WO2023169461A1 - 一种噻吩并嘧啶类化合物、中间体、其制备方法、组合物和应用 - Google Patents

一种噻吩并嘧啶类化合物、中间体、其制备方法、组合物和应用 Download PDF

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WO2023169461A1
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ring
alkyl
heterocycloalkyl
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王玉光
张农
吴添智
吴新亮
何敏
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广州再极医药科技有限公司
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Definitions

  • the invention relates to a thienopyrimidine compound, intermediates, preparation methods, compositions and applications thereof.
  • ALK Receptor-type tyrosine kinase anaplastic lymphoma kinase
  • ACL anaplastic large cell lymphoma
  • NPM Nucleophosmin
  • N-terminal signal peptide 2 methyldopa, A5 protein and receptor protein tyrosine phosphatase mu (MAM, meprin, A5protein and receptor protein tyrosine phosphatase mu) domain, 1 A low-density lipoprotein A (LDLa, Low-density lipoprotein A) motif and a glycine-rich region (G-rich, Glycine-rich) close to the cell membrane.
  • LDL low-density lipoprotein A
  • G-rich Glycine-rich
  • the ALK fusion gene is generated due to chromosomal translocation, and the fusion protein encoded by it forms a ligand-independent dimer and causes constitutive ALK activation.
  • Activated ALK signaling can lead to excessive cell proliferation and malignant transformation by activating its downstream RAS-MEK-ERK, JAK-STAT3/5, PI3K-bKT and PLC ⁇ signaling pathways.
  • ALK anaplastic large cell lymphoma
  • the NMP-bLK fusion gene is associated with anaplastic large cell lymphoma (ALCL) and diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL);
  • the TPM3-bLK fusion gene is associated with anaplastic large cell lymphoma (ALCL), inflammatory myofibroblast Cell tumors (IMT), histiocytic tumors (Histioc.Tumor) are related to renal cancer;
  • the EML4-bLK fusion gene is closely related to non-small cell lung cancer (NSCLC), renal cancer, breast cancer and colon cancer, and has become the current Research hotspots (Lin E., et al., Mol. Cancer Res., 2009, 7, 1466-1476.).
  • ALK fusion genes have been detected in neuroblastoma, melanoma, rhabdomyomas and esophageal squamous cell tumors (Webb T.R., et al., Expert Rev. Anticancer Ther., 2009, 9(3), 331-356 .).
  • ALK inhibitors currently on the market include Pfizer's Crizotinib (WO2006021881, WO2007066185, WO2008053157), Novartis' Ceritinib (WO2012106540) and Roche's Alectinib (WO2010143664).
  • Pfizer's Crizotinib WO2006021881, WO2007066185, WO2008053157
  • Novartis' Ceritinib WO2012106540
  • Roche's Alectinib WO2010143664
  • the fibroblast growth factor receptor (FGFR) family belongs to a new class of receptor receptors Enzyme family, which includes four receptor subtypes (FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3, FGFR-4) encoded by four closely related genes and some heterogeneous molecules, which interact with fibroblasts Growth factor (Fibroblast Growth Factor, FGF) and heparan sulfate form a ternary complex, which in turn triggers a series of signal transduction pathways and participates in regulating physiological processes in the organism.
  • FGF Fibroblast Growth Factor
  • heparan sulfate form a ternary complex, which in turn triggers a series of signal transduction pathways and participates in regulating physiological processes in the organism.
  • FGFR has a wide range of physiological and pathological effects in the body: (1) Embryonic development. Research shows that during embryonic development, FGFR signaling is critical for most organ development and embryonic pattern formation. (2) Cell division, migration and differentiation.
  • FGFR stimulates cell proliferation and is involved in regulating cell transformation in pathological processes. There are many parallel pathways that can achieve FGFR-mediated cell division signaling, which has been confirmed by many studies (JKWang et al., Oncogene 1997, 14, 1767 -1778.). (3) Bone diseases. The growth and differentiation of bones are also regulated by the FGF family, and mutations in FGFR can lead to skeletal deformities (R. Shang et al., Cell 1994, 78, 335-342.). (4) The occurrence of tumors. FGFR can promote endothelial cell migration, proliferation and differentiation, and plays an important role in the regulation of blood vessel formation and angiogenesis. Uncontrolled angiogenesis can lead to the occurrence of tumors and the growth of metastases (J. Folkman. Nat. Med. 1995 , 1, 27-31.).
  • Tropomyosin receptor kinase also known as Neurotrophic Receptor Tyrosine Kinase (NTRK)
  • NTRK Neurotrophic Receptor Tyrosine Kinase
  • RTK receptor tyrosine kinase family.
  • RTK family members have similar structures, consisting of a large extracellular glycosylated ligand-binding region, a transmembrane region (TM), and an intracellular region (which can be divided into a juxtamembrane region, a tyrosine kinase region, and a carboxyl tail).
  • TRK receptors are divided into three subtypes: TRK-A, TRK-B and TRK-C (or NTRK1, NTRK2 and NTRK3). Abnormal activation of TRK-A, TRK-B and TRK-C kinases can cause many diseases, such as cancer and autoimmune diseases.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to overcome the influence of related diseases caused by kinases selected from the group consisting of anaplastic lymphoma kinase (ALK kinase), fibroblast growth factor receptor (FGFR kinase) and tropomyosin receptor.
  • ALK kinase anaplastic lymphoma kinase
  • FGFR kinase fibroblast growth factor receptor
  • tropomyosin receptor thienopyrimidine compounds, intermediates, preparation methods, compositions and applications thereof are provided.
  • the thienopyrimidine compound of the present invention has a strong inhibitory effect on ALK kinase, FGFR kinase and TRK kinase at the same time.
  • the present invention provides a thienopyrimidine compound shown in formula I, its stereoisomer, its crystal form, its solvate or its pharmaceutically acceptable salt:
  • Ring A is a 5-10-membered heterocyclic ring or a 5-10-membered heterocyclic ring substituted by R A1 ; in the 5-10-membered heterocyclic ring, the heteroatom is selected from one or more types of nitrogen, oxygen and sulfur, and the heteroatom The number is 1-4 ( the rest are carbon atoms); the number of R A1 is 1 or more, and each R A1 is independently selected from C 1-20 alkyl and halogen;
  • Ring B is a C 6-14 aromatic ring or a 5-10 membered heteroaromatic ring; in the 5-10 membered heteroaromatic ring, the heteroatoms are selected from one or more types of nitrogen, oxygen and sulfur, and the number of heteroatoms is 1-4 (the rest are carbon atoms);
  • R 1 is hydrogen, hydroxyl, halogen, C 1-20 alkyl, C 1-20 alkoxy, -CONR 1-1 R 1-2 , C 3-20 cycloalkyl, C 2-20 heterocycloalkyl Or R 1-3 substituted C 2-20 heterocycloalkyl ;
  • R 1-1 and R 1-2 are independently hydrogen or C 1-20 alkyl
  • R 1-3 is 1 or more, each R 1-3 is independently hydroxyl, C 1-20 alkyl or -COR 1-4 ; the R 1-4 is C 1-20 alkyl base or C 1-20 alkenyl group.
  • R 2 is hydrogen, halogen or C 1-20 alkyl
  • Each R 3 is independently hydrogen, halogen, -OR 3-1 , -COR 3-2 , -NR 3-3 R 3-4 , -CONR 3-5 R 3-6 , -S(O) 2 R 3-7 , C 1-20 alkyl, R 3-8 substituted C 1-20 alkyl, C 1-20 alkoxy, R 3-9 substituted C 1-20 alkoxy, C 2-20 Heteroaryl or C 2-20 heteroaryl substituted by R 3-10 , or the two adjacent R 3 and the two atoms on the ring B connected to them together form a 5-10 membered heterocyclic ring or R 3 -11- substituted 5-10-membered heterocyclic ring; in the 5-10-membered heterocyclic ring, the heteroatoms are selected from one or two types of oxygen and nitrogen, and the number of heteroatoms is 1-4 (the rest are carbon atoms) ; In the C 2-20 heteroaryl group, the heteroatom is selected from one or two types of oxygen and nitrogen, and the number of
  • R 3-1 is independently hydrogen, -S(O) 2 R 3-12 , C 3-20 cycloalkyl or C 2-20 heterocycloalkyl;
  • R 3-2 is independently hydroxyl, C 1-20 alkyl, C 1-20 alkoxy, C 3-20 cycloalkyl or C 2-20 heterocycloalkyl;
  • R 3-3 and R 3-4 are independently -S(O) 2 R 3-13 , C 1-20 alkyl, C 3-20 cycloalkyl or C 2-20 heterocycloalkyl;
  • R 3-5 and R 3-6 are independently hydrogen, C 1-20 alkyl or C 3-20 cycloalkyl;
  • R 3-7 is independently C 1-20 alkyl or C 3-20 cycloalkyl
  • R 3-8 , R 3-9 and R 3-10 is independently one or more, and each R 3-8 , R 3-9 and R 3-10 is independently halogen, hydroxyl or amino. , -S(O) 2 R 3-14 , C 1-20 alkyl, C 1-20 alkoxy, C 3-20 cycloalkyl or C 2-20 heterocycloalkyl;
  • R 3-11 is independently 1 or more, and each R 3-11 is independently a C 1-20 alkyl group or a C 3-20 cycloalkyl group;
  • R 3-12 , R 3-13 and R 3-14 are independently C 1-20 alkyl or C 3-20 cycloalkyl;
  • heteroatoms are independently selected from one or two types of oxygen and nitrogen, and the number of heteroatoms is 1-4;
  • n 1, 2, 3 or 4.
  • the present invention provides a thienopyrimidine compound shown in formula I, its stereoisomer, its crystal form, its solvate or its pharmaceutically acceptable salt:
  • Ring A is a 5-10-membered heterocyclic ring or a 5-10-membered heterocyclic ring substituted by R A1 ; in the 5-10-membered heterocyclic ring, the heteroatom is selected from one or more types of nitrogen, oxygen and sulfur, and the heteroatom The number is 1-4 ( the rest are carbon atoms); the number of R A1 is 1 or more, and each R A1 is independently selected from C 1-20 alkyl and halogen;
  • Ring B is a C 6-14 aromatic ring or a 5-10 membered heteroaromatic ring; in the 5-10 membered heteroaromatic ring, the heteroatoms are selected from one or more types of nitrogen, oxygen and sulfur, and the number of heteroatoms is 1-4 (the rest are carbon atoms);
  • R 1 is hydrogen, hydroxyl, halogen, C 1-20 alkyl, C 1-20 alkoxy, -CONR 1-1 R 1-2 , C 3-20 cycloalkyl, C 2-20 heterocycloalkyl Or R 1-3 substituted C 2-20 heterocycloalkyl ;
  • R 1-1 and R 1-2 are independently hydrogen or C 1-20 alkyl
  • R 1-3 is 1 or more, each R 1-3 is independently hydroxyl, C 1-20 alkyl or -COR 1-4 ; the R 1-4 is C 1-20 alkyl base or C 2-20 alkenyl group.
  • R 2 is hydrogen, halogen or C 1-20 alkyl
  • Each R 3 is independently hydrogen, halogen, -OR 3-1 , -COR 3-2 , -NR 3-3 R 3-4 , -CONR 3-5 R 3-6 , -S(O) 2 R 3-7 , C 1-20 alkyl, R 3-8 substituted C 1-20 alkyl, C 1-20 alkoxy, R 3-9 substituted C 1-20 alkoxy, C 2-20 Heteroaryl or C 2-20 heteroaryl substituted by R 3-10 , or the two adjacent R 3 and the two atoms on the ring B connected to them together form a 5-10 membered heterocyclic ring or R 3 -11- substituted 5-10-membered heterocyclic ring; in the 5-10-membered heterocyclic ring, the heteroatoms are selected from one or two types of oxygen and nitrogen, and the number of heteroatoms is 1-4 (the rest are carbon atoms) ; In the C 2-20 heteroaryl group, the heteroatom is selected from one or two types of oxygen and nitrogen, and the number of
  • R 3-1 is independently hydrogen, -S(O) 2 R 3-12 , C 3-20 cycloalkyl or C 2-20 heterocycloalkyl;
  • R 3-2 is independently hydroxyl, C 1-20 alkyl, C 1-20 alkoxy, C 3-20 cycloalkyl or C 2-20 heterocycloalkyl;
  • R 3-3 and R 3-4 are independently -S(O) 2 R 3-13 , C 1-20 alkyl, C 3-20 cycloalkyl or C 2-20 heterocycloalkyl;
  • R 3-5 and R 3-6 are independently hydrogen, C 1-20 alkyl or C 3-20 cycloalkyl;
  • R 3-7 is independently C 1-20 alkyl or C 3-20 cycloalkyl
  • R 3-8 , R 3-9 and R 3-10 is independently one or more, and each R 3-8 , R 3-9 and R 3-10 is independently halogen, hydroxyl or amino. , -S(O) 2 R 3-14 , C 1-20 alkyl, C 1-20 alkoxy, C 3-20 cycloalkyl or C 2-20 heterocycloalkyl;
  • R 3-11 is independently 1 or more, and each R 3-11 is independently a C 1-20 alkyl group or a C 3-20 cycloalkyl group;
  • R 3-12 , R 3-13 and R 3-14 are independently C 1-20 alkyl or C 3-20 cycloalkyl;
  • heteroatoms are independently selected from one or two types of oxygen and nitrogen, and the number of heteroatoms is 1-4;
  • n 1, 2, 3 or 4.
  • the 5-10-membered heterocyclic ring is preferably a 5-6-membered heterocyclic ring.
  • the preferred heteroatom is oxygen, and the number of heteroatoms is 1 or 2 (the rest are carbon atoms).
  • the 5-6 membered heterocyclic ring is preferably tetrahydrofuran, 1,3-dioxolane or 1,4-dioxane.
  • the number of R A1 is preferably 1 or 2.
  • the C 1-20 alkyl group is preferably a C 1-4 alkyl group, and more preferably is a methyl group.
  • the halogen is preferably fluorine or chlorine.
  • the C 6-14 aromatic ring is preferably a C 6-10 aromatic ring, and more preferably benzene.
  • the 5-10 membered heteroaromatic ring is preferably a 5-6 membered heteroaromatic ring.
  • the preferred heteroatom is nitrogen, and the number of heteroatoms is 1 or 2 (the rest are carbon atoms).
  • the 5-6 membered heteroaromatic ring is preferably a pyrazole ring or a triazole.
  • the halogen is preferably fluorine or chlorine.
  • the C 1-20 alkyl group is preferably a C 1-4 alkyl group, and more preferably is a methyl group.
  • the C 1-20 alkoxy group is preferably a C 1-4 alkoxy group, more preferably a methoxy group or an ethoxy group .
  • the C 3-20 cycloalkyl group is preferably a C 3-6 cycloalkyl group, and more preferably is cyclopropane.
  • the C 2-20 heterocycloalkyl group is preferably a single ring, a branched ring or a bridged ring.
  • the C 2-20 heterocycloalkyl group is preferably C 2-8 heterocycloalkyl group.
  • the hetero atom is selected from one or two types of oxygen and nitrogen, and the number of hetero atoms is 1-2.
  • the C 2-8 heterocycloalkyl group is preferably piperidinyl, piperazinyl, 8 - azabicyclo[3.2.1]octyl or 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octyl.
  • the number of R 1-3 is preferably 1, 2 or 3.
  • the C 1-20 alkyl group is independently preferably a C 1-4 alkyl group, and more preferably a methyl group.
  • the C 1-20 alkyl group is preferably a C 1-4 alkyl group, and more preferably is a methyl group.
  • the C 1-20 alkenyl group is preferably a C 1-4 alkenyl group, and more preferably is a vinyl group.
  • the C 1-20 alkyl group is preferably a C 1-4 alkyl group, and more preferably is a methyl group.
  • the C 2-20 alkenyl group is preferably a C 2-4 alkenyl group, and more preferably is a vinyl group.
  • the halogen is preferably fluorine.
  • the C 1-20 alkyl group is preferably a C 1-4 alkyl group, and more preferably is a methyl group.
  • the halogen is preferably fluorine or chlorine.
  • the C 1-20 alkyl group is preferably a C 1-4 alkyl group, and more preferably is a methyl group.
  • the C 1-20 alkoxy group is preferably a C 1-4 alkoxy group, more preferably a methoxy group or an ethoxy group.
  • the C 2-20 heteroaryl group is preferably a C 2-6 heteroaryl group. In the C 2-20 heteroaryl group, preferably the hetero atom is nitrogen, and the number of hetero atoms is 1 or 2 (the rest are carbon atoms).
  • the 5-10 membered heterocyclic ring is preferably a 5-6 membered heterocyclic ring.
  • the preferred heteroatom is oxygen, and the number of heteroatoms is 1 or 2 (the rest are carbon atoms).
  • the number of R 3-8 , R 3-9 , R 3-10 and R 3-11 is independently 1 or 2.
  • the C 3-20 cycloalkyl group is preferably a C 3-6 cycloalkyl group, and more preferably is cyclopropane.
  • the C 2-20 heterocycloalkyl group is preferably C 2-6 heterocycloalkyl group.
  • the hetero atoms are selected from one or two types of oxygen and nitrogen, and the number of hetero atoms is 1-2 (the rest are carbon atoms).
  • the C 1-20 alkyl group is preferably a C 1-4 alkyl group, and more preferably is a methyl group.
  • the C 1-20 alkoxy group is preferably a C 1-4 alkoxy group, more preferably a methoxy group or an ethoxy group.
  • the C 3-20 cycloalkyl group is preferably a C 3-6 cycloalkyl group, and more preferably is cyclopropane.
  • the C 2-20 heterocycloalkyl group is preferably C 2-6 heterocycloalkyl group. In the C 2-20 heterocycloalkyl group, preferably the hetero atoms are selected from one or two types of oxygen and nitrogen, and the number of hetero atoms is 1-2 (the rest are carbon atoms).
  • the C 1-20 alkyl group is independently preferably a C 1-4 alkyl group, and more preferably a methyl group.
  • the C 3-20 cycloalkyl group is independently preferably a C 3-6 cycloalkyl group, and more preferably is cyclopropane.
  • the C 2-20 heterocycloalkyl group is independently preferably a C 2-6 heterocycloalkyl group. In the C 2-20 heterocycloalkyl group, preferably the hetero atoms are selected from one or two types of oxygen and nitrogen, and the number of hetero atoms is 1-2 (the rest are carbon atoms).
  • the C 1-20 alkyl group is independently Preferred is C 1-4 alkyl, more preferred is methyl.
  • the C 3-20 cycloalkyl group is independently preferably a C 3-6 cycloalkyl group, and more preferably is cyclopropane.
  • the halogen is preferably fluorine or chlorine independently.
  • the C 1-20 alkyl group is independently preferably a C 1-4 alkyl group, and more preferably is a methyl group.
  • the C 1-20 alkoxy group is independently preferably a C 1-4 alkoxy group, more preferably a methoxy group or an ethoxy group.
  • the C 3-20 cycloalkyl group is independently preferably a C 3-6 cycloalkyl group, and more preferably is cyclopropane.
  • the C 2-20 heterocycloalkyl group is independently preferably a C 2-6 heterocycloalkyl group. In the C 2-20 heterocycloalkyl group, preferably the hetero atoms are selected from one or two types of oxygen and nitrogen, and the number of hetero atoms is 1-2 (the rest are carbon atoms).
  • n is preferably 1 or 2, and more preferably 2.
  • the ring A is preferably tetrahydrofuran, 2,2-dimethyltetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 1,3-dioxolane or 1,4-dioxane, and more Tetrahydrofuran, 1,3-dioxolane or 1,4-dioxane is preferred.
  • the ring B is preferably a benzene ring, a pyrazole ring or a triazole, and more preferably a benzene ring.
  • the R 1 is preferably More preferably
  • the R 2 is preferably fluorine, chlorine or methyl, more preferably methyl.
  • the R 3 is independently preferably fluorine, Methyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy or More preferred is fluorine or methoxy.
  • the R 3 when n is 2, can independently be halogen or alkoxy; preferably, one is halogen and the other is alkoxy.
  • the R 3 is independently more preferably fluorine or methoxy; most preferably one is fluorine and the other is methoxy.
  • the thienopyrimidine compound represented by Formula I is preferably any of the following compounds:
  • the present invention also provides a method for preparing the thienopyrimidine compound shown in formula I, its stereoisomer, its crystal form, its solvate or its pharmaceutically acceptable salt, which can be commercially available.
  • the raw materials are synthesized by known methods.
  • the preparation method is preferably any of the following methods:
  • Method 1 includes the following steps: in a solvent, under the action of a deprotecting reagent, the compound represented by formula I- a undergoes a deprotection reaction to obtain the compound represented by formula I;
  • R 1 is -CONH 2 , C 2-20 heterocycloalkyl or C 2-20 heterocycloalkyl substituted by R 1-3 ;
  • PG is a protecting group, preferably Boc protecting group;
  • R 1-3 ring A, ring B, R 2 , R 3 and n are the same as mentioned above;
  • Method 2 includes the following steps: in a solvent, under the action of a palladium catalyst, the compound represented by formula I-b' and the compound represented by formula II-a undergo a coupling reaction to obtain the compound represented by formula I;
  • R 1 is hydrogen, hydroxyl, halogen, C 1-20 alkyl, C 1-20 alkoxy, -CONR 1-1 R 1-2 or C 3-20 cycloalkyl;
  • R 1-1 , R 1-2 , ring A, ring B, R 2 , R 3 and n are as mentioned above, and R 1-1 and R 1-2 are not hydrogen at the same time.
  • the method and conditions of the deprotection reaction can be conventional methods and conditions for such reactions in this field.
  • the solvent in method one, can be a conventional solvent for such reactions in this field, preferably a chlorinated alkane, such as methylene chloride.
  • the deprotecting reagent in method one, can be a conventional acid in this field.
  • the acid may be an organic acid, such as trifluoroacetic acid.
  • the amount of the deprotecting reagent is not specifically limited, as long as the protecting group to be removed can be removed.
  • the temperature of the deprotection reaction can be a conventional temperature for such reactions in the art, preferably room temperature, for example, 25°C.
  • the progress of the deprotection reaction can be monitored using conventional detection methods in the field, such as TLC, HPLC, GC or NMR.
  • the post-processing step of the deprotection reaction can be a conventional post-processing step for this type of reaction in this field, such as HPLC.
  • the method and conditions of the coupling reaction can be conventional methods and conditions for such reactions in this field.
  • a base in the second method, can also be added to the coupling reaction.
  • the base in the second method, in the coupling reaction, is preferably an alkali metal carbonate, more preferably sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate.
  • the molar ratio of the base to the compound represented by formula II-a is preferably 1:1 to 5:1, for example, 1:1, 2:1, 2.73: 1 or 3:1.
  • the solvent may be an organic solvent or a mixture of an organic solvent and water.
  • the organic solvent in method two, can be an organic solvent commonly used for such reactions in this field.
  • the organic solvent is selected from one or more of ether solvents, benzene solvents and amide solvents, preferably One or more selected from 1,4-dioxane, toluene, ethylene glycol dimethyl ether and N,N-dimethylformamide, more preferably 1,4-dioxane or N , N-dimethylformamide.
  • the added amount of water is preferably 1 to 100% of the volume of the organic solvent.
  • the mass volume ratio of the organic solvent to the compound represented by formula II-a is preferably 5g/L to 80g/L, such as 14.22g/L, 10g/L, 61.6g/L or 5.08g/L.
  • the mass volume ratio of the compound represented by formula II-a to the solvent is preferably 5g/L to 80g/L, such as 14.22g/L, 10g/L, or 61.6g/L. Or 5.08g/L.
  • the palladium-containing catalyst in the second method, can be a palladium-containing catalyst commonly used in such coupling reactions, preferably tris(dibenzylidene indenacetone)dipalladium, palladium acetate, tetrakis(triphenyl) One or more of phosphine) palladium and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride.
  • the molar ratio of the palladium-containing catalyst to compound II-a is preferably 0.01:1 to 1:1, more preferably 0.05:1 to 1:1, such as 1:1, 0.3:1, 0.2:1 or 0.18:1.
  • the molar ratio of the compound represented by formula II-a and the compound represented by formula I-b' is preferably 0.5:1 to 2:1, more preferably 0.9:1 to 1.5 :1, for example, 1.1:1 or 1:1.
  • the temperature of the coupling reaction is preferably 50°C to 150°C, and more preferably 90°C to 120°C.
  • the progress of the coupling reaction can be monitored by TLC or HPLC, and the disappearance of the compound represented by formula II-a is generally regarded as the end point of the reaction.
  • the present invention also provides thienopyrimidine compounds represented by formula Ia,
  • R 1 is -CONH 2 , C 2-20 heterocycloalkyl or R 1-3 substituted C 2-20 heterocycloalkyl;
  • PG is a protecting group, preferably Boc protecting group;
  • R 1-3 ring
  • the definitions of A, ring B, R 2 , R 3 and n are as mentioned above.
  • the thienopyrimidine compound represented by formula Ia is preferably any of the following compounds:
  • the product when the coupling reaction is completed, can be further purified through post-processing; the post-processing preferably includes the following steps: recrystallization, silica gel thin layer chromatography preparation plate purification, silica gel chromatography column purification and One or more of high performance liquid phase preparative purification.
  • the present invention also provides the thienopyrimidine compound shown in formula I, its stereoisomer, its crystal form, its solvate or its pharmaceutically acceptable salt for preparation and use in prevention, alleviation or treatment.
  • the kinase is selected from one or more of ALK kinase, FGFR kinase and TRK kinase.
  • the related diseases caused by the kinase are selected from one or more of cancer, infection or autoimmune diseases.
  • the cancer is preferably selected from one or more of lung cancer, esophageal cancer, gastric cancer, colorectal cancer, liver cancer, nasopharyngeal cancer, brain tumor, breast cancer, cervical cancer, blood cancer and bone cancer.
  • the autoimmune disease is preferably psoriasis and/or inflammation.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which includes the thienopyrimidine compound shown in Formula I, its stereoisomer, its crystal form, its solvate or its pharmaceutically acceptable Accepted salts, and medicinal excipients.
  • the dosage of the thienopyrimidine compound, its stereoisomer, its crystal form, its solvate and its pharmaceutically acceptable salt can be a therapeutically effective amount.
  • the pharmaceutical excipients may be those excipients widely used in the field of pharmaceutical production. Excipients are mainly used to provide a safe, stable and functional pharmaceutical composition. They can also provide a method to enable the active ingredients to dissolve at a desired rate after administration, or promote the activity of the composition after administration. Ingredients are absorbed effectively.
  • the pharmaceutical excipients may be inert fillers, or provide certain functions, such as stabilizing the overall pH value of the composition or preventing degradation of the active ingredients of the composition.
  • the pharmaceutical excipients may include one or more of the following excipients: binders, suspending agents, emulsifiers, diluents, fillers, granulating agents, adhesives, disintegrants, lubricants, and anti-adhesion agents. Agents, glidants, wetting agents, gelling agents, absorption delaying agents, dissolution inhibitors, enhancers, adsorbents, buffers, chelating agents, preservatives, colorants, flavorings and sweeteners.
  • excipients binders, suspending agents, emulsifiers, diluents, fillers, granulating agents, adhesives, disintegrants, lubricants, and anti-adhesion agents.
  • the pharmaceutical composition can be prepared according to the disclosure using any method known to those skilled in the art. For example, conventional mixing, dissolving, granulating, emulsifying, grinding, encapsulating, embedding or freeze-drying processes.
  • the pharmaceutical composition can be made into various types of dosage unit dosage forms according to the therapeutic purpose, such as tablets, pills, powders, liquids, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories and injections (solutions and suspension), etc., preferably tablets or capsules, etc.
  • any excipient known and widely used in the art can be used.
  • carriers such as lactose, white sugar, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose and silicic acid; binders such as water, ethanol, propanol, ordinary syrup, glucose solution, starch Solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • disintegrating agents such as dry starch, sodium alginate, agar powder and kelp powder, sodium bicarbonate, carbonic acid Calcium, fatty acid esters of polyethylene sorbitan, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch and lactose, etc.
  • disintegration inhibitors such as white sugar, glycerol tristearate, coconut oil and hydrogenated Oil
  • adsorption accelerators such as quaternaryl, sodium quaternaryl, sodium stearate,
  • any excipient known and widely used in the art can be used, for example, carriers such as lactose, starch, coconut oil, hardened vegetable oil, kaolin and talc, etc. ; Binders, such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin and ethanol, etc.; disintegrants, such as agar and kelp powder, etc.
  • any excipient known and widely used in the art can be used, for example, polyethylene glycol, coconut oil, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin and semi-synthetic Glycerides, etc.
  • the solution or suspension in order to prepare the pharmaceutical composition in the form of injection, can be sterilized (preferably, an appropriate amount of sodium chloride is added, Glucose or glycerin, etc.), made into an injection with an isotonic pressure as blood.
  • any carrier commonly used in this field can also be used.
  • common dissolving agents, buffers, analgesics, etc. can also be added.
  • the diluent in the pharmaceutical composition, can be a conventional diluent in this field.
  • the pharmaceutical composition can be in the form of oral administration or sterile injectable aqueous solution.
  • the oral or injectable composition can be prepared according to any method known in the art for preparing pharmaceutical compositions.
  • the pharmaceutical composition can be used alone or in combination with one or more other drugs with anti-tumor activity.
  • heterocycle as used herein, both alone and when included in other groups, means a 5-10 membered aromatic or non-aromatic heterocyclic ring containing 1-4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur. They include bicyclic groups, preferably 5-6 membered aromatic or non-aromatic heterocycles.
  • Heterocycles within the scope of this definition include, but are not limited to: benzimidazolyl, benzofuranyl, benzofuranyl, benzopyrazolyl, benzotriazolyl, benzothienyl, benzoxazole base, carbazolyl, carbolinyl, cinnolinyl, furyl, imidazolyl, indolyl, indolyl, indazolyl, isobenzofuranyl, isoazaindenyl, isoquinolinyl , isothiazolyl, isoxazolyl, napyrimidinyl, oxadiazolyl, oxazolyl, oxazoline, isoxazoline, oxycyclobutyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyranyl Azinyl, pyridopyridyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl
  • alkyl (used alone and included in other groups) mean branched and straight-chain saturated aliphatic hydrocarbon radicals containing 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, such as methyl , ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, 4,4-dimethylpentyl , 2,2,4-trimethylpentyl, undecyl, dodecyl, and their various isomers, etc.
  • cycloalkyl (used alone and included in other groups) mean a cyclic hydrocarbon group containing 1 to 3 rings that is saturated or partially unsaturated (containing 1 or 2 double bonds). , which includes monocycloalkyl, bicycloalkyl and tricycloalkyl, which contains 3-20 carbon atoms that can form a ring, preferably 3-6 carbon atoms that can form a ring, such as cyclopropyl, cyclobutyl , cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecane and cyclododecyl, cyclohexenyl.
  • alkoxy refers to cyclic or acyclic alkyl groups having the stated number of carbon atoms connected through an oxygen bridge. Thus, “alkoxy” includes the above definitions of alkyl and cycloalkyl.
  • heterocycloalkyl as used herein, both alone and when included in other groups, means a saturated or partially unsaturated group of 2 to 20 carbon atoms containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen and oxygen. Ring, preferably 2-6 carbon atoms or 2-8 carbon atoms. Additionally, any heterocycloalkyl ring may be fused to a cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring.
  • halogen all means fluorine, chlorine, bromine, iodine or astatine.
  • amino as used herein means
  • heteroaryl refers to a monocyclic or bicyclic ring of 2 to 20 carbon atoms containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen and oxygen, at least one of which is aromatic.
  • Heteroaryl groups within this definition include, but are not limited to: acridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, pyrazolyl, indolyl, benzotriazolyl, furyl, thienyl , benzothienyl, benzofuryl, quinolyl, isoquinolyl, oxazolyl, isoxazolyl, indolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, Tetrahydroquinoline.
  • Heteroaryl should also be understood to include any N-oxide derivative of a nitrogen-containing heteroaryl group.
  • the heteroaryl substituent is a bicyclic substituent and one ring is non-aromatic or contains no heteroatoms, it is understood that the attachment is via the aromatic ring or via the heteroatoms containing the ring, respectively.
  • aromatic ring refers to any stable monocyclic or bicyclic ring containing 6 to 14 carbon atoms, at least one of which is an aromatic ring.
  • Aromatic rings within the scope of this definition include but are not limited to phenyl, naphthyl, tetracycline, etc. Hydronaphthyl, 2,3-indenyl, biphenyl, phenanthrenyl, anthracenyl or acenaphthyl.
  • heteromatic ring means a 5-10 membered monocyclic or bicyclic ring containing 1-4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, at least one of which is aromatic.
  • Heteroaromatic rings within the scope of this definition include, but are not limited to: acridine, carbazole, cinnoline, carboline, quinoxaline, imidazole, pyrazole, pyrrole, indole, indoline, benzotriazole, Benzimidazoles, furans, thiophenes, isothiazoles, benzothiophenes, dihydrobenzothiophenes, benzofurans, isobenzofurans, benzoxazoles, benzofurazans, benzopyrazoles, quinolines, isonitrogens Indene, isoquinoline, oxazole, oxadiazole, isoxazole, indole, pyrazine,
  • therapeutically effective amount refers to an amount of a compound that is sufficient to effectively treat the disease or condition described herein when administered to a subject.
  • amount of a compound that constitutes a “therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the condition and its severity, and the age of the subject to be treated, it can be determined in a routine manner by one skilled in the art.
  • salt pharmaceutical composition, composition, excipient, etc.
  • pharmaceutically acceptable it means that the salt, pharmaceutical composition, composition, excipient, etc. is generally non-toxic, safe, and suitable for the subject
  • mammalian subjects are preferred, and human subjects are more preferred.
  • salts refers to pharmaceutically acceptable organic or inorganic salts of the compounds of the invention.
  • Exemplary salts include, but are not limited to: sulfate, citrate, acetate, oxalate, chloride, bromide, iodide, nitrate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, isonicotinic acid Salt, Lactate, Salicylate, Acid Citrate, Tartrate, Oleate, Tanninate, Pantothenate, Bitartrate, Ascorbate, Succinate, Maleate, Dragon Cholate (gentisinate), fumarate, gluconate, glucuronate, glycolate, formate, benzoate, glutamate, methane sulfonate, ethane sulfonate salt, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and pamoate (i.e. 1-1-methylene-bis(2-hydroxy-3-nap
  • compositions of the invention may contain one or more asymmetric centers ("stereoisomers").
  • stereoisomer means that when referring to a particular salt, pharmaceutical composition, composition, excipient, etc., as “pharmaceutically acceptable,” that salt, pharmaceutical composition, or the like is “pharmaceutically acceptable.”
  • the compositions, compositions, excipients, etc. are generally non-toxic, safe, and suitable for use by subjects, preferably mammalian subjects, and more preferably human subjects.
  • subject refers to any animal, preferably mammals, and most preferably humans, that is to be or has been administered a compound or pharmaceutical composition according to embodiments of the present invention.
  • mammal as used herein includes any mammal. Examples of mammals include, but are not limited to, cattle, horses, sheep, pigs, cats, dogs, mice, rats, rabbits, guinea pigs, monkeys, humans, etc., with humans being the most preferred.
  • treating or “being treated” refers to the amelioration, prevention, or reversal of a disease or condition, or at least one discernible symptom thereof.
  • treating or being treated refers to the improvement, prevention, or reversal of at least one measurable physical parameter of the disease or condition being treated, which disease or condition may not be recognized in the mammal.
  • treating or being treated refers to slowing the progression of a disease or condition, either physical, such as stabilization of discernible symptoms, or physiological, such as stabilization of physical parameters, or both. It’s both.
  • treating or being treated refers to delaying the onset of a disease or condition.
  • the compounds of the invention are administered as a prophylactic measure.
  • preventing or “preventing” means reducing the risk of acquiring a given disease or condition.
  • the indicated compound is administered as a prophylactic measure to a subject, such as a subject with a family history or predisposition to cancer or autoimmune disease.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are all commercially available.
  • the positive and progressive effect of the present invention is that the thienopyrimidine compound of the present invention has a strong inhibitory effect on ALK kinase, FGFR kinase and TRK kinase, and can effectively alleviate or treat cancer and other related diseases.
  • the structure of the compound was determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or mass spectrometry (MS).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • the NMR spectrum was obtained with a Bruker Avance-500 instrument. Deuterated dimethyl sulfoxide, deuterated chloroform and deuterated methanol were used as solvents, and tetramethyl Silane (TMS) is the internal standard.
  • TMS tetramethyl Silane
  • the mass spectrum was obtained by a liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) coupled instrument Agilent Technologies 6110, using an ESI ion source.
  • LC-MS liquid chromatography-mass spectrometry
  • the microwave reaction was carried out in the Explorer fully automatic microwave synthesizer produced by the American CEM Company.
  • the magnetron frequency was 2450MHz and the continuous microwave output power was 300W.
  • the instrument used for high-performance liquid phase preparation is Gilson281, and the preparation column used is Shimadazu Shim-Pack, PRC-ODS, 20x250mm, 15 ⁇ m.
  • reaction solution was replaced with nitrogen three times to remove oxygen in the system, and then heated at 80°C for 16 hours.
  • the reaction was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (10 mL), and washed with water (10 mL ⁇ 3) and saturated brine (15 mL ⁇ 1). Dry over anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate the filtrate under reduced pressure.
  • LC-MS (ESI): m/z 263.0[M+H-Boc] + .
  • reaction solution was replaced with nitrogen three times to remove oxygen in the system, and then heated and stirred at 80°C for 16 hours.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (20 mL), and washed with water (15 mL ⁇ 3) and saturated brine (15 mL ⁇ 1). Dry over anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate the filtrate under reduced pressure.
  • LC-MS (ESI): m/z 353.0[M+H-Boc] + .
  • Buffer configuration 50mM HEPES, pH 7.5, 0.00015% Brij-35.
  • ALK enzyme purchased from Carna Biosciences, Inc. was diluted to the optimal concentration with the following buffer: 50mM HEPES, pH 7.5, 0.00015% Brij-35, 2mM DTT. Transfer to a 384-well plate and incubate with compounds for a certain period of time.
  • FGFR1 enzyme (Carna, Cat. No. 08-133, Lot. No. 09CBS-0989), FGFR2 enzyme (Carna, Cat. No. 08-134, Lot. No. 07CBS-2468), FGFR3 enzyme (Carna , Cat. No. 08-135, Lot. No. 06 CBS-3177), dilute to optimal concentration with the following buffer: 50mM HEPES, pH 7.5, 0.0015% Brij-35, 2mM DTT. Transfer to a 96-well plate and incubate with the compound at 28°C for a certain period of time.
  • TRK-A (Carna, Cat.No.08-186, Lot.No.08CBS-0292), TRK-B (Carna, Cat.No.08-187, Lot.No.12CBS-0461Q), TRK- C (Carna, Cat. No. 08-197, Lot. No. 11 CBS-0047F) was diluted to optimal concentration with the following buffer: 50mM HEPES, pH 7.5, 0.0015% Brij-35. Transfer to a 384-well plate and incubate with the compound at room temperature for a certain period of time.
  • the thienopyrimidine compounds of the present invention have strong effects on ALK kinase, FGFR-1 kinase, FGFR-2 kinase, FGFR-3 kinase, TRK-A kinase, TRK-B kinase and TRK -C kinase has good inhibitory activity.

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Abstract

提供了一种噻吩并嘧啶类化合物、中间体、其制备方法、组合物和应用；具体涉及一种如式(I)所示的化合物。还提供了所述噻吩并嘧啶类化合物在制备用于预防、缓解或治疗激酶引起的相关疾病的药物中的应用，所述激酶选白ALK激酶、FGFR激酶和TRK激酶中的一种或多种。所述噻吩并嘧啶类化合物对于ALK激酶、FGFR激酶和TRK激酶同时有很强的抑制作用。

Description

一种噻吩并嘧啶类化合物、中间体、其制备方法、组合物和应用
本申请要求申请日为2022/3/8的中国专利申请2022102209730的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种噻吩并嘧啶类化合物、中间体、其制备方法、组合物和应用。
背景技术
受体型酪氨酸激酶间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase，ALK)最早发现于间变性大细胞淋巴瘤(Anaplastic large cell lymphoma，ALCL)中，由2号及5号染色体易位所形成的融合蛋白质包含了ALK的3’端胞内结构域，以及核磷蛋白(Nucleophosmin，NPM)的5’端的结构域。完整的ALK具有典型的RTK三部分结构，即胞外区、亲脂性穿膜区和胞浆内酪氨酸激酶。其细胞外区包含特殊的结合域：N端信号肽，2个甲基多巴，A5蛋白和受体蛋白酪氨酸磷酸酶μ(MAM，meprin，A5protein and receptor protein tyrosine phosphatase mu)域，1个低密度脂蛋白类A(LDLa，Low-density lipoproteinA)基序以及1个靠近细胞膜的甘氨酸富集区(G-rich，Glycine-rich)。MAM域和G-rich区可能与ALK活化有关。人类的ALK激酶区YxxxYY基序的第一个酪氨酸残基-Tyr1604，已被证明与ALK激酶区的自体活化有关(Tartari C.J.，et al.，J.Bio.Chem.，2008，283(7)，3743-3750.)。
由于染色体的易位导致生成了ALK融合基因，其编码的融合蛋白形成非配体依赖性二聚体引起组成性的ALK激活。被激活的ALK信号可通过激活其下游的RAS-MEK-ERK，JAK-STAT3/5，PI3K-bKT和PLCγ信号通路导致细胞过度增殖和恶性转化。
自1994年在间变大细胞淋巴瘤(anaplastie large cell lymphoma，ALCL)研究领域首次报告ALK融合基因以来，目前已发现ALK能与多种基因融合，而这多种融合基因又与多种肿瘤的发生密切相关。如NMP-bLK融合基因就与间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)有关；TPM3-bLK融合基因与间变大细胞淋巴瘤(ALCL)、炎症性肌纤维母细胞瘤(IMT)、组织细胞肿瘤(Histioc.Tumor)和肾癌有关；而EML4-bLK融合基因与非小细胞性肺癌(NSCLC)、肾癌、乳腺癌及结肠癌有密切关系，并成为目前研究的热点(Lin E.，etal.，Mol.CancerRes.，2009，7，1466-1476.)。此外，在神经母细胞瘤、黑素瘤、横纹肌瘤和食管鳞状细胞瘤中都检测到了ALK融合基因(Webb T.R.，etal.，Expert Rev.AnticancerTher.，2009，9(3)，331-356.)。
目前已经上市的ALK抑制剂有辉瑞的Crizotinib(WO2006021881，WO2007066185，WO2008053157)、诺华的Ceritinib(WO2012106540)和罗氏的Alectinib(WO2010143664)。研发ALK激酶抑制剂可以有效降低突变的ALK基因对下游信号通路的影响，进而影响到肿瘤细胞的侵袭和增殖等效应，最终影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤的效果。
成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast Growth Factor Receptor，FGFR)家族属于一类新的受体激 酶家族，它包括由四种密切相关的基因所编码的四种受体亚型(FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、FGFR-4)及一些异构分子，它们通过与成纤维细胞生长因子(Fibroblast Growth Factor，FGF)和硫酸乙酰肝素形成三元复合物，进而引发一系列的信号传导途径，参与调节生物体内的生理过程。FGFR在体内具有广泛的生理和病理作用：(1)胚胎发育。研究表明，在胚胎的发育过程中，FGFR的信号传导对于大部分的器官发育和胚胎模式的形成都是至关重要的。(2)细胞的分裂、迁移和分化。FGFR刺激细胞增殖，同时参与调节病理过程中的细胞转化，有许多平行途径可以实现FGFR介导的细胞分裂的信号传导，这已经被许多研究所证实(J.K.Wang et al.，Oncogene 1997，14，1767-1778.)。(3)骨骼疾病。骨骼的生长和分化也受FGF家族的调控，FGFR的突变会导致骨骼畸形(R.Shang et al.，Cell 1994，78，335-342.)。(4)肿瘤的发生。FGFR能够促进内皮细胞迁移、增殖和分化，并在血管形成和血管生成的调控中发挥着重要作用，失控的血管生成会导致肿瘤的发生和转移瘤的增长(J.Folkman.Nat.Med.1995，1，27-31.)。
原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase，TRK)也被称为神经营养受体酪氨酸激酶(Neurotrophic Receptor Tyrosine Kinase，NTRK)是TRK基因的产物，分子量为120～160kD。其作为一种单跨膜糖蛋白，属于受体酪氨酸激酶(receptor tyrosinekinase，RTK)家族中的成员。RTK家族成员具有类似的结构，均由胞外一个大的糖基化的配体结合区、跨膜区(TM)、胞内区(可分为近膜区、酪氨酸激酶区、羧基尾区)组成，其中胞外区含亮氨酸富集结构(leucine rich motif，LRM)和免疫球蛋白区(IgG区)。两个位于LRM旁侧的半胱氨酸簇，将TRK同酪氨酸激酶家族的其它成员相区别；而LRM决定了与配体结合的特异性。TRK受体分为TRK-A、TRK-B和TRK-C(或NTRK1、NTRK2和NTRK3)三种亚型。TRK-A、TRK-B和TRK-C激酶的异常活化可以引发众多疾病，比如癌症及自身免疫性疾病等。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服激酶引起的相关疾病的影响，所述激酶选自间变性淋巴瘤激酶(ALK激酶)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR激酶)和原肌球蛋白受体激酶(TRK激酶)中的一种或多种，而提供了一种噻吩并嘧啶类化合物、中间体、其制备方法、组合物和应用。本发明的噻吩并嘧啶类化合物对于ALK激酶、FGFR激酶和TRK激酶同时有很强的抑制作用。
本发明提供了一种如式I所示的噻吩并嘧啶类化合物、其立体异构体、其晶型、其溶剂合物或其药学上可接受的盐：
其中：
环A为5-10元杂环或RA1取代的5-10元杂环；所述5-10元杂环中，杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子数为1-4个(其余为碳原子)；RA1的个数为1个或多个，每个RA1独立地选自C1- 20烷基和卤素；
环B为C6-14芳环或5-10元杂芳环；所述5-10元杂芳环中，杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子数为1-4个(其余为碳原子)；
R1为氢、羟基、卤素、C1-20烷基、C1-20烷氧基、-CONR1-1R1-2、C3-20环烷基、C2-20杂环烷基或R1- 3取代的C2-20杂环烷基；
R1-1和R1-2独立地为氢或C1-20烷基；
R1-3的个数为1个或多个，每个R1-3独立地为羟基、C1-20烷基或-COR1-4；所述R1-4为C1-20烷基或C1-20烯基。
R2为氢、卤素或C1-20烷基；
每个R3独立地为氢、卤素、-OR3-1、-COR3-2、-NR3-3R3-4、-CONR3-5R3-6、-S(O)2R3-7、C1-20烷基、R3-8取代的C1-20烷基、C1-20烷氧基、R3-9取代的C1-20烷氧基、C2-20杂芳基或R3-10取代的C2-20杂芳基，或者相邻的两个R3和与它们相连的环B上的两个原子共同形成一个5-10元杂环或R3-11取代的5-10元杂环；所述5-10元杂环中，杂原子选自氧和氮中的一种或两种，杂原子数为1-4个(其余为碳原子)；所述C2-20杂芳基中，杂原子选自氧和氮中的一种或两种，杂原子数为1-4个；
R3-1独立地为氢、-S(O)2R3-12、C3-20环烷基或C2-20杂环烷基；
R3-2独立地为羟基、C1-20烷基、C1-20烷氧基、C3-20环烷基或C2-20杂环烷基；
R3-3和R3-4独立地为-S(O)2R3-13、C1-20烷基、C3-20环烷基或C2-20杂环烷基；
R3-5和R3-6独立地为氢、C1-20烷基或C3-20环烷基；
R3-7独立地为C1-20烷基或C3-20环烷基；
R3-8、R3-9和R3-10的个数独立地为1个或多个，每个R3-8、R3-9和R3-10独立地为卤素、羟基、氨基、-S(O)2R3-14、C1-20烷基、C1-20烷氧基、C3-20环烷基或C2-20杂环烷基；
R3-11的个数独立地为1个或多个，每个R3-11独立地为C1-20烷基或C3-20环烷基；
R3-12、R3-13和R3-14独立地为C1-20烷基或C3-20环烷基；
上述各C2-20杂环烷基(例如R1、R3-1、R3-2、R3-3、R3-4、R3-8、R3-9和R3-10)中，杂原子独立地选自氧和氮中的一种或两种，杂原子数为1-4个；
n为1、2、3或4。
本发明提供了一种如式I所示的噻吩并嘧啶类化合物、其立体异构体、其晶型、其溶剂合物或其药学上可接受的盐：
其中：
环A为5-10元杂环或RA1取代的5-10元杂环；所述5-10元杂环中，杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子数为1-4个(其余为碳原子)；RA1的个数为1个或多个，每个RA1独立地选自C1- 20烷基和卤素；
环B为C6-14芳环或5-10元杂芳环；所述5-10元杂芳环中，杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子数为1-4个(其余为碳原子)；
R1为氢、羟基、卤素、C1-20烷基、C1-20烷氧基、-CONR1-1R1-2、C3-20环烷基、C2-20杂环烷基或R1- 3取代的C2-20杂环烷基；
R1-1和R1-2独立地为氢或C1-20烷基；
R1-3的个数为1个或多个，每个R1-3独立地为羟基、C1-20烷基或-COR1-4；所述R1-4为C1-20烷基或C2-20烯基。
R2为氢、卤素或C1-20烷基；
每个R3独立地为氢、卤素、-OR3-1、-COR3-2、-NR3-3R3-4、-CONR3-5R3-6、-S(O)2R3-7、C1-20烷基、R3-8取代的C1-20烷基、C1-20烷氧基、R3-9取代的C1-20烷氧基、C2-20杂芳基或R3-10取代的C2-20杂芳基，或者相邻的两个R3和与它们相连的环B上的两个原子共同形成一个5-10元杂环或R3-11取代的5-10元杂环；所述5-10元杂环中，杂原子选自氧和氮中的一种或两种，杂原子数为1-4个(其余为碳原子)；所述C2-20杂芳基中，杂原子选自氧和氮中的一种或两种，杂原子数为1-4个；
R3-1独立地为氢、-S(O)2R3-12、C3-20环烷基或C2-20杂环烷基；
R3-2独立地为羟基、C1-20烷基、C1-20烷氧基、C3-20环烷基或C2-20杂环烷基；
R3-3和R3-4独立地为-S(O)2R3-13、C1-20烷基、C3-20环烷基或C2-20杂环烷基；
R3-5和R3-6独立地为氢、C1-20烷基或C3-20环烷基；
R3-7独立地为C1-20烷基或C3-20环烷基；
R3-8、R3-9和R3-10的个数独立地为1个或多个，每个R3-8、R3-9和R3-10独立地为卤素、羟基、氨基、-S(O)2R3-14、C1-20烷基、C1-20烷氧基、C3-20环烷基或C2-20杂环烷基；
R3-11的个数独立地为1个或多个，每个R3-11独立地为C1-20烷基或C3-20环烷基；
R3-12、R3-13和R3-14独立地为C1-20烷基或C3-20环烷基；
上述各C2-20杂环烷基(例如R1、R3-1、R3-2、R3-3、R3-4、R3-8、R3-9和R3-10)中，杂原子独立地选自氧和氮中的一种或两种，杂原子数为1-4个；
n为1、2、3或4。
本发明中，环A中，所述5-10元杂环优选为5-6元杂环。所述5-10元杂环中，优选杂原子为氧，杂原子数为1或2个(其余为碳原子)。所述5-6元杂环优选为四氢呋喃、1，3-二氧戊环或1，4-二氧六环。所述RA1的个数优选为1个或2个。
本发明中，RA1中，所述C1-20烷基优选为C1-4烷基，更优选为甲基。所述卤素优选为氟或氯。
本发明中，环B中，所述C6-14芳环优选为C6-10芳环，更优选为苯。所述5-10元杂芳环优选5-6元杂芳环。所述5-10元杂芳环中，优选杂原子为氮，杂原子数为1或2个(其余为碳原子)。所述5-6元杂芳环优选吡唑环或三氮唑。
本发明中，R1中，所述卤素优选为氟或氯。所述C1-20烷基优选为C1-4烷基，更优选为甲基。所述C1-20烷氧基优选为C1-4烷氧基，更优选为甲氧基或乙氧基。所述C3-20环烷基优选为C3-6环烷基，更优选为环丙烷。所述C2-20杂环烷基优选为单环、并环或桥环。所述C2-20杂环烷基优选为C2-8杂环烷基。所述C2-20杂环烷基中，优选杂原子选自氧和氮中的一种或两种，杂原子数为1-2个。所述C2- 8杂环烷基优选哌啶基、哌嗪基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基或3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛基。所述R1-3的个数优选为1个、2个或3个。
本发明中，R1-1、R1-2和R1-3中，所述C1-20烷基独立地优选为C1-4烷基，更优选为甲基。
本发明中，R1-4中，所述C1-20烷基优选为C1-4烷基，更优选为甲基。所述C1-20烯基优选为C1-4烯基，更优选为乙烯基。
本发明中，R1-4中，所述C1-20烷基优选为C1-4烷基，更优选为甲基。所述C2-20烯基优选为C2-4烯基，更优选为乙烯基。
本发明中，R2中，所述卤素优选为氟。所述C1-20烷基优选为C1-4烷基，更优选为甲基。
本发明中，R3中，所述卤素优选为氟或氯。所述C1-20烷基优选为C1-4烷基，更优选为甲基。所述C1-20烷氧基优选为C1-4烷氧基，更优选为甲氧基或乙氧基。所述C2-20杂芳基优选为C2-6杂芳基。所述C2-20杂芳基中，优选杂原子为氮，杂原子数为1或2个(其余为碳原子)。所述5-10元杂环优选为5-6元杂环。所述5-10元杂环中，优选杂原子为氧，杂原子数为1或2个(其余为碳原子)。所述R3-8、R3-9、R3-10和R3-11的个数独立地为1个或2个。
本发明中，R3-1中，所述C3-20环烷基优选为C3-6环烷基，更优选为环丙烷。所述C2-20杂环烷基优选为C2-6杂环烷基。所述C2-20杂环烷基中，优选杂原子选自氧和氮中的一种或两种，杂原子数为1-2个(其余为碳原子)。
本发明中，R3-2中，所述C1-20烷基优选为C1-4烷基，更优选为甲基。所述C1-20烷氧基优选为C1- 4烷氧基，更优选为甲氧基或乙氧基。所述C3-20环烷基优选为C3-6环烷基，更优选为环丙烷。所述C2- 20杂环烷基优选为C2-6杂环烷基。所述C2-20杂环烷基中，优选杂原子选自氧和氮中的一种或两种，杂原子数为1-2个(其余为碳原子)。
本发明中，R3-3和R3-4中，所述C1-20烷基独立地优选为C1-4烷基，更优选为甲基。所述C3-20环烷基独立地优选为C3-6环烷基，更优选为环丙烷。所述C2-20杂环烷基独立地优选为C2-6杂环烷基。所述C2-20杂环烷基中，优选杂原子选自氧和氮中的一种或两种，杂原子数为1-2个(其余为碳原子)。
本发明中，R3-5、R3-6、R3-7、R3-11、R3-12、R3-13和R3-14中，所述C1-20烷基独立地优选为C1-4烷基，更优选为甲基。所述C3-20环烷基独立地优选为C3-6环烷基，更优选为环丙烷。
本发明中，R3-8、R3-9和R3-10中，所述卤素独立地优选为氟或氯。所述C1-20烷基独立地优选为C1- 4烷基，更优选为甲基。所述C1-20烷氧基独立地优选为C1-4烷氧基，更优选为甲氧基或乙氧基。所述C3-20环烷基独立地优选为C3-6环烷基，更优选为环丙烷。所述C2-20杂环烷基独立地优选为C2-6杂环烷基。所述C2-20杂环烷基中，优选杂原子选自氧和氮中的一种或两种，杂原子数为1-2个(其余为碳原子)。
本发明中，所述n优选为1或2，更优选为2。
在本发明某一方案中，所述环A优选为四氢呋喃、2，2-二甲基四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，3-二氧戊环或1，4-二氧六环，更优选为四氢呋喃、1，3-二氧戊环或1，4-二氧六环。
在本发明某一方案中，所述环B优选为苯环、吡唑环或三氮唑，更优选为苯环。
在本发明某一方案中，所述R1优选为 更优选为
在本发明某一方案中，所述R2优选为氟、氯或甲基，更优选为甲基。
在本发明某一方案中，所述R3独立地优选为氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或更优选为氟或甲氧基。
本发明某一方案中，当n为2时，所述R3独立地可为卤素或烷氧基；优选为一个为卤素，另一个为烷氧基。所述R3独立地更优选为氟或甲氧基；最优选为一个为氟，另一个为甲氧基。
在本发明某一方案中，所述优选为 更优选为
在本发明某一方案中，所述优选为 更优选为
在本发明某一方案中，所述如式I所示的噻吩并嘧啶类化合物优选如下任一化合物：

本发明还提供了如式I所示的噻吩并嘧啶类化合物、其立体异构体、其晶型、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其可以用商业上可获得的原料，通过已知的方法合成得到。
本发明中，所述的制备方法优选下列任一方法：
方法一包括下列步骤：溶剂中，在脱保护试剂的作用下，式I-a所示化合物经进行脱保护反应，即制得式I所示化合物；
其中，R1为-CONH2、C2-20杂环烷基或R1-3取代的C2-20杂环烷基；PG为保护基，优选为Boc保护基；
R1-3、环A、环B、R2、R3和n的定义均同前所述；
方法二包括下列步骤：溶剂中，在钯催化剂的作用下，式I-b’所示化合物和式II-a所示化合物进行偶联反应，即得式I所示化合物；
其中，R1为氢、羟基、卤素、C1-20烷基、C1-20烷氧基、-CONR1-1R1-2或C3-20环烷基；
R1-1、R1-2、环A、环B、R2、R3和n的定义均同前所述，且R1-1和R1-2不同时为氢。
本发明中，方法一中，所述脱保护反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。
本发明中，方法一中，所述的溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，优选为氯代烷烃，例如为二氯甲烷。
本发明中，方法一中，所述脱保护试剂可为本领域常规的酸。所述酸可为有机酸，例如为三氟乙酸。所述脱保护试剂的用量可不作具体限定，只要能够将待脱除的保护基脱除即可。
本发明中，方法一中，所述脱保护反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，优选为室温，例如为25℃。
本发明中，方法一中，所述脱保护反应的进程可采用本领域常规的检测方法进行监测，例如TLC、HPLC、GC或NMR。
本发明中，方法一中，所述脱保护反应的后处理步骤可为本领域该类反应常规的后处理步骤，例如：HPLC。
本发明中，方法二中，所述偶联反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。
本发明中，方法二中，所述偶联反应还可加入碱。
本发明中，方法二中，所述偶联反应中，所述碱优选碱金属的碳酸盐，更优选碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
本发明中，方法二中，所述偶联反应中，所述碱与式II-a所示化合物的摩尔比优选1∶1～5∶1，例如为1∶1、2∶1、2.73∶1或3∶1。
本发明中，方法二中，所述溶剂可为有机溶剂或有机溶剂与水的混合物。
本发明中，方法二中，所述有机溶剂可为本领域此类反应常用的有机溶剂，所述有机溶剂选自醚类溶剂、苯类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种，优选选自1，4-二氧六环、甲苯、乙二醇二甲醚和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，更优选为1，4-二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺。
本发明中，方法二中，当所述溶剂为有机溶剂与水的混合物时，所述水的添加量优选为有机溶剂体积的1～100％。
本发明中，方法二中，所述有机溶剂与式II-a所示化合物的质量体积比优选为5g/L～80g/L，例如为14.22g/L、10g/L、61.6g/L或5.08g/L。
本发明中，方法二中，所述式II-a所示化合物与所述溶剂的质量体积比优选为5g/L～80g/L，例如为14.22g/L、10g/L、61.6g/L或5.08g/L。
本发明中，方法二中，所述含有钯的催化剂可为此类偶联反应中常用的含有钯的催化剂，优选三(二亚苄基茚丙酮)二钯、醋酸钯、四(三苯基膦)钯和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的一种或多种。
本发明中，方法二中，所述含有钯的催化剂与化合物II-a的摩尔比优选0.01∶1～1∶1，更优选0.05∶1～1∶1，例如1∶1、0.3∶1、0.2∶1或0.18∶1。
本发明中，方法二中，所述偶联反应中，式II-a所示化合物和式I-b’所示化合物的摩尔比优选0.5∶1～2∶1，更优选0.9∶1～1.5∶1，例如为1.1∶1或1∶1。
本发明中，方法二中，所述偶联反应的温度优选50℃～150℃，更优选90℃～120℃。
本发明中，方法二中，所述偶联反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以式II-a所示化合物消失时作为反应的终点。
本发明还提供了如式I-a所示的噻吩并嘧啶类化合物，
其中，R1为-CONH2、C2-20杂环烷基或R1-3取代的C2-20杂环烷基；PG为保护基，优选为Boc保护基；R1-3、环A、环B、R2、R3和n的定义均同前所述。
在本发明某一方案中，所述如式I-a所示的噻吩并嘧啶类化合物优选如下任一化合物：
本发明中，方法二中，所述偶联反应结束时，可通过后处理进一步纯化产物；所述后处理优选包括如下步骤：重结晶、硅胶薄层层析制备板纯化、硅胶色谱柱纯化和高效液相制备纯化中的一种或多种。
本发明还提供了所述如式I所示的噻吩并嘧啶类化合物、其立体异构体、其晶型、其溶剂合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防、缓解或治疗激酶引起的相关疾病的药物中的应用；所述激酶选自ALK激酶、FGFR激酶和TRK激酶中的一种或多种。
本发明中，所述激酶引起的相关疾病选自癌症、感染或自身免疫性疾病中的一种或多种。
本发明中，所述癌症优选选自肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、鼻咽癌、脑肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、血癌和骨癌中的一种或多种。
本发明中，所述自身免疫性疾病优选为银屑病和/或炎症。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括所述如式I所示的噻吩并嘧啶类化合物、其立体异构体、其晶型、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，及药用辅料。
本发明中，所述的药物组合物中，所述噻吩并嘧啶类化合物、其立体异构体、其晶型、其溶剂合物和其药学上可接受的盐的用量可为治疗有效量。
本发明中，所述的药物组合物中，所述药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明中，所述的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明中，根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等，优选片剂或胶囊等。
本发明中，为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
本发明中，为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
本发明中，为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。
本发明中，为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠， 葡萄糖或甘油等)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。
本发明中，所述药物组合物中，所述稀释剂可为本领域中常规的稀释剂。
本发明中，所述药物组合物可以是口服的形式，也可以是无菌注射水溶液形式，可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服或注射组合物。
本发明中，所述药物组合物可单独使用，还可与一种或多种其它具有抗肿瘤活性的药物联合使用。
除非另有说明，在本发明中出现的以下术语具有下述含义：
所有术语“杂环”(包括单独使用及包含在其它基团中时)表示包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元芳香或者非芳香杂环。其包括二环基团，优选5-6元芳香或者非芳香杂环。在此定义范围内的杂环包括但不限于：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异氮杂茚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘嘧啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧环丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二氧六环烷基、1，3-二氧戊环烷基、六氢氮杂草基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧化物。
所有术语“烷基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)表示包含1～20个碳原子的支链和直链的饱和脂族烃基，优选1～4个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4，4-二甲基戊基、2，2，4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它们的各种异构体等。
所有术语“环烷基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)表示包含饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的包含1-3个环的环状碳氢基团，其包括单环烷基、双环烷基以及三环烷基，其包含3-20个可形成环的碳原子，优选3-6个可形成环的碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸烷和环十二烷基、环己烯基。
所有术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。由此，“烷氧基”包含以上烷基和环烷基的定义。
所有术语“杂环烷基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)表示包含1-4个选自氮和氧的杂原子的具有2-20个碳原子的饱和或部分不饱和的环，优选2-6个碳原子或2-8个碳原子。此外，任何杂环烷基环可以稠合于环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基的环上。
所有术语“卤素”表示氟、氯、溴、碘或砹。
所有术语“羟基”表示
在此使用的术语“氨基”表示
所有术语“杂芳基”表示包含1-4个选自氮和氧的杂原子的具有2-20个碳原子的单环或者双环，其中至少一个环是芳香环。在此定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。“杂芳基”还应当理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，连接分别通过芳环或者通过包含环的杂原子进行。
所有术语“芳环”表示任何稳定的包含6-14个碳原子的单环或者双环，其中至少一个环是芳香环，在此定义范围内的芳环包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。
在此使用的术语“杂芳环”表示包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元单环或者双环，其中至少一个环是芳香环。在此定义范围内的杂芳环包括但不限于：吖啶、咔唑、噌啉、咔啉、喹喔啉、咪唑、吡唑、吡咯、吲哚、二氢吲哚、苯并三唑、苯并咪唑、呋喃、噻吩、异噻唑、苯并噻吩、二氢苯并噻吩、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噁唑、苯并呋咱、苯并吡唑、喹啉、异氮杂茚、异喹啉、噁唑、噁二唑、异噁唑、吲哚、吡嗪、吡啶并吡啶、四唑并吡啶、哒嗪、吡啶、萘嘧啶、嘧啶、吡咯、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、喹唑啉、四氢喹啉、二氢苯并咪唑、二氢苯并呋喃、二氢苯并噁唑、二氢喹啉。
所有术语治疗有效量是指在给予受试者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。虽然构成“治疗有效量”的化合物的量将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗受试者的年龄而变化，但可由本领域技术人员以常规方式确定。
当提到具体盐、药物组合物、组合物、辅料等“药学上可接受的”时，是指该盐、药物组合物、组合物、辅料等一般无毒、安全，并且适合于受试者使用，优选哺乳动物受试者，更优选为人受试者。
所有术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的药学上可接受的有机或无机盐。示例性盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1-1-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心(“立体异构体”)。如本文所用，所有术语“立体异构体”是指当提到具体盐、药物组合物、组合物、辅料等“药学上可接受的”时，是指该盐、药 物组合物、组合物、辅料等一般无毒、安全，并且适合于受试者使用，优选哺乳动物受试者，更优选为人受试者。
所有术语“受试者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或药物组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。如本文所用所有术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
在某些实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指疾病或病症或其至少一个可辨别症状的改善、预防或逆转。在另一些实施例中，治疗或正在治疗是指正在治疗的疾病或病症的至少一个可测量身体参数的改善、预防或逆转，可能并未在哺乳动物中识别所述疾病或病症。然而在另一个实施例中，治疗或正在治疗是指减慢疾病或病症的进展，或者是身体上的，例如可辨别症状的稳定，或生理学上的，例如，身体参数的稳定，或两者兼而有之。在另一些实施例中，治疗或正在治疗是指延迟疾病或病症的发作。
在某些实施例中，本发明的化合物作为预防措施给药。如本文所用，“预防”或“正在预防”是指降低获得给定疾病或病症的风险。在实施例的优选模式中，将指定化合物作为预防措施给予受试者，例如有癌症或自身免疫性疾病家族病史或倾向的受试者。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的噻吩并嘧啶类化合物对ALK激酶、FGFR激酶和TRK激酶有很强的抑制作用，能够有效缓解或治疗癌症等相关疾病。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
化合物的结构由核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定，核磁共振谱是通过Bruker Avance-500仪器获得，氘代二甲亚砜，氘代氯仿和氘代甲醇等为溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。质谱是由液相色谱-质谱(LC-MS)联用仪Agilent Technologies 6110获得，采用ESI离子源。
微波反应是在美国CEM公司生产的Explorer全自动微波合成仪中进行，磁控管频率为2450MHz，连续微波输出功率为300W。
高效液相制备所用的仪器是Gilson281，所用的制备柱是Shimadazu Shim-Pack，PRC-ODS，20x250mm，15μm。
实施例1：化合物1的合成
化合物1-j的合成
将2，4-二氯-6-甲基噻吩[3，2-d]并嘧啶(10g，45.6mmol)溶于四氢呋喃(100mL)和乙醇(100mL)中，将反应液冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(12.5g，198mmol)。将反应液升至室温并继续搅拌16小时，加入水(500mL)稀释，然后用1N盐酸水溶液调节至pH＝7。水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。有机相依次用水(100mL×3)和饱和食盐水(100mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到白色固体1-j(7.5g，收率：88％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI)：m/z＝187[M+H]+。
化合物1-i的合成
0℃时将化合物1-j(7.5g，40mmol)溶于氯仿(300mL)中，加入活性二氧化锰(35g，400mmol)，将反应液升至室温并继续搅拌16小时。将反应液用硅藻土过滤，滤饼用氯仿(100mL×3)洗涤。将合并的滤液减压浓缩得到白色固体1-i(6.6g，收率：89％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI)：m/z＝185[M+H]+。
化合物1-h的合成
0℃时将化合物1-i(3.1g，16.8mmol)溶于三氟乙酸(30mL)中，分批加入N-碘代丁二酰亚胺(5.7g，25.3mmol)，将反应液升至室温并继续搅拌1小时。反应液中加入水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。有机相依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到白色固体1-h(4.9g，收率：94％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI)：m/z＝311[M+H]+。
化合物1-g的合成
将化合物1-h(615mg，1.98mmol)，2-甲氧基-4-氟苯硼酸(405mg，2.38mmol)和碳酸钠(630 mg，5.94mmol)悬浮于二氧六环(5mL)水(5mL)中，加入[1，1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(163mg，0.2mmol)。用氮气置换3次，加热到80℃反应16小时。冷却至室温后，反应液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(50mL)和水(50mL)分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(石油醚∶二氯甲烷＝1∶1)得到白色固体1-g(240mg，收率：39％)。LC-MS(ESI)：m/z＝309[M+H]+。
化合物1-f的合成
将2-甲氧基-4-硝基苯酚(4.0g，23.6mmol)溶解在四氢呋喃(150mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(4.628g，25.96mmol)。反应液在室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯(200mL)稀释，依次用水(150mL×1)、饱和亚硫酸钠水溶液(150mL×1)和饱和食盐水(150mL×1)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到1-f(5.25g，收率：89.4％)。LC-MS(ESI)：m/z＝246.0[M-H]-。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.14-8.13(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74-7.73(d，J＝2.4Hz，1H)，6.50(s，1H)，4.03(s，3H)ppm。
化合物1-e的合成
将化合物1-f(3.75g，15.12mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(200mL)中，将反应液冷却至-78℃，加入三溴化硼(22.73g，90.72mmol)，反应液在-78℃搅拌15分钟，将反应液升至室温搅拌12小时。用水(200mL)淬灭反应，混合液用二氯甲烷(200mL×2)萃取。合并的有机相依次用水(120mL×1)和饱和食盐水(120mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得1-e(2.02g，收率：57.1％)。LC-MS(ESI)：m/z＝233.0[M-H]-。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.03(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80(d，J＝2.8Hz，1H)，6.18(br，1H)，5.98-5.97(br，1H)ppm。
化合物1-d的合成
将化合物1-e(1.92g，8.205mmol)和1，2-二溴乙烷(3.853g，20.512mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸钾(4.536g，32.82mmol)。反应液在110℃下加热搅拌反应4小时。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水(15mL×3)和饱和食盐水(15mL×1)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得1-d(1.2g，收率：56.3％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.07-8.06(d，J＝2.8Hz，1H)，7.77-7.76(d，J＝2.8Hz，1H)，4.48-4.46(m，2H)，4.35-4.33(m，2H)ppm。
化合物1-c的合成
将化合物1-d(600mg，2.307mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(856.2mg，2.769mmol)溶解在1，4-二氧六环(20mL)和水(1mL)中，加入[1，1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(199.8mg，0.231mmol)和碳酸钠(611.4g，5.768mmol)。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在80℃下加热16小时。将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯(10mL)稀释，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(15mL×1)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得1-c(602mg，收率：72.1％)。LC-MS(ESI)：m/z＝263.0[M+H-Boc]+。
化合物1-b的合成
将化合物1-c(602mg，1.66mmol)溶解在乙酸乙酯(20mL)中，加入10％钯炭(100mg)，反应液用氢气置换三次，然后在室温下氢化12小时。反应液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(5mL×2)洗涤。将合并的滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化得1-b(390mg，收率：70.3％)。LC-MS(ESI)：m/z＝335[M+H]+。
化合物1-a的合成
将化合物1-b(231mg，0.691mmol)和化合物1-g(213.4mg，0.691mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入三(二亚苄基茚丙酮)二钯(189.6mg，0.207mmol)，2-二环己基磷-2’，6’-二异丙氧基-1，1’-联苯(96.6mg，0.207mmol)和碳酸钾(286.4mg，2.072mmol)。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热16小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯(10mL)稀释，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL×1)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得1-a(326mg，收率：77.6％)。LC-MS(ESI)：m/z＝607.0[M+H]+。
化合物1的合成
将化合物1-a(100mg，0.165mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(93.9mg，0.824mmol)，反应液在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，将剩余物经高效液相制备得化合物1(68.8mg，收率：82.4％)。LC-MS(ESI)：m/z＝507.0[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.78(s，1H)，7.31-7.26(m，2H)，6.96-6.81(m，3H)，4.22(s，4H)，3.77(s，3H)，3.46-3.43(d，J＝13.2Hz，2H)，3.12-3.00(m，3H)，2.45(s，3H)，1.98-1.86(m，4H)ppm。
实施例2：化合物2的合成
化合物2-d的合成
将7-溴苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-羧酸(770mg，3.142mmol)和叠氮磷酸二苯酯(951.4mg，3.457mmol)溶解在甲苯(30mL)中，加入三乙胺(349.8mg，3.457mmol)和苯甲醇(6ml)。反应液在90℃下搅拌4小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水(30mL×3)、饱和食 盐水(30mL×1)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到化合物2-d(406mg，收率：36.9％)。LC-MS(ESI)：m/z＝350.0[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.40-7.33(m，5H)，6.99-6.93(m，2H)，6.52(br，1H)，6.00(s，2H)，5.18(s，2)ppm。
化合物2-c的合成
将化合物2-d(344mg，0.982mmol)和叔丁基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(364.6mg，1.179mmol)溶解在1，4-二氧六环(20mL)和水(1mL)中，加入[1，1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(84.8mg，0.098mmol)和碳酸钠(260.2mg，2.455mol)。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在80℃下加热搅拌16小时。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水(15mL×3)、饱和食盐水(15mL×1)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到化合物2-c(301mg，收率：67.8％)。LC-MS(ESI)：m/z＝353.0[M+H-Boc]+。
化合物2-b的合成
将化合物2-c(301mg，0.665mmol)溶解在异丙醇(10mL)中，加入10％钯炭(100mg)。反应液用氢气置换三次，然后在室温下氢化12小时。反应液用硅藻土过滤，滤饼用异丙醇(5mL×2)洗涤。将合并的滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)后得到化合物2-b(91mg，收率：42.7％)。
化合物2-a的合成
将化合物2-b(100mg，0.52mmol)和化合物1-g(100mg，0.52mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入三(二亚苄基茚丙酮)二钯(100mg，0.52mmol)，2-二环己基磷-2’，6’-二异丙氧基-1，1’-联苯(100mg，0.52mmol)和碳酸钾(100mg，0.52mmol)。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热16小时。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(10mL)稀释，依次用水洗涤(10mL×3)、饱和食盐水(10mL×1)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到化合物2-a(90mg，收率：53.6％)。LC-MS(ESI)：m/z＝593.0[M+H]+。
化合物2的合成
将化合物2-a(90mg，0.152mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，反应液在常温下搅拌0.5小时。将反应液减压浓缩，将剩余物经高效液相制备得化合物2(49.4mg，收率：66.0％)。LC-MS(ESI)：m/z＝493.0[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.79(s，1H)，7.32-7.25(m，2H)，7.01-6.94(m，2H)，6.87-6.82(m，1H)，5.89(s，2H)，3.77(s，3H)，3.48-3.45(m，2H)，3.11-3.03(m，2H)，2.79-2.73(m，1H)，2.45(s，3H)，2.05-1.99(m，4H)ppm。
实施例3：化合物3的合成
化合物3-f的合成
将氢氧化钠(8.8g，0.22mol)溶解在水(200mL)中，依次加入2，6-二溴苯酚(50.38g，0.2mol)和1，2-二溴乙烷(41.32g，0.22mol)。反应液在110℃下加热搅拌反应16小时。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(500mL)稀释，依次用氢氧化钠溶液(300mL×3)和饱和食盐水(300mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(100％石油醚)得化合物3-f(40.7g，收率：59％)。
化合物3-e的合成
将化合物3-f(13.7g，38.26mmol)溶解在干燥的四氢呋喃(100mL)中，将反应液冷却至-78℃，加入正丁基锂溶液(26.3mL，42.09mmol)，反应液在-78℃下反应2小时。将反应液升至室温，将水(200mL)加入到反应液中淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合并的有机相依次用水(120mL×2)和饱和食盐水(120mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)，得到无色油状3-e(7.0g，收率：90％)。1H-NMR：(400MHz CDCl3)δ：7.29-7.26(m，1H)，7.15-7.12(m，1H)，6.74(t，J＝8.0Hz，1H)，4.68(t，J＝8.8Hz，2H)，3.33(t，J＝8.8Hz，2H)ppm。
化合物3-d的合成
将化合物3-e(7.0g，35.0mmol)溶解在三氟乙酸(28.0ml)中，将反应液冷却至0℃，加入浓硝酸(14.0mL)。反应液在0℃下搅拌2小时。加入冰水(50mL)，混合液用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL×2)，饱和食盐水(50mL×2)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到黄色固体3-d(6.5g，收率：75％)。
化合物3-c的合成
将化合物3-d(4.9g，20.0mmol)和叔丁基4-)4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(7.41g，24.0mmol)溶解在1，4-二氧六环(100mL)和水(10mL)中，加入[1，1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(1.46g，2.0mmol)，碳酸钾(8.28g，60.0mmol)。反应液在90℃下加热搅拌16小时。将反应液冷却至室温，将反应液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得淡黄色固体3-c(6.1g，收率：88％)。LC-MS(ESI)：m/z＝347.2[M+H]+。
化合物3-b的合成
化合物3-c(6.1g，17.6mmol)溶解无水甲醇(200ml)中，加入5％钯炭(2.0g)，反应液用氢气置换三次，然后在室温下氢化16小时，过滤，将滤液减压浓缩得到无色固体3-b(6.2g，收率：95％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI)：m/z＝319.3[M+H]+。
化合物3-a的合成
将化合物3-b(6.2g，20.0mmol)和化合物1-g(6.16g，20.0mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，加入三(二亚苄基茚丙酮)二钯(3.66g，4.0mmol)，2-二环己基磷-2’，6’-二异丙氧基-1，1’-联苯(1.86g，4.0mmol)和碳酸钾(5.52g，40.0mmol)。将反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热16小时。将反应液冷却至室温，将反应液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到黄色粘稠固体3-a(11.1g，收率：94％)。LC-MS(ESI)：m/z＝591.2[M+H]+。
化合物3的合成
将化合物3-a(11.1g，18.8mmol)溶于二氯甲烷(60ml)中，加入三氟乙酸(40ml)，反应液在室温搅拌3小时。将反应液减压浓缩，加入水(100mL)，反应液用饱和碳酸钠水溶液调节pH值至8，过滤，将剩余物经高效液相制备得淡黄色固体3(4.71g，收率：52％)。LC-MS(ESI)：m/z＝491.3[M+H]+。1H-NMR：(400MHz CD3OD)δ：8.78(s，1H)，7.49(s，1H)，7.32(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.00-6.97(m，1H)，6.88-6.84(m，1H)，4.52(t，J＝8.8Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.30-3.29(m，2H)，3.13(t，J＝8.8Hz，2H)，2.94-2.87(m，2H)，2.77-2.74(m，1H)，2.46(s，3H)，1.91-1.84(m，4H)ppm。
实施例4：化合物4的合成
化合物4-c的合成
将化合物3-d(244.0mg，1.0mmol)和叔丁基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁酯(335.0mg，1.0mmol)溶解在1，4-二氧六环(30mL)和水(3mL)中，加入[1，1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(73.1mg，0.1mmol)，碳酸钾(414.0mg，3.0mmol)。反应液在95℃下加热搅拌12小时。将反应液冷却至室温，将反应液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到无色油状4-c(370mg，收率：99.4％)。LC-MS(ESI)：m/z＝373.2[M+H]+。
化合物4-b的合成
化合物4-c(370.0mg，0.99mmol)溶解无水甲醇(30ml)中，加入5％钯炭(100mg)，反应液用氢气置换三次，然后在室温下氢化16小时，过滤，将滤液减压浓缩得到4-b(340mg，收率：95％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI)：m/z＝345.2[M+H]+。
化合物4-a的合成
将化合物4-b(103mg，0.3mmol)和化合物1-g(101.6mg，0.33mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入三(二亚苄基茚丙酮)二钯(55.0mg，0.06mmol)，2-二环己基磷-2’，6’-二异丙氧基-1，1’-联苯(27.9mg，0.06mmol)和碳酸钾(124.2mg，0.9mmol)。将反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热12小时。将反应液冷却至室温，将反应液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得到黄色粘稠固体4-a(105mg，收率：57％)。LC-MS(ESI)：m/z＝617.3[M+H]+。
化合物4的合成
将化合物4-a(105mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(6ml)中，加入三氟乙酸(4ml)，反应液在室温搅拌3小时。将反应液减压浓缩，加入水(10mL)，反应液用饱和碳酸钠水溶液调节pH值至8，过滤，将剩余物经高效液相制备得淡黄色固体4(71.7mg，收率：81.7％)。LC-MS(ESI)：m/z＝517.4 [M+H]+。1H-NMR：(400MHz CD3OD)δ：8.80(d，J＝3.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.34-7.10(m，2H)，6.99(d，J＝l1.2Hz，1H)，6.88-6.84(m，1H)，4.55(t，J＝8.4Hz，2H)，4.02(d，J＝33.6Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.16-3.12(m，3H)，2.46(s，3H)，2.39-2.34(m，1H)，2.19-1.84(m，7H)ppm。
效果实施例1：间变性淋巴瘤激酶ALK酶活性抑制IC50评价实验
缓冲液配置：50mM HEPES，pH 7.5，0.00015％Brij-35。
化合物在100％DMSO中配置成浓度梯度，加入384孔板，最终DMSO浓度为2％。
1、ALK酶(购于Carna Biosciences，Inc.)用以下缓冲液稀释成最佳浓度：50mM HEPES，pH 7.5，0.00015％Brij-35，2mM DTT。转移到384孔板中，与化合物孵育一定时间。
2、底物用以下缓冲液稀释成最佳浓度：50mM HEPES，pH 7.5，0.00015％Brij-35，mM MgCl2，Km下的三磷酸腺苷。加入384孔板起始反应，并于28℃反应1小时。
3、用Caliper Reader读取转化率，计算抑制率为两次测试平均值。
本发明的化合物根据以上的试验对ALK激酶进行抑制活性的测试，其结果如下(表1)：
表1.本发明部分化合物对ALK激酶活性抑制的IC50值
效果实施例2：FGFR-1、FGFR-2和FGFR-3激酶活性抑制IC50评价实验
实验步骤：
1.化合物溶解在100％DMSO中，根据实验需要，用水稀释适当的浓度梯度，加入96孔板。
2.FGFR1酶(Carna，Cat.No.08-133，Lot.No.09CBS-0989)，FGFR2酶(Carna，Cat.No.08-134，Lot.No.07CBS-2468)，FGFR3酶(Carna，Cat.No.08-135，Lot.No.06CBS-3177)用以下缓冲液稀释成最佳浓度：50mM HEPES，pH 7.5，0.0015％Brij-35，2mM DTT。转移到96孔板中，与化合物于28℃孵育一定时间。
3.加入缓冲溶液100mM HEPES，pH 7.5，0.0015％Brij-35，0.2％Coating Reagent和50mM EDTA终止反应。
4.用Caliper Reader读取转化率，计算抑制率为两次测试平均值。
实验结果：
本发明部分化合物的生物学活性通过以上的试验进行测定，测得的结果如表2所示。
表2本发明部分化合物对FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3激酶的活性抑制结果IC50(nM)

效果实施例3：TRK-A、TRK-B和TRK-C激酶活性抑制IC50评价实验
实验步骤：
1.用100％的二甲基亚砜将化合物稀释到最终所需的最高抑制剂浓度的50X。将100μl的这种化合物稀释液转移到96孔板的孔中。
2.TRK-A(Carna，Cat.No.08-186，Lot.No.08CBS-0292)，TRK-B(Carna，Cat.No.08-187，Lot.No.12CBS-0461Q)，TRK-C(Carna，Cat.No.08-197，Lot.No.11CBS-0047F)用以下缓冲液稀释成最佳浓度：50mM HEPES，pH 7.5，0.0015％Brij-35。转移到384孔板中，与化合物于室温孵育一定时间。
3.加入缓冲溶液100mM HEPES，pH 7.5，0.015％Brij-35，0.2％Coating Reagent#3和50mM EDTA终止反应。
4.用Caliper Reader读取转化率，计算抑制率为两次测试平均值。
实验结果：
本发明部分化合物的生物学活性通过以上的试验进行测定，测得的结果如表3所示。
表3本发明部分化合物对TRK-A、TRK-B和TRK-C激酶的活性抑制结果IC50(nM)
由效果实施例的生物学活性实验结果可知，本发明的噻吩并嘧啶类化合物对ALK激酶、FGFR-1激酶、FGFR-2激酶、FGFR-3激酶、TRK-A激酶、TRK-B激酶和TRK-C激酶具有很好的抑制活性。

Claims (12)

  1. 一种如式I所示的噻吩并嘧啶类化合物、其立体异构体、其晶型、其溶剂合物或其药学上可接受的盐：
    其中：
    环A为5-10元杂环或RA1取代的5-10元杂环；所述5-10元杂环中，杂原子选白氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子数为1-4个；RA1的个数为1个或多个，每个RA1独立地选白C1-20烷基和卤素；
    环B为C6-14芳环或5-10元杂芳环；所述5-10元杂芳环中，杂原子选白氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子数为1-4个；
    R1为氢、羟基、卤素、C1-20烷基、C1-20烷氧基、-CONR1-1R1-2、C3-20环烷基、C2-20杂环烷基或R1- 3取代的C2-20杂环烷基；
    R1-1和R1-2独立地为氢或C1-20烷基；
    R1-3的个数为1个或多个，每个R1-3独立地为羟基、C1-20烷基或-COR1-4；所述R1-4为C1-20烷基或C2-20烯基；
    R2为氢、卤素或C1-20烷基；
    每个R3独立地为氢、卤素、-OR3-1、-COR3-2、-NR3-3R3-4、-CONR3-5R3-6、-S(O)2R3-7、C1-20烷基、R3-8取代的C1-20烷基、C1-20烷氧基、R3-9取代的C1-20烷氧基、C2-20杂芳基或R3-10取代的C2-20杂芳基，或者相邻的两个R3和与它们相连的环B上的两个原子共同形成一个5-10元杂环或R3-11取代的5-10元杂环；所述5-10元杂环中，杂原子选白氧和氮中的一种或两种，杂原子数为1-4个；所述C2-20杂芳基中，杂原子选白氧和氮中的一种或两种，杂原子数为1-4个；
    R3-1独立地为氢、-S(O)2R3-12、C3-20环烷基或C2-20杂环烷基；
    R3-2独立地为羟基、C1-20烷基、C1-20烷氧基、C3-20环烷基或C2-20杂环烷基；
    R3-3和R3-4独立地为-S(O)2R3-13、C1-20烷基、C3-20环烷基或C2-20杂环烷基；
    R3-5和R3-6独立地为氢、C1-20烷基或C3-20环烷基；
    R3-7独立地为C1-20烷基或C3-20环烷基；
    R3-8、R3-9和R3-10的个数独立地为1个或多个，每个R3-8、R3-9和R3-10独立地为卤素、羟基、氨基、-S(O)2R3-14、C1-20烷基、C1-20烷氧基、C3-20环烷基或C2-20杂环烷基；
    R3-11的个数独立地为1个或多个，每个R3-11独立地为C1-20烷基或C3-20环烷基；
    R3-12、R3-13和R3-14独立地为C1-20烷基或C3-20环烷基；
    上述各C2-20杂环烷基中，杂原子独立地选白氧和氮中的一种或两种，杂原子数为1-4个；
    n为1、2、3或4。
  2. 如权利要求1所述的噻吩并嘧啶类化合物、其立体异构体、其晶型、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述环A中，所述5-10元杂环为5-6元杂环；
    和/或，所述5-10元杂环中，杂原子为氧，杂原子数为1或2个；
    和/或，所述RA1的个数为1个或2个；
    和/或，所述RA1中，所述C1-20烷基为C1-4烷基；
    和/或，所述RA1中，所述卤素为氟或氯；
    和/或，所述环B中，所述C6-14芳环为C6-10芳环；
    和/或，所述环B中，所述5-10元杂芳环为5-6元杂芳环；
    和/或，所述环B中，所述5-10元杂芳环中，杂原子为氮，杂原子数为1或2个；
    和/或，所述R1中，所述卤素为氟或氯；
    和/或，所述R1中，所述C1-20烷基为C1-4烷基；
    和/或，所述R1中，所述C1-20烷氧基为C1-4烷氧基；
    和/或，所述R1中，所述C3-20环烷基为C3-6环烷基；
    和/或，所述R1中，所述C2-20杂环烷基为单环、并环或桥环；
    和/或，所述R1中，所述C2-20杂环烷基为C2-8杂环烷基；
    和/或，所述R1中，所述C2-20杂环烷基中，杂原子选白氧和氮中的一种或两种，杂原子数为1-2个；
    和/或，所述R1-3的个数为1个、2个或3个；
    和/或，所述R1-1、所述R1-2和所述R1-3中，所述C1-20烷基独立地为C1-4烷基；
    和/或，所述R1-4中，所述C1-20烷基为C1-4烷基；
    和/或，所述R1-4中，所述C2-20烯基为C2-4烯基；
    和/或，所述R2中，所述卤素为氟；
    和/或，所述R2中，所述C1-20烷基为C1-4烷基；
    和/或，所述R3中，所述卤素为氟或氯；
    和/或，所述R3中，所述C1-20烷基为C1-4烷基；
    和/或，所述R3中，所述C1-20烷氧基为C1-4烷氧基；
    和/或，所述R3中，所述C2-20杂芳基为C2-6杂芳基；
    和/或，所述R3中，所述C2-20杂芳基中，杂原子为氮，杂原子数为1或2个；
    和/或，所述R3中，所述5-10元杂环为5-6元杂环；
    和/或，所述R3中，所述5-10元杂环中，杂原子为氧，杂原子数为1或2个；
    和/或，所述R3-8、R3-9、R3-10和R3-11的个数独立地为1个或2个；
    和/或，所述R3-1中，所述C3-20环烷基为C3-6环烷基；
    和/或，所述R3-1中，所述C2-20杂环烷基为C2-6杂环烷基；
    和/或，所述R3-1中，所述C2-20杂环烷基中，杂原子选白氧和氮中的一种或两种，杂原子数为1-2个；
    和/或，所述R3-2中，所述C1-20烷基为C1-4烷基；
    和/或，所述R3-2中，所述C1-20烷氧基为C1-4烷氧基；
    和/或，所述R3-2中，所述C3-20环烷基为C3-6环烷基；
    和/或，所述R3-2中，所述C2-20杂环烷基为C2-6杂环烷基；
    和/或，所述R3-2中，所述C2-20杂环烷基中，杂原子选白氧和氮中的一种或两种，杂原子数为1-2个；
    和/或，所述R3-3和R3-4中，所述C1-20烷基独立地为C1-4烷基；
    和/或，所述R3-3和R3-4中，所述C3-20环烷基独立地为C3-6环烷基；
    和/或，所述R3-3和R3-4中，所述C2-20杂环烷基独立地为C2-6杂环烷基；
    和/或，所述R3-3和R3-4中，所述C2-20杂环烷基中，杂原子选白氧和氮中的一种或两种，杂原子数为1-2个；
    和/或，所述R3-5、所述R3-6、所述R3-7、所述R3-11、所述R3-12、所述R3-13和所述R3-14中，所述C1-20烷基独立地为C1-4烷基；
    和/或，所述R3-5、所述R3-6、所述R3-7、所述R3-11、所述R3-12、所述R3-13和所述R3-14中，所述C3-20环烷基独立地为C3-6环烷基；
    和/或，所述R3-8、所述R3-9和所述R3-10中，所述卤素独立地为氟或氯；
    和/或，所述R3-8、所述R3-9和所述R3-10中，所述C1-20烷基独立地为C1-4烷基；
    和/或，所述R3-8、所述R3-9和所述R3-10中，所述C1-20烷氧基独立地为C1-4烷氧基；
    和/或，所述R3-8、所述R3-9和所述R3-10中，所述C3-20环烷基独立地为C3-6环烷基；
    和/或，所述R3-8、所述R3-9和所述R3-10中，所述C2-20杂环烷基独立地为C2-6杂环烷基；
    和/或，所述R3-8、所述R3-9和所述R3-10中，所述C2-20杂环烷基中，杂原子选白氧和氮中的一种或两种，杂原子数为1-2个；
    和/或，所述n为1或2。
  3. 如权利要求2所述的噻吩并嘧啶类化合物、其立体异构体、其晶型、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述环A中，所述5-6元杂环为四氢呋喃、1，3-二氧戊环或1，4-二氧六环；
    和/或，所述RA1中，所述C1-20烷基为甲基；
    和/或，所述环B中，所述C6-14芳环为苯；
    和/或，所述环B中，所述5-6元杂芳环为吡唑环或三氮唑；
    和/或，所述R1中，所述C1-20烷基为甲基；
    和/或，所述R1中，所述C1-20烷氧基为甲氧基或乙氧基；
    和/或，所述R1中，所述C3-20环烷基为环丙烷；
    和/或，所述R1中，所述C2-8杂环烷基为啶基、哌嗪基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基或3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛基；
    和/或，所述R1-1、所述R1-2和所述R1-3中，所述C1-20烷基独立地为甲基；
    和/或，所述R1-4中，所述C1-20烷基为甲基；
    和/或，所述R1-4中，所述C2-20烯基为乙烯基；
    和/或，所述R2中，所述C1-20烷基为甲基；
    和/或，所述R3中，所述C1-20烷基为甲基；
    和/或，所述R3中，所述C1-20烷氧基为甲氧基或乙氧基；
    和/或，所述R3-1中，所述C3-20环烷基为环丙烷；
    和/或，所述R3-2中，所述C1-20烷基为甲基；
    和/或，所述R3-2中，所述C1-20烷氧基为甲氧基或乙氧基；所述C3-20环烷基为环丙烷；
    和/或，所述R3-3和R3-4中，所述C1-20烷基独立地为甲基；
    和/或，所述R3-3和R3-4中，所述C3-20环烷基独立地为环丙烷；
    和/或，所述R3-5、所述R3-6、所述R3-7、所述R3-11、所述R3-12、所述R3-13和所述R3-14中，所述C1-20烷基独立地为甲基；
    所述R3-5、所述R3-6、所述R3-7、所述R3-11、所述R3-12、所述R3-13和所述R3-14中，所述C3-20环烷基独立地为环丙烷；
    和/或，所述R3-8、所述R3-9和所述R3-10中，所述C1-20烷基独立地为甲基；
    和/或，所述R3-8、所述R3-9和所述R3-10中，所述C1-20烷氧基独立地为甲氧基或乙氧基；
    和/或，所述R3-8、所述R3-9和所述R3-10中，所述C3-20环烷基独立地为环丙烷；
    和/或，所述n为2。
  4. 如权利要求1～3任一项所述的噻吩并嘧啶类化合物、其立体异构体、其晶型、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述环A为四氢呋喃、2，2-二甲基四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，3-二氧戊环或1，4-二氧六环；
    和/或，所述环B为苯环、吡唑环或三氮唑；
    和/或，所述R1为
    和/或，所述R2为氟、氯或甲基；
    和/或，所述R3独立地为氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或
    和/或，当n为2时，所述R3独立地为卤素或烷氧基，优选为一个为卤素，另一个为烷氧基；
    和/或，所述为
    和/或，所述为
  5. 如权利要求4所述的噻吩并嘧啶类化合物、其立体异构体、其晶型、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述环A为四氢呋喃、1，3-二氧戊环或1，4-二氧六环；
    和/或，所述环B为苯环；
    和/或，所述R1为
    和/或，所述R2为甲基；
    和/或，所述R3独立地为氟或甲氧基；
    和/或，当n为2时，所述R3独立地为氟或甲氧基，优选为一个为氟，另一个为甲氧基；
    和/或，所述为
    和/或，所述为
  6. 如权利要求1所述的噻吩并嘧啶类化合物、其立体异构体、其晶型、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述噻吩并嘧啶类化合物为如下任一化合物：
  7. 如权利要求1～6任一项所述的噻吩并嘧啶类化合物、其立体异构体、其晶型、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，其由以下任一方法制得：
    方法一包括下列步骤：
    溶剂中，在脱保护试剂的作用下，式I-a所示化合物经进行脱保护反应，即制得式I所示化合物；
    其中，R1为-CONH2、C2-20杂环烷基或R1-3取代的C2-20杂环烷基；PG为保护基，优选为Boc保护基；R1-3、环A、环B、R2、R3和n的定义如权利要求1～6所述；
    方法二包括下列步骤：溶剂中，在钯催化剂的作用下，式I-b’所示化合物和式II-a所示化合物进行偶联反应，即得式I所示化合物；
    其中，R1为氢、羟基、卤素、C1-20烷基、C1-20烷氧基、-CONR1-1R1-2或C3-20环烷基；
    R1-1、R1-2、环A、环B、R2、R3和n的定义如权利要求1～6所述；且R1-1和R1-2不同时为氢。
  8. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述方法一中，所述的溶剂为氯代烷烃；
    和/或，所述方法一中，所述脱保护试剂为有机酸；
    和/或，所述方法一中，所述的脱保护反应的温度为室温；
    和/或，所述方法二中，所述偶联反应还加入碱；所述碱为碱金属的碳酸盐；
    和/或，所述方法二中，所述偶联反应中，所述碱与式II-a所示化合物的摩尔比为1∶1～5∶1；
    和/或，所述方法二中，所述溶剂为有机溶剂或有机溶剂与水的混合物；所述有机溶剂选白醚类溶剂、苯类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种，优选选白1，4-二氧六环、甲苯、乙二醇二甲醚和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；当所述溶剂为有机溶剂与水的混合物时，所述水的添加量为有机溶剂体积的1～100％；
    和/或，所述方法二中，所述式II-a所示化合物与所述溶剂的质量体积比为5g/L～80g/L；
    和/或，所述方法二中，所述含有钯的催化剂选白三(二亚苄基茚丙酮)二钯、醋酸钯、四(三苯基膦)钯和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的一种或多种；
    和/或，所述方法二中，所述含有钯的催化剂与式II-a所示化合物的摩尔比为0.01∶1～1∶1；
    和/或，所述方法二中，所述偶联反应中，式II-a所示化合物和式I-b’所示化合物的摩尔比为0.5∶1～2∶1；
    和/或，所述方法二中，所述偶联反应的温度为50℃～150℃。
  9. 一种药物组合物，其包括治疗有效量的如权利要求1～6任一项所述的噻吩并嘧啶类化合物、其立体异构体、其晶型、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，及药用辅料。
  10. 一种如权利要求1～6任一项所述的噻吩并嘧啶类化合物、其立体异构体、其晶型、其溶剂合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防、缓解或治疗激酶引起的相关疾病的药物中的应用；所述激酶选白ALK激酶、FGFR激酶和TRK激酶中的一种或多种。
  11. 如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述激酶引起的相关疾病选白癌症，感染或自身免疫性疾病中的一种或多种。
  12. 如权利要求11所述的应用，其特征在于：所述癌症选白肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、鼻咽癌、脑肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、血癌和骨癌中的一种或多种；所述自身免疫性疾病为银屑病和/或炎症。
PCT/CN2023/080260 2022-03-08 2023-03-08 一种噻吩并嘧啶类化合物、中间体、其制备方法、组合物和应用 WO2023169461A1 (zh)

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