CN113150001A

CN113150001A - 抑制irak4和/或jak1激酶活性的化合物

Info

Publication number: CN113150001A
Application number: CN202110085855.9A
Authority: CN
Inventors: 薛宝玉; 王丹丹; 郑汝娜; 李海姣; 郑哲雄
Original assignee: Beijing Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Beijing Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2020-01-22
Filing date: 2021-01-22
Publication date: 2021-07-23

Abstract

本发明涉及抑制IRAK4和/或JAK1激酶活性的化合物、其药物组合物、其在制药中的用途、使用其抑制IRAK4和/或JAK1激酶活性的方法以及使用其治疗和/或预防哺乳动物(尤其是人)中IRAK4和/或JAK1激酶介导的疾病或病症的方法。所述化合物具有以下结构式(I)，其中各变量如本文所定义。

Description

抑制IRAK4和/或JAK1激酶活性的化合物

技术领域

本发明涉及抑制IRAK4和/或JAK1激酶活性的化合物、其药物组合物、其在制药中的用途、使用其抑制IRAK4和/或JAK1激酶活性的方法以及使用其治疗和/或预防哺乳动物(尤其是人)中IRAK4和/或JAK1激酶介导的疾病或病症的方法。

背景技术

人白介素受体相关激酶(interleukin-1 receptor-associated kinase，IRAK)属于丝氨酸/苏氨酸激酶。IRAK家族的四名成员包括IRAK-1、IRAK-2、IRAK4和IRAK-M。IRAK4在启动由MyD88依赖型的Toll样受体(TLR)和白介素-1受体(IL-1R)家族成员所传导的信号方面，起着关键作用。IRAK4可直接与MyD88相互作用，随后募集IRAK1或IRAK2到受体复合物上，使信号向下游传导(Lin,S.et al.,2010,Nature,465:885-890)。从缺乏IRAK4表达的患者身上获得的细胞对所有的TLR(除TLR3外)激动剂和IL-1家族成员(包括IL-1β和IL-18)均无响应(Ku,C.et al.,2007,J.Exp.Med.,204:2407-2422)。小鼠缺失IRAK4会导致IL-1、IL-18和所有TLR(除TLR3)依赖性的反应被严重阻断(Suzuki,N.et al.,2002,Nature,416:750-754)。IRAK4也是IRAK家族中唯一的已证明其激酶活性对于启动信号传导是必需的家族成员。

IRAK4抑制剂可阻断MyD88依赖性的信号传导，以及阻断IL-1与IL-1家族所传导的信号，从而被认为可应用于MyD88依赖性的TLRs或IL-1导致的病症的治疗中。MyD88依赖性的TLRs导致的病症包括多发性硬化症、类风湿性关节炎、心血管疾病、代谢综合症、脓血症、系统性红斑狼疮、炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、自身免疫性葡萄膜炎、哮喘、过敏、I型糖尿病和器官移植后的排斥反应等(Keogh,B.et al.,2011,TrendsPharmacol.Sci.,32:435-442；Mann,D.L.,2011,Circ.Res.,108:1133-1145；Goldstein,D.R.et al.,2005,J.Heart Lung Transpl.,24:1721-1729；和Cario,E.,2010,Inflamm.Bowel Dis.,16:1583-1597)。IRAK4抑制剂也被证明可能应用于弥漫性大B细胞淋巴瘤和白血病的治疗中(Ngo,V.et al.,2011,Nature,470:115-121；Puente,X.S.et al.,2011,Nature,475:101-105)。对IL-1的调控被证明对痛风、痛风性关节炎、II型糖尿病、自身炎症性疾病、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征、家族性地中海热、成人斯蒂尔病、全身发作幼年特发性关节炎、中风、移植物抗宿主病、无症候性多发性骨髓瘤、复发性心包炎、骨关节炎、肺气肿、阿尔茨海默氏病等(Dinarello,C.A.,2011,Eur.J.Immunol.,41:1203-1217；Couillin,I.et al.,2009.J.Immunol.,183:8195-8202；Kitazawa,M.et al.,2011,J.Immunol.,187:6539-6549)多种疾病有效。鉴于IL-1对驱动效应T细胞亚群Th17的分化的作用(Chung,Y.et al.,2009,Immunity,30:576-587)，IRAK4抑制剂也被预测可用于Th17细胞相关的多发性硬化症、牛皮癣、炎症性肠病、自身免疫性眼色素层炎和类风湿性关节炎等疾病的治疗中(Wilke,C.M.et al.,2011,Trends Immunol.,32:603-611)。

Janus激酶(Janus kinase，JAK)/信号转导和转录激活因子(signal transducerand activator of transcription，STAT)信号通路是细胞因子和生长因子在细胞内传递信号的共同途径，除了介导细胞增殖、分化、增殖、凋亡和免疫调节等多种生物学反应外，对疾病的发生、发展也具有重要的调控作用。

有四种已知的哺乳动物JAK：JAK1(Janus激酶-1)、JAK2、JAK3(也称为Janus激酶、白细胞；JAKL；和L-JAK)和TYK2(蛋白质-酪氨酸激酶2)。这四种JAK/STAT途径的JAK被认为在哮喘反应、慢性阻塞性肺疾病、支气管炎和下呼吸道的其它相关炎症性疾病的发病机理中起作用。通过JAK进行信号传导的多种细胞因子被证明与上呼吸道的炎症性疾病或病状例如影响鼻和窦的炎症性疾病(例如鼻炎和鼻窦炎等)相关。JAK/STAT途径还与眼部的炎症性疾病或病状以及慢性过敏反应相关。癌症中JAK/STAT的激活可通过细胞因子刺激(例如IL-6或GM-CSF)或通过JAK信号传导的内源性遏抑剂例如SOCS(遏抑剂或细胞因子信号传导)或PIAS(激活STAT的蛋白抑制剂)的减少而发生(Boudny,V.and Kovarik,J.,Neoplasm.,49:349-355,2002)。STAT信号传导的激活以及JAK的其它途径下游(例如Akt)已与许多癌症类型的预后不良有关(Bowman,T.,et al.,Oncogene,19:2474-2488,2000)。通过JAK/STAT进行信号传导的升高的循环细胞因子水平在恶病质和/或慢性疲劳中起因果作用。因此，出于超出可能的抗肿瘤活性延伸的原因，JAK抑制可对癌症患者有益。

对JAK的抑制可使罹患皮肤免疫病症例如银屑病和皮肤致敏的患者受益。银屑病的维持被认为除了依赖于各种趋化因子和生长因子之外，还依赖于多种炎症性细胞因子(JCI,113:1664-1675)，它们中的很多种都通过JAK进行信号传导(Adv.Pharmacol.,2000,47:113-74)。

人们对用于治疗自身免疫疾病或炎症疾病的药物仍存在着较大的需求。本发明涉及一类可同时用作IRAK4抑制剂和/或JAK1抑制剂的的化合物及其组合物和方法，通过对不同的信号通路的协同作用实现对特定免疫疾病或炎症的治疗。

发明内容

本发明的一个目的是提供一类新的蛋白激酶IRAK4和JAK1的有效抑制剂。

在本发明的一个方面，提供了一种化合物或其溶剂化物、药学上可接受的盐或顺反异构体，其中所述化合物具有以下结构式(I)：

其中：

X为S或O；

Y为NH或O；

环A为4至8元环烷基；

R₁选自H或C_1-6烷基；

R₂选自NH₂、NR₃R₄、OH；

R₃、R₄各自独立地选自C_1-6烷基、CN取代的C_1-6烷基；或者R₃和R₄与它们所连接的N原子一起形成4至6元单环或7至8元螺环杂环基，该杂环基任选地还包含1或2个选自N、O、S的杂原子并且任选地被一个或两个选自以下的基团取代：OH、C_1-6烷氧基、CN、羟基C_1-6烷基、NH₂、NR₅R₆、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷氧基羰基氨基、C_1-6烷氧基C_1-6烷氧基C_1-6烷基、含有1至3个选自N、O、S的杂原子的4至8元杂环基、丙烯酰氨基；

R₅、R₆各自独立地选自C_1-6烷基。

在本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物或其溶剂化物、药学上可接受的盐或顺反异构体以及药学上可接受的载体。

在本发明的另一方面，提供了本发明的化合物或其溶剂化物、药学上可接受的盐或顺反异构体在制备用于治疗IRAK4和/或JAK1激酶介导的疾病或病症的药物中的用途。

在本发明的另一方面，提供了本发明的化合物或其溶剂化物、药学上可接受的盐或顺反异构体，其用于治疗IRAK4和/或JAK1激酶介导的疾病或病症。

在本发明的另一方面，提供了一种治疗IRAK4和/或JAK1激酶介导的疾病或病症的方法，其包括向有需要的个体给予治疗有效量的本发明的化合物或其溶剂化物、药学上可接受的盐或顺反异构体。

具体实施方式

除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。

应理解，上面的概述和下文的详述为示例性且仅用于举例说明，而不对本发明主题作任何限制。

本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。

在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C_1-6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基；C_6-12芳基是指具有总共6至12个碳原子的如下文所定义的芳基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳原子个数。

除非本说明书中另外特别指明，本发明所述的所有组合基团(即是指由两个或两个以上的基团组合起来的基团)是以最后描述的基团作为连接位点与分子其余部分连接。举例来说，基团“羟基烷基”是指羟基通过烷基与分子其余部分连接；基团“烷氧基羰基”是指烷氧基通过羰基与分子其余部分连接等等。

除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义：

“氨基”是指-NH₂基团。

“氰基”是指-CN基团。

“羟基”是指-OH基团。

“羰基”或“酰基”是指-C(＝O)-基团。

在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氯。

在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的基团。烷基可以具有例如1至8个、优选1至6个、更优选1至4个或1至3个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-戊基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基等，优选甲基、乙基、丙基。烷基上的氢可任选地被适宜的任何基团替换，例如羟基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、烷氧基、杂环基等等。

在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“羟基烷基”是指被一个或多个羟基取代的如上文所定义的烷基。其实例包括但不限于羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基等，优选羟甲基、2-羟基乙基和3-羟基丙基。

在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“氰基烷基”是指被一个或多个氰基取代的如上文所定义的烷基。其实例包括但不限于氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基丙基、2-氰基丙基、3-氰基丙基等，优选氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基。

在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“烷氧基”或者“烷基氧基”是指烷基与氧原子连接后生成的基团，可用-OR_a表示，其中R_a为如上文所定义的烷基。烷氧基或烷基氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等，优选甲氧基。

在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“烷氧基烷基”或者“烷基氧基烷基”是被如上文所定义的烷氧基或烷基氧基取代的如上所定义的烷基基团。烷氧基烷基或烷基氧基烷基的实例包括但不限于2-甲氧基乙基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、异丙氧基甲基、正丁氧基甲基、2-异丁氧基乙基、3-甲氧基丙基等，优选2-甲氧基乙基和3-甲氧基丙基。

在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“烷基氨基”是指氨基上的一个氢被如上文所定义的烷基替换的基团，可用式-NHR_a表示，其中R_a为如上文所定义的烷基。烷基氨基的实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基等，优选甲基氨基和乙基氨基。

在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“二烷基氨基”是指氨基上的两个氢分别被如上文所定义的烷基替换的基团，可用式-NR_aR_b表示，其中R_a和R_b分别独立地为如上文所定义的烷基。二烷基氨基的实例包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、(甲基)(乙基)氨基等，优选二甲基氨基、二乙基氨基。

在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“烷氧基羰基”是指-C(＝O)OR_a基团，其中R_a为如上文所定义的烷基。烷氧基羰基的实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等，优选为甲氧基羰基、乙氧基羰基，更优选为甲氧基羰基。

在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“杂环基”意指由3至6个碳原子以及1至2个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的4元至8元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环或更多环的环体系，其可包括螺环体系或桥环体系。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至6元单环基团或7至8元螺环基团，更优选为包含1或2个选自氮和氧的杂原子的稳定的4元至6元单环基团或7至8元螺环基团。杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。杂环基的实例包括但不限于：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、硫代吗啉基、哌嗪基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡唑烷基、2-氮杂-螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6氮杂-螺[3.3]庚烷等，优选氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、2-氮杂-螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6氮杂-螺[3.3]庚烷。杂环基上的氢可任选地被适宜的任何基团取代，例如卤素、羟基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂环基等等。

在本申请中，“任选”、“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被一个或多个卤素取代的烷基”表示烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，且该描述同时包括被取代的烷基与未被取代的烷基。

“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体，其中非对映异构体又包括顺反异构体(即几何异构体)和构象异构体。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。

“顺反异构”是指由于化合物分子中具有限制自由旋转的因素(例如双键或脂环等不能自由旋转的官能团)，使各个基团在空间的排列方式不同而出现的非对映异构现象。含有此类异构的有机分子被称为“顺反异构体”或“几何异构体”。顺反异构体通常在化合物名称前面标注“顺式”或“反式”来区分。

在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。

“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的、与无机酸或有机酸所形成的盐。所述无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸包括但不限于甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、辛酸、己酸、癸酸、十一碳烯酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、草酸、癸二酸、己二酸、戊二酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、肉桂酸、月桂酸、苹果酸、谷氨酸、焦谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、海藻酸、抗环血酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、萘二磺酸等。这些盐可通过本领域已知的方法制备。

“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的盐。这些盐是通过将无机碱或有机碱添加至游离酸而制备的。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下碱的盐：伯胺、仲胺及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。

根据带电荷官能团的数目和阳离子或阴离子的化合价，本发明化合物可以含有多个阳离子或阴离子。

通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。在本申请中，“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。它们或者在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或者结晶出来。溶剂可以是水，该情况下的溶剂化物是水合物。或者，溶剂也可以是有机溶剂。本发明化合物的溶剂化物也属于本发明范围之内。

在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物递送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的辅料。本申请的药物组合物可以是单个制剂，也可以是多个制剂的组合。

在本申请中，“药学上可接受的辅料”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

本领域技术人员应当理解，在本文的描述中，只有当取代基的组合可以得到稳定的化合物时，这类取代基的组合才是允许的。

其中：

X为S或O；

Y为NH或O；

环A为4至8元环烷基；

R₁选自H或C_1-6烷基；

R₂选自NH₂、NR₃R₄、OH；

R₃、R₄各自独立地选自C_1-6烷基、CN取代的C_1-6烷基；或者R₃和R₄与它们所连接的N原子一起形成4至6元单环或7至8元螺环杂环基，该杂环基任选地还包含1或2个选自N、O、S的杂原子并且任选地被一个或两个选自以下的基团取代：OH、C_1-6烷氧基、CN、羟基C_1-6烷基、NH₂、NR₅R₆、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷氧基羰基氨基、C_1-6烷氧基C_1-6烷氧基C_1-6烷基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的4至8元杂环基、丙烯酰氨基；

R₅、R₆各自独立地选自C_1-6烷基。

在一个实施方案中，Y为NH。

在一个实施方案中，环A为4至6元环烷基，优选环丁基或环己基，优选环己基。

在一个实施方案中，R₁选自H或C_1-3烷基，优选选自H或甲基。

在一个实施方案中：

X为S；

R₃、R₄各自独立地选自C_1-3烷基、CN取代的C_1-3烷基；或者R₃和R₄与它们所连接的N原子一起形成4至6元单环杂环基，该杂环基任选地还包含1个O杂原子并且任选地被一个或两个选自以下的基团取代：OH、C_1-3烷氧基、羟基C_1-3烷基、NH₂、NR₅R₆、C_1-3烷氧基羰基、C_1-6烷氧基羰基氨基、C_1-3烷氧基C_1-3烷氧基C_1-3烷基；或者R₃和R₄与它们所连接的N原子一起形成7元螺环杂环基，该杂环基任选地还包含1个O杂原子并且任选地被C_1-3烷氧基被取代；

R₅、R₆各自独立地选自C_1-3烷基。

在一个实施方案中，R₃、R₄不同时为CN取代的烷基。

在一个实施方案中：

X为O；

R₃、R₄各自独立地选自C_1-6烷基；或者R₃和R₄与它们所连接的N原子一起形成4至6元单环杂环基，该杂环基任选地被一个或两个选自以下的基团取代：OH、C_1-6烷氧基、CN、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的4至8元杂环基。

在一个实施方案中，本发明的化合物选自：

本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐可以含有一个或多个手性中心、手性轴或手性面，该化合物可以以内消旋体、外消旋体或单一手性体的形式存在，该化合物的所有异构体形式都在本发明范围之内。因此，化合物可以作为对映异构体、非对映异构体或它们的混合物存在。上述化合物可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术拆分，例如通过手性色谱法或者分段结晶法。

制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法解析外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见GeraldGübitz and Martin G.Schmid(Eds.),Chiral Separations,Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Vol.243,2004；A.M.Stalcup,Chiral Separations,Annu.Rev.Anal.Chem.3:341-63,2010；Fumiss et al.(eds.),VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OFPRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH Ed.,Longman Scientific and TechnicalLtd.,Essex,1991,809-816；Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。

本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含一种或多种本发明的式(I)化合物或其溶剂化物、药学上可接受的盐或顺反异构体，以及药学上可接受的载体。

本发明的药物组合物可以被配制为固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶。

本发明的药物组合物可以通过制药领域中公知的方法制备。例如，旨在注射给药的药物组合物可以通过将本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐或前药与灭菌的蒸馏水组合来制备，从而形成溶液剂。可添加表面活性剂以促进形成均匀的溶液或混悬液。制备药物组合物的一般方法为本领域技术人员所已知，例如可参见The Science and Practiceof Pharmacy(制药科学与实践)，20^th Edition(Philadelphia College of Pharmacy andScience,2000)。

本发明的药物组合物的给药途径包括但不限于口服、局部、经皮、肌肉、静脉、吸入、肠胃外、舌下、直肠、阴道及鼻内。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的式I化合物，可以是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或混悬液；油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或其它辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括但不限于水、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。活性化合物可与上述载体形成溶液或混悬液。具体的给药方式和剂型取决于化合物本身的理化性质以及待治疗疾病的严重程度等。本领域技术人员能够根据上述因素并结合其自身具有的知识来确定具体的给药途径。例如可参见：李俊，《临床药理学》，人民卫生出版社，2008.06；丁玉峰，论临床剂型因素与合理用药，医药导报，26(5)，2007；HowardC.Ansel,Loyd V.Allen,Jr.,Nicholas G.Popovich著，江志强主译，《药物剂型与给药体系》，中国医药科技出版社，2003.05。

本发明的式I化合物或者包含本发明的式I化合物的药物组合物还可以与一种或多种其它活性物质联合或组合使用。可以与本发明的式I化合物或者与包含本发明的式I化合物的药物组合物联用的活性物质包括但不限于：免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药、长春碱类化合物、紫杉醇、DNA损伤剂、Bcl-2抑制剂、BTK抑制剂、JAK抑制剂、Hsp90抑制剂、ALK抑制剂、Flt3抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。

在本申请中，在所提及的免疫抑制剂中，作为硫唑嘌呤类药物，其实例包括但不限于：6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤等；作为环孢素类药物，其实例包括但不限于：环孢素、他克莫司等；作为生物类制剂，其实例包括但不限于：抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、抗Tac单抗、巴利昔单抗等。

糖皮质激素的实例包括但不限于：氢化可的松、地塞米松、倍他米松、强的松、甲基强的松龙等。

非甾体抗炎药的实例包括但不限于：阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、醋氯芬酸、罗非昔布、塞来昔布等。

长春碱类化合物的实例包括但不限于：长春碱、长春新碱、长春瑞滨等。

在所提及的DNA损伤剂中，作为氮芥类化合物，其实例包括但不限于：氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺等；作为亚硝基脲类化合物，其实例包括但不限于：卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、尼莫司汀等。

Bcl-2抑制剂的实例包括但不限于：Navitoclax、Obatoclax Mesylate等。

BTK抑制剂的实例包括但不限于：依鲁替尼(Ibrutinib)、HM71224等。

JAK抑制剂的实例包括但不限于：鲁索替尼(Ruxolitinib)、Cerdulatinib、托法替尼(Tofacitinib)、Baricitinib等。

Hsp90(热休克蛋白90)抑制剂的实例包括但不限于：17-AAG、17-DMAG、Luminespib、Ganetespib等。

ALK抑制剂的实例包括但不限于：克唑替尼(Crizotinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、Alectinib等。

Flt3抑制剂的实例包括但不限于：Dovitinib、Quizartinib、Tandutinib等。

PI3K抑制剂的实例包括但不限于：LY294002、Dactolisib、Pictilisib、Idelalisib、Buparlisib等。

SYK抑制剂的实例包括但不限于：Fostamatinib、R406、Entospletinib、Piceatannol等。

本发明的另一方面涉及本发明的式I化合物或其溶剂化物、药学上可接受的盐或顺反异构体，其用于预防或治疗IRAK4和/或JAK1介导的疾病。

本发明的另一方面涉及本发明的式I化合物或其溶剂化物、药学上可接受的盐或顺反异构体在制备用于抑制IRAK4和/或JAK1活性的药物中的用途。

本发明的另一方面涉及本发明的式I化合物或其溶剂化物、药学上可接受的盐或顺反异构体在制备用于预防或治疗IRAK4和/或JAK1介导的疾病的药物中的用途。

本发明的另一方面涉及在生物体系中抑制IRAK4和/或JAK1活性的方法，包括对生物体系施用本发明的式I化合物或溶剂化物、药学上可接受的盐或顺反异构体。在一些实施方式中，所述生物体系是酶、细胞、哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于：人；非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。

本发明的另一方面涉及预防或治疗IRAK4和/或JAK1介导的疾病的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物(尤其是人)给予治疗有效量的本发明的式I化合物或其溶剂化物、药学上接受的盐或顺反异构体。

在本申请中，所提及的IRAK4和/或JAK1介导的疾病包括自身免疫性疾病、炎性疾病、过敏、血栓栓塞疾病、癌症以及由其它治疗剂引起的免疫反应等。

所述自身免疫性疾病和炎性疾病包括类风湿性关节炎、骨关节炎、青少年关节炎、慢性阻塞性肺疾病、多重硬化、系统性红斑狼疮、银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠道易激综合症、湿疹、哮喘、甲状腺炎、心肌炎、硬皮症、上呼吸道炎症(例如，鼻炎和鼻窦炎)、下呼吸道炎症(例如支气管炎)、眼的炎症性疾病等。

所述癌症包括B细胞性慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、急性髓性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、前列腺癌等。

所述由其它治疗剂引起的免疫反应包括皮疹、接触性皮炎和腹泻。

本发明的组合物以符合医学实践规范的方式配制，定量和给药。本发明化合物的“治疗有效量”是指当本发明化合物被给予哺乳动物(例如人)时，足以有效地治疗哺乳动物(例如人)的疾病或病症的本发明化合物的量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量取决于所用的具体化合物、要治疗的具体病症、病症的起因、药物的靶点、疾病的严重程度、给药方式以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重、身体状况等因素，但可常规地由本领域技术人员根据其自身的知识及本申请公开的内容而决定。通常，经胃肠外给药的剂量可以是1-200mg/kg，口服给药的剂量可以是1-1000mg/kg。

本文中所提供的有效剂量的范围并非意图限制本发明的范围，而是代表优选的剂量范围。但是，最优选的剂量可针对个别个体而进行调整，这是本领域技术人员所了解且可决定的(例如参阅Berkow等人编著，Merck手册，第16版，Merck公司，Rahway,N.J.,1992)。

本发明化合物的制备：

以下路线示例性地说明本发明化合物的制备。

本领域技术人员应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基“PG”保护。这样的官能团包括羟基、氨基及羧基。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的羧基保护基包括烷基酯、芳基酯或芳烷基酯等。保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保护基的使用详述于Greene,T.W.与P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organi Synthesis(有机合成中的保护基),(1999),4^th Ed.,Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。

本发明的式I化合物，可按照下列示例性反应路线所示的方法进行制备：

反应路线1：

反应路线2：

反应路线3：

反应路线4：

本领域技术人员可以理解，上述反应路线和制备方法仅用于简明和清楚说明的目的，并不是限制性的，通过选择合理的反应原料(其可以是商购获得到的或者采用本领域公知的方法制备得到的)，采用上述类似的方法也可以得到本发明的式I化合物。

实施例：

下文所描述的试验、合成方法以及所涉及的中间体是对本发明的阐明，而非对本发明的范围的限制。

本发明的实验中所使用的起始原料或购买自试剂供应商或经由本领域公知的方法由已知原料制备。除非另有说明，本文的实施应用下述条件：

温度的单位是摄氏度(℃)，室温的定义是18-25度。

有机溶剂使用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥；使用旋转蒸发仪在减压升温条件下旋干(例如：15mmHg)。

快速柱色谱分离使用200-300目硅胶作为载体，TLC表示薄层色谱法。

通常情况下，反应的进度通过TLC或LC-MS监测。

最终产物的鉴定由核磁共振(Bruker AVANCE300,300MHz)和LC-MS(Brukeresquine 6000,Agilent 1200series)完成。

实施例1：反式N4-(4-氮杂环丁-1-基甲基环己基)-N2-(3-甲基-异噻唑-5-基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺的制备

第一步：反式4-(2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-氨基)-环己基甲醇的制备

将2,4-二氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶(2.05g,10.0mmol)、反式-4-氨基环己基甲醇(1.99g,12.0mmol)和碳酸钾(4.14g,30.0mmol)混合溶于乙腈(50mL)，加热回流3小时，反应完毕后冷却至室温。将反应液减压浓缩，添加50mL去离子水搅拌，用乙酸乙酯萃取25ml×3次。合并有机相，再用饱和食盐水洗涤。分液取上层有机相，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸干，用乙酸乙酯/正己烷＝1/3进行硅胶柱柱层析纯化，减压蒸馏得白色固体1.1g。收率：36.9％。MS(ESI,m/z):[M+H]⁺:298.1,300.1。

第二步：反式4-[2-(3-甲基异噻唑-5-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-氨基]-环己基甲醇的制备

将第一步所得产物(100mg,0.49mmol)、5-氨基-3-甲基异噻唑盐酸盐(97mg,0.58mmol)、碳酸铯(320mg,0.1mmol)、氯化钯(12mg,0.06mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(80mg,0.14mmol)溶于1,4-二氧六环/水(8:1,1mL)中。在微波加热条件下，将反应液加热至120℃，反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，柱色谱分离(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得69mg黄色固体。收率：52.6％。MS(ESI,m/z)：[M+H]⁺：376.2。

第三步：反式4-[2-(3-甲基异噻唑-5-氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-氨基]-环己基甲基-甲磺酸酯的制备

将第二步所得产物(50mg,0.13mmol)添加到无水四氢呋喃(10mL)中，冰浴下添加钠氢(5mg,0.2mmol)。搅拌10分钟后缓慢滴加甲基磺酰氯(23mg,0.14mmol)。室温搅拌2小时后，在0℃下用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。合并有机相，再用饱和食盐水洗涤。分液，取上层有机相，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸干，用二氯甲烷/甲醇＝1/15进行硅胶柱柱层析纯化，减压蒸馏得白色固体26mg，收率：61％。MS(ESI,m/z)：[M+H]⁺：454.2。

第四步：反式N4-(4-氮杂环丁烷-1-甲基环己基)-N2-(3-甲基异噻唑-5-基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺的制备

将第三步所得产物(50mg,0.11mmol)、氮杂环丁烷(57mg,1mmol)混合均匀，在微波反应条件下，微波加热至80℃，搅拌40分钟。添加甲醇/水(1:1,5mL)稀释，用制备柱色谱分离(洗脱液：乙腈/水：18％(0min)-24％(6min))，得12.5mg白色固体。收率：27.2％。MS(ESI,m/z)：[M+H]⁺＝415.5。

¹H-NMR(300MHz,DMSO)δ:9.71(s,1H),8.35(s,1H),8.10-8.12(d,1H,J＝5.3Hz),7.22(s,1H),6.66(s,1H),4.14-4.17(m,5H),3.10(s,2H),2.36-2.46(m,1H),2.31(s,3H),2.19-2.28(m,1H),2.07(s,2H),1.81-1.85(m,2H),1.59(S,1H),1.36-1.48(m,2H),1.17(s,2H)。

利用类似起始原料通过类似于实施例1的合成方法制备下列化合物(表1)：

表1

实施例17：反式-1-{4-[2-(3-甲基异噻唑-5-胺基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺基]-环己基甲基}-氮代丁-3-羧酸甲酯的制备

第一步：反式4-(2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-氨基)-环己基甲醛的制备

将上面所得产物反式4-[2-(3-甲基异噻唑-5-氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-氨基]-环己基甲醇(500mg,1.3mmol)添加到二氯甲烷(200mL)中，室温下分批添加Dess-Martin试剂(850mg,2.0mmol)。室温搅拌2小时后，在0℃下用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，升至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝8，用二氯甲烷萃取(50ml×3)。合并有机相，再用饱和食盐水洗涤。分液，取下层有机相，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸干，用二氯甲烷/甲醇＝1/20进行硅胶柱柱层析纯化，减压蒸馏得浅黄色固体80mg，收率：37％。MS(ESI,m/z)：[M+H]⁺：374.2。

第二步：反式-1-{4-[2-(3-甲基异噻唑-5-胺基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺基]-环己基甲基}-氮代丁-3-羧酸甲酯的制备

将上步所得产物(25mg,0.07mmol)、氮代丁-3-羧酸甲酯(15mg,0.1mmol)、氰基硼氢化钠(21mg,0.35mmol)和0.5mL醋酸混合，溶于10mL甲醇中，加热回流1小时，冷却至室温，减压浓缩，用制备柱色谱分离(洗脱液：乙腈/水：16％(0min)-21％(6min))，得5mg白色固体。收率：13％。MS(ESI,m/z)：[M+H]⁺：473.2。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₄)δ:11.12(s,1H),9.76(s,1H),8.06-8.08(d,1H,J＝5.3Hz),7.20(s,1H),6.61(s,1H),4.33-4.39(m,2H),4.18-4.25(m,3H),3.69-3.72(m,4H),3.14(s,2H),2.28(s,3H),2.07(s,2H),1.80-1.84(m,2H),1.62(s,2H),1.39-1.43(m,2H),1.23(s,1H)。

利用类似起始原料通过类似于实施例14的合成方法制备下列化合物(表2)：

表2

实施例24：反式N4-(4-二甲基氨甲基-环己基)-N2-(3-甲基异噻唑-5-基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺的制备

第一步：反式[4-(2-氯-呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯的制备

将2,4-二氯-呋喃并[3,2-d]嘧啶(188mg,1mmol)、反式-4-(Boc-氨甲基)环己胺(228mg,1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(387mg,3mmol)混合，溶于异丙醇(10mL)中，加热回流4小时。反应完毕后冷却至室温。将反应液减压浓缩，添加20mL去离子水搅拌，过滤得340mg乳白色固体。收率：90.0％。MS(ESI,m/z)：[M+H]⁺：381.4。

第二步：反式{4-[2-(3-甲基异噻唑-5-氨基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-氨基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯的制备

将第一步所得产物(340mg,0.9mmol)、5-氨基-3-甲基异噻唑盐酸盐(150mg,1mmol)、碳酸铯(650mg,2mmol)、氯化钯(20mg,0.11mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(30mg,0.05mmol)溶于1,4-二氧六环/水(10:1,10mL)中。反应液在微波加热条件下，加热至120℃，反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，柱色谱分离(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得260mg黄色固体。收率：63.0％。MS(ESI,m/z)：[M+H]⁺：459.3。

第三步：反式N4-(4-氨甲基-环己基)-N2-(3-甲基异噻唑-5-基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺盐酸盐的制备

将第二步所得产物(260mg,0.57mmol)溶于10mL二氯甲烷中，添加4N的盐酸-二氧六环(5mL)，室温搅拌3小时，减压浓缩得220mg黄色固体。收率：100％。MS(ESI,m/z)：[M+H]⁺：359.3。

第四步：反式N4-(4-二甲基氨甲基-环己基)-N2-(3-甲基异噻唑-5-基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺的制备

将第三步所得产物(80mg,0.2mmol)、多聚甲醛(30mg,1mmol)、氰基硼氢化钠(120mg,2mmol)和0.5mL醋酸混合溶于10mL甲醇中，加热回流1小时，冷却至室温，减压浓缩，通过制备柱色谱分离(洗脱液：乙腈/水：16％(0min)-21％(6min))，得30mg白色固体。收率：38.9％。MS(ESI,m/z)：[M+H]⁺：387.2。¹H-NMR(300MHz,CD₃OD-d₄)δ:8.06(s,1H),6.92(d,1H,J＝2.1Hz),6.82(s,1H),4.10-4.50(m,1H),3.10(d,2H,J＝6.9Hz),2.94(s,6H),2.49(s,3H),2.17-2.35(m,2H),1.85-2.10(m,3H),1.50-1.70(m,2H),1.20-1.45(m,2H)。

利用类似起始原料通过类似于实施例18的合成方法制备下列化合物(表3)：

表3

实施例30：反式N2-(3-甲基异噻唑-5-基)-N4-(4-吗啉-4-甲基环己基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺的制备

第一步：反式[4-(2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯的制备

将2,4-二氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶(420mg,2mmol)、反式-4-(Boc-氨甲基)环己胺(500mg,2.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(645mg,5mmol)混合溶于异丙醇(20mL)中，加热回流2小时。反应完毕后冷却至室温。将反应液减压浓缩，添加20mL去离子水搅拌，过滤，固体经水洗涤得750mg黄色固体。收率：95.0％。MS(ESI,m/z)：[M+H]⁺：397.4。

第二步：反式{4-[2-(3-甲基异噻唑-5-氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-氨基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯的制备

将第一步所得产物(340mg,1.8mmol)、5-氨基-3-甲基异噻唑盐酸盐(300mg,2mmol)、碳酸铯(975mg,3mmol)、氯化钯(50mg,0.27mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(60mg,0.1mmol)溶于1,4-二氧六环/水(10:1,20mL)中。在微波加热条件下，将反应液加热至120℃，反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，柱色谱分离(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得800mg黄色固体。收率：93.7％。MS(ESI,m/z)：[M+H]⁺：475.3。

第三步：反式N4-(4-氨甲基-环己基)-N2-(3-甲基异噻唑-5-基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺盐酸盐的制备

将第二步所得产物(800mg,1.69mmol)溶于20mL二氯甲烷/甲醇(1:1)。添加4N的盐酸-二氧六环(5mL)，室温搅拌3小时，减压浓缩得650mg黄色固体。收率：94.0％。MS(ESI,m/z)：[M+H]⁺：375.2。

第四步：反式N2-(3-甲基异噻唑-5-基)-N4-(4-吗啉-4-甲基环己基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺的制备

将第三步所得产物(35mg,0.08mmol)、2,2’-二溴二乙醚(30mg,0.13mmol)和碳酸钾(44mg,0.32mmol)混合，添加到5mL二甲基亚砜中，加热至70℃，搅拌2小时，降至50℃，搅拌过夜，反应完毕后添加5mL水稀释，通过制备柱色谱分离(洗脱液：乙腈/水：21％(0min)-27％(6min))，得8mg白色固体。收率：21.2％。MS(ESI,m/z)：[M+H]⁺＝445.2。¹H-NMR(300MHz,CD₃OD-d₄)δ:8.11(s,1H),7.36(s,1H),6.83(s,1H),4.25-4.60(m,1H),4.00-4.20(m,2H),3.75-3.95(m,2H),3.45-3.65(m,2H),3.10-3.28(m,4H),2.48(s,3H),2.20-2.35(m,2H),1.93-2.10(m,3H),1.52-1.73(m,2H),1.35-1.50(m,2H)。

利用类似起始原料通过类似于实施例23的合成方法制备下列化合物(表4)：

表4

生物活性评价

测试实施例1：IRAK4激酶活性抑制实验

将IRAK4激酶(购自于Life Technology，货号PR5612U)用反应缓冲液(40mM Tris-HCl，pH 7.5，20mM MgCl₂，0.1mg/ml BSA，1mM DTT)稀释到2倍的终浓度(终浓度为0.11ng/μL)后，取5μL添加到384孔板实验孔中。将待测药物从10μM开始进行10倍浓度稀释，设置6个浓度点，各取2.5μL添加到384孔板实验孔中，于25℃孵育10分钟后，以2.5μL/孔添加25μMATP和400μM ERMtide(购自Chemgroup，货号161212)，于25℃反应60分钟。反应结束后按说明用ADP-GloTM激酶检测试剂盒(购自Promega，货号V1902)进行激酶活性检测：先添加10μLADP-Glo反应试剂，于25℃反应40分钟，取其中10μL待测液与10μL ADP-Glo检测试剂混合，于25℃反应30分钟后检测，计算待测药物IC₅₀。

表5显示在IRAK4的活性抑制分析中所选本发明化合物的活性。

表5：IRAK4活性抑制分析结果

测试实施例2：JAK1激酶活性抑制实验

将JAK1激酶(购自于Life Technology，货号PR8767C)用反应缓冲液(40mM Tris-HCl，pH 7.5，20mM MgCl₂，0.1mg/ml BSA，1mM DTT)稀释到2倍的终浓度(终浓度为1.6ng/μL)后，取5μL添加到384孔板实验孔中。将待测药物从10μM开始进行10倍浓度稀释，设置6个浓度点，各取2.5μL添加到384孔板实验孔中。25℃孵育10分钟后，以2.5μL/孔添加50μM ATP和0.2μg/μL PolyE4Y1(购自Sigma，货号P0275-25MG)，于25℃反应120分钟。反应结束后按说明用ADP-GloTM激酶检测试剂盒(购自Promega，货号V1902)进行激酶活性检测：先添加10μL ADP-Glo反应试剂，于25℃反应40分钟，取其中10μL待测液与10μL ADP-Glo检测试剂混合，于25℃反应30分钟后检测，计算待测药物IC₅₀。

表6显示在JAK1的活性抑制分析中所选本发明化合物的活性。

表6：JAK1活性抑制分析结果

测试实施例3：LPS诱导的THP-1细胞中TNF-α分泌实验

将THP-1细胞(购自ATCC)添加到补充有10％FBS(Hyclone,SH30084.03)的RPMI1640(GIBCO,22400105)中，添加0.05mM 2-巯基乙醇(Sigma,M3148)，培养于37℃、5％CO₂培养箱中。取对数生长期的THP-1细胞(1.2×10⁶cells/mL)接种于96孔板中，并在37℃、5％CO₂培养箱中孵育1小时。向每孔添加50μL不同浓度的待测化合物(6个浓度点，终浓度5μM，5倍稀释)。设置阳性对照和阴性对照(各添加50μL培养液)。于37℃、5％CO₂培养箱中孵育1小时。随后向每孔添加50μL终浓度10ng/mL的LPS(Sigma,L6529)，其中向阴性对照孔添加50μL培养液，混匀，于37℃、5％CO₂培养箱中孵育5小时。将96孔板于3000rpm离心20分钟，取上清液转移到新的96孔培养板中，按照cisbio human TNFα试剂盒(cisbio,Part#62HTNFAPEG)的指示测定上清液中的TNFα的浓度。用EXCEL和Prism进行数据处理。

表7显示所选的本发明化合物在LPS诱导的THP-1细胞中TNFα分泌实验中的活性。

表7：在LPS诱导的THP-1细胞中TNFα分泌抑制分析结果

化合物	IC<sub>50</sub>(nM)	化合物	IC<sub>50</sub>(nM)
				实施例4	89.3	实施例24	98
实施例5	34	实施例25	72.4
				实施例10	88.9	实施例39	148
实施例18	42

测试实施例4：IL-2刺激的CTLL-2细胞增殖抑制实验

CTLL-2细胞(来源CAS)培养于含10％胎牛血清(购于Hyclone，货号SH30084.03)的RPMI-1640培养基(购于Gibco，货号22440)中。添加刺激剂100U/ml重组小鼠白介素-2(购于R&D，货号402-ML-020/CF)。取对数生长期的CTLL-2细胞重悬于RPMI-1640培养基50μL(不含重组小鼠白介素-2)，以50000细胞/孔/50μL接种于96孔板中，向阴性对照孔中添加RPMI-1640培养基50μL(不含重组小鼠白介素-2)。用RPMI-1640培养基(不含重组小鼠白介素-2)梯度稀释待测样品，并使其为终浓度(从10μM开始，10倍稀释，设置6个药物浓度，每个浓度作复孔)的3倍。将稀释好的待测样品以50μL/孔添加到接种细胞的实验孔中，向阳性对照空及阴性对照孔分别添加RPMI-1640培养基50μL(不含重组小鼠白介素-2)。将96孔板放回细胞培养箱，孵育1小时。向测试药孔和阳性对照孔分别添加50μL的含60U/ml重组小鼠白介素-2的RPMI-1640培养基，使重组小鼠白介素-2的终浓度为20U/ml，向阴性对照孔添加RPMI-1640培养基50μL(不含重组小鼠白介素-2)。将96孔板放回细胞培养箱，孵育24小时。向每孔添加15μL的CCK-8(购自DOJINDO，货号：CK04-11)，孵育1.5小时，测定450nm的光吸收值，并据此计算IC₅₀。

表8显示在IL-2诱导的CTLL2细胞增殖抑制实验。实验中所选本发明化合物的活性。

表8：IL-2诱导的CTLL2细胞增殖抑制实验分析结果

化合物	IC<sub>50</sub>(nM)
		实施例25	2.5

Claims

1.一种化合物或其溶剂化物、药学上可接受的盐或顺反异构体，其中所述化合物具有以下结构式(I)：

其中：

X为S或O；

Y为NH或O；

环A为4至8元环烷基；

R₁选自H或C_1-6烷基；

R₂选自NH₂、NR₃R₄、OH；

R₅、R₆各自独立地选自C_1-6烷基。

2.如权利要求1所述的化合物或其溶剂化物、药学上可接受的盐或顺反异构体，其中Y为NH。

3.如权利要求1或2所述的化合物或其溶剂化物、药学上可接受的盐或顺反异构体，其中环A为4至6元环烷基，优选环丁基或环己基，优选环己基。

4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其溶剂化物、药学上可接受的盐或顺反异构体，其中R₁选自H或C_1-3烷基，优选选自H或甲基。

5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其溶剂化物、药学上可接受的盐或顺反异构体，其中：

X为S；

R₅、R₆各自独立地选自C_1-3烷基。

6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其溶剂化物、药学上可接受的盐或顺反异构体，其中：

X为O；

7.如权利要求1所述的化合物或其溶剂化物、药学上可接受的盐或顺反异构体，其中所述化合物选自：

8.一种药物组合物，其包含权利要求1至7中任一项所述的化合物或其溶剂化物、药学上可接受的盐或顺反异构体，以及药学上可接受的载体。

9.权利要求1至7中任一项所述的化合物或其溶剂化物、药学上可接受的盐或顺反异构体在制备用于治疗或预防IRAK4和/或JAK1激酶介导的疾病或病症的药物中的用途。

10.如权利要求9所述的用途，其中所述IRAK4和/或JAK1激酶介导的疾病或病症选自自身免疫性疾病、炎性疾病、过敏、血栓栓塞疾病、癌症以及由其它治疗剂引起的免疫反应。

11.如权利要求10所述的用途，其中所述自身免疫性疾病和炎性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、青少年关节炎、慢性阻塞性肺疾病、多重硬化、系统性红斑狼疮、银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠道易激综合症、湿疹、哮喘、甲状腺炎、心肌炎、硬皮症、上呼吸道炎症(例如，鼻炎和鼻窦炎)、下呼吸道炎症(例如支气管炎)、眼的炎症性疾病。

12.如权利要求10所述的用途，其中所述癌症选自B细胞性慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、急性髓性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、前列腺癌。

13.如权利要求10所述的用途，其中所述由其它治疗剂引起的免疫反应选自皮疹、接触性皮炎和腹泻。