KR20180035920A - Irak4억제제 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은IRAK4키아나제 활성을 억제하는 화합물, 이의 약물조성물, 이의 제약 중에서의 용도, 이를 사용하여 IRAK4키아나제 활성을 억제하는 방법 및 이를 사용하여 포유동물(특히 사람) 중 IRAK4키아나제 매개성 질환 또는 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 구조식I를 포함한다.
Figure pct00101

I

Description

IRAK4억제제 및 이의 용도
본 발명은 의약 분야에 관한 것으로, 보다 구체적으로 IRAK4 억제제 및 이의 용도에 관한 것이다.
Toll/IL-1 수용체 가족 구성원은 염증 및 숙주 내성의 중요한 조절 인자이다. Toll-like수용체(TLR)가족은 세균, 진균, 기생충 및 바이러스와 같은 병원체에서 온 분자 패턴을 식별한다 (종합서술은 Kawai, T., et al. 2010, Nature Immunol. 77: 373-384를 참조). 리셉터-결합 리간드는 아답터 분자의 이량체화를 유도할 수 있고, 수용체에서 Toll/IL-1수용체(TIR)도메인으로 알려진 보존 세포질 모티프에 아답터 분자를 모집할 수 있다. TLR3이외의의 모든 TLR가 모집한 아답터 분자는 골수 분화 인자 88(MyD88)이다. IL-1수용체 가족은 TIR 도메인도 포함하며며, 리간드와 결합할 때 마찬가지로 MyD88을 모집한다(종합서술은 Sims, J.E. et al, 2010, Nature Rev. Immunol. 10: 89-102를 참고).
인간 인터루킨 수용체 관련 키나아제(IRAK)가족 구성원은 세린/트레오닌 키나아제에 속하며, 이들은 MyD88과의 상호 작용에 의해 수용체에 모집된다. IRAK가족은 네 명의 구성원으로 구성된다. 일부 증거에 따르면 IRAK4는 MyD88 의존성 TLR 및 IL-1R가족 구성원에 의해 전달되는 신호를 작동시키는 방면에서 결정적이면서 비 중복적인 작용을 하고 있다. 구조 데이터에 따르면 IRAK4는 MyD88과 직접 상호 작용을 한 후 IRAK1 또는 IRAK2를 수용체 복합체에 모집하여 신호의 다운 스트림을 진행한다(Lin, S. et al, 2010, Nature 465 : 885-890). IRAK4는 IRAK1을 직접 인산화시켜 신호를 하류의 E3 유비퀴틴 리가아제 TRAF6에 전달하여 세린/트레오닌 키나아제 TAK1의 활성화 및 그 후의NF-κB 경로와 MAPK 캐스케이드의 활성화를 유도한다(Flannery, S. et al, 2010, Biochem. Pharmacol. 80: 1981-1991). 시험에 따르면, 일부 환자들은 IRAK4발현이 부족하였으며(Picard, C. et al, 2003, Science 299: 2076-2079)，이런 환자의 몸에서 채취한 세포는 모든 TLR(TLR3제외)작용제와 IL-1가족 구성원(IL-1β 및 IL-18를 포함)에 모두 반응을 보이지 않았다(Ku, C. et al, 2007, J. Exp. Med. 204: 2407-2422). IRAK4결핍 마우스는 IL-1, IL-18 및 모든 TLR (TLR3을 제외) 의존성 반응의 심각한 차단을 초래할 수 있다(Suzuki, N. et al, 2002, Nature 416: 750-754). 반대로, IRAK1결핍(Thomas, J.A. et al, 1999, J. Immunol. 163: 978-984; Swantek, J.L. et al, 2000, J. Immunol. 164: 4301-4306) 또는 IRAK2결핍(Wan, Y. et al, 2009, J. Biol. Chem. 284: 10367-10375)은 신호 전달 부분의 차단만을 야기시킨다. 또한， IRAK4는 IRAK 가족 중에서 키나아제 활성이 신호 전달을 작동함에 있어서 필수적인 것으로 증명된 유일한 가족 구성원이다. 마우스 게놈 중 야생형 IRAK4를 키나아제 활성이 불활성화된 돌연변이체 (KDKI)로 대체했을 경우, IL-1, IL-18 및 모든 TLR (TLR3 제외)이 전송하는 신호를 포함하는 MyD88 의존성 수용체를 전부 차단할 수 있다(Koziczak-Holbro, M. et al, 2007, J. Biol. Chem. 282: 13552-13560; Kawagoe, T. et al, 2007, J. Exp. Med. 204: 1013-1024; and Fraczek, J. et al, 2008, J. Biol. Chem. 283: 31697-31705).
야생형 마우스와 비교하여, IRAK4 키나아제 활성이 불활성화된 돌연변이체(KDKI)를 가지고 있는 마우스는 다발성 경화증(Staschke, KA et al, 2009, J. Immunol. 183 : 568-577), 류마티스성 관절염 (Koziczak-Holbro, M. et al., 2009, Arthritis Rheum. 60 : 1661-1671), 아테롬성 동맥경화증(Kim, TW et al., 2011, J. Immunol. 186 : 2871-2880; Rekhter , M. et al., 2008, Bioch. Bioph. Res. Comm. 367 : 642-648) 및 심근 경색증(Maekawa, Y. et al., 2009, Circulation 120 : 1401-1414)의 질환 모형 중에서 질환 엄중정도를 대폭 감소시키는 것으로 나타났다. 상기와 같이, IRAK4 억제제는 모든 MyD88 의존성 신호의 전달을 차단할 수 있다. MyD88 의존성TLRs는 예를 들어 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 심혈관 질환, 대사 증후군, 패혈증, 전신성 홍반성 루푸스, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 결장염을 포함), 자가면역성 포도막염, 천식, 알레르기, 제1형 당뇨병 및 장기이식 거부반응을 야기시키는 원인으로 이미 증명되었다. (Keogh, B. et al, 2011, Trends Pharmacol. Sci. 32: 435-442; Mann, D.L. 2011, Circ. Res. 108: 1133-1145; Goldstein, D.R. et al, 2005, J. Heart Lung Transpl. 24: 1721-1729; and Cario, E., 2010, Inflamm. Bowel Dis. 16: 1583-1597). 확산성 거대 B 세포 림프종에서 발암성 MyD88 돌연변이를 가진 종양 세포는 IRAK4 억제에 민감한 것으로 이미 확인되었다(Ngo, V. et al, 2011, Nature 470: 115-121). 전체 게놈 시퀀싱(WGS,　whole-genome sequencing)에 의해서도 MyD88 돌연변이가 만성 림프구성 백혈병과 연관되어 있는 것이 확인되었으며, 이는 백혈병 치료에서의 IRAK4 억제제 응용의 가능성을 제시하고 있다(Puente, X.S. et al, 2011, Nature 475: 101-105).
IRAK4 억제제는 TLR 경로에 의해 전달되는 신호를 차단할 수 있을뿐만 아니라 IL-1 및 IL-1가족에 의해 전달되는 신호 전달도 차단할 수 있다. IL-1에 대한 조절은 통풍, 통풍성 관절염, 제2형 당뇨병, 자가 염증성 질환, 종양 괴사 인자 수용체 관련 주기성 증후군, 가족성 지중해 열, 성인형 스틸병, 전신형 소아기 특발성 관절염, 뇌졸중, 대숙주성이식편병, 무증상 다발성 골수종, 재발성 심낭염, 골관절염 및 폐기종 등 다양한 질병에 효과적이라는 것이 이미 밝혀졌다 (Dinarello, C.A., 2011, Eur. J. Immunol. 41: 1203-1217; and Couillin, I. et al, 2009. J. Immunol. 183: 8195-8202). 알츠하이머 병의 마우스 모형에서, IL-1 수용체를 차단할 경우, 인지 결손이 개선되고, Tau 단백질 병변이 저하되었으며, β아밀로이드 단백질의 올리고머화가 감소되었다(Kitazawa, M. et al, 2011, J. Immunol. 187: 6539-6549). IL-1은 후천성 면역계의 중요한 연결 고리로서 효과 T 세포 서브 세트(effector T　cell subset) Th17의 분화를 작동시킬 수 있는 것이 증명되었다(Chung, Y. et al, 2009, Immunity 30: 576-587). 따라서， IRAK4 억제제는 다발성 경화증, 건선, 염증성 장질환, 자가면역성 포도막염 및 류마티스성 관절염 등을 포함한 Th17 세포 관련 질환에서 효과를 나타낼 것으로 예측된다(Wilke, C.M. et al, 2011, Trends Immunol. 32: 603-61).
많은 경우에 환자가 단백질 키나아제의 조절 치료로부터 효과를 얻을 수 있다는 사실에 비추어, IRAK4와 같은 단백질 키나아제를 조절할 수 있는 새로운 화합물 및 이러한 화합물을 사용하는 방법을 제공하는 것은 시급히 해결해야 할 과제로 되었으며, 이는 다양한 환자들에게 광범위한 치료방면의 효과 제공할 수 있다.
본 발명의 목적은 단백질 키나아제 IRAK4의 효과적 억제제인 아미노기로 치환된 새로운 피리미딘 고리 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 하기 구조식I를 포함하는 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다 (하기에서 이 화합물을 식I의 화합물이라 칭할 경우도 있다).
Figure pct00001
식I
상기 구조식I에서,
Y는 O, S, SO, SO2 및 NR1 중에서 선택되며；
Z는 S, O 및 NR2 중에서 선택되며；
A는 치환 또는 비치환 아릴기 또는 헤테로아릴기이며；
B는 시클로알킬기이며， 상기 시클로알킬기는 바람직하게3-10개 또는 3-8개 또는 3-6개의 탄소원자를 가지며， 상기 시클로알킬기는 임의로 하나 또는 복수의 R3으로 치환될 수 있으며；
R1은 수소 및 알킬기 중에서 선택되며；
R2는 수소, 알킬기, 하이드록시알킬기, 시아노알킬기, 알콕시알킬기, 알콕시 카르보닐알킬기, 아미노아실알킬기, 알킬아미노아실알킬기, 디알킬아미노아실 알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴알킬기 및 헤테로아릴알킬기 중에서 선택되며；
R3은 각각 독립적으로 알킬기, 헤테로시클로기, 할로겐, 하이드록시기, R3aR3bN-, 카르복실기, 할로겐화 알킬기, 하이드록시알킬기, 알콕시기, 시클로 알킬옥시기, 헤테로시클로옥시기, 헤테로시클로알킬옥시기, 하이드록시알킬 옥시기 및 R3aR3bNC(=O)- 중에서 선택되며， 여기서 상기 헤테로 시클로기는 매번 나타날 때마다 임의로 할로겐, 알킬기, 할로겐화 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기 및 디알킬아미노기 중에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기로 치환될 수 있으며, 그 중 상기 알킬기는 매번 나타날 때마다 바람직하게는 각각 독립적으로 C1- 6알킬기이며；
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 하이드록시 알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 및 헤테로아릴기 중에서 선택되며， 여기서 상기 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 독립적으로 임의로 할로겐, 알킬기, 할로겐화 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기 및 디알킬아미노기 중에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기로 치환될 수 있으며， 그 중 상기 알킬기는 매번 나타날 때마다 바람직하게는 각각 독립적으로 C1- 6알킬기이다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 있어서， A는 아릴기 또는 헤테로아릴기이며， 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 임의로 하나 또는 복수의 R4로 치환될 수 있으며, R4는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시기, 니트로기, R4aR4bN-, 시아노기, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아미노아실알킬기, 알콕시기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클로옥시기, 아미노 시클로알킬옥시기, 알킬카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 헤테로시클로 카르보닐기, 헤테로시클로알킬카르보닐기 및 R4aR4bNC(=O)- 중에서 선택되며，여기서 상기 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로 아릴기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 임의로 할로겐, 알킬기, 할로겐화 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알킬카르보닐기 및 헤테로시클로기 중에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기로 치환될 수 있으며；
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 헤테로시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 및 헤테로아릴기 중에서 선택되며，여기서 상기 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 임의로 할로겐, 알킬기, 할로겐화 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기 및 알킬카르보닐기 중에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 약물조성물에 관한 것으로，상기 약물조성물은 본 발명의 식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함한다. 일 실시방식에 따르면, 본 발명의 상기 약물조성물은 면역억제제, 글루코코르티코이드, 비스테로이드 항염증제, 빈블라스틴(vinblastine)계 화합물, 파클리탁셀, DNA 손상제, Bcl-2 억제제, BTK 억제제, JAK 억제제, Hsp90 억제제, ALK 억제제, Flt3 억제제, PI3K 억제제 및 SYK 억제제로부터 선택된 하나 또는 복수의 활성물질을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 상기 식I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 IRAK4활성을 억제하는 약물의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 상기 식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 IRAK4 매개성 질환을 예방 또는 치료하는 약물의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 상기 약물조성물의 IRAK4활성을 억제하는 약물의 제조에 있어서의 용도에 관한 것으로, 여기서 상기 약물조성물은 본 발명의 식I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함한다. 일 실시방식에 따르면, 본 발명의 상기 약물조성물은 면역 억제제, 글루코코르티코이드, 비스테로이드 항염증제, 빈블라스틴계 화합물, 파클리탁셀, DNA 손상제, Bcl-2 억제제, BTK 억제제, JAK 억제제, Hsp90 억제제, ALK 억제제, Flt3 억제제, PI3K 억제제 및 SYK 억제제로부터 선택된 하나 또는 복수의 활성물질을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 상기 약물조성물의 IRAK4매개성 질환을 예방 또는 치료하는 약물의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 약물조성물은 본 발명의 식I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함한다. 일 실시방식에 따르면, 본 발명의 상기 약물조성물은 면역 억제제, 글루코코르티코이드, 비스테로이드 항염증제, 빈블라스틴계 화합물, 파클리탁셀, DNA 손상제, Bcl-2 억제제, BTK 억제제, JAK 억제제, Hsp90 억제제, ALK 억제제, Flt3 억제제, PI3K 억제제 및 SYK 억제제로부터 선택된 하나 또는 복수의 활성물질을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로，IRAK4활성의 억제에 사용된다. 또는 본 발명의 식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물조성물에 관한 것으로, IRAK4활성의 억제에 사용된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, IRAK4매개성 질환을 예방 또는 치료하는데 사용된다，또는 본 발명은 식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물조성물에 관한 것으로, IRAK4매개성 질환을 예방 또는 치료하는데 사용된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 생물체의 IRAK4 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로，상기 방법은 생물체에 본 발명의 식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것을 포함한다. 또는 상기 방법은 생물체에 본 발명의 식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물조성물을 사용하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 IRAK4매개성 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것으로，상기 방법은 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 또는 상기 방법은 치료 유효량의 본 발명의 식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 면역 억제제, 글루코코르티코이드, 비스테로이드 항염증제, 빈블라스틴계 화합물, 파클리탁셀, DNA 손상제, Bcl-2 억제제, BTK 억제제, JAK 억제제, Hsp90 억제제, ALK 억제제, Flt3 억제제, PI3K 억제제 및 SYK 억제제 중에서 선택되는 하나 또는 복수의 활성물질과 연합하여IRAK4매개성 질환을 치료하는 약물을 제조하는데 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 발명에서, IRAK4매개성 질환은 자가면역성 질환, 염증성 질환, 이종 면역성 질환 또는 질병, 혈전 색전증 및 암을 포함한다.
다른 식으로 정의하지 않는 한, 본 명세서에서 사용하는 모든 기술적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
또한，상기 설명 및 하기 상세한 설명은 예시적인 것으로 단지 예를 들어 설명할 뿐， 본 발명의 주제에 대해 어떠한 한정도 하지 않는 것으로 이해해야 할 것이다.
본 발명에서 인용한 모든 문헌 또는 문헌의 일부분은 특허, 특허출원, 문장, 서적, 조작설명서 및 논문을 포함하지만，이에 한정되는 것이 아니며, 이들은 모두 인용방법으로 본 발명에 원용된다.
본 발명에서 정의한 일부 화학그룹 앞에 간략부호로 이 그룹 중에 존재하는 탄소원자 총수를 표시한다. 예를 들어, C1- 6알킬기는 탄소원자가 총 1-6개인 하기에서 정의한 알킬기를 가리키며； C6- 12아릴기는 탄소원자가 총 6-12개인 하기에서 정의한 아릴기를 가리킨다. 간략부호 중의 탄소원자 총수는 상기 그룹에 존재할 수 있는 치환기의 탄소원자의 개수를 포함하지 않는다.
본 설명서에서 별도의 설명이 없는 한, 본 발명에서 기재한 모든 조합그룹(즉, 두개 또는 두개 이상의 그룹으로 조합된 그룹을 가리킨다)은 마지막으로 기재한 그룹을 연결점으로 하여 분자의 기타 부분과 연결된다. 예를 들어 그룹 "헤테로시클로알킬기"는 헤테로시클로기가 알킬기를 통해 분자의 기타 부분에 연결된 것을 가리키며； 그룹 "알킬옥시기"는 알킬기가 옥시기를 통해 분자의 기타 부분에 연결된 것을 가리킨다.
상기 이외에, 본 발명의 명세서 및 청구범위에 사용될 경우， 별도의 설명이 없는 한, 하기 용어는 아래와 같은 의미를 가진다.
"아미노기"는 -NH2를 가리킨다.
"시아노기"는 -CN를 가리킨다.
"하이드록시기"는 -OH를 가리킨다.
"니트로기"는 -NO2를 가리킨다.
"옥시기"는 =O를 가리킨다.
"카르보닐기" 또는 "아실기"는 -C(=O)-를 가리킨다.
"카르복실기"는 -C(=O)OH를 가리킨다.
"아미노아실기"는 -C(=O)-NH2를 가리킨다.
본 발명에서, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 가리키며， 바람직하게 염소를 가리킨다.
본 발명에서， 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서, 용어 "알킬기"는 탄소원자와 수소원자로만 구성되고, 불포화 결합을 포함하지 않으며 단일 결합으로 분자의 기타 부분과 연결되는 직쇄 또는 분기쇄 그룹을 가리킨다. 예를 들어 알킬기는 1-18개, 바람직하게 1-8개, 더욱 바람직하게 1-6개, 더욱 바람직하게 1-4개의 탄소원자를 가질 수 있다. 알킬기의 구체예로서 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 노르말부틸기, 이소부틸기, 이차부틸기, 삼차부틸기, 노르말펜틸기, 노르말헥실기, 2-펜틸기, 헵틸기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 옥틸기, 노닐기 및 데실기 등이 있으며, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기나, 이에 한정되는 것이 아니다. 알킬기의 수소는 임의로 적합한 그룹으로 치환될 수 있으며, 예를 들어, 할로겐, 하이드록시기, 아미노기, 일치환 아미노기, 이치환 아미노기, 알콕시기, 아미노아실기, 헤테로시클로기 등으로 치환될 수 있다.
본 발명에서，독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서, 용어 "할로겐화 알킬기"는 하나 또는 복수의 할로겐 원자로 치환된 상기에서 정의한 알킬기를 가리킨다. 할로겐화 알킬기의 구체예로서 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로 에틸기, 클로로메틸기, 2-클로로에틸기, 디클로로메틸기, 1,2- 디클로로에틸기, 3-브로모프로필기 등을 들수 있으나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서，독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서, 용어 "하이드록시알킬기"는 하나 또는 복수의 하이드록시기로 치환된 상기에서 정의한 알킬기를 가리킨다. 하이드록시알킬기의 구체예로서 하이드록시메틸기, 2-하이드록시에틸기, 1,2-디하이드록시에틸기, 3-하이드록시프로필기, 1-하이드록시프로필기, 2-하이드록시프로필기, 1,2-디하이드록시프로필기 등을 들수 있으며, 바람직하게는 하이드록시메틸기, 2-하이드록시에틸기, 3-하이드록시프로필기이나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서，독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서, 용어 "시아노알킬기" 는 하나 또는 복수의 시아노기로 치환된 상기에서 정의한 알킬기를 가리킨다. 시아노알킬기의 구체예로서 시아노메틸기, 1-시아노에틸기, 2-시아노에틸기, 1,2-디시아노에틸기, 1-시아노프로필기, 2-시아노프로필기, 3-시아노프로필기, 1,2-디시아노프로필기, 1-시아노부틸기, 2-시아노부틸기, 3-시아노부틸기, 4-시아노부틸기 등을 들수 있으며, 바람직하게는 3-시아노프로필기이나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서，독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서, 용어 "알콕시기" 또는 "알킬옥시기"는 알킬기와 산소원자가 연결되어 형성된 그룹을 가리키며， -ORa로 표시할 수 있으며， 여기서 Ra는 상기에서 정의한 알킬기이다. 알콕시기 또는 알킬옥시기의 구체예로서 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기(삼차부톡시기) 등을 들수 있고, 바람직하게는 메톡시기이나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서，돌립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서, 용어 "알콕시알킬기" 또는 "알킬옥시알킬기"는 상기에서 정의한 알콕시기 또는 알킬옥시기로 치환된 알킬기를 가리키며，여기서 알킬기는 상기에서 정의한 바와 같다. 알콕시알킬기 또는 알킬옥시알킬기의 구체예로서 2-메톡시에틸기, 에톡시메틸기, 2-에톡시에틸기, 이소프로폭시메틸기, n-부톡시메틸기, 2-이소부톡시에틸기, 3-메톡시프로필기 등을 들수 있고, 바람직하게는 2-메톡시에틸기 및 3-메톡시프로필기이나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서，독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서, 용어 "하이드록시알킬옥시기"는 알킬옥시기 중의 알킬기가 하나 또는 복수의 하이드록시기로 치환된 그룹을 가리킨다. 하이드록시알킬옥시기의 구체예로서 하이드록시메틸옥시기, 2-하이드록시에틸옥시기, 3-하이드록시프로필옥시기, 2-하이드록시프로필옥시기 등을 들수 있으나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서，독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서, 용어 "알킬카르보닐기"는 -C(=O)Ra를 가리키며，여기서 Ra는 H또는 상기에서 정의한 알킬기이다. 알킬카르보닐기의 구체예로서 포르밀기, 아세틸기, 이소프로피오닐기, tert-부티릴기 등을 들수 있고, 바람직하게는 아세틸기이나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서，독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서, 용어 "알킬아미노기" 는 아미노기의 수소 원자 하나가 상기에서 정의한 알킬기로 치환된 그룹을 가리키고， 식-NHRa로 표시할 수 있으며，여기서 Ra는 상기에서 정의한 알킬기이다. 알킬아미노기의 구체예로서 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기 등을 들수 있고, 바람직하게는 메틸아미노기와 에틸아미노기이나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서，독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서, 용어 "디알킬아미노기" 는 아미노기의 두 수소 원자가 각각 상기에서 정의한 알킬기로 치환된 그룹을 가리키고， 식-NRaRb로 표시할 수 있으며， 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 상기에서 정의한 알킬기이다. 디알킬아미노기의 구체예로서 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, (메틸)(에틸)아미노기 등을 들수 있고, 바람직하게는 디메틸아미노기, 디에틸아미노기이나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서，독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서, 용어 "알콕시카르보닐기"는 -C(=O)ORa를 가리키고， 여기서 Ra는 상기에서 정의한 알킬기이다. 알콕시카르보닐기의 구체예로서 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등을 들수 있으나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서，독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서, 용어 "아미노아실알킬기"는 상기에서 정의한 아미노아실기로 치환된 상기에서 정의한 알킬기를 가리킨다. 아미노아실알킬기의 구체예로서 아미노아실메틸기, 2-아미노아실에틸기, 2-아미노아실프로필기 등을 들수 있고, 바람직하게는 아미노아실메틸기이나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서，독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서, 용어 "시클로알킬기"는 탄소원자와 수소원자만으로 이루어진 안정적인 1가 비방향족 단일고리 또는 다중고리의 탄화수소기를 가리키는 것으로, 축합고리시스템, 가교고리시스템을 포함할 수 있으며， 3-15개 탄소원자， 바람직하게 3-10개 탄소원자， 더욱 바람직하게 3~8개 탄소원자， 가장 바람직하게 3~6개 탄소원자를 가지는 포화 또는 불포화 고리이며, 임의의 적당한 탄소원자를 통해 단일 결합으로 분자의 기타 부분과 연결될 수 있다. 시클로알킬기의 구체예로서 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 1H-인데닐기, 2,3-디히드로인데닐기, 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸기, 5,6,7,8-테트라히드로-나프틸기, 8,9-디히드로- 7H-벤조시클로헵텐-6-일, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐기, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로-벤조시클로옥테닐기, 플루오레닐기, 비시클로[2.2.1] 헵틸기, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵틸기, 비시클로[2.2.1]헵텐기, 비시클로 [2.2.2]옥틸기, 비시클로[3.1.1]헵틸기, 비시클로[3.2.1]옥틸기, 비시클로[2.2.2] 옥테닐기, 비시클로[3.2.1]옥테닐기, 아다만틸기, 옥타히드로-4,7-메틸렌-1H- 인데닐기 및 옥타히드로-2,5-메틸렌-시클로펜타디엔 등을 들수 있고, 바람직하게는 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기이나, 이에 한정되는 것이 아니다. 시클로알킬기 중의 수소는 임의로 적당한 그룹에 의해 치환될 수 있으며, 예를들어 할로겐, 하이드록시기, 아미노기, 일차 아미노기, 이차 아미노기, 알킬기, 할로겐화 알킬기, 알콕시기, 알킬카르보닐기, 카르복실기, 하이드록시알킬기, 아미노아실기, 아릴기, 헤테로시클로기, 우레이도기 등으로 치환될 수 있다.
본 발명에서，독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서, 용어 "시클로알킬옥시기"는 RcO-를 가리키며， 여기서 Rc는 상기에서 정의한 시클로알킬기이다. 시클로알킬옥시기의 구체예로서 시클로프로필옥시기, 시클로부틸옥시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기, 시클로헵틸옥시기 등을 들수 있으며, 바람직하게는 시클로헥실옥시기이나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서，독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서， 용어 "헤테로시클로기(헤테로고리기)"는 2~12개 탄소원자와, 질소, 산소 및 유황으로 부터 선택한 1~6개 헤테로원자로 이루어진 3원~18원의 비방향족 고리기이다. 본 명세서에서 별도로 지적하지 않는 한, 헤테로시클로기는 단일고리, 이중고리, 삼중고리 또는 그 이상의 고리시스템일 수 있으며, 축합고리시스템 또는 가교고리 시스템을 포함할 수 있다. 본 발명의 목적으로 볼 때， 바람직하게 헤테로시클로기는 질소, 산소 및 유황에서 선택한1~3개의 헤테로원자를 포함하는 안정한3원~10원의 비방향족 단일고리 또는 이중고리이며，더욱 바람직하게는 질소, 산소 및 유황에서 선택한 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 5원~8원의 비방향족 단일고리기이고， 더욱 바람직하게는 질소, 산소 및 유황에서 선택한 1~2개 헤테로원자를 포함하는 안정한 5원~6원의 비방향족 단일고리기이다. 헤테로시클로기 중의 질소, 탄소 또는 유황 원자는 임의로 산화될 수 있고； 질소원자는 임의로4차암모늄화될 수 있으며； 헤테로시클로기는 부분 또는 완전 포화상태일 수 있다. 헤테로시클로기는 탄소원자 또는 헤테로원자를 통해 단일결합의 방식으로 분자의 기타 부분과 연결될 수 있다. 축합고리를 포함하는 헤테로시클로기 중에서， 분자의 기타 부분과의 연결점이 비방향족 고리원자인 전제하에서 하나 또는 복수의 고리는 아릴기 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 헤테로시클로기의 구체예로서 피라닐기, 테트라히드로피라닐기, 티오피라닐기, 테트라히드로푸릴기, 모르폴린기, 티오모르폴린기, 피페라지닐기, 피페리딜기, 옥사진기, 디옥살란기, 테트라히드로이소퀴놀리닐기, 데카히드로이소퀴놀리닐기, 이미다졸리닐기, 이미다졸리디닐기, 퀴놀리지닐기, 티아졸리딘기, 이소티아졸리딘기, 이소옥사졸리디닐기, 디히드로인돌릴기, 옥타히드로인돌릴기, 옥타히드로이소인돌릴기, 피롤리딘기, 피라졸리딘기, 프탈이미드기 등을 포함하며， 바람직하게는 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 모르폴린기, 피페라지닐기, 피페리딜기, 피라졸리딘기이나 이에 한정되는 것이 아니다. 헤테로시클로기의 수소는 임의로 적당한 그룹으로 치환될 수 있으며, 예를들어, 할로겐, 하이드록시기, 아미노기, 일차 아미노기, 이차 아미노기, 알킬기, 할로겐화 알킬기, 알콕시기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 알킬카르보닐기, 아미노아실기 등으로 치환될 수 있다.
본 발명에서，독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서， 용어 "헤테로시클로옥시기"는 RhO-를 가리키고， 여기서Rh는 상기에서 정의한 헤테로시클로기이다. 헤테로시클로옥시기의 구체예로서 테트라히드로푸릴옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기, 피페리딜옥시기, 피롤리딜옥시기 등을 들수 있고, 바람직하게는 테트라히드로푸란-3-일옥시기와 같은 테트라히드로푸릴옥시기이나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서，독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서， 용어 "헤테로시클로알킬기"는 하나 또는 복수의 상기에서 정의한 헤테로시클로기로 치환된 상기에서 정의한 알킬기를 가리킨다. 헤테로시클로알킬기의 구체예로서 테트라히드로푸릴알킬기, 테트라히드로피라닐알킬기, 피페리딜알킬기, 피페라지닐알킬기, 피롤리디닐알킬기 등을 들수 있고, 바람직하게는 피페리딘-4-일메틸기와 같은 피페리디닐알킬기, 1-메틸피페라진-4-일메틸기와 같은 피페라지닐알킬기를 들수 있으나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서，독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서， 용어 "헤테로시클로카르보닐기"는 Rh-C(=O)-를 가리키며，여기서 Rh는 상기에서 정의한 헤테로시클로기이다. 헤테로시클로카르보닐기의 구체예로서 피페라지닐 카르보닐기, 피페리디닐카르보닐기 등을 들수 있고, 바람직하게는 4-메틸-피페라진-1-일카르보닐기와 같은 피페라지닐카르보닐기; 1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐기, 4-메틸아미노-피페리딘-1-일카르보닐기, 4-디메틸아미노-피페리딘-1-일카르보닐기와 같은 피페리디닐카르보닐기를 들수 있으나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서，독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서， 용어 "헤테로시클로알킬카르보닐기"는 알킬카르보닐기 중의 알킬기가 적어도 하나의 헤테로시클로기로 치환된 그룹을 가리키며，여기서 상기 알킬카르보닐기 및 상기 헤테로시클로기는 상기에서 정의한 바와 같다. 헤테로시클로알킬카르보닐기의 구체예로서 피페라지닐알킬카르보닐기, 피페리디닐알킬카르보닐기, 테트라히드로푸릴알킬카르보닐기, 테트라히드로피라닐알킬카르보닐기 등을 들수 있고, 바람직하게는 피페리딘-4-일메틸카르보닐기와 같은 피페리디닐알킬카르보닐기를 들수 있으나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서, 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서， 용어 "아릴기"는 6~18개(바람직하게 6~10개) 탄소원자와 적어도 하나의 방향족고리를 포함하는 시스템을 가리킨다. 본 발명의 목적으로 부터 볼때, 아릴기는 단일고리시스템, 이중고리시스템, 삼중고리시스템 또는 그 이상의 고리시스템일 수 있으며， 축합고리 또는 가교고리 시스템을 포함할 수 있다. 아릴기는 방향족 고리원자를 통해 단일결합으로 분자의 기타 부분과 연결된다. 아릴기는 임의의 적합한 위치에서 할로겐, 하이드록시기, 치환 또는 비치환 아미노기, 알킬기, 시클로알킬기, 할로겐화 알킬기, 하이드록시알킬기, 알콕시기, 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환 아미노아실기, 아미노아실알킬기, 헤테로시클로옥시기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클로알킬아실기, 헤테로시클로카르보닐기 등으로부터 선택된 하나 또는 복수의 치환기로 치환될 수 있다. 아릴기의 구체예로서 페닐기, 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트레닐기, 플루오레닐기, 2-벤조사졸리논, 2H-1,4-벤조옥사진-3(4H)-온- 7-일 등을 포함하며, 바람직하게 페닐기이나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서，용어 "아릴알킬기"는 상기에서 정의한 아릴기로 치환된 상기에서 정의한 알킬기를 가리킨다. 아릴알킬기의 구체예로서 벤질기, 페닐에틸기, 페닐프로필기, 나프탈렌-1-일메틸기 등을 들수 있으나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서，독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서 용어 "헤테로 아릴기" 는 고리내에 질소, 산소 및 유황에서 선택한1~4개의 헤테로원자와， 적어도 하나의 방향족고리를 포함하는 5원~16원 고리시스템 그룹을 가리킨다. 본 명세서에서 별도로 설명하지 않는 한, 헤테로아릴기는 단일고리, 이중고리, 삼중고리 또는 그 이상의 고리시스템일 수 있고， 연결점이 방향족 고리원자인 전제하에서 축합고리 시스템 또는 가교고리 시스템을 포함할 수 있다. 헤테로아릴기 중의 질소, 탄소 또는 유황원자는 임의로 산화될 수 있으며； 질소원자는 임의로 4차암모늄화될 수 있다. 본 발명의 목적으로 볼 때, 바람직하게 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 유황에서 선택한 헤테로원자를 1~3개 포함하는 안정한 5원~10원의 방향족 단일고리기 또는 이중고리기이고， 더욱 바람직하 게는 질소, 산소 및 유황에서 선택한 헤테로 원자를1~2개 포함하는 5원~6원의 방향족 단일고리기이다. 헤테로아릴 기의 구체예로서 티에닐기, 푸릴기, 피롤기, 이미다졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 피라졸릴기, 벤조피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딘기, 피라지닐기, 트리아지닐기, 피리미딘일기, 피리다지닐기, 인돌리지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸일기, 이소인다졸일기, 프릴닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 이질소나프틸기, 나프티리딘기, 퀴녹살리닐기, 푸테리디닐기, 카르바졸릴기, 카르볼린기, 페난트리딜기, 페난트롤린기, 아크리딘일기, 페나진일기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조티에닐기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 옥사트리아졸기, 시놀린기, 퀴나졸린일기, 페닐티오기, 인돌리진기, o-페난트롤린기, 페녹사진기, 페노티아진기, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티에닐기, 나프티리딘기, 이미다졸릴[1,2-a]피리딘기 등을 들수 있으며, 바람직하게 피라졸릴기, 피리딘기, 피리미딘일기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기 및 티에닐기를 들수 있으나, 이에 한정되는 것이 아니다. 헤테로아릴기는 임의의 적합한 위치에서 할로겐, 하이드록시기, 치환 또는 비치환 아미노기, 알킬기, 시클로알킬기, 할로겐화 알킬기, 하이드록시알킬기, 알콕시기, 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환 아미노아실기, 헤테로시클로알킬아실기, 헤테로시클로카르보닐기 등으로부터 선택된 하나 또는 복수의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명에서，독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서 용어 "헤테로아릴알킬기"는 상기에서 정의한 헤테로아릴기로 치환된 알킬기를 가리키며，여기서 알킬기는 상기에서 정의한 바와 같다. 헤테로아릴알킬기의 구체예로서, 피리딘-3-일메틸기, 피리딘-4-일메틸기와 같은 피리딜알킬기; 피리미딘-2-일메틸기, 피리미딘-4-일메틸기와 같은 피리미딜알킬기; 티오펜-2-일메틸기, 티오펜-3-일에틸기와 같은 티에닐알킬기; 피롤-2-일메틸기와 같은 피롤릴알킬기 등을 들수 있으나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서 "임의의", "임의로" 또는 "임의적으로"는 후술하는 이벤트 또는 상황이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있음을 표시하며, 또한 상기 이벤트 또는 상황이 발생하는 정황과 발생하지 않는 정황이 동시에 존재하는 것도 포함한다. 예를 들어, "임의로 하나 또는 복수의 할로겐으로 치환된 알킬기"는 알킬기가 치환되지 않는 상황, 하나 또는 복수의 할로겐으로 치환된 상황을 표시하거나，치환된 알킬기와 비치환 알킬기가 동시에 존재하는 상황도 포함한다.
"입체이성질체"는 동일 원자로 구성되고 동일 결합으로 결합되지만， 서로 다른 입체구조를 가지는 화합물을 가리킨다. 입체이성질체는 거울상 이성질체 및 부분 입체이성질체를 포함하며, 부분 입체이성질체는 시스-트랜스 이성질체(즉, 기하 이성질체) 및 형태이성질체를 포함한다. 본 발명은 각종 입체이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다.
"호변이성질체"는 양자(protonic)가 분자의 한 원자에서 동일 분자의 다른 원자로 전이되어 형성된 이성질체이다. 본 발명의 식I의 화합물의 모든 호변이성질체는 전부 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명에서, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 약학적으로 허용가능한 염기 부가염을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 유리 염기의 생물효력을 보류하면서도 부작용이 없는, 무기산 또는 유기산과 형성된 염을 가리킨다. 상기 무기산은 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다. 상기 유기산은 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 카프로산, 카프린산, 운데실렌산, 글리콜산, 글루코닉산, 젖산, 옥살산, 세바스산, 아디프산, 글루타르산, 말론산, 말레인산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 신남산, 라우르산, 사과산, 글루타민산, 피로글루타민산, 아스파라긴산, 벤조산, 메탄술폰산, p-톨루엔 술폰산, 알긴산, 아스코르브산(ascorbic acid), 살리실산, 4-아미노살리실산, 나프탈렌디설폰산 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다. 상기 염은 당 업계에서 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염기 부가염"은 유리산의 생물효력을 보류하면서도 부작용이 없는 염을 가리킨다. 상기 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리산에 첨가하여 제조한 것이다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 철염, 아연염, 구리염, 망간염, 알루미늄염 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게 무기염은 암모늄염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 마그네슘염이다. 유기 염기로부터 유래된 염은 제 1급 아민, 제 2급 아민 및 제 3급 아민류; 천연적인 치환된 아민, 고리상 아민 및 염기성 이온 교환 수지를 포함하는 치환 아민류가 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 2-디메틸에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루코사민, 테오브로민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민수지 등이 있으나, 이에 한정되는것은 아니다.
전하를 띤 관능기의 수량 및 양이온 또는 음이온의 원자가에 따라， 본 발명의 화합물은 복수의 양이온 또는 음이온을 포함할 수 있다.
통상적으로， 결정화 작용에 의해 본 발명 화합물의 용매화물을 생성한다. 본 발명에서， "용매화물"은 하나 또는 복수의 본 발명의 화합물 분자와 하나 또는 복수의 용매 분자를 포함하는 집합체를 가리킨다. 이들은 용매 중에서 반응하거나 또는 용매 중에 침전 석출되거나 또는 결정화된다. 용매는 물일 수 있으며，이 경우의 용매화물은 수화물이다. 또는, 용매는 유기용매일 수도 있다. 본 발명 화합물의 용매화물도 본 발명의 범위내에 속한다.
본 발명에서，"약물조성물"은 본 발명의 화합물과 본 기술분야에서 통상적으로 허용가능한 생물활성 화합물을 포유동물(예를들어 사람)에 전달하는 매개물을 포함하는 제제이다. 상기 매개물은 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함한다. 본 발명의 약물조성물은 단일 제형이거나 또는 복수의 제형의 조합일 수 있다.
본 발명에서， "약학적으로 허용가능한 보조제"는 관련 정부 관리부문에 의해 허가되어 사람 또는 가축에 사용가능한 임의의 어주번트, 담체, 부형제, 활택제， 감미료， 희석제， 방부제， 염료/착색제， 착향제， 계면활성제， 습윤제， 분산제， 서스펜션화제， 온정제， 등장화제，용매 또는 유화제를 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 본 발명은 하기 구조식I를 포함하는 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure pct00002
식I
상기 구조식(I)에서,
Y는 O, S, SO, SO2 및 NR1중에서 선택되며；
Z는 S, O 및 NR2중에서 선택되며；
A는 치환 또는 비치환 아릴기 또는 헤테로아릴기이며；
B는 시클로알킬기이며， 상기 시클로알킬기는 임의로 하나 또는 복수의 R3에 의해 치환될 수 있으며；
R1는 수소 및 알킬기 중에서 선택되며；
R2는 수소, 알킬기, 하이드록시알킬기, 시아노알킬기, 알콕시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 아미노아실알킬기, 알킬아미노아실알킬기, 디알킬아미노아실알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴알킬기 및 헤테로아릴알킬기 중에서 선택되며；
각R3은 독립적으로 알킬기, 헤테로시클로기, 할로겐, 하이드록시기, R3aR3bN-, 카르복실기, 할로겐화 알킬기, 하이드록시알킬기, 알콕시기, 헤테로시클로옥시기, 헤테로시클로알킬옥시기, 하이드록시알킬옥시기 및 R3aR3bNC(=O)- 중에서 선택되며， 여기서 상기 헤테로시클로기는 매번 나타날 때마다 임의로 할로겐, 알킬기, 할로겐화알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기 및 디알킬아미노기 중에서 선택한 하나 또는 복수의 치환기로 치환될 수 있으며；
각R3a및R3b는 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 하이드록시알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기 중에서 선택되며， 여기서 상기 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 임의로 할로겐, 알킬기, 할로겐화 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기 및 디알킬아미노기 중에서 선택한 하나 또는 복수의 치환기로 치환될 수 있다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면, Y는 O이다. 또 다른 실시방식에 따르면，Y는S, SO및 SO2중에서 선택된다. 또 다른 실시방식에 따르면，Y는NR1이며，여기서 R1는 수소이다. 또 다른 실시방식에 따르면， Y는NR1이며，여기서 R1는 알킬기이다. 또 다른 실시방식에 따르면，Y는 NR1이며，여기서 R1 은 C1- 4알킬기이며, 바람직하게 메틸기이다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면, Z는S이다. 또 다른 실시방식에 따르면，Z는O이다. 또 다른 실시방식에 따르면， Z는 NR2이며，여기서 R2는 수소, 알킬기, 하이드록시알킬기, 시아노알킬기, 알콕시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 아미노아실알킬기, 알킬아미노아실알킬기, 디알킬아미노아실알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴알킬기 및 헤테로아릴알킬기 중에서 선택된다. 또 다른 실시방식에 따르면， Z는 NR2이며， 여기서 R2는 알킬기, 시아노알킬기, 알콕시알킬기, 아미노아실알킬기 및 헤테로아릴알킬기 중에서 선택된다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면, A는 아릴기 또는 헤테로아릴기이며， 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 임의로 하나 또는 복수의 R4에 의해 치환될 수 있다. 여기서 각 R4는 독립적으로 할로겐, 하이드록시기, 니트로기, R4aR4bN-, 시아노기, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아미노아실알킬기, 알콕시기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클로옥시기, 아미노시클로알킬옥시기, 알킬카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 헤테로시클로카르보닐기, 헤테로시클로알킬카르보닐기 및 R4aR4bNC(=O)- 중에서 선택되며， 그중 상기 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 임의로 할로겐, 알킬기, 할로겐화 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알킬카르보닐기 및 헤테로시클로기 중에서 선택한 하나 또는 복수의 치환기로 치환될 수 있으며；여기서 각 R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 헤테로시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 및 헤테로아릴기 중에서 선택되며， 상기 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 임의로 할로겐, 알킬기, 할로겐화 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기 및 알킬카르보닐기 중에서 선택한 하나 또는 복수의 치환기로 치환될 수 있다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면, A는 아릴기 또는 헤테로아릴기이며， 바람직하게 6~10원의 아릴기 또는 5~12원의 헤테로아릴기이며， 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 임의로 하나 또는 복수의 R4에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 각 R4는 독립적으로 할로겐, R4aR4bN-, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 하이드록시알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아미노아실알킬기, 알콕시기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클로옥시기, 헤테로시클로카르보닐기, 헤테로시클로알킬카르보닐기 및 R4aR4bNC(=O)- 중에서 선택되며，상기 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 임의로 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알킬카르보닐기 및 헤테로시클로기 중에서 선택한 하나 또는 복수의 치환기로 치환될 수 있으며； 각 R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 헤테로시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기중에서 선택되며， 여기서 상기 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 임의로 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기 및 알킬카르보닐기 중에서 선택한 하나 또는 복수의 치환기로 치환될 수 있다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면, A는 페닐기 또는5~6원 헤테로아릴기이며， 상기 페닐기 또는 5~6원 헤테로아릴기는 임의로 하나 또는 복수의 R4에 의해 치환될 수 있으며；여기서 각 R4는 독립적으로 할로겐, R4aR4bN-, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 하이드록시알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아미노아실알킬기, 알콕시기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클로옥시기, 헤테로시클로카르보닐기, 헤테로시클로알킬카르보닐기 및 R4aR4bNC(=O)- 중에서 선택되며，상기 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 임의로 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알킬카르보닐기 및 헤테로시클로기 중에서 선택한 하나 또는 복수의 치환기로 치환될 수 있으며； 그 중 각 R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 헤테로시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 및 헤테로아릴기 중에서 선택되며，상기 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 임의로 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기 및 알킬카르보닐기 중에서 선택한 하나 또는 복수의 치환기로 치환될 수 있다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면, A는 페닐기 또는 5~6원 헤테로아릴기, 예를들어, 이소티아졸릴기, 피리딘기, 이소옥사졸릴기, 피라졸릴기 또는 티에닐기이며， 상기 페닐기 또는 5~6원 헤테로아릴기는 임의로 하나 또는 복수의 R4에 의해 치환될 수 있으며； 각 R4는 독립적으로 할로겐, R4aR4bN-, C1- 4알킬기, C1- 4알콕시기, 하이드록시C1 - 4알킬기, 아미노아실C1 - 4알킬기, 페닐기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클로옥시기, 헤테로시클로카르보닐기, 헤테로시클로C1 - 4알킬카르보닐기 및 R4aR4bNC(=O)-중에서 선택되며， 여기서 상기 페닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기 또는 헤테로아릴기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 임의로 하이드록시기, C1- 4알킬기, C1- 4알콕시기, 헤테로시클로기, C1-4알킬카르보닐기, C1- 4알킬아미노기 및 디C1 - 4알킬아미노기 중에서 선택한 하나 또는 복수의 치환기로 치환될 수 있으며， 상기 시클로알킬기는 매번 나타날 때마다 바람직하게는3~8원 시클로알킬기이며， 더욱 바람직하게는 시클로부탄, 시클로펜탄 또는 시클로헥산이며， 그중 상기 헤테로시클로기는 매번 나타날 때마다 바람직하게는 5~6원 헤테로시클로기이며， 더욱 바람직하게는 피페라지닐기, 피페리딜기, 테트라히드로푸릴기, 피롤리딘기, 테트라히드로푸릴기 또는 모르폴린기이며; 상기 헤테로아릴기는 바람직하게는 5~6원 헤테로아릴기이며， 더욱 바람직하게는 피리딘기 또는 피리미딘일기이며； 각 R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, C1- 4알킬기, 하이드록시C1-4알킬기, C1- 4알콕시C1 - 4알킬기, 헤테시클로C1 - 4알킬기, 헤테로시클로기, 페닐기 및 헤테로아릴기 중에서 선택되며， 상기 헤테로시클로기, 페닐기 또는 헤테로아릴기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 임의로 C1- 4알킬기 또는 C1- 4알킬카르보닐기 중에서 선택한 하나 또는 복수의 치환기로 치환될 수 있으며， 그 중 상기 헤테로시클로기는 매번 나타날 때마다 바람직하게는 5~6원 헤테로시클로기이며， 더욱 바람직하게는 피페라지닐기, 피페리딜기, 테트라히드로푸릴기, 피롤리딘기, 테트라히드로푸릴기 또는 모르폴린기이며， 상기 헤테로아릴기는 바람직하게는 5~6원 헤테로아릴기이며， 더욱 바람직하게는 피리딘기 또는 피리미딘일기이다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면, A는 페닐기 또는5~6원 헤테로아릴기, 예를 들어, 이소티아졸릴기, 피리딘기, 이소옥사졸릴기, 피라졸릴기 또는 티에닐기이며， 상기 페닐기 또는5~6원 헤테로아릴기는 임의로 독립적으로 하나 또는 복수의 R4에 의해 치환될 수 있으며； 그중 각 R4는 독립적으로 염소, 메틸기, 메톡시기, 2-하이드록시에틸기, 시클로펜틸기, 3-피페리딜기, 페닐기, 피리딘기, 피리미딘일기,5-메틸-3-피리딘기, 2-메틸-3-피리딘기, 2-메틸-4-피리딘기, 2-하이드록시페닐기, 3-하이드록시페닐기, 4-하이드록시페닐기, 3-메톡시기페닐기, 4-메톡시기페닐기, 4-(4-모르폴리닐)-페닐기, 3-(4-모르폴린)-페닐기, 피페리딘-4-메틸카르보닐기, 4-메틸-피페라진-1-메틸기, 4-메틸-피페라진-1- 카르보닐기, 4-메틸-1-피페라진기, 아미노아실기메틸기, 테트라히드로푸란-3-옥시기, 4-(디메틸아미노)시클로헥실옥시기, 1-메틸-피페리딘-4-카르보닐기, 4-(메틸아미노)-피페리딘-1-카르보닐기, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐기, R4aR4bN- 및 R4aR4bNC(=O)- 중에서 선택되며， 그중 각 R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 3-하이드록시프로필기, 2-메톡시에틸기, 3-피롤리딘기, 4-테트라히드로피라닐기, 3-피페리딜기, 4-피페리디닐기, 1-메틸-4-피페리딜기, 1-아세틸-4-피페리딜기, 4-피페리딜메틸기, 페닐기, 3-피리딘기 및4-피리딘기 중에서 선택된다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， A는 하기 그룹에서 선택된다：
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， B는 시클로알킬기이며，상기 시클로알킬기는 임의로 하나 또는 복수의R3에 의해 치환될 수 있으며; 각R3은 독립적으로 알킬기, 헤테로시클로기, 할로겐, 하이드록시기, R3aR3bN-, 카르복실기, 할로겐화 알킬기, 하이드록시알킬기, 알콕시기, 헤테로시클로옥시기, 헤테로 시클로알킬옥시기, 하이드록시알킬옥시기 및 R3aR3bNC(=O)- 중에서 선택되며， 그 중 상기 헤테로시클로기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 임의로 할로겐, 알킬기, 할로겐화 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기 및 디알킬아미노기 중에서 선택한 하나 또는 복수의 치환기로 치환될 수 있으며； 각R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 하이드록시알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 및 헤테로아릴기 중에서 선택되며， 그 중 상기 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 임의로 할로겐, 알킬기, 할로겐화 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기 및 디알킬아미노기 중에서 선택한 하나 또는 복수의 치환기로 치환될 수 있다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， B는 시클로알킬기이며， 바람직하게는 3~8원의 시클로알킬기이며， 더욱 바람직하게는 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기이며， 상기 시클로알킬기는 임의로 하나 또는 복수의R3으로 치환될 수 있으며; 각R3은 독립적으로 알킬기, 헤테로시클로기, 할로겐, 하이드록시기, R3aR3bN-, 카르복실기, 할로겐화 알킬기, 하이드록시알킬기, 알콕시기, 하이드록시알킬옥시기 및 R3aR3bNC(=O)- 중에서 선택되며； 각R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 하이드록시알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 및 헤테로아릴기 중에서 선택된다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， B는 시클로알킬기이며， 바람직하게는 3~8원 시클로알킬기이며， 더욱 바람직하게는 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기이며; 상기 시클로알킬기는 임의로 하나 또는 복수의 R3으로 치환될 수 있으며； 각R3은 독립적으로 하이드록시기, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 하이드록시메틸기, 메톡시기, 피롤리딘기, 피페리딜기, 모르폴린기, R3aR3bN- 및 R3aR3bNC(=O)- 중에서 선택되며； 각 R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 에틸기 또는 2-하이드록시에틸기 중에서 선택된다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， B는 하기 그룹에서 선택된다：
Figure pct00006
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， 상기 화합물은 하기에서 선택된다:
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
본 발명의 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하나 또는 복수의 키랄 중심, 키랄 축(chiral　axis) 또는 키랄 평면(chiral plane)을 포함할 수 있으며， 상기 화합물은 메소체, 라세미체 또는 단일 키랄체의 형식으로 존재할 수 있고， 상기 화합물의 모든 이성질체 형태는 본 발명의 범위내에 포함된다. 따라서， 화합물은 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 상기 화합물은 원료 또는 중간체로서 라세미체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 선택할 수 있다. 광학활성 이성질체는 키랄중간체(Chiral synthon) 또는 키랄시약을 이용하여 제조하거나， 키랄 크로마토그래피 또는 분별결정법과 같은 기존기술에 의해 분리할 수 있다.
개별 이성질체를 제조/분리하기 위한 일반적인 기술은 적당한 광학단순 전구체로부터의 키랄합성을 포함하거나， 예를 들어 키랄 고성능액체 크로마토그래피를 이용하여 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)를 분석하는 것을 포함한다. 예를들어, Gerald Gubitz and Martin G. Schmid (Eds.), Chiral Separations, Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Vol. 243, 2004；A.M. Stalcup, Chiral Separations, Annu . Rev. Anal. Chem . 3:341-63, 2010; Fumiss et al. (eds.), VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5. sup. TH Ed., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816; Heller, Acc. Chem . Res. 1990, 23, 128을 참고할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면 약물조성물에 관한 것으로， 상기 약물조성물은 하나 또는 복수의 본 발명의 식Ⅰ의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염， 및 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함한다.
본 발명의 약물조성물은 고체, 반고체, 액체 또는 기체 제제로 제조될 수 있으며, 예를 들어 정제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 페이스트제, 솔루션제, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔, 마이크로스피어 및 에어로졸로 제조될 수 있다.
본 발명의 약물조성물은 제약분야에서 이미 알려진 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어 주사투여를 목적으로 하는 약물조성물일 경우, 본 발명의 식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그를 멸균 증류수와 조합하여 솔루션제로 제조할 수 있다. 계면활성제를 첨가하여 균일용액 또는 현탁액의 형성을 촉진할 수 있다. 약물조성물을 제조하는 일반방법은 당업계의 공지기술로서, 예를 들어The Science and Practice of Pharmacy (제약과학과 실천)， 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000) 를 참고할 수 있다.
본 발명의 약물조성물의 투여 경로는 경구, 국소, 경피, 근육 내, 정맥 내, 흡입, 비 경구, 설하, 직장, 질 및 비강내를 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다. 예를 들어 경구투여에 적합한 제형은 캡슐제, 정제, 과립제 및 시럽제 등을 포함한다. 이러한 제제중에 포함된 본 발명의 식I의 화합물은 고체분말 또는 과립； 수성 또는 비수성 액체중의 용액 또는 현탁액； 유중수형 또는 수중유형의 에멀젼 등일 수 있다. 상기 제형은 활성 화합물과 하나 또는 복수의 담체 또는 보조재료를 사용하여 통상의 조제학적 방법에 따라 제조할 수 있다. 상기 담체는 활성 화합물 또는 기타 보조재료와 상용성이 있어야 한다. 고체 제제에 통상적으로 사용되는 무독성 담체는 만니톨, 유당, 전분, 스테아린산마그네슘, 셀룰로오스, 포도당, 자당 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다. 액체 제제에 사용되는 담체는 물, 생리식염수, 포도당수용액, 에틸렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다. 활성화합물은 상기 담체와 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다. 구체적인 투여 방식 및 제형은 화합물 자체의 물리 화학적 특성과 치료하고자 하는 질환의 엄중정도 등에 의해 결정된다. 통상의 기술자는 상기 요소와 자신이 장악한 지식을 결합하여 구체적인 투여 경로를 확정할 수 있다. 예를 들어 이준，《임상약리학》， 인민위생출판사，2008.06；정옥봉，임상제형 요소 및 합리적인 약물사용，의학지침，26(5)，2007；Howard C. Ansel, Loyd V. Allen, Jr., Nicholas G. Popovich저서，강지강 번역，《약물제형 및 투여 시스템》，중국의약과학기술출판사，2003.05를 참고할 수 있다.
본 발명의 식I의 화합물 또는 본 발명의 식I의 화합물을 포함하는 약물조성물은 하나 또는 복수의 기타 활성물질과 병용 또는 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 식I의 화합물 또는 본 발명의 식I의 화합물을 포함하는 약물조성물과 병용하여 사용할 수 있는 활성물질은： 면역 억제제, 글루코 코르티코이드, 비스테로이드 항염증제, 빈블라스틴(vinblastine)계 화합물, 파클리탁셀, DNA 손상제, Bcl-2 억제제, BTK 억제제, JAK 억제제, Hsp90 억제제, ALK 억제제, Flt3 억제제, PI3K 억제제 및 SYK 억제제를 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 식I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 IRAK4활성을 억제하는 약물의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 식I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물조성물의 IRAK4활성을 억제하는 약물의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 식I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 IRAK4매개성 질환을 예방 또는 치료하는 약물의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 식I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물조성물의 IRAK4매개성 질환을 예방 또는 치료하는 약물의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 생물학적 시스템에서 IRAK4활성을 억제하는 방법에 관한 것으로， 생물학적 시스템에 본 발명의 식I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 사용하거나 또는 본 발명의 식I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물조성물을 사용하는것을 포함한다. 일부 실시방식에 따르면， 상기 생물학적 시스템은 효소, 세포, 포유동물을 가리킨다. 포유동물의 구체예로서 사람； 비인간 영장류동물(예를 들어, 침팬지, 기타 원숭이과 및 원숭이)； 예를 들어, 소, 말, 면양, 염소, 돼지와 같은 가축； 예를 들어, 토끼, 개, 고양이와 같은 집에서 기르는 동물；예를 들어, 설치류 동물로서의 랫드, 마우스 및 기니피그 등을 포함하는 실험 동물을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 포유동물(특히 사람)의 IRAK4활성을 억제하는 방법에 관한 것으로서， 상기 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물(특히 사람)에게 치료 유효량의 본 발명의 식I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하거나 또는 치료를 필요로 하는 포유동물(특히 사람)에게 치료 유효량의 본 발명의 식I의 화합물 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, IRAK4매개성 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한것으로， 상기 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물(특히 사람)에게 치료 유효량의 본 발명의 식I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하거나 또는 치료를 필요로 하는 포유동물(특히 사람)에게 치료 유효량의 본 발명의 식I의 화합물 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 식I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염의, 면역 억제제, 글루코 코르티코이드, 비스테로이드 항염증제, 빈블라스틴계 화합물, 파클리탁셀, DNA 손상제, Bcl-2 억제제, BTK 억제제, JAK 억제제, Hsp90 억제제, ALK 억제제, Flt3 억제제, PI3K 억제제 및 SYK 억제제 중에서 선택한 하나 또는 복수의 활성물질과 연합하여 IRAK4매개성 질환을 치료하는 약물에 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 발명에서 언급한 면역억제제 중에서, 아자티오프린계 약물의 구체예로서 6-메르캅토프린, 아자티오프린 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다； 사이클로스포린계 약물의 구체예로서 사이클로스포린, 타크로리무스 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다； 생물학 제제의 구체예로서 항림프구글로불린, 항흉선세포글로불린, 항-Tac단클론항체, 바실릭시맙 단클론항체 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
글루코 코르티코이드의 구체예로서 히드로코르티손, 덱사메타손, 베타메타손, 프레드니손, 메틸 프레드니솔론 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
비스테로이드성 항염증제의 구체예로서 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 디클로페낙, 아세클로페낙, 로페콕시브, 세레콕시브 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
빈블라스틴계 화합물의 구체예로서 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
상기에서 언급한 DNA손상제 중， 질소머스터드계 화합물의 구체예로서 질소머스터드, 시클로포스파미드, 이소포스파미드 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다； 니트로소요소(nitrosourea)계 화합물의 구체예로서 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 니무스틴 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
Bcl-2억제제의 구체예로서 나비토클락스(Navitoclax), Obatoclax Mesylate등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
BTK억제제의 구체예로서 이브루티니브(Ibrutinib), HM71224등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
JAK억제제의 구체예로서 룩소리티니브(Ruxolitinib), Cerdulatinib, 토파시티니브(Tofacitinib), Baricitinib 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
Hsp90(열충격단백질90)억제제의 구체예로서 17-AAG, 17-DMAG, Luminespib, Ganetespib 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
ALK억제제의 구체예로서 크리조티닙(Crizotinib), 세리티닙(Ceritinib), Alectinib등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
Flt3억제제의 구체예로서 도비티닙(Dovitinib), 퀴자르티닙(Quizartinib), Tandutinib 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
PI3K억제제의 구체예로서 LY294002, Dactolisib, Pictilisib, Idelalisib, 부파리십(Buparlisib) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
SYK억제제의 구체예로서 포스타마티닙(Fostamatinib), R406, Entospletinib, 피세아타놀(Piceatannol) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에 있어서, 상기에서 언급한 IRAK4매개성 질환은 자가면역질환, 염증성질환, 면역체계 비정상인 상태 또는 질환, 혈전색전증질환 및 암증 등을 포함한다. 상기 자가면역질환 및 염증성질환은 류마티스 관절염, 골관절염, 연소성 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 건선, 건선성 관절염, 크론병, 궤양성 대장염 및 과민성 대장 증후군 등에서 선택된다. 상기 암증은 B세포 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 급성 골수성 백혈병, 미만성 거대B세포 림프종, 다발성 골수종, 재킷세포 림프종, 소림프구성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia)등에서 선택된다.
본 발명의 조성물은 의학적 실천 규범에 부합되는 방식으로 제조， 정량 및 투여된다. 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 본 발명의 화합물이 포유동물(예를 들어, 사람)에 투여될 경우 포유동물(예를 들어, 사람)의 질병 또는 병증을 충분히 효과적으로 치료할 수 있는 본 발명의 화합물의 량을 가리킨다. "치료 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 투여량은 사용하는 구체적인 화합물, 치료하고자 하는 구체적인 병증, 병증의 원인, 약물 타켓, 질환의 엄중정도, 투여방식 및 치료대상인 포유동물의 연령, 체중, 신체상황 등에 의해 결정되며，통상의 기술자가 자신이 장악한 지식 및 본 발명에서 공개한 내용에 따라 결정할 수 있다. 통상적으로 비경구 투여량은 1-200mg/kg일 수 있으며，경구 투여량은 1-1000mg/kg일 수 있다.
본 발명에서 제공하는 유효량의 범위는 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아니라， 바람직한 투여량의 범위를 표시하기 위해서이다. 또한 통상의 기술자는 개별적인 개체에 따라 가장 바람직한 투여량을 조절할 수 있다 (예를 들어, Berkow등 편집， Merck안내서， 제16판， Merck사， Rahway, N.J., 1992를 참조).
본 발명의 화합물의 제조
하기 반응경로는 예시적으로 본 발명의 화합물의 제조방법을 설명하기 위해 제공한다.
통상의 기술자는 하기의 설명에 있어서, 치환기의 조합이 안정된 화합물을 얻을 수 있는 경우에만，이러한 치환기의 조합이 허용된다는 것을 이해해야 할 것이다.
통상의 기술자가 이해해야 할 것은， 하기의 방법 중에서， 중간체 화합물의 관능기는 적당한 보호기"PG"로 보호해야 할 경우가 있다. 이러한 관능기는 하이드록시기, 아미노기 및 카르복실기를 포함한다. 적당한 하이드록시기 보호기는 트리알킬실릴기 또는 디아릴알킬실릴기(예를 들어 삼차부틸디메틸실릴기, 삼차부틸디페닐실릴기 또는 트리메틸실릴기), 테트라히드로피라닐기, 벤질기 등을 포함한다. 적당한 아미노기, 아미디노기 및 구아니딘기의 보호기는 삼차부톡시카르보닐기, 벤질옥시기카르보닐기 등을 포함한다. 적당한 카르복실기 보호기는 알킬에스테르, 아릴에스테르 또는 아릴알킬에스테르를 포함한다.
보호기는 통상의 기술자에 알려진 기술 및 본 발명에서 기재한 표준기술에 따라 도입 및 제거할 수 있다.
보호기의 사용에 대한 자세한 설명은Greene, T. W. 및P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organi Synthesis (유기합성 중에서의 보호기), (1999), 4thEd.,Wiley에 기재되어 있다. 보호기는 폴리머 수지일 수도 있다.
본 발명의 식I의 화합물에 있어서, Z가 S 또는 O일경우，하기 반응경로Ⅰ에서 제시한 방법에 따라 제조할 수 있다：
반응경로Ⅰ
Figure pct00012
여기서，각 식의 Y, Z, A 및 B는 모두 상기 식I에서 정의한 바와 같다；
반응경로Ⅰ은 다음과 같은 단계를 포함한다.
단계1： 식1의 화합물과 식2의 화합물을 치환반응시켜 식3의 화합물을 제조한다.
이 단계는 염기의 존재하에서 진행하는 것이 바람직하며, 상기 반응에 사용되는 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등 유기 염기 중에서 선택하거나; 탄산나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨 등 무기 염기 중에서 선택할 수 있다. 또한, 상기 반응은 산의 존재하에서 또는 중성 조건하에서 진행될 수 있으며, 상기 반응에 사용되는 산은 염산, 트리플루오로 아세트산, 염화수소의 1,4-디옥산(dioxane)용액, 아세트산, 황산 등에서 선택할 수 있다. 반응온도는 -80℃~120℃이다. 상기 반응에 사용되는 용매는 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 무수 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 2-부탄올 등에서 선택할 수 있다.
단계2： 식3의 화합물과 식4의 화합물을 치환반응시켜 대응하는 식I의 화합물을 얻는다.
이 단계에서, 반응은 산의 존재하에서 또는 중성 조건하에서 진행될 수 있으며, 상기 반응에 사용되는 산은 염산, 트리플루오로아세트산, 염화수소의 1,4-디옥산용액, 아세트산, 황산 등에서 선택할 수 있다. 상기 반응은 염기의 존재하에서 진행할 수도 있으며, 이 반응에 사용되는 염기는 수산화나트륨, 나트륨 tert-부톡사이드, 수소화나트륨 등 강염기 중에서 선택할 수 있다. 상기 반응은 팔라듐 촉매의 존재하에서 진행될 수도 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 팔라듐 촉매는 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(Pd(PPh3)2Cl2), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4), 아세트산팔라듐(Ⅱ)(Pd(OAc)2), [1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]팔라듐디클로라이드(Bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride, Pd(dppf)Cl2) 및 염화팔라듐(PdCl2) 중에서 선택할 수 있다. 상기 조건하에서 사용할 수 있는 염기는 바람직하게는 무기 염기가 있고， 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 탄산세슘 등이 있다. 반응온도는 80℃~160℃이다. 상기 반응에 사용되는 용매는 1,4-디옥산, 톨루엔, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 물 또는 이들의 혼합물 중에서 선택할 수 있다.
본 발명의 식I의 화합물에 있어서 Z가 NR2일경우, 하기 반응경로Ⅱ에서 제시한 방법에 따라 제조할 수 있다:
반응경로Ⅱ
Figure pct00013
여기서，각 식의 Y, A, B 및 R2은 모두 상기 식I에서 정의한 바와 같으며, 식3에서 X는 할로겐을 가리킨다.
반응경로Ⅱ는 다음 단계를 포함한다.
단계1： 식1의 화합물과 식2 또는 식3의 화합물을 커플링 반응을 시켜 식4의 화합물을 얻는다.
이 단계에서, 반응은 구리 촉매의 존재하에서 진행될 수 있으며, 본 발명에 사용될 수 있는 구리 촉매는 구리 아세테이트, 구리 황산염, 염화구리 등에서 선택할 수 있다. 상기 조건하에서 사용할 수 있는 염기는 피리딘, 4-디메틸기아미노피리딘 등에서 선택할 수 있다. 반응온도는 80℃~160℃이다. 상기 반응에 사용되는 용매는 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 2-부탄올 및 물에서 선택할 수 있다.
상기 반응은 염기의 존재하에서 진행될 수도 있으며, 상기 반응에 사용되는 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등에서 선택할 수 있다. 반응온도는 -20℃~160℃이고， 상기 반응에 사용되는 용매는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔 및 벤젠 중에서 선택할 수 있다.
단계2： 식4의 화합물과 식5의 화합물을 치환반응시켜 식6의 화합물을 얻는다.
이 단계는 염기의 존재하에서 진행하는 것이 바람직하며, 상기 반응에 사용되는 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등 유기염기 중에서 선택할 수 있다. 또한 본 발명에서 사용되는 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등 무기염기 중에서 선택할 수도 있다. 상기 반응은 산의 존재하에서 또는 중성 조건하에서 진행될 수도 있으며, 상기 반응에 사용되는 산은 염산, 트리플루오로아세트산, 염화수소의1,4-디옥산용액, 아세트산, 황산 등에서 선택할 수 있다. 반응온도는 -80℃~140℃이다. 상기 반응에 사용되는 용매는 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 등에서 선택할 수 있다.
단계3：식6의 화합물과 식7의 화합물을 치환반응시켜 대응하는 식I의 화합물을 얻는다.
이 단계에서 반응은 산의 존재하에서 또는 중성 조건하에서 진행될 수 있으며, 상기 반응에 사용되는 산은 염산, 트리플루오로아세트산, 염화수소의1,4-디옥산용액, 아세트산, 황산 등에서 선택할 수 있다. 상기 반응은 염기의 존재하에서 진행될 수도 있으며, 상기 반응에 사용되는 염기는 수산화나트륨, 나트륨tert-부톡사이드, 수소화나트륨 등 강염기 중에서 선택할 수 있다. 상기 반응은 팔라듐 촉매의 존재하에서 진행될 수도 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 팔라듐 촉매는 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(Pd(PPh3)2Cl2), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4), 아세트산팔라듐(Ⅱ)(Pd(OAc)2), [1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]팔라듐디클로라이드(Bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride, Pd(dppf)Cl2) 및 염화팔라듐(PdCl2) 중에서 선택할 수 있다. 상기 조건하에서 사용할 수 있는 염기는 바람직하게 무기 염기이며， 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 탄산세슘 등이 있다. 반응온도는 80℃~160℃이다. 상기 반응에 사용되는 용매는 1,4-디옥산, 톨루엔, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 물 또는 이들의 혼합물 중에서 선택할 수 있다.
통상의 기술자는，상기 반응경로 및 제조방법은 단지 본 발명을 간단명료하게 설명하기 위해 제시하는 것으로, 본 발명을 한정하는 것이 아님을 이해해야 할 것이다. 적당한 반응원료(상업적으로 구매하여 얻거나 당 업계에 공지된 방법에 따라 제조하여 얻을 수 있다)를 선택하여 상기와 유사한 방법으로 본 발명의 식 I의 화합물을 얻을 수 있다.
실시예
아래에 기재된 실험, 합성방법 및 중간체는 본 발명을 설명하기 위해 제공하는 것으로, 본 발명의 범위를 한정하지 않는다
본 발명의 실험에서 사용하는 출발원료는 시약 공급업체에서 구매한 것이거나 통상의 기술자에게 알려진 방법에 따라 이미 알려진 원료로부터 제조한 것이다. 별도의 설명이 없는 한, 본 발명의 실시예에서 하기 조건을 이용한다.
온도의 단위는 섭시도(℃)이고; 실온은 18~25℃로 정의한다;
유기용매는 무수 황산마그네슘 또는 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고; 회전증발농축기를 사용하여 감압 승온 조건하에서 건조시킨다(예를 들어 15mmHg，30℃)；
고속 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리할 경우, 200~300메시의 실리카겔을 담체로 사용하며, TLC는 박층 크로마토그래피를 가리킨다;
통상적인 상황하에서, 반응 진도는 TLC 또는 LC-M를 통해 모니터링한다;
최종 제품의 검증은 핵자기공명(Bruker AVANCE300，300MHz) 및 LC-MS(Bruker esquine6000，Agilent1200series)로 완성한다.
실시예1
트랜스-4-((2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일) 아미노)시클로헥산올의 제조
Figure pct00014
단계1: 트랜스-4-((2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노) 시클로헥 산올의 제조
Figure pct00015
2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘(205mg，1mmol) 및 트랜스-4-아미노사 이클로헥산올 (115mg，1mmol)을 에탄올(5mL)에 용해시킨 후 N, N-디이소프로필 에틸아민(194mg，1.5mmol)을 첨가한다. 반응용액을 밤새 환류교반한 후 농축시켰다. 잔여물에 물(20mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(10mL*3)로 추출하였다. 유기상은 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 감압 농축한 후， 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리하여(용리액은 N-헥산：에틸아세테이트=5:1)， 백색 고체200mg을 얻었다. 수율은 70.7%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 284.1; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): 8.15-8.17 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 3.97-3.99 (m, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 1.16-1.45 (m, 8H).
단계2: 트랜스-4-((2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘 -4-일)아미노)시클로헥산올의 제조
Figure pct00016
단계1에서 얻은 산물(56mg， 0.2mmol), 3-메틸이소티아졸-5-아민 히드로 클로라이드(39mg，0.26mmol), 탄산세슘(196mg，0.6mmol), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene)(23mg，0.04mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (18mg，0.02mmol)을 1,4-디옥산/물(20/1，3mL)에 용해시켰다. 반응용액을 마이크로파, 100℃조건하에서 1시간 반응시켰다. 반응용액을 실온까지 냉각시키고 감압농축한 후，고속 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리하여(용리액은 디클로로메탄：메탄올=8:1)， 담황색 고체 30mg를 얻었다. 수율은 41.6%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 362.2; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.82 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.64-4.65 (m, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.92-1.99 (m, 4H), 1.40-1.48 (m, 4H).
유사한 출발 원료를 사용하여 실시예 1에 기술된 방법과 유사한 합성 방법에 따라 하기 화합물 (표 1)을 제조하였다.
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
실시예24
1-메틸-4-(메틸(2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산올의 제조
Figure pct00023
단계1: 1-메틸-4-(메틸아미노)시클로헥산올의 제조
Figure pct00024
4-하이드록시-4-메틸시클로헥사논(100mg，0.78mmol)을 메틸아민의 메탄올 용액(10mL)에 용해시킨 후， 실온에서 밤새 교반했다. 반응용액에 수소화붕소나트륨(294mg， 7.8mmol)를 첨가하여， 실온에서 4시간 교반한 후， 감압 농축시켜， 백색 고체100mg를 얻었다. 수율은 90.0%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 144.0.
단계2: 4-((2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-1-메틸 시클로헥산올의 제조
Figure pct00025
2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘(205mg，1mmol)과 단계1의 산물(143 mg，1mmol)을 테트라히드로푸란(20mL)에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에틸 아민(194mg，1.5mmol)을 첨가했다. 실온에서 밤새 교반한 후 농축시켰다. 잔여물에 물(20mL)을 첨가하고， 에틸아세테이트(10mL*3)로 추출했다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 후， 감압 농축시키고， 고속 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리(용리액은 n-헥산：에틸아세테이트=3:1)하여， 백색고체 250mg을 얻었다. 수율은 80.4%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 312.0.
단계3: 1-메틸-4-(메틸(2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)티에노[3,2-d] 피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산올의 제조
Figure pct00026
단계2의 산물(50mg，0.16mmol), 3-메틸이소티아졸-5-아민히드로 클로라이드(29mg，0.19mmol), 탄산세슘(104mg，0.32mmol), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(22mg, 0.038mmol) 및 트리스 (디벤질리덴아세톤)디팔라듐(14.6mg，0.016mmol)을 1,4-디옥산/물 (20/1，3mL)에 용해시켰다. 반응용액을 마이크로파, 140℃조건하에서 1 시간동안 반응시켰다. 반응용액을 실온까지 냉각시키고 감압농축한 후， 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리하여(용리액은 디클로로메탄：메탄올=10:1)，담황색 고체 10mg를 얻었다. 수율은 16.1%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 390.2. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.89 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.59 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.12-2.16 (m, 2H), 2.00-2.03 (m, 2H), 1.64-1.86 (m, 6H), 1.29 (s, 3H).
실시예25
트랜스-4-((2-((1-페닐-1H-피라졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산올의 제조
Figure pct00027
단계1: 4-니트로-1-페닐-1H-피라졸의 제조
Figure pct00028
4-니트로-1H-피라졸(0.5g，4.4mmol), 페닐보론산(1.1g，8.8mmol) 및 무수 아세트산구리(1.2g，6.6mmol)를 디메틸설폭사이드(15mL)에 용해시키고， 피리딘(1.4g，17.7mmol)을 첨가했다. 반응 플라스크를 개방하여 공기와 접촉시키면서, 반응용액을 100℃에서 밤새 교반했다. 에틸아세테이트(50mL)를 첨가하여 반응용액을 희석한 후 여과하고， 여과액을 적량의 0.5N 희염산 및 포화 식염수로 순차적으로 세척했다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고，감압 농축한 후, N-헥산/에틸아세테이트(2/1，30mL)으로 재결정화하여， 백색고체 466 mg을 얻었다. 수율은 44%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 190.0.
단계2: 1-페닐-1H-피라졸-4-아민의 제조
Figure pct00029
4-니트로-1-페닐-1H-피라졸(189mg，1.0mmol)을 메탄올(20mL)에 용해시키고, 5% 탄소상 팔라듐(Palladium 5% on Carbon) (19mg)을 첨가하고, 수소를 첨가하여 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응용액을 여과，농축하여 담자색 고체 160mg를 얻었다. 수율은 100%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 160.1.
단계3: 트랜스-4-((2-((1-페닐-1H-피라졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d] 피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산올의 제조
Figure pct00030
실시예1의 단계1의 산물(28mg，0.10mmol)과 본 실시예의 단계2의 산물(21mg，0.13mmol)을 밀봉튜브에 넣고， 2-부탄올(1.5mL) 및 촉매량의 트리플루오로아세트산(2방울)을 첨가했다. 상기 밀봉튜브를 100℃에서 밤새 반응시켰다. 반응시스템을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고， 에탄올로 재결정화하여， 회백색 고체산물10mg을 얻었다. 수율은 24.6%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 407.4; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.25 (bs, 1H), 9.19 (bs, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.96 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.53 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.30-7.37 (m, 2H), 4.11-4.14 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 4H), 1.17-1.56 (m, 4H).
유사한 출발원료를 사용하여 실시예25에 기재한 방법과 유사한 합성 방법에 따라 하기 화합물 (표2)을 제조하였다.
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
실시예45
(5-((4-((트랜스-4-하이드록시시클로헥실)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2- 일)아미노)이소티아졸-3-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논의 제조
Figure pct00037
단계1: (5-니트로이소티아졸-3-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논의 제조
Figure pct00038
5-니트로이소티아졸-3-카르복실산(100mg，0.57mmol) 및 1-메틸피페라진 (56.9mg，0.57mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해한 후，N,N-디이소 프로필에틸아민(147.1mg，1.14mmol)과 HATU(100 mg，0.68mmol)을 첨가했다. 반응용액을 실온에서 밤새 교반하고， 물(20mL)을 첨가하여， 에틸아세테이트 (10mL *3)로 추출했다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압농축한 후， 고속 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리(용리액은 N-헥산：에틸아세테이트=5:1) 하여， 황색고체 30mg을 얻었다. 수율은 20.5%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 257.3.
단계2: (5-아미노이소티아졸-3-일) (4-메틸피페라진-1-일) 메타논의 제조
Figure pct00039
(5-니트로이소티아졸-3-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(30mg，0.12mmol)을 아세트산(5mL)에 용해한 후, 철분(33.6mg， 0.60mmol)을 첨가했다. 반응용액을 10분간 환류교반했다. 반응용액을 실온까지 냉각시키고， 물(20mL)을 첨가하여， 에틸아세테이트(10mL*3)로 추출했다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축한 후， 고속 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리(용리액은 N-헥산：에틸아세테이트=1:1)하여， 황색고체 10mg을 얻었다. 수율은 36.9%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 227.1.
단계3: (5-((4-((트랜스-4-하이드록시시클로헥실)아미노)티에노[3,2-d] 피리미딘-2-일)아미노)이소티아졸-3-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논의 제조
Figure pct00040
실시예1의 단계1의 산물(12.5mg， 0.044mmol), 본 실시예의 단계2의 산물(10mg，0.044mmol), 탄산세슘(28.7mg，0.088mmol), 4,5-비스(디페닐포스핀) -9,9-디메틸크산텐(5.08mg，0.0088mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(2.69mg，0.0044mmol)을 1,4-디옥산/물(20/1，3mL)에 첨가했다. 반응용액을 마이크로파, 100℃조건하에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응용액을 실온까지 냉각시키고 감압농축한 후， 고속 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리 (용리액은 디클로로메탄：메탄올=10:1) 하여，담황색 고체5mg을 얻었다. 수율은 24.0%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 474.1; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.11 (s, 1H), 7.31 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 4.45 (s, 1H), 3.55-3.68 (m, 4H), 3.10-3.30 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.10-2.29 (m, 4H), 1.54-1.64 (m, 4H).
유사한 출발원료를 사용하고 실시예45에 기재한 방법과 유사한 합성방법에 따라 하기 화합물 (표3)을 제조하였다.
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
실시예69
트랜스-4-((2-((4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산올의 제조
Figure pct00047
단계1: 3-(4-니트로페닐옥시)테트라히드로푸란의 제조
Figure pct00048
P-플루오로니트로벤젠(242mg，2mmol)을 3-하이드록시테트라히드로푸란(2 mL)에 첨가하고, 무수 탄산칼륨(276mg，2mmol)을 첨가한 후， 질소기체로 보호하고，마이크로파로 120℃까지 가열하여 2시간동안 반응시켰다. 냉각시킨 후, 반응용액에 물(10mL)을 첨가하고， 에틸아세테이트(10mL*3)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압농축한 후， 고속 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리하여(용리액은 N-헥산：에틸아세테이트=20:1)， 담황색 고체 120mg을 얻었다. 수율은 28.7%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 210.1.
단계2: 4-(테트라히드로푸란-3-일옥시)아닐린의 제조
Figure pct00049
단계1의 산물(120mg)을 메탄올(10mL)에 용해시키고， 10% 탄소상 팔라듐 (Palladium 10% on Carbon)(20mg)을 첨가한 후， 수소기체를 통과시키면서 2시간동안 반응시키， 여과， 감압 농축하여， 담황색 고체 97mg을 얻었다. 수율은 94%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 180.1.
단계3: 트랜스-4-((2-((4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)아미노 기)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산올의 제조
Figure pct00050
상기 단계2의 산물(90mg，0.5mmol), 실시예1의 단계1의 산물(142 mg， 0.5mmol), 탄산세슘(326mg，1mmol), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐 (23mg，0.04mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(18 mg， 0.02mmol)을 1,4-디옥산/물(20/1，5mL)에 용해시켰다. 반응용액을 마이크로파, 100℃조건하에서 1시간동안 반응시켰다. 반응용액을 실온까지 냉각시키고, 감압 농축한 후， 고속 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리하여(용리액은 디클로로메탄：메탄올=8:1) ， 담황색고체18mg을 얻었다. 수율은 8.45%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 362.2; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.88 (bs, 1H), 8.90 (bs, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.96 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz ), 5.01-5.05 (m, 1H), 3.75-3.92 (m, 6H), 2.19-2.27 (m, 1H), 1.88-1.99 (m, 5H), 1.37-1.45 (m, 2H), 1.18-1.25 (m, 2H).
유사한 출발원료를 사용하고 실시예69에 기재한 방법과 유사한 합성방법에 따라 하기 화합물 (표4)을 제조하였다.
Figure pct00051
Figure pct00052
실시예76
트랜스-4-((2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)퓨란[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산올의 제조
Figure pct00053
단계1:트랜스-4-((2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥 산올의 제조
Figure pct00054
2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘(2,4-Dichlorofuro[3,2-d]pyrimidine)(100mg，0.53mmol) 및 트랜스-4-아미노시클로헥산올(91mg，0.79mmol)을 에탄올(5mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.5mL)을 첨가했다. 반응용액을 밤새 환류교반한 후 농축시켰다. 잔여물에 물(20mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(10 mL*3)로 추출하였다. 유기상은 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 감압농축하여 조제품80mg을 얻어 다음 단계의 합성에 직접 사용했다. 수율은 56.4%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 268.1.
단계2: 트랜스-4-((2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)푸로[3,2-d] 피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산올의 제조
Figure pct00055
단계1의 산물(50mg，0.19mmol), 3-메틸이소티아졸-5-아민히드로 클로라이드(39mg，0.26mmol), 탄산세슘(196mg，0.6mmol), 4,5-비스(디페닐 포스핀)-9,9-디메틸크산텐(23mg，0.04mmol) 및 트리스(디벤질리덴 아세톤) 디팔라듐(18mg，0.02mmol)을 1,4-디옥산/물(20/1，3mL)에 용해시켰다. 반응용액을 마이크로파, 100℃조건하에서 1시간동안 반응시켰다. 반응용액을 실온까지 냉각시키고, 감압농축한 후， 고속 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리(용리액은 디클로로 메탄：메탄올=8:1)하여， 황색고체15mg을 얻었다. 수율은 23.2%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 346.3; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.74 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.81 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.69-4.71 (m, 1H), 4.10-4.14 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.84-1.96 (m, 4H), 1.33-1.49 (m, 4H).
실시예77
N4-(트랜스-3-아미노시클로부틸)-N2-(3-메틸이소티아졸-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure pct00056
단계1: tert-부틸(트랜스-3-((2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노) 시클로부틸))카바메이트의 제조
Figure pct00057
2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘(205mg，1mmol) 및 tert-부틸(트랜스-3- 아미노시클로부틸)카바메이트(186mg，1mmol)를 테트라히드로푸란(20mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(194mg，1.5 mmol)을 첨가한 후 50℃에서 3시간동안 교반하고 농축시켰다. 잔여물에 물(20mL)을 첨가하고， 에틸아세테이트 (10mL*3)로 추출했다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축한 후， 고속 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리하여(용리액은 N-헥산：에틸아세테이트 =3:1)， 백색고체300mg을 얻었다. 수율은 84.7%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 355.0.
단계2: tert-부틸(트랜스-3-((2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)티에노 [3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸))카바메이트의 제조
Figure pct00058
단계1의 산물(100mg，0.28mmol), 3-메틸이소티아졸-5-아민히드로 클로라이드(47mg，0.31mmol), 탄산세슘(184mg，2mmol), 4,5-비스(디페닐포스핀) -9,9-디메틸크산텐(33mg，0.0564mmol) 및 트리스(디벤질리덴 아세톤) 디팔라듐(26mg，0.028mmol)을 1,4-디옥산/물(20/1，3mL)에 용해시켰다. 반응용액을 마이크로파, 140℃조건하에서 1시간동안 반응시켰다. 반응용액을 실온까지 냉각시키고, 감압농축한 후， 고속 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리(용리액은 디클로로 메탄：메탄올=10:1)하여, 담황색 고체50mg을 얻었다. 수율은 41.6%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 433.1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.73-7.82 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 2.42-2.46 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
단계3: N4-(트랜스-3-아미노시클로부틸)-N2-(3-메틸이소티아졸-5-일) 티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure pct00059
단계2의 산물(20mg，0.046mmol)을 디클로로메탄(20mL)에 용해한 후, 반응용액에 염화수소의 1,4-디옥산용액(3mL)을 첨가하여， 실온에서 4시간동안 교반하고， 반응용액을 농축한 후， 고속 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리(용리액은 디클로로메탄：메탄올=5:1)하여， 담황색고체10mg을 얻었다. 수율은 62.5%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 333.1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.70-7.79 (m, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 6.58-6.59 (m, 1H), 4.87-4.89 (m, 1H), 4.36-4.39 (m, 1H), 2.42-2.46 (m, 4H), 2.41 (s, 3H).
유사한 출발원료를 사용하고 실시예77에 기재한 방법과 유사한 합성방법에 따라 하기 화합물 (표5)을 제조하였다.
Figure pct00060
Figure pct00061
실시예86
N4-(트랜스-3-(메틸아미노)시클로부틸)-N2-(3-메틸이소티아졸-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure pct00062
실시예77의 단계3의 산물(10mg，0.023mmol)을 테트라히드로푸란(15 mL)에 용해한 후, 반응용액에 수소화알루미늄리튬(0.88mg，0.023mmol)를 첨가하고， 가열 환류하에서 2시간동안 교반반응시킨 후， 물(5mL)을 첨가하여 담금질(Quenching)한 후, 에틸아세테이트(10mL*3)로 추출했다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압농축한 후，고속 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리(용리액은 디클로로메탄：메탄올= 5:1)하여，백색고체 5mg을 얻었다. 수율은 63.2%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 347.0; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.93 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.64-6.65 (m, 1H), 2.79-2.97 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.02-2.07 (m, 2H), 1.51-1.71 (m, 2H).
유사한 출발원료를 사용하고 실시예86에 기재한 방법과 유사한 합성방법에 따라 하기 화합물 (표6)을 제조하였다：
Figure pct00063
실시예91
N4-(트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실)-N2-(3-메틸이소티아졸-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure pct00064
단계1: tert-부틸(트랜스-4-((2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일) 아미노)시클로헥실))카바메이트의 제조
Figure pct00065
2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘(205mg，1mmol), tert-부틸(트랜스-4- 아미노시클로헥실)카바메이트(214mg，1mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (258mg，2mmol)을 무수에탄올(20mL)에 용해시키고， 3시간동안 가열 환류시켰다. 감압하에서 에탄올을 증류 제거하고， 잔여혼합물을 에틸아세테이트(20mL)에 용해한 후， 유기상을 물, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축하여 백색고체343mg을 얻었다. 수율은 90.0%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 383.3.
단계2: 트랜스-N1-((2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)시클로헥실)- 1,4-디아민의 제조：
Figure pct00066
단계1의 산물(343mg)을 메탄올(10mL)에 용해한 후， 4N염화수소의 1,4- 디옥산용액(2.5mL)을 첨가하고， 실온에서 밤새 교반했다. 농축하여 백색고체 286mg을 얻었다. 수율은 100%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 283.3.
단계3: 트랜스-N1-(2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N4,N4-디메틸 시클로헥실-1,4-디아민의 제조
Figure pct00067
단계2의 산물(200mg，0.71mmol), 파라포름알데히드(85mg，2.83mmol) 및 소듐시아노보로하이드라이드(Sodium cyanoborohydride)(222mg，3.54mmol)를 메탄올(10mL)에 용해시키고， 촉매량의 아세트산(3방울)을 첨가한 후， 2시간동안 가열환류시켰다. 반응용액을 자연적으로 실온까지 냉각시키고， 적당량의 포화 탄산나트륨용액으로 반응용액을 pH>7로 조절한 후， 디클로로메탄(10mL*3)으로 추출했다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압농축한 후，고속 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리(용리액은 디클로로메탄：메탄올=5:1)하여， 백색고체 176mg을 얻었다. 수율은 80.0%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 311.1.
단계4: N4-(트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실)-N2-(3-메틸이소티아졸 -5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure pct00068
단계3의 산물(176mg，0.57mmol), 3-메틸이소티아졸-5-아민히드로 클로라이드(107mg， 0.71mmol), 탄산세슘(461mg，1.42mmol), 4,5-비스(디페닐 포스핀)-9,9-디메틸크산텐(33mg，0.057mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(26mg，0.028mmol)을 1,4-디옥산/물(20/1，3mL)에 용해시켰다. 반응용액을115℃, 마이크로파 조건하에서1시간동안 반응시켰다. 반응용액을 실온까지 냉각시키고， 감압농축한 후， 고속 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리(용리액은 디클로로메탄：메탄올=10:1)하여 황색고체 50mg을 얻었다. 수율은 22.7%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 389.1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.89 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.63 (s, 1H), 4.41-4.42 (m, 1H), 3.35-3.39 (m, 1H), 2.94 (s, 6H), 2.40-2.45 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.81-1.83 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 2H).
유사한 출발원료를 사용하고 실시예91에 기재한 방법과 유사한 합성방법에 따라 하기 화합물 (표7)을 제조하였다：
Figure pct00069
Figure pct00070
실시예98
N4-(트랜스-4-(피페리딘-1-일)시클로헥실)-N2-(3-메틸이소티아졸-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure pct00071
단계1: tert-부틸(트랜스-4-(피페리딘-1-일)시클로헥실)카바메이트의 제조
Figure pct00072
tert-부틸(트랜스-4-아미노시클로헥실)카바메이트(214mg，1mmol), 1,5-디 요오도펜탄(1,5-Diiodopentane)(324mg，1mmol)을 아세토니트릴(5mL)에 용해한 후， 탄산칼륨(414mg，3mmol)을 첨가하고， 반응용액을 70℃에서 2시간동안 반응시켰다. 반응용액을 농축하여 증발 건조시킨 후, 에틸아세테이트(10mL)로 용해하고, 포화 식염수로 세척하고, 유기상은을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후， 감압농축하여， 담황색고체 250mg을 얻는다. 수율은 88.6%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 283.3.
단계2: 트랜스-4-(피페리딘-1-일)시클로헥실아민의 제조：
Figure pct00073
단계1의 산물(250mg，0.89mmol)을 메탄올(5mL)에 용해하고， 4N염화수소의 1,4-디옥산용액(5mL)을 첨가하여， 실온에서 48동안 반응시켰다. 반응용액을 감압 농축시킨 후， 바로 다음 단계에 투입했다. 수율은 100%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+:183.2.
단계3: 2-클로로-N-(트랜스-4-(피페리딘-1-일)시클로헥실)티에노[3,2-d] 피리미딘-4-아민의 제조
Figure pct00074
2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘(205mg，1mmol), 단계2의 산물(182 mg，1mmol)을 이소프로판올(10mL)에 용해하고 N,N-디이소프로필에틸아민 (194mg，1.5mmol)을 첨가했다. 반응용액을 70℃에서 밤새 반응시킨 후 농축했다. 잔여물에 물(20mL)을 첨가하고， 디클로로메탄(10mL*3)으로 추출했다. 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압농축하여， 담황색고체 300mg을 얻었다. 수율은 85.7%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 351.2.
단계4: N4-(트랜스-4-(피페리딘-1-일)시클로헥실)-N2-(3-메틸이소티아졸 -5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure pct00075
단계3의 산물(70mg，0.2mmol), 3-메틸이소티아졸-5-아민히드로클로라이드 (36mg，0.24mmol)을 1,4-디옥산/물(10/1，3mL)에 용해하고，트리스(디벤질리덴 아세톤)디팔라듐(18mg，0.02mmol), (±)-2,2'-비스-(디페닐포스핀)-1,1'- 바이나프탈렌(25mg，0.04mmol) 및 탄산세슘(196mg，0.6mmol)을 첨가한 후， 마이크로파, 120℃조건하에서 1시간동안 반응시켰다. 반응용액을 실온까지 냉각시킨 후， 규조토로 여과하고， 여과액을 감압농축하고，고속 컬럼 크로마토 그래피를 통해 분리 (용리액은 디클로로메탄：메탄올=10:1)하여， 담황색 고체 50mg을 얻었다. 수율은 58.3%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 429.3; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.84 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.92-8.02 (m, 3H), 7.41-7.56 (m, 6H), 6.89 (m, 2H), 4.62-4.65 (m, 1H), 4.42-4.46 (m, 1H), 3.99-3.41 (m, 1H), 3.48-3.55 (m, 4H), 2.93-3.10 (m, 5H), 2.83-2.90 (m, 4H), 1.52-1.99 (m, 4H).
유사한 출발원료를 사용하고 실시예98에 기재한 방법과 유사한 합성방법에 따라 하기 화합물 (표8)을 제조하였다：
Figure pct00076
Figure pct00077
실시예104
트랜스-4-((5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)-5H-피롤[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산올의 제조
Figure pct00078
단계1: 트랜스-4-(2-클로로-5-메틸-5H-피롤[3,2-d]피리미딘-4-일- 아미노)시클로헥산올의 제조
Figure pct00079
2,4-디클로로-5-메틸-5H-피롤[3,2-d]피리미딘(101mg，0.50mmol) 및 트랜스-4-아미노시클로헥산올(151mg，1.00mmol)을 테트라히드로푸란(10mL) 에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.5mL)을 첨가했다. 반응용액을 밤새 환류교반하고 농축시켰다. 잔여물에 물(20mL)을 첨가하고， 에틸아세테이트 (10mL*3)로 추출했다. 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압농축한 후，조제품을 고속 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리(용리액은 디클로로 메탄：메탄올=20:1)하여， 제품75mg을 얻었다. 수율은 53.5%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 281.3.
단계2: (트랜스-4-((5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)-5H-피롤 [3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산올의 제조
Figure pct00080
상기 단계1의 산물(75mg，0.27mmol), 3-메틸이소티아졸-5-아민 히드로클로라이드(46mg，0.30mmol), 탄산세슘(210mg，0.67mmol), 4,5-비스 (디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(10mg，0.016mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(10mg，0.01mmol)을 1,4-디옥산/물(20/1，3mL)에 용해시켰다. 반응용액을 마이크로파, 100℃조건하에서 2시간동안 반응시켰다. 반응용액을 실온까지 냉각시키고, 감압농축한 후， 고속 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리(용리액은 디클로로메탄：메탄올=8:1)하여， 황색고체 15mg을 얻었다. 수율은 15.6%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 359.3; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.56 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.52 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.43-4.45 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.48-3.52 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.90-2.03 (m, 4H), 1.50-1-55 (m, 4H).
실시예105
5-(3-메톡시프로필)-N4-(트랜스-4-(피페리딘-1-일)시클로헥실)-N2-(3-메틸이소티아졸-5-일)-5H-피롤[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure pct00081
단계1: 2,4-디클로로-5-(3-메톡시프로필)-5H-피롤[3,2-d]피리미딘의 제조
Figure pct00082
2,4-디클로로-5H-피롤[3,2-d]피리미딘(188mg，1.0mmol) 및 수소화나트륨 (45mg，1.5mmol)을 N, N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시키고, 실온에서 1시간동안 교반했다. 여기에 1-브로모-3-메톡시프로판(184mg，1.2mmol)을 첨가하고， 실온에서 밤새 교반했다. 에틸아세테이트(20mL)로 반응용액을 희석하고, 식염수로 세척했다. 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후，고속 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리(용리액은 N-헥산：에틸아세테이트=2:1)하여， 백색고체 200mg을 얻었다. 수율은 77%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 260.1.
단계2: 2-클로로-5-(3-메톡시프로필)-N-(트랜스-4-(피페리딘-1-일)시클로 헥실)-5H-피롤[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조
Figure pct00083
실시예98의 단계2의 산물(131mg，0.6mmol) 및 본 실시예의 단계1의 산물(130mg，0.5mmol)을 N-부탄올(10mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필 에틸아민(129mg，1.0mmol)을 첨가하여 밤새 환류시켰다. 반응용액을 실온까지 냉각시킨 후 에틸아세테이트(20mL)로 희석하고, 식염수로 세척했다. 유기상은 건조시킨 후 농축하고, 고속 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리(용리액은 디클로로 메탄：메탄올=10:1)하여 회백색고체 35mg을 얻었다. 수율은 17.0%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 406.4.
단계3: 5-(3-메톡시프로필)-N4-(트랜스-4-(피페리딘-1-일)시클로헥실)-N2 -(3-메틸이소티아졸-5-일)-5H-피롤[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure pct00084
단계2의 산물(32mg，0.08mmol), 3-메틸이소티아졸-5-아민히드로클로라이드 (15mg，0.10mmol), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(7mg，0.012mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(7mg，0.008mmol) 및 탄산세슘(104mg， 0.32mmol)을 1,4-디옥산/물(5/1，1.5mL)에 용해시키고, 마이크로파, 110℃조건하에서 2시간동안 반응시켰다. 반응용액을 실온까지 냉각시키고， 규조토로 여과한 후， 여과액을 감압농축하고， 고속 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리(용리액은 디클로로메탄：메탄올=10:1)하여， 회백색 고체 7mg을 얻었다. 수율은 18%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 484.4; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.29 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.58 (s, 1H), 6.22 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 4.30-4.50 (m, 1H), 4.34-4.38 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.35-3.37 (m, 7H), 2.45-2.49 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.25-2.30 (m, 2H), 1.84-2.08 (m, 8H), 1.53-1.64 (m, 4H).
유사한 출발원료를 사용하고 실시예105에 기재한 방법과 유사한 합성방법에 따라 하기 화합물 (표9)을 제조하였다：
Figure pct00085
생물학적 활성 평가
테스트 실시예1：IRAK4키아나제 활성 억제 실험
IRAK4키아나제(Life Technologies에서 구매，상품번호：PR5612U)를 반응 완충액(40mM Tris-HCl, pH 7.5; 20 mM MgCl2; 0.1mg/mL BSA; 1mM DTT)으로 2배 최종농도(최종 농도는 0.76ng/μL)까지 희석하고， 5μL/웰(well)씩 384웰플레이트에 가입한다. 테스트 약물을 10μM부터 시작하여 10배씩 구배 희석하여， 6개의 약물농도를 설정하고, 2.5μL/웰(well)씩 384웰플레이트의 실험웰에 가입한다. 25℃에서 10분간 부화시키고， 2.5μL/웰(well)씩 10μM의 ATP 및 0.1μg/μL의 효소반응기질인 수초염기성 단백질MBP(myelin basic protein) (SignalChem에서 구매，상품번호：M42-51N)를 가입하고， 25℃에서 60분간 반응시켰다. 반응이 끝난 후，ADP-Glo™ 키아나제 테스트 키트(Promega에서 구매，상품번호：V9102)를 사용하여 설명서에 따라 키아나제활성 테스트를 실시한다. 즉 우선 ADP-Glo 반응시약 10μL을 첨가하여， 25℃에서 40분간 반응한 후, 그 중에서 테스트 용액 10 μL을 취하여 ADP-Glo테스트 시약 10μL와 혼합하고， 25℃에서 30분간 반응시킨 후 테스트하여, 테스트 약물의 IC50을 계산했다. 결과는 아래 표10에 표시된 바와 같다.
표10은 IRAK4의 활성 억제 분석 중에서 선택한 본 발명의 화합물의 활성을 나타내며， 여기서 부호"+++"는 화합물의 IC50≤0.1μM인 것을 나타내고； 부호"++"는 화합물의 IC50이 0.1 μM<IC50≤1μM인 것을 나타내고； 부호"+"는 화합물의 IC50이 1μM<IC50≤10 μM인 것을 나타낸다.
Figure pct00086
Figure pct00087
테스트 실시예2：TMD-8세포 성장 억제 실험
본 발명의 실시예9, 98 및 105의 화합물에 대하여 TMD-8세포성장 억제 실험을 실시했다. TMD-8세포(한국 한미 연구센터에서 제공)를 10%소태아혈청 (Gibco에서 구매，상품번호：10099-141)의 RMPI-1640배지(Gibco에서 구매， 상품번호：22440)에서 배양했다. 대수증식기 중의 TMD-8세포를 취하여 20,000세포/웰/100μL씩 96웰플레이트에 접종했다. 공시험 대조웰에는 RMPI-1640 배지(100μL)를 가입했다. RMPI-1640배지를 이용해 구배농도로 테스트용 시료를 희석하여， 최종 농도(10μM부터 시작하여 10배 희석으로 6개의 약물농도를 설정하고, 매 농도마다 복수 웰 테스트를 실시한다)의 2배로 희석했다. 희석 후의 테스트용 시료를 세포를 접종한 실험웰에 100μL/웰씩 첨가하고，양성 대조웰 및 공시험 대조웰에는 각각 RMPI-1640배지(100μL)를 가입했다. 96웰플레이트를 다시 인큐베이터에 넣고， 37℃， 5% CO2에서 96시간동안 배양했다. 배양이 끝난 후 인큐베이터내에서 96웰플레이트를 꺼내어， 매 웰마다 CCK-8(100μL) (DOJINDO에서 구매，상품번호：CK04-11)을 가입하고， 96웰플레이트를 다시 인큐베이터에 넣어 2시간동안 더 배양한 후， 450nm에서 빛의 흡수를 측정하고， 이에 근거하여 IC50 를 계산했다. 결과는 아래 표11에 표시된 바와 같다.
표11는 TMD-8세포 성장 억제 분석 중에서 선택한 본 발명의 화합물의 활성을 나타내고， 여기서 부호"+++"는 화합물의 IC50≤0.5μM를 나타낸다.
Figure pct00088
테스트 실시예3：LPS 유도 THP-1세포에서의 TNF-α분비 실험
본 발명의 실시예9, 98 및 105의 화합물에 대해 LPS 유도 THP-1세포에서의 TNF-α분비 실험을 실시했다. 사람 THP-1세포(ATCC에서 구매，상품번호： TIB-202)를 10% 소태아혈청(Gibco에서 구매，상품번호：10099-141) 및 0.05mM의 2-메르캅토에탄올(Gibco에서 구매，상품번호：21985)을 포함하는 RPMI-1640배지(Gibco에서 구매，상품번호：22440) 중에서 배양했다. 대수증식기 중의 THP-1세포를 취하여 2x105세포/웰/100 μL씩 96웰플레이트에 접종했다. RMPI-1640배지를 사용하여 구배농도로 테스트용 시료를 희석하여， 최종 농도(10μM부터 시작하여 5배 희석으로 6개의 약물농도를 설정하고, 매 농도마다 복수 웰 테스트를 실시한다)의 4배로 희석한다. 희석 후의 테스트용 시료를 세포를 접종한 실험웰에 50μL/웰씩 첨가하고， 양성 대조웰 및 음성 대조웰에는 각각 RMPI-1640배지(50μL)를 가입했다. 96웰플레이트를 다시 37℃， 5% CO2 인큐베이터에 넣고，2시간동안 사전배양(preincubate)을 진행했다. 96웰플레이트를 꺼내어，실험 웰 및 음성 대조웰의 매 웰마다 400ng/mL의 LPS(50μL)(Sigma에서 구매，상품번호：L6529-1MG)를 더 가입하고， 음성 대조웰에는 RMPI-1640배지(50μL)를 가입했다. 37℃， 5% CO2 인큐베이터에서 24동안 배양한 후, 세포 배양 상청액을 취하고， 사람 TNF-α의 ELISA키트(DKW에서 구매，상품번호：12-1720-096)로 상청액 중의 TNF-α 함량을 측정하여，IC50을 계산했다. 결과는 아래 표12에 표시된 바와 같다.
표12는 LPS 유도 THP-1세포에서의 TNF-α분비 실험에서 선택한 본 발명의 화합물의 활성을 나타내며， 그 중 부호"+++"는 화합물의 IC50≤0.5μM를 나타낸다.
Figure pct00089

Claims (20)

  1. 구조식Ⅰ를 포함하는 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure pct00090

    식I
    구조식Ⅰ에서,
    Y는 O, S, SO, SO2 및 NR1에서 선택되며；
    Z는 S, O 및 NR2에서 선택되며；
    A는 치환 또는 비치환 아릴기 또는 헤테로아릴기이며；
    B는 시클로알킬기이고， 상기 시클로알킬기는 임의로 하나 또는 복수의 R3으로 치환될 수 있으며；
    R1는 수소 및 알킬기에서 선택되며；
    R2는 수소, 알킬기, 하이드록시알킬기, 시아노알킬기, 알콕시알킬기, 알콕시카 르보닐알킬기, 아미노아실알킬기, 알킬아미노아실알킬기, 디알킬아미노아실알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴알킬기 및 헤테로아릴알킬기에서 선택되며；
    R3은 각각 독립적으로 알킬기, 헤테로시클로기, 할로겐, 하이드록시기, R3aR3bN-, 카르복실기, 할로겐화 알킬기, 하이드록시알킬기, 알콕시기, 헤테로시클로옥시기, 헤테로시클로알킬옥시기, 하이드록시알킬옥시기 및 R3aR3bNC(=O)- 중에서 선택되며，여기서 상기 헤테로시클로기는 매번 나타날 때마다 임의로 할로겐, 알킬기, 할로겐화 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기 및 디알킬아미노기 중에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기로 치환될 수 있으며；
    R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 하이드록시알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 및 헤테로아릴기에서 선택되며，여기서 상기 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 임의로 할로겐, 알킬기, 할로겐화 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기 및 디알킬아미노기에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    A는 아릴기 또는 헤테로아릴기이고， 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 임의로 하나 또는 복수의 R4로 치환될 수 있으며；
    R4는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시기, 니트로기, R4aR4bN-, 시아노기, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아미노아실알킬기, 알콕시기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클로옥시기, 아미노시클로알킬옥시기, 알킬카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 헤테로시클로카르보닐기, 헤테로시클로알킬카르보닐기 및 R4aR4bNC(=O)-에서 선택되며， 여기서 상기 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 임의로 할로겐, 알킬기, 할로겐화 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알킬카르보닐기 및 헤테로시클로기에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기로 치환될 수 있으며；
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 하이드록시알킬기, 알킬옥시알킬기, 헤테로시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 및 헤테로아릴기에서 선택되며， 여기서 상기 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 임의로 할로겐, 알킬기, 할로겐화 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알킬카르보닐기에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기로 치환될 수 있는
    화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1 항 또는 제2항에 있어서,
    A는 5-6원의 아릴기 및 헤테로아릴기에서 선택되며， 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 임의로 하나 또는 복수의 R4로 치환될 수 있으며；
    R4는 청구항2에서 정의한 바와 같은
    화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는
    Figure pct00091

    Figure pct00092

    Figure pct00093

    중에서 선택되는
    화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    B는
    Figure pct00094

    중에서 선택되는
    화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이
    Figure pct00095

    Figure pct00096

    Figure pct00097

    Figure pct00098

    Figure pct00099

    Figure pct00100

    중에서 선택되는
    화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염과
    약학적으로 허용가능한 보조제를 포함하는
    약물조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    면역억제제, 글루코코르티코이드, 비스테로이드 항염증제, 빈블라스틴계 화합물, 파클리탁셀, DNA 손상제, Bcl-2 억제제, BTK 억제제, JAK 억제제, Hsp90 억제제, ALK 억제제, Flt3 억제제, PI3K 억제제 및 SYK 억제제로부터 선택되는 하나 또는 복수의 활성물질을 더 포함하는
    약물조성물.
  9. IRAK4활성을 억제하는 약물의 제조에 있어서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  10. IRAK4매개성 질환을 예방 또는 치료하는 약물의 제조에 있어서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 질환은 자가면역질환, 염증성질환, 면역체계 비정상인 상태 또는 질환, 혈전색전증질환 및 암증을 포함하는
    용도.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 자가면역질환 및 염증성질환은 류마티스관절염, 골관절염, 연소성 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 건선, 건선성 관절염, 크론병, 궤양성 대장염 및 과민성 대장 증후군을 포함하는
    용도.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 암증은 B세포 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 급성 골수성 백혈병, 미만성 거대 B세포 림프종, 다발성 골수종, 재킷세포 림프종, 소림프구성 림프종, 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증을 포함하는
    용도.
  14. 생물학적 시스템에 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물，이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물， 또는 약학적으로 허용가능한 염을 사용하거나,
    제7항 또는 제8항의 약물조성물을 사용하는 것을 포함하는
    생물학적 시스템에서 IRAK4활성을 억제하는 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 생물학적 시스템은 효소, 세포 또는 포유동물인
    방법.
  16. 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하거나,
    제7항 또는 제8항의 약물조성물을 투여하는 것을 포함하는
    IRAK4 매개성 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 질환은 자가면역질환, 염증성질환, 면역체계 비정상인 상태 또는 질환, 혈전색전증질환 및 암증을 포함하는
    방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 자가면역질환 및 염증성질환은 류마티스관절염, 골관절염, 연소성 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 건선, 건선성 관절염, 크론병, 궤양성 대장염 및 과민성 대장 증후군을 포함하는
    방법.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 암증은 B세포 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 급성 골수성 백혈병, 미만성 거대 B세포 림프종, 다발성 골수종, 재킷세포 림프종, 소림프구성 림프종, 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증을 포함하는
    방법.
  20. 면역억제제, 글루코코르티코이드, 비스테로이드 항염증제, 빈블라스틴계 화합물, 파클리탁셀, DNA 손상제, Bcl-2 억제제, BTK 억제제, JAK 억제제, Hsp90 억제제, ALK 억제제, Flt3 억제제, PI3K 억제제 및 SYK 억제제로부터 선택되는 하나 또는 복수의 활성물질과 연합하여 IRAK4 매개성 질환을 치료하는 약물의 제조에 있어서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017205766A1 (en) * 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2017205762A1 (en) * 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
WO2019001460A1 (zh) * 2017-06-27 2019-01-03 南京明德新药研发股份有限公司 作为 irak4 抑制剂的稠环化合物
CN109384782A (zh) * 2017-08-04 2019-02-26 厦门大学 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途
WO2019111218A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors
TWI721483B (zh) 2018-07-13 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 吡咯并[1,2-b]嗒𠯤衍生物
AU2019350717A1 (en) * 2018-09-25 2021-05-27 Cardurion Pharmaceuticals, Llc Aminopyrimidine compound
EP4118087A1 (en) * 2020-03-09 2023-01-18 Verge Analytics, Inc. Substituted furo[3,2-d]pyrimidines and uses thereof
CN115916747A (zh) * 2020-07-01 2023-04-04 四川海思科制药有限公司 一种并环杂环衍生物及其在医药上的应用
WO2022098083A1 (ko) * 2020-11-05 2022-05-12 한미약품 주식회사 Flt3 억제제를 포함하는 백혈병 치료용 약학적 조성물
WO2023201272A1 (en) 2022-04-12 2023-10-19 Genzyme Corporation Use of irak4 modulators for gene therapy
WO2024114704A1 (zh) * 2022-11-30 2024-06-06 深圳众格生物科技有限公司 新型irak4抑制剂以及抑制并降解irak4蛋白的化合物及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008013527A (ja) * 2006-07-10 2008-01-24 Sankyo Co Ltd チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体
CN103442568A (zh) * 2010-10-08 2013-12-11 Abbvie公司 呋喃并[3,2-d]嘧啶化合物
WO2014011911A2 (en) * 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2015039612A1 (zh) * 2013-09-18 2015-03-26 北京韩美药品有限公司 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物
US20150094305A1 (en) * 2013-09-27 2015-04-02 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006105056A2 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Fmc Corporation Insecticidal 2,4-diaminoquinazolines and related derivatives
JP2011518219A (ja) * 2008-04-22 2011-06-23 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤
EP3234958A1 (en) 2014-12-18 2017-10-25 Basf Se Magnetocaloric cascade and method for fabricating a magnetocaloric cascade
CN106188060A (zh) 2015-04-29 2016-12-07 厦门大学 嘧啶并吡咯类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
KR102048719B1 (ko) 2015-08-13 2019-11-26 베이징 한미 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 Irak4억제제 및 이의 용도

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008013527A (ja) * 2006-07-10 2008-01-24 Sankyo Co Ltd チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体
CN103442568A (zh) * 2010-10-08 2013-12-11 Abbvie公司 呋喃并[3,2-d]嘧啶化合物
WO2014011911A2 (en) * 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2015039612A1 (zh) * 2013-09-18 2015-03-26 北京韩美药品有限公司 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物
US20150094305A1 (en) * 2013-09-27 2015-04-02 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof

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