KR102048719B1 - Irak4억제제 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 IRAK4키아나제 활성을 억제하는 화합물, 이의 약물조성물, 이의 제약 중에서의 용도, 이를 이용하여 IRAK4키아나제 활성을 억제하는 방법 및 이를 이용하여 포유동물(특히 사람) 중 IRAK4키아나제 매개성 질환 또는 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 구조식I를 포함한다.
Figure 112018024807969-pct00129

식I

Description

IRAK4억제제 및 이의 용도
본 발명은 의약 분야에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 IRAK4 억제제 및 이의 용도에 관한 것이다.
Toll/IL-1 수용체 가족 구성원은 염증 및 숙주 내성의 중요한 조절 인자이다. Toll-like수용체(TLR)가족은 세균, 진균, 기생충 및 바이러스와 같은 병원체에서 온 분자 패턴을 식별한다 (종합서술은 Kawai, T., et al. 2010, Nature Immunol. 77: 373-384를 참조). 리셉터-결합 리간드는 아답터 분자의 이량체화를 유도할 수 있고, 수용체에서 Toll/IL-1수용체(TIR)도메인으로 알려진 보존 세포질 모티프에 아답터 분자를 모집할 수 있다. TLR3이외의 모든 TLR가 모집한 아답터 분자는 골수 분화 인자 88(MyD88)이다. IL-1수용체 가족은 TIR 도메인도 포함하며, 리간드와 결합할 때 마찬가지로 MyD88을 모집한다(종합서술은 Sims, J.E. et al, 2010, Nature Rev. Immunol. 10: 89-102를 참고).
인간 인터루킨 수용체 관련 키나아제(IRAK)가족 구성원은 세린/트레오닌 키나아제에 속하며, 이들은 MyD88과의 상호 작용에 의해 수용체에 모집된다. IRAK가족은 네 명의 구성원으로 구성된다. 일부 증거에 따르면 IRAK4는 MyD88 의존성 TLR 및 IL-1R가족 구성원에 의해 전달되는 신호를 작동시키는 방면에서 결정적이면서도 비 중복적인 작용을 하고 있다. 구조 데이터에 따르면 IRAK4는 MyD88과 직접 상호 작용을 한 후 IRAK1 또는 IRAK2를 수용체 복합체에 모집하여 신호의 다운 스트림을 진행한다(Lin, S. et al, 2010, Nature 465 : 885-890). IRAK4는 IRAK1을 직접 인산화시켜 신호를 하류의 E3 유비퀴틴 리가아제 TRAF6에 전달하여 세린/트레오닌 키나아제 TAK1의 활성화 및 그 후의NF-κB 경로와 MAPK 캐스케이드의 활성화를 유도한다(Flannery, S. et al, 2010, Biochem. Pharmacol. 80: 1981-1991). 시험에 따르면, 일부 환자들은 IRAK4발현이 부족하였으며(Picard, C. et al, 2003, Science 299: 2076-2079)，이런 환자의 몸에서 채취한 세포는 모든 TLR(TLR3제외)작용제와 IL-1가족 구성원(IL-1β 및 IL-18를 포함)에 모두 반응을 보이지 않았다(Ku, C. et al, 2007, J. Exp. Med. 204: 2407-2422). IRAK4결핍 마우스는 IL-1, IL-18 및 모든 TLR (TLR3을 제외) 의존성 반응의 심각한 차단을 초래할 수 있다(Suzuki, N. et al, 2002, Nature 416: 750-754). 반대로, IRAK1결핍(Thomas, J.A. et al, 1999, J. Immunol. 163: 978-984; Swantek, J.L. et al, 2000, J. Immunol. 164: 4301-4306) 또는 IRAK2결핍(Wan, Y. et al, 2009, J. Biol. Chem. 284: 10367-10375)은 신호 전달 부분의 차단만을 야기시킨다. 또한， IRAK4는 IRAK 가족 중에서 키나아제 활성이 신호 전달을 작동함에 있어서 필수적인 것으로 증명된 유일한 가족 구성원이다. 마우스 게놈 중 야생형 IRAK4를 키나아제 활성이 불활성화된 돌연변이체 (KDKI)로 대체했을 경우, IL-1, IL-18 및 모든 TLR (TLR3 제외)이 전송하는 신호를 포함하는 MyD88 의존성 수용체를 전부 차단할 수 있다 (Koziczak-Holbro, M. et al, 2007, J. Biol. Chem. 282: 13552-13560; Kawagoe, T. et al, 2007, J. Exp. Med. 204: 1013-1024; and Fraczek, J. et al, 2008, J. Biol. Chem. 283: 31697-31705).
야생형 마우스와 비교하여, IRAK4 키나아제 활성이 불활성화된 돌연변이체 (KDKI)를 가지고 있는 마우스는 다발성 경화증(Staschke, KA et al, 2009, J. Immunol. 183 : 568-577), 류마티스성 관절염 (Koziczak-Holbro, M. et al., 2009, Arthritis Rheum. 60 : 1661-1671), 아테롬성 동맥경화증(Kim, TW et al., 2011, J. Immunol. 186 : 2871-2880; Rekhter , M. et al., 2008, Bioch. Bioph. Res. Comm. 367 : 642-648) 및 심근 경색증(Maekawa, Y. et al., 2009, Circulation 120 : 1401-1414)의 질환 모형 중에서 질환 엄중정도를 대폭 감소시키는 것으로 나타났다. 상기와 같이, IRAK4 억제제는 모든 MyD88 의존성 신호의 전달을 차단할 수 있다. MyD88 의존성TLRs는 예를 들어 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 심혈관 질환, 대사 증후군, 패혈증, 전신성 홍반성 루푸스, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 결장염을 포함), 자가면역성 포도막염, 천식, 알레르기, 제1형 당뇨병 및 장기이식 거부반응을 야기시키는 원인으로 이미 증명되었다. (Keogh, B. et al, 2011, Trends Pharmacol. Sci. 32: 435-442; Mann, D.L. 2011, Circ. Res. 108: 1133-1145; Goldstein, D.R. et al, 2005, J. Heart Lung Transpl. 24: 1721-1729; and Cario, E., 2010, Inflamm. Bowel Dis. 16: 1583-1597). 확산성 거대 B 세포 림프종에서 발암성 MyD88 돌연변이를 가진 종양 세포는 IRAK4 억제에 민감한 것으로 이미 확인되었다(Ngo, V. et al, 2011, Nature 470: 115-121). 전체 게놈 시퀀싱(WGS, whole-genome sequencing)에 의해서도 MyD88 돌연변이가 만성 림프구성 백혈병과 연관되어 있는 것이 확인되었으며, 이는 백혈병 치료에서의 IRAK4 억제제 응용의 가능성을 제시하고 있다(Puente, X.S. et al, 2011, Nature 475: 101-105).
IRAK4 억제제는 TLR 경로에 의해 전달되는 신호를 차단할 수 있을뿐만 아니라 IL-1 및 IL-1가족에 의해 전달되는 신호 전달도 차단할 수 있다. IL-1에 대한 조절은 통풍, 통풍성 관절염, 제2형 당뇨병, 자가 염증성 질환, 종양 괴사 인자 수용체 관련 주기성 증후군, 가족성 지중해 열, 성인형 스틸병, 전신형 소아기 특발성 관절염, 뇌졸중, 대숙주성이식편병, 무증상 다발성 골수종, 재발성 심낭염, 골관절염 및 폐기종 등 다양한 질병에 효과적이라는 것이 이미 밝혀졌다 (Dinarello, C.A., 2011, Eur. J. Immunol. 41: 1203-1217; and Couillin, I. et al, 2009. J. Immunol. 183: 8195-8202). 알츠하이머 병의 마우스 모형에서, IL-1 수용체를 차단할 경우, 인지 결손이 개선되고, Tau 단백질 병변이 저하되었으며, β아밀로이드 단백질의 올리고머화가 감소되었다 (Kitazawa, M. et al, 2011, J. Immunol. 187: 6539-6549). IL-1은 후천성 면역계의 중요한 연결 고리로서 효과 T 세포 서브 세트(effector T cell subset) Th17의 분화를 작동시킬 수 있는 것이 증명되었다(Chung, Y. et al, 2009, Immunity 30: 576-587). 따라서， IRAK4 억제제는 다발성 경화증, 건선, 염증성 장질환, 자가면역성 포도막염 및 류마티스성 관절염 등을 포함한 Th17 세포 관련 질환에서 효과를 나타낼 것으로 예측된다(Wilke, C.M. et al, 2011, Trends Immunol. 32: 603-611).
많은 경우에 환자가 단백질 키나아제의 조절 치료로부터 효과를 얻을 수 있다는 사실에 비추어, IRAK4와 같은 단백질 키나아제를 조절할 수 있는 새로운 화합물 및 이러한 화합물을 사용하는 방법을 제공하는 것은 시급히 해결해야 할 과제로 되었으며, 이는 다양한 환자들에게 광범위한 치료방면의 효과를 제공할 수 있다.
본 발명의 목적은 단백질 키나아제 IRAK4의 효과적인 억제제인 아미노기로 치환된 새로운 피롤로피리미딘화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 하기 구조식I를 포함하는 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다 (하기에서 이 화합물을 식I의 화합물이라 칭할 경우도 있다).
Figure 112018024807969-pct00001
식I
상기 구조식I에서,
A는 아릴기 또는 헤테로아릴기이고， 임의로 하나 또는 복수의 R1로 치환될 수 있으며;
L는 O, S 및 NR2중에서 선택되며；
G는 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이고， 임의로 하나 또는 복수의 R3으로 치환될 수 있으며;
Z는 아릴기 또는 헤테로아릴기이고， 임의로 하나 또는 복수의 R4로 치환될 수 있으며;
R1은 각각 독립적으로 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 하이드록시기, 할로겐, 할로겐화알킬기, 하이드록시알킬기, 알킬옥시알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아미노알킬기, 알킬아미노알킬기, 디알킬아미노알킬기, 알킬옥시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 카르복실기 및 알킬술포닐기 중에서 선택되며；
R2는 수소 및 알킬기 중에서 선택되며；
R3은 각각 독립적으로 하이드록시기, 옥시기, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 하이드록시알킬기, 알킬옥시기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클로옥시기, 알킬아실아미노기, 알킬카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 헤테로시클로카르보닐기 및 알킬아미노아실기 중에서 선택되며；
R4는 각각 독립적으로 알킬기, 시아노기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 옥시기, 할로겐화알킬기, 하이드록시알킬기, 알킬옥시알킬기, 헤테로시클로알킬기, 헤테로시클로카르보닐기 및 R4aR4bNC(=O)- 중에서 선택되며；
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 할로겐화알킬기, 시클로알킬기, 하이드록시알킬기, 알킬옥시알킬기, 헤테로시클로알킬기, 헤테로아릴알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 및 헤테로아릴기 중에서 선택되며；
상기 R1, R3, R4, R4a 및 R4b 중에서， 상기 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서 임의로 독립적으로 알킬기 및 옥시기 중에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기로 치환될 수 있으며；
상기 헤테로시클로기 및 상기 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 유황 중에서 선택되는 하나 또는 복수의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 약물조성물에 관한 것으로， 상기 약물조성물은 본 발명의 식I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함한다. 일 실시방식에 따르면, 본 발명의 상기 약물조성물은 면역억제제, 글루코코르티코이드, 비스테로이드 항염증제, 빈블라스틴(vinblastine)계 화합물, 파클리탁셀, DNA 손상제, Bcl-2 억제제, BTK 억제제, JAK 억제제, Hsp90 억제제, ALK 억제제, Flt3 억제제, PI3K 억제제 및 SYK 억제제로부터 선택된 하나 또는 복수의 활성물질을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 상기 식I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 IRAK4활성을 억제하는 약물의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 상기 식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 IRAK4 매개성 질환을 예방 또는 치료하는 약물의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 상기 약물조성물의 IRAK4활성을 억제하는 약물의 제조에 있어서의 용도에 관한 것으로, 여기서 상기 약물조성물은 본 발명의 식I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함한다. 일 실시방식에 따르면, 본 발명의 상기 약물조성물은 면역 억제제, 글루코코르티코이드, 비스테로이드 항염증제, 빈블라스틴계 화합물, 파클리탁셀, DNA 손상제, Bcl-2 억제제, BTK 억제제, JAK 억제제, Hsp90 억제제, ALK 억제제, Flt3 억제제, PI3K 억제제 및 SYK 억제제로부터 선택된 하나 또는 복수의 활성물질을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 상기 약물조성물의 IRAK4매개성 질환을 예방 또는 치료하는 약물의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 약물조성물은 본 발명의 식I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함한다. 일 실시방식에 따르면, 본 발명의 상기 약물조성물은 면역 억제제, 글루코코르티코이드, 비스테로이드 항염증제, 빈블라스틴계 화합물, 파클리탁셀, DNA 손상제, Bcl-2 억제제, BTK 억제제, JAK 억제제, Hsp90 억제제, ALK 억제제, Flt3 억제제, PI3K 억제제 및 SYK 억제제로부터 선택된 하나 또는 복수의 활성물질을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로，IRAK4활성의 억제에 사용된다. 또는 본 발명의 식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물조성물에 관한 것으로, IRAK4활성의 억제에 사용된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, IRAK4매개성 질환을 예방 또는 치료하는데 사용된다，또는 본 발명은 식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물조성물에 관한 것으로, IRAK4매개성 질환을 예방 또는 치료하는데 사용된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 생물체의 IRAK4 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로，상기 방법은 생물체에 본 발명의 식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것을 포함한다. 또는 상기 방법은 생물체에 본 발명의 식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물조성물을 사용하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 IRAK4매개성 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것으로，상기 방법은 필요로 하는 시험대상에 치료 유효량의 본 발명의 식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 또는 상기 방법은 치료 유효량의 본 발명의 식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 면역 억제제, 글루코코르티코이드, 비스테로이드 항염증제, 빈블라스틴계 화합물, 파클리탁셀, DNA 손상제, Bcl-2 억제제, BTK 억제제, JAK 억제제, Hsp90 억제제, ALK 억제제, Flt3 억제제, PI3K 억제제 및 SYK 억제제 중에서 선택되는 하나 또는 복수의 활성물질과 연합하여IRAK4매개성 질환을 치료하는 약물을 제조하는데 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 발명에서, IRAK4매개성 질환은 자가면역성 질환, 염증성 질환, 이종 면역성 질환 또는 질병, 혈전 색전증 및 암을 포함한다.
다른 식으로 정의하지 않는 한, 본 명세서에서 사용하는 모든 기술적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
또한，상기 설명 및 하기 상세한 설명은 예시적인 것으로 단지 예를 들어 설명할 뿐， 본 발명의 주제에 대해 어떠한 한정도 하지 않는 것으로 이해해야 할 것이다.
본 발명에서 인용한 모든 문헌 또는 문헌의 일부분은 특허, 특허출원, 문장, 서적, 조작설명서 및 논문을 포함하지만，이에 한정되는 것이 아니며, 이들은 모두 인용방법으로 본 발명에 원용된다.
본 발명에서 정의한 일부 화학그룹 앞에 간략부호로 이 그룹 중에 존재하는 탄소원자 총수를 표시한다. 예를 들어, C1- 6알킬기는 탄소원자가 총 1-6개인 하기에서 정의한 알킬기를 가리키며； C6- 12아릴기는 탄소원자가 총 6-12개인 하기에서 정의한 아릴기를 가리킨다. 간략부호 중의 탄소원자 총수는 상기 그룹에 존재할 수 있는 치환기의 탄소원자의 개수를 포함하지 않는다.
본 설명서에서 별도의 설명이 없는 한, 본 발명에서 기재한 모든 조합그룹(즉, 두개 또는 두개 이상의 그룹으로 조합된 그룹을 가리킨다)은 마지막으로 기재한 그룹을 연결점으로 하여 분자의 기타 부분과 연결된다. 예를 들어 그룹 “헤테로시클로알킬기”는 헤테로시클로기가 알킬기를 통해 분자의 기타 부분에 연결된 것을 가리키며； 그룹 “알킬옥시기”는 알킬기가 옥시기를 통해 분자의 기타 부분에 연결된 것을 가리킨다.
상기 이외에, 본 발명의 명세서 및 청구범위에 사용될 경우， 별도의 설명이 없는 한, 하기 용어는 아래와 같은 의미를 가진다.
"옥시기"는 =O를 가리킨다.
"아미노기"는 -NH2를 가리킨다.
"시아노기"는 -CN를 가리킨다.
"하이드록시기"는 -OH를 가리킨다.
"카르보닐기" 또는 "아실기"는 -C(=O)-를 가리킨다.
"카르복실기"는 -C(=O)OH를 가리킨다.
"술포닐기"는 -S(=O)2-를 가리킨다.
"아미노아실기"는 -C(=O)-NH2를 가리킨다.
본 발명에서, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 가리키며， 바람직하게 불소를 가리킨다.
본 발명에서， 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서, 용어 "알킬기"는 탄소원자와 수소원자로만 구성되고, 불포화 결합을 포함하지 않으며 단일 결합으로 분자의 기타 부분과 연결되는 직쇄 또는 분기쇄 그룹을 가리킨다. 예를 들어 알킬기는 1-18개, 바람직하게 1-8개, 더욱 바람직하게 1-6개, 더욱 바람직하게 1-4개의 탄소원자를 가질 수 있다. 알킬기의 구체예로서 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 노르말부틸기, 이소부틸기, 이차부틸기, 삼차부틸기, 노르말펜틸기, 노르말헥실기, 2-펜틸기, 헵틸기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 옥틸기, 노닐기 및 데실기 등이 있으며, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기가 있으나, 이에 한정되는 것이 아니다. 알킬기의 수소는 임의로 적합한 그룹에 의해 치환될 수 있으며, 예를 들어, 할로겐, 하이드록시기, 아미노기, 일치환 아미노기, 이치환 아미노기, 알킬옥시기, 아미노아실기, 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로기 등으로 치환될 수 있다.
본 발명에서， 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서, 용어 "할로겐화알킬기"는 하나 또는 복수의 할로겐 원자로 치환된 상기에서 정의한 알킬기를 가리킨다. 할로겐화알킬기의 구체예로서 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 클로로메틸기, 2-클로로에틸기, 디클로로메틸기, 1,2- 디클로로에틸기, 3-브로모프로필기 등이 있으며, 바람직하게 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기를 들수 있으나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서， 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서, 용어 "하이드록시알킬기"는 하나 또는 복수의 하이드록시기로 치환된 알킬기를 가리키며，여기서 알킬기는 상기에서 정의한 바와 같다. 하이드록시알킬기의 구체예로서 하이드록시메틸기, 2-하이드록시에틸기, 1,2-디하이드록시에틸기, 3- 하이드록시프로필기, 1-하이드록시프로필기, 2-하이드록시프로필기, 1,2-디하이드록시프로필기, 4-하이드록시기부틸기 등을 들수 있으며, 바람직하게는 하이드록시메틸기, 2-하이드록시에틸기이나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서， 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서, 용어 "아미노알킬기"는 하나 또는 복수의 아미노기로 치환된 알킬기를 가리키며， 여기서 알킬기는 상기에서 정의한 바와 같다. 아미노알킬기의 구체예로서 아미노메틸기, 아미노에틸기, 1,2-디아미노에틸기, 아미노프로필기, 2-아미노프로필기, 2,3-디아미노프로필기 등을 들수 있으나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서， 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서, 용어 "알킬옥시기"는 알킬기가 산소원자와 연결되어 형성된 그룹을 가리키고， -ORa로 표시할 수 있으며， 여기서 Ra는 상기에서 정의한 알킬기이다. 알킬옥시기의 구체예로서 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기 등을 들수 있으며, 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기이나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서， 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서, 용어 "알킬술포닐기"는 -S(=O)2-Ra를 가리키며, 여기서 Ra는 상기에서 정의한 알킬기이다. 알킬술포닐기의 구체예로서 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 이소프로필술포닐기, N-부틸술포닐기, 이소부틸술포닐기, tert-부틸기술포닐기 등을 들수 있으며, 바람직하게는 메틸술포닐기이나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서， 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서, 용어 "알킬옥시알킬기"는 상기에서 정의한 알킬옥시기로 치환된 알킬기를 가리키며， 여기서 알킬기는 상기에서 정의한 바와 같다. 알킬옥시알킬기의 구체예로서 2-메톡시에틸기, 에톡시메틸기, 2-에톡시에틸기, 이소프로폭시메틸기, N-부톡시메틸기, 2-이소부톡시에틸기 등을 들수 있으며, 바람직하게는 2-메톡시에틸기이나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서， 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서, 용어 "알킬카르보닐기"는 -C(=O)Ra그룹을 가리키며， 여기서 Ra는 상기에서 정의한 알킬기이다. 알킬카르보닐기의 구체예로서 아세틸기, 이소프로피오닐기, tert-부티릴기 등을 들수 있으며, 바람직하게는 아세틸기이나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서， 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서, 용어 "알킬아미노기" 는 아미노기의 수소원자가 상기에서 정의한 알킬기로 치환된 그룹을 가리키고， 식-NHRa로 표시할 수 있으며， 여기서 Ra는 상기에서 정의한 알킬기이다. 알킬아미노기의 구체예로서 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, tert-부틸아미노기 등을 들수 있으며, 바람직하게는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기이나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서， 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서, 용어 "알킬아미노알킬기"는 상기에서 정의한 알킬아미노기로 치환된 알킬기를 가리키며， 여기서 알킬기는 상기에서 정의한 바와 같다. 알킬아미노알킬기의 구체예로서 CH3-NH-CH2-, C2H5-NH-CH2- 등을 들수 있으나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서， 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서, 용어 "디알킬아미노기" 는 아미노기의 두 수소원자가 각각 상기에서 정의한 알킬기로 치환된 그룹을 가리키고， 식-NRaRb로 표시할 수 있으며， 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 상기에서 정의한 알킬기이고, Ra 와 Rb는 동일하거나 상이하다. 디알킬아미노기의 구체예로서 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, (메틸)(에틸)아미노기 등을 들수 있으며, 바람직하게는 디메틸아미노기이나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서， 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서, 용어 "디알킬아미노알킬기" 는 상기에서 정의한 디알킬아미노기로 치환된 알킬기를 가리키며， 여기서 알킬기는 상기에서 정의한 바와 같다. 디알킬아미노알킬기의 구체예로서 디메틸아미노메틸기, 디에틸아미노에틸기, 디프로필아미노에틸기 등을 들수 있으나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서， 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서, 용어 "알킬아실아미노기"는 -NHC(=O)-Ra를 가리키며, 여기서 Ra는 상기에서 정의한 알킬기이다. 알킬아실아미노기의 구체예로서 CH3-C(=O)-NH-, C2H5-C(=O)-NH-, C3H7-C(=O)-NH-, (CH3)2CH-C(=O)-NH- 등을 들수 있으며, 바람직하게는 CH3-C(=O)-NH-이나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서， 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서, 용어 "알킬아미노아실기"는 -C(=O)-NHRa를 가리키며, 여기서 Ra는 상기에서 정의한 알킬기이다. 알킬아미노아실기의 구체예로서 CH3-NH-C(=O)-, C2H5-NH-C(=O)-, C3H7-NH-C(=O)-, (CH3)2CH-NH-C(=O)- 등을 들수 있으나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서， 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서, 용어 "시클로알킬기"는 탄소원자와 수소원자만으로 이루어진 안정적인 1가 비 방향족 단일고리 또는 다중고리의 탄화수소기를 가리키는 것으로, 축합고리시스템, 가교고리시스템을 포함할 수 있으며，3-15개 탄소원자，바람직하게 3-10개 탄소원자， 더욱 바람직하게3-8개 탄소원자， 가장 바람직하게3-6개 탄소원자를 가지는 포화 또는 불포화 고리이며, 임의의 적당한 탄소원자를 통해 단일 결합으로 분자의 기타 부분과 연결될 수 있다. 시클로알킬기의 구체예로서 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 1H-인데닐기, 2,3-디히드로인데닐기, 1,2,3,4- 테트라히드로-나프틸기, 5,6,7,8-테트라히드로-나프틸기, 8,9-디히드로-7H- 벤조시클로헵텐-6-일, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조헵텐기, 5,6,7,8,9,10- 헥사히드로-벤조시클로옥테닐기, 플루오레닐기, 비시클로[2.2.1]헵틸기, 7,7- 디메틸-비시클로[2.2.1]헵틸기, 비시클로[2.2.1]헵텐기, 비시클로 [2.2.2]옥틸기, 비시클로[3.1.1]헵틸기, 비시클로[3.2.1]옥틸기, 비시클로[2.2.2]옥테닐기, 비시클로[3.2.1]옥테닐기, 아다만틸기, 옥타히드로-4,7-메틸렌-1H-인데닐기 및 옥타히드로-2,5-메틸렌-시클로펜타디엔 등을 들수 있으며, 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 및 시클로헥실기이나, 이에 한정되는 것이 아니다. 시클로알킬기 중의 수소는 임의의 적합한 그룹에 의해 치환될 수 있으며, 예를 들어, 옥시기, 할로겐, 하이드록시기, 아미노기, 일차 아미노기, 이차 아미노기, 알킬기, 할로겐화알킬기, 알킬옥시기, 알킬카르보닐기, 알칼카르보닐아미노기, 카르복실기, 하이드록시알킬기, 아미노아실기, 아릴기, 헤테로시클로기, 우레이도기 등으로 치환될 수 있다.
본 발명에서， 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서, 용어 "시클로 알킬옥시기"는 RcO-를 가리키며，여기서 Rc는 상기에서 정의한 시클로 알킬기이다. 시클로알킬옥시기의 구체예로서 시클로프로필옥시기, 시클로부틸옥시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기, 시클로헵틸옥시기 등을 들수 있으나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서， 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서, 용어 "시클로 알킬카르보닐기"는 식Rc-C(=O)-를 가리키며, 여기서 Rc는 상기에서 정의한 시클로알킬기이다. 시클로알킬카르보닐기의 구체예로서 시클로프로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 시클로펜틸카르보닐기, 시클로헥실카르보닐기, 시클로헵틸카르보닐기 등을 들수 있으나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서， 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서， 용어 "헤테로시클로기(고리기)"는 2~12개 탄소원자와, 질소, 산소 및 유황으로 부터 선택한 1~6개 헤테로원자로 이루어진 3원~18원의 비방향족 고리기이다. 본 명세서에서 별도로 지적하지 않는 한, 헤테로시클로기는 단일고리, 이중고리, 삼중고리 또는 그 이상의 고리시스템일 수 있으며, 축합고리시스템 또는 가교고리 시스템을 포함할 수 있다. 본 발명의 목적으로 볼 때， 바람직하게 헤테로시클로기는 질소, 산소 및 유황에서 선택한1~3개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3원~8원의 비방향족 단일고리 또는 이중고리이며， 더욱 바람직하게는 질소, 산소 및 유황에서 선택한 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 4원~7원의 비방향족 단일고리기이고， 더욱 바람직하게는 질소, 산소 및 유황에서 선택한 1~2개 헤테로 원자를 포함하는 안정한 4원~6원, 더욱 바람직하게는 5원~6원의 비방향족 단일고리기이다. 헤테로시클로기 중의 질소, 탄소 또는 유황 원자는 임의로 산화될 수 있고； 질소원자는 임의로 4차암모늄화될 수 있으며； 헤테로시클로기는 부분 또는 완전 포화상태일 수 있다. 헤테로시클로기는 탄소원자 또는 헤테로원자를 통해 단일결합의 방식으로 분자의 기타 부분과 연결될 수 있다. 축합고리를 포함하는 헤테로시클로기 중에서， 분자의 기타 부분과의 연결점이 비방향족 고리원자인 전제하에서 하나 또는 복수의 고리는 아릴기 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 헤테로시클로기의 구체예로서 옥세타닐기(oxetanyl), 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸릴기, 피라닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오 피라닐기(tetrahydro-thiopyranyl), 1,1-디옥소테트라히드로티오피라닐기, 모르폴린기, 티오모르폴린기, 1,1-디옥소티오모르폴린기, 피페라지닐기, 피페리딜기, 옥사진기, 디옥살란기, 테트라히드로이소퀴놀리닐기, 데카히드로이 소퀴놀리닐기, 이미다졸리닐기, 이미다졸리디닐기, 퀴놀리지닐기, 티아졸리딘기, 이소티아졸리딘기, 이소옥사졸리디닐기, 디히드로인돌릴기, 옥타히드로인돌릴기, 옥타히드로이소인돌릴기, 피라졸리딘기, 프탈이미드기 등을 포함하며， 바람직하게는 옥세타닐기(oxetanyl), 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 1,1-디옥소테트라히드로티오피라닐기, 모르폴린기, 티오모르폴린기, 1,1-디옥소티오모르폴린기, 피페라지닐기, 피페리딜기 등을 들수 있으나, 이에 한정되는 것이 아니다. 헤테로시클로기 중의 수소는 임의의 적합한 그룹에 의해 치환될 수 있으며, 예를 들어, 할로겐, 하이드록시기, 아미노기, 일차 아미노기, 이차 아미노기, 알킬기, 할로겐화알킬기, 알킬옥시기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 알킬카르보닐기, 아미노아실기 등으로 치환될 수 있다.
본 발명에서， 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서， 용어 "헤테로시클로옥시기"는 RhO-를 가리키고， 여기서 Rh는 상기에서 정의한 헤테로시클로기이다. 헤테로시클로옥시기의 구체예로서 테트라히드로푸라닐옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기, 피페리딜옥시기, 피롤리딜옥시기 등을 들수 있으나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서， 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서， 용어 "헤테로시클로알킬기"는 하나 또는 복수의 상기에서 정의한 헤테로시클로기로 치환된 상기에서 정의한 알킬기를 가리킨다. 헤테로시클로알킬기의 구체예로서 테트라히드로푸릴알킬기, 테트라히드로피라닐알킬기(예를 들어, 테트라히드로피란-4-일메틸기 등), 피페리디닐알킬기(예를 들어, 1-메틸피페리딘-4-일메틸기 등), 피페라진알킬기, 모르폴리노알킬기(예를 들어, 모르폴린-4-일에틸기, 모르폴린-4-일프로필기 등), 피롤리디닐알킬기 등을 들수 있으나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서， 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서， 용어 "헤테로 시클로카보닐기"는 Rh-C(=O)-를 가리키고， 여기서 Rh는 상기에서 정의한 헤테로시클로기이다. 헤테로시클로카보닐기의 구체예로서 피페라지닐 카르보닐기(예를 들어, 4-메틸-피페라진-1-일카르보닐기 등), 피페리디닐 카르보닐기(예를 들어, 피페리딘-1-일카르보닐기 등), 모르폴린카르보닐기, 티오모르폴린카르보닐기 등을 들수 있으나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서, 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서， 용어 "아릴기"는 6~18개(바람직하게 6~10개)탄소원자와 적어도 하나의 방향족고리를 포함하는 시스템을 가리킨다. 본 발명의 목적으로 부터 볼때, 아릴기는 단일고리시스템, 이중고리시스템, 삼중고리시스템 또는 그 이상의 고리시스템일 수 있으며， 축합고리 또는 가교고리 시스템을 포함할 수 있다. 아릴기는 방향족 고리원자를 통해 단일결합으로 분자의 기타 부분과 연결된다. 아릴기는 임의의 적합한 위치에서 할로겐, 하이드록시기, 아미노기, 알킬기, 시클로알킬기, 할로겐화 알킬기, 하이드록시알킬기, 알킬옥시기, 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 치환된 아미노아실기, 헤테로시클로알킬아실기, 헤테로시클로카보닐기 등으로부터 선택된 하나 또는 복수의 치환기로 치환될 수 있다. 아릴기의 구체예로서 페닐기, 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트레닐기 등을 포함하며, 바람직하게 페닐기를 들수 있으나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서， 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서 용어 "헤테로 아릴기" 는 고리내에 질소, 산소 및 유황에서 선택한 1~4개의 헤테로원자와， 적어도 하나의 방향족고리를 포함하는 5원~16원 고리시스템 그룹을 가리킨다. 본 명세서에서 별도로 설명하지 않는 한, 헤테로아릴기는 단일고리, 이중고리, 삼중고리 또는 그 이상의 고리시스템일 수 있고， 연결점이 방향족 고리원자인 전제하에서 축합고리 시스템 또는 가교고리 시스템을 포함할 수 있다. 헤테로 아릴기 중의 질소, 탄소 또는 유황원자는 임의로 산화될 수 있으며； 질소원자는 임의로 4차암모늄화될 수 있다. 본 발명의 목적으로 볼 때, 바람직하게 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 유황에서 선택한 헤테로원자를 1~3개 포함하는 안정한 5원~12원의 방향족 단일고리기 또는 이중고리기이고， 더욱 바람직하게는 질소, 산소 및 유황에서 선택한 헤테로원자를1~2개 포함하는 5원~10원의 방향족 단일고리기이다. 헤테로아릴기의 구체예로서 티에닐기, 벤조티에닐기, 푸릴기, 피롤기, 이미다졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 피라졸릴기, 벤조피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딘기, 피라지닐기, 트리아지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 인돌리지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸일기, 이소인다졸일기, 프릴닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 이질소나프틸기, 나프티리딘기, 퀴녹살리닐기, 푸테리디닐기, 카르바졸릴기, 카르볼린기, 페난트리딜기, 페난트롤린기, 아크리딘일기, 페나진일기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조티에닐기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 옥사트리아졸릴기, 시놀린기, 퀴나졸린일기, 페닐티오기, 인돌리진기, o-페난트롤린기, 페녹사진기, 페노티아진기, 2,3- 디히드로-1H-이소인돌릴기, 벤조[1,3]디옥솔기, 2,3-다히드로-벤조[1,4]디옥센, 1,2,3,4-테트라히드로-피롤로 [1,2-a] 피라진기, 4,5,6,7-테트라히드로벤조 [b]티에닐기, 나프토피리딘기, 이미다조[1,2-a]피리딘기 등을 들수 있으며, 바람직하게 피롤기, 피라졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리딘기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 벤조티에닐기, 벤조티아졸릴기, 인다졸릴기, 2,3-디히드로-1H-이소인돌일기, 벤조[1,3] 디옥솔기, 2,3-디히드로-벤조[1,4] 디옥센, 1,2,3,4-테트라히드로-피롤로 [1,2-a]피라진기를 들수 있으나, 이에 한정되는 것이 아니다. 헤테로아릴기는 임의의 적합한 위치에서 옥시기, 할로겐, 하이드록시기, 아미노기, 알킬기, 시클로알킬기, 할로겐화 알킬기, 하이드록시알킬기, 알킬옥시기, 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환 아미노아실기,헤테로시클로알킬아실기, 헤테로시클로카보닐기 등으로부터 선택된 하나 또는 복수의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명에서 “임의의”, “임의로” 또는 “임의적으로”는 후술하는 이벤트 또는 상황이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있음을 표시하며, 또한 상기 이벤트 또는 상황이 발생하는 정황과 발생하지 않는 정황이 동시에 존재하는 것도 포함한다. 예를 들어, “임의로 하나 또는 복수의 할로겐으로 치환된 알킬기”는 알킬기가 치환되지 않는 상황, 하나 또는 복수의 할로겐으로 치환된 상황을 표시하거나，치환된 알킬기와 비치환 알킬기가 동시에 존재하는 상황도 포함한다.
“입체이성질체”는 동일 원자로 구성되고 동일 결합으로 결합되지만， 서로 다른 입체구조를 가지는 화합물을 가리킨다. 입체이성질체는 거울상 이성질체 및 부분 입체이성질체를 포함하며, 부분 입체이성질체는 시스-트랜스 이성질체(즉, 기하 이성질체) 및 형태이성질체를 포함한다. 본 발명은 각종 입체이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다.
“호변이성질체”는 양자(protonic)가 분자의 한 원자에서 동일 분자의 다른 원자로 전이되어 형성된 이성질체이다. 본 발명의 식I의 화합물의 모든 호변이성질체는 전부 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명에서, 용어 “약학적으로 허용가능한 염”은 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 약학적으로 허용가능한 염기 부가염을 포함한다.
“약학적으로 허용가능한 산 부가염”은 유리 염기의 생물효력을 보류하면서도 부작용이 없는, 무기산 또는 유기산과 형성된 염을 가리킨다. 상기 무기산은 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다. 상기 유기산은 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 카프로산, 카프린산, 운데실렌산, 글리콜산, 글루코닉산, 젖산, 옥살산, 세바스산, 아디프산, 글루타르산, 말론산, 말레인산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 신남산, 라우르산, 사과산, 글루타민산, 피로글루타민산, 아스파라긴산, 벤조산, 메탄술폰산, p-톨루엔 술폰산, 알긴산, 아스코르브산(ascorbic acid), 살리실산, 4-아미노살리실산, 나프탈렌디설폰산 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다. 상기 염은 당 업계에서 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
“약학적으로 허용가능한 염기 부가염”은 유리산의 생물효력을 보류하면서도 부작용이 없는 염을 가리킨다. 상기 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리산에 첨가하여 제조한 것이다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 철염, 아연염, 구리염, 망간염, 알루미늄염 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게 무기염은 암모늄염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 마그네슘염이다. 유기 염기로부터 유래된 염은 제 1급 아민, 제 2급 아민 및 제 3급 아민류; 천연적으로 치환된 아민, 고리상 아민 및 염기성 이온 교환 수지를 포함하는 치환 아민류가 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디메틸에탄올아민, 2-디메틸에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루코사민, 테오브로민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민수지 등이 있으나, 이에 한정되는것은 아니다.
전하를 띤 관능기의 수량 및 양이온 또는 음이온의 원자가에 따라， 본 발명의 화합물은 복수의 양이온 또는 음이온을 포함할 수 있다.
통상적으로， 결정화 작용에 의해 본 발명 화합물의 용매화물을 생성한다. 본 발명에서， “용매화물”은 하나 또는 복수의 본 발명의 화합물 분자와 하나 또는 복수의 용매 분자를 포함하는 집합체를 가리킨다. 이들은 용매 중에서 반응하거나 또는 용매 중에 침전 석출되거나 또는 결정화된다. 용매는 물일 수 있으며，이 경우의 용매화물은 수화물이다. 또는, 용매는 유기용매일 수도 있다. 본 발명 화합물의 용매화물도 본 발명의 범위내에 속한다.
본 발명에서，“약물조성물”은 본 발명의 화합물과 본 기술분야에서 통상적으로 허용가능한 생물활성 화합물을 포유동물(예를들어 사람)에 전달하는 매개물을 포함하는 제제이다. 상기 매개물은 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함한다. 본 발명의 약물조성물은 단일 제형이거나 또는 복수의 제형의 조합일 수 있다.
본 발명에서， “약학적으로 허용가능한 보조제”는 관련 정부 관리부문에 의해 허가되어 사람 또는 가축에 사용가능한 임의의 어주번트, 담체, 부형제, 활택제， 감미료， 희석제， 방부제， 염료/착색제， 착향제， 계면활성제， 습윤제， 분산제， 서스펜션화제， 온정제， 등장화제，용매 또는 유화제를 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 본 발명은 하기 구조식I를 포함하는 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112018024807969-pct00002
식I
상기 구조식I에서,
A는 아릴기 또는 헤테로아릴기이고， 임의로 하나 또는 복수의 R1로 치환될 수 있으며;
L는 O, S 및 NR2중에서 선택되며；
G는 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로 아릴기이고， 임의로 하나 또는 복수의 R3으로 치환될 수 있으며;
Z는 아릴기 또는 헤테로아릴기이고， 임의로 하나 또는 복수의 R4로 치환될 수 있으며;
R1은 각각 독립적으로 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 하이드록시기, 할로겐, 할로겐화알킬기, 하이드록시알킬기, 알킬옥시알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아미노알킬기, 알킬아미노알킬기, 디알킬아미노알킬기, 알킬옥시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 카르복실기 및 알킬술포닐기 중에서 선택되며；
R2는 수소 및 알킬기 중에서 선택되며；
R3은 각각 독립적으로 하이드록시기, 옥시기, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 하이드록시알킬기, 알킬옥시기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클로옥시기, 알킬아실아미노기, 알킬카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 헤테로시클로카르보닐기 및 알킬아미노아실기 중에서 선택되며；
R4는 각각 독립적으로 알킬기, 시아노기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 옥시기, 할로겐화알킬기, 하이드록시알킬기, 알킬옥시알킬기, 헤테로시클로알킬기, 헤테로시클로카르보닐기 및 R4aR4bNC(=O)- 중에서 선택되며；
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 할로겐화알킬기, 시클로알킬기, 하이드록시알킬기, 알킬옥시알킬기, 헤테로시클로알킬기, 헤테로아릴알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 및 헤테로아릴기 중에서 선택되며；
상기 R1, R3, R4, R4a 및 R4b 중에서， 상기 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서 임의로 독립적으로 알킬기 및 옥시기 중에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기로 치환될 수 있으며；
상기 헤테로시클로기 및 상기 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 유황 중에서 선택되는 하나 또는 복수의 헤테로 원자를 포함한다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， A는 아릴기 또는 헤테로 아릴기이며， 임의로 하나 또는 복수의 상기에서 정의한 R1로 치환될 수 있으며， 상기 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 유황 중에서 선택한 하나, 두개 또는 세개의 헤테로 원자를 포함한다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， A는 임의로 상기에서 정의한 하나 또는 복수의 R1로 치환된 C6- 12아릴기이다. 일부 실시방식에 따르면， A는 임의로 상기에서 정의한 하나 또는 복수의 R1로 치환된 페닐기이다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， A는 임의로 상기에서 정의한 하나 또는 복수의 R1로 치환된 5~12원 헤테로아릴기이다. 일부 실시방식에 따르면， A는 임의로 상기에서 정의한 하나 또는 복수의 R1로 치환된 5~10원 헤테로아릴기이다. 상기 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 유황 중에서 선택한 하나, 두개 또는 세개의 헤테로 원자를 포함한다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면，A는 임의로 상기에서 정의한 하나 또는 복수의 R1로 치환된 피롤기, 피라졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 피리딘기, 피리미딘기, 피리다지닐기, 인다졸릴기, 벤조[1,3]디옥솔-4 또는 5-일 (
Figure 112018024807969-pct00003
또는
Figure 112018024807969-pct00004
) 또는 2,3-디히드로-벤조[1,4] 디옥센-5 또는 6-일(
Figure 112018024807969-pct00005
또는
Figure 112018024807969-pct00006
)이다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， A는 임의로 상기에서 정의한 하나 또는 복수의 R1로 치환된 피롤기, 피라졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 피리딘기, 피리미딘기, 피리다지닐기, 벤조[1,3]디옥솔-5-일 또는 2,3-디히드 로-벤조[1,4]디옥센-5-일이다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， A는 임의로 상기에서 정의한 하나 또는 복수의 R1로 치환된 피라졸릴기, 푸릴기 또는 피리딘기이다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， 각 R1은 독립적으로 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 하이드록시기, 할로겐, 할로겐화알킬기, 하이드록시알킬기, 알킬옥시알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아미노알킬기, 알킬아미노알킬기, 디알킬아미노알킬기, 알킬옥시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 카르복실기 및 알킬술포닐기 중에서 선택된다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， 각 R1은 독립적으로 할로겐, 하이드록시기, 알킬기, 할로겐화알킬기, 헤테로시클로기, 알킬옥시알킬기, 알킬옥시기, 아미노기, 디알킬아미노기, 카르복실기 및 알킬술포닐기 중에서 선택된다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， 각 R1은 독립적으로 할로겐, 하이드록시기, 알킬기, 할로겐화알킬기, 알킬옥시기, 알킬옥시알킬기 및 헤테로시클로기 중에서 선택된다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면，각 R1은 독립적으로 알킬기이다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면，A는
Figure 112018024807969-pct00007
중 에서 선택된다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면，A는
Figure 112018024807969-pct00008
중 에서 선택된다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면，A는
Figure 112018024807969-pct00009
중 에서 선택된다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， A가 페닐기일 경우，R1은 알킬옥시기, 디알킬아미노기, 카르복실기 및 알킬술포닐기가 아니다. 식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， A가 피리딘기일 경우， R1은 아미노기가 아니다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면，L는 O이다. 또 다른 실시방식에 따르면， L는 S이다. 또 다른 실시방식에 따르면， L는 NR2이며， 여기서 R2는 수소이다. 또 다른 실시방식에 따르면， L는 NR2이며， 여기서 R2는 알킬기이고， 바람직하게는 C1- 6알킬기이며， 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면，G는 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이며， 임의로 하나 또는 복수의 상기에서 정의한R3으로 치환될 수 있으며，여기서 상기 헤테로시클로기 및 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 유황 중에서 선택한 하나, 두개 또는 세개의 헤테로 원자를 포함한다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， G는 임의로 하나 또는 복수의 상기에서 정의한 R3으로 치환된 C1- 6알킬기이다. 일부 실시방식에 따르면， G는 임의로 하나 또는 복수의 상기에서 정의한R3으로 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 또는 부틸기이다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면，G는 임의로 하나 또는 복수의 상기에서 정의한R3으로 치환된 C3- 8시클로알킬기이고， 바람직하게는 C3- 6시클로알킬기이며，더욱 바람직하게는 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기이다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， G는 임의로 하나 또는 복수의 상기에서 정의한 R3으로 치환된 3~8원의 헤테로시클로기이고， 바람직하게는 4~6원의 헤테로시클로기이며， 상기 헤테로시클로기는 유황, 산소, 질소 중에서 선택한 하나, 두개 또는 그 이상의 헤테로 원자를 포함한다. 일부 실시방식에 따르면， G는 임의로 하나 또는 복수의 상기에서 정의한 R3으로 치환된 옥세타닐기(oxetanyl), 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기 또는 피페리디닐기이다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， G는 임의로 하나 또는 복수의 상기에서 정의한 R3으로 치환된 C6- 10아릴기이다. 일부 실시방식에 따르면， G는 임의로 하나 또는 복수의 상기에서 정의한 R3으로 치환된 페닐기이다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， G는 임의로 하나 또는 복수의 상기에서 정의한 R3으로 치환된 5~6원의 헤테로아릴기이며， 상기 헤테로아릴기는 유황, 산소, 질소 중에서 선택한 하나, 두개 또는 세개의 헤테로 원자를 포함한다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， G는 임의로 하나 또는 복수의 상기에서 정의한 R3으로 치환된 C1- 6알킬기, C3- 6시클로알킬기, C6- 10아릴기 또는 4~6원의 헤테로시클로기이며， 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 옥세타닐기 (oxetanyl), 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 피페리디닐기, 테트라히드로티오피라닐기 또는 페닐기이다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， G는 임의로 하나 또는 복수의 상기에서 정의한 R3으로 치환된 C1- 6알킬기, C3- 6시클로알킬기 또는 4-6원의 헤테로시클로기이며， 바람직하게는 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 옥세타닐기(oxetanyl), 테트라히드로푸릴기 또는 테트라히드로피라닐기이다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， 각 R3은 독립적으로 하이드록시기, 옥시기, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 하이드록시알킬기, 알킬옥시기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클로옥시기, 알킬옥시알킬기, 알킬아실아미노기, 알킬카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 헤테로시클로카르보닐기 또는 알킬아미노아실기 중에서 선택되며， 여기서 상기 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서， 임의로 독립적으로 알킬기 및 옥시기 중에서 선택한 하나 또는 복수의 치환기로 치환되며； 그 중 상기 헤테로시클로기 및 헤테로아릴기는 질소, 산소, 유황 중에서 선택한 하나, 두개 또는 세개의 헤테로 원자를 포함한다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， 각 R3은 독립적으로 하이드록시기, 알킬기, 헤테로시클로기, 하이드록시알킬기 및 알킬옥시기 중에서 선택된다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면，각 R3은 독립적으로 하이드록시기, 옥시기, 알킬기, 헤테로시클로기, 헤테로아릴기, 하이드록시알킬기, 알킬옥시기, 알킬아실아미노기, 알킬카르보닐기 또는 알킬아미노아실기 중에서 선택되며， 여기서 상기 헤테로시클로기 및 헤테로아릴기는 질소, 산소, 유황 중에서 선택한 하나, 두개 또는 세개의 헤테로 원자를 포함하며，임의로 독립적으로 하나 또는 복수의 알킬기 및 옥시 중에서 선택한 치환기로 치환된다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， 각 R3은 독립적으로 하이드록시기, 옥시기, C1- 6알킬기, 5~6원의 헤테로시클로기, 5~6원의 헤테로아릴기, 하이드록시C1 -6알킬기, C1- 6알킬옥시기, C1- 6알킬아실아미노기, C1- 6알킬카르보닐기 또는 C1- 6알킬아미노아실기 중에서 선택되며， 여기서 상기 5~6원의 헤테로시클로기 및 5~6원의 헤테로아릴기는 질소, 산소, 유황 중에서 선택한 하나, 두개 또는 세개의 헤테로 원자를 포함하며， 임의로 독립적으로 하나 또는 복수의 알킬기 및 옥시기 중에서 선택한 치환기로 치환된다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， 각 R3은 독립적으로 메틸기, 하이드록시기, 옥시기, 하이드록시메틸기, 메톡시기, CH3NHC(=O)-, CH3C(=O)NH-, 아세틸기, 테트라히드로푸릴기, 피페리디닐기, 1-메틸- 피페리디닐기, 테트라히드로피라닐기, 모르폴린기 또는 피리딘기 중에서 선택된다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면，G는
Figure 112018024807969-pct00010
중에서 선택된다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면，G는
Figure 112018024807969-pct00011
중 에서 선택된다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， Z는 임의로 하나, 2개 또는 그 이상의 상기에서 정의한 R4로 치환된 아릴기이다. 식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， Z는 임의로 하나, 둘 또는 그 이상의 상기에서 정의한 R4로 치환된 C6- 12아릴기이다. 일부 실시방식에 따르면， Z는 임의로 하나, 둘 또는 그 이상의 상기에서 정의한 R4로 치환된 페닐기이다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， Z는 임의로 하나, 둘 또는 그 이상의 상기에서 정의한 R4로 치환된 헤테로아릴기이며， 바람직하게는 5~12원의 헤테로아릴기이며， 더욱 바람직하게는 5~10원의 헤테로아릴기이며， 상기 헤테로아릴기는 질소, 산소, 유황 중에서 선택한 하나, 두개 또는 세개의 헤테로 원자를 포함한다. 일부 실시방식에 따르면， Z는 임의로 하나, 둘 또는 그 이상의 상기에서 정의한 R4로 치환된 5~10원의 헤테로아릴기이며， 바람직하게는 피롤기, 피라졸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 피리딘기, 벤조티에닐기, 벤조티아졸릴기, 인다졸릴기, 2,3-디히드로-1H-이소인돌-4 또는 5-일(
Figure 112018024807969-pct00012
또는
Figure 112018024807969-pct00013
) 또는 1,2,3,4-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피라진-6,7 또는 8일(
Figure 112018024807969-pct00014
,
Figure 112018024807969-pct00015
또는
Figure 112018024807969-pct00016
)이다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면，Z는임의로 하나, 둘 또는 그 이상의 상기에서 정의한 R4로 치환된 5~10원의 헤테로아릴기이며， 바람직하게는 피롤기, 피라졸릴기, 티에닐기, 이소티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 인다졸릴기, 2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일(
Figure 112018024807969-pct00017
) 또는 1,2,3,4-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피라진-7-일(
Figure 112018024807969-pct00018
)이다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， Z는 임의로 하나, 둘 또는 그 이상의 상기에서 정의한 R4로 치환된 5~10원의 헤테로아릴기이며， 바람직하게는 피롤기, 피라졸릴기, 티에닐기, 이소티아졸릴기, 인다졸릴기 또는 2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일이다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， R4는 각각 독립적으로 알킬기, 시아노기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 옥시기, 할로겐화알킬기, 하이드록시알킬기, 알킬옥시알킬기, 헤테로시클로알킬기, 헤테로시클로카르보닐기 및 R4aR4bNC(=O)- 중에서 선택되며, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 할로겐화알킬기, 시클로알킬기, 하이드록시알킬기, 알킬옥시알킬기, 헤테로시클로알킬기, 헤테로아릴알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기 중에서 선택되며, 여기서 상기 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서， 임의로 독립적으로 옥시기 및 알킬기 중에서 선택된 하나 또는 복수의 치환기로 치환되며， 그 중 상기 헤테로시클로기 및 헤테로아릴기는 질소, 산소, 유황 중에서 선택한 하나, 두개 또는 세개의 헤테로 원자를 포함한다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면，R4는 각각 독립적으로 알킬기, 옥시기, 시아노기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 할로겐화알킬기, 하이드록시알킬기, 헤테로시클로카르보닐기 또는 R4aR4bNC(=O)- 중에서 선택되며, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 할로겐화알킬기, 시클로알킬기, 알킬옥시알킬기, 헤테로시클로알킬기, 헤테로아릴알킬기 및 헤테로시클로기 중에서 선택되며, 그 중 상기 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서， 임의로 독립적으로 알킬기 및 옥시기 중에서 선택된 하나 또는 복수의 치환기로 치환되며， 그 중 상기 헤테로시클로기 및 상기 헤테로아릴기는 질소, 산소, 유황 중에서 선택한 하나, 두개 또는 세개의 헤테로 원자를 포함한다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， 각 R4는 독립적으로 알킬기, 옥시기, 헤테로시클로기, 헤테로아릴기, 할로겐화알킬기, 하이드록시알킬기, 헤테로시클로카르보닐기 또는 R4aR4bNC(=O)- 중에서 선택되고, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 할로겐화알킬기, 시클로알킬기, 알킬옥시알킬기, 헤테로시클로알킬기, 헤테로아릴알킬기 또는 헤테로시클로기 중에서 선택되며, 여기서 상기 헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서， 임의로 독립적으로 옥시기 및 알킬기 중에서 선택된 하나 또는 복수의 치환기로 치환되며， 상기 헤테로시클로기 및 헤테로아릴기는 질소, 산소, 유황 중에서 선택한 하나, 두개 또는 세개의 헤테로 원자를 포함한다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， 각 R4는 독립적으로 C1- 6알킬기, 옥시기, 시아노기, C3- 6시클로알킬기, 5~6원의 헤테로시클로기, C6- 10아릴기, 5~6원의 헤테로아릴기, 할로겐화C1 - 6알킬기, 하이드록시C1 - 6알킬기, 5~6원의 헤테로시클로카르보닐기 또는 R4aR4bNC(=O)- 중에서 선택되고, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, C1- 6알킬기, 할로겐화C1 - 6알킬기, C3- 6시클로알킬기, C1- 6알킬옥시C1 - 6알킬기, 5~6원의 헤테로시클로C1 -6알킬기, 5~6원의 헤테로아릴C1 - 6알킬기 또는 5~6원의 헤테로시클로기 중에서 선택되며, 여기서 상기 C3- 6시클로알킬기, 5~6원의 헤테로시클로기, C6- 10아릴기 및 5~6원의 헤테로아릴기는 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서， 임의로 독립적으로 옥시기 및 C1- 6알킬기 중에서 선택한 하나 또는 복수의 치환기로 치환되며， 그 중 상기 헤테로시클로기 및 헤테로아릴기는 질소, 산소, 유황 중에서 선택한 하나, 두개 또는 세개의 헤테로 원자를 포함한다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， 각 R4는 독립적으로 C1- 6알킬기, 옥시기, 5~6원의 헤테로시클로기, 5~6원의 헤테로아릴기, 할로겐화C1 - 6알킬기, 하이드록시C1 -6알킬기, 5~6원의 헤테로시클로카르보닐기 또는 R4aR4bNC(=O)- 중에서 선택되고, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, C1- 6알킬기, 할로겐화C1 - 6알킬기, C3- 6시클로알킬기, C1- 6알킬옥시C1 - 6알킬기, 5~6원의 헤테로시클로C1 - 6알킬기, 5~6원의 헤테로아릴C1 -6알킬기 또는 5~6원의 헤테로시클로기 중에서 선택되며, 여기서 상기 5~6원의 헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서， 임의로 독립적으로 옥시기 및 C1- 6알킬기 중에서 선택한 하나 또는 복수의 치환기로 치환되며， 그 중 상기 헤테로시클로기 및 헤테로아릴기는 질소, 산소, 유황 중에서 선택한 하나, 두개 또는 세개의 헤테로 원자를 포함한다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， 각 R4는 독립적으로 옥시기, 시아노기, 메틸기, 2-플루오로에틸기, 2-하이드록시에틸기, 시클로헥실기, 테트라히드로피라닐기, 1-메틸피페리디닐기, 모르폴린기, 4-아세틸모르폴린기, 페닐기, 피리딘기, NH2-C(=O)-, CH3-NH-C(=O)-, C2H5-NH-C(=O)-, C3H6-NH-C(=O)-, (CH3)2C-NH-C(=O)-, (CH3)2N-C(=O)-, CH2FCH2-NH-C(=O)-, CHF2CH2-NH-C(=O)- ,CF3CH2-NH-C(=O)-, CH3OC2H4-NH-C(=O)-,테트라히드로푸릴-4-일-CH2-NH-C(=O)-, 1-메틸-피페리딘-4-일-CH2-NH-C(=O)-, 티오펜-2-일-CH2-NH-C(=O)-, 시클로프로필-NH-C(=O)-, 시클로헥실-NH-C(=O)-, 테트라히드로푸릴 -3-일-NH-C(=O)-, 1-메틸-피페리딘-4-일-NH-C(=O)-, 테트라히드로푸릴-4-일-NH-C(=O)-, 피페리딘-1-일카르보닐기, 4-메틸-피페라진-1-일카르보닐기, 모르폴린-4-일카르보닐기, 티오모르폴린-4-일카르보닐기, 1,1-디옥시티오모르폴린-4-일카르보닐기 중에서 선택된다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면，Z는
Figure 112018024807969-pct00019
Figure 112018024807969-pct00020
중 에서 선택된다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면，Z는
Figure 112018024807969-pct00021
가 아니다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면，Z는
Figure 112018024807969-pct00022
Figure 112018024807969-pct00023
중 에서 선택된다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， A는 페닐기 또는 5~10원의 헤테로아릴기이고， 임의로 하나 또는 복수의 R1로 치환되며； L는 O 또는 NR2중에서 선택되며； G는 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기 또는 아릴기이며， 임의로 하나 또는 복수의 R3으로 치환되며； Z는 페닐기 또는 5~10원의 헤테로아릴기이고， 임의로 하나 또는 복수의 R4로 치환되며； 각 R1은 독립적으로 할로겐, 하이드록시기, 알킬기, 할로겐화알킬기, 헤테로시클로기, 알킬옥시알킬기, 알킬옥시기, 아미노기, 디알킬아미노기, 카르복실기 및 알킬술포닐기 중에서 선택되며； R2는 수소 및 알킬기 중에서 선택되며； 각 R3은 독립적으로 하이드록시기, 옥시기, 알킬기, 헤테로시클로기, 헤테로아릴기, 하이드록시알킬기, 알킬옥시기, 알킬아실아미노기, 알킬카르보닐기 및 알킬아미노아실기 중에서 선택되며； 각 R4는 독립적으로 알킬기, 옥시기, 시아노기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 할로겐화알킬기, 하이드록시알킬기, 헤테로시클로카르보닐기 및 R4aR4bNC(=O)- 중에서 선택되며； R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 할로겐화알킬기, 시클로알킬기, 알킬옥시알킬기, 헤테로시클로알킬기, 헤테로아릴알킬기 및 헤테로시클로기 중에서 선택되며； 여기서 R4, R4a 및 R4b에 있어서， 상기 헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서， 임의로 독립적으로 알킬기 및 옥시기 중에서 선택한 하나 또는 복수의 치환기로 치환되며； 그 중 상기 헤테로시클로기 및 상기 헤테로 아릴기는 질소, 산소, 유황 중에서 선택한 하나, 두개 또는 세개의 헤테로 원자를 포함한다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， A는 C6- 10아릴기 또는 5~10원의 헤테로아릴기이며， 바람직하게는 페닐기, 피라졸릴기, 피리딘기, 피롤기, 푸릴기, 티에닐기, 피리다지닐기, 피리미딘기, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]다이옥센-5-일이고， 임의로 하나 또는 복수의 R1로 치환되며； L는 O 및 NR2 중에서 선택되며； G는 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기 또는 아릴기이며， 임의로 하나 또는 복수의R3으로 치환되며； Z는 C6- 10아릴기 또는 5~10원의 헤테로아릴기이며， 바람직하게는 페닐기, 피롤기, 이소티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 피라졸릴기, 티에닐기, 인다졸릴기, 2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일, 벤조티아졸릴기, 1,2,3,4-테트라히드로- 피롤로[1,2-a]피라진-7-일이고， 임의로 하나 또는 복수의 R4로 치환되며； 각 R1은 독립적으로 할로겐, 하이드록시기, 알킬기, 할로겐화알킬기, 헤테로시클로기, 알킬옥시알킬기 및 알킬옥시기 중에서 선택되며； R2 는 수소 및 알킬기 중에서 선택되며； 각 R3은 독립적으로 하이드록시기, 옥시기, 알킬기, 헤테로시클로기, 헤테로아릴기, 하이드록시알킬기, 알킬옥시기, 알킬아실아미노기, 알킬카르보닐기 및 알킬아미노아실기 중에서 선택되며； 각 R4는 독립적으로 알킬기, 옥시기, 시아노기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 할로겐화알킬기, 하이드록시알킬기, 헤테로시클로카르보닐기 및 R4aR4bNC(=O)- 중에서 선택되며； R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 할로겐화알킬기, 시클로알킬기, 알킬옥시알킬기, 헤테로시클로알킬기, 헤테로아릴알킬기 및 헤테로시클로기 중에서 선택되며； 여기서 R4, R4a 및 R4b에 있어서， 상기 헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서， 임의로 독립적으로 알킬기 및 옥시기 중에서 선택한 하나 또는 복수의 치환기로 치환되며； 그 중 상기 헤테로시클로기 및 상기 헤테로아릴기는 질소, 산소, 유황 중에서 선택한 하나 또는 복수의 헤테로 원자를 포함한다.
식I의 화합물의 일부 실시방식에 따르면， A는 C6- 10아릴기 또는 5~6원의 헤테로아릴기이며， 바람직하게는 페닐기, 피라졸릴기, 푸릴기 또는 피리딘기이며， 임의로 하나 또는 복수의 R1로 치환되며； L는 O 및 NR2 중에서 선택되며； G는 알킬기, 시클로알킬기 또는 헤테로시클로기이며， 임의로 하나 또는 복수의 R3으로 치환되며； Z는 5~10원의 헤테로아릴기이며， 바람직하게는 피롤기, 피라졸릴기, 티에닐기, 이소티아졸릴기, 인다졸릴기 또는 2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일이고， 임의로 하나 또는 복수의 R4로 치환되며； 각 R1은 독립적으로 알킬기이며； R2는 수소이며； 각 R3은 독립적으로 하이드록시기, 알킬기, 헤테로시클로기, 하이드록시알킬기 및 알킬옥시기 중에서 선택되며； 각 R4는 독립적으로 알킬기, 옥시기, 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 할로겐화알킬기, 하이드록시알킬기, 헤테로시클로카르보닐기 및 R4aR4bNC(=O)- 중에서 선택되며； R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 할로겐화알킬기, 시클로알킬기, 알킬옥시알킬기, 헤테로시클로기알킬기 및 헤테로시클로기 중에서 선택되며； 여기서 R4, R4a 및 R4b에 있어서， 상기 헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서， 임의로 독립적으로 알킬기 및 옥시기 중에서 선택한 하나 또는 복수의 치환기로 치환되며； 그 중 상기 헤테로시클로기 및 상기 헤테로아릴기는 질소, 산소, 유황 중에서 선택한 하나 또는 두개의 헤테로 원자를 포함한다.
일부 실시방식에 따르면，본 발명의 식I의 화합물은
Figure 112018024807969-pct00024
Figure 112018024807969-pct00025
Figure 112018024807969-pct00026
Figure 112018024807969-pct00027
Figure 112018024807969-pct00028
Figure 112018024807969-pct00029
Figure 112018024807969-pct00030
Figure 112018024807969-pct00031
Figure 112018024807969-pct00032
Figure 112018024807969-pct00033
Figure 112018024807969-pct00034
Figure 112018024807969-pct00035
Figure 112018024807969-pct00036
Figure 112018024807969-pct00037
Figure 112018024807969-pct00038
Figure 112018024807969-pct00039
Figure 112018024807969-pct00040
중 에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면 약물조성물에 관한 것으로， 상기 약물조성물은 하나 또는 복수의 본 발명의 식Ⅰ의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염， 및 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함한다.
본 발명의 약물조성물은 고체, 반고체, 액체 또는 기체 제제로 제조될 수 있으며, 예를 들어 정제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 페이스트제, 솔루션제, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔, 마이크로스피어 및 에어로졸로 제조될 수 있다.
본 발명의 약물조성물은 제약분야에서 이미 알려진 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어 주사투여를 목적으로 하는 약물조성물일 경우, 본 발명의 식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그를 멸균 증류수와 조합하여 솔루션제로 제조할 수 있다. 계면활성제를 첨가하여 균일용액 또는 현탁액의 형성을 촉진할 수 있다. 약물조성물을 제조하는 실제방법은 당업계의 공지기술로서, 예를 들어The Science and Practice of Pharmacy (제약과학과 실천)， 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000) 를 참고할 수 있다.
본 발명의 약물조성물의 투여 경로는 경구, 국소, 경피, 근육 내, 정맥 내, 흡입, 비 경구, 설하, 직장, 질 및 비강내를 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다. 예를 들어 경구투여에 적합한 제형은 캡슐제, 정제, 과립제 및 시럽제 등을 포함한다. 이러한 제제 중에 포함된 본 발명의 식I의 화합물은 고체분말 또는 과립； 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액； 유중수형 또는 수중유형의 에멀젼 등일 수 있다. 상기 제형은 활성 화합물과 하나 또는 복수의 담체 또는 보조재료를 사용하여 통상의 조제학적 방법에 따라 제조할 수 있다. 상기 담체는 활성 화합물 또는 기타 보조재료와 상용성이 있어야 한다. 고체 제제에 통상적으로 사용되는 무독성 담체는 만니톨, 유당, 전분, 스테아린산마그네슘, 셀룰로오스, 포도당, 자당 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다. 액체 제제에 사용되는 담체는 물, 생리식염수, 포도당수용액, 에틸렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다. 활성화합물은 상기 담체와 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다. 구체적인 투여 방식 및 제형은 화합물 자체의 물리 화학적 특성과 치료하고자 하는 질환의 엄중정도 등에 의해 결정된다. 통상의 기술자는 상기 요소와 자신이 장악한 지식을 결합하여 구체적인 투여 경로를 확정할 수 있다. 예를 들어 이준，《임상약리학》， 인민위생출판사，2008.06；정옥봉，임상제형 요소 및 합리적인 약물사용，의학지침，26(5)，2007；Howard C. Ansel, Loyd V. Allen, Jr., Nicholas G. Popovich저서，강지강 번역，《약물제형 및 투여 시스템》，중국의약과학기술출판사，2003.05를 참고할 수 있다.
본 발명의 식I의 화합물 또는 본 발명의 식I의 화합물을 포함하는 약물조성물은 하나 또는 복수의 기타 활성물질과 병용 또는 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 식I의 화합물 또는 본 발명의 식I의 화합물을 포함하는 약물조성물과 병용하여 사용할 수 있는 활성물질은： 면역 억제제, 글루코 코르티코이드, 비스테로이드 항염증제, 빈블라스틴(vinblastine)계 화합물, 파클리탁셀, DNA 손상제, Bcl-2 억제제, BTK 억제제, JAK 억제제, Hsp90 억제제, ALK 억제제, Flt3 억제제, PI3K 억제제 및 SYK 억제제를 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 식I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 IRAK4활성을 억제하는 약물의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 식I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물조성물의 IRAK4활성을 억제하는 약물의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 식I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물조성물의 IRAK4매개성 질환을 예방 또는 치료하는 약물의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
삭제
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 생물학적 시스템에서 IRAK4활성을 억제하는 방법에 관한 것으로， 생물학적 시스템에 본 발명의 식I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 사용하거나 또는 본 발명의 식I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물조성물을 사용하는것을 포함한다. 일부 실시방식에 따르면， 상기 생물학적 시스템은 효소, 세포, 포유동물을 가리킨다. 포유동물의 구체예로서 사람； 비인간 영장류동물(예를 들어, 침팬지, 기타 원숭이과 및 원숭이)； 예를 들어, 소, 말, 면양, 염소, 돼지와 같은 가축； 예를 들어, 토끼, 개, 고양이와 같은 집에서 기르는 동물；예를 들어, 설치류 동물로서의 랫드, 마우스 및 기니피그 등을 포함하는 실험 동물을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 포유동물(특히 사람)의 IRAK4활성을 억제하는 방법에 관한 것으로서， 상기 방법은 필요로 하는 포유동물(특히 사람)에게 치료 유효량의 본 발명의 식I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하거나 또는 필요로 하는 포유동물(특히 사람)에게 치료 유효량의 본 발명의 식I의 화합물 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, IRAK4매개성 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것으로， 상기 방법은 필요로 하는 포유동물(특히 사람)에게 치료 유효량의 본 발명의 식I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하거나 또는 필요로 하는 포유동물(특히 사람)에게 치료 유효량의 본 발명의 식I의 화합물 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 식I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염의, 면역 억제제, 글루코 코르티코이드, 비스테로이드 항염증제, 빈블라스틴계 화합물, 파클리탁셀, DNA 손상제, Bcl-2 억제제, BTK 억제제, JAK 억제제, Hsp90 억제제, ALK 억제제, Flt3 억제제, PI3K 억제제 및 SYK 억제제 중에서 선택한 하나 또는 복수의 활성물질과 연합하여 IRAK4매개성 질환을 치료하는 약물에 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 발명에서 언급한 면역억제제 중에서, 아자티오프린계 약물의 구체예로서 6-메르캅토프린, 아자티오프린 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다； 사이클로스포린계 약물의 구체예로서 사이클로스포린, 타크로리무스 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다； 생물학 제제의 구체예로서 항림프구글로불린, 항흉선세포글로불린, 항-Tac단클론항체, 바실릭시맙 단클론항체 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
글루코 코르티코이드의 구체예로서 히드로코르티손, 덱사메타손, 베타메타손, 프레드니손, 메틸 프레드니솔론 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
비스테로이드성 항염증제의 구체예로서 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 디클로페낙, 아세클로페낙, 로페콕시브, 세레콕시브 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
빈블라스틴계 화합물의 구체예로서 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
상기에서 언급한 DNA손상제 중， 질소머스터드계 화합물의 구체예로서 질소머스터드, 시클로포스파미드, 이소포스파미드 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다； 니트로소요소(nitrosourea)계 화합물의 구체예로서 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 니무스틴 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
Bcl-2억제제의 구체예로서 나비토클락스(Navitoclax), Obatoclax Mesylate등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
BTK억제제의 구체예로서 이브루티니브(Ibrutinib), HM71224등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
JAK억제제의 구체예로서 룩소리티니브(Ruxolitinib), Cerdulatinib, 토파시티니브(Tofacitinib), Baricitinib 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
Hsp90(열충격단백질90)억제제의 구체예로서 17-AAG, 17-DMAG, Luminespib, Ganetespib 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
ALK억제제의 구체예로서 크리조티닙(Crizotinib), 세리티닙(Ceritinib), Alectinib등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
Flt3억제제의 구체예로서 도비티닙(Dovitinib), 퀴자르티닙(Quizartinib), Tandutinib 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
PI3K억제제의 구체예로서 LY294002, Dactolisib, Pictilisib, Idelalisib, 부파리십(Buparlisib) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
SYK억제제의 구체예로서 포스타마티닙(Fostamatinib), R406, Entospletinib, 피세아타놀(Piceatannol) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에 있어서, 상기에서 언급한 IRAK4매개성 질환은 자가면역질환, 염증성질환, 면역체계 비정상인 상태 또는 질환, 혈전색전증질환 및 암증 등을 포함한다. 상기 자가면역질환 및 염증성질환은 류마티스 관절염, 골관절염, 연소성 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 건선, 건선성 관절염, 크론병, 궤양성 대장염 및 과민성 대장 증후군 등에서 선택된다. 상기 암증은 B세포 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 급성 골수성 백혈병, 미만성 거대B세포 림프종, 다발성 골수종, 재킷세포 림프종, 소림프구성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia)등에서 선택된다.
본 발명의 조성물은 의학적 실천 규범에 부합되는 방식으로 제조， 정량 및 투여된다. 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 본 발명의 화합물이 포유동물(예를 들어, 사람)에 투여될 경우 포유동물(예를 들어, 사람)의 질병 또는 병증을 충분히 효과적으로 치료할 수 있는 본 발명의 화합물의 량을 가리킨다. "치료 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 투여량은 사용하는 구체적인 화합물, 치료하고자 하는 구체적인 병증, 병증의 원인, 약물 타켓, 질환의 엄중정도, 투여방식 및 치료대상인 포유동물의 연령, 체중, 신체상황 등에 의해 결정되며，통상의 기술자가 자신이 장악한 지식 및 본 발명에서 공개한 내용에 따라 결정할 수 있다. 통상적으로 비경구 투여량은 1-200mg/kg일 수 있으며，경구 투여량은 1-1000mg/kg일 수 있다.
본 발명에서 제공하는 유효량의 범위는 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아니라， 바람직한 투여량의 범위를 표시하기 위해서이다. 또한 통상의 기술자는 개별적인 개체에 따라 가장 바람직한 투여량을 조절할 수 있다 (예를 들어, Berkow등 편집， Merck안내서， 제16판， Merck사， Rahway, N.J., 1992를 참조).
본 발명의 화합물의 제조
하기 기술방안은 예시적으로 본 발명의 화합물의 제조방법을 설명하기 위해 제공한다.
통상의 기술자는 이하의 설명에 있어서, 치환기의 조합이 안정된 화합물을 얻을 수 있는 경우에만，이러한 치환기의 조합이 허용된다는 것을 이해해야 할 것이다.
통상의 기술자가 이해해야 할 것은，하기의 방법 중에서， 중간체 화합물의 관능기는 적당한 보호기 "PG"로 보호해야 할 경우가 있다. 이러한 관능기는 하이드록시기, 아미노기, 메르캅토기 및 카르복시기를 포함한다. 적당한 하이드록시기 보호기는 트리알킬실릴기 또는 디아릴알킬실릴기(예를 들어 삼차부틸디메틸실릴기, 삼차부틸디페닐실릴기 또는 트리메틸실릴기), 테트라히드로피라닐기, 벤질기 등을 포함한다. 적당한 아미노기, 아미디노기 및 구아니딘기의 보호기는 삼차부톡시카르보닐기, 벤질옥시기카르보닐기 등을 포함한다. 적당한 메르캅토기 보호기는 -C(=O)-R"(그중 R"는 알킬기, 아릴기 또는 아릴알킬기이다), p-메톡시벤질기, 트리페닐메틸기 등을 포함한다. 적당한 카르복실기 보호기는 알킬에스테르, 아릴에스테르 또는 아릴알킬에스테르 등을 포함한다.
보호기는 통상의 기술자에 알려진 기술 및 본 발명에서 기재한 표준기술에 따라 도입 및 제거할 수 있다.
보호기의 사용에 대한 자세한 설명은Greene, T. W. P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organi Synthesis (유기합성 중에서의 보호기), (1999),4thEd.,Wiley에 기재되어 있다. 보호기는 폴리머 수지일 수도 있다.
본 발명의 식Ⅰ의 화합물은 이하 반응경로에서 제시한 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112018024807969-pct00041
여기서，각 식의 그룹 A, Z, L, G는 모두 상기 식I에서 정의한 바와 같다.
상기 반응경로는 다음과 같은 단계를 포함한다.
단계1： 식1의 화합물과 식2의 화합물을 커플링반응을 시켜 식3의 화합물을 얻는다.
이 단계에서, 반응은 구리 촉매의 존재하에서 진행될 수 있으며, 본 발명에서 사용할 수 있는 구리 촉매는 구리 아세테이트, 구리 황산염, 염화 구리 등에서 선택할 수 있다. 상기 조건하에서 사용할 수 있는 염기는 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등에서 선택할 수 있다. 반응온도는 80℃~160℃이다. 이 반응에 사용되는 용매는 디메틸설폭사이드, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 2-부탄올 및 물에서 선택할 수 있다.
단계2： 식3의 화합물과 식4의 화합물을 치환반응시켜 식5의 화합물을 얻는다.
이 단계에서, 반응은 염기의 존재하에서 진행될 수 있으며, 본 발명에 사용될 수 있는 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등 유기염기 중에서 선택할 수 있으며， 본 발명에 사용될 수 있는 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등 무기염기 중에서 선택할 수도 있다. 상기 반응은 산이 존재하는 조건 또는 중성 조건하에서 진행될 수 있으며, 이 반응에 사용되는 산은 염산, 트리플루오로아세트산, 염화수소의 1,4-디옥산용액, 아세트산, 황산 등에서 선택할 수 있다. 반응온도는 -80℃~140℃이다. 이 반응에 사용되는 용매는 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 디메틸설폭사이드, N-메틸피롤리돈 등에서 선택할 수 있다.
단계3： 식5화합물과 식6화합물을 치환반응시켜 대응하는 식I의 화합물을 얻는다.
상기 반응은 산이 존재하는 조건 또는 중성 조건하에서 진행될 수 있으며, 이 반응에 사용되는 산은 염산, 트리플루오로아세트산, 염화수소의 1,4-디 옥산용액, 아세트산, 황산 등에서 선택할 수 있다. 상기 반응은 염기의 존재하에서도 진행될 수 있으며, 상기 반응에서 사용할 수 있는 염기는 수산화 나트륨, 나트륨 tert-부톡사이드, 수소화나트륨 등 강염기 중에서 선택할 수 있다. 상기 반응은 팔라듐 촉매의 존재하에 진행될 수도 있다. 본 발명에서 사용할 수 있는 팔라듐 촉매는 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(Pd(PPh3)2Cl2), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4), 아세트산팔라듐(Ⅱ)(Pd(OAc)2), [1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]팔라듐디클로라이드(Bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride, Pd(dppf)Cl2) 및 염화팔라듐(PdCl2) 중에서 선택할 수 있다. 상기 조건하에서 사용할 수 있는 염기는 바람직하게 무기 염기이며， 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 탄산세슘 등이 있다. 반응온도는 80℃~160℃이다. 상기 반응에 사용되는 용매는 1,4-디옥산, 톨루엔, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 물 또는 이들의 혼합물 중에서 선택할 수 있다.
통상의 기술자는，상기 반응경로 및 제조방법은 단지 본 발명을 간단명료하게 설명하기 위해 제시하는 것으로, 본 발명을 한정하는 것이 아님을 이해해야 할 것이다. 적당한 반응원료(상업적으로 구매하여 얻거나 당 업계에 공지된 방법에 따라 제조하여 얻을 수 있다)를 선택하여 상기와 유사한 방법으로 본 발명의 식 I의 화합물을 얻을 수 있다.
실시예
아래에 기재된 실험, 합성방법 및 중간체는 본 발명을 설명하기 위해 제공하는 것으로, 본 발명의 범위를 한정하지 않는다
본 발명의 실험에서 사용하는 출발원료는 시약 공급업체에서 구매한 것이거나 통상의 기술자에게 알려진 방법에 따라 이미 알려진 원료로부터 제조한 것이다. 별도의 설명이 없는 한, 본 발명의 실시예에서 하기 조건을 이용한다.
온도의 단위는 섭시도(℃)이고; 실온은 18~25℃로 정의한다;
유기용매는 무수 황산마그네슘 또는 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고; 회전증발농축기를 사용하여 감압 승온 조건하에서 건조시킨다(예를 들어 15mmHg，30℃)；
고속 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리할 경우, 200~300메시의 실리카겔을 담체로 사용하며, TLC는 박층 크로마토그래피를 가리킨다;
통상적인 상황하에서, 반응 진도는 TLC 또는 LC-M를 통해 모니터링한다;
최종 제품의 검증은 핵자기공명(Bruker AVANCE300，300MHz) 및 LC-MS(Bruker esquine6000，Agilent1200series)로 완성한다.
실시예1
트랜스-4-[2-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]시클로헥산올의 제조
Figure 112018024807969-pct00042
단계1： 2,4-디클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조
Figure 112018024807969-pct00043
2,4-디클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(376mg, 2mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일)-1H-피라졸(832mg, 4mmol), 무수 아세트산 구리(363mg, 2mmol) 및 피리딘(158mg, 2mmol)을 디메틸설폭사이드(10mL)에 첨가했다. 반응용액을 110℃까지 가열하고， 밤새 교반한다. 반응용액을 실온까지 자연냉각시키고， 에틸아세테이트(50mL)를 첨가한 후， 여과하여 불용물을 제거하고， 여과액을 물(40mL×2)로 세척하며， 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압 농축한 후， N-헥산/에틸아세테이트(2/1, 30mL)의 혼합용액으로 고해（beating）하고， 여과하여 담황색 고체 150mg을 얻었다. 수율은 28.0%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 267.9.
단계2：트랜스-4-[2-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]시클로헥산올의 제조
Figure 112018024807969-pct00044
2,4-디클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(150mg, 0.56mmol), 트랜스-4-아미노시클로헥산올(129mg, 1.12mmol) 및 N, N-디이소 프로필에틸아민(217mg, 1.68mmol)을 N-부탄올(10mL)에 첨가했다. 반응용액을 3시간동안 환류시키고, 실온까지 자연 냉각시킨 후， 에틸아세테이트(15mL)를 첨가하여 희석하고, 물(10mL×2)로 세척했다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하고， N-헥산/에틸아세테이트(2/1, 30mL)의 혼합용액으로 고해（beating）하고， 여과하여 갈색 고체 110mg을 얻었다. 수율은 56.6%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 347.0.
단계3： 트랜스-4-[2-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)-5-(1-메틸-1H -피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]시클로헥산올의 제조
단계2의 산물(35mg, 0.1mmol), 3-메틸이소티아졸-5-일아민염산염(23mg, 0.15mmol), 탄산세슘(130mg, 0.4mmol), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸 크산텐(9mg, 0.015mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(9mg, 0.01mmol)을 1,4-디옥산/물(20/1, 1.5mL)에 용해시켰다. 반응용액을 100℃, 마이크로파 조건하에서 1 시간 동안 반응시켰다. 반응용액을 실온까지 냉각시키고 감압 농축한 후， 고속 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리하여(용리액：디클로로 메탄：메탄올=10:1)， 담황색 고체 3mg를 얻었다. 수율은 7.1%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 425.1； 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.03 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.24 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.57 (s, 1H), 6.37 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 4.17-4.25 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.53-3.62 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.13-2.18 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 2H), 1.10-1.57 (m, 4H).
유사한 출발 원료를 사용하여 실시예1에 기술된 방법과 유사한 합성 방법에 따라 하기 화합물 (표1)을 제조하였다.
Figure 112018024807969-pct00045
Figure 112018024807969-pct00046
Figure 112018024807969-pct00047
Figure 112018024807969-pct00048
Figure 112018024807969-pct00049
Figure 112018024807969-pct00050
Figure 112018024807969-pct00051
Figure 112018024807969-pct00052
Figure 112018024807969-pct00053
Figure 112018024807969-pct00054
Figure 112018024807969-pct00055
실시예45
N 2-(1-시클로헥실-1H-피라졸-4-일)-N 4-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조：
Figure 112018024807969-pct00056
단계1： 2,4-디클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d] 피리미딘의 제조
Figure 112018024807969-pct00057
2,4-디클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(376mg,2mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5- 테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(832mg, 4mmol), 무수 아세트산 구리(363mg, 2mmol) 및 피리딘(158mg, 2mmol)을 디메틸설폭사이드(10mL)에 첨가했다. 반응용액을 110℃까지 가열하고， 밤새 교반했다. 반응용액을 실온까지 자연냉각시키고, 에틸아세테이트(50mL)을 첨가하고， 여과하여 불용물을 제거하고， 여과액을 물로 세척하여(40mL×2)， 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압 농축한 후， N-헥산/에틸아세테이트(2/1, 30mL)의 혼합용액으로 고해하고， 여과하여 담황색 고체150mg를 얻었다. 수율은 28.0%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 267.9.
단계2： [2-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d] 피리미딘-4-일]이소프로필아민의 제조
Figure 112018024807969-pct00058
2,4-디클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(150mg, 0.56mmol), 이소프로필아민(59mg, 1mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (217mg, 1.68mmol)을 에탄올(10mL)에 첨가했다. 반응용액을 3시간동안 환류시키고, 실온까지 자연 냉각시켜， 농축한 후 에틸아세테이트(15mL)를 첨가하여 희석하고, 물(10mL×2)로 세척했다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 황색 고체 150mg을 얻었다. 수율은 92.4%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 291.3.
단계3：1-시클로헥실-1H-피라졸-4-일아민의 제조
Figure 112018024807969-pct00059
4-니트로-1H-피라졸(220mg, 2mmol), 브로모시클로헥산(650mg, 4mmol), 탄산칼륨(276mg, 2mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 첨가하여, 실온에서 밤새 교반한 후， 반응용액을 물(50mL)로 희석시키고, 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출했다. 유기상을 수집하여 농축시키고， 고속 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리(용리액：N-헥산：에틸아세테이트=2:1)하여 담황색 고체190mg을 얻었다. 수득한 고체를 에탄올(10mL)에 용해시키고，10% 탄소상팔라듐((Palladium 10% on Carbon,10mg)을 첨가한 후， 수소가스 분위기에서 2시간동안 교반하고, 여과 및 농축시켜, 담황색 고체 160mg을 얻었다. 수율은 50%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 166.3.
단계 4：N 2-(1-시클로헥실-1H-피라졸-4-일)-N 4-이소프로필-5-(1-메틸- 1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
단계2의 산물(30mg, 0.1mmol), 단계3의 산물(30mg, 0.18mmol), 트리플루오로아세트산2방울을 이소프로판올(2mL)에 첨가하고, 100℃, 마이크로파 조건하에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응용액을 실온까지 냉각시키고 농축한 후， 혼합물은 분취용 액체크로마토그래피로 정제하여 백색 고체10mg을 얻었다. 수율은23.8%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 420.3；1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.16 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 4.40-4.50 (m, 1H), 4.13-4.30 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.14-2.30 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 2H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.38-1.45 (m, 2H), 1.26 (d, 6H, J = 6.6 Hz).
유사한 출발 원료를 사용하여 실시예45에 기술된 방법과 유사한 합성 방법에 따라 하기 화합물 (표2)을 제조하였다：
Figure 112018024807969-pct00060
실시예48
5-{5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-[메틸-(테트라히드로피라닐-4-일)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노}티오펜-3-카르복실산메틸아미드의 제조
Figure 112018024807969-pct00061
단계1： 2,4-디클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d] 피리미딘의 제조
Figure 112018024807969-pct00062
2,4-디클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(376mg, 2mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5 -테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(832mg, 4mmol), 무수 아세트산 구리(363mg, 2mmol) 및 피리딘(158mg, 2mmol)을 디메틸설폭사이드 (10mL)에 첨가했다. 반응용액을 110℃까지 가열하고，밤새 교반했다. 반응용액을 실온까지 자연 냉각시키고， 에틸아세테이트(50mL)를 첨가한 후， 여과하여 불용물을 제거하고， 여과액을 물(40mL×2)로 세척하고， 무수 황산나트륨으로 건조시켜， 감압 농축한 후, N-헥산/에틸아세테이트(2/1, 30mL)의 혼합용액으로 고해（beating）하고， 여과하여 담황색 고체 150mg을 얻었다. 수율은 28.0%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 267.9.
단계2： [2-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d] 피리미딘-4-일]-(테트라히드로피라닐-4-일)-아민의 제조：
Figure 112018024807969-pct00063
2,4-디클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(150mg, 0.56mmol), 테트라히드로피라닐-4-일아민(113mg, 1.12mmol) 및 N,N-디이소 프로필에틸아민(217mg, 1.68mmol)을 이소프로판올(10mL)에 첨가했다. 반응용액을 3시간동안 환류시키고, 실온까지 자연냉각시키고， 에틸아세테이트(15mL)를 첨가하여 희석한 후, 물(10mL×2)로 세척했다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하고， N-헥산/에틸아세테이트(2/1, 30mL)의 혼합용액으로 고해（beating）한 후， 여과하여 갈색 고체 120mg을 얻었다. 수율은 64.5%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 333.3.
단계3： 5-니트로티오펜-3-카르복실산메틸아미드의 제조
Figure 112018024807969-pct00064
5-니트로티오펜-3-카르복실산(173mg, 1mmol), 메틸아민염산염(135mg, 2mmol), 2-(7-산화벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아헥사플루오로포 스페이트(760mg, 2mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(387mg, 3mmol)을 N, N-디메틸포름아미드(10mL)에 첨가했다. 반응용액을 실온에서3시간동안 환류시키고, 에틸아세테이트(15mL)를 첨가하여 희석한 후, 물(10mL×2)로 세척했다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하고，고속 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리(용리액：N-헥산：에틸아세테이트=2:1)하여 갈색 고체 150mg을 얻었다. 수율은 80.6%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 187.3.
단계 4： 5-아미노티오펜-3-카르복실산메틸아미드의 제조
Figure 112018024807969-pct00065
5-니트로티오펜-3-카르복실산메틸아미드(150mg, 0.8mmol) 및 탄소상 팔라듐 (17mg, 0.2mmol)을 메탄올(10mL)에 첨가했다. 수소가스 조건하에 실온에서 5시간동안 반응시킨 후， 여과하고， 여과액을 감압 농축시켜 황색 고체 100mg을 얻었다. 수율은 80.4%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 157.3.
단계 5： 5-{5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-[메틸-(테트라히드로피라닐-4 -일)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노}티오펜-3-카르복실산메틸아미드의 제조
단계2의 산물(100mg, 0.3mmol), 5-아미노티오펜-3-카르복실산메틸아미드 (70mg, 0.45mmol) 및 트리플루오로아세트산 2방울을 이소프로판올(3.0mL)에 용해시켰다. 반응용액을 110℃, 마이크로파 조건하에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응용액을 실온까지 냉각시키고 감압농축한 후， 고속 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리(용리액：디클로로메탄：메탄올=10:1)하여 담황색 고체 3.5mg을 얻었다. 수율은 2.2 %이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 453.3； 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.06 (s, 1H), 7.76-7.77 (m, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.36 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 4.46-4.53 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.83-3.90 (m, 2H), 3.56-3.64 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.05-2.09 (m, 2H), 1.39-1.46 (m, 2H).
유사한 출발 원료를 사용하여 실시예48에 기술된 방법과 유사한 합성 방법에 따라 하기 화합물 (표3)을 제조하였다.
Figure 112018024807969-pct00066
Figure 112018024807969-pct00067
실시예53
N 4-메틸-N 2-(3-메틸이소티아졸-5-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N 4-(테트라히드로피라닐-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure 112018024807969-pct00068
단계1： 2,4-디클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조
Figure 112018024807969-pct00069
2,4-디클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(376mg, 2mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5 -테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(832mg, 4mmol), 무수 아세트산 구리(363mg, 2mmol) 및 피리딘(158mg, 2mmol)을 디메틸설폭사이드 (10mL) 에 첨가했다. 반응용액을 110℃까지 가열하여， 밤새 교반했다. 반응용액을 실온까지 자연 냉각시키고， 에틸아세테이트(50mL) 첨가하고， 여과하여 불용물을 제거한 후， 여과액을 물(40mL×2)로 세척하고， 무수 황산나트륨으로 건조시켜， 감압 농축한 후， N-헥산/에틸아세테이트(2/1, 30mL)의 혼합용액으로 고해（beating）하고， 여과하여 담황색 고체 150mg을 얻었다. 수율은 28.0 %이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 267.9.
단계2： 2-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-일]-(테트라히드로피라닐-4-일)-아민의 제조
Figure 112018024807969-pct00070
2,4-디클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(150mg, 0.56mmol), 테트라히드로피라닐-4-일아민(113mg, 1.12mmol) 및 N,N-디이소 프로필에틸아민(217mg, 1.68mmol)을 이소프로판올(10mL)에 첨가했다. 반응용액을 3시간동안 환류시키고, 실온까지 자연냉각시킨 후， 에틸아세테이트(15 mL)를 첨가하여 희석하고, 물(10mL×2)로 세척했다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하고， N-헥산/에틸아세테이트(2/1, 30mL)의 혼합용액으로 고해（beating）하고， 여과하여 갈색 고체120mg을 얻었다. 수율은 64.5%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 333.3.
단계3：[2-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]-메틸-(테트라히드로피라닐-4-일)-아민의 제조
Figure 112018024807969-pct00071
단계2의 산물(110mg, 0.33mmol)을 테트라히드로푸란(10mL)에 용해시키고, 수소화 나트륨(50mg, 0.83mmol)을 첨가하여，15분간 교반한 후, 요오드화메틸 (141mg, 1mmol)을 첨가하고， 실온에서 이틀동안 교반했다. 반응용액을 물(30mL)로 담금질하고, 에틸아세테이트(10mL×2)로 추출한 후， 유기상을 수집하여， 농축시켰다. 고속 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제(용리액：에틸아세테이트：메탄올=20:1)하여， 백색 고체 60mg을 얻었다. 수율은 52.5%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 347.3.
단계 4：N 4-메틸-N 2-(3-메틸이소티아졸-5-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4- 일)-N 4-(테트라히드로피라닐-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조：
단계3의 산물(60mg, 0.17mmol), 3-메틸이소티아졸-5-일아민염산염(39mg, 0.26mmol), 탄산세슘(169mg, 0.52mmol), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9- 디메틸크산텐(9mg, 0.015mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(9mg, 0.01mmol)을 1,4-디옥산/물(20/1, 1.5mL)에 용해시켰다. 반응용액을 120℃, 마이크로파 조건하에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응용액을 실온까지 냉각시키고， 감압 농축한 후，제조액체를 분취용 액체크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 25mg을 얻었다. 수율은 34.0%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 425.3； 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.96 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.82 (s, 1H), 6.67 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 3.90-4.03 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.36-3.55 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.80-1.92 (m, 2H), 1.35-1.60 (m, 2H).
실시예54
[4-이소프로폭시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일]-(3-메틸이소티아졸-5-일)아민의 제조
Figure 112018024807969-pct00072
단계1： 2,4-디클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조
Figure 112018024807969-pct00073
2,4-디클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(376mg, 2mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5 -테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(832mg, 4mmol), 무수 아세트산 구리(363mg, 2mmol) 및 피리딘(158mg, 2mmol)을 디메틸설폭사이드 (10mL)에 첨가했다. 반응용액을 110℃까지 가열하여， 밤새 교반했다. 반응용액을 실온까지 자연 냉각시켜， 에틸아세테이트(50mL)를 첨가하고， 여과하여 불용물을 제거하고， 여과액을 물로 세척하여(40mL×2)， 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압 농축한 후, N-헥산/에틸아세테이트(2/1, 30mL)의 혼합용액으로 고해하고， 여과하여 담황색 고체 150mg을 얻었다. 수율은 28.0%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 267.9.
단계2： 2-클로로-4-이소프로폭시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-
피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조
Figure 112018024807969-pct00074
2,4-디클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(150mg, 0.56mmol) 및 이소프로판올(67mg, 1.12mmol)을 N-메틸피롤리돈(20mL)에 첨가하고, 수소화 나트륨 (27mg，1.12mmol)을 첨가하여， 실온에서 1시간동안 교반했다. 물(20mL)을 첨가하여 담금질하고, 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하여， 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여， 황색 고체 110mg을 얻었다. 수율은 67.5 %이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 292.2.
단계3：[4-이소프로폭시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일]-(3-메틸이소티아졸-5-일)아민의 제조
단계2의 산물(29mg, 0.1mmol), 3-메틸이소티아졸-5-일아민염산염((23mg, 0.15mmol), 탄산 세슘(130mg, 0.4mmol), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9- 디메틸크산텐(9mg, 0.015mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(9mg, 0.01mmol)을 1,4-디옥산/물(20/1, 1.5mL)에 용해시켰다. 반응용액을 130℃, 마이크로파 조건하에서 1시간동안 반응시켰다. 반응용액을 실온까지 냉각시키고， 감압 농축한 후，고속 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리(용리액：디클로로 메탄：메탄올=10:1)하여 담황색 고체10mg을 얻었다. 수율은 27%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 370.2； 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.92 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.79 (s, 1H), 6.67 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 5.42-5.62 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.36 (d, 6H, J = 6.3 Hz).
유사한 출발 원료를 사용하여 실시예54에 기술된 방법과 유사한 합성 방법에 따라 하기 화합물 (표4)을 제조하였다：
Figure 112018024807969-pct00075
Figure 112018024807969-pct00076
Figure 112018024807969-pct00077
Figure 112018024807969-pct00078
Figure 112018024807969-pct00079
Figure 112018024807969-pct00080
Figure 112018024807969-pct00081
Figure 112018024807969-pct00082
Figure 112018024807969-pct00083
Figure 112018024807969-pct00084
Figure 112018024807969-pct00085
Figure 112018024807969-pct00086
Figure 112018024807969-pct00087
Figure 112018024807969-pct00088
실시예105
(S)-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(테트라히드로푸란-3-일옥시)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112018024807969-pct00089
단계1： 2,4-디클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d] 피리미딘의 제조
Figure 112018024807969-pct00090
2,4-디클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(376mg, 2mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(832mg, 4mmol), 무수 아세트산 구리(363mg, 2mmol) 및 피리딘(158mg, 2mmol)을 디메틸설폭사이드(10mL)에 첨가했다. 반응용액을 110℃까지 가열하여， 밤새 교반했다. 반응용액을 실온까지 자연 냉각시키고， 에틸아세테이트(50mL)를 첨가하여， 여과하고 불용물을 제거한 후， 여과액을 물로 세척하고(40mL×2)， 무수 황산나트륨으로 건조시켜， 감압 농축한 후, N-헥산/에틸아세테이트(2/1, 30mL)의 혼합용액으로 고해（beating）하고， 여과하여 담황색 고체 150mg을 얻었다. 수율은 28.0 %이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 267.9.
단계2： (S)-2-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(테트라히드로푸란 -3-일옥시)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조
Figure 112018024807969-pct00091
2,4-디클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(150mg, 0.56mmol), 수산화 나트륨(45mg, 1.12mmol) 및 (S)-(+)-3-하이드록시테트라 히드로푸란(99mg, 1.12mmol)을 디메틸설폭사이드(20mL)에 첨가했다. 실온에서 1시간동안 교반하고, 물(20mL)을 첨가하여 담금질 했다. 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고 (20mL×3)， 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여，갈색 고체 100mg을 얻었다. 수율은 61.8%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 320.2.
단계3： (S)-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) -4-(테트라히드로푸란-3-일옥시)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일]아민의 제조
단계2의 산물(32mg, 0.1mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-일아민(15mg, 0.15mmol), 트리플루오로아세트산(11mg, 0.1mmol)을 이소프로판올(1.5mL)에 용해시켰다. 반응용액을 100℃, 마이크로파 조건하에서 1시간동안 반응시켰다. 반응용액을 실온까지 냉각시키고 감압농축한 후，고속 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리(용리액：디클로로 메탄：메탄올=10:1)하여 담황색 고체7mg을 얻었다. 수율은 18%이다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 381.3； 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.99 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 5.80-5.83 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.69-3.91 (m, 4H), 2.24-2.36 (m, 2H), 1.99-2.11 (m, 2H).
유사한 출발 원료를 사용하여 실시예105에 기술된 방법과 유사한 합성 방법에 따라 하기 화합물 (표5)을 제조하였다：
Figure 112018024807969-pct00092
Figure 112018024807969-pct00093
Figure 112018024807969-pct00094
Figure 112018024807969-pct00095
Figure 112018024807969-pct00096
Figure 112018024807969-pct00097
Figure 112018024807969-pct00098
Figure 112018024807969-pct00099
Figure 112018024807969-pct00100
Figure 112018024807969-pct00101
Figure 112018024807969-pct00102
Figure 112018024807969-pct00103
Figure 112018024807969-pct00104
Figure 112018024807969-pct00105
Figure 112018024807969-pct00106
Figure 112018024807969-pct00107
Figure 112018024807969-pct00108
Figure 112018024807969-pct00109
Figure 112018024807969-pct00110
Figure 112018024807969-pct00111
Figure 112018024807969-pct00112
Figure 112018024807969-pct00113
Figure 112018024807969-pct00114
Figure 112018024807969-pct00115
생물학적 활성 평가
테스트실시예1：IRAK4키아나제 활성 억제 실험
IRAK4키아나제(Life Technologies에서 구매，상품번호：PR5612U)를 반응 완충액(40mM Tris-HCl, pH 7.5; 20 mM MgCl2; 0.1mg/mL BSA; 1mM DTT)으로 2배 최종농도(최종 농도는 0.76ng/μL)까지 희석하고， 5μL/웰(well)씩 384웰플레이트에 가입한다. 테스트 약물을 10μM부터 시작하여 10배씩 구배 희석하여， 6개의 약물농도를 설정하고, 2.5μL/웰(well)씩 384웰플레이트의 실험웰에 가입한다. 25℃에서 10분간 부화시키고， 2.5μL/웰(well)씩 10μM의 ATP 및 0.1μg/μL의 효소반응기질인 수초염기성 단백질MBP(myelin basic protein) (SignalChem에서 구매，상품번호：M42-51N)를 가입하고， 25℃에서 60분간 반응시켰다. 반응이 끝난 후，ADP-Glo™ 키아나제 테스트 키트(Promega에서 구매，상품번호：V9102)를 사용하여 설명서에 따라 키아나제활성 테스트를 실시한다. 즉 우선 ADP-Glo 반응시약 10μL을 첨가하여， 25℃에서 40분간 반응한 후, 그 중에서 테스트 용액 10 μL을 취하여 ADP-Glo테스트 시약 10μL와 혼합하고， 25℃에서 30분간 반응시킨 후 테스트하여, 테스트 약물의 IC50을 계산했다. 결과는 아래 표6에 표시된 바와 같다.
표6은 IRAK4의 활성 억제 분석 중에서 선택한 본 발명의 화합물의 활성을 나타내며， 여기서 부호"+++"는 화합물의 IC50≤0.1μM인 것을 나타내고； 부호"++"는 화합물의 IC50이 0.1 μM<IC50≤1μM인 것을 나타내고； 부호"+"는 화합물의 IC50이 1μM<IC50≤10 μM인 것을 나타낸다.
Figure 112018024807969-pct00116
Figure 112018024807969-pct00117
Figure 112018024807969-pct00118
Figure 112018024807969-pct00119
테스트실시예2：TMD-8세포 성장 억제 실험
본 발명의 실시예64의 화합물 및 실시예74의화합물에 대하여 TMD-8세포 성장 억제 실험을 실시했다. TMD-8세포(한국 한미 연구센터에서 제공)를 10% 소태아혈청 (Gibco에서 구매，상품번호：10099-141)의 RMPI-1640배지 (Gibco에서 구매， 상품번호：22440)에서 배양했다. 대수증식기 중의 TMD-8 세포를 취하여 20,000세포/웰/100μL씩 96웰플레이트에 접종했다. 공시험 대조웰에는 RMPI-1640 배지(100μL)를 가입했다. RMPI-1640배지를 이용해 구배농도로 테스트용 시료를 희석하여， 최종 농도(10μM부터 시작하여 10배 희석으로 6개의 약물농도를 설정하고, 매 농도마다 복수 웰 테스트를 실시한다)의 2배로 희석했다. 희석 후의 테스트용 시료를 세포를 접종한 실험웰에 100μL/웰씩 첨가하고，양성 대조웰 및 공시험 대조웰에는 각각 RMPI-1640배지(100μL)를 가입했다. 96웰플레이트를 다시 인큐베이터에 넣고， 37℃， 5% CO2에서 96시간동안 배양했다. 배양이 끝난 후 인큐베이터내에서 96웰플레이트를 꺼내어， 매 웰마다 CCK-8(100μL) (DOJINDO에서 구매，상품번호：CK04-11)을 가입하고， 96웰플레이트를 다시 인큐베이터에 넣어 2시간동안 더 배양한 후， 450nm에서 빛의 흡수를 측정했다. 계산 결과, 실시예64 화합물의 IC50값은 184 nM이고， 실시예74 화합물의 IC50값은 479 nM었다.
테스트실시예3：LPS 유도 THP-1세포에서의 TNF-α분비 실험
본 발명의 실시예133의 화합물 및 실시예134의 화합물에 대해 LPS 유도 THP-1세포에서의 TNF-α분비 실험을 실시했다. 사람 THP-1세포(ATCC에서 구매，상품번호： TIB-202)를 10% 소태아혈청(Gibco에서 구매， 상품번호：10099-141) 및 0.05mM의 2-메르캅토에탄올(Gibco에서 구매， 상품번호：21985)을 포함하는 RPMI-1640배지(Gibco에서 구매， 상품번호：22440) 중에서 배양했다. 대수증식기 중의 THP-1세포를 취하여 2x105세포/웰/100μL씩 96웰플레이트에 접종했다. RMPI-1640배지를 사용하여 구배농도로 테스트용 시료를 희석하여， 최종 농도(10μM부터 시작하여 5배 희석으로 6개의 약물농도를 설정하고, 매 농도마다 복수 웰 테스트를 실시한다)의 4배로 희석한다. 희석 후의 테스트용 시료를 세포를 접종한 실험웰에 50μL/웰씩 첨가하고， 양성 대조웰 및 음성 대조웰에는 각각 RMPI-1640배지(50μL)를 가입했다. 96웰플레이트를 다시 37℃， 5%CO2 인큐베이터에 넣고，2시간동안 사전배양(preincubate)을 진행했다. 96웰플레이트를 꺼내어，실험 웰 및 음성 대조웰의 매 웰마다 400ng/mL의 LPS(50μL)(Sigma에서 구매，상품번호：L6529-1MG)를 더 가입하고， 음성 대조웰에는 RMPI-1640배지(50μL)를 가입했다. 37℃， 5% CO2 인큐베이터에서 24동안 배양한 후, 세포 배양 상청액을 취하고， 사람 TNF-α의 ELISA 키트(DKW에서 구매，상품번호：12-1720-096)로 상청액 중의 TNF-α 함량을 측정했다. 계산 결과, 실시예133 화합물의 IC50값은 161 nM이고，실시예134 화합물의 IC50값은 311 nM었다.

Claims (14)

  1. 구조식Ⅰ를 포함하는 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112018024848829-pct00120

    식I
    상기 구조식I에서,
    A는 아릴기 또는 헤테로아릴기이고， 임의로 하나 또는 복수의 R1로 치환될 수 있으며;
    L는 O, S 및 NR2중에서 선택되며；
    G는 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이고， 임의로 하나 또는 복수의 R3으로 치환될 수 있으며;
    Z는 아릴기 또는 헤테로아릴기이고， 임의로 하나 또는 복수의 R4로 치환될 수 있으며;
    R1은 각각 독립적으로 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 하이드록시기, 할로겐, 할로겐화알킬기, 하이드록시알킬기, 알킬옥시알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아미노알킬기, 알킬아미노알킬기, 디알킬아미노알킬기, 알킬옥시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 카르복실기 및 알킬술포닐기 중에서 선택되며；
    R2는 수소 및 알킬기 중에서 선택되며；
    R3은 각각 독립적으로 하이드록시기, 옥시기, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 하이드록시알킬기, 알킬옥시기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클로옥시기, 알킬아실아미노기, 알킬카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 헤테로시클로카르보닐기 및 알킬아미노아실기 중에서 선택되며；
    R4는 각각 독립적으로 알킬기, 시아노기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 옥시기, 할로겐화알킬기, 하이드록시알킬기, 알킬옥시알킬기, 헤테로시클로알킬기, 헤테로시클로카르보닐기 및 R4aR4bNC(=O)- 중에서 선택되며；
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 할로겐화알킬기, 시클로알킬기, 하이드록시알킬기, 알킬옥시알킬기, 헤테로시클로알킬기, 헤테로아릴알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 및 헤테로아릴기 중에서 선택되며；
    상기 R1, R3, R4, R4a 및 R4b 중에서，상기 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서 임의로 독립적으로 알킬기 및 옥시기 중에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기로 치환될 수 있으며；
    상기 헤테로시클로기 및 상기 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 유황 중에서 선택되는 하나 또는 복수의 헤테로 원자를 포함한다.
  2. 제1 항에 있어서,
    A는 페닐기 또는 5~10원의 헤테로아릴기이고， 임의로 하나 또는 복수의 R1로 치환될 수 있으며；
    L는 O 및 NR2 중에서 선택되며；
    G는 C1-6알킬기, 3~6원의 시클로알킬기, 4~6원의 헤테로시클로기 또는 C6-10아릴기이고， 임의로 하나 또는 복수의 R3으로 치환될 수 있으며；
    Z는 페닐기 또는 5~10원의 헤테로아릴기이고， 임의로 하나 또는 복수의 R4로 치환될 수 있으며；
    R1은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시기, 알킬기, 할로겐화알킬기, 헤테로시클로기, 알킬옥시알킬기, 알킬옥시기, 아미노기, 디알킬아미노기, 카르복실기 및 알킬술포닐기 중에서 선택되며；
    R2는 수소 및 알킬기 중에서 선택되며；
    R3은 각각 독립적으로 하이드록시기, 옥시기, 알킬기, 헤테로시클로기, 헤테로아릴기, 하이드록시알킬기, 알킬옥시알킬기, 알킬옥시기, 알킬아실아미노기, 알킬카르보닐기 및 알킬아미노아실기 중에서 선택되며；
    R4는 각각 독립적으로 알킬기, 옥시기, 시아노기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 할로겐화알킬기, 하이드록시알킬기, 헤테로시클로카르보닐기 및 R4aR4bNC(=O)- 중에서 선택되며；
    각 R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 할로겐화알킬기, 시클로알킬기, 알킬옥시알킬기, 헤테로시클로알킬기, 헤테로아릴알킬기 또는 헤테로시클로기 중에서 선택되며；
    상기 R1, R3, R4, R4a 및 R4b에서, 상기 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서， 임의로 독립적으로 알킬기 및 옥시기 중에서 선택된 하나 또는 복수의 치환기로 치환될 수 있으며；
    상기 헤테로시클로기 및 상기 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 유황 중에서 선택된 하나 또는 복수의 헤테로 원자를 포함하는
    화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1 항 또는 제2항에 있어서,
    A는 5~6원의 헤테로아릴기이고， 임의로 하나 또는 두개의 C1-6알킬기로 치환될 수 있는
    화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3 항에 있어서,
    A는 푸릴기, 피리딘기 또는 피라졸릴기인
    화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    G는 C1-6알킬기, C3-6시클로알킬기 또는 4-6원의 헤테로시클로기이고， 임의로 하나 또는 복수의 R3으로 치환될 수 있으며；
    R3은 각각 독립적으로 하이드록시기, 옥시기, C1-6알킬기, 4-6원의 헤테로시클로기, 하이드록시C1-6알킬기 및 C1-6알킬옥시기 중에서 선택되는
    화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Z는 5~10원의 헤테로아릴기이고， 임의로 하나 또는 복수의 R4로 치환될 수 있으며；
    R4는 각각 독립적으로 C1-6알킬기, 옥시기, 4-6원의 헤테로시클로기, 5~6원의 헤테로아릴기, C1-6할로겐화알킬기, 하이드록시C1-6알킬기, 4-6원의 헤테로시클로카르보닐기 및 R4aR4bNC(=O)- 중에서 선택되며；
    각 R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, C1-6할로겐화알킬기, C3-6시클로알킬기, C1-6알킬옥시C1-6알킬기, 4-6원의 헤테로시클로C1-6알킬기 및 4-6원의 헤테로시클로기 중에서 선택되며；
    상기 R4, R4a 및 R4b에서, 상기 시클로알킬기, 헤테로시클로기 및 헤테로아릴기는 독립적인 그룹 또는 그룹의 일부분으로서，임의로 독립적으로 C1-6알킬기 및 옥시기 중에서 선택된 하나 또는 두개의 치환기로 치환될 수 있으며
    상기 헤테로시클로기 및 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 유황 중에서 선택된 하나 또는 두개의 헤테로 원자를 포함하는
    화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제6항에 있어서,
    Z는 피롤기, 티에닐기, 피라졸릴기, 이소티아졸릴기 또는 인다졸릴기인
    화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화합물이

    Figure 112019100190803-pct00121

    Figure 112019100190803-pct00122

    Figure 112019100190803-pct00123

    Figure 112019100190803-pct00124

    Figure 112019100190803-pct00125

    Figure 112019100190803-pct00126

    Figure 112019100190803-pct00127

    Figure 112019100190803-pct00128

    중 에서 선택되는
    화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 또는 제2항의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염과，
    약학적으로 허용가능한 보조제를 포함하고,
    IRAK4매개성 질환을 예방 또는 치료하고,
    상기 질환은 자가면역질환, 염증성질환, 면역체계 비정상인 상태 또는 질환, 혈전색전증질환 및 암증을 포함하고,
    상기 자가면역질환 및 염증성질환은 류마티스 관절염, 골관절염, 연소성 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 건선, 건선성 관절염, 크론병, 궤양성 대장염 및 과민성 대장 증후군을 포함하고,
    상기 암증은 B세포 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 급성 골수성 백혈병, 미만성 거대B세포 림프종, 다발성 골수종, 재킷세포 림프종, 소림프구성 림프종 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증을 포함하는
    약물조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    면역억제제, 글루코코르티코이드, 비스테로이드 항염증제, 빈블라스틴계 화합물, 파클리탁셀, DNA 손상제, Bcl-2 억제제, BTK 억제제, JAK 억제제, Hsp90 억제제, ALK 억제제, Flt3 억제제, PI3K 억제제 및 SYK 억제제로부터 선택되는 하나 또는 복수의 활성물질을 더 포함하는
    약물조성물.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6851367B2 (ja) * 2015-08-13 2021-03-31 北京韓美薬品有限公司Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍ． Ｃｏ．， Ｌｔｄ． Ｉｒａｋ４阻害剤、及びその応用
WO2017205766A1 (en) * 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2017205762A1 (en) * 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
WO2019111218A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors
TWI721483B (zh) 2018-07-13 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 吡咯并[1,2-b]嗒𠯤衍生物
KR102329235B1 (ko) * 2018-11-21 2021-11-22 한국화학연구원 Irak4 저해제로서 신규의 삼중고리 화합물
CA3177852A1 (en) 2020-04-04 2021-10-07 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006122003A2 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Ardea Biosciences, Inc. Diaryl-purine, azapurines and -deazapurines as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors for treatment of hiv
WO2012129258A1 (en) 2011-03-22 2012-09-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases
WO2014011911A2 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
US20140194417A1 (en) 2013-01-10 2014-07-10 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2015039612A1 (zh) 2013-09-18 2015-03-26 北京韩美药品有限公司 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物
US20150094305A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0896822B1 (en) 1997-08-05 2003-03-12 Pfizer Products Inc. 4-Aminopyrrole (3,2-d) pyrimidines as neuropeptide Y receptor antagonists
US7384937B2 (en) * 2002-11-06 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
PE20080931A1 (es) 2006-11-08 2008-07-19 Schering Corp Imidazopirazinas como inhibidores de proteina quinasa
EP2271631B1 (en) 2008-04-22 2018-07-04 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
WO2010111406A2 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Myriad Pharmaceuticals, Inc. Compounds and therapeutic uses thereof
US8889684B2 (en) * 2011-02-02 2014-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaindolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
WO2013130461A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 The Scripps Research Institute Wee1 degradation inhibitors
US9346812B2 (en) 2013-01-16 2016-05-24 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
EP2964647A1 (en) * 2013-03-05 2016-01-13 F. Hoffmann-La Roche AG Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US9623028B2 (en) 2014-07-14 2017-04-18 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treating a cancer using substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006122003A2 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Ardea Biosciences, Inc. Diaryl-purine, azapurines and -deazapurines as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors for treatment of hiv
US20090124802A1 (en) 2005-05-05 2009-05-14 Jean-Luc Girardet Diaryl-purines, azapurines and -deazapurines as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor for treatment of hiv
WO2012129258A1 (en) 2011-03-22 2012-09-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases
WO2014011911A2 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
US20140194417A1 (en) 2013-01-10 2014-07-10 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2015039612A1 (zh) 2013-09-18 2015-03-26 北京韩美药品有限公司 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物
US20150094305A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof

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Publication number Publication date
WO2017025064A1 (zh) 2017-02-16
JP6541871B2 (ja) 2019-07-10
EP3336090A1 (en) 2018-06-20
US10562902B2 (en) 2020-02-18
EP3336090B1 (en) 2020-07-22
CN107531710B (zh) 2020-02-14
KR20180035919A (ko) 2018-04-06
EP3336090A4 (en) 2019-01-23
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