周知の方法で製造される。経鼻剤は通常のスプレー器具、点鼻容器、チューブ、鼻腔内挿入具等を用いて投与される。

投与量は症状、年齢、性別、投与方法等により異なるが、経口投与の場合は、通常１日あたり、体重比で約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当であり、１乃至複数回に分けて投与する。

静脈投与の場合は、通常１日あたり、体重比で約０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当であり、１日１回乃至複数回に分けて投与する。
また、経粘膜剤としては、体重比で約０．００１から１０ｍｇ／ｋｇを１日１回乃至複数回に分けて投与する。

以下、実施例、試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

実施例１

N⁴-シクロプロピル-N²-(4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号１４）
窒素気流下、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(306 mg, 1.49 mmol)とシクロプロピルアミン(94 mg, 1.64 mmol)のエタノール溶液(20 ml)に、室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.26 ml, 1.5 mmol)を加えて、加熱還流下、２時間反応させた。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(322 mg, 収率96%)を得た。

窒素気流下、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(320mg, 1.42 mmol)と4-(4-モルホリノ)アニリン(253 mg, 1.42 mmol)のエタノール溶液(10ml)に、室温で１N塩酸水(1 ml)を加えて、加熱還流下、一晩反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(372 mg, 収率71%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.71 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.66 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.07 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.72 (4H, m), 3.00 (4H, m), 2.95 (1H, m), 0.80 (2H, m), 0.65 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 368 (M+H)⁺;
mp. 218-220 ℃。

実施例２

N⁴-(3-メトキシフェニル)-N²-(4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(150 mg, 0.73 mmol)と3-メトキシアニリン(90 mg, 0.73 mmol)から、2-クロロ-N-(3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(197 mg, 収率93%)を得、2-クロロ-N-(3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンと、4-(4-モルホリノ)アニリン(133 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(142 mg, 収率48%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.34 (1H, s), 8.88 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.63 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.39 (1H, t, J=2.4 Hz), 7.24 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.18 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.66 (1H, dd, J=8.0, 2.4 Hz), 3.74 (4H, m), 3.74 (3H, s), 3.02 (4H, m);
MS (ESI, m/z): 434 (M+H)⁺;
mp. 194-196 ℃。

実施例３

N²,N⁴-ビス-(3-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(205 mg, 1.0 mmol)と3-ヒドロキシアニリン(327 mg, 3.0 mmol)から、標記目的化合物(300 mg, 収率86%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 10.75 (1H, s), 10.25 (1H, s), 9.64 (2H, brs), 8.27 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.33 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.19-7.06 (5H, m), 6.88 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.58 (1H, d, J=7.2 Hz);
MS (ESI, m/z): 351 (M+H)⁺;
mp. 230-235 ℃。

実施例４

N²,N⁴-ビス-(3,4-エチレンジオキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(205 mg, 1.0 mmol)と3,4-エチレンジオキシアニリン(317 mg, 2.1 mmol)から、標記目的化合物(380 mg, 収率88%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 10.60 (1H, s), 10.05 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.31 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.20-6.85 (6H, m), 4.26 (8H, m);
MS (ESI, m/z): 435 (M+H)⁺;
mp. 244-247 ℃。

実施例５

N²,N⁴-ビス-(1H-インダゾ-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(302 mg, 1.47 mmol)と6-アミノ-1H-インダゾール(489 mg, 3.68 mmol)から、標記目的化合物の二塩酸塩(304 mg, 収率44%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 12.91 (1H, s), 12.69 (1H, s), 9.59 (1H, s), 9.28 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.03 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J=8.8, 1.2 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (1H, dd, J=8.8, 1.2 Hz), 7.26 (1H, d, J=5.2 Hz);
MS (ESI, m/z): 398 (M+H)⁺ (salt free);
mp. 200-205 ℃。

実施例６

N⁴-シクロプロピル-N²-(2,2-ジメチルベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例６−１ 6-ニトロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン
窒素気流下、2-アミノ-4-ニトロフェノール(10.2 g, 66 mmol)、ブロモ酢酸ブロム(9.7 ml, 66 mmol)とフッ化カリウム(10 g, 172 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(50 ml)を、７０℃で、６時間撹拌した。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、6-ニトロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(2.68 g, 収率55%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 8.76 (1H, s), 7.93 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 7.76 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.05 (1H, d, J=9.0 Hz), 1.60 (6H, s)。

実施例６−２ 6-アミノ-2,2-ジメチルベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン
水素気流下、2,2-ジメチル-6-ニトロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(1.86 g, 8.35 mmol)と１０％パラジウム炭素触媒(200 mg)のメタノール懸濁液(40 ml)に、室温にて、酢酸(40 ml)を加えて、２時間反応させた。反応液をセライトろ過した後、１N水酸化ナトリウム水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、6-アミノ-2,2-ジメチルベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(1.59 g, 収率99%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 9.42 (1H, s), 6.71 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.26 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 6.23 (1H, d, J=2.4 Hz), 3.59 (2H, s), 1.47 (6H, s)。
実施例６−３ N⁴-シクロプロピル-N²-(2,2-ジメチルベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.89 mmol)と6-アミノ-2,2-ジメチルベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(250 mg, 1.3 mmol)から、標記目的化合物(142 mg, 収率42%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 8.22 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.48 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.03 (1H, s), 6.98 (2H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 6.85 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.55 (1H, s), 2.99 (3H, m), 1.52 (6H, s), 0.95 (2H, m), 0.76 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 382 (M+H)⁺;
mp. 136-137 ℃。

実施例７

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.89 mmol)と4-(1-イミダゾリル)アニリン(207 mg, 1.3 mmol)から、標記目的化合物(105 mg, 収率34%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.23 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.07 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.99 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.86 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.50 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.16 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.07 (1H, s), 2.99 (1H, m), 0.86 (2H, m), 0.69 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 349 (M+H)⁺;
mp. 245-246 ℃。

実施例８

N⁴-シクロプロピル-N²-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.89 mmol)と4-アミノフェノール(142 mg, 1.3 mmol)から、標記目的化合物(181 mg, 収率68%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 7.66 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.42 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.20 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.76 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.70 (1H, s), 5.30 (1H, s), 2.98 (1H, m), 0.95 (2H, m), 0.76 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 299 (M+H)⁺;
mp. 164-165 ℃。

実施例９

N⁴-シクロプロピル-N²-(1H-ベンゾイミダゾ-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(450 mg, 2.0 mmol)と5-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール(266 mg, 2.0 mmol)から、標記目的化合物の塩酸塩(496 mg, 収率69%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 10.53 (1H, s), 9.43 (1H, s), 9.16 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.22 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.71 (1H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 7.32 (1H, d, J=5.2 Hz), 3.12 (1H, m), 0.97 (2H, m), 0.76 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 322 (M+H)⁺ (salt free);
mp. 216-218 ℃。

実施例１０

N⁴-シクロプロピル-N²-(2-スルファニル-1H-ベンゾイミダゾ-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(225 mg, 1.0 mmol)と5-アミノ-2-スルファニル-1H-ベンゾイミダゾール(165 mg, 1.0 mmol)から、標記目的化合物(142 mg, 収率40%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 12.41 (1H, s), 12.30 (1H, s), 9.18 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.90 (1H, brs), 7.38 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.11 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.00 (1H, d, J=8.4 Hz), 3.01 (1H, m), 0.90 (2H, m), 0.65 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 354 (M+H)⁺;
mp. 265-270 ℃ (dec.)。

実施例１１

N⁴-シクロプロピル-N²-(2-エチルチオ-1H-ベンゾイミダゾ-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(357 mg, 1.58 mmol)と5-アミノ-2-エチルチオ-1H-ベンゾイミダゾール(305 mg, 1.58 mmol)から、標記目的化合物の塩酸塩(568 mg, 収率86%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 10.78 (1H, s), 9.58 (1H, s), 8.27 (2H, brs), 7.64 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.50 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.35 (1H, d, J=5.2 Hz), 3.48 (2H, q. J=7.6 Hz), 3.16 (1H, m), 1.39 (3H, t, J=7.6 Hz), 0.97 (2H, m), 0.77 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 382 (M+H)⁺ (salt free);
mp. 228-232 ℃。

実施例１２

N⁴-シクロプロピル-N²-(2-エトキシカルボニルメチレンチオ-1H-ベンゾイミダゾ-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(815 mg, 3.61 mmol)と5-アミノ-2-(エトキシカルボニルメチレンチオ)-1H-ベンゾイミダゾール(907 mg, 3.61 mmol)から、標記目的化合物(1.13 g, 収率71%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 10.60 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.52 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.18 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.09 (1H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 7.03 (1H, d, J=2.0 hz), 5.42 (1H, brs), 4.25 (2H, q. J=7.6 Hz), 3.88 (2H, s), 2.99 (1H, m), 1.30 (3H, t, J=7.6 Hz), 0.95 (2H, m), 0.77 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 441 (M+H)⁺;
mp. 105-110 ℃。

実施例１３

N⁴-シクロプロピル-N²-(2-カルボキシルメチレンチオ-1H-ベンゾイミダゾ-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
窒素気流下、実施例１２で得られたN⁴-シクロプロピル-N²-(2-エトキシカルボニルメチレンチオ-1H-ベンゾイミダゾ-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(471 mg, 1.07 mmol)のメタノール溶液(5 ml)に、０℃にて、１N水酸化ナトリウム水溶液(2.3 ml)を加えて、室温にて一晩反応させた。常法に従って後処理し、標記目的化合物の塩酸塩(303 mg, 収率63%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 10.30 (1H, s), 9.30 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.48 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.28 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.28 (1H, d, J=5.2 Hz), 4.17 (2H, q. J=7.6 Hz), 3.05 (1H, m), 0.93 (2H, m), 0.78 (2H, m);
MS (FAB, m/z): 413 (M+H)⁺ (salt free);
mp. 233-235 ℃ (dec.)。

実施例１４

N⁴-シクロプロピル-N²-[(2-メチルアミノカルボニルメチレンチオ)-1H-ベンゾイミダゾ-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
窒素気流下、実施例１２で得られたN⁴-シクロプロピル-N²-(2-エトキシカルボニルメチレンチオ-1H-ベンゾイミダゾ-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(344 mg, 0.78 mmol)とメチルアミン塩酸塩(527 mg, 7.81 mmol)のエタノール溶液(5 ml)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.70 ml, 3.91 mmol)を加えて、７時間加熱還流した。常法に従って後処理し、標記目的化合物(312 mg, 収率94%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.00 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.76 (1H, s), 7.40 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.11 (1H, d, J=5.2 Hz), 3.97 (2H, s), 2.99 (1H, m), 2.61 (3H, d, J=4.4 Hz), 0.87 (2H, m), 0.67 (2H, m);
HRMS (ESI, m/z): 426.1155 (M+H)⁺;
mp. 110-115 ℃。

実施例１５

N⁴-シクロプロピル-N²-[2-(シクロプロピルアミノカルボニルメチレンチオ)-1H-ベンゾイミダゾ-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
窒素気流下、実施例１２で得られたN⁴-シクロプロピル-N²-(2-エトキシカルボニルメチレンチオ-1H-ベンゾイミダゾ-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(350 mg, 0.79 mmol)とシクロプロピルアミン(391 mg, 6.86 mmol)のエタノール溶液(7 ml)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.28 ml, 1.59 mmol)を加えて、１４時間加熱還流した。常法に従って後処理し、標記目的化合物(311 mg, 収率87%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.42 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.14 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.96 (1H, s), 5.38 (1H, s), 3.67 (2H, s), 2.99 (1H, m), 2.76 (1H, m), 0.99 (2H, m), 0.78 (4H, m), 0.52 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 451 (M+H)⁺;
mp. 87-95 ℃。

実施例１６

N⁴-シクロプロピル-N²-(1H-インダゾ-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.89 mmol)と6-アミノ-1H-インダゾール(173 mg, 1.3 mmol)から、標記目的化合物(163 mg, 収率57%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 12.72 (1H, s), 9.19 (1H, s), 8.57 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.87 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.54 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.15 (1H, d, J=5.2 Hz), 3.04 (1H, m), 0.92 (2H, m), 0.68 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 323 (M+H)⁺;
mp. 237-238 ℃。

実施例１７

N²-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-N⁴-[(2,2-ジフルオロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１７−１ 2,2-ジフルオロ-6-ニトロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン
実施例６−１と同様にして、2-アミノ-4-ニトロフェノール(10.2 g, 66 mmol)、ブロモジフルオロ酢酸エチルエステル(9.7 ml, 66 mmol)とフッ化カリウム(10 g, 172 mmol)から、2,2-ジフルオロ-6-ニトロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(11.8 g, 77%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 9.37 (1H, s), 8.10 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 8.00 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.39 (1H, d, J=9.0 Hz)。

実施例１７−２ 6-アミノ-2,2-ジフルオロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン
実施例６−２と同様にして、2,2-ジフルオロ-6-ニトロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(5.00 g, 21.7 mmol)から、6-アミノ-2,2-ジフルオロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(3.91 g, 収率90%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆+CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.31 (1H, s), 7.58 (1H, s), 6.86 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.36 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz)。

実施例１７−３ N²-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-N⁴-[(2,2-ジフルオロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(1.50 g, 7.3 mmol)と6-アミノ-2,2-ジフルオロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(1.46 g, 7.3 mmol)から、2-クロロ-N⁴-[(2,2-ジフルオロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(2.28 g, 収率85%)を得た。

得られた2-クロロ-N⁴-[(2,2-ジフルオロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(150 mg, 0.41 mmol)と、4-アミノ-2-クロロフェノール(890 mg, 0.62 mmol)から、標記目的化合物(114 mg, 収率58%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 12.21 (1H, s), 10.90 (1H, s), 10.22 (2H, s), 8.31 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.58 (1H, s), 7.47 (2H, s), 7.34 (1H, s), 7.29 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.99 (1H, d, J=8.8 Hz);
MS (ESI, m/z): 476 (M+H)⁺;
mp. 203-204 ℃。

実施例１８

N²-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)-N⁴-[(2,2-ジフルオロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、実施例１７−３で得られた2-クロロ-N⁴-[(2,2-ジフルオロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(150 mg, 0.41 mmol)と、4-アミノ-2,6-ジクロロフェノール(110 mg, 0.62 mmol)から、標記目的化合物(138 mg, 収率66%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 12.21 (1H, s), 10.88 (1H, s), 10.33 (1H, s), 10.10 (1H, s), 8.32 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.60 (3H, brs), 7.42 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.37 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.8 Hz);
MS (ESI, m/z): 510 (M+H)⁺;
mp. >300 ℃。

実施例１９

N⁴-[(2,2-ジフルオロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]-N²-[2-(メチルアミノカルボニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１９−１ 5-ニトロベンゾフラン-2-カルボン酸メチルアミド
窒素気流下、5-ニトロベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(1.0 mg, 4.25 mmol)とメチルアミン塩酸塩(2.87 g, 42.5 mmol)のエタノール溶液(20 ml)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.6 ml, 21.3 mmol)を加えて、７時間加熱還流した。常法に従って後処理し、5-ニトロベンゾフラン-2-カルボン酸メチルアミド(681 mg, 収率73%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.88 (1H, brs), 8.78 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.33 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 7.90 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.71 (1H, s), 3.33 (3H, s)。

実施例１９−２ 5-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸メチルアミド
5-ニトロベンゾフラン-2-カルボン酸メチルアミド(680 mg, 3.1 mmol)、１０％パラジウム炭素触媒(1.36 g)、無水硫酸ナトリウム(680 mg, 4.79 mmol)と酢酸(20 ml)のメタノール溶液(50 ml)を、水素加圧下(55 psi)、室温で、１６時間撹拌した。常法に従って後処理し、5-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸メチルアミド(100 mg, 収率17%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 6.67 (1H, brs), 6.66 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.58 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.49 (1H, dd, J=8.3, 2.4 Hz), 5.08 (1H, dd, J=10.3, 5.9 Hz), 3.52 (1H, dd, J=16.1, 10.3 Hz), 3.50 (2H, brs), 3.33 (1H, dd, J=16.1, 5.9 Hz), 2.84 (3H, d, J=4.9 Hz)。

実施例１９−３ N⁴-[(2,2-ジフルオロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]-N²-[2-(メチルアミノカルボニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、実施例１７−３で得られた2-クロロ-N⁴-[(2,2-ジフルオロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(73 mg, 0.20 mmol)と、5-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸メチルアミド(38 mg, 0.20 mmol)から、標記目的化合物(14 mg, 収率13%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃+DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 11.49 (1H, brs), 9.20 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.44 (1H, d, J=10.2 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.35 (1H, s), 7.19 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.07 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.78 (1H, d, J=8.4 Hz), 5.10 (1H, m), 3.55 (1H, dd, J=15.3, 11.0 Hz), 3,37 (1H, dd, J=15.3, 5.5 Hz), 2.81 (3H, d, J=4.3 Hz);
MS (ESI, m/z): 525 (M+H)⁺;
mp. 285-290 ℃。

実施例２０

N²-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)-N⁴-[(2,2-ジメチルベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(1.42 g, 6.9 mmol)と実施例６−２で得られた6-アミノ-2,2-ジメチルベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(1.33 g, 6.9 mmol)から、2-クロロ-N⁴-[(2,2-ジメチルベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(2.12 g, 収率86%)を得た。
2-クロロ-N⁴-[(2,2-ジメチルベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(150 mg, 0.41 mmol)と、4-アミノ-2,6-ジクロロフェノール(112 mg, 0.63 mmol)から、標記目的化合物(157 mg, 収率74%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 10.79 (1H, s), 10.72 (1H, s), 10.22 (1H, s), 10.00 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.59 (2H, s), 7.35 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.24 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.14 (1H, s), 6.94 (1H, d, J=8.8 Hz);
MS (ESI, m/z): 502 (M+H)⁺;
mp. 248-250 ℃ (dec.)。

実施例２１

N⁴-[(ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]-N²-(1-メチル-1H-インダゾ-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例２１−１ 6-ニトロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン
窒素気流下、2-アミノ-4-ニトロフェノール(3.85 g, 25 mmol)、ブロモ酢酸ブロム(2.4 ml, 27.5 mmol)とトリエチルアミン(14.6 ml, 105 mmol)の塩化メチレン溶液(250 ml)に、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(153 mg, 1.25 mmol)を加えて、２４時間加熱還流した。常法に従って後処理し、6-ニトロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(2.68 g, 収率55%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 11.08 (1H, s), 7.84 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 7.75 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.15 (1H, d, J=9.0 Hz), 4.78 (2H, s)。

実施例２１−２ 6-アミノベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン
実施例６−２と同様にして、6-ニトロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(1.27 g, 6.54 mmol)から、6-アミノベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(830 mg, 収率77%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 10.44 (1H, s), 6.61 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 6.16 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.11 (1H, d, J=9.0 Hz), 4.81 (2H, s), 4.37 (2H, s)。

実施例２１−３ N⁴-[(ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]-N²-(1-メチル-1H-インダゾ-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(1.05 g, 5.02 mmol)と6-アミノベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(823 mg, 5.02 mmol)から、N⁴-[(ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(1.06 g, 収率64%)を得た。

得られたN⁴-[(ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.60 mmol)と、6-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール(139 mg, 0.90 mmol)から、標記目的化合物の塩酸塩(136 mg, 収率47%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 10.84 (1H, s), 10.61 (1H, s), 10.27 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.00 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.35 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.26 (1H, m), 7.23 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.22 (1H, s), 6.90 (1H, d, J=8.8 Hz), 4.60 (2H, s), 3.91 (3H, s);
MS (ESI, m/z): 444 (M+H)⁺;
mp. 288-289 ℃。

実施例２２

N⁴-[(ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]-N²-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、実施例２１−３で得られたN⁴-[(ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.60 mmol)と、4-アミノ-2,6-ジクロロフェノール(160 mg, 0.90 mmol)から、標記目的化合物(142 mg, 収率50%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 10.88 (1H, s), 10.81 (1H, s), 10.33 (1H, s), 10.02 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.57 (2H, s), 7.36 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.18 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.16 (1H, s), 6.96 (1H, d, J=8.8 Hz), 4.60 (2H, s);
MS (ESI, m/z): 474 (M+H)⁺;
mp. 280 ℃ (dec.)。

実施例２３

N⁴-[(ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]-N²-[3-(メチルアミノカルボニルメチレンオキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例２３−１ 3-ニトロフェノキシ酢酸メチル
窒素気流下、3-ニトロフェノール(2.78 g, 20 mmol)のアセトン溶液(40ml)に、ブロモ酢酸メチル(2.8 ml, 24 mmol)と炭酸カリウム(3.32 mg, 24 mmol)を加えて、５時間加熱還流した。常法に従って後処理し、3-ニトロフェノキシ酢酸メチル(4.59 g, 収率100%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 7.89 (1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 7.73 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.47 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.2 Hz), 4.73 (2H, s), 3.84 (3H, s)。

実施例２３−２ 3-ニトロフェノキシ酢酸メチルアミド
3-ニトロフェノキシ酢酸メチル(1.06 g, 5.0 mmol)とメチルアミン塩酸塩(3.34 g, 50 mmol)のエタノール溶液(20 ml)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.3 ml, 25 mmol)を加えて、４時間加熱還流した。常法に従って後処理し、3-ニトロフェノキシ酢酸メチルアミド(861 mg, 82%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 7.92 (1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 7.80 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.51 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.2 Hz), 6.54 (2H, s), 4.58 (2H, s), 2.95 (3H, d, J=5.0 Hz)。

実施例２３−３ 3-アミノフェノキシ酢酸メチルアミド
実施例６−２と同様にして、3-ニトロフェノキシ酢酸メチルアミド(861 mg, 4.1 mmol)から、3-アミノフェノキシ酢酸メチルアミド(830 mg, 77%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 7.08 (1H, t, J=8.2 Hz), 6.56 (2H, s), 6.35 (1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 6.33 (1H, dd, J=8.2 Hz), 6.23 (1H, d, J=2.4 Hz), 4.46 (2H, s), 3.72 (2H, brs), 2.91 (3H, d, J=5.0 Hz)。

実施例２３−４ N⁴-[(ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]-N²-[3-(メチルアミノカルボニルメチレンオキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、実施例２１−３で得られたN⁴-[(ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.60 mmol)と、3-アミノフェノキシ酢酸メチルアミド(189 mg, 0.90 mmol)から、標記目的化合物(65 mg, 収率23%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 10.85 (1H, s), 10.71 (1H, s), 10.20 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.02 (1H, s), 7.35 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.25-7.18 (5H, m), 6.96 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.73 (1H, d, J=8.8 Hz), 4.60 (2H, s), 4.40 (2H, s), 2.65 (3H, d, J=4.8 Hz);
MS (ESI, m/z): 477 (M+H)⁺;
mp. 255-257 ℃。

実施例２４

N²-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)-N⁴-[2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(250 mg, 1.5 mmol)と6-アミノ-2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン(370 mg, 1.8 mmol)から、2-クロロ-N⁴-[(2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(505 mg, 収率100%)を得、2-クロロ-N⁴-[(2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(67 mg, 0.20 mmol)と、4-アミノ-2,6-ジクロロフェノール(71 mg, 0.40 mmol)から、標記目的化合物(31 mg, 収率31%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 11.28 (1H, s), 10.86 (1H, s), 9.95 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.62 (2H, s), 7.39 (2H, s), 7.31 (1H, d, J=5.2 Hz), 4.68 (2H, s);
MS (ESI, m/z): 475 (M+H)⁺;
mp. >300 ℃。

実施例２５

N²-[3-(メチルアミノカルボニルメチレンオキシ)フェニル]-N⁴-[2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、実施例２４で得られた2-クロロ-N⁴-[2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(67 mg, 0.20 mmol)と、3-アミノフェノキシ酢酸メチルアミド(72 mg, 0.40 mmol)から、標記目的化合物(10 mg, 収率10%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 11.14 (1H, s), 9.81 (1H, s), 9.20 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.01 (1H, s), 7.64 (2H, m), 7.40 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.38 (1H, m), 7.24 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.14 (1H, t, J=8.6 Hz), 6.48 (1H, d, J=8.8 Hz), 4.66 (2H, s), 4.40 (2H, s), 2.65 (3H, brs);
MS (ESI, m/z): 478 (M+H)⁺;
mp. 197-198 ℃。

実施例２６

N²-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-N⁴-[(2,2-ジメチル-2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(246 mg, 1.2 mmol)と6-アミノ-2,2-ジメチル-2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン(193 mg, 1.0 mmol)から、2-クロロ-N⁴-[(2,2-ジメチル-2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(210 mg, 収率58%)を得、2-クロロ-N⁴-[(2,2-ジメチル-2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(204 mg, 0.57 mmol)と、3,4,5-トリメトキシアニリン(124 mg, 0.68 mmol)から、標記目的化合物(122 mg, 収率43%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 11.06 (1H, s), 9.76 (1H, s), 9.03 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.71 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.36 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.25 (2H, s), 7.21 (1H, d, J=5.2 Hz), 3.73 (6H, s), 3.61 (3H, s);
HRMS (ESI, m/z): 509.1620 (M+H)⁺;
mp. 270-273 ℃。

実施例２７

N²-(4-モルホリノフェニル)-N⁴-[(ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、実施例２１−３で得られたN⁴-[(ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.60 mmol)と、4-モルホリノアニリン(160 mg, 0.90 mmol)から、標記目的化合物(16.5 mg, 収率6%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 10.72 (1H, s), 9.38 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.62 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.34 (2H, m), 7.16 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.93 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 4.58 (2H, s), 3.73 (4H, m), 3.01 (4H, m);
MS (ESI, m/z): 475 (M+H)⁺;
mp. 282-283 ℃。

実施例２８

N²-[4-(4-アセチルピペラジノ)フェニル]-N⁴-[(ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、実施例２１−３で得られたN⁴-[(ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.60 mmol)と、4-(4-アセチルピペラジノ)アニリン(197 mg, 0.90 mmol)から、標記目的化合物(193 mg, 収率62%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 10.71 (1H, s), 9.38 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.62 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.34 (2H, m), 7.16 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.93 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.86 (2H, d, J=9.0 Hz), 4.58 (2H, s), 3.57 (4H, m), 3.04 (2H, m), 2.99 (2H, m), 2.04 (3H, s);
MS (ESI, m/z): 516 (M+H)⁺;
mp. 263-264 ℃。

実施例２９

N⁴-シクロプロピル-N²-[3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例２９−１ 3,4-ジヒドロ-6-ニトロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン
窒素気流下、実施例２１−１で得られた6-ニトロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(1.7 g, 8.75 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50 ml)に、０℃にて、１．５Mボラン・テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液を加えて、３．５時間加熱還流した。常法に従って後処理し、3,4-ジヒドロ-6-ニトロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン(1.45 g, 収率92%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 7.57 (1H, dd, J=9.0, 2.8 Hz), 7.48 (1H, d, J=2.8 Hz), 6.81 (1H, d, J=9.0 Hz), 4.33 (2H, m), 4.07 (1H, s), 3.47 (2H, m)。

実施例２９−２ 6-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン
実施例６−２と同様にして、3,4-ジヒドロ-6-ニトロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン(1.45 g, 8.0 mmol)から、6-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジンを得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 6.59 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.03 (1H, dd, J=9.0, 2.8 Hz), 5.98 (1H, d, J=2.8 Hz), 4.17 (2H, m), 3.38 (2H, m), 3.36 (3H, brs)。

実施例２９−３ N⁴-シクロプロピル-N²-[3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.89 mmol)と6-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン(195 mg, 1.3 mmol)から、標記目的化合物(94 mg, 収率31%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 7.65 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.17 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.13 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.78 (1H, s), 6.76 (1H, dd, J=9.0, 2.8 Hz), 6.71 (1H, d, J=2.8 Hz), 5.38 (1H, s), 4.22 (2H, m), 3.56 (1H, brs), 3.40 (2H, m), 2.97 (1H, m), 0.94 (2H, m), 0.74 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 340 (M+H)⁺;
mp. 97-98 ℃。

実施例３０

N²-[4-アセチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン)-6-イル]-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
窒素気流下、実施例２９−３で得られたN⁴-シクロプロピル-N²-[3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(34 mg, 0.10 mmol)の塩化メチレン溶液(5 ml)に、室温でピリジン(0.012 ml, 0.15 mmol)、無水酢酸(0.011 ml, 0.12 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(1.2 mg, 0.01 mmol)を加えて、５時間反応させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(13 mg, 収率34%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.12 (1H, brs), 8.82 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.77 (1H, d, J=8.8 Hz), 4.20 (2H, m), 3.84 (2H, m), 2.98 (1H, m), 2.30 (3H, s), 0.77 (2H, m), 0.65 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 382 (M+H)⁺;
mp. 125-127 ℃。

実施例３１

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(2-(R)-ヒドロキシメチルピロリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例３１−１ 4-(2-(R)-ヒドロキシメチルピロリジノ)ニトロベンゼン
窒素気流下、4-フルオロニトロベンゼン(0.53 ml, 5 mmol)とL-プロリノール(740 mg, 7.5 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(5 ml)を、１００℃にて、２時間反応させた。常法に従って後処理し、4-(2-(R)-ヒドロキシメチルピロリジノ)ニトロベンゼン(1.03 g, 収率92%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 8.11 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.61 (2H, d, J=9.4 Hz), 4.03 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.66 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.31 (1H, m), 2.14 (4H, m), 1.60 (1H, t, J=5.6 Hz)。

実施例３１−２ 4-(2-(R)-ヒドロキシメチルピロリジノ)アニリン
実施例６−２と同様にして、得られた4-(2-(R)-ヒドロキシメチルピロリジノ)ニトロベンゼン(1.0 g, 4.6 mmol)から、4-(2-(R)-ヒドロキシメチルピロリジノ)アニリン(848 mg, 収率92%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 6.66 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.60 (2H, d, J=9.4 Hz), 3.72 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.06 (1H, m), 2.04-1.92 (4H, m)。

実施例３１−３ N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(2-(R)-ヒドロキシメチルピロリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.89 mmol)と4-(2-(R)-ヒドロキシメチルピロリジノ)アニリン(250 mg, 1.3 mmol)から、標記目的化合物(175 mg, 収率52%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 7.63 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.45 (2H, d, J=9.4 Hz), 7.15 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.74 (1H, s), 6.67 (2H, d, J=9.4 Hz), 5.40 (1H, s), 3.80 (1H, m), 3.64 (2H, m), 3.50 (1H, m), 3.12 (1H, s), 2.97 (1H, m), 2.08-1.88 (4H, m), 0.94 (2H, m), 0.73 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 382 (M+H)⁺;
mp. 93-94 ℃。

実施例３２

N⁴-シクロプロピル-N²-[3-(メチルアミノカルボニルメチレンオキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(225 mg, 1.0 mmol)と3-アミノフェノキシ酢酸メチルアミド(180 mg, 1.0 mmol)から、標記目的化合物(282 mg, 収率76%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.03 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.97 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.77 (1H, m), 7.44 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.15 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.12 (1H, t, J=8.4 Hz), 6.44 (1H, dd, J=8.4, 1.6 Hz), 5.76 (1H, s), 4.41 (2H, s), 3.01 (1H, m), 0.84 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 299 (M+H)⁺;
mp. 164-165 ℃。

実施例３３

4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]安息香酸エチル
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(450 mg, 2.0 mmol)と4-アミノ安息香酸エチル(330 mg, 2.0 mmol)から、標記目的化合物(576 mg, 収率81%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δppm: 7.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.22 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.15 (1H, s), 5.30 (1H, s), 4.35 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.02 (1H, m), 1.39 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.96 (2H, m), 0.78 (2H, m);
HRMS (ESI, m/z): 355.1585 (M+H)⁺;
mp. 187-191 ℃。

実施例３４

4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]安息香酸
窒素気流下、4- [4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]安息香酸エチル(464 mg, 1.31 mmol)をテトラヒドロフラン(10 ml)とメタノール(5 ml)の混合溶液に溶かし、０℃にて、２N水酸化ナトリウム水溶液(2.6 ml)を加えて、６時間加熱還流した。常法に従って後処理し、標記目的化合物(340 mg, 収率80%)を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 12.39 (1H, s), 9.52 (1H, s), 8.04 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.02 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.96 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J=5.6 Hz), 3.00 (1H, m), 0.84 (2H, m), 0.68 (2H, m);
HRMS (ESI, m/z): 327.1245 (M+H)⁺;
mp. 282-285 ℃ (dec.)。

実施例３５

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(4-メチルピペラジノカルボニル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
窒素気流下、実施例３４で得られた4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]安息香酸(220 mg, 0.68 mmol)の塩化メチレン溶液(10 ml)に、０℃にて、塩化オキサリル(0.24 ml, 2.7 mmol)とN,N-ジメチルホルムアミド(2滴)を加えて、室温にて、３時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣を塩化メチレン溶液(10 ml)に溶かし、０℃にて、N-メチルピペラジン(338 mg, 3.38 mmol)の塩化メチレン溶液(5 ml)を加えて、室温にて、３時間反応させた。常法に従って後処理し、標記目的化合物(196 mg, 収率71%)を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.27 (1H, s), 7.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.98 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.84 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.15 (1H, d, J=5.6 Hz), 3.50 (4H, m), 2.99 (1H, m), 2.31 (4H, m), 2.19 (3H, s), 0.84 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (FAB, m/z): 409 (M+H)⁺;
mp. 110-115 ℃。

実施例３６

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(3-オキソモルホリン-6-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(194 mg, 0.86 mmol)と6-(4-アミノフェニル)モルホリン-3-オン(165 mg, 0.86 mmol)から、標記目的化合物(31 mg, 収率10%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δppm: 7.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.68 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.20 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.03 (1H, s), 6.21 (1H, s), 4.73 (1H, dd, J=8.0, 2.4 Hz), 4.45 (1H, d, J=13.2 Hz), 4.36 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.57 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.47 (1H, m), 3.00 (1H, m), 0.97 (2H, m), 0.78 (2H, m);
HRMS (ESI, m/z): 382.1473 (M+H)⁺;
mp. 252-253 ℃。

実施例３７

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(4-アセチルモルホリン-2-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(133 mg, 0.59 mmol)と2-(4-アミノフェニル)-4-アセチルモルホリン(130 mg, 0.59 mmol)から、標記目的化合物(77 mg, 収率32%)を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.05 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.90 (2H, m), 7.79 (1H, s), 7.25 (2H, m), 7.13 (1H, d, J=5.2 Hz), 4.38 (1H, m), 4.23 (1H, m), 3.98 (1H, m), 3.76 (1H, m), 3.55 (1H, m), 3.20 (1H, m), 2.98 (1H, m), 2.80-2.50 (1H, m), 2.04 (3H, s), 0.84 (2H, m), 0.67 (2H, m);
HRMS (ESI, m/z): 410.1659 (M+H)⁺;
mp. 120-125 ℃。

実施例３８

N⁴-シクロプロピル-N²-{4-[4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-イル]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(274 mg, 1.21 mmol)と2-(4-アミノフェニル)-4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン(337 mg, 1.21 mmol)から、標記目的化合物(269 mg, 収率51%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δppm: 7.70 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.67 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.19 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.94 (1H, m), 5.27 (1H, s), 4.37 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.01 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.94 (1H, m), 3.68 (1H, dt, J=11.6, 2.8 Hz), 3.02 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.86 (1H, m), 0.96 (2H, m), 0.77 (2H, m);
HRMS (ESI, m/z): 468.2101 (M+H)⁺;
mp. 98-103 ℃。

実施例３９

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(モルホリン-2-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
窒素気流下、実施例３８で得られたN⁴-シクロプロピル-N²-{4-[4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-イル]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(187 mg, 0.40 mmol)の塩化メチレン溶液(4 ml)に、トリフルオロ酢酸(0.5 ml)を加えて、室温にて、３時間撹拌した。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(131 mg, 収率90%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.99 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.85 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.76 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.2 Hz), 4.29 (1H, dd, J=10.0, 2.4 Hz), 3.86 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.58 (1H, m), 2.98 (1H, m), 2.88 (1H, dd, J=12.4, 2.4 Hz), 2.74 (2H, m), 2.56 (1H, dd, J=12.0, 10.0 Hz), 0.82 (2H, m), 0.66 (2H, m);
HRMS (ESI, m/z): 368.1525 (M+H)⁺;
mp. 95-100 ℃。

実施例４０

N⁴-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)-N²-[3-(メチルアミノカルボニルメチレンオキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(615 mg, 3.0 mmol)と6-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン(448 mg, 3.0 mmol)から、2-クロロ-N-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(829 mg, 収率87%)を得、2-クロロ-N-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(318 mg, 1.0 mmol)と、3-アミノフェノキシ酢酸メチルアミド(180 mg, 1.0 mmol)から、標記目的化合物(281 mg, 収率61%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.06 (1H, s), 9.01 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.94 (1H, q, J=4.8 Hz), 7.38 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.10 (1H, t, J=8.0 Hz), 6.90 (1H, m), 6.85 (1H, dd, J=5.6, 2.4 Hz), 6.59 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.46 (1H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 5.67 (1H, s), 4.36 (2H, s), 2.65 (3H, d, J=4.8 Hz);
HRMS (ESI, m/z): 463.1566 (M+H)⁺;
mp. 120-125 ℃。

実施例４１

N⁴-シクロプロピル-N²-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(225 mg, 1.00 mmol)と4-アミノ-2,6-ジクロロフェノール(178 mg, 1.00 mmol)を反応させ、標記目的化合物(337 mg, 収率92%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 10.43 (1H, m), 10.03 (1H, s), 9.48 (1H, m), 8.26 (1H, s), 7.80 (2H, s), 7.33 (1H, d, J=5.5 Hz), 2.97 (1H, m), 0.94 (2H, m), 0.78 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 367 (M+H)⁺;
mp. 236-239 ℃. (dec.)。

実施例４２

N⁴-シクロプロピル-N²-(ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(225 mg, 1.00 mmol)と実施例２１−２で得られた6-アミノベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(164 mg, 1.00 mmol)を1-ブタノール(5 ml)中、加熱還流し、標記目的化合物(295 mg, 収率83%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 10.87 (1H, s), 10.23 (1H, brs), 9.35 (1H, brs), 8.23 (1H, brs), 7.31 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.27-7.24 (2H, m), 6.99 (1H, d, J=9.3 Hz), 4.57 (2H, s), 3.10 (1H, m), 0.86 (2H, m), 0.75 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 354 (M+H)⁺;
mp. 290-293 ℃. (dec.)。

実施例４３

N⁴-シクロプロピル-N²-(2,2-ジフルオロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(225 mg, 1.00 mmol)と実施例１７−２で得られた6-アミノ-2,2-ジフルオロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(200 mg, 1.00 mmol)から、標記目的化合物(230 mg, 収率59%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 12.12 (1H, s), 10.33 (1H, brs), 9.34 (1H, brs), 8.25 (1H, brs), 7.56-7.46 (2H, m), 7.37-7.30 (2H, m), 3.10 (1H, m), 0.86 (2H, m), 0.74 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 390 (M+H)⁺;
mp. 285-289 ℃. (dec.)。

実施例４４

N⁴-シクロプロピル-N²-{4-[4-(tert-ブトキシカルボニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例４４−１ 4-(4-ニトロフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル
窒素気流下、4-フルオロニトロベンゼン(2.12 g, 15.0 mmol)と炭酸カリウム(2.41 g, 17.4 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(10 ml)に、室温で1-(tert-ブトキシカルボニル)ホモピペラジン(2.35 g, 11.7 mmol)を加えて、９０℃で５時間反応させた。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(4-ニトロフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.36 g, 収率70%)を得た。

実施例４４−２ 4-(4-アミノフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル
水素気流下、4-(4-ニトロフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.61 g, 5.00 mmol)と10％パラジウム炭素触媒(532 mg, 0.50 mmol)のメタノール懸濁液(20 ml)に、室温で、４時間反応させた。反応液をセライトでろ過し、溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(4-アミノフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.46 g, 収率100%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 6.65 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.58 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.55 (2H, m), 3.48 (4H, m), 3.31 (1H, m), 3.20 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.42 (9H, m)。

実施例４４−３ N⁴-シクロプロピル-N²-{4-[4-(tert-ブトキシカルボニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(451 mg, 2.00 mmol)と4-(4-アミノフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(583 mg, 2.00 mmol)から、標記目的化合物(715 mg, 収率74%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 7.64 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.49 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.15 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.68 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.62 (1H, brs), 5.21 (1H, brs), 3.61-3.49 (6H, m), 3.31 (1H, m), 3.21 (1H, m), 2.99 (1H, m), 1.46-1.41 (9H, m), 1.99 (2H, m), 0.95 (2H, m), 0.75 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 481 (M+H)⁺;
mp. 118-120 ℃。

実施例４５

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
窒素気流下、実施例４４−３で得られたN⁴-シクロプロピル-N²-{4-[4-(tert-ブトキシカルボニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(700 mg, 1.46 mmol)の塩化メチレン溶液(20 ml)に、室温でトリフルオロ酢酸(10 ml)を加えて、６時間反応させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(450 mg, 収率81%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.49 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.62 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.60 (1H, s), 7.06 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.60 (2H, d, J=9.0 Hz), 3.49 (2H, m), 3.41 (2H, m), 2.95 (1H, m), 2.83 (2H, m), 2.61 (2H, m), 2.17 (1H, m), 1.77 (2H, m), 0.80 (2H, m), 0.65 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 381 (M+H)⁺;
mp. 215-218 ℃. (dec.)。

実施例４６

N²-[4-(4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル]-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
窒素気流下、実施例４５で得られたN⁴-シクロプロピル-N²-[4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(38 mg, 0.10 mmol)の塩化メチレン溶液(5 ml)に、室温でピリジン(0.012 ml, 0.15 mmol)、無水酢酸(0.011 ml, 0.12 mmol)を加えて、２時間反応させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(30 mg, 収率71%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.56 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.67 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.65 (1H, m), 7.06 (1H, d, J=5.1 Hz), 6.66 (2H, d, J=9.1 Hz), 3.59 (4H, m), 3.48 (4H, m), 2.95 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.84 (3H, s), 1.80 (1H, m), 0.80 (2H, m), 0.64 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 423 (M+H)⁺;
mp. 102-105 ℃。

実施例４７

N⁴-シクロプロピル-N²-(3-アセトアミドフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と3-アミノアセトアニリド(112 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(157 mg, 収率62%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.76 (1H, s), 8.97 (1H, s), 7.97-7.94 (2H, m), 7.71 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.64 (1H, m), 7.15-7.11 (3H, m), 3.05 (1H, m), 2.02 (3H, s), 0.79 (2H, m), 0.65 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 340 (M+H)⁺;
mp. 191-193 ℃。

実施例４８

N²-(ベンズ[d]イソキサゾール-5-イル)-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例４８−１ 2-ヒドロキシ-5-ニトロベンズアルデヒドオキシム
窒素気流下、2-ヒドロキシ-5-ニトロベンズアルデヒド(6.68 g, 40.0 mmol)のエタノール溶液(80 ml)に、室温でヒドロキシルアミン塩酸塩(5.56 g, 80.0 mmol)、酢酸ナトリウム(6.56 g, 80.0 mmol)の水溶液(20 ml)を加え、１００℃で１７時間反応させた。反応液を水に注いで生じた固体をろ取し、2-ヒドロキシ-5-ニトロベンズアルデヒドオキシム(6.89 g, 収率95%)を得た。

実施例４８−２ 5-ニトロベンズ[d]イソキサゾール
窒素気流下、2-ヒドロキシ-5-ニトロベンズアルデヒドオキシム(910 mg, 5.00 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5 ml)に、室温でイソシアン酸トリクロロアセチル(0.62 ml, 5.25 mmol)を加えて、１５分間反応させた。さらに、反応液に、炭酸カリウム(760 mg, 5.50 mmol)を加えて、４時間反応させた。反応液に水を注いで生じた固体をろ取し、5-ニトロベンズ[d]イソキサゾール(570 mg, 収率69%)を得た。

実施例４８−３ 5-アミノベンズ[d]イソキサゾール
窒素気流下、5-ニトロベンズ[d]イソキサゾール(328 mg, 2.00 mmol)のエタノール(5 ml)-濃塩酸(5 ml)の混合溶液に塩化スズ(II)(1.14 g, 6.00 mmol)を加えて、加熱還流下、１０時間反応させた。反応溶媒を減圧下、留去して得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して、5-アミノベンズ[d]イソキサゾール(240 mg, 収率89%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 8.53 (1H, s), 7.41 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.96 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 6.90 (1H, d, J=2.4 Hz), 3.81 (2H, brs)。

実施例４８−４ N²-(ベンズ[d]イソキサゾール-5-イル)-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と5-アミノベンズ[d]イソキサゾール(100 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(83 mg, 収率34%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.27 (1H, s), 9.14 (1H, s), 8.66 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.98 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.95 (1H, dd, J=9.1, 2.1 Hz), 7.83 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.64 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.15 (1H, d, J=5.3 Hz), 3.00 (1H, m), 0.87 (2H, m), 0.68 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 324 (M+H)⁺;
mp. 160-162 ℃。

実施例４９

N²-(3-アセトアミノ-4-ヒドロキシフェニル)-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例４９−１ N-(2-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)アセトアミド
窒素気流下、2-アミノ-4-ニトロフェノール(5.00 g, 32.4 mmol)のトルエン(62.5 ml)-酢酸(12.5 ml)混合溶液に、８０℃で無水酢酸(3.50 ml, 37.0 mmol)をゆっくりと滴下し、３時間反応させた。反応液を冷却して生じた固体をろ取し、N-(2-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)アセトアミド(6.24 g, 収率98%)を得た。

実施例４９−２ N-(5-アミノ-2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド酢酸塩
水素気流下、N-(2-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)アセトアミド(1.96 g, 10.0 mmol)のメタノール(30 ml)-酢酸(10 ml)混合溶液に、室温で10％パラジウム炭素触媒(1.06 g, 1.00 mmol)を加えて、５時間反応させた。反応液をセライトでろ過し、溶媒を減圧下、留去して得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、N-(5-アミノ-2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド酢酸塩(1.95 g, 収率86%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.22 (1H, s), 6.91 (1H, d, 2.6 Hz), 6.54 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.20 (1H, dd, J=8.4, 2.6 Hz), 2.06 (3H, s), 1.90 (3H, s)。

実施例４９−３ N²-(3-アセトアミノ-4-ヒドロキシフェニル)-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(124 mg, 0.55 mmol)とN-(5-アミノ-2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド酢酸塩(125 mg, 0.55 mmol)から、標記目的化合物(83 mg, 収率42%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.43 (1H, s), 9.05 (1H, s), 8.69 (1H, s), 7.99 (1H, d, 2.0 Hz), 7.92 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.63 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.07 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.73 (1H, d, J=8.8 Hz), 3.01 (1H, m), 2.08 (3H, s), 0.76 (2H, m), 0.63 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 356 (M+H)⁺;
mp. 213-215 ℃。

実施例５０

N⁴-シクロペンチル-N²-(2,2-ジメチルベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(205 mg, 1.00 mmol)とシクロペンチルアミン(0.11 ml, 1.10 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.26 ml, 1.50 mmol)から、2-クロロ-N-シクロペンチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(239 mg, 収率94%)を得、得られた2-クロロ-N-シクロペンチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(190 mg, 0.75 mmol)と6-アミノ-2,2-ジメチルベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(144 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(170 mg, 収率55%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 7.67 (1H, brs), 7.60 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.54 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.18 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.99 (1H, dd, J=8.6, 2.3 Hz), 6.94 (1H, brs), 6.88 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.76 (1H, d, 6.7 Hz), 4.51 (1H, m), 2.15 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.59 (2H, m), 1.53 (6H, s);
MS (ESI, m/z): 410 (M+H)⁺;
mp. 149-152 ℃。

実施例５１

4’-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]ビフェニル-4-カルボン酸
実施例５１−１ 4’-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]ビフェニル-4-カルボン酸メチル
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と4’-アミノ-(1,1’-ビフェニル)-4-カルボン酸メチル(170 mg, 0.75 mmol)から、4’-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]ビフェニル-4-カルボン酸メチル(230 mg, 収率74%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.27 (1H, s), 8.08 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.99 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.99 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.85 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.16 (1H, d, J=5.5 Hz), 3.87 (3H, s), 3.00 (1H, m), 0.87 (2H, m), 0.69 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 417 (M+H)⁺。

実施例５１−２ 4’-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]ビフェニル-4-カルボン酸
窒素気流下、4’-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]ビフェニル-4-カルボン酸メチル(63 mg, 0.15 mmol)のメタノール(4 ml)-水(2 ml)混合溶液に、室温で４M水酸化ナトリウム水溶液(0.50 ml, 2.0 mmol)を加えて、加熱還流下、７時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで生じた固体をろ取し、標記目的化合物(45 mg, 収率74%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 12.85 (1H, s), 9.34 (1H, s), 8.06 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.98 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.78 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.18 (1H, d, J=5.3 Hz), 3.01 (1H, m), 0.87 (2H, m), 0.70 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 403 (M+H)⁺;
mp. 267-269 ℃. (dec.)。

実施例５２

N⁴-シクロプロピル-N²-(1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例５２−１ 5-アミノ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン
実施例４４−２と同様にして、5-ニトロベンズイミダゾール-2-オン(1.79 g, 10.0 mmol)と10％パラジウム炭素触媒(500 mg, 0.47 mmol)から、5-アミノ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン(1.05 g, 収率70%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 10.16 (1H, s), 10.01 (1H, s), 6.56 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.22 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.76 (1H, dd, J=8.2, 2.0 Hz), 4.62 (2H, s)。

実施例５２−２ N⁴-シクロプロピル-N²-(1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と5-アミノ-1,3-ジヒドロベンズイミダゾール-2-オン(112 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(30 mg, 収率12%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 10.46 (1H, s), 10.29 (1H, s), 8.82 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.82 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 7.07 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.76 (1H, d, J=8.4 Hz), 2.98 (1H, m), 0.85 (2H, m), 0.63 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 339 (M+H)⁺;
mp. >300 ℃。

実施例５３

N⁴-シクロプロピル-N²-(2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン-7-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例５３−１ 2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン3(4H)-オン
窒素気流下、2-アミノ-3-ヒドロキシピリジン(11.0 g, 100 mmol)のメタノール懸濁液(27 ml)に、室温で２５％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(22.9 ml, 100 mmol)を加えて、１０分間反応させた。反応液に、ジメチルスルホキシド(100 ml)を加えて、メタノールを減圧下(10 mmHg, ７０℃)、留去して得られた残渣に2-ブロモイソ酪酸エチル(14.7 ml, 100 mmol)を加えて、２時間反応させた。反応溶媒を減圧下、留去して得られた固体をメタノール-水混合溶媒で洗浄し、2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン3(4H)-オン(8.10 g, 収率46%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 9.82 (1H, brs), 8.02 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.24 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.95 (1H, dd, J=8.0, 4.9 Hz), 1.57 (6H, s)。

実施例５３−２ 2,2-ジメチル-7-ニトロピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オンと2,2-ジメチル-6-ニトロピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オンの混合物
窒素気流下、2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン(2.96 g, 16.6 mmol)の無水酢酸(30 ml)-酢酸(6 ml)混合溶液に、０℃で発煙硝酸(3 ml)をゆっくりと加えて、１８時間反応させた。反応液を氷水に注ぎ、生じた固体をろ取し、2,2-ジメチル-7-ニトロピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オンと2,2-ジメチル-6-ニトロピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オンの混合物(3.10 g, 収率82%)を得た。

実施例５３−３ 7-アミノ-2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン
実施例４４−２と同様にして、2,2-ジメチル-7-ニトロピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オンと2,2-ジメチル-6-ニトロピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オンの混合物(2.00 g, 8.96 mmol)と10％パラジウム炭素触媒(500 mg, 0.472 mmol)から、7-アミノ-2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン(190 mg, 収率11%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 10.664 (1H, s), 7.29 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.58 (1H, d, J=2.4 Hz), 5.04 (2H, s), 1.36 (6H, s)。

実施例５３−４ N⁴-シクロプロピル-N²-(2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン-7-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と7-アミノ-2,2-ジメチル-2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン3(4H)-オン(145 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(210 mg, 収率73%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 11.07 (1H, s), 9.62 (1H, brs), 8.54 (1H, brs), 8.31 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.01 (1H, s), 7.23 (1H, d, J=5.1 Hz), 2.97 (1H, m), 1.43 (6H, s), 0.85 (2H, m), 0.72 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 383 (M+H)⁺;
mp. >300 ℃。

実施例５４

N⁴-シクロプロピル-N²-(2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン3(4H)-オン-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例５４−１ 2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン3(4H)-オン 5-オキシド
窒素気流下、2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン3(4H)-オン(890 mg, 5.00 mmol)の塩化メチレン溶液(20 ml)に、０℃でメタクロロ過安息香酸（純度７０％）(1.23 g, 5.00 mmol)をゆっくりと加えて、２時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン3(4H)-オン 5-オキシド(880 mg, 収率91%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 9.12 (1H, brs), 7.93 (1H, dd, J=6.3, 1.2 Hz), 6.95 (1H, dd, J=8.2, 1.2 Hz), 6.95 (1H, dd, J=8.2, 6.3 Hz), 1.59 (6H, s)。

実施例５４−２ 6-アミノ-2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン
窒素気流下、2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン3(4H)-オン 5-オキシド(630 mg, 3.24 mmol)のピリジン溶液(30 ml)に、室温でp-トルエンスルホニルクロリド(804 mg, 4.21 mmol)を加えて、９０℃で５時間反応させた。反応溶媒を減圧下、留去して得られた残渣に、室温でエタノールアミン(30 ml)を加えて、９０℃で３時間反応させた。反応液を氷水に注いで生じた固体をろ取し、6-アミノ-2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン(180 mg, 収率29%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 10.54 (1H, brs), 7.03 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.03 (1H, d, J=8.2 Hz), 5.53 (2H, brs), 1.34 (6H, s)。

実施例５４−３ N⁴-シクロプロピル-N²-(2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン3(4H)-オン-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と6-アミノ-2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン3(4H)-オン(145 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(130 mg, 収率45%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 10.96 (1H, s), 8.29 (1H, brs), 8.15 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.01 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.17 (1H, d, J=5.5 Hz), 2.96 (1H, m), 1.40 (6H, s), 0.84 (2H, m), 0.66 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 383 (M+H)⁺;
mp. 279-281 ℃. (dec.)。

実施例５５

N⁴-シクロプロピル-N²-(1H-インドール-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と6-アミノ-1H-インドール(99 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(220 mg, 収率91%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 10.80 (1H, s), 8.81 (1H, s), 8.28 (1H, brs), 7.94 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.68 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.15 (1H, m), 7.10 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.29 (1H, brs), 3.03 (1H, m), 0.87 (2H, m), 0.66 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 322 (M+H)⁺;
mp. 162-164 ℃。

実施例５６

N⁴-シクロプロピル-N²-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と1-メチル-1H-インダゾール-6-アミン(110 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(100 mg, 収率40%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.27 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.85 (1H, m), 7.84 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.31 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.18 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.94 (3H, s), 3.12 (1H, m), 0.85 (2H, m), 0.71 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 337 (M+H)⁺;
mp. 93-95 ℃。

実施例５７

N⁴-シクロプロピル-N²-(2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と2-メチル-2H-インダゾール-6-アミン(110 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(110 mg, 収率44%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.00 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.81 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.48 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.23 (1H, dd, J=9.0, 1.6 Hz), 7.16 (1H, d, J=5.3 Hz), 4.08 (3H, s), 3.00 (1H, m), 0.88 (2H, m), 0.70 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 337 (M+H)⁺;
mp. 130-133 ℃. (dec.)。

実施例５８

5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-N,N-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と5-アミノ-N,N-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド(153 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(235 mg, 収率80%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.10 (1H, s), 8.48 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.96 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.78 (1H, dd, J=9.0, 2.0 Hz), 7.78 (1H, m), 7.51 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.34 (1H, s), 7.13 (1H, d, J=5.3 Hz), 3.27 (3H, brs), 3.05-2.97 (4H, m), 0.85 (2H, m), 0.68 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 394 (M+H)⁺;
mp. 188-190 ℃. (dec.)。

実施例５９

5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-N,N-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と5-アミノ-N,N-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド(155 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(205 mg, 収率69%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.74 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.85 (1H, m), 7.69 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.50 (1H, dd, J=8.5, 2.2 Hz), 7.08 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.66 (1H, d, J=8.5 Hz), 5.56 (1H, m), 3.37 (2H, m), 3.10 (3H, s), 2.94 (1H, m), 2.87 (3H, s), 0.80 (2H, m), 0.65 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 396 (M+H)⁺;
mp. 142-145 ℃。

実施例６０

N⁴-シクロプロピル-N²-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-アミン二塩酸塩(178 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(25 mg, 収率9%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 8.62 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.69 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.2, 2.0 Hz), 7.22 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.11 (1H, brs), 5.40 (1H, brs), 3.03 (1H, m), 2.83 (3H, s), 1.01 (2H, m), 0.79 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 354 (M+H)⁺;
mp. 135-138 ℃。

実施例６１

N⁴-シクロプロピル-N²-(2-メチル-1,3-ベンゾキサゾール-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と6-アミノ-2-メチル-1,3-ベンゾキサゾール(111 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(9 mg, 収率4%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 8.46 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.51 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.22 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.6, 1.8 Hz), 7.14 (1H, brs), 5.31 (1H, brs), 3.02 (1H, m), 2.61 (3H, s), 1.02 (2H, m), 0.79 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 338 (M+H)⁺;
mp. 120-123 ℃。

実施例６２

N⁴-シクロプロピル-N²-(1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と5-アミノインダゾール(100 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(120 mg, 収率49%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 12.79 (1H, s), 8.94 (1H, s), 8.51 (1H, brs), 7.95 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.93 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.65 (1H, dd, J=9.0, 2.0 Hz), 7.40 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.5 Hz), 3.00 (1H, m), 0.85 (2H, m), 0.69 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 323 (M+H)⁺;
mp. 223-225 ℃。

実施例６３

N⁴-シクロプロピル-N²-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と5-アミノ-2-メチルインドール(110 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(137 mg, 収率54%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 10.60 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.05 (1H, brs), 7.91 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.63 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.32 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.10 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.08 (1H, d, J=5.5 Hz), 5.99 (1H, s), 2.97 (1H, m), 2.34 (3H, s), 0.82 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 336 (M+H)⁺;
mp. 198-200 ℃。

実施例６４

N²-(1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル)-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例６４−１ 2-ヒドロキシ-4-ニトロベンズアルデヒド
窒素気流下、2-メトキシ-4-ニトロベンズアルデヒド(1.81 g, 10.0 mmol)の塩化メチレン溶液(50 ml)に、−７８℃で１．０Ｍ三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液(12.0 ml, 12.0 mmol)を加えて、室温で５時間反応させた。反応液を−７８℃に冷却し、メタノールを加えて、３０分間反応させた。反応溶媒を減圧下、留去して得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、2-ヒドロキシ-4-ニトロベンズアルデヒド(1.35 g, 収率81%)を得た。

実施例６４−２ 2-ヒドロキシ-4-ニトロベンズアルデヒドオキシム
実施例４８−１と同様にして、2-ヒドロキシ-4-ニトロベンズアルデヒド(1.35 g, 8.07 mmol)とヒドロキシルアミン塩酸塩(1.12 g, 16.1 mmol)、酢酸ナトリウム(1.33 g, 16.1 mmol)から、2-ヒドロキシ-4-ニトロベンズアルデヒドオキシム(1.36 g, 収率93%)を得た。

実施例６４−３ 6-ニトロ-1,2-ベンズイソキサゾール
実施例４８−２と同様にして、2-ヒドロキシ-4-ニトロベンズアルデヒドオキシム(1.04 g, 5.71 mmol)とイソシアン酸トリクロロアセチル(0.744 ml, 6.00 mmol)、炭酸カリウム(870 mg, 6.28 mmol)から、6-ニトロ-1,2-ベンズイソキサゾール(350 mg, 収率37%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 8.88 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.53 (1H, s), 8.26 (1H, dd, J=8.6, 1.5 Hz), 7.92 (1H, d, J=8.6 Hz)。

実施例６４−４ 6-アミノ-1,2-ベンズイソキサゾール
実施例４８−３と同様にして、6-ニトロ-1,2-ベンズイソキサゾール(350 mg, 2.13 mmol)と塩化スズ(II)(1.21 g, 6.39 mmol)から、6-アミノ-1,2-ベンズイソキサゾール(240 mg, 89%)を得た。

実施例６４−５ N²-(1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル)-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と6-アミノ-1,2-ベンズイソキサゾール(100 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(105 mg, 収率65%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.65 (1H, s), 8.99 (1H, d, 1.0 Hz), 8.89 (1H, brs), 8.04 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.01 (1H, m), 7.66 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.64 (1H, dd, J=8.6, 1.0 Hz), 7.22 (1H, d, J=5.5 Hz), 3.01 (1H, m), 0.89 (2H, m), 0.72 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 324 (M+H)⁺;
mp. 144-146 ℃。

実施例６５

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(4-メトキシカルボニルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号３５）
実施例６５−１ 4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸メチル
窒素気流下、1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(2.07 g, 10 mmol)とクロロギ酸メチル(1.0 ml, 13 mmol)の塩化メチレン溶液(15 ml)に、０℃にて、トリエチルアミン(1.8 ml, 13 mmol)を加えて、３０分間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して、4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸メチルを得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 8.15 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.75 (3H, s), 3.66 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.43 (4H, t, J=4.8 Hz)。

実施例６５−２ 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸メチル
水素気流下、4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸メチルのメタノール溶液(50 ml)に、室温にて、１０％パラジウム炭素触媒(300 mg)と酢酸(50 ml)を加えて、２時間反応させた。反応液をセライトろ過した後、１N水酸化ナトリウム水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸メチル(2.05 g, 収率87%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.66 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.72 (3H, s), 3.61 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.46 (2H, brs), 2.98 (4H, t, J=4.8 Hz)。

実施例６５−３ N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(4-メトキシカルボニルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(400 mg, 1.77 mmol)と4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸メチル(626 mg, 2.66 mmol)から、標記目的化合物の塩酸塩(667 mg, 収率82%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 10.21 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.03 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.63 (3H, s), 3.52 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.13 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.05 (1H, m), 0.89 (2H, m), 0.78 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 425 (M+H)⁺;
mp. 205-206 ℃。

実施例６６

N⁴-シクロプロピル-N²-(4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号１７)
窒素気流下、N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(4-メトキシカルボニルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(20 mg, 0.043 mmol)のブタノール溶液(2 ml)に、０℃にて、１０％水酸化ナトリウム水溶液(2 ml)を加えて、３．５時間加熱還流させた。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して、標記目的化合物(11.5 mg, 収率72%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃ 400 MHz) δppm: 7.65 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.58 (1H, s), 7.16 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.92 (1H, s), 5.28 (1H, brs), 3.08 (4H, d, J=4.8 Hz), 3.05 (4H, d, J=4.8 Hz), 2.99 (1H, m), 0.97 (2H, m), 0.76 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 367 (M+H)⁺;
mp. 216-217 ℃。

実施例６７

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(4-アセチルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号２８）
実施例６７−１ 4-(4-アセチルピペラジノ)ニトロベンゼン
実施例４６−１と同様にして、1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(2.07 g, 10 mmol)と塩化アセチル(0.92 ml, 13 mmol)から、4-(4-アセチルピペラジノ)ニトロベンゼンを得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 8.16 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.81 (2H, m), 3.66 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.44 (2H, m), 2.16 (3H, s)。

実施例６７−２ 4-(4-アセチルピペラジノ)アニリン
実施例４４−２と同様にして、4-(4-アセチルピペラジノ)ニトロベンゼンから、4-(4-アセチルピペラジノ)アニリン(1.87 g, 収率85%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.66 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.75 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.48 (2H, brs), 3.01 (2H, m), 2.98 (2H, m), 2.13 (3H, s)。

実施例６７−３ N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(4-アセチルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.89 mmol)と4-(4-アセチルピペラジノ)アニリン(285 mg, 1.3 mmol)から、標記目的化合物(246 mg, 収率68%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.76 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.56 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.05 (2H, m), 2.97 (3H, m), 2.04 (3H, s), 0.81 (2H, m), 0.65 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 409 (M+H)⁺;
mp. 242-243 ℃。

実施例６８

N⁴-シクロプロピル-N²-(4-ピペリジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号５９）
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.89 mmol)と4-ピペリジノアニリン(230 mg, 1.3 mmol)から、標記目的化合物(202 mg, 収率62%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.69 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.73 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.67 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 3.00 (4H, m), 2.96 (1H, m), 1.63 (4H, m), 1.50 (2H, m), 0.80 (2H, m), 0.66 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 366 (M+H)⁺;
mp. 93-94 ℃。

実施例６９

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(4-メチルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号１８）
実施例６９−１ 1-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン
窒素気流下、4-ニトロフェニルピペラジン(1.0 g, 5 mmol)の３７％ホルムアルデヒド水溶液(5 ml)に、ギ酸(5 ml)を加えて、２時間加熱還流した。常法に従って後処理し、1-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジンを得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 8.13 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.83 (2H, d, J=9.4 Hz), 3.44 (4H, m), 2.56 (4H, m), 2.36 (3H, s)。

実施例６９−２ 1-メチル-4-(4-アミノフェニル)ピペラジン
実施例４４−２と同様にして、得られた1-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジンから、1-メチル-4-(4-アミノフェニル)ピペラジン(762 mg, 収率80%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 6.82 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.67 (2H, d, J=9.4 Hz), 3.40 (2H, brs), 3.07 (4H, m), 2.58 (4H, m), 2.35 (3H, s)。

実施例６９−３ N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(4-メチルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.89 mmol)と1-メチル-4-(4-アミノフェニル)ピペラジン(250 mg, 1.3 mmol)から、標記目的化合物(150 mg, 収率43%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 7.65 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.57 (2H, d, J=9.4 Hz), 7.17 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.93 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.74 (1H, s), 5.23 (1H, s), 3.16 (4H, m), 2.99 (1H, m), 2.59 (4H, m), 2.36 (3H, s), 0.95 (2H, m), 0.76 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 381 (M+H)⁺;
mp. 78-79 ℃。

実施例７０

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(チオモルホリノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号１８）
実施例７０−１ (4-ニトロフェニル)チオモルホリン
実施例３１と同様にして、4-フルオロニトロベンゼン(0.53 ml, 5 mmol)とチオモルホリン(0.76 ml, 7.5 mmol)から、(4-ニトロフェニル)チオモルホリン(1.07 g, 95%)を得た。

実施例７０−２ (4-アミノフェニル)チオモルホリン
実施例４４−２と同様にして、 (4-ニトロフェニル)チオモルホリン(1.07 g, 4.8 mmol)から、(4-アミノフェニル)チオモルホリン(905 mg, 80%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 6.81 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.65 (2H, d, J=9.4 Hz), 3.46 (2H, brs), 3.30 (4H, m), 2.78 (4H, m)。

実施例７０−３ N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(チオモルホリノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.89 mmol)と(4-アミノフェニル)チオモルホリン(250 mg, 1.3 mmol)から、標記目的化合物(312 mg, 収率71%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 7.66 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.58 (2H, d, J=9.4 Hz), 7.18 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.90 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.75 (1H, s), 5.25 (1H, s), 3.43 (4H, m), 2.99 (1H, m), 2.78 (4H, m), 0.96 (2H, m), 0.76 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 384 (M+H)⁺;
mp. 109-110 ℃。

実施例７１

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(1-オキソ-1λ⁴-チオモルホリノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
窒素気流下、実施例７０−３で得られたN⁴-シクロプロピル-N²-(4-チオモルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(150 mg, 0.391 mmol)のメタノール懸濁液(3 ml)に、室温で過ヨウ素酸ナトリウム(84 mg, 0.391 mmol)の水溶液(1 ml)を加えて、１０時間反応させた。反応液を水に注いで塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(46 mg, 収率29%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.77 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.78 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.09 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.93 (2H, d, J=9.0 Hz), 3.64 (2H, m), 3.43 (2H, m), 2.97-2.92 (3H, m), 2.72 (2H, m), 0.82 (2H, m), 0.65 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 400 (M+H)⁺;
mp. 232-234 ℃. (dec.)。

実施例７２

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(4-ヒドロキシピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号６０）
実施例７２−１ 4-(4-ヒドロキシピペリジノ)ニトロベンゼン
実施例４４−１と同様にして、4-フルオロニトロベンゼン(0.53 ml, 5 mmol)と4-ヒドロキシピペリジン(760 mg, 7.5 mmol)から、4-(4-ヒドロキシピペリジノ)ニトロベンゼン(1.06 g, 収率95%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 8.12 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.83 (2H, d, J=9.4 Hz), 4.01 (1H, m), 3.77 (2H, m), 3.24 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.54 (1H, d J=4.4 Hz)。

実施例７２−２ 4-(4-ヒドロキシピペリジノ)アニリン
実施例４４−２と同様にして、得られた4-(4-ヒドロキシピペリジノ)ニトロベンゼン(1.07 g, 4.8 mmol)から、4-(4-ヒドロキシピペリジノ)アニリン(848 mg, 収率92%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 6.83 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.65 (2H, d, J=9.4 Hz), 3.80 (1H, m), 3.42 (2H, brs), 3.35 (2H, m), 2.78 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.48 (1H, d J=4.4 Hz)。

実施例７２−３ N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(4-ヒドロキシピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.89 mmol)と4-(4-ヒドロキシピペリジノ)アニリン(250 mg, 1.3 mmol)から、標記目的化合物(234 mg, 収率69%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 7.65 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.55 (2H, d, J=9.4 Hz), 7.17 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.91 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.81 (1H, s), 5.31 (1H, s), 3.82 (1H, m), 3.45 (2H, m), 3.00 (1H, m), 2.85 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.69 (2H, m), 0.96 (2H, m), 0.75 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 382 (M+H)⁺;
mp. 184-185 ℃。

実施例７３

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(2-オキソピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号５６）
実施例７３−１ N-(4-ニトロフェニル)ピペリジノン
窒素気流下、4-アミノニトロベンゼン(1.38 g, 10 mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.1 ml, 12 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30 ml)に、０℃にて、5-ブロモ吉草酸クロリド(1.6 ml, 12mmol)を加えて、室温で２時間撹拌した。その後、１Ｍカリウムtert-ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(20 ml)を加えて、さらに、３時間撹拌した。常法に従って後処理し、N-(4-ニトロフェニル)ピペリジノン(1.46 g, 収率66%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 8.24 (2H, d, J=9.4 Hz), 7.49 (2H, d, J=9.4 Hz), 3.73 (1H, t, J=5.6 Hz), 2.61 (1H, t, J=6.6 Hz), 1.99 (4H, m)。

実施例７３−２ 4-(2-オキソピペリジノ)アニリン
実施例４４−２と同様にして、N-(4-ニトロフェニル)ピペリジノン(1.46 g, 6.6 mmol)から、4-(2-オキソピペリジノ)アニリン(1.21 g, 収率96%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 7.01 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.68 (2H, d, J=9.4 Hz), 3.67 (2H, brs), 3.57 (1H, t, J=5.6 Hz), 2.53 (1H, t, J=6.6 Hz), 1.91 (4H, m)。

実施例７３−３ N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(2-オキソピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.89 mmol)と4-(2-オキソピペリジノ)アニリン(247 mg, 1.3 mmol)から、標記目的化合物(174 mg, 収率52%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 7.73 (2H, d, J=9.4 Hz), 7.67 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.18 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.17 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.97 (1H, s), 5.31 (1H, s), 3.62 (2H, m), 3.00 (1H, m), 2.56 (2H, t, J=6.6 Hz), 1.94 (4H, m), 0.96 (2H, m), 0.76 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 380 (M+H)⁺;
mp. 112-113 ℃。

実施例７４

N²-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジノ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号７９９）
実施例７４−１ 4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジノ)-3-(トリフルオロメチル)ニトロベンゼン
実施例４４−１と同様にして、4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ニトロベンゼン(2.09 g, 10 mmol)と1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチル(2.05g, 11 mmol)から、4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジノ)-3-(トリフルオロメチル)ニトロベンゼン(3.61 g, 収率96%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 8.53 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.38 (2H, dd, J=8.8, 2.8 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.8 Hz), 3.60 (4H, m), 3.05 (4H, m), 1.49 (9H, s)。

実施例７４−２ 4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジノ)-3-(トリフルオロメチル)アニリン
実施例４４−２と同様にして、4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジノ)-3-(トリフルオロメチル)ニトロベンゼン(3.61 g, 9.63 mmol)から、4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジノ)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(3.27 g, 収率98%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 7.13 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (1H, d, J=2.8 Hz), 6.79 (2H, dd, J=8.8, 2.8 Hz), 3.51 (4H, m), 2.76 (4H, m), 1.48 (9H, s)。

実施例７４−３ N²-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジノ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(900 mg, 4.0 mmol)と4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジノ)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(1.38 g, 4.0 mmol)から、標記目的化合物(1.26 g, 収率59%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 8.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.74 (2H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.68 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.27 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.97 (1H, s), 5.25 (1H, s), 3.54 (4H, m), 3.01 (1H, m), 2.82 (4H, m), 1.49 (9H, s), 0.97 (2H, m), 0.74 (2H, m);
MS (FAB, m/z): 535 (M+H)⁺;
mp. 115-120 ℃。

実施例７５

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-ピペラジノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号７８５）
実施例３９と同様にして、N²-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジノ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(1.08 g, 2.02 mmol)から、標記目的化合物(870 mg, 収率99%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.52 (1H, s), 8.84 (2H, s), 8.41 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.02 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.45 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.15 (1H, d, J=5.6 Hz), 3.19 (4H, m), 3.02 (4H, m), 3.01 (1H, m), 0.80 (2H, m), 0.67 (2H, m);
HRMS (ESI, m/z): 435.1589 (M+H)⁺;
mp. 190-195 ℃。

実施例７６

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(4-アセチルピペラジノ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号７９１）
実施例４６と同様にして、実施例７５で得られたN⁴-シクロプロピル-N²-[4-ピペラジノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(266 mg, 0.61 mmol)とトリエチルアミン(0.17 ml, 1.23 mmol)、無水酢酸(0.074 ml)から、標記目的化合物(177 mg, 収率61%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.33 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.08 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.98 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.85 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.46 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.6 Hz), 3.52 (4H, m), 2.99 (1H, m), 2.78 (4H, m), 2.04 (3H, s), 0.81 (2H, m), 0.66 (2H, m);
HRMS (ESI, m/z): 477.1690 (M+H)⁺;
mp. 220-221 ℃。

実施例７７

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(4-エトキシカルボニルピペラジノ)-3-トリフルオロメチルフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号７９８）
実施例７５で得られたN⁴-シクロプロピル-N²-[4-ピペラジノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(260 mg, 0.61 mmol)とトリエチルアミン(0.17 ml, 1.23 mmol)の塩化メチレン溶液(5 ml)に、室温にて、クロロギ酸エチル(0.069 ml)を加えて、５時間撹拌した。常法に従って後処理し、標記目的化合物(201 mg, 収率66%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.12 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.76 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.68 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.27 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.96 (1H, s), 5.25 (1H, s), 4.18 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.59 (4H, m), 3.02 (1H, m), 2.84 (4H, m), 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.97 (2H, m), 0.75 (2H, m);
HRMS (ESI, m/z): 507.1750 (M+H)⁺;
mp. 96-100 ℃。

実施例７８

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(4-ニコチノイルピペラジノ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
窒素気流下、実施例７５で得られたN⁴-シクロプロピル-N²-[4-ピペラジノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(375 mg, 0.86 mmol)とニコチン酸クロリド塩酸塩(154 mg, 0.86 mmol)の塩化メチレン溶液(6 ml)に、室温にて、トリエチルアミン(0.24 ml, 1.73 mmol)を加えて、一晩撹拌した。常法に従って後処理し、標記目的化合物(188 mg, 収率40%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.34 (1H, s), 8.66 (2H, m), 8.37 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.98 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.90-7.86 (2H, m), 7.52-7.48 (2H, m), 7.13 (1H, d, J=5.6 Hz), 3.78 (2H, m), 3.45 (2H, m), 2.98 (1H, m), 2.89 (2H, m), 2.82 (2H, m), 0.80 (2H, m), 0.66 (2H, m);
HRMS (ESI, m/z): 540.1928 (M+H)⁺;
mp. 232-234 ℃。

実施例７９

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(4-(S)-プロリルピペラジノ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例７９−１ N²-{4-[4-(S)-(N-tert-ブトキシカルボニルプロリル)ピペラジノ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
窒素気流下、実施例７５で得られたN⁴-シクロプロピル-N²-[4-ピペラジノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(326 mg, 0.75 mmol)と(S)-N-(tert-ブトキシカルボニル)プロリン(161 mg, 0.75 mmol)の塩化メチレン溶液(6 ml)に、室温にて、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルジカルボジイミド塩酸塩(158 mg, 0.83 mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(111 mg, 0.83 mmol)を加えて、６時間撹拌した。常法に従って後処理し、N²-{4-[4-(S)-(N-tert-ブトキシカルボニルプロリル)ピペラジノ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(228 mg, 収率48%)を得た。

実施例７９−２ N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(4-(S)-プロリルピペラジノ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例３９と同様にして、N²-{4-[4-(S)-(N-tert-ブトキシカルボニルプロリル)ピペラジノ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(228 mg, 0.36 mmol)から、標記目的化合物(192 mg, 収率100%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.35 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.99 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.88 (1H, s), 7.47 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.6 Hz), 4.45 (1H, t, J=6.4 Hz), 3.58 (4H, m), 3.23-3.17 (1H, m), 3.06-3.00 (1H, m), 2.98 (1H, m), 2.82 (4H, m), 2.31 (1H, m), 1.88-1.77 (3H, m), 0.80 (2H, m), 0.66 (2H, m);
HRMS (ESI, m/z): 532.2256 (M+H)⁺;
mp. 150-160 ℃。

実施例８０

5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-ピペラジノベンゾニトリル（例示化合物番号７１９）
実施例８０−１ 4-(2-シアノ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
窒素気流下、2-クロロ-5-ニトロベンゾニトリル(2.74 g, 15.0 mmol)のアセトニトリル溶液(20 ml)に、室温でトリエチルアミン(3.14 ml, 22.5 mmol)、N-tert-ブトキシカルボニルピペラジン(3.07 g, 16.5 mmol)を加えて、８０℃で６時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、4-(2-シアノ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.90 g, 収率98%)を得た。

実施例８０−２ 4-(4-アミノ-2-シアノフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
窒素気流下、4-(2-シアノ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.66 g, 5.00 mmol)のエタノール(30 ml)‐１Ｍ塩化アンモニウム水溶液(10 ml)の混合溶液に鉄粉(837 mg, 15.0 mmol)を加えて、加熱還流下、１時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(4-アミノ-2-シアノフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.02 g, 収率68%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 6.88 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.87 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.83 (1H, dd, J=8.5, 3.0 Hz), 3.70 (2H, brs), 3.60 (4H, m), 2.97 (4H, m), 1.49 (9H, s)。

実施例８０−３ 4-{2-シアノ-4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]フェニル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(510 mg, 2.25 mmol)と4-(4-アミノ-2-シアノフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(685 mg, 2.25 mmol)から、4-{2-シアノ-4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]フェニル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(478 mg, 収率43%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 8.39 (1H, s), 7.72 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.50 (1H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 7.18 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.93 (1H, d, J=9.0 Hz), 5.58 (1H, brs), 3.63 (4H, m), 3.06 (4H, m), 2.99 (1H, m), 1.49 (9H, s), 1.03 (2H, m), 0.79 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 492 (M+H)⁺。

実施例８０−４ 5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-ピペラジノベンゾニトリル
窒素気流下、4-{2-シアノ-4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]フェニル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(478 mg, 0.974 mmol)の塩化メチレン溶液(8 ml)に、室温でトリフルオロ酢酸(2 ml)を加えて、４時間反応させた。溶媒を減圧下、留去して得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標記目的化合物のトリフルオロ酢酸塩(485 mg, 収率99%)を得た。標記目的化合物のトリフルオロ酢酸塩(140 mg, 0.277 mmol)を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(25 mg, 収率23%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.23 (1H, s), 8.51 (1H, m), 7.97 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.90 (1H, m), 7.89 (1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.8 Hz), 2.97-2.89 (5H, m), 2.85 (4H, m), 2.38 (1H, brs), 0.87 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 392 (M+H)⁺;
mp. 137-140 ℃。

実施例８１

4-{2-シアノ-4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]フェニル}ピペラジン-1-カルボン酸メチル（例示化合物番号７３１）
実施例７７と同様にして、実施例８０−４で得られた5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-ピペラジノベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩(101 mg, 0.20 mmol)とトリエチルアミン(0.07 ml, 0.50 mmol)、クロロギ酸メチル(0.020 ml, 0.26 mmol)から、標記目的化合物(45 mg, 収率50%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.29 (1H, s), 8.56 (1H, brs), 7.98 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.92 (1H, m), 7.91 (1H, dd, J=9.2, 2.4 Hz), 7.15 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.63 (3H, s), 3.54 (4H, m), 3.00 (4H, m), 2.93 (1H, m), 0.87 (2H, m), 0.68 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 450 (M+H)⁺;
mp. 108-111 ℃。

実施例８２

5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジノ)ベンゾニトリル（例示化合物番号７３４）
窒素気流下、実施例８０−４で得られた5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-ピペラジノベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩(101 mg, 0.20 mmol)の塩化メチレン溶液(5 ml)に、室温でトリエチルアミン(0.070 ml, 0.50 mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.020 ml, 0.26 mmol)を加えて、３０分間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(58 mg, 収率62%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.31 (1H, s), 8.57 (1H, brs), 7.99 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.93 (1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 7.93 (1H, m), 7.19 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.14 (1H, d, J=5.3 Hz), 3.30 (4H, m), 3.12 (4H, m), 2.96 (3H, s), 2.93 (1H, m), 0.88 (2H, m), 0.68 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 470 (M+H)⁺;
mp. 230-232 ℃。

実施例８３

5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-モルホリノベンゾニトリル（例示化合物番号７１７）
実施例８３−１ 2-モルホリノ-5-ニトロベンゾニトリル
実施例８０−１と同様にして、2-クロロ-5-ニトロベンゾニトリル(1.82 g, 10.0 mmol)とトリエチルアミン(2.09 ml, 15.0 mmol)、モルホリン(0.958 ml, 16.5 mmol)から、2-モルホリノ-5-ニトロベンゾニトリル(1.90 g, 収率82%)を得た。

実施例８３−２ 5-アミノ-2-モルホリノベンゾニトリル
実施例８０−２と同様にして、2-モルホリノ-5-ニトロベンゾニトリル(1.90 g, 8.15 mmol)と鉄粉(1.37 g, 24.5 mmol)から、5-アミノ-2-モルホリノベンゾニトリル(1.44 g, 87%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 6.90 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.89 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.84 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 3.87 (4H, m), 3.65 (2H, brs), 3.04 (4H, m)。

実施例８３−３ 5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-モルホリノベンゾニトリル
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(451 mg, 2.00 mmol)と5-アミノ-2-モルホリノベンゾニトリル(406 mg, 2.00 mmol)から、標記目的化合物(690 mg, 収率88%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.27 (1H, s), 8.56 (1H, brs), 7.98 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.93 (1H, dd, J=9.2, 2.3 Hz), 7.91 (1H, m), 7.14 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.3 Hz), 3.75 (4H, m), 3.03 (4H, m), 2.93 (1H, m), 0.87 (2H, m), 0.68 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 393 (M+H)⁺;
mp. 238-240 ℃. (dec.)。

実施例８４

2-(4-アセチルピペラジノ)-5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]ベンゾニトリル（例示化合物番号７２５）
実施例４６と同様にして、実施例８０−４で得られた5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-ピペラジノベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩(120 mg, 0.237 mmol)とピリジン(0.058 ml, 0.77 mmol)、無水酢酸(0.067 ml, 0.77 mmol)から、標記目的化合物(54 mg, 収率53%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.29 (1H, s), 8.57 (1H, brs), 7.98 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.92 (1H, m), 7.91 (1H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 7.14 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.13 (1H, d, J=8.6 Hz), 3.60 (4H, m), 3.04 (2H, m), 2.97 (2H, m), 2.93 (1H, m), 2.05 (3H, s), 0.88 (2H, m), 0.68 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 434 (M+H)⁺;
mp. 220-222 ℃。

実施例８５

2-(4-プロピオニルピペラジノ)-5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]ベンゾニトリル（例示化合物番号７２６）
実施例４６と同様にして、実施例８０−４で得られた5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-ピペラジノベンゾニトリル(100 mg, 0.26 mmol)とプロピオニルクロリド(0.029 ml, 0.33 mmol)から、標記目的化合物(39.5 mg, 収率35%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 8.40 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.52 (1H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 7.20 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.96 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.91 (1H, s), 3.84 (2H, m), 3.68 (2H, m), 3.12 (2H, m), 3.07 (2H, m), 3.00 (1H, m), 2.40 (2H, q, J=7.4 Hz), 1.19 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.03 (2H, m), 0.78 (2H, m);
mp. 110-113 ℃。

実施例８６

2-(4-イソブチリルピペラジノ)-5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]ベンゾニトリル
実施例４６と同様にして、実施例８０−４で得られた5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-ピペラジノベンゾニトリル(100 mg, 0.26 mmol)とイソブチリルクロリド(0.035 ml, 0.33 mmol)から、標記目的化合物(33.0 mg, 収率28%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 8.42 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.53 (1H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 7.20 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.10 (1H, s), 6.97 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.36 (1H, s), 3.78 (2H, m), 3.73 (2H, m), 3.13 (2H, m), 3.07 (2H, m), 3.01 (1H, m), 2.84 (1H, septet, J=6.6 Hz), 1.16 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.03 (2H, m), 0.79 (2H, m);
mp. 115-117 ℃。

実施例８７

2-(4-シクロプロピオニルピペラジノ)-5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]ベンゾニトリル
実施例４６と同様にして、実施例８０−４で得られた5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-ピペラジノベンゾニトリル(100 mg, 0.26 mmol)とシクロプロパンカルボニルクロリド(0.030 ml, 0.33 mmol)から、標記目的化合物(29.0 mg, 収率25%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 8.42 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.53 (1H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.98 (2H, m), 5.33 (1H, s), 3.88 (4H, m), 3.12 (4H, m), 3.00 (1H, m), 1.78 (1H, quintet, J=4.3 Hz), 1.03 (4H, m), 0.79 (4H, m);
mp. 115-118 ℃。

実施例８８

5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)ベンゾニトリル（例示化合物番号７４６）
実施例８８−１ 2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-5-ニトロベンゾニトリル
窒素気流下、2-クロロ-5-ニトロベンゾニトリル(3.0 g, 16.4 mmol)と4-ヒドロキシピペリジン(1.83 g, 18.1 mmol)のアセトニトリル溶液(30 ml)に、室温にて、トリエチルアミン(3.44 ml, 24.6 mmol)を加えて、８０℃で２時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して、2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-5-ニトロベンゾニトリル(3.99 g, 収率98%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 8.42 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.25 (1H, dd, J=9.4, 2.7 Hz), 6.99 (1H, d, J=9.4 Hz), 4.05 (1H, m), 3.77 (2H, m), 3.38 (2H, m), 2.10 (2H, m), 1.81 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 248 (M+H)⁺。

実施例８８−２ 5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)ベンゾニトリル
実施例４４−２と同様にして、得られた2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-5-ニトロベンゾニトリル(247 mg, 1.0 mmol)から、5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)ベンゾニトリル(217 mg, 収率100%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 6.90 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.87 (1H, d, J=2.8 Hz), 6.81 (2H, dd, J=8.8, 2.8 Hz), 3.85 (1H, m), 3.61 (2H, m), 3.27 (2H, m), 2.86 (2H, m), 2.06 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.41 (1H, brs)。

実施例８８−３ 5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)ベンゾニトリル
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(404 mg, 1.79 mmol)と5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)ベンゾニトリル(389 mg, 1.79 mmol)から、標記目的化合物(725 mg, 収率100%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.23 (1H, s), 8.51 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.87 (2H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.11 (1H, d, J=9.2 Hz), 4.69 (1H, d, J=4.4 Hz), 3.62 (1H, m), 3.24 (2H, m), 2.92 (1H, m), 2.83 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.59 (2H, m), 0.87 (2H, m), 0.67 (2H, m);
HRMS (ESI, m/z): 407.1633 (M+H)⁺;
mp. 98-102 ℃。

実施例８９

2-(4-アセトキシピペリジノ)-5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]ベンゾニトリル（例示化合物番号７４９）
実施例４６と同様にして、実施例８８−３で得られた5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)ベンゾニトリル(269 mg, 0.66 mmol)とトリエチルアミン(0.14 ml, 0.99 mmol)、無水酢酸(0.079 ml, 0.79 mmol)から、標記目的化合物(234 mg, 収率79%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.22 (1H, s), 8.51 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.88 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.85 (2H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.11 (1H, d, J=9.2 Hz), 4.80 (1H, d, J=4.4 Hz), 3.40 (2H, m), 3.15 (1H, m), 2.90 (2H, m), 2.00 (2H, m), 1.96 (3H, s), 1.70 (2H, m), 0.85 (2H, m), 0.65 (2H, m);
HRMS (ESI, m/z): 449.1720 (M+H)⁺;
mp. 92-95 ℃。

実施例９０

5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-メトキシピペリジノ)ベンゾニトリル（例示化合物番号７４８）
実施例９０−１ 2-(4-メトキシピペリジノ)-5-ニトロベンゾニトリル
窒素気流下、実施例８８−１で得られた2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-5-ニトロベンゾニトリル(500 mg, 2.02 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(10 ml)に、室温にて、水素化ナトリウム（５５％オイル懸濁）(132 mg, 3.03 mmol)を加えて、10分撹拌した。さらに、ヨウ化メチル(0.19 ml, 3.03 mmol)を加えて、室温で３時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、2-(4-メトキシピペリジノ)-5-ニトロベンゾニトリル(284 mg, 収率54%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 8.42 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.24 (1H, dd, J=9.4, 2.7 Hz), 6.97 (1H, d, J=9.4 Hz), 3.70 (2H, m), 3.54 (1H, t, J=3.5 Hz), 3.40 (3H, s), 2.05 (2H, m), 1.86 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 262 (M+H)⁺。

実施例９０−２ 5-アミノ-2-(4-メトキシピペリジノ)ベンゾニトリル
実施例４４−２と同様にして、2-(4-メトキシピペリジノ)-5-ニトロベンゾニトリル(284 mg, 1.09 mmol)から、5-アミノ-2-(4-メトキシピペリジノ)ベンゾニトリル(76.6 mg, 31%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 6.90 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.87 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.80 (1H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 3.61 (2H, s), 3.38 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.22 (2H, m), 2.86 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.84 (2H, m)。

実施例９０−３ 5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-メトキシピペリジノ)ベンゾニトリル
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(74.7 mg, 0.33 mmol)と5-アミノ-2-(4-メトキシピペリジノ)ベンゾニトリル(76.6 mg, 0.33 mmol)から、標記目的化合物(8.0 mg, 収率5.8%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 7.91 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J=2.7, 8.6 Hz), 7.33 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.99 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.53 (1H, s), 3.43 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.36 (2H, m), 3.07 (1H, m), 3.01 (2H, m), 2.06 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.17 (2H, m), 0.94 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 421 (M+H)⁺;
mp. 138-140 ℃。

実施例９１

5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-オキソピペリジノ)ベンゾニトリル（例示化合物番号７５０）
窒素気流下、塩化オキサリル (0.43 ml, 4.92 mmol)の塩化メチレン溶液(15 ml)を−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド(0.70 ml, 9.84 mmol)を加えて、10分撹拌した。反応液に、実施例８８−３で得られた5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)ベンゾニトリル(1.0 g, 2.46 mmol)の塩化メチレン溶液(10 ml)を加えて、さらに３０分間撹拌し、トリエチルアミン(2.76 ml, 19.7 mmol)を加えて、室温までゆっくりと昇温して一晩放置した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(395 mg, 収率40%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 8.44 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.52 (1H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 7.18 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.99 (1H, d, J=8.6 Hz), 3.41 (4H, m), 2.98 (1H, t, J=3.5 Hz), 2.68 (4H, m), 1.02 (2H, m), 0.78 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 405 (M+H)⁺;
mp. 118-120 ℃。

実施例９２

5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-ヒドロキシイミノピペリジノ)ベンゾニトリル
窒素気流下、実施例９１で得られた5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-オキソピペリジノ)ベンゾニトリル(100 mg, 0.25 mmol)のメタノール溶液(5 ml)にヒドロキシルアミン塩酸塩(18.9 mg, 0.27 mmol)と酢酸ナトリウム(30.4 mg, 0.37 mmol)を加えて、室温で３時間撹拌した。反応液を水に注いで不溶物を濾取した後、塩化メチレン、メタノール、水で順次洗浄して、標記目的化合物(13.0 mg, 収率13%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 10.5 (1H, s), 9.27 (1H, s), 8.55 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.90 (2H, m), 7.14 (2H, m), 3.15 (2H, m), 3.09 (2H, m), 2.93 (1H, m), 2.65 (2H, m), 2.41 (2H, m), 0.88 (2H, m), 0.68 (2H, m);
mp. 232-234 ℃。

実施例９３

5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-モルホリノベンズアルデヒド O-メチルオキシム
実施例９３−１ 5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-モルホリノベンズアルデヒド
窒素気流下、実施例８８−３で得られた5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-モルホリノベンゾニトリル(196 mg, 0.50 mmol)の塩化メチレン溶液(5 ml)に、室温で１．０M水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液(1.73 ml, 1.75 mmol)を加えて、７時間反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、ロッシェル塩水溶液を順次加えて、２時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-モルホリノベンズアルデヒド(30 mg, 収率15%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 10.42 (1H, s), 8.22 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.86 (1H, dd, J=8.6, 2.5 Hz), 7.68 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.32 (1H, m), 7.18 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.12 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.39 (1H, m), 3.89 (4H, m), 3.05-3.01 (5H, m), 1.02 (2H, m), 0.76 (2H, m)。

実施例９３−２ 5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-モルホリノベンズアルデヒド O-メチルオキシム
窒素気流下、5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-モルホリノベンズアルデヒド(30 mg, 0.0759 mmol)のメタノール溶液(5 ml)に、室温で炭酸水素ナトリウム(19 mg, 0.228 mmol)、O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(19 mg, 0.228 mmol)を加えて、３時間反応させた。反応溶媒を減圧下、留去して得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(13 mg, 収率40%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.05 (1H, s), 8.48 (1H, brs), 8.41 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.81 (1H, m), 7.77 (1H, dd, J=9.0, 2.0 Hz), 7.11 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.10 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.83 (3H, s), 3.72 (4H, m), 3.04 (1H, m), 2.80 (4H, m), 0.85 (2H, m), 0.64 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 425 (M+H)⁺;
mp. 216-218 ℃。

実施例９４

N⁴-シクロプロピル-N²-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-モルホリノフェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
窒素気流下、実施例９３−１で得られた5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-モルホリノベンズアルデヒド(40 mg, 0.101 mmol)のメタノール溶液(5 ml)に、室温でジメチルアミン塩酸塩(25 mg, 0.303 mmol)、水素化シアノホウ素ナトリウム(10 mg, 0.152 mmol)を加えて、８時間反応させた。反応溶媒を減圧下、留去して得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(24 mg, 収率56%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 7.67 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.65 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.52 (1H, brs), 7.17 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.79 (1H, brs), 5.32 (1H, brs), 3.84 (4H, m), 3.52 (2H, s), 3.01 (1H, m), 2.91 (4H, m), 2.28 (6H, s), 0.97 (2H, m), 0.76 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 425 (M+H)⁺;
mp. 105-108 ℃。

実施例９５

5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-モルホリノ安息香酸
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と5-アミノ-2-モルホリノ安息香酸(167 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(155 mg, 収率50%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.35 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.18 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.98 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.86 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.63 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.5 Hz), 3.80 (4H, m), 2.97 (1H, m), 3.04 (4H, m), 2.97 (1H, m), 0.88 (2H, m), 0.64 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 412 (M+H)⁺;
mp. 262-264 ℃. (dec.)。

実施例９６

5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-モルホリノ安息香酸メチル
窒素気流下、実施例９４で得られた5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-モルホリノ安息香酸(150 mg, 0.365 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5 ml)に、室温で炭酸カリウム(151 mg, 1.10 mmol)、ヨウ化メチル(0.068 ml, 1.10 mmol)を加えて、８時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(80 mg,収率52%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.07 (1H, s), 8.29 (1H, brs), 7.95 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.90 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 7.80 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.10 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.08 (1H, d, J=9.0 Hz), 3.77 (3H, s), 3.68 (4H, m), 2.97 (1H, m), 2.87 (4H, m), 0.81 (2H, m), 0.64 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 426 (M+H)⁺;
mp. 109-112 ℃。

実施例９７

5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-N,N-ジメチル-2-モルホリノベンザミド
窒素気流下、実施例１１７で得られた5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-モルホリノ安息香酸(82 mg, 0.20 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5 ml)に、室温で２Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(0.30 ml, 0.60 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(50 mg, 0.26 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(35 mg, 0.26 mmol)を加えて、６０℃で９時間反応させた。反応液を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(49 mg, 収率56%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 7.68 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.67 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.64 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.99 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.84 (1H, brs), 5.36 (1H, brs), 3.76 (4H, m), 3.20 (2H, m), 3.13 (3H, s), 2.99 (1H, m), 2.89 (3H, s), 2.79 (2H, m), 0.97 (2H, m), 0.76 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 439 (M+H)⁺;
mp. 133-135 ℃。

実施例９８

N⁴-シクロブチル-N²-(4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号１０２）
窒素気流下、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(205 mg, 1.00 mmol)のエタノール溶液(10 ml)に、室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.52 ml, 3.00 mmol)、シクロブチルアミン塩酸塩(118 mg, 1.10 mmol)を加えて、室温で２時間反応させた。反応溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、2-クロロ-N-シクロブチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(226 mg, 収率94%)を得た。

実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロブチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(226 mg, 0.94 mmol)と4-(4-モルホリノ)アニリン(168 mg, 0.94 mmol)から、標記目的化合物(293 mg, 収率81%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.68 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.74 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.68 (2H, d, J=9.3 Hz), 7.09 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.87 (2H, d, J=9.3 Hz), 4.68 (1H, m), 3.74 (4H, m), 3.01 (4H, m), 2.32 (2H, m), 2.09 (2H, m), 1.71 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 382 (M+H)⁺;
mp. 196-198 ℃。

実施例９９

N⁴-シクロペンチル-N²-(4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号１３０）
実施例１と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(205 mg, 1.00 mmol)とシクロペンチルアミン(0.109 ml, 1.10 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.261 ml, 1.50 mmol)から、2-クロロ-N-シクロペンチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(239 mg, 収率94%)を得、2-クロロ-N-シクロペンチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(239 mg, 0.943 mmol)と、4-(4-モルホリノ)アニリン(168 mg, 0.943 mmol)から、標記目的化合物(265 mg, 収率71%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.68 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.08 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.51 (1H, m), 3.73 (4H, m), 3.01 (4H, m), 2.01 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.58 (4H, m);
MS (ESI, m/z): 396 (M+H)⁺;
mp. 198-201 ℃。

実施例１００

N⁴-シクロヘキシル-N²-(4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号１１）
実施例１と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(205 mg, 1.00 mmol)とシクロヘキシルアミン(0.126 ml, 1.10 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.26 ml, 1.50 mmol)から、2-クロロ-N-シクロヘキシルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(220 mg, 収率82%)を得、2-クロロ-N-シクロヘキシルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(220 mg, 0.82 mmol)と、4-(4-モルホリノ)アニリン(146 mg, 0.82 mmol)から、標記目的化合物(182 mg, 収率54%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.69 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.68 (2H, d, J=9.3 Hz), 7.35 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.07 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.85 (2H, d, J=9.3 Hz), 4.08 (1H, m), 3.73 (4H, m), 3.01 (4H, m), 1,99 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.66 (1H, m), 1.34 (4H, m), 1.17 (1H, m);
MS (ESI, m/z): 410 (M+H)⁺;
mp. 208-210 ℃。

実施例１０１

N⁴-イソプロピル-N²-(4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号６）
実施例１と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(205 mg, 1.00 mmol)とイソプロピルアミン(0.102 ml, 1.20 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.261 ml, 1.50 mmol)から、2-クロロ-N-イソプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(206 mg, 収率90%)を得、2-クロロ-N-イソプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(206 mg, 0.903 mmol)と、4-(4-モルホリノ)アニリン(161 mg, 0.903 mmol)から、標記目的化合物(214 mg, 収率64%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.67 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.08 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.45 (1H, m), 3.73 (4H, m), 3.01 (4H, m), 1,25 (6H, d, J=6.7 Hz);
MS (ESI, m/z): 370 (M+H)⁺;
mp. 148-150 ℃。

実施例１０２

N⁴-エチル-N²-(4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号３）
実施例１と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(205 mg, 1.00 mmol)とエチルアミン塩酸塩(98 mg, 1.20 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.261 ml, 1.50 mmol)から、2-クロロ-N-エチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(205 mg, 収率96%)を得、2-クロロ-N-エチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(205 mg, 0.959 mmol)と、4-(4-モルホリノ)アニリン(171 mg, 0.959 mmol)から、標記目的化合物(192 mg, 収率56%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.69 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.69 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.53 (1H, t, J=5.3 Hz), 7.09 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.86 (2H, d, J=9.0 Hz), 3.73 (4H, m), 3.52 (2H, m), 3.01 (4H, m), 1,22 (3H, t, J=7.0 Hz);
MS (ESI, m/z): 356 (M+H)⁺;
mp. 213-215 ℃。

実施例１０３

N⁴-(シクロプロピルメチル)-N²-(4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号１２）
実施例１と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(205 mg, 1.00 mmol)と(アミノメチル)シクロプロパン(0.104 ml, 1.20 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.261 ml, 1.50 mmol)から、2-クロロ-N-(シクロプロピルメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(220 mg, 収率92%)を得、2-クロロ-N-(シクロプロピルメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(220 mg, 0.92 mmol)と、4-(4-モルホリノ)アニリン(164 mg, 0.92 mmol)から、標記目的化合物(208 mg, 収率59%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.69 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.69 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.66 (1H, t, J=6.0 Hz), 7.10 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.86 (2H, d, J=9.0 Hz), 3.73 (4H, m), 3.37 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.01 (4H, m), 1,18 (1H, m), 0.46 (2H, m), 0.28 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 382 (M+H)⁺;
mp. 190-192 ℃。

実施例１０４

N⁴-(2-アセチルアミノエチル)-N²-(4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(205 mg, 1.00 mmol)とN-アセチルエチレンジアミン(123 mg, 1.20 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.261 ml, 1.50 mmol)を６０℃で反応させ、N-(2-アセチルアミノエチル)-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(223 mg, 収率83%)を得た。N-(2-アセチルアミノエチル)-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(223 mg, 0.825 mmol)と、4-(4-モルホリノ)アニリン(147 mg, 0.825 mmol)をエタノール(5 ml)-水(1 ml)混合溶媒中、加熱還流し、標記目的化合物(133 mg, 収率39%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.72 (1H, s), 7.97 (1H, brs), 7.91 (1H, s), 7.68 (2H, brs), 7.57 (1H, brs), 7.10 (1H, brs), 6.88 (2H, brs), 3.73 (4H, m), 3.54 (2H, m), 3.32 (2H, m), 3.01 (4H, m), 1,81 (3H, s);
MS (ESI, m/z): 413 (M+H)⁺;
mp. 193-195 ℃。

実施例１０５

N⁴-(2-フルオロエチル)-N²-(4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号８）
実施例１と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(205 mg, 1.00 mmol)と2-フルオロエチルアミン塩酸塩(120 mg, 1.20 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.522 ml, 3.00 mmol)から、2-クロロ-N-(2-フルオロエチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(180 mg, 収率78%)を得た。2-クロロ-N-(2-フルオロエチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(180 mg, 0.774 mmol)と、4-(4-モルホリノ)アニリン(138 mg, 0.774 mmol)から、標記目的化合物(71 mg, 収率24%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.76 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.78 (1H, t, J=5.3 Hz), 7.65 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.1 Hz), 6.87 (2H, d, J=9.2 Hz), 4.65 (2H, m), 3.79 (2H, m), 3.73 (4H, m), 3.52 (2H, m), 3.01 (4H, m);
MS (ESI, m/z): 374 (M+H)⁺;
mp. 188-190 ℃。

実施例１０６

N²-(4-モルホリノフェニル)-N⁴-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号９）
実施例１と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(205 mg, 1.00 mmol)とトリフルオロエチルアミン塩酸塩(163 mg, 1.20 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.522 ml, 3.00 mmol)を加熱還流し、2-クロロ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(56 mg, 収率21%)を得た。2-クロロ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(56 mg, 0.208 mmol)と、4-(4-モルホリノ)アニリン(37 mg, 0.208 mmol)から、標記目的化合物(32 mg, 収率37%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.88 (1H, s), 8.18 (1H, t, J=6.4 Hz), 8.01 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.15 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.36 (2H, m), 3.73 (4H, m), 3.02 (4H, m);
MS (ESI, m/z): 410 (M+H)⁺;
mp. 227-229 ℃。

実施例１０７

N⁴-[(3-メタンスルホニルアミノ)プロピル]-N²-(4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１０７−１ N-(3-アミノプロピル)-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
実施例１と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(615 mg, 3.00 mmol)とプロピレン-1,3-ジアミン(1.25 ml, 15.0 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.783 ml, 4.50 mmol)から、N-(3-アミノプロピル)-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(726 mg, 収率100%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.97 (1H, brs), 8.16 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.32 (1H, d, J=5.4 Hz), 3.51 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.61 (2H, t, J=6.8 Hz), 1.66 (2H, quintet, J=6.8 Hz)。

実施例１０７−２ N-[(3-メタンスルホニルアミノ)プロピル]-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
窒素気流下、N-(3-アミノプロピル)-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン（200 mg, 0.824 mmol）の塩化メチレン溶液(5 ml)に、室温でピリジン(0.100 ml, 1.24 mmol)とメタンスルホニルクロリド(0.083 ml, 1.07 mmol)を加えて、３時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで塩化メチレン-メタノール混合溶媒で抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、N-[(3-メタンスルホニルアミノ)プロピル]-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(35 mg, 収率13%)を得た。

実施例１０７−３ N⁴-[(3-メタンスルホニルアミノ)プロピル]-N²-(4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、N-[(3-メタンスルホニルアミノ)プロピル]-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(35 mg, 0.109 mmol)と、4-(4-モルホリノ)アニリン(20 mg, 0.109 mmol)から、標記目的化合物(16 mg, 収率32%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.72 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.68 (2H, d, J=9.3 Hz), 7.54 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.10 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.01 (1H, t, J=5.9 Hz), 6.83 (2H, d, J=9.3 Hz), 3.73 (4H, m), 3.53 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.01 (4H, m), 2.89 (3H, s), 1,84 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 463 (M+H)⁺;
mp. 227-230 ℃。

実施例１０８

N⁴-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-N²-(4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号１３）
実施例１と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(205 mg, 1.00 mmol)と(1R,2S)-フルオロシクロプロピルアミントルエンスルホン酸塩(270 mg, 1.10 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.435 ml, 2.50 mmol)から、2-クロロ-N-(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(42 mg, 収率17%)を得た。2-クロロ-N-(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(42 mg, 0.174 mmol)と、4-(4-モルホリノ)アニリン(31 mg, 0.174 mmol)から、標記目的化合物(25 mg, 収率38%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.79 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.81 (1H, s), 7.74 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.11 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.88 (2H, d, J=9.1 Hz), 4.84 (1H, m), 3.73 (4H, m), 3.01 (4H, m), 2.96 (1H, m), 1.25 (1H, m), 1.21 (1H, m);
MS (ESI, m/z): 386 (M+H)⁺;
mp. 197-200 ℃。

実施例１０９

N⁴-シクロプロピル-N²-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号１８５）
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と3-フルオロ-4-モルホリノアニリン(147 mg, 0.75 mmol)を1-ブタノール(5 ml)−１N塩酸水(1 ml)混合溶媒中、加熱還流し、標記目的化合物(160 mg, 収率55%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.08 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=14.1 Hz), 7.96 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.83 (1H, s), 7.47 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.94 (1H, t, J=9.0 Hz), 3.72 (4H, m), 2.95 (1H, m), 2.91 (4H, m), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 386 (M+H)⁺;
mp. 174-176 ℃。

実施例１１０

N⁴-シクロプロピル-N²-(2-モルホリノピリジン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(113 mg, 0.50 mmol)と2-モルホリノ-5-アミノピリジン(90 mg, 0.50 mmol)から、標記目的化合物(73 mg, 収率40%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.78 (1H, s), 8.60 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.12 (1H, dd, J=8.9, 2.7 Hz), 7.94 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.73 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.09 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.80 (1H, d, J=8.9 Hz), 3.71 (4H, m), 3.31 (4H, m), 2.94 (1H, m), 0.80 (2H, m), 0.65 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 369 (M+H)⁺;
mp. 222-225 ℃。

実施例１１１

N⁴-シクロプロピル-N²-(5-モルホリノピリジン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１１１−１ 5-モルホリノ-2-ニトロピリジン
窒素気流下、5-ブロモ-2-ニトロピリジン(5.14 g, 25.3 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(25 ml)に、室温でモルホリン(2.43 g, 27.9 mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(470 mg, 1.27 mmol)、炭酸カリウム(3.85 g, 27.9 mmol)を加えて、８０℃で１３時間反応させた。反応液に酢酸エチルを加え、生じた固体をろ過により除き、有機層を水、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して、5-モルホリノ-2-ニトロピリジン(1.68 g, 収率32%)を得た。

実施例１１１−２ 2-アミノ-5-モルホリノピリジン
実施例４４−２と同様にして、5-モルホリノ-2-ニトロピリジン(1.05 g, 5.0 mmol)と10％パラジウム炭素触媒(532 mg, 0.50 mmol)から、2-アミノ-5-モルホリノピリジン(510 mg, 収率57%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 7.60 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.9, 2.8 Hz), 6.40 (1H, d, J=8.9 Hz), 5.40 (2H, brs), 3.70 (4H, m), 2.89 (4H, m)。

実施例１１１−３ N⁴-シクロプロピル-N²-(5-モルホリノピリジン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
窒素気流下、2−クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(113 mg, 0.50 mmol)と5-モルホリノピリジン-2-アミン(90 mg, 0.50 mmol)の混合物を１５０℃で５時間反応させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(13 mg, 収率7%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.51 (1H, s), 8.46 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.98 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.93 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.88 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J=9.1, 3.0 Hz), 7.15 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.75 (4H, m), 3.06 (4H, m), 2.95 (1H, m), 0.84 (2H, m), 0.66 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 369 (M+H)⁺;
mp. 209-212 ℃. (dec.)。

実施例１１２

N²-(3-クロロ-4-モルホリノフェニル)-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号４５３）
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)とN-(4-アミノ-2-クロロフェニル)モルホリン(160 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(165 mg, 収率55%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.12 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.85 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.69 (1H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.9 Hz), 3.72 (4H, m), 2.94 (1H, m), 2.89 (4H, m), 0.87 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 402 (M+H)⁺;
mp. 214-216 ℃。

実施例１１３

1-(4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド（例示化合物番号６４）
実施例１１３−１ 1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
窒素気流下、4-フルオロニトロベンゼン(2.12 g, 15.0 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(15 ml)に、室温でトリエチルアミン(3.14 ml, 19.5 mmol)、イソニペコタミド(1.92 g, 15.0 mmol)を加えて、１００℃で６時間反応させた。反応液を水に注いで、生じた固体をろ取し、1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド(3.41 g, 収率91%)を得た。

実施例１１３−２ 1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
実施例４４−２と同様にして、1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド(1.25 g, 5.00 mmol)と10％パラジウム炭素触媒(532 mg, 0.50 mmol)から、1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド(1.00 g, 収率91%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.65 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.47 (1H, brs), 5.28 (1H, brs), 3.50 (2H, m), 3.43 (2H, brs), 2.63 (2H, m), 2.25 (1H, m), 1.98 (2H, m), 1.89 (2H, m)。

実施例１１３−３ 1-(4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド(164 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(237 mg, 収率77%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.70 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.73 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.67 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.27 (1H, s), 7.08 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.76 (1H, s), 3.56 (2H, m), 2.95 (1H, m), 2.55 (2H, m), 2.18 (1H, m), 1.78 (2H, m), 1.66 (2H, m), 0.81 (2H, m), 0.65 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 409 (M+H)⁺;
mp. 274-276 ℃。

実施例１１４

N⁴-シクロプロピル-N²-(3-メトキシ-4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号６５１）
実施例１１４−１ 4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)モルホリン
窒素気流下、2-ブロモ-5-ニトロアニソール(2.50 g, 10.8 mmol)、ジベンジリデンアセトンパラジウム(124 mg, 0.216 mmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(202 mg, 0.324 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(1.55 g, 16.2 mmol)のトルエン溶液(20 ml)に、室温でモルホリン(1.50 ml, 17.3 mmol)を加えて、８０℃で７時間反応させた。反応溶媒を減圧下、濃縮し、水に注いで塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)モルホリン(1.67 g, 収率65%)を得た。

実施例１１４−２ 3-メトキシ-4-モルホリノアニリン
実施例４４−２と同様にして、4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)モルホリン(1.19 g, 5.00 mmol)と10％パラジウム炭素触媒(532 mg, 0.500 mmol)から、3-メトキシ-4-モルホリノアニリン(530 mg, 収率51%)を得た。

実施例１１４−３ N⁴-シクロプロピル-N²-(3-メトキシ-4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(225 mg, 1.00 mmol)と3-メトキシ-4-モルホリノアニリン(208 mg, 1.00 mmol)から、標記目的化合物(210 mg, 収率53%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.78 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.69 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.56 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 7.11 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.78 (1H, d, J=8.6 Hz), 3.76 (3H, s), 3.70 (4H, m), 3.01 (1H, m), 2.89 (4H, m), 0.79 (2H, m), 0.66 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 398 (M+H)⁺;
mp. 167-169 ℃。

実施例１１５

N⁴-シクロプロピル-N²-(3-メチル-4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号５８５）
実施例１１５−１ 4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)モルホリン
窒素気流下、2-フルオロ-5-ニトロトルエン(2.33 g, 15.0 mmol)のアセトニトリル溶液(50 ml)に、室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.92 ml, 22.5 mmol)、モルホリン(1.96 ml, 22.5 mmol)を加えて、１００℃で２０時間反応させた。反応溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)モルホリン(230 mg, 収率7%)を得た。

実施例１１５−２ 3-メチル-4-モルホリノアニリン
実施例４４−２と同様にして、4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)モルホリン(230 mg, 1.03 mmol)と10％パラジウム炭素触媒(110 mg, 0.103 mmol)から、3-メチル-4-モルホリノアニリン(180 mg, 収率90%)を得た。

実施例１１５−３ N⁴-シクロプロピル-N²-(3-メチル-4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(113 mg, 0.50 mmol)と3-メチル-4-モルホリノアニリン(96 mg, 0.50 mmol)から、標記目的化合物(80 mg, 収率42%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.78 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.72-7.68 (3H, m), 7.09 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.93 (1H, d, J=9.4 Hz), 3.71 (4H, m), 2.97 (1H, m), 2.77 (4H, m), 2.23 (3H, s), 0.82 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 382 (M+H)⁺;
mp. 210-212 ℃。

実施例１１６

N⁴-シクロプロピル-N²-(3,5-ジフルオロ-4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１１６−１ 4-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)モルホリン
窒素気流下、3,4,5-トリフルオロニトロベンゼン(2.66 g, 15.0 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(20 ml)に、室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.92 ml, 22.5 mmol)、モルホリン(1.96 ml, 22.5 mmol)を加えて、８０℃で３時間反応させた。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)モルホリン(2.62 g, 収率72%)を得た。

実施例１１６−２ 3,5-ジフルオロ-4-モルホリノアニリン
実施例４４−２と同様にして、4-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)モルホリン(1.22 g, 5.00 mmol)と10％パラジウム炭素触媒(532 mg, 0.50 mmol)から、3,5-ジフルオロ-4-モルホリノアニリン(890 mg, 収率76%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 6.17 (2H, d, J=11.0 Hz), 3.79 (4H, m), 3.69 (2H, brs), 3.07 (4H, m)。

実施例１１６−３ N⁴-シクロプロピル-N²-(3,5-ジフルオロ-4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と3,5-ジフルオロ-4-モルホリノアニリン(160 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(197 mg, 収率65%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.36 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.95 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.70 (2H, d, J=12.9 Hz), 7.16 (1H, d, J=5.5 Hz), 3.67 (4H, m), 3.01 (4H, m), 2.94 (1H, m), 0.84 (2H, m), 0.69 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 404 (M+H)⁺;
mp. 229-231 ℃。

実施例１１７

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１１７−１ 4-(4-アミノフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール
窒素気流下、4-ブロモ-N,N-ビス(トリメチルシリル)アニリン(1.82 g, 5.74 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(15 ml)に、−７８℃で１．５８Ｍn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(4.00 ml, 6.32 mmol)を加えて、３０分間反応させた。反応液にテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(0.637 ml, 6.89 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5 ml) を加えて、室温まで昇温した後、５時間反応させた。さらに、反応液に４Ｎ塩酸水を加えてｐＨ＝１に調整し、３０分間反応させた。反応液を水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、ジエチルエーテルで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた固体を塩化メチレンで洗浄し、4-(4-アミノフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(370 mg, 収率33%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 7.11 (2H, d, J=8.2 Hz), 6.51 (2H, d, J=8.2 Hz), 4.88 (2H, s), 4.65 (1H, s), 3.74 (2H, m), 3.65 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.49 (2H, m)。

実施例１１７−２ N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と4-(4-アミノフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(145 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(150 mg, 収率55%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.08 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.14 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.14 (1H, m), 4.21 (2H, d, J=2.7 Hz), 3.81 (2H, t, J =5.5 Hz), 2.98 (1H, m), 2.43 (2H, m), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 365 (M+H)⁺;
mp. 209-212 ℃。

実施例１１８

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号７６）
窒素気流下、AD mix-α(156 mg, 0.14 mmol)の2-メチル-2-プロパノール(1 ml)−水(1 ml)混合溶媒に、室温でメタンスルホンアミド(14 mg, 0.15 mmol)を加えて、３０分間反応させた。反応液に実施例１１７−２で得られたN⁴-シクロプロピル-N²-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(36 mg, 0.10 mmol)を加えて、１１時間反応させた。反応液に亜硫酸ナトリウムを加えた後、塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(12 mg, 収率30%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.91 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.74 (1H, s), 7.35 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.3 Hz), 4.57 (1H, s), 4.51 (1H, d, J=6.7 Hz), 3.76 (1H, m), 3.66-3.57 (3H, m), 3.42 (1H, t, J = 10.4 Hz), 2.97 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.57 (1H, m), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 399(M+H)⁺;
mp. 199-201 ℃。

実施例１１９

N²-{4-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジノ]-3-フルオロフェニル}-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号２３８）
実施例１１９−１ 4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
窒素気流下、3,4-ジフルオロニトロベンゼン(4.77 g, 30.0 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(30 ml)に、室温で炭酸カリウム(4.15 g, 30.0 mmol)とN-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン(5.59 g, 30.0 mmol)を加えて、８０℃で６時間反応させた。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.72 g, 収率59%)を得た。

実施例１１９−２ 4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例４４−２と同様にして、4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.72 g, 17.6 mmol)と10％パラジウム炭素触媒(1.87 g, 1.76 mmol)から、4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.66 g, 収率90%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 6.78 (1H, t, J=8.8 Hz), 6.42 (1H, dd, J=13.5, 2.7 Hz), 6.39 (1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 3.57-3.55 (6H, m), 2.90 (4H, m), 1.48 (9H, s)。

実施例１１９−３ N²-{4-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジノ]-3-フルオロフェニル}-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(451 mg, 2.00 mmol)と4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(590 mg, 2.00 mmol)から、標記目的化合物(590 mg, 収率61%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 7.90 (1H, d, J=14.9 Hz), 7.67 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.19 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.08 (1H, m), 6.89-6.85 (2H, m), 5.27 (1H, brs), 3.60 (4H, m), 3.01-2.96 (5H, m), 1.49 (9H, s), 0.99 (2H, m), 0.77 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 485 (M+H)⁺;
mp. 112-115 ℃。

実施例１２０

N⁴-シクロプロピル-N²-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号１８７）
実施例３９と同様にして、実施例１１９−３で得られたN⁴-シクロプロピル-N²-{4-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジノ]-3-フルオロフェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(560 mg, 1.16 mmol)とトリフルオロ酢酸(5 ml)から、標記目的化合物(345 mg, 収率78%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.04 (1H, s), 8.07 (1H, dd, J=16.0, 2.0 Hz), 7.96 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.81 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.45 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.90 (1H, t, J=8.6 Hz), 2.95 (1H, m), 2.82 (8H, brs), 2.20 (1H, brs), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 385 (M+H)⁺;
mp. 188-191 ℃。

実施例１２１

N²-[4-(4-アセチルピペラジノ)-3-フルオロフェニル]-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号２１５）
実施例４６と同様にして、実施例１２０で得られたN⁴-シクロプロピル-N²-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(38 mg, 0.10 mmol)とピリジン(0.02 ml, 0.247 mmol)、無水酢酸(0.02 ml, 0.212 mmol)から、標記目的化合物(24 mg, 収率56%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.08 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J=15.8, 1.9 Hz), 7.96 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.82 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.46 (1H, dd, J=8.6, 1.9 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.94 (1H, t, J=8.6 Hz), 3.57 (4H, m), 2.96-2.91 (3H, m), 2.86 (2H, m), 2.03 (3H, s), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 427 (M+H)⁺;
mp. 230-232 ℃。

実施例１２２

N⁴-シクロプロピル-N²-[3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号１２８）
窒素気流下、実施例１２０で得られたN⁴-シクロプロピル-N²-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(38 mg, 0.10 mmol)のエタノール溶液(2 ml)に、室温で37％ホルムアルデヒド水溶液(1 ml)、ギ酸(1 ml)を加えて、加熱還流下、４時間反応させた。反応溶媒を減圧下、留去して得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(21 mg, 収率53%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.04 (1H, s), 8.01 (1H, dd, J=16.0, 2.2 Hz), 7.96 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.81 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.45 (1H, dd, J=9.2, 2.2 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.92 (1H, t, J=9.2 Hz), 2.96-2.91 (5H, m), 2.45 (4H, m), 2.22 (3H, s), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 399 (M+H)⁺;
mp. 177-180 ℃。

実施例１２３

N⁴-シクロプロピル-N²-[3-フルオロ-4-(4-メトキシカルボニルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号２３１）
窒素気流下、実施例１２０で得られたN⁴-シクロプロピル-N²-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(38 mg, 0.10 mmol)の塩化メチレン溶液(5 ml)に、室温でトリエチルアミン(0.021 ml, 0.15 mmol)、クロロギ酸メチル(0.010 ml, 0.13 mmol)を加えて、１時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(28 mg, 収率64%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.08 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J=16.0, 2.0 Hz), 7.96 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.81 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.45 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.94 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.62 (3H, s), 3.51 (4H, m), 2.94 (1H, m), 2.88 (4H, m), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 443 (M+H)⁺;
mp. 190-192 ℃。

実施例１２４

N⁴-シクロプロピル-N²-[3-フルオロ-4-(4-メタンスルホニルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号２４１）
窒素気流下、実施例１２０で得られたN⁴-シクロプロピル-N²-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(38 mg, 0.10 mmol)の塩化メチレン溶液(5 ml)に、室温でピリジン(0.012 ml, 0.15 mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.010 ml, 0.13 mmol)を加えて、１時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(23 mg, 収率50%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.10 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.97 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.83 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.49 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.99 (1H, t, J=9.0 Hz), 3.26 (4H, m), 3.02 (4H, m), 2.95 (1H, m), 2.93 (3H, m), 0.84 (2H, m), 0.68 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 463 (M+H)⁺;
mp. 110-112 ℃。

実施例１２５

N⁴-シクロプロピル-N²-[3-メチル-4-(4-メチルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号５８８）
実施例１２５−１ 3-メチル-4-(4-メチルピペラジノ)ニトロベンゼン
実施例４４−１と同様にして、2-フルオロ-5-ニトロトルエン(3.10 g, 20.0 mmol)と炭酸カリウム(4.15 g, 30.0 mmol)、N-メチルピペラジン(3.33 ml, 30.0 mmol)を、１２０℃で反応させ、3-メチル-4-(4-メチルピペラジノ)ニトロベンゼン(4.54 g, 収率97%)を得た。

実施例１２５−２ 3-メチル-4-(4-メチルピペラジノ)アニリン
実施例４４−２と同様にして、3-メチル-4-(4-メチルピペラジノ)ニトロベンゼン(4.54 g, 19.3 mmol)と10％パラジウム炭素触媒(2.05 g, 1.93 mmol)から、3-メチル-4-(4-メチルピペラジノ)アニリン(3.56 g, 収率90%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 6.89 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.56 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.56 (1H, dd, J=8.2, 2.7 Hz), 3.44 (2H, s), 2.86 (4H, m), 2.55 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.23 (3H, s)。

実施例１２５−３ N⁴-シクロプロピル-N²-[3-メチル-4-(4-メチルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と3-メチル-4-(4-メチルピペラジノ)アニリン(154 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(102 mg, 収率34%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.76 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.72-7.66 (3H, m), 7.09 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.92 (1H, d, J=9.0 Hz), 2.97 (1H, m), 2.78 (4H, m), 2.46 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.21 (3H, s), 0.81 (2H, m), 0.66 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 395 (M+H)⁺;
mp. 150-153 ℃。

実施例１２６

4-{4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-フルオロフェニル}ピペラジノ酢酸（例示化合物番号２０４）
実施例１２６−１ 4-{4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-フルオロフェニル}ピペラジノ酢酸tert-ブチル
窒素気流下、実施例１２０で得られたN⁴-シクロプロピル-N²-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(38 mg, 0.10 mmol)のアセトニトリル溶液(5 ml)に、室温でトリエチルアミン(0.042 ml, 0.30 mmol)、ブロモ酢酸tert-ブチル(0.018 ml, 0.12 mmol)を加えて、３時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、4-{4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-フルオロフェニル}ピペラジノ酢酸tert-ブチル(48 mg, 収率96%)を得た。

実施例１２６−２ 4-{4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-フルオロフェニル}ピペラジノ酢酸
窒素気流下、4-{4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-フルオロフェニル}ピペラジノ酢酸tert-ブチル(48 mg, 0.096 mmol)の塩化メチレン溶液(4 ml)に、室温でトリフルオロ酢酸(2 ml)を加えて、３時間反応させた。反応溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(35 mg, 収率82%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.39 (1H, brs), 8.15 (1H, brs), 8.05 (1H, d, J=13.7, 2.2 Hz), 8.03 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.47 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.17 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.01 (1H, t, J=9.2 Hz), 4.00 (2H, s), 3.31 (4H, m), 3.21 (4H, m), 2.96 (1H, m), 0.84 (2H, m), 0.70 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 443(M+H)⁺;
mp. 206-209 ℃. (dec.)。

実施例１２７

N²-{4-[4-(アミノアセチル)ピペラジノ]-3-フルオロフェニル}-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号２２５）
実施例１２７−１ N²-(4-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノアセチル]ピペラジノ}-3-フルオロフェニル)-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
窒素気流下、N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシン(21 mg, 0.12 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5 ml)に、室温で1,1-カルボニルジイミダゾール(19 ml, 0.12 mmol)を加えて、１時間反応させた。反応液に、実施例１２０で得られたN⁴-シクロプロピル-N²-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(38 mg, 0.100 mmol)を加えて、１時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、N²-(4-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノアセチル]ピペラジノ}-3-フルオロフェニル)-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(20 mg, 収率37%)を得た。

実施例１２７−２ N²-{4-[4-(アミノアセチル)ピペラジノ]-3-フルオロフェニル}-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
窒素気流下、N²-(4-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノアセチル]ピペラジノ}-3-フルオロフェニル)-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(20 mg, 0.037 mmol)の塩化メチレン溶液(4 ml)に、室温でトリフルオロ酢酸(2 ml)を加えて、３時間反応させた。反応溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(11 mg, 収率67%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.10 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.97 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.84 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.47 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.95 (1H, t, J=9.2 Hz), 3.62 (2H, m), 3.50 (2H, m), 3.39 (2H, s), 2.97-2.86 (5H, m), 2.17 (2H, brs), 0.84 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 442 (M+H)⁺;
mp. 140-142 ℃。

実施例１２８

N²-{4-[4-(ヒドロキシアセチル)ピペラジノ]-3-フルオロフェニル}-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号２２６）
窒素気流下、実施例１２０で得られたN⁴-シクロプロピル-N²-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(38 mg, 0.10 mmol)の塩化メチレン(4 ml)-N,N-ジメチルホルムアミド(1 ml)混合溶液に、室温でグリコール酸(10 mg, 0.13 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 ml, 0.20 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(29 mg, 0.15 mmol)を加えて、４時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(17 mg, 収率38%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.10 (1H, s), 8.07 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.97 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.84 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.47 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.95 (1H, t, J=9.0 Hz), 4.61 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.13 (2H, d, J=5.6 Hz), 3.61 (2H, m), 3.49 (2H, m), 3.39 (2H, s), 2.97-2.86 (5H, m), 0.84 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 443 (M+H)⁺;
mp. 142-145 ℃。

実施例１２９

4-{4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-フルオロフェニル}ピペラジノアセトアミド（例示化合物番号２０６）
窒素気流下、実施例１２０で得られたN⁴-シクロプロピル-N²-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(38 mg, 0.10 mmol)のアセトン溶液(5 ml)に、室温で炭酸カリウム(41 mg, 0.30 mmol)、2-ブロモアセトアミド(17 mg, 0.12 mmol)を加えて、３時間反応させた。反応液を水に注いで塩化メチレンで抽出、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(13 mg, 収率29%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.07 (1H, brs), 8.05 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.96 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.83 (1H, brs), 7.47 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.19 (1H, brs), 7.16-7.12 (2H, m), 6.94 (1H, t, J=9.0 Hz), 3.00-2.89 (7H, m), 2.58 (4H, m), 0.84 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 442 (M+H)⁺;
mp. 135-138 ℃。

実施例１３０

N⁴-シクロプロピル-N²-[3-フルオロ-4-(4-ヒドロキシピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号３３０）
実施例１３０−１ 3-フルオロ-4-(4-ヒドロキシピペリジノ)ニトロベンゼン
窒素気流下、3,4-ジフルオロニトロベンゼン(3.18 g, 20.0 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(20 ml)に、室温で4-ヒドロキシピペリジン(3.03 g, 30.0 mmol)を加えて、１２０℃で１０時間反応させた。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、3-フルオロ-4-(4-ヒドロキシピペリジノ)ニトロベンゼン(4.45 g, 収率93%)を得た。

実施例１３０−２ 3-フルオロ-4-(4-ヒドロキシピペリジノ)アニリン
実施例４４−２と同様にして、3-フルオロ-4-(4-ヒドロキシピペリジノ)ニトロベンゼン(4.45 g, 18.5 mmol)と10％パラジウム炭素触媒(1.97 g, 1.85 mmol)から、3-フルオロ-4-(4-ヒドロキシピペリジノ)アニリン(3.42 g, 収率88%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 6.81 (1H, t, J=8.8 Hz), 6.42 (1H, dd, J=13.5, 2.7 Hz), 6.39 (1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 3.81 (1H, m), 3.53 (2H, brs), 3.20 (2H, m), 2.75 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.42 (1H, d, J=3.9 Hz)。

実施例１３０−３ N⁴-シクロプロピル-N²-[3-フルオロ-4-(4-ヒドロキシピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と3-フルオロ-4-(4-ヒドロキシピペリジノ)アニリン(158 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(8 mg, 収率3%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.03 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=18.0 Hz), 7.96 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.81 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.43 (1H, dd, J=9.0, 2.0 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.92 (1H, t, J=9.0 Hz), 4.65 (1H, d, J=4.5 Hz), 3.57 (1H, m), 3.14 (2H, m), 2.94 (1H, m), 2.68 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.53 (2H, m), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 400 (M+H)⁺;
mp. 111-114 ℃。

実施例１３１

N⁴-シクロプロピル-N²-[3-フルオロ-4-(3-ヒドロキシピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号３３７）
実施例１３１−１ 3-フルオロ-4-(3-ヒドロキシピペリジノ)ニトロベンゼン
実施例１３０と同様にして、3,4-ジフルオロニトロベンゼン(2.39 g, 15.0 mmol)と炭酸カリウム(3.11 g, 22.5 mmol)、3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩(3.33 ml, 30.0 mmol)を、１２０℃で反応させ、3-フルオロ-4-(3-ヒドロキシピペリジノ)ニトロベンゼン(3.44 g, 収率95%)を得た。

実施例１３１−２ 3-フルオロ-4-(3-ヒドロキシピペリジノ)アニリン
実施例４４−２と同様にして、3-フルオロ-4-(3-ヒドロキシピペリジノ)ニトロベンゼン(3.44 g, 14.3 mmol)と10％パラジウム炭素触媒(1.52 g, 1.43 mmol)から、3-フルオロ-4-(3-ヒドロキシピペリジノ)アニリン(2.41 g, 収率80%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 6.80 (1H, t, J=8.8 Hz), 6.42 (1H, dd, J=13.3, 2.4 Hz), 6.38 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 3.94 (1H, s), 3.55 (2H, brs), 3.01 (1H, m), 2.93 (2H, m), 2.84 (1H, m), 2.57 (1H, m), 1.95 (1H, m), 1.72-1.60 (3H, m)。

実施例１３１−３ N⁴-シクロプロピル-N²-[3-フルオロ-4-(3-ヒドロキシピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と3-フルオロ-4-(3-ヒドロキシピペリジノ)アニリン(158 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(45 mg, 収率15%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.07 (1H, s), 8.06-7.95 (2H, m), 7.86 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.43 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.91 (1H, t, J=9.0 Hz), 4.76 (1H, d, J=4.3 Hz), 3.60 (1H, m), 3.24 (1H, m), 3.07 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.53 (1H, m), 2.36 (1H, m), 1.89 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.57 (1H, m), 1.19 (1H, m), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 400 (M+H)⁺;
mp. 188-190 ℃。

実施例１３２

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-フルオロフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１３２−１ 1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2,2,5,5-テトラメチル[1,2,5]アザジシロリジン
窒素気流下、4-ブロモ-3-フルオロアニリン(5.07 g, 26.7 mmol)の塩化メチレン溶液(50 ml)に、０℃でトリエチルアミン(9.30 ml, 66.7 mmol)、1,2-ビス(クロロジメチルシリル)エタン(6.03 g, 28.0 mmol)の塩化メチレン溶液(10 ml)を加えて、２９時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して、1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2,2,5,5-テトラメチル[1,2,5]アザジシロリジン(8.87 g, 収率100%)を得た。

実施例１３２−２ 4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール
実施例１１７−１と同様にして、1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2,2,5,5-テトラメチル[1,2,5]アザジシロリジン(955 mg, 2.87 mmol)と１．５８Ｍ n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.00 ml, 3.16 mmol)、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(0.318 ml, 3.44 mmol)から、4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(190 mg, 収率31%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 7.20 (1H, dd, J=9.8, 8.6 Hz), 6.32 (1H, dd, J=8.6, 2.3 Hz), 6.24 (1H, dd, J=14.9, 2.3 Hz), 5.20 (2H, s), 4.87 (1H, s), 3.74 (2H, m), 3.64 (2H, m), 2.09 (2H, m), 1.46 (2H, m)。

実施例１３２−３ N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-フルオロフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１１７−２と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(158 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(173 mg, 収率60%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.33 (1H, s), 8.11 (1H, dd, J=14.9, 1.8 Hz), 7.99 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.90 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.50 (1H, dd, J=9.0, 1.8 Hz), 7.22 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.16 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.02 (1H, brs), 4.20 (2H, d, J=2.4 Hz), 3.80 (2H, m), 2.96 (1H, m), 2.41 (2H, m), 0.84 (2H, m), 0.68 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 383 (M+H)⁺。

実施例１３３

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-4-イル)-3-フルオロフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号３５８）
実施例１１８と同様にして、実施例１３２−３で得られたN⁴-シクロプロピル-N²-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-フルオロフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(38 mg, 0.10 mmol)、AD mix-α(198 mg, 0.18 mmol)とメタンスルホンアミド(19 mg, 0.20 mmol)から、標記目的化合物(4 mg, 収率10%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.19 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.98 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.86 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.45-7.43 (2H, m), 7.15 (1H, d, J=5.3 Hz), 4.74 (1H, s), 4.69 (1H, d, J=6.7 Hz), 4.00 (1H, m), 3.67-3.55 (3H, m), 3.40 (1H, t, J=10.6 Hz), 2.96 (1H, m), 2.20 (1H, m), 1.57 (1H, m), 0.84 (2H, m), 0.68 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 417 (M+H)⁺;
mp. 236-238 ℃。

実施例１３４

N²-[4-(4-アミノピペリジノ)-3-フルオロフェニル]-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号３３９）
実施例１３４−１ [1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジノ]カルバミン酸tert-ブチル
実施例４４−１と同様にして、3,4-ジフルオロニトロベンゼン(2.39 g, 15.0 mmol)とトリエチルアミン(3.14 ml, 22.5 mmol)、4-(tert-ブトキシカルボニル)アミノピペリジン(4.50 g, 22.5 mmol)から、[1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジノ]カルバミン酸tert-ブチル(3.68 g, 収率72%)を得た。

実施例１３４−２ [1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペリジノ]カルバミン酸tert-ブチル
実施例４４−２と同様にして、[1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジノ]カルバミン酸tert-ブチル(3.68 g, 10.8 mmol)と10％パラジウム炭素触媒(1.21 g, 1.08 mmol)から、[1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペリジノ]カルバミン酸tert-ブチル(2.90 g, 収率86%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 6.80 (1H, t, J=8.8 Hz), 6.42 (1H, dd, J=13.7, 2.7 Hz), 6.38 (1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 4.49 (1H, brs), 3.55 (1H, s), 3.53 (2H, brs), 3.22 (2H, m), 2.70 (2H, m), 2.03 (2H, m), 1.59 (2H, m), 1.46 (9H, s)。

実施例１３４−３ N²-{4-[4-(tert-ブトキシカルボニル)アミノピペリジノ]-3-フルオロフェニル}-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(451 mg, 2.00 mmol)と[1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペリジノ]カルバミン酸tert-ブチル(618 mg, 2.00 mmol)から、N²-{4-[4-(tert-ブトキシカルボニル)アミノピペリジノ]-3-フルオロフェニル}-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(820 mg, 収率82%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 7.86 (1H, dd, J=14.9, 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.18 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.07 (1H, dd, J=8.9, 2.0 Hz), 6.90 (1H, t, J=8.9 Hz), 6.88 (1H, brs), 5.29 (1H, brs), 4.50 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.31 (2H, m), 2.99 (1H, m), 2.75 (2H, m), 2.05 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.47 (9H, s), 0.99 (2H, m), 0.77 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 499 (M+H)⁺。

実施例１３４−４ N²-[4-(4-アミノピペリジノ)-3-フルオロフェニル]-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例４５と同様にして、N²-{4-[4-(tert-ブトキシカルボニル)アミノピペリジノ]-3-フルオロフェニル}-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(820 mg, 1.64 mmol)とトリフルオロ酢酸(5 ml)から、標記目的化合物(446 mg, 収率68%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.02 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=16.4 Hz), 7.95 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.80 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.42 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.92 (1H, t, J=9.0 Hz), 3.17 (2H, m), 2.94 (1H, m), 2.67-2.58 (3H, m), 1.77 (2H, m), 1.49 (2H, brs), 1.38 (2H, m), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 399 (M+H)⁺;
mp. 123-126 ℃。

実施例１３５

N²-[4-(4-アセチルアミノピペリジノ)-3-フルオロフェニル]-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号３４８）
実施例４６と同様にして、実施例１３４−４で得られたN²-[4-(4-アミノピペリジノ)-3-フルオロフェニル]-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(40 mg, 0.10 mmol)、ピリジン(0.020 ml, 0.247 mmol)、無水酢酸(0.020 ml, 0.212 mmol)から、標記目的化合物(20 mg, 収率45%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.05 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.96 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.85-7.80 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J=9.2, 2.0 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.1 Hz), 6.94 (1H, t, J=9.2 Hz), 3.64 (1H, m), 3.19 (2H, m), 2.94 (1H, m), 2.67 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.81 (3H, s), 1.52 (2H, m), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 441 (M+H)⁺;
mp. 139-142 ℃。

実施例１３６

N²-[4-(4-メトキシカルボニルアミノピペリジノ)-3-フルオロフェニル]-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号３４９）
実施例７７と同様にして、実施例１３４−４で得られたN²-[4-(4-アミノピペリジノ)-3-フルオロフェニル]-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(40 mg, 0.10 mmol)とトリエチルアミン(0.021 ml, 0.15 mmol)、クロロギ酸メチル(0.010 ml, 0.13 mol)から、標記目的化合物(15 mg, 収率33%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.04 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.96 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.81 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.44 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.18 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.93 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.52 (3H, s), 3.40 (1H, m), 3.19 (2H, m), 2.94 (1H, m), 2.66 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.55 (2H, m), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 457 (M+H)⁺;
mp. 120-122 ℃。

実施例１３７

N²-[4-(4-メタンスルホニルアミノピペリジノ)-3-フルオロフェニル]-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号３５３）
窒素気流下、実施例１３４−４で得られたN²-[4-(4-アミノピペリジノ)-3-フルオロフェニル]-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(40 mg, 0.10 mmol)の塩化メチレン溶液(5 ml)に、室温でトリエチルアミン(0.021 ml, 0.15 mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.010 ml, 0.13 mmol)を加えて、３０分間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(17 mg, 収率36%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.04 (1H, s), 8.01 (1H, dd, J=15.6, 1.9 Hz), 7.96 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.81 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.44 (1H, dd, J=8.8, 1.9 Hz), 7.13 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.93 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.25 (1H, m), 3.20 (2H, m), 2.94 (3H, s), 2.94 (1H, m), 2.68 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.60 (2H, m), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 477 (M+H)⁺;
mp. 147-149 ℃。

実施例１３８

N⁴-シクロプロピル-N²-[3-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号３５７）
窒素気流下、実施例１３２−３で得られたN⁴-シクロプロピル-N²-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-フルオロフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(40 mg, 0.105 mmol)の塩化メチレン溶液(5 ml)に、室温でトリエチルシラン(0.050 ml, 0.315 mmol)、トリフルオロ酢酸(2 ml)を加えて、加熱還流下、８時間反応させた。反応溶媒を減圧下、留去して得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(25 mg, 収率62%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.18 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=14.5 Hz), 7.97 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.85 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.6, 2.1 Hz), 7.15 (1H, t, J=8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J=5.3 Hz), 3.93 (2H, m), 3.44 (2H, m), 2.98-2.91 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.65 (2H, m), 0.84 (2H, m), 0.68 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 385 (M+H)⁺;
mp. 196-198 ℃。

実施例１３９

N⁴-シクロペンチル-N²-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号４４１）
実施例１３９−１ N⁴-シクロペンチル-N²-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジノ)-3-フルオロフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、実施例５０で得られた2-クロロ-N-シクロペンチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(380 mg, 1.50 mmol)と実施例１１９−２で得られた4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(443 mg, 1.50 mmol)から、N⁴-シクロペンチル-N²-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジノ)-3-フルオロフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(586 mg, 収率76%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 7.85 (1H, dd, J=15.1, 2.1 Hz), 7.59 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.17 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.11 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J=8.8, 2.1 Hz), 6.90 (1H, t, J=8.8 Hz), 4.83 (1H, m), 4.55 (1H, m), 3.60 (4H, m), 2.97 (4H, m), 2.18 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.49 (9H, s);
MS (ESI, m/z): 513 (M+H)⁺。

実施例１３９−２ N⁴-シクロペンチル-N²-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例４５と同様にして、N⁴-シクロペンチル-N²-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジノ)-3-フルオロフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(580 mg, 1.13 mmol)とトリフルオロ酢酸(5 ml)から、標記目的化合物(203 mg, 収率43%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.97 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.90 (1H, dd, J=16.0, 2.4 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.38 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.90 (1H, t, J=8.8 Hz), 4.51 (1H, m), 2.82 (8H, brs), 2.20 (1H, brs), 2.01 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.59 (4H, m);
MS (ESI, m/z): 413 (M+H)⁺;
mp. 152-155 ℃。

実施例１４０

N⁴-シクロペンチル-N²-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号４４０）
実施例１と同様にして、実施例５０で得られた2-クロロ-N-シクロペンチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(190 mg, 0.75 mmol)と3-フルオロ-4-モルホリノアニリン(147 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(194 mg, 収率63%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.01 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.93 (1H, dd, J=16.0, 2.2 Hz), 7.55 (1H, d, J=6.7 Hz), 7.40 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.94 (1H, t, J=8.8 Hz), 4.51 (1H, m), 3.71 (4H, m), 2.92 (4H, m), 2.02 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.61 (4H, m);
MS (ESI, m/z): 414 (M+H)⁺;
mp. 214-216 ℃。

実施例１４１

N⁴-シクロペンチル-N²-[4-(4-ヒドロキシピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号１４１）
実施例１と同様にして、実施例５０で得られた2-クロロ-N-シクロペンチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(190 mg, 0.75 mmol)と実施例７２−２で得られた4-(4-ヒドロキシピペリジノ)アニリン(145 mg, 0.750 mmol)から、標記目的化合物(269 mg, 収率88%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.62 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.64 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.07 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 4.63 (1H, d, J=4.3 Hz), 4.51 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.39 (2H, m), 2.71 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.59 (4H, m), 1.49 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 410 (M+H)⁺;
mp. 123-126 ℃。

実施例１４２

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号７５）
実施例１３８と同様にして、実施例１１７−２で得られたN⁴-シクロプロピル-N²-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(50 mg, 0.137 mmol)とトリエチルシラン(0.064 ml, 0.412 mmol)、トリフルオロ酢酸(2 ml)から、標記目的化合物(22 mg, 収率44%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.91 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.73 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.10 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.6 Hz), 3.94 (2H, m), 3.42 (2H, m), 2.97 (1H, m), 2.67 (1H, m), 1.69-1.58 (4H, m), 0.82 (2H, m), 0.66 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 367 (M+H)⁺;
mp. 193-195 ℃。

実施例１４３

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(4-ジメチルアミノピペリジノ)-3-フルオロフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号３４５）
実施例１２２と同様にして、実施例１３４−４で得られたN²-[4-(4-アミノピペリジノ)-3-フルオロフェニル]-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(60 mg, 0.151 mmol)と37％ホルムアルデヒド水溶液(2 ml)、ギ酸(2 ml)から、標記目的化合物(23 mg, 収率36%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.03 (1H, s), 8.00 (1H, dd, J=16.4, 2.4 Hz), 7.96 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.81 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.92 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.26 (2H, m), 2.94 (1H, m), 2.59 (2H, m), 2.20 (6H, s), 2.13 (1H, m), 1.81 (2H, m), 1.52 (2H, m), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 427 (M+H)⁺;
mp. 164-166 ℃。

実施例１４４

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１４４−１ 4-(4-アミノフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
窒素気流下、4-ブロモ-N,N-ビス(トリメチルシリル)アニリン(1.82 g, 5.74 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(15 ml)に、−７８℃で１．５８Ｍ n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(4.00 ml, 6.32 mmol)を加えて、３０分間反応させた。反応液に1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリドン(1.38 g, 6.89 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5 ml) を加えて、室温まで昇温した後、５時間反応させた。反応液を塩化アンモニウム水溶液に注いでジエチルエーテルで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(4-アミノフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.03 g, 収率61%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 7.25 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.65 (2H, d, J=8.6 Hz), 3.94 (2H, brs), 3.66 (2H, brs), 3.23 (2H, m), 1.92 (2H, m), 1.73-1.62 (3H, m), 1.47 (9H, s)。

実施例１４４−２ N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(1-tert-ブトキシカルボニル-3,6-ジヒドロピリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と4-(4-アミノフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(219 mg, 0.75 mmol)からN⁴-シクロプロピル-N²-[4-(1-tert-ブトキシカルボニル-3,6-ジヒドロピリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(210 mg, 収率60%)を得た。
MS (ESI, m/z): 464 (M+H)⁺。

実施例１４４−３ N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例４５と同様にして、N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(1-tert-ブトキシカルボニル-3,6-ジヒドロピリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(210 mg, 0.453 mmol)とトリフルオロ酢酸(2 ml)から、標記目的化合物(70 mg, 収率43%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.02 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.89 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.77 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.29 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.09 (1H, m), 3.34 (2H, d, J=2.7 Hz), 2.98 (1H, m), 2.90 (2H, t, J=5.7 Hz), 2.31 (2H, m), 2.16 (1H, brs), 0.82 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 364 (M+H)⁺;
mp. 223-225 ℃。

実施例１４５

N²-[4-(4-アセチルピペラジノ)-3-フルオロフェニル]-N⁴-シクロペンチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号４４３）
実施例４６と同様にして、実施例１３９で得られたN⁴-シクロペンチル-N²-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(39 mg, 0.10 mmol)とピリジン(0.024 ml, 0.30 mmol)、無水酢酸(0.019 ml, 0.20 mmol)から、標記目的化合物(35 mg, 収率80%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.03 (1H, s), 7.95 (1H, dd, J=16.0, 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.56 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J=9.0, 2.2 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.94 (1H, t, J=9.0 Hz), 4.51 (1H, m), 3.57 (4H, m), 2.93 (2H, m), 2.86 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.02 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.60 (4H, m);
MS (ESI, m/z): 455 (M+H)⁺;
mp. 254-256 ℃。

実施例１４６

N⁴-シクロペンチル-N²-[4-(4-メトキシカルボニルピペラジノ)-3-フルオロフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号４４４）
実施例７７と同様にして、実施例１３９で得られたN⁴-シクロペンチル-N²-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(39 mg, 0.10 mmol)とトリエチルアミン(0.042 ml, 0.30 mmol)、クロロギ酸メチル(0.015 ml, 0.20 mmol)から、標記目的化合物(34 mg, 収率75%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.02 (1H, s), 7.94 (1H, dd, J=15.6, 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.56 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.94 (1H, t, J=9.0 Hz), 4.50 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.51 (4H, m), 2.89 (4H, m), 2.04 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.60 (4H, m);
MS (ESI, m/z): 471 (M+H)⁺;
mp. 206-208 ℃。

実施例１４７

N⁴-シクロペンチル-N²-[3-フルオロ-4-(4-メタンスルホニルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号４４５）
実施例８２と同様にして、実施例１３９で得られたN⁴-シクロペンチル-N²-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(39 mg, 0.10 mmol)とトリエチルアミン(0.042 ml, 0.30 mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.015 ml, 0.20 mmol)から、標記目的化合物(23 mg, 収率49%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.04 (1H, s), 7.95 (1H, dd, J=15.6, 2.4 Hz), 7.94 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.57 (1H, d, J=6.7 Hz), 7.42 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.98 (1H, t, J=9.0 Hz), 4.51 (1H, m), 3.26 (4H, m), 3.03 (4H, m), 2.93 (3H, s), 2.04 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.60 (4H, m);
MS (ESI, m/z): 491 (M+H)⁺;
mp. 215-217 ℃。

実施例１４８

N⁴-シクロプロピル-N²-[3-フルオロ-4-(3-オキソピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号３０８）
実施例１４８−１ 4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-2-オン
実施例４４−１と同様にして、3,4-ジフルオロニトロベンゼン(2.39 g, 15.0 mmol)とトリエチルアミン(3.14 ml, 22.5 mmol)、ピペラジン-2-オン(1.50 g, 15.0 mmol)から、4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-2-オン(3.27 g, 収率91%)を得た。

実施例１４８−２ 4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-2-オン
実施例４４−２と同様にして4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-2-オン(3.27 g, 13.7 mmol)と10％パラジウム炭素触媒(727 mg, 0.685 mmol)から、4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-2-オン(2.47 g, 収率86%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 7.87 (1H, s), 6.78 (1H, t, J=8.6 Hz), 6.36 (1H, dd, J=14.5, 2.4 Hz), 6.32 (1H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 5.05 (2H, brs), 3.37 (2H, s), 3.22 (2H, m), 3.03 (2H, m)。

実施例１４８−３ N⁴-シクロプロピル-N²-[3-フルオロ-4-(3-オキソピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-2-オン(157 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(235 mg, 収率79%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.11 (1H, s), 8.07 (1H, dd, J=16.0, 2.2 Hz), 7.94 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.91 (1H, brs), 7.84 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.48 (1H, dd, J=9.0, 2.2 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.96 (1H, t, J=9.0 Hz), 3.59 (2H, s), 3.25 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.94 (1H, m), 0.84 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 399 (M+H)⁺;
mp. 155-158 ℃。

実施例１４９

N⁴-シクロプロピル-N²-{3-フルオロ-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジノ]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号１９８）
窒素気流下、実施例１２０で得られたN⁴-シクロプロピル-N²-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(38 mg, 0.10 mmol)のアセトニトリル溶液(5 ml)に、室温で炭酸カリウム(21 mg, 0.15 mmol)、2-ヨードエタノール(0.010 ml, 0.13 mmol)を加えて、加熱還流下、５時間反応させた。反応溶媒を、減圧下、留去して得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(14 mg, 収率33%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.04 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J=15.6, 1.6 Hz), 7.96 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.81 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.45 (1H, dd, J=9.0, 1.6 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.92 (1H, t, J=9.0 Hz), 4.39 (1H, m), 3.53 (2H, m), 2.97-2.87 (5H, m), 2.56 (2H, m), 2.46 (4H, m), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 429 (M+H)⁺;
mp. 164-166 ℃。

実施例１５０

N⁴-シクロプロピル-N²-{4-[4-(2-ジメチルアミノエチル)ピペラジノ]-3-フルオロフェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号２０２）
窒素気流下、実施例１２０で得られたN⁴-シクロプロピル-N²-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(38 mg, 0.10 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5 ml)に、室温で炭酸カリウム(42 mg, 0.30 mmol)、2-(ジメチルアミノ)エチルクロリド塩酸塩(19 mg, 0.13 mmol)を加えて、６０℃で４時間反応させた。反応溶媒を、減圧下、留去して得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(10 mg, 収率22%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.04 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.96 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.81 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J=9.3, 2.0 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.91 (1H, t, J=9.3 Hz), 2.97-2.87 (5H, m), 2.54 (4H, m), 2.43 (2H, m), 2.36 (2H, m), 2.14 (6H, s), 0.82 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 456 (M+H)⁺;
mp. 75-78 ℃。

実施例１５１

N⁴-シクロプロピル-N²-{4-[1-(メタンスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例８２と同様にして、実施例１４４−３で得られたN⁴-シクロプロピル-N²-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(73 mg, 0.20 mmol)とトリエチルアミン(0.042 ml, 0.30 mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.020 ml, 0.26 mmol)から、標記目的化合物(50 mg, 収率57%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.09 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.10 (1H, m), 3.84 (2H, d, J=2.7 Hz), 3.37 (2H, t, J=5.7 Hz), 2.97 (1H, m), 2.93 (3H, s), 2.57 (2H, m), 0.84 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 442 (M+H)⁺;
mp. 149-152 ℃。

実施例１５２

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(ピペリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号７７）
窒素気流下、実施例１４４−３で得られたN⁴-シクロプロピル-N²-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(54 mg, 0.149 mmol)のトリフルオロ酢酸溶液(5 ml)に、室温でトリエチルシラン(0.0710 ml, 0.446 mmol)を加えて、加熱還流下、１１時間反応させた。反応溶媒を減圧下、留去して得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(5 mg, 収率9%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.87 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.72 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.11 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.6 Hz), 3.02 (2H, m), 2.97 (1H, m), 2.59 (2H, m), 2.44 (1H, m), 1.65 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.24 (1H, m), 0.81 (2H, m), 0.66 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 366 (M+H)⁺;
mp. 162-165 ℃。

実施例１５３

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(1-メトキシカルボニルピペリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号８５）
実施例１５３−１ N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(1-メトキシカルボニル-3,6-ジヒドロピリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例７７と同様にして、実施例１４４−３で得られたN⁴-シクロプロピル-N²-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(73 mg, 0.20 mmol)とトリエチルアミン(0.042 ml, 0.30 mmol)、クロロギ酸メチル(0.020 ml, 0.26 mmol)から、N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(1-メトキシカルボニル-3,6-ジヒドロピリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(35 mg, 収率42%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.07 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.79 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.0 Hz), 6.06 (1H, m), 4.03 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.58 (2H, t, J=5.7 Hz), 2.98 (1H, m), 2.46 (2H, m), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m)。

実施例１５３−２ N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(1-メトキシカルボニルピペリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１５２と同様にして、N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(1-メトキシカルボニル-3,6-ジヒドロピリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(20 mg, 0.048 mmol)とトリフルオロ酢酸(5 ml)、トリエチルシラン(0.10 ml, 0.63 mmol)から、標記目的化合物(10 mg, 収率50%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.90 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.73 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.11 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.10 (2H, m), 3.60 (3H, s), 2.96 (1H, m), 2.86 (2H, m), 2.61 (1H, m), 1.72 (2H, m), 1.49 (2H, m), 0.82 (2H, m), 0.65 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 424 (M+H)⁺;
mp. 132-135 ℃。

実施例１５４

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号８９）
実施例１５２と同様にして、実施例１５１で得られたN⁴-シクロプロピル-N²-[4-(1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(20 mg, 0.048 mmol)とトリフルオロ酢酸(5 ml)、トリエチルシラン(0.20 ml, 1.25 mmol)から、標記目的化合物(25 mg, 収率56%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.91 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.84 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.73 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.11 (1H, d, J=5.0 Hz), 3.67 (2H, m), 2.98 (1H, m), 2.89 (3H, s), 2.80 (2H, m), 2.55 (1H, m), 1.85 (2H, m), 1.66 (2H, m), 0.81 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 444 (M+H)⁺;
mp. 153-155 ℃。

実施例１５５

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(シス-3,5-ジメチルピペラジノ)-3-フルオロフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号２５０）
実施例１５５−１ 1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルピペラジン
窒素気流下、3,4-ジフルオロニトロベンゼン(3.18 g, 20.0 mmol)のアセトニトリル溶液(10 ml)に、室温でシス-2,6-ジメチルピペラジン(4.57 g, 40.0 mmol)を加えて、加熱還流下、２時間反応させた。反応溶媒を減圧下、留去して得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルピペラジン(2.98 g, 収率59%)を得た。

実施例１５５−２ 4-(3,5-ジメチルピペラジノ)-3-フルオロアニリン
実施例４４−２と同様にして、1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルピペラジン(507 mg, 2.0 mmol)と10％パラジウム炭素触媒(213 mg, 0.20 mmol)から、4-(3,5-ジメチルピペラジノ)-3-フルオロアニリン(350 mg, 収率78%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 6.79 (1H, t, J=9.0 Hz), 6.42 (1H, dd, J=15.3, 2.4 Hz), 6.39 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 3.52 (2H, brs), 3.14 (2H, d, J=11.0 Hz), 3.11 (2H, m), 2.24 (2H, t, 11.0 Hz), 1.10 (6H, d, J=6.3 Hz)。

実施例１５５−３ N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(シス-3,5-ジメチルピペラジノ)-3-フルオロフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と4-(3,5-ジメチルピペラジノ)-3-フルオロアニリン(167 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(110 mg, 収率36%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 7.86 (1H, dd, J=15.0, 2.2 Hz), 7.66 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.18 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.08 (1H, dd, J=9.0, 2.2 Hz), 6.89 (1H, t, J=9.0 Hz), 6.82 (1H, s), 5.25 (1H, d, J=1.6 Hz), 3.24 (2H, dd, J=11.0, 1.8 Hz), 3.13 (2H, m), 2.99 (1H, m), 2.27 (2H, t, 11.0 Hz), 1.11 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (2H, m), 0.77 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 413 (M+H)⁺;
mp. 107-110 ℃。

実施例１５６

N⁴-シクロプロピル-N²-{4-[シス-3,5-ジメチル-4-(メトキシカルボニル)ピペラジノ]-3-フルオロフェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号２８９）
実施例１５６−１ 4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸メチル
実施例７７と同様にして、実施例１５５−１で得られた1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルピペラジン(507 mg, 2.0 mmol)とトリエチルアミン(0.418 ml, 3.0 mmol)、クロロギ酸メチル(0.20 ml, 2.6 mmol)から、4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸メチル(410 mg, 収率66%)を得た。

実施例１５６−２ 4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸メチル
実施例４４−２と同様にして、4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸メチル(410 mg, 1.32 mmol)と10％パラジウム炭素触媒(140 mg, 0.132 mmol)から、4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸メチル(230 mg, 収率62%)を得た。

実施例１５６−３ N⁴-シクロプロピル-N²-{4-[シス-3,5-ジメチル-4-(メトキシカルボニル)ピペラジノ]-3-フルオロフェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸メチル(211 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(268 mg, 収率76%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 7.89 (1H, dd, J=14.7, 1.9 Hz), 7.66 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.18 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.07 (1H, dd, J=8.8, 1.9 Hz), 6.86 (1H, s), 6.84 (1H, t, J=8.8 Hz), 5.27 (1H, d, J=1.6 Hz), 4.26 (2H, dq, J=6.8, 4.0 Hz), 3.74 (3H, s), 3.14 (2H, d, J=11.4 Hz), 3.00 (1H, m), 2.83 (2H, dd, J=11.4, 4.0 Hz), 1.43 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.00 (2H, m), 0.77 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 471 (M+H)⁺;
mp. 143-146 ℃。

実施例１５７

N⁴-シクロプロピル-N²-{4-[シス-3,5-ジメチル-4-(メタンスルホニル)ピペラジノ]-3-フルオロフェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号２９９）
実施例１５７−１ 4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2,6-ジメチル-1-(メチルスルホニル)ピペラジン
実施例１４３と同様にして、実施例１５５−１で得られた1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルピペラジン(507 mg, 2.00 mmol) とトリエチルアミン(0.418 ml, 3.00 mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.201 ml, 2.60 mmol)から、4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2,6-ジメチル-1-(メチルスルホニル)ピペラジン(380 mg, 収率57%)を得た。

実施例１５７−２ 4-[3,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジノ]-3-フルオロアニリン
実施例４４−２と同様にして、4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2,6-ジメチル-1-(メチルスルホニル)ピペラジン(380 mg, 1.15 mmol)と10％パラジウム炭素触媒(124 mg, 0.115 mmol)から、4-[3,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジノ]-3-フルオロアニリン(285 mg, 収率82%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 6.75 (1H, t, J=8.6 Hz), 6.42 (1H, dd, J=15.3, 1.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J=8.6, 1.9 Hz), 4.10 (2H, m), 3.57 (2H, brs), 3.04 (2H, d, J=11.6 Hz), 2.91 (3H, s), 2.85 (2H, dd, J=11.6, 4.1 Hz), 1.55 (6H, d, J=6.6 Hz)。

実施例１５７−３ N⁴-シクロプロピル-N²-{4-[シス-3,5-ジメチル-4-(メタンスルホニル)ピペラジノ]-3-フルオロフェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と4-[3,5-ジメチル-4-(メタンスルホニル)ピペラジノ]-3-フルオロアニリン(226 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(285 mg, 収率77%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 7.91 (1H, dd, J=14.5, 1.9 Hz), 7.67 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.18 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.07 (1H, dd, J=8.7, 1.9 Hz), 6.85 (1H, s), 6.84 (1H, t, J=8.7 Hz), 5.26 (1H, brs), 4.14 (2H, m), 2.92 (3H, s), 3.15 (2H, d, J=11.6 Hz), 3.00 (1H, m), 2.89 (2H, dd, J=11.6, 4.0 Hz), 1.58 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.00 (2H, m), 0.77 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 491 (M+H)⁺;
mp. 127-130 ℃。

実施例１５８

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号６１）
実施例１５８−１ 4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
窒素気流下、1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリドン(5.00 g, 25.1 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(60 ml)に、０℃で３．０Ｍ臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液(8.00 ml, 24.0 mmol)を加えて、２時間反応させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ロッシェル塩水溶液を加えて、塩化メチレンで抽出、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.82 g, 収率52%)を得た。

実施例１５８−２ 4-メチルピペリジン-4-オール塩酸塩
窒素気流下、4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.82 g, 13.1 mmol)のメタノール溶液(60 ml)に、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液(10 ml)を加えて、２時間反応させた。反応溶媒を減圧下、留去し、4-メチルピペリジン-4-オール塩酸塩(2.00 g, 収率100%)を得た。

実施例１５８−３ 4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-オール
実施例４４−１と同様にして、4-フルオロニトロベンゼン(0.466 ml, 4.39 mmol)とトリエチルアミン(0.920 ml, 6.59 mmol)、4-メチルピペリジン-4-オール塩酸塩(1.00 g, 6.59 mmol)から、4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-オール(280 mg, 収率27%)を得た。

実施例１５８−４ 1-(4-アミノフェニル)-4-メチルピペリジン-4-オール
実施例４４−２と同様にして4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-オール(280 mg, 1.19 mmol)と10％パラジウム炭素触媒(252 mg, 0.237 mmol)から、1-(4-アミノフェニル)-4-メチルピペリジン-4-オール(238 mg, 収率97%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 3.14 (2H, m), 3.03 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.29 (3H, s)。

実施例１５８−５ N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(238 mg, 1.05 mmol)と1-(4-アミノフェニル)-4-メチルピペリジン-4-オール(218 mg, 1.05 mmol)から、標記目的化合物(124 mg, 収率30%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 8.66 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.70 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.65 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.07 (1H, t, J=5.5 Hz), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 4.22 (1H, s), 3.13 (2H, m), 3.02 (2H, m), 2.95 (1H, m), 1.58 (4H, m), 1.15 (3H, s), 0.81 (2H, m), 0.65 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 396 (M+H)⁺;
mp. 179-181 ℃。

実施例１５９

N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジノ)-3-フルオロフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（例示化合物番号３３１）
実施例１５９−１ 1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-4-メチルピペリジン-4-オール
実施例４４−１と同様にして、3,4-ジフルオロニトロベンゼン(700 mg, 4.39 mmol)とトリエチルアミン(0.920 ml, 6.59 mmol)、4-メチルピペリジン-4-オール塩酸塩(1.00 g, 6.59 mmol)から1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-4-メチルピペリジン-4-オール(370 mg, 収率33%)を得た。

実施例１５９−２ 1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-4-メチルピペリジン-4-オール
実施例４４−２と同様にして、1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-4-メチルピペリジン-4-オール(370 mg, 1.46 mmol)と10％パラジウム炭素触媒(309 mg, 0.292 mmol)から、1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-4-メチルピペリジン-4-オール(161 mg, 収率49%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 6.85 (1H, t, J=8.6 Hz), 6.42 (1H, dd, J=13.3, 2.4 Hz), 6.39 (1H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 3.51 (2H, brs), 3.08-2.93 (4H, m), 1.85 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.30 (3H, s)。

実施例１５９−３ N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジノ)-3-フルオロフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例１と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(161 mg, 0.72 mmol)と1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-4-メチルピペリジン-4-オール(161 mg, 0.72 mmol)から、標記目的化合物(121 mg, 収率39%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 9.02 (1H, s), 8.00 (1H, dd, J=16.0, 2.2 Hz), 7.96 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.80 (1H, brs), 7.42 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.94 (1H, dd, J=8.8, 10.2 Hz), 4.22 (1H, s), 3.01-2.84 (5H, m), 1.58 (4H, m), 1.16 (3H, s), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 414 (M+H)⁺;
mp. 180-182 ℃. (dec.)。

本発明化合物の生物活性は以下の試験法を用いて評価した。

（試験例１）Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害試験
１）Ｓｙｋ蛋白質作製：ヒトＳｙｋ遺伝子は、ヒト脾臓由来のｃＤＮＡライブラリーを用いてＰＣＲ法によりクローニングした。

ＳｙｋのＮ−末端にヒスチジン６残基のＨｉｓタグを付加させるように設計したｃＤＮＡをＰＣＲ法により増幅し、バキュロウィルス発現システム（ＧＩＢＣＯＢＲＬ社）のｐＦａｓｔＢａｃ１ベクターに挿入して組換えプラスミドを作製した。このプラスミドＤＮＡを用いてコンピテントセルのＤＨ１０Ｂａｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を形質転換して組換えｂａｃｍｉｄＤＮＡを作製した。Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて組換えｂａｃｍｉｄＤＮＡをＳｆ−９細胞（ＧＩＢＣＯＢＲＬ社）にトランスフェクトして組換えウィルスを調製した。この組換えウィルスを感染させたＳｆ−９細胞を回収して、バッファー（０．５％ＮＰ−４０、１０ｍＭトリス塩酸塩（ｐＨ７．５）、５００ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭバナジウム酸ナトリウム、５％グリセロール、２ｍＭ２−メルカプトエタノール、２０ｍＭイミダゾール）で細胞を溶解した。

遠心分離により細胞溶解液から可溶性画分を調製し、ＨｉｓＴｒａｐＨＰカラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ社）を用いたＦＰＬＣにより、Ｈｉｓタグが付加したＳｙｋ蛋白質を得た。

２）Ｓｙｋチロシンキナーゼ活性の測定：ＳｙｋによるＢａｎｄ３ペプチドのリン酸化に対する被験化合物の阻害活性を調べた。シンチレーターとストレプトアビジンがコートされているＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）に反応液（５０ｍＭトリス塩酸塩（ｐＨ８）、５０ｍＭ塩化ナトリウム、１０ｍＭ塩化マグネシウム_、１ｍＭＤＴＴ、２μＭＢａｎｄ３ペプチド（ｂｉｏｔｉｎ−ＭＥＥＬＱＤＤＹＥＤＭＭＥＥＮＬＥＱ、ＳｉｇｍａＧｅｎｏｓｙｓ社）、０．２μＣｉ［γ−^３３Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ社）、１０μＭＡＴＰ、１００μｇ／ｍｌＢＳＡ、Ｓｙｋ、とジメチルスルホキシドとメタノールの混合溶媒に溶解した被験化合物（最終濃度：ジメチルスルホキシド１．８％、メタノール０．２％））を５０μｌ添加して、３０℃で１時間静置してチロシンリン酸化反応を行った。反応液を除き、５０ｍＭトリス塩酸塩、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄してからＴＯＰＣＯＵＮＴ（ＰＡＣＫＡＲＤ社）を用いて放射活性を測定し、Ｓｙｋによるチロシンリン酸化活性と被験化合物の阻害活性を算出した。

例示化合物番号６０、６１、１８５、１８７、２０６、２１５、２２５、２２６、２４１、３０８、３４８、３４９、３５３、４５３、７２５、７３４，７４６について、Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害を測定したところ、ＩＣ_５０値２０ｎＭ以下の阻害活性を示した。

（試験例２）ラット受身皮膚アナフィラキシー反応（ＰＣＡ）試験
７−９週齢雄性Ｗｉｓｔａｒラットにエーテル麻酔下で、背部に抗ジニトロフェニル−ＩｇＥ溶液（１：３０００）（ａｎｔｉＤＮＰ−ＩｇＥ；Ｓｉｇｍａ社ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ８４０６）を５０μｌ皮内投与し感作を行なった。感作の２４時間後に抗原溶液（０．０４％ＴＮＰ−ＢＳＡ；ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭｃａｔ．Ｎｏ．３２４１０１、１％エバンスブルー、生理食塩水）１ｍｌを静脈内投与し、その３０分後にラットを安楽死させ、前日に抗体感作を行なった皮膚を採取した。

被験化合物、又は、コントロールとして溶媒のみを抗原チャレンジの１〜４時間前に経口投与した。組織中の色素はホルムアミドにより抽出し、６２４ｎｍで比色定量し、被験化合物の抑制率を算出した。

本発明の化合物を投与して、ＰＣＡ反応を観察したところ、良好に抑制した。

Claims

一般式（Ｉ）：

[式中、
Ｒ^１は、水素原子；
置換基群α及び置換基群βから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基、若しくは、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基；
置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキル基、５乃至８員ヘテロシクリル基、若しくは、５乃至８員不飽和ヘテロシクリル基；又は、
置換基群α及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、若しくは、単環乃至二環式ヘテロアリール基を示し、

Ｒ^２は、水素原子、又は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基を示し、

Ａは、置換基群α及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、又は、単環乃至二環式ヘテロアリール基を示し、

Ｂは、水素原子；
置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキル基、５乃至８員ヘテロシクリル基、若しくは、５乃至８員不飽和ヘテロシクリル基；又は、
置換基群α及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、若しくは、５乃至６員ヘテロアリール基を示す。

＜置換基群α＞
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、‐ＯＲ^ａ，‐ＳＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＲ^ａ、‐ＣＯＲ^ａ、‐ＣＯＯＲ^ａ、‐ＣＯＮＲ^ａＲ^ａ、−ＳＯＲ^ａ、‐ＳＯＮＲ^ａＲ^ａ、‐ＳＯ_２Ｒ^ａ、‐ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ａ、‐ＯＣＯＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＣＯＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＳＯＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ａ、‐ＯＣＯＯＲ^ａ、‐ＯＣＯＮＲ^ａＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＣＯＯＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＣＯＮＲ^ａＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＳＯＮＲ^ａＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ａ、及び、‐Ｏ‐Ｎ＝ＣＲ^ａＲ^ａ。

＜置換基群β＞
オキソ基、イミノ基、及び、＝Ｎ−ＯＲ^ａ。

Ｒ^ａは、各々独立して、水素原子、又は、置換基群γから選択される基を示す。

＜置換基群γ＞
置換基群δから選択される基で置換されていてもよい、
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキル基、５乃至８員ヘテロシクリル基、５乃至８員不飽和ヘテロシクリル基、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、５乃至６員ヘテロアリール基、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキルＣ_１−Ｃ_６アルキル基、５乃至８員ヘテロシクリルＣ_１−Ｃ_６アルキル基、５乃至８員不飽和ヘテロシクリルＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル基、及び、５乃至６員ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル基。

＜置換基群δ＞
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、‐ＯＲ^ｂ，‐ＳＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＲ^ｂ、‐ＣＯＲ^ｂ、‐ＣＯＯＲ^ｂ、‐ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｂ、−ＳＯＲ^ｂ、‐ＳＯＮＲ^ｂＲ^ｂ、‐ＳＯ_２Ｒ^ｂ、‐ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ、‐ＯＣＯＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＣＯＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＳＯＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＳＯ_２Ｒ^ｂ、‐ＯＣＯＯＲ^ｂ、‐ＯＣＯＮＲ^ｂＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＣＯＯＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＣＯＮＲ^ｂＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＳＯＮＲ^ｂＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ、‐Ｏ‐Ｎ＝ＣＲ^ｂＲ^ｂ、オキソ基、イミノ基、及び、＝Ｎ−ＯＲ^ｂ。

Ｒ^ｂは、各々独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキル基、５乃至８員ヘテロシクリル基、５乃至８員不飽和ヘテロシクリル基、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、又は、５乃至６員ヘテロアリール基を示す。］
で表される化合物。
請求項１において、Ｒ^１が、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル基を示し、Ｒ^２が、水素原子又はメチル基で表される化合物。
請求項１において、Ｒ^１が、シクロプロピル基を示し、Ｒ^２が、水素原子又はメチル基で表される化合物。
請求項１乃至３から選択されるいずれかの１項において、‐Ａ‐Ｂが、下記一般式（ＩＩ）：

［式中、
Ｘ及びＹは、各々独立して、酸素原子、硫黄原子、Ｒ^５で置換されていてもよい炭素原子、又は、Ｒ^５で置換されていてもよい窒素原子を示し、
点線を含む結合は、単結合、又は、二重結合を示し、
Ｒ^３は、水素原子、又は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示し、
Ｒ^４は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示し、
Ｒ^５は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示す。］
で表される化合物。
請求項１乃至３から選択されるいずれか１項において、‐Ａ‐Ｂが、下記一般式（ＩＩＩ）：

［式中、
Ｘは、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｙは、酸素原子、硫黄原子、Ｒ^５で置換されていてもよい炭素原子、又は、Ｒ^５で置換されていてもよい窒素原子を示し、
点線を含む結合は、単結合、又は、二重結合を示し、
Ｒ^３は、水素原子、又は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示し、
Ｒ^４は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示し、
Ｒ^５は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示す。］
で表される化合物。
請求項４又は５において、
Ｘは、窒素原子を示し、
Ｙは、Ｒ^５で置換されていてもよい窒素原子を示し、
点線を含む結合は、単結合を示し、
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アセチルアミノ基、又は、シアノ基を示し、
Ｒ^４は、水素原子、又は、メチル基を示し、
Ｒ^５は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示す化合物。
請求項５において、
Ｘは、窒素原子を示し、
Ｙは、Ｒ^５で置換されていてもよい窒素原子を示し、
点線を含む結合は、単結合を示し、
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、又は、シアノ基を示し、
Ｒ^４は、水素原子を示し、
Ｒ^５は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示す化合物。
請求項１において、
Ｒ^１は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル基を示し、
Ｒ^２は、水素原子、又は、メチル基を示し、
‐Ａ‐Ｂは、下記一般式（ＩＶ）：

［式中、
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アセチルアミノ基、又は、シアノ基を示し、
Ｒ^４は、水素原子、又は、メチル基を示し、
Ｒ^５は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示す。］
で表される化合物。
請求項１において、
Ｒ^１は、シクロプロピル基を示し、Ｒ^２は、水素原子を示し、‐Ａ‐Ｂは、下記一般式（ＩＶ）：

［式中、
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アセチルアミノ基、又は、シアノ基を示し、
Ｒ^４は、水素原子、又は、メチル基を示し、
Ｒ^５は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示す。］
で表される化合物。
請求項１において、Ｒ^１は、シクロプロピル基を示し、Ｒ^２は、水素原子を示し、‐Ａ‐Ｂは、下記一般式（Ｖ）：

［式中、
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、又は、シアノ基を示し、
Ｒ^５は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示す。］
で表される化合物。
請求項１において、Ｒ^１は、シクロプロピル基を示し、Ｒ^２は、水素原子を示し、‐Ａ‐Ｂは、下記一般式（Ｖ）：

［式中、
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、又は、シアノ基を示し、
Ｒ^５は、‐ＣＯＲ^ａ、‐ＣＯＯＲ^ａ、‐ＣＯＮＲ^ａＲ^ａ、‐ＳＯ_２Ｒ^ａ、‐ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ａ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキル基、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、又は、５乃至６員ヘテロアリール基を示す。］
で表される化合物。
請求項1において、
下記より選択されるいずれか1つの化合物：
N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(4-ヒドロキシピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N⁴-シクロプロピル-N²-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N⁴-シクロプロピル-N²-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N⁴-シクロプロピル-N²-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
{4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]アミノ-2-フルオロフェニル}ピペラジノアセタミド、
N²-[4-(4-アセチルピペラジノ)-3-フルオロフェニル]-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N⁴-シクロプロピル-N²-[3-フルオロ-4-(4-グリシルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N⁴-シクロプロピル-N²-{3-フルオロ-4-[4-(ヒドロキシアセチル)ピペラジノ]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N⁴-シクロプロピル-N²-[3-フルオロ-4-(4-メタンスルホニルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N⁴-シクロプロピル-N²-[3-フルオロ-4-(3-オキソピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N²-{4-[4-(アセチルアミノ)ピペリジノ]-3-フルオロフェニル}-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N⁴-シクロプロピル-N²-{3-フルオロ-4-[4-(メトキシカルボニルアミノ)ピペリジノ]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N⁴-シクロプロピル-N²-{3-フルオロ-4-[4-(メタンスルホニルアミノ)ピペリジノ]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N²-(3-クロロ-4-モルホリノフェニル)-N⁴-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
2-(4-アセチルピペラジノ)-5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]ベンゾニトリル、
5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジノ)ベンゾニトリル、及び
5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)ベンゾニトリル。
請求項１乃至１２から選択されるいずれか１項に記載された化合物の薬理上許容される塩、その薬理上許容される水和物、その薬理上許容される溶媒和物、又は、そのプロドラッグ。
請求項１乃至１２から選択されるいずれか１項に記載された化合物、その薬理上許容される塩、その薬理上許容される水和物、その薬理上許容される溶媒和物、又は、その薬理上許容されるプロドラッグを含有する医薬組成物。
請求項１４において、さらに、薬理学上許容される担体を含有する医薬組成物。
請求項１４又は１５において、Ｓｙｋキナーゼ関連疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物。
請求項１６において、Ｓｙｋキナーゼ関連疾患が、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、癌、又は、骨髄性細胞増殖異常関連疾患である医薬組成物。