CN107531710A - Irak4抑制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

一种涉及抑制IRAK4激酶活性的化合物、其药物组合物、其在制药中的用途、使用其抑制IRAK4激酶活性的方法以及使用其治疗和/或预防哺乳动物(尤其是人)中IRAK4激酶介导的疾病或病症的方法。所述化合物具有结构式I。

Description

IRAK4抑制剂及其应用 技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及IRAK4抑制剂及其应用。
背景技术
Toll/IL-1受体家族成员是炎症和宿主抵抗力的重要调节因子。Toll样受体(TLR)家族识别来自细菌、真菌、寄生虫和病毒等病原体的分子模式(综述见Kawai,T.,et al.2010,Nature Immunol.77:373-384)。与受体结合的配体能诱导适配器分子的二聚化，并能将适配器分子招募到受体中被称为Toll/IL-1受体(TIR)结构域的保守细胞质基序。除TLR3外，所有的TLRs募集的适配器分子是骨髓样分化因子88(MyD88)。IL-1受体家族也含有TIR结构域，并同样地在和配体结合时招募MyD88(综述见Sims,J.E.et al,2010,Nature Rev.Immunol.10:89-102)。
人白介素受体相关激酶(IRAK)家族成员属于丝氨酸/苏氨酸激酶，它们通过与MyD88的相互作用被受体招募。IRAK家族由四名成员组成。一些证据表明，IRAK4在启动由MyD88依赖型的TLR和IL-1R家族成员所传导的信号方面，起着关键且非冗余的作用。结构数据证实，IRAK4直接与MyD88相互作用，并随后募集IRAK1或IRAK2到受体复合物上，使信号向下游传导(Lin,S.et al,2010,Nature 465:885-890)。IRAK4直接磷酸化IRAK1，使信号传导至下游的E3泛素连接酶TRAF6，从而导致丝氨酸/苏氨酸激酶TAKl的活化及随后的NF-κB通路和MAPK级联的激活(Flannery,S.et al,2010,Biochem.Pharmacol.80:1981-1991)。检测发现，一部分人类患者缺乏IRAK4表达(Picard,C.et al,2003,Science 299:2076-2079)，从这些患者身上获得的细胞对所有的TLR(除TLR3外)激动剂和IL-1家族成员(包括IL-1β和IL-18)都没有响应(Ku,C.et al,2007,J.Exp.Med.204:2407-2422)。小鼠缺失IRAK4会导致IL-1、IL-18和所有TLR(除TLR3)依赖性的反应被严重阻断(Suzuki,N.et al,2002,Nature 416:750-754)。相反，缺失IRAK1(Thomas,J.A.et al,1999,J.Immunol.163:978-984；Swantek,J.L.et al,2000,J.Immunol.164:4301-4306)或IRAK2(Wan,Y.et al,2009,J.Biol.Chem.284:10367-10375)仅导致信号传导部分受阻。而且，IRAK4是IRAK家族中唯一的已证明其激酶活性对于启动信号传导是必需的家族成员。将小鼠基因组中的野生型IRAK4替换为激酶活性失活的突变体(KDKI)，能阻断一切由MyD88依赖性的受体，包括IL-1、IL-18和所有TLR(除TLR3外)所传导的信号(Koziczak-Holbro,M.et al,2007,J.Biol.Chem.282:13552-13560；Kawagoe,T.et al,2007,J.Exp.Med.204:1013-1024；and Fraczek,J.et al,2008,J.Biol.Chem.283:31697-31705)。
和野生型小鼠相比，拥有IRAK4激酶活性失活的突变体(KDKI)的小鼠在多发性硬化症(Staschke,K.A.et al,2009,J.Immunol.183:568-577)、类风湿性关节炎 (Koziczak-Holbro,M.et al,2009,Arthritis Rheum.60:1661-1671)、动脉粥样硬化(Kim,T.W.et al,2011,J.Immunol.186:2871-2880；and Rekhter,M.et al,2008,Bioch.Bioph.Res.Comm.367:642-648)和心肌梗死(Maekawa,Y.et al,2009,Circulation 120:1401-1414)的疾病模型上，表现出疾病严重程度的大幅降低。如上所述，IRAK4抑制剂能阻断所有MyD88依赖性的信号传导。MyD88依赖性的TLRs已经被证明是导致以下病症的原因：多发性硬化症、类风湿性关节炎、心血管疾病、代谢综合症、脓血症、系统性红斑狼疮、炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、自身免疫性葡萄膜炎、哮喘、过敏、I型糖尿病和器官移植后的排斥反应(Keogh,B.et al,2011,Trends Pharmacol.Sci.32:435-442；Mann,D.L.2011,Circ.Res.108:1133-1145；Goldstein,D.R.et al,2005,J.Heart Lung Transpl.24:1721-1729；and Cario,E.,2010,Inflamm.Bowel Dis.16:1583-1597)。在弥漫性大B细胞淋巴瘤中，拥有致癌性MyD88突变的肿瘤细胞已经被确定对IRAK4抑制敏感(Ngo,V.et al,2011,Nature 470:115-121)。全基因组测序也确认了MyD88突变与慢性淋巴性白血病有关，表明IRAK4抑制剂用在治疗白血病方面的可能性(Puente,X.S.et al,2011,Nature 475:101-105)。
除了能阻断TLR通路所传导的信号，IRAK4抑制剂也能阻断IL-1与IL-1家族所传导的信号。对IL-1的调控已被证明对多种疾病有效，包括痛风、痛风性关节炎、II型糖尿病、自身炎症性疾病、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征、家族性地中海热、成人斯蒂尔病、全身发作幼年特发性关节炎、中风、移植物抗宿主病、无症候性多发性骨髓瘤、复发性心包炎、骨关节炎和肺气肿等(Dinarello,C.A.,2011,Eur.J.Immunol.41:1203-1217；and Couillin,I.et al,2009.J.Immunol.183:8195-8202)。在阿尔茨海默氏病的小鼠模型中，阻断IL-1受体改善了认知缺陷，降低了Tau蛋白病变和减少了β淀粉样蛋白的寡聚形式(Kitazawa,M.et al,2011,J.Immunol.187:6539-6549)。IL-1也被证明是获得性免疫中的一个关键联接，能驱动效应T细胞亚群Th17的分化(Chung,Y.et al,2009,Immunity 30:576-587)。因此，IRAK4抑制剂被预测在Th17细胞相关的疾病中能展现出效果，这些疾病包括多发性硬化症、牛皮癣、炎症性肠病、自身免疫性眼色素层炎和类风湿性关节炎等(Wilke,C.M.et al,2011,Trends Immunol.32:603-611)。
鉴于在许多情况下患者可从调节蛋白激酶的治疗中受益，因此迫切需要提供能够调节蛋白激酶如IRAK4的新化合物和使用这些化合物的方法，从而对各种各样的患者提供大量的治疗方面的益处。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类新的氨基取代的嘧啶并吡咯化合物，这些新化合物是蛋白激酶IRAK4的有效抑制剂。
一方面，本发明提供了一种化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，该化合物具有结构式I(该化合物在下文中有时被称为式I化合物)：
其中：
A为芳基或杂芳基，任选地被一个或多个R1基团取代；
L选自于O、S或NR2；
G为烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地被一个或多个R3基团取代；
Z为芳基或杂芳基，任选地被一个或多个R4基团取代；
每个R1独立地选自于烷基、环烷基、杂环基、羟基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷基氧基烷基、杂环基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或烷基磺酰基；
R2选自于氢或烷基；
每个R3独立地选自于羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基烷基、烷基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷基酰基氨基、烷基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基或烷基氨基酰基；
每个R4独立地选自于烷基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、卤代烷基、羟基烷基、烷基氧基烷基、杂环基烷基、杂环基羰基或R4aR4bNC(＝O)-；
每个R4a和R4b分别独立地选自于氢、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基烷基、烷基氧基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
其中在R1、R3、R4、R4a和R4b中，所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，作为独立的基团或基团的一部分，任选地被一个或多个独立地选自于烷基和氧代的取代基取代；
其中所述的杂环基和所述的杂芳基含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。在进一步的实施方式中，本发明所述的药物组合物还可以包含一种或多种选自以下的活性物质：免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药、长春碱类化合物、紫杉醇、DNA损伤剂、Bcl-2抑制剂、BTK抑制剂、JAK抑制剂、Hsp90抑制剂、ALK抑制剂、Flt3抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
本发明的另一方面涉及本发明所述的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐在制备抑制IRAK4活性的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及本发明所述的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗IRAK4介导的疾病的药物中的 用途。
本发明的另一方面涉及本发明的药物组合物在制备抑制IRAK4活性的药物中的用途，其中所述药物组合物包含本发明所述的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。在进一步的实施方式中，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种选自以下的活性物质：免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药、长春碱类化合物、紫杉醇、DNA损伤剂、Bcl-2抑制剂、BTK抑制剂、JAK抑制剂、Hsp90抑制剂、ALK抑制剂、Flt3抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
本发明的另一方面涉及本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗IRAK4介导的疾病的药物中的用途，其中所述药物组合物包含本发明所述的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。在进一步的实施方式中，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种选自以下的活性物质：免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药、长春碱类化合物、紫杉醇、DNA损伤剂、Bcl-2抑制剂、BTK抑制剂、JAK抑制剂、Hsp90抑制剂、ALK抑制剂、Flt3抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
本发明的另一方面涉及本发明所述的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，或者包含本发明所述的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于抑制IRAK4的活性。
本发明的另一方面涉及本发明所述的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，或者包含本发明所述的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于预防或治疗IRAK4介导的疾病。
本发明的另一方面涉及在生物体系中抑制IRAK4活性的方法，所述方法包括对生物体系施用本发明所述的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，或者包含本发明所述的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的另一方面涉及预防或治疗IRAK4介导的疾病的方法，包括对有需要的受试者给予治疗有效量的本发明所述的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，或者包含本发明所述的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的另一方面涉及本发明所述的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐在制备用于与一种或多种选自以下的活性物质联合治疗IRAK4介导的疾病的药物中的应用：免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药、长春碱类化合物、紫杉醇、DNA损伤剂、Bcl-2抑制剂、BTK抑制剂、JAK抑制剂、Hsp90抑制剂、ALK抑制剂、Flt3抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
在本申请中，IRAK4介导的疾病包括自身免疫性疾病、炎性疾病、异种免疫性情况或疾病、血栓栓塞疾病和癌症。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。
应理解，上面的概述和下文的详述为示例性且仅用于举例说明，而不对本发明主题作任何限制。
本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基；C6-12芳基是指具有总共6至12个碳原子的如下文所定义的芳基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳原子个数。
除非本说明书中另外特别指明，本发明所述的所有组合基团(即是指由两个或两个以上的基团组合起来的基团)是以最后描述的基团作为连接位点与分子其余部分连接。举例来说，基团“杂环基烷基”是指杂环基通过烷基与分子其余部分连接；基团“烷基氧基”是指烷基通过氧基与分子其余部分连接等等。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义：
“氧代”是指＝O基团。
“氨基”是指-NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“羟基”是指-OH基团。
“羰基”或“酰基”是指-C(＝O)-基团。
“羧基”是指-C(＝O)OH基团。
“磺酰基”是指-S(＝O)2-基团。
“氨基酰基”是指-C(＝O)-NH2基团。
在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟。
在本申请中，作为独立的基团或基团的一部分，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的基团。烷基可以具有例如1至18个、优选1至8个、更优选1至6个、更优选1至4个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-戊基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基。烷基上的氢可任选地被适宜的任何基团 替换，例如卤素、羟基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、烷基氧基、氨基酰基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基等等。
在本申请中，作为独立的基团或基团的一部分，术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的如上文所定义的烷基。其实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氯甲基、2-氯乙基、二氯甲基、1,2-二氯乙基、3-溴丙基等，优选二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基。
在本申请中，作为独立的基团或基团的一部分，术语“羟基烷基”是指被一个或多个羟基取代的如上文所定义的烷基。其实例包括但不限于羟甲基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、1,2-二羟基丙基、4-羟基丁基等，优选羟甲基、2-羟基乙基。
在本申请中，作为独立的基团或基团的一部分，术语“氨基烷基”是指被一个或多个氨基取代的如上文所定义的烷基。其实例包括但不限于氨基甲基、氨基乙基、1,2-二氨基乙基、氨基丙基、2-氨基丙基、2,3-二氨基丙基等。
在本申请中，作为独立的基团或基团的一部分，术语“烷基氧基”是指烷基与氧原子连接后生成的基团，可用-ORa表示，其中Ra为如上文所定义的烷基。烷基氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等，优选甲氧基、乙氧基。
在本申请中，作为独立的基团或基团的一部分，术语“烷基磺酰基”是指-S(＝O)2-Ra表示，其中Ra为如上文所定义的烷基。烷基磺酰基的实例包括但不限于甲磺酰基、乙磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等，优选甲磺酰基。
在本申请中，作为独立的基团或基团的一部分，术语“烷基氧基烷基”是被如上文所定义的烷基氧基取代的如上所定义的烷基基团。烷基氧基烷基的实例包括但不限于2-甲氧基乙基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、异丙氧基甲基、正丁氧基甲基、2-异丁氧基乙基等，优选2-甲氧基乙基。
在本申请中，作为独立的基团或基团的一部分，术语“烷基羰基”是指-C(＝O)Ra基团，其中Ra如上文所定义的烷基。烷基羰基的实例包括但不限于乙酰基、异丙酰基、叔丁酰基等，优选乙酰基。
在本申请中，作为独立的基团或基团的一部分，术语“烷基氨基”是指氨基上的一个氢被如上所定义的烷基替换的基团，可用式-NHRa表示，其中Ra为如上文所定义的烷基。烷基氨基的实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基等，优选甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基。
在本申请中，作为独立的基团或基团的一部分，术语“烷基氨基烷基”是指被如上 文所定义的烷基氨基取代的如上文所定义的烷基的基团。烷基氨基烷基的实例包括但不限于CH3-NH-CH2-、C2H5-NH-CH2-等。
在本申请中，作为独立的基团或基团的一部分，术语“二烷基氨基”是指氨基上的两个氢分别被如上所定义的烷基替换的基团，可用式-NRaRb表示，其中Ra和Rb分别独立地为如上文所定义的烷基，二者可相同或不同。二烷基氨基的实例包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、(甲基)(乙基)氨基等，优选二甲基氨基。
在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“二烷基氨基烷基”是指被如上所定义的二烷基氨基取代的如上所定义的烷基基团。二烷基氨基烷基的实例包括但不限于二甲基氨基甲基、二乙基氨基乙基、二丙基氨基乙基等。
在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“烷基酰基氨基”是指-NHC(＝O)-Ra表示，其中Ra为如上文所定义的烷基。烷基酰基氨基的实例包括但不限于CH3-C(＝O)-NH-、C2H5-C(＝O)-NH-、C3H7-C(＝O)-NH-、(CH3)2CH-C(＝O)-NH-等，优选CH3-C(＝O)-NH-。
在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“烷基氨基酰基”是指-C(＝O)-NHRa表示，其中Ra为如上文所定义的烷基。烷基氨基酰基的实例包括但不限于CH3-NH-C(＝O)-、C2H5-NH-C(＝O)-、C3H7-NH-C(＝O)-、(CH3)2CH-NH-C(＝O)-等。
在本申请中，作为独立的基团或基团的一部分，术语“环烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的一价非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系或桥环体系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子，最优选具有3至6个碳原子，且其为饱和或部分不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯基等，优选环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基上的氢可任选地被适宜的任何基团替换，例如氧代、卤素、羟基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、烷基、卤代烷基、烷基氧基、烷基羰基、烷基羰基氨基、羧基、羟基烷基、氨基酰基、芳基、杂环基、脲基等等。
在本申请中，作为独立的基团或基团的一部分，术语“环烷基氧基”是指式RcO-基团，其中Rc是如上所定义的环烷基。环烷基氧基的实例包括但不限于环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基等。
在本申请中，作为独立的基团或基团的一部分，术语“环烷基羰基”是指式Rc-C(＝O)-基团，其中Rc是如上所定义的环烷基。环烷基羰基的实例包括但不限于环丙 基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、环庚基羰基等。
在本申请中，作为独立的基团或基团的一部分，术语“杂环基”意指由2至12个碳原子以及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至18元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系或桥环体系。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的3元至8元非芳香性单环或双环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至7元非芳香性单环基团，更优选为包含1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至6元、更优选5元至6元非芳香性单环基团。杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。杂环基的实例包括但不限于：氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基(tetrahydro-thiopyranyl)、1,1-二氧代四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等，优选氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,1-二氧代四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基。杂环基上的氢可任选地被适宜的任何基团替换，例如卤素、羟基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、烷基、卤代烷基、烷基氧基、环烷基、杂环基、烷基羰基、氨基酰基等等。
在本申请中，作为独立的基团或基团的一部分，术语“杂环基氧基”是指式RhO-基团，其中Rh是如上所定义的杂环基。杂环基氧基的实例包括但不限于四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、哌啶基氧基、吡咯烷基氧基等。
在本申请中，作为独立的基团或基团的一部分，术语“杂环基烷基”是指被一个或多个如上所定义的杂环基取代的如上文所定义的烷基基团。杂环基烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基烷基、四氢吡喃基烷基(如四氢吡喃-4-基甲基等)、哌啶基烷基(如1-甲基哌啶-4-基甲基等)、哌嗪基烷基、吗啉基烷基(如吗啉-4-基乙基、吗啉-4-基丙基等)、吡咯烷基烷基等。
在本申请中，作为独立的基团或基团的一部分，术语“杂环基羰基”是指式Rh-C(＝O)-基团，其中Rh是如上所定义的杂环基。杂环基羰基的实例包括但不限于哌嗪基羰基(如4-甲基-哌嗪-1-基羰基等)、哌啶基羰基(如哌啶-1-基羰基等)、吗啉羰基、硫代吗啉羰基等。
在本申请中，作为独立的基团或基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个(优选6至10个)碳原子及至少一个芳香环的体系。就本发明的目的而言，芳基可以为单 环、双环、三环或更多环的环体系，其可以包含稠合环或桥环体系。芳基经由芳香族环原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基可在任意适当的位置被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷基氧基、杂环基、芳基、杂芳基、取代的氨基酰基、杂环基烷基酰基、杂环基羰基等的取代基取代。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基等，优选苯基。
在本申请中，作为独立的基团或基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，以及至少一个芳香环的5元至16元环体系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系或桥环体系，条件是连接点为芳香族环原子。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性单环或双环基团，更优选为包含1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性单环基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、苯并吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、三嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、唑基、异唑基、二唑基、三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、吩嗪基、吩噻嗪基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、1,2,3,4-四氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、咪唑[1,2-a]吡啶基、等，优选吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、吲唑基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基和1,2,3,4-四氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪。杂芳基可在任意适当的位置被一个或多个选自氧代、卤素、羟基、氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷基氧基、杂环基、芳基、杂芳基、取代或未取代的氨基酰基、杂环基烷基酰基、杂环基羰基等的取代基取代。
在本申请中，“任选”、“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被一个或多个卤素取代的烷基”表示烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，且该描述同时包括被取代的烷基与未被取代的烷基。
“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体，其中非对映异构体又包括顺反异构体(即几何异构体)和构象异构体。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的 异构体。本发明的式I化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的、与无机酸或有机酸所形成的盐。所述无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸包括但不限于甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、辛酸、己酸、癸酸、十一碳烯酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、草酸、癸二酸、己二酸、戊二酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、肉桂酸、月桂酸、苹果酸、谷氨酸、焦谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、海藻酸、抗环血酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、萘二磺酸等。这些盐可通过本领域已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的盐。这些盐是通过将无机碱或有机碱添加至游离酸而制备的。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下碱的盐：伯胺、仲胺及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。
根据带电荷官能团的数目和阳离子或阴离子的化合价，本发明化合物可以含有多个阳离子或阴离子。
通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。在本申请中，“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。它们或者在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或者结晶出来。溶剂可以是水，该情况下的溶剂化物是水合物。或者，溶剂也可以是有机溶剂。本发明化合物的溶剂化物也属于本发明范围之内。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物递送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的辅料。本申请的药物组合物可以是单个制剂，也可以是多个制剂的组合。
在本申请中，“药学上可接受的辅料”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种化合物或其立体异构体、互变异构体、 溶剂化物或其药学上可接受的盐，该化合物具有结构式I：
其中：
A为芳基或杂芳基，任选地被一个或多个R1基团取代；
L选自于O、S或NR2；
G为烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地被一个或多个R3基团取代；
Z为芳基或杂芳基，任选地被一个或多个R4基团取代；
每个R1独立地选自于烷基、环烷基、杂环基、羟基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷基氧基烷基、杂环基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或烷基磺酰基；
R2选自于氢或烷基；
每个R3独立地选自于羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基烷基、烷基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷基酰基氨基、烷基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基或烷基氨基酰基；
每个R4独立地选自于烷基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、卤代烷基、羟基烷基、烷基氧基烷基、杂环基烷基、杂环基羰基、或R4aR4bNC(＝O)-；
每个R4a和R4b分别独立地选自于氢、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基烷基、烷基氧基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
其中在R1、R3、R4、R4a和R4b中，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，作为独立的基团或基团的一部分，任选地被一个或多个独立地选自于烷基和氧代的取代基取代；
其中所述的杂环基和所述的杂芳基含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。
在式I化合物的一些实施方式中，A为芳基或杂芳基，任选地被一个或多个如本文所定义的R1基团取代，所述的杂芳基含有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子。
在式I化合物的一些实施方式中，A为任选地被一个或多个如本文所定义的R1基团取代的C6-12芳基。在一些实施方式中，A为任选地被一个或多个如本文所定义的R1基团取代的苯基。
在式I化合物的一些实施方式中，A为任选地被一个或多个如本文所定义的R1基团取代的5-12元杂芳基；在一些实施方式中，A为任选地被一个或多个如本文所定义的R1基团取代的5-10元杂芳基；所述的杂芳基含有一个、两个或三个选自氮、氧和 硫的杂原子。
在式I化合物的一些实施方式中，A为任选地被一个或多个如本文所定义的R1基团取代的吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲唑基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4或5-基或2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-5或6-基
在式I化合物的一些实施方式中，A为任选地被一个或多个如本文所定义的R1基团取代的吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基或2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-5-基。
在式I化合物的一些实施方式中，A为任选地被一个或多个如本文所定义的R1基团取代的吡唑基、呋喃基或吡啶基。
在式I化合物的一些实施方式中，每个R1独立地选自于烷基、环烷基、杂环基、羟基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷基氧基烷基、杂环基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或烷基磺酰基。
在式I化合物的一些实施方式中，每个R1独立地选自于卤素、羟基、烷基、卤代烷基、杂环基、烷基氧基烷基、烷基氧基、氨基、二烷基氨基、羧基或烷基磺酰基。
在式I化合物的一些实施方式中，每个R1独立地选自于卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷基氧基、烷基氧基烷基或杂环基。
在式I化合物的一些实施方式中，每个R1独立地为烷基。
在式I化合物的一些实施方式中，A选自：
在式I化合物的一些实施方式中，A选自：
在式I化合物的一些实施方式中，A选自：
在式I化合物的一些实施方式中，当A为苯基时，R1不为烷基氧基、二烷基氨基、羧基和烷基磺酰基。在式I化合物的一些实施方式中，当A为吡啶基时，R1不为氨基。
在式I化合物的一些实施方式中，L为O。在另一些实施方式中，L为S。在另一些实施方式中，L为NR2，其中R2为氢。在另一些实施方式中，L为NR2，其中R2为烷基，优选为C1-6烷基，更优选为甲基。
在式I化合物的一些实施方式中，G为烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地被一个或多个如本文所定义的R3基团取代，其中所述的杂环基和杂芳基含有一个、两个或三个选自氮、氧、硫的杂原子。
在式I化合物的一些实施方式中，G为任选地被一个或多个如本文所定义的R3基团取代的C1-6烷基。在一些实施方式中，G为任选地被一个或多个如本文所定义的R3基团取代的甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。
在式I化合物的一些实施方式中，G为任选地被一个或多个如本文所定义的R3基团取代的C3-8环烷基，优选C3-6环烷基，更优选环丁基、环戊基或环己基。
在式I化合物的一些实施方式中，G为任选地被一个或多个如本文所定义的R3基团取代的3-8元杂环基，优选4-6元杂环基，所述的杂环基含有一个、两个或更多个选自硫、氧、氮的杂原子。在一些实施方式中，G为任选地被一个或多个如本文所定义的R3基团取代的氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基或哌啶基。
在式I化合物的一些实施方式中，G为任选地被一个或多个如本文所定义的R3基团取代的C6-10芳基。在一些实施方式中，G为任选地被一个或多个如本文所定义的R3基团取代的苯基。
在式I化合物的一些实施方式中，G为任选地被一个或多个如本文所定义的R3基团取代的5-6元杂芳基，所述杂芳基含有一个、两个或三个选自硫、氧、氮的杂原子。
在式I化合物的一些实施方式中，G为任选地被一个或多个如本文所定义的R3基团取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基或4-6元杂环基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢噻喃基或苯基。
在式I化合物的一些实施方式中，G为任选地被一个或多个如本文所定义的R3基团取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基，优选乙基、丙基、异丙基、丁基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。
在式I化合物的一些实施方式中，每个R3独立地选自于羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基烷基、烷基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷基氧基烷基、烷基酰基氨基、烷基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基或烷基氨基酰基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，作为独立的基团或基团的一部分，任选地被一个或多个独立地选自于烷基和氧代的取代基取代；并且其中所述的杂环基和杂芳基含有一个、两个或三个选自氮、氧、硫的杂原子。
在式I化合物的一些实施方式中，每个R3独立地选自于羟基、烷基、杂环基、羟基烷基或烷基氧基。
在式I化合物的一些实施方式中，每个R3独立地选自于羟基、氧代、烷基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氧基、烷基酰基氨基、烷基羰基或烷基氨基酰基，其中所述的杂环基和杂芳基含有一个、两个或三个选自氮、氧、硫的杂原子，并任选地被一个或多个独立地选自于烷基和氧代的取代基取代。
在式I化合物的一些实施方式中，每个R3独立地选自于羟基、氧代、C1-6烷基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基氨基酰基，其中所述的5-6元杂环基和5-6元杂芳基含有一个、两个或三个选自氮、氧、硫的杂原子，并任选地被一个或多个独立地选自于烷基和氧代的取代基取代。
在式I化合物的一些实施方式中，每个R3独立地选自于甲基、羟基、氧代、羟甲基、甲氧基、CH3NHC(＝O)-、CH3C(＝O)NH-、乙酰基、四氢呋喃基、哌啶基、1-甲基-哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基或吡啶基。
在式I化合物的一些实施方式中，G选自：
在式I化合物的一些实施方式中，G选自：
在式I化合物的一些实施方式中，Z为任选地被一个、两个或更多个如本文所定义的R4基团取代的芳基。在式I化合物的一些实施方式中，Z为任选地被一个、两个或更多个如本文所定义的R4基团取代的C6-12芳基。在一些实施方式中，Z为任选地被一个、两个或更多个如本文所定义的R4基团取代的苯基。
在式I化合物的一些实施方式中，Z为任选地被一个、两个或更多个如本文所定义的R4基团取代的杂芳基，优选5-12元杂芳基，更优选5-10元杂芳基，所述的杂芳基含有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子。在一些实施方式中，Z为任选地被一个、两个或更多个如本文所定义的R4基团取代的5-10元杂芳基，优选吡咯基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、异唑基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、 吲唑基、2,3-二氢-1H-异吲哚-4或5-基或1,2,3,4-四氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6、7或8基
在式I化合物的一些实施方式中，Z为任选地被一个、两个或更多个如本文所定义的R4基团取代的5-10元杂芳基，优选吡咯基、吡唑基、噻吩基、异噻唑基、异唑基、苯并噻唑基、吲唑基、2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基或1,2,3,4-四氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基
在式I化合物的一些实施方式中，Z为任选地被一个、两个或更多个如本文所定义的R4基团取代的5-10元杂芳基，优选吡咯基、吡唑基、噻吩基、异噻唑基、吲唑基或2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基。
在式I化合物的一些实施方式中，每个R4独立地选自于烷基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、卤代烷基、羟基烷基、烷基氧基烷基、杂环基烷基、杂环基羰基或R4aR4bNC(＝O)-；每个R4a和R4b分别独立地选自于氢、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基烷基、烷基氧基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，作为独立的基团或基团的一部分，任选地被一个或多个独立地选自于氧代和烷基的取代基取代，并且其中所述的杂环基和杂芳基含有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子。
在式I化合物的一些实施方式中，每个R4独立地选自于烷基、氧代、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代烷基、羟基烷基、杂环基羰基或R4aR4bNC(＝O)-；每个R4a和R4b分别独立地选自于氢、烷基、卤代烷基、环烷基、烷基氧基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基或杂环基；其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基作为独立的基团或基团的一部分，任选地被一个或多个独立地选自于烷基和氧代的取代基取代，并且其中所述的杂环基和所述的杂芳基含有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子。
在式I化合物的一些实施方式中，每个R4独立地选自于烷基、氧代、杂环基、杂芳基、卤代烷基、羟基烷基、杂环基羰基或R4aR4bNC(＝O)-；每个R4a和R4b分别独立地选自于氢、烷基、卤代烷基、环烷基、烷基氧基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基或杂环基；其中所述的杂环基，作为独立的基团或基团的一部分，任选地被一个或多个独立地选自于氧代和烷基的取代基取代，并且其中所述的杂环基和杂芳基含有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子。
在式I化合物的一些实施方式中，每个R4独立地选自于C1-6烷基、氧代、氰基、 C3-6环烷基、5-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、5-6元杂环基羰基或R4aR4bNC(＝O)-；每个R4a和R4b分别独立地选自于氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氧基C1-6烷基、5-6元杂环基C1-6烷基、5-6元杂芳基C1-6烷基或5-6元杂环基；其中所述的C3-6环烷基、5-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基，作为独立的基团或基团的一部分，任选地被一个或多个独立地选自于氧代和C1-6烷基的取代基取代，并且其中所述的杂环基和杂芳基含有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子。
在式I化合物的一些实施方式中，每个R4独立地选自于C1-6烷基、氧代、5-6元杂环基、5-6元杂芳基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、5-6元杂环基羰基或R4aR4bNC(＝O)-；每个R4a和R4b分别独立地选自于氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氧基C1-6烷基、5-6元杂环基C1-6烷基、5-6元杂芳基C1-6烷基或5-6元杂环基；其中所述的5-6元杂环基，作为独立的基团或基团的一部分，任选地被一个或多个独立地选自于氧代和C1-6烷基的取代基取代，并且其中所述的杂环基和杂芳基含有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子。
在式I化合物的一些实施方式中，每个R4独立地选自于氧代、氰基、甲基、2-氟乙基、2-羟基乙基、环己基、四氢吡喃基、1-甲基哌啶基、吗啉基、4-乙酰基吗啉基、苯基、吡啶基、NH2-C(＝O)-、CH3-NH-C(＝O)-、C2H5-NH-C(＝O)-、C3H6-NH-C(＝O)-、(CH3)2C-NH-C(＝O)-、(CH3)2N-C(＝O)-、CH2FCH2-NH-C(＝O)-、CHF2CH2-NH-C(＝O)-、CF3CH2-NH-C(＝O)-、CH3OC2H4-NH-C(＝O)-、四氢吡喃-4-基-CH2-NH-C(＝O)-、1-甲基-哌啶-4-基-CH2-NH-C(＝O)-、噻吩-2-基-CH2-NH-C(＝O)-、环丙基-NH-C(＝O)-、环己基-NH-C(＝O)-、四氢呋喃-3-基-NH-C(＝O)-、1-甲基-哌啶-4-基-NH-C(＝O)-、四氢吡喃-4-基-NH-C(＝O)-、哌啶-1-基羰基、4-甲基-哌嗪-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、硫代吗啉-4-基羰基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基羰基。
在式I化合物的一些实施方式中，Z选自：
在式I化合物的一些实施方式中，Z不为：
在式I化合物的一些实施方式中，Z选自：
在式I化合物的一些实施方式中，A为苯基或5-10元杂芳基，任选地被一个或多个R1基团取代；L选自于O或NR2；G为烷基、环烷基、杂环基或芳基，任选地被一个或多个R3基团取代；Z为苯基或5-10元杂芳基，任选地被一个或多个R4基团取代；每个R1独立地选自于卤素、羟基、烷基、卤代烷基、杂环基、烷基氧基烷基、烷基氧基、氨基、二烷基氨基、羧基或烷基磺酰基；R2选自于氢或烷基；每个R3独立地选自于羟基、氧代、烷基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氧基、烷基酰基氨基、烷基羰基或烷基氨基酰基；每个R4独立地选自于烷基、氧代、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代烷基、羟基烷基、杂环基羰基或R4aR4bNC(＝O)-；每个R4a和R4b分别独立地选自于氢、烷基、卤代烷基、环烷基、烷基氧基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基或杂环基；其中在R4、R4a和R4b中，所述的杂环基作为独立的基团或基团的一部分，任选地被一个或多个独立地选自于烷基和氧代的取代基取代；并且其中所述的杂环基和所述的杂芳基含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。
在式I化合物的一些实施方式中，A为C6-10芳基或5-10元杂芳基，优选苯基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、哒嗪基、嘧啶基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-5-基，任选地被一个或多个R1基团取代；L选自于O或NR2；G为烷基、环烷基、杂环基或芳基，任选地被一个或多个R3基团取代；Z为C6-10芳基或5-10元杂芳基，优选苯基、吡咯基、异噻唑基、异唑基、吡唑基、噻吩基、吲唑基、2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基、苯并噻唑基、1,2,3,4-四氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基，任选地被一个或多个R4基团取代；每个R1独立地选自于卤素、羟基、烷基、卤代烷基、杂环基、烷基氧基烷基或烷基氧基；R2选自于氢或烷基；每个R3独立地选自于羟基、氧代、烷基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氧基、烷基酰基氨基、烷基羰基或烷基氨基酰基；每个R4独立地选自于烷基、氧代、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代烷基、羟基烷基、杂环基羰基或R4aR4bNC(＝O)-；每个R4a和R4b分别独立地选自于氢、烷基、卤代烷基、环烷基、烷基氧基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基或杂环基；其中在R4、R4a和R4b中，所述的杂环基作为独立的基团或基团的一部分，任选地被一个或多个独立地选自于烷基和氧代的取代基取代；并且其中所述的杂环基和所述的杂芳基含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。
在式I化合物的一些实施方式中，A为C6-10芳基或5-6元杂芳基，优选苯基、吡唑基、呋喃基或吡啶基，任选地被一个或多个R1基团取代；L选自于O或NR2；G为烷基、环烷基或杂环基，任选地被一个或多个R3基团取代；Z为5-10元杂芳基，优选吡咯基、吡唑基、噻吩基、异噻唑基、吲唑基或2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基，任选地被一个或多个R4基团取代；每个R1独立地为烷基；R2为氢；每个R3独立地选自于羟基、烷基、杂环基、羟基烷基或烷基氧基；每个R4独立地选自于烷基、氧代、杂环基、芳基、杂芳基、卤代烷基、羟基烷基、杂环基羰基或R4aR4bNC(＝O)-；每个R4a和R4b分别独立地选自于氢、烷基、卤代烷基、环烷基、烷基氧基烷基、杂环基烷基或杂环基；其中在R4、R4a和R4b中，所述的杂环基作为独立的基团或基团的一部分，任选地被一个或多个独立地选自于烷基和氧代的取代基取代；并且其中所述的杂环基和所述的杂芳基含有一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子。
在一些实施方式中，本发明的式I化合物选自以下：
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含一种或多种本发明的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
本发明的药物组合物可以被配制为固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶。
本发明的药物组合物可以通过制药领域中公知的方法制备。例如，旨在注射给药的药物组合物可以通过将本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐或前药与灭菌的蒸馏水组合来制备，从而形成溶液剂。可添加表面活性剂以促进形成均匀溶液或混悬液。制备药物组合物的实际方法为本领域技术人员所已知，例如可参见The Science and Practice of Pharmacy(制药科学与实践)，20th Edition(Philadelphia College of Pharmacy and Science,2000)。
本发明的药物组合物的给药途径包括但不限于口服、局部、经皮、肌肉、静脉、 吸入、肠胃外、舌下、直肠、阴道及鼻内。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的式I化合物可以是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或混悬液；油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或其它辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括但不限于水、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。活性化合物可与上述载体形成溶液或混悬液。具体的给药方式和剂型取决于化合物本身的理化性质以及待治疗疾病的严重程度等。本领域技术人员能够根据上述因素并结合其自身具有的知识来确定具体的给药途径。例如可参见：李俊，《临床药理学》，人民卫生出版社，2008.06；丁玉峰，论临床剂型因素与合理用药，医药导报，26(5)，2007；Howard C.Ansel,Loyd V.Allen,Jr.,Nicholas G.Popovich著，江志强主译，《药物剂型与给药体系》，中国医药科技出版社，2003.05。
本发明的式I化合物或者包含本发明的式I化合物的药物组合物还可以与一种或多种其它活性物质联合或组合使用。可以与本发明的式I化合物或者与包含本发明的式I化合物的药物组合物联用的活性物质包括但不限于：免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药、长春碱类化合物、紫杉醇、DNA损伤剂、Bcl-2抑制剂、BTK抑制剂、JAK抑制剂、Hsp90抑制剂、ALK抑制剂、Flt3抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
本发明的另一方面涉及本发明的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐在制备抑制IRAK4活性的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及包含本发明的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备抑制IRAK4活性的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及包含本发明的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于预防或治疗IRAK4介导的疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及包含本发明的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于预防或治疗IRAK4介导的疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及在生物体系中抑制IRAK4活性的方法，包括对生物体系施用本发明的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐或者包含本发明的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方式中，所述生物体系是酶、细胞、哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于：人；非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包 括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。
本发明的另一方面涉及抑制哺乳动物(尤其是人)的IRAK4活性的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物(尤其是人)给予治疗有效量的本发明的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上接受的盐或者包含本发明的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上接受的盐的药物组合物。
本发明的另一方面涉及预防或治疗IRAK4介导的疾病的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物(尤其是人)给予治疗有效量的本发明的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上接受的盐或者包含本发明的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上接受的盐的药物组合物。
本发明的另一方面涉及本发明的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上接受的盐与一种或多种选自以下的活性物质联合治疗IRAK4介导的疾病的药物中的应用：免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药、长春碱类化合物、紫杉醇、DNA损伤剂、Bcl-2抑制剂、BTK抑制剂、JAK抑制剂、Hsp90抑制剂、ALK抑制剂、Flt3抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
在本申请中，在所提及的免疫抑制剂中，作为硫唑嘌呤类药物，其实例包括但不限于：6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤等；作为环孢素类药物，其实例包括但不限于：环孢素、他克莫司等；作为生物类制剂，其实例包括但不限于：抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、抗Tac单抗、巴利昔单抗等。
糖皮质激素的实例包括但不限于：氢化可的松、地塞米松、倍他米松、强的松、甲基强的松龙等。
非甾体抗炎药的实例包括但不限于：阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、醋氯芬酸、罗非昔布、塞来昔布等。
长春碱类化合物的实例包括但不限于：长春碱、长春新碱、长春瑞滨等。
在所提及的DNA损伤剂中，作为氮芥类化合物，其实例包括但不限于：氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺等；作为亚硝基脲类化合物，其实例包括但不限于：卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、尼莫司汀等。
Bcl-2抑制剂的实例包括但不限于：Navitoclax、Obatoclax Mesylate等。
BTK抑制剂的实例包括但不限于：依鲁替尼(Ibrutinib)、HM71224等。
JAK抑制剂的实例包括但不限于：鲁索替尼(Ruxolitinib)、Cerdulatinib、托法替尼(Tofacitinib)、Baricitinib等。
Hsp90(热休克蛋白90)抑制剂的实例包括但不限于：17-AAG、17-DMAG、Luminespib、Ganetespib等。
ALK抑制剂的实例包括但不限于：克唑替尼(Crizotinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、Alectinib等。
Flt3抑制剂的实例包括但不限于：Dovitinib、Quizartinib、Tandutinib等。
PI3K抑制剂的实例包括但不限于：LY294002、Dactolisib、Pictilisib、Idelalisib、Buparlisib等。
SYK抑制剂的实例包括但不限于：Fostamatinib、R406、Entospletinib、Piceatannol等。
在本申请中，所提及的IRAK4介导的疾病包括自身免疫性疾病、炎性疾病、异种免疫性情况或疾病、血栓栓塞疾病和癌症等。所述自身免疫性疾病和炎性疾病包括类风湿性关节炎、骨关节炎、青少年关节炎、慢性阻塞性肺疾病、多重硬化、系统性红斑狼疮、银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和肠道易激综合症等。所述癌症包括B细胞性慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、急性髓性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症等。
本发明的组合物以符合医学实践规范的方式配制，定量和给药。本发明化合物的“治疗有效量”是指当本发明化合物被给予哺乳动物(例如人)时，足以有效地治疗哺乳动物(例如人)的疾病或病症的本发明化合物的量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量取决于所用的具体化合物、要治疗的具体病症、病症的起因、药物的靶点、疾病的严重程度、给药方式以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重、身体状况等因素，但可常规地由本领域技术人员根据其自身的知识及本申请公开的内容而决定。通常，经胃肠外给药的剂量可以是1-200mg/kg，口服给药的剂量可以是1-1000mg/kg。
本文中所提供的有效剂量的范围并非意图限制本发明的范围，而是代表优选的剂量范围。但是，最优选的剂量可针对个别个体而进行调整，这是本领域技术人员所了解且可决定的(例如参阅Berkow等人编著，Merck手册，第16版，Merck公司，Rahway,N.J.,1992)。
本发明化合物的制备
以下反应路线示例性地说明本发明的化合物的制备方法。
本领域技术人员应当理解，在本文的描述中，只有当取代基的组合可以得到稳定的化合物时，这类取代基的组合才是允许的。
本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基“PG”保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧基。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(＝O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基酯、芳基酯或芳烷基酯等。
保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。
保护基的使用详述于Greene,T.W.与P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基),(1999),4th Ed.,Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。
本发明的式Ⅰ化合物，可按照下列反应路线所示的方法进行制备：
其中：各式中的基团A、Z、L、G均如上文对式I中所定义的。
上述反应路线包括如下步骤：
步骤1：使式1化合物与式2化合物发生偶联反应制备式3化合物。
在该步骤中，反应在铜催化剂的存在下进行，可以用于本发明的铜催化剂选自醋酸铜、硫酸铜、氯化铜等。该条件下可用的碱选自三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等。反应温度为80℃至160℃。用于该反应的溶剂可以选自二甲基亚砜、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醇、异丙醇、丁醇、2-丁醇以及水。
步骤2：使式3化合物与式4化合物发生取代反应制备式5化合物。
在该步骤中，优选在碱的存在下进行，用于该反应的碱可以选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶等有机碱，用于该反应的碱也可以选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠等无机碱。该反应也可以在酸的存在或者中性条件下进行，用于该反应的酸可以选自盐酸、三氟乙酸、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、醋酸、硫酸等。反应温度为-80℃至160℃。用于该反应的溶剂可以选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等。
步骤3：使式5化合物与式6化合物发生取代反应得到相应的式I化合物。
在该步骤中，反应可以在酸的存在或者中性条件下进行，用于该反应的酸可以选自盐酸、三氟乙酸、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、醋酸、硫酸等。该反应也可以在碱的存在下进行，用于该反应的碱可以选自氢氧化钠、叔丁醇钠、氢化钠等强碱。该反应也可以在钯催化剂的存在下进行。可以用于本发明的钯催化剂选自二(三苯基磷)二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)、三(二亚苄基丙酮))二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯(Pd(OAc)2)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)以及氯化钯(PdCl2)。该条件下可用的碱优选为无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯等。反应温度为80℃至160℃。用于该反应的溶剂可以选自1,4-二氧六环、甲苯、乙醇、 异丙醇、正丁醇、2-丁醇、水或其混合物。
本领域技术人员可以理解，上述反应路线和制备方法仅用于简明和清楚说明的目的，并不是限制性的，通过选择合理的反应原料(其可以是商购获得到的或者采用本领域公知的方法制备得到的)，采用上述类似的方法也可以得到本发明的式I化合物。
实施例
下文所描述的实验、合成方法以及所涉及的中间体是对本发明的阐明，并不限制本发明的范围。
本发明中实验所使用的起始原料或购买自试剂供应商或经由本领域公知的方法由已知原料制备。除非另有说明，本文的实施例应用下述条件：
温度的单位是摄氏度(℃)；室温的定义是18-25℃；
有机溶剂使用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥；使用旋转蒸发仪在减压升温条件下旋干(例如：15mmHg，30℃)；
快速柱色谱分离时使用200-300目硅胶作为载体，TLC表示薄层色谱法；
通常情况下，反应的进度通过TLC或LC-MS监测；
最终产物的鉴定由核磁共振(Bruker AVANCE 300，300MHz)和LC-MS(Bruker esquine 6000，Agilent 1200series)完成。
实施例1
反式-4-[2-(3-甲基异噻唑-5-基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-基氨基]环己醇的制备
第一步：2,4-二氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶的制备
将2,4-二氯-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶(376mg,2mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(832mg,4mmol)、无水醋酸铜(363mg,2mmol)和吡啶(158mg,2mmol)加入到二甲基亚砜(10mL)中。反应液加热到110℃，搅拌过夜。反应液自然冷却至室温，加入乙酸乙酯(50mL)，过滤除去不溶物，滤液水洗(40mL×2)，无水硫酸钠干燥， 减压浓缩后，用正己烷/乙酸乙酯(2/1,30mL)的混合溶液打浆，过滤得150mg淡黄色固体。收率：28.0％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:267.9。
第二步：反式-4-[2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-基氨基]环己醇的制备
将2,4-二氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶(150mg,0.56mmol)、反式-4-氨基环己醇(129mg,1.12mmol)和N,N-二异丙基乙胺(217mg,1.68mmol)加入到正丁醇(10mL)中。反应液回流3小时，自然冷至室温，加入乙酸乙酯(15mL)稀释，水(10mL×2)洗。有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，用正己烷/乙酸乙酯(2/1,30mL)的混合溶液打浆，过滤得到110mg棕色固体。收率：56.6％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:347.0。
第三步：反式-4-[2-(3-甲基异噻唑-5-基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-基氨基]环己醇的制备
将第二步所得产物(35mg,0.1mmol)、3-甲基异噻唑-5-基胺盐酸盐(23mg,0.15mmol)、碳酸铯(130mg,0.4mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(9mg,0.015mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg,0.01mmol)溶于1,4-二氧六环/水(20/1,1.5mL)中。反应液在100℃、微波条件下反应1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，快速柱色谱分离(洗脱液：二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到3mg淡黄色固体。收率：7.1％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:425.1；1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.03(s,1H),7.73(s,1H),7.24(d,1H,J＝3.0Hz),6.57(s,1H),6.37(d,1H,J＝3.0Hz),4.17-4.25(m,1H),4.01(s,3H),3.53-3.62(m,1H),2.33(s,3H),2.13-2.18(m,2H),1.90-1.95(m,2H),1.10-1.57(m,4H)。
下列化合物(表1)利用类似起始原料通过类似于实施例1的合成方法制备：
表1
实施例45
N2-(1-环己基-1H-吡唑-4-基)-N4-异丙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺的制备：
第一步：2,4-二氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶的制备
将2,4-二氯-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶(376mg,2mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(832mg,4mmol)、无水醋酸铜(363mg,2mmol)和吡啶(158mg,2mmol)加入到二甲基亚砜(10mL)中。反应液加热到110℃，搅拌过夜。反应液自然冷却至室温，加入乙酸乙酯(50mL)，过滤除去不溶物，滤液水洗(40mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，用正己烷/乙酸乙酯(2/1,30mL)的混合溶液打浆，过滤得150mg淡黄色固体。收率：28.0％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:267.9。
第二步：[2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-基]异丙基胺的制备
将2,4-二氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶(150mg,0.56mmol)、异丙胺(59mg,1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(217mg,1.68mmol)加入到乙醇(10mL)中。反应液回流3小时，自然冷至室温，浓缩后加入乙酸乙酯(15mL)稀释，水(10mL×2)洗。有机相经 无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得150mg黄色固体。收率：92.4％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:291.3。
第三步：1-环己基-1H-吡唑-4-基胺的制备
将4-硝基-1H-吡唑(220mg,2mmol)、溴代环己烷(650mg,4mmol)、碳酸钾(276mg,2mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温搅拌过夜，反应液经水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。收集有机相，浓缩，经快速柱色谱分离(洗脱液：正己烷：乙酸乙酯＝2:1)得到190mg淡黄色固体。将所得固体溶于乙醇(10mL)，加入10％钯碳(10mg)，在氢气环境下搅拌两小时，过滤，浓缩，得160mg淡黄色固体。收率：50％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:166.3。
第四步：N2-(1-环己基-1H-吡唑-4-基)-N4-异丙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺的制备
将第二步所得产物(30mg,0.1mmol)、第三步所得产物(30mg,0.18mmol)、2滴三氟乙酸加入到异丙醇(2mL)中，微波反应下于100℃反应1小时。反应液冷却至室温后浓缩，混合物经制备液相纯化得10mg白色固体。收率：23.8％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:420.3；1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.16(s,1H),7.95(s,1H),7.83(s,1H),7.68(s,1H),7.41(d,1H,J＝3.0Hz),6.46(d,1H,J＝3.0Hz),4.40-4.50(m,1H),4.13-4.30(m,1H),4.07(s,3H),2.14-2.30(m,2H),1.90-2.05(m,2H),1.78-1.88(m,2H),1.50-1.60(m,2H),1.38-1.45(m,2H),1.26(d,6H,J＝6.6Hz)。
下列化合物(表2)利用类似起始原料通过类似于实施例45的合成方法制备：
表2
实施例48
5-{5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-[甲基-(四氢吡喃-4-基)氨基]-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-基氨基}噻吩-3-羧酸甲基酰胺的制备
第一步：2,4-二氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶的制备
将2,4-二氯-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶(376mg,2mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(832mg,4mmol)、无水醋酸铜(363mg,2mmol)和吡啶(158mg,2mmol)加入到二甲基亚砜(10mL)中。反应液加热到110℃，搅拌过夜。反应液自然冷却至室温，加入乙酸乙酯(50mL)，过滤除去不溶物，滤液水洗(40mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，用正己烷/乙酸乙酯(2/1,30mL)的混合溶液打浆，过滤得150mg淡黄色固体。收率：28.0％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:267.9。
第二步：[2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-基]-(四氢吡喃-4-基)-胺的制备：
将2,4-二氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶(150mg,0.56mmol)、四氢吡喃-4-基胺(113mg,1.12mmol)和N,N-二异丙基乙胺(217mg,1.68mmol)加入到异丙醇(10mL)中。反应液回流3小时，自然冷至室温，加入乙酸乙酯(15mL)稀释，水(10mL×2)洗。有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，用正己烷/乙酸乙酯(2/1,30mL)的混合溶液打浆，过滤得到120mg棕色固体。收率：64.5％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:333.3。
第三步：5-硝基噻吩-3-羧酸甲基酰胺的制备
将5-硝基噻吩-3-羧酸(173mg,1mmol)、甲胺盐酸盐(135mg,2mmol)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(760mg,2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(387mg,3mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。反应液室温3小时，加入乙酸乙酯(15mL)稀释，水(10mL×2)洗。有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，快速柱色谱分离(洗脱液：正己烷：乙酸乙酯＝2:1)得到150mg棕色固体。收率：80.6％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:187.3。
第四步：5-氨基噻吩-3-羧酸甲基酰胺的制备
将5-硝基噻吩-3-羧酸甲基酰胺(150mg,0.8mmol)和钯碳(17mg,0.2mmol)加入到甲醇(10mL)中。在氢气条件下室温反应5小时，过滤，滤液经减压浓缩得到100mg黄色固体。收率：80.4％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:157.3。
第五步：5-{5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-[甲基-(四氢吡喃-4-基)氨基]-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-基氨基}噻吩-3-羧酸甲基酰胺的制备
将第二步所得产物(100mg,0.3mmol)、5-氨基噻吩-3-羧酸甲基酰胺(70mg,0.45mmol)和2滴三氟乙酸溶于异丙醇(3.0mL)中。反应液在110℃、微波条件下反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，快速柱色谱分离(洗脱液：二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到3.5mg淡黄色固体。收率：2.2％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:453.3；1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.06(s,1H),7.76-7.77(m,1H),7.35(d,1H,J＝1.8Hz),7.26(d,1H,J＝3.0Hz),6.92(d,1H,J＝1.8Hz),6.36(d,1H,J＝3.0Hz),4.46-4.53(m,1H),4.03(s,3H),3.83-3.90(m,2H),3.56-3.64(m,2H),2.89(s,3H),2.05-2.09(m,2H),1.39-1.46(m,2H)。
下列化合物(表3)利用类似起始原料通过类似于实施例48的合成方法制备：
表3
实施例53
N4-甲基-N2-(3-甲基异噻唑-5-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(四氢吡喃-4-基)-5H- 吡咯[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺的制备
第一步：2,4-二氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶的制备
将2,4-二氯-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶(376mg,2mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(832mg,4mmol)、无水醋酸铜(363mg,2mmol)和吡啶(158mg,2mmol)加入到二甲基亚砜(10mL)中。反应液加热到110℃，搅拌过夜。反应液自然冷却至室温，加入乙酸乙酯(50mL)，过滤除去不溶物，滤液水洗(40mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，用正己烷/乙酸乙酯(2/1,30mL)的混合溶液打浆，过滤得150mg淡黄色固体。收率：28.0％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:267.9。
第二步：2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-基]-(四氢吡喃-4-基)-胺的制备
将2,4-二氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶(150mg,0.56mmol)、四氢吡喃-4-基胺(113mg,1.12mmol)和N,N-二异丙基乙胺(217mg,1.68mmol)加入到异丙醇(10mL)中。反应液回流3小时，自然冷至室温，加入乙酸乙酯(15mL)稀释，水(10mL×2)洗。有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，用正己烷/乙酸乙酯(2/1,30mL)的混合溶液打浆，过滤得到120mg棕色固体。收率：64.5％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:333.3。
第三步：[2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-基]-甲基-(四氢吡喃-4-基)-胺的制备
将第二步所得产物(110mg,0.33mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入氢化钠(50mg,0.83mmol)，搅拌十五分钟后，加入碘甲烷(141mg,1mmol)，室温搅拌两天。反应液用水(30mL)淬灭，乙酸乙酯(10mL×2)萃取，收集有机相，浓缩。经快速柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯：甲醇＝20:1)，得60mg白色固体。收率：52.5％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:347.3。
第四步：N4-甲基-N2-(3-甲基异噻唑-5-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(四氢吡喃-4-基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺的制备：
将第三步产物(60mg,0.17mmol)、3-甲基异噻唑-5-基胺盐酸盐(39mg,0.26mmol)、碳酸铯(169mg,0.52mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(9mg,0.015mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg,0.01mmol)溶于1,4-二氧六环/水(20/1,1.5mL)中。反应液在120℃、微波条件下反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，经制备液相分离纯化得25mg白色固体。收率：34.0％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:425.3；1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.96(s,1H),7.67(s,1H),7.61(d,1H,J＝2.4Hz),6.82(s,1H),6.67(d,1H,J＝2.4Hz),3.90-4.03(m,3H),3.95(s,3H),3.36-3.55(m,2H),2.80(s,3H),2.47(s,3H),1.80-1.92(m,2H),1.35-1.60(m,2H)。
实施例54
[4-异丙氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-基]-(3-甲基异噻唑-5-基)胺的制备
第一步：2,4-二氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶的制备
将2,4-二氯-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶(376mg,2mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(832mg,4mmol)、无水醋酸铜(363mg,2mmol)和吡啶(158mg,2mmol)加入到二甲基亚砜(10mL)中。反应液加热到110℃，搅拌过夜。反应液自然冷却至室温，加入乙酸乙酯(50mL)，过滤除去不溶物，滤液水洗(40mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，用正己烷/乙酸乙酯(2/1,30mL)的混合溶液打浆，过滤得150mg淡黄色固体。收率：28.0％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:267.9。
第二步：2-氯-4-异丙氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶的制备
将2,4-二氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶(150mg,0.56mmol)和异丙醇(67mg,1.12mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(20mL)中，加入氢化钠(27mg，1.12mmol)，室温搅拌1小时。加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到110mg黄色固体。收率：67.5％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:292.2。
第三步：[4-异丙氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-基]-(3-甲基异噻唑-5-基)胺的制备
将第二步所得产物(29mg,0.1mmol)、3-甲基异噻唑-5-基胺盐酸盐((23mg,0.15mmol)、碳酸铯(130mg,0.4mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(9mg,0.015mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg,0.01mmol)溶于1,4-二氧六环/水(20/1,1.5mL)中。反应液在130℃、微波条件下反应1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，快速柱色谱分离(洗脱液：二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到10mg淡黄色固体。收率：27％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:370.2；1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.92(s,1H),7.67(s,1H),7.56(d,1H,J＝3.3Hz),6.79(s,1H),6.67(d,1H,J＝3.0Hz),5.42-5.62(m,1H),3.96(s,3H),2.52(s,3H),1.36(d,6H,J＝6.3Hz)。
下列化合物(表4)利用类似起始原料通过类似于实施例54的合成方法制备：
表4
实施例105
(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-基]胺的制备
第一步：2,4-二氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶的制备
将2,4-二氯-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶(376mg,2mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(832mg,4mmol)、无水醋酸铜(363mg,2mmol)和吡啶(158mg,2mmol)加入到二甲基亚砜(10mL)中。反应液加热到110℃，搅拌过夜。反应液自然冷却至室温，加入乙酸乙酯(50mL)，过滤除去不溶物，滤液水洗(40mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，用正己烷/乙酸乙酯(2/1,30mL)的混合溶液打浆，过滤得150mg淡黄色固体。收率：28.0％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:267.9。
第二步：(S)-2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶的制备
将2,4-二氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶(150mg,0.56mmol)、氢氧化钠(45mg,1.12mmol)和(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃(99mg,1.12mmol)加入到二甲基亚砜(20mL)中。室温搅拌1小时，加入水(20mL)淬灭。加入乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到100mg棕色固体。收率：61.8％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:320.2。
第三步：(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-基]胺的制备
将第二步所得产物(32mg,0.1mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-基胺(15mg,0.15mmol)、三 氟乙酸(11mg,0.1mmol)溶于异丙醇(1.5mL)中。反应液在100℃、微波条件下反应1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，快速柱色谱分离(洗脱液：二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到7mg淡黄色固体。收率：18％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:381.3；1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.99(s,1H),7.88(s,1H),7.72(s,1H),7.64(s,1H),7.61(d,1H,J＝3.0Hz),6.50(d,1H,J＝3.0Hz),5.80-5.83(m,1H),3.97(s,3H),3.95(s,3H),3.69-3.91(m,4H),2.24-2.36(m,2H),1.99-2.11(m,2H)。
下列化合物(表5)利用类似起始原料通过类似于实施例105的合成方法制备：
表5
生物活性评价
测试实施例1：IRAK4激酶活性抑制实验
将IRAK4激酶(购自于Life Technologies，货号：PR5612U)用反应缓冲液(40mM Tris-HCl,pH 7.5；20mM MgCl2；0.1mg/mL BSA；1mM DTT)稀释到2倍终浓度(终浓度为0.76ng/μL)，并以5μL/孔加入384孔板。将待测药物从10μM开始进行10倍梯度稀释，设置6个浓度点，并以2.5μL/孔加入384孔板实验孔。于25℃孵育10分钟后，以2.5μL/孔加入10μM ATP和0.1μg/μL酶反应底物髓磷脂碱性蛋白MBP(myelin basic protein)(购自于SignalChem，货号：M42-51N)，于25℃反应60分钟。反应结束后，按说明用ADP-GloTM激酶检测试剂盒(购自于Promega，货号：V9102)进行激酶活性检测，即先加入10μL ADP-Glo反应试剂，于25℃反应40分钟后，取其中10μL与10μL ADP-Glo检测试剂混合，于25℃反应30分钟后检测，并计算待测药物IC50，结果见表6。
表6显示在IRAK4的活性抑制分析中所选本发明化合物的活性，其中符号“+++”表示化合物的IC50≤0.1μM；符号“++”表示化合物的IC50为0.1μM<IC50≤1μM；符号“+”表示化合物的IC50为1μM<IC50≤10μM。
表6IRAK4的活性抑制分析结果
化合物 IC50 化合物 IC50
1 +++ 89 ++
2 +++ 90 ++
3 ++ 91 ++
4 +++ 92 ++
5 +++ 93 +
6 ++ 94 +
7 ++ 95 +
8 ++ 96 +
9 ++ 97 ++
10 ++ 98 ++
11 ++ 99 ++
12 ++ 100 ++
13 +++ 101 ++
14 +++ 102 ++
15 ++ 103 ++
16 ++ 104 ++
17 ++ 105 +++
18 +++ 106 +++
19 +++ 107 +++
20 ++ 108 +++
21 ++ 109 ++
22 ++ 110 +++
23 ++ 111 +++
24 ++ 112 ++
25 ++ 113 +++
26 +++ 114 +++
27 ++ 115 ++
28 ++ 116 ++
29 +++ 117 +
30 ++ 118 ++
31 ++ 119 ++
32 ++ 120 +++
33 ++ 121 +++
34 ++ 122 ++
35 + 123 +++
36 + 124 ++
37 ++ 125 ++
38 +++ 126 +++
39 + 127 +++
40 ++ 128 ++
41 ++ 129 ++
42 ++ 130 +++
43 ++ 131 +++
44 + 132 +++
45 ++ 133 +++
46 ++ 134 +++
47 ++ 135 ++
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51 +++ 139 +++
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84 ++ 172 +++
85 + 173 +++
86 ++ 174 ++
87 +++ 175 ++
88 ++    
测试实施例2：TMD-8细胞生长抑制实验
对本发明实施例64的化合物和实施例74的化合物进行TMD-8细胞生长抑制实验。将TMD-8细胞(来自韩国韩美研究中心)培养于含10％胎牛血清(购自于Gibco，货号：10099-141)的RMPI-1640培养基(购自于Gibco，货号：22440)中。取对数生长期的TMD-8细胞以20,000细胞/孔/100μL接种于96孔板，空白对照孔中加入RMPI-1640培养基(100μL)。用RMPI-1640培养基梯度稀释待测样品，并使其为终浓度(从10μM开始，10倍稀释，设置6个药物浓度，每个浓度做复孔测试)的2倍。将稀释好的待测样品以100μL/孔加入接种细胞的实验孔，向阳性对照及空白对照孔中分别加入RMPI-1640培养基(100μL)。将96孔板放回培养箱，37℃，5％CO2作用96小时。作用完毕后，自培养箱内取出96孔板，每孔加入CCK-8(100μL)(购自于DOJINDO，货号：CK04-11)，将96孔板放回培养箱内，继续培养2小时，在450nm测定光吸收，经计算得实施例64化合物的IC50值为184nM，实施例74化合物的IC50值为479nM。
测试实施例3：LPS诱导的THP-1细胞中TNF-α分泌实验
对本发明实施例133的化合物和实施例134的化合物进行LPS诱导的THP-1细胞中TNF-α分泌实验。将人THP-1细胞(购自于ATCC，货号：TIB-202)培养于含10％胎牛血清(购自于Gibco，货号：10099-141)和0.05mM的2-巯基乙醇(购自于Gibco，货号：21985)的RPMI-1640培养基(购自于Gibco，货号：22440)中。取对数生长期的THP-1细胞以2x105细胞/孔/100μL接种于96孔板。用RMPI-1640培养基梯度稀释待测样品，并使其为终浓度(从10μM开始，5倍稀释，设置6个药物浓度，每个浓度做 复孔测试)的4倍。将稀释好的待测样品以50μL/孔加入接种细胞的实验孔，向阳性对照及阴性对照孔中分别加入RMPI-1640培养基(50μL)。将96孔板放回37℃，5％CO2培养箱，预孵育2小时。取出96孔板，实验孔和阳性对照孔中每孔再加入400ng/mL的LPS(50μL)(购自于Sigma，货号：L6529-1MG)，阴性对照孔中加入RMPI-1640培养基(50μL)。置于37℃，5％CO2培养箱培养24小时后，取细胞培养上清液，用人的TNF-α的ELISA试剂盒(购自于DKW，货号：12-1720-096)测定上清液中的TNF-α含量，经计算得实施例133化合物的IC50值为161nM，实施例134化合物的IC50值为311nM。

Claims (10)

  1. 一种化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，该化合物具有结构式I：
    其中：
    A为芳基或杂芳基，任选地被一个或多个R1基团取代；
    L选自于O、S或NR2；
    G为烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地被一个或多个R3基团取代；
    Z为芳基或杂芳基，任选地被一个或多个R4基团取代；
    每个R1独立地选自于烷基、环烷基、杂环基、羟基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷基氧基烷基、杂环基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或烷基磺酰基；
    R2选自于氢或烷基；
    每个R3独立地选自于羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基烷基、烷基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷基酰基氨基、烷基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基或烷基氨基酰基；
    每个R4独立地选自于烷基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、卤代烷基、羟基烷基、烷基氧基烷基、杂环基烷基、杂环基羰基或R4aR4bNC(＝O)-；
    每个R4a和R4b分别独立地选自于氢、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基烷基、烷基氧基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
    其中在R1、R3、R4、R4a和R4b中，所述的杂环基作为独立的基团或基团的一部分，任选地被一个或多个独立地选自于烷基和氧代的取代基取代；
    其中所述的杂环基和所述的杂芳基含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中：
    A为苯基或5-10元杂芳基，任选地被一个或多个R1基团取代；
    L选自于O或NR2；
    G为C1-6烷基、3-6元环烷基、4-6元杂环基或C6-10芳基，任选地被一个或多个R3基团取代；
    Z为苯基或5-10元杂芳基，任选地被一个或多个R4基团取代；
    每个R1独立地选自于卤素、羟基、烷基、卤代烷基、杂环基、烷基氧基烷基、烷基氧基、氨基、二烷基氨基、羧基或烷基磺酰基；
    R2选自于氢或烷基；
    每个R3独立地选自于羟基、氧代、烷基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氧基烷基、烷基氧基、烷基酰基氨基、烷基羰基或烷基氨基酰基；
    每个R4独立地选自于烷基、氧代、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代烷基、羟基烷基、杂环基羰基或R4aR4bNC(＝O)-；
    每个R4a和R4b分别独立地选自于氢、烷基、卤代烷基、环烷基、烷基氧基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基或杂环基；
    其中在R4、R4a和R4b中，所述的杂环基作为独立的基团或基团的一部分，任选地被一个或多个独立地选自于烷基和氧代的取代基取代；
    其中所述的杂环基和所述的杂芳基含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中：
    A为5-6元杂芳基，优选为呋喃基、吡啶基和吡唑基，任选地被一个或两个C1-6烷基取代。
  4. 根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中：
    G为C1-6烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基，任选地被一个或多个R3基团取代；
    每个R3独立地选自于羟基、氧代、C1-6烷基、4-6元杂环基、羟基C1-6烷基或C1-6烷基氧基。
  5. 根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中：
    Z为5-10元杂芳基，优选吡咯基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基或吲唑基，任选地被一个或多个R4基团取代；
    每个R4独立地选自于C1-6烷基、氧代、4-6元杂环基、5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、羟基C1-6烷基、4-6元杂环基羰基或R4aR4bNC(＝O)-；
    每个R4a和R4b分别独立地选自于氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氧基C1-6烷基、4-6元杂环基C1-6烷基或4-6元杂环基；
    其中在R4、R4a和R4b中，所述的杂环基作为独立的基团或基团的一部分，任选地被一个或两个独立地选自于C1-6烷基和氧代的取代基取代，
    其中所述的杂环基和杂芳基包含一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子。
  6. 根据权利要求1至2中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中所述式I化合物选自于：
  7. 一种药物组合物，包含权利要求1至6中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
  8. 根据权利要求7所述的药物组合物，还包含一种或多种选自以下的活性物质：免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药、长春碱类化合物、紫杉醇、DNA损伤剂、Bcl-2抑制剂、BTK抑制剂、JAK抑制剂、Hsp90抑制剂、ALK抑制剂、Flt3抑制剂、 PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
  9. 权利要求1至6中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗IRAK4介导的疾病的药物中的用途。
  10. 根据权利要求9所述的用途，其中所述疾病包括自身免疫性疾病、炎性疾病、异种免疫性情况或疾病、血栓栓塞疾病和癌症。
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