CN110325526B - 异喹啉和萘啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐，
Figure DDA0002179294090000011
其中X选自CH和N；Q选自CH3和H；R选自
Figure DDA0002179294090000012
和

Description

异喹啉和萘啶化合物
本发明提供异喹啉和萘啶化合物或其药学上可接受的盐以及所述化合物在治疗中的用途。本发明的异喹啉和萘啶化合物是细胞凋亡信号调节性激酶1(ASK1)的抑制剂。
ASK1是大有丝分裂原激活蛋白激酶激酶激酶(“MAP3K”)家族的一个成员。ASK1激活和信号传导与宽范围的疾病有关。抑制ASK1的化合物被期望用于治疗ASK1介导的病症。
期望抑制ASK1的化合物用于治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)。非酒精性脂肪肝炎是一种具有病因星座的肝病，其特征为大泡性肝脂肪变性、炎症性肝细胞气泡样变(hepatocyte ballooning)和纤维化。目前，没有已批准的专门用于非酒精性脂肪肝炎治疗的药物药品。需要为患有非酒精性脂肪肝炎的患者提供额外治疗选择的的药物药品。
U.S.专利号8,742,126公开了5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟代-4-甲基苯甲酰胺作为ASK1抑制剂。
U.S.专利申请公开号US2015/0342943公开了使用ASK1抑制剂预防和/或治疗肝病的方法。
需要具有ASK1抑制活性的化合物。
本发明提供式I化合物：
Figure BDA0002179294080000011
其中
X选自CH和N；
Q选自CH3和H；
R选自
Figure BDA0002179294080000021
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，X是CH且Q是CH3。
在一个实施方案中，X是N且Q是H。
在一个实施方案中，X是CH；Q是CH3；且R是
Figure BDA0002179294080000022
在一个实施方案中，X是CH；Q是CH3；且R是
Figure BDA0002179294080000023
在一个实施方案中，X是N；Q是H；且R是
Figure BDA0002179294080000024
在一个实施方案中，X是N；Q是H；且R是
Figure BDA0002179294080000025
在一个实施方案中，式I化合物是7-(4-环丙基咪唑-1-基)-2-[6-(4-异丙基-1，2，4-三唑-3-基)-2-吡啶基]-6-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式I化合物是3-(4-环丙基咪唑-1-基)-6-[6-(4-异丙基-1，2，4-三唑-3-基)-2-吡啶基]-7，8-二氢-1，6-萘啶-5-酮或其药学上可接受的盐。
本发明提供药物组合物，其包括式I化合物或其药学上可接受的盐，与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明提供治疗由ASK1活性介导的病症的方法，其包括向需要治疗的哺乳动物施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供治疗肝病的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。本发明提供治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗。进一步提供本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，用于肝病治疗。进一步提供本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，用于NASH的治疗。
在另一个实施方案中，提供式I化合物或其药学上可接受的盐，用于制备用于肝病的药物。优选所述药物用于治疗NASH。
本发明化合物优选配制为通过任何使化合物具有生物可利用性的途径施用的药物组合物。最优选地，所述组合物用于口服施用。所述药物组合物及其制备方法为本领域熟知。参见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(L.V.Allen，Editor，第22版，Pharmaceutical Press，2012)。
本发明化合物可作为药学上可接受的盐提供。“药学上可接受的盐”意指被认为对于临床和/或兽医使用可接受的本发明化合物的盐。药学上可接受的盐及其常规制备方法为本领域熟知。参见例如P.Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use，(VCHA/Wiley-VCH，2002)。
人类为优选的哺乳动物。如本文所用，“患者”意指需要治疗的哺乳动物。如本文所用，术语“有效量”或“药学有效量”的化合物意指有效治疗障碍或疾病的量或剂量，所述障碍或疾病如本文所述NASH、慢性肾病或糖尿病肾病。作为本领域技术人员的主治诊断医生可以通过使用传统技术及观察类似情况下所得结果很容易地确定有效量。在确定化合物的有效量或有效剂量时，需要考虑多个因素，包括但不限于所施用的化合物；共施用的其它活性剂(如有使用)；哺乳动物的种类；所述哺乳动物的尺寸、年龄和整体健康状况；障碍的累及程度或严重程度；个体患者的应答；施用模式；所施用制剂的生物利用度特征；选择的剂量方案；其它合并用药的使用；及其它相关情况。
药物组合物以治疗肝病的有效量施用给患者，所述疾病更具体为NASH。有效治疗患者的适合的量或剂量可由医护提供者确定。
如本文所用的术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”旨在意指所有过程，其中可能存在减缓、中断、阻止、控制或停止现有障碍和/或其症状的进程但并不必然表示所有症状的完全消除。
如本文所用的术语“肝病”包含与ASK1介导相关的肝病症或症状，例如代谢性肝病、脂肪变性(steatosis)、肝纤维化、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝纤维化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝脏缺血再灌注损伤和原发性胆汁性肝硬化(PBC)。
术语“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”意指载体、稀释剂和赋形剂与组合物其余成分药学兼容。在具体实施方案中，药物组合物配制为片剂或胶囊以口服施用。所述片剂或胶囊可包括有效治疗肝病、尤其是NASH的量的本发明化合物。
本文使用的缩写根据Aldrichimica Acta，Vol.17，No.1，1984定义。其它缩写定义如下：“ACN”意指乙腈；“ADP”意指腺苷二磷酸；“AIBN”意指偶氮二异丁腈；“ATP”意指三磷酸腺苷；“BSA”意指牛血清白蛋白；“DCM”意指二氯甲烷；“DMEDA”意指N，N’-二甲基乙二胺；“DMEM”意指Dulbecco’s改良的Eagle’s培养基；“DMF”意指二甲基甲酰胺；“DMSO”意指二甲基亚砜；“DTT”意指二硫苏糖醇；“EtOH”意指乙醇或乙基醇；“FA”意指甲酸；“FBS”意指胎牛血清；“HEK”意指人胚肾；“HPLC”意指高效液相色谱；“IC50”意指可能产生该试剂50％最大抑制反应的试剂浓度；“MAP”意指有丝分裂原激活蛋白；“MeOH”意指甲醇或甲基醇；“MOPS”意指(3-(N-吗啉代)丙磺酸)；“NBS”意指N-溴代琥珀酰亚胺；“NIS”意指N-碘代琥珀酰亚胺；“NP-40”意指Tergitol-型NP-40，是壬基苯氧基聚乙氧基乙醇；“pASK1”意指磷酸化的ASK1；“PE”意指石油醚；“TBAF”意指四正丁基氟化铵；“TFA”意指三氟乙酸；“THF”意指四氢呋喃；“TMSCN”意指三甲基腈硅烷(trimethylsilyl cyanide)；“t(R)”意指保留时间。
下述制备例中描述的中间体可含有若干氮、羟基和酸保护基团如酯。可变的保护基团在每次出现时可以相同或不同，取决于特定反应条件和要进行的特定转化。保护和去保护条件为本领域技术人员熟知并在文献中有描述。参见例如Greene和Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，(T.Greene和P.Wuts，eds.，第二版，1991)。
本发明化合物或其盐可通过本领域已知的多种方法制备，其中一些方法在下面的制备例和实施例中说明。所述每条路径的具体合成步骤可以以不同方式组合以制备本发明化合物或其盐。每个步骤的产物可通过本领域熟知的常规方法回收，包括萃取、蒸发、沉淀、色谱、过滤、研磨和结晶。本领域技术人员易获得试剂和起始材料。其它可通过有机或杂环化学的标准技术制备，所述技术类似于已知结构类似化合物的合成以及下文制备例及实施例中所述的方法，包括任意新方法。
除非另有说明，否则所有取代基如前定义。试剂和起始材料是本领域技术人员容易获得的。其它可通过有机或杂环化学的标准技术制备，所述技术类似于已知结构类似化合物的合成以及下文制备例及实施例中所述的方法，包括任何新方法。
制备例及实施例
制备例1
6-氨基吡啶-2-碳酰肼
Figure BDA0002179294080000051
向6-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(145g，953mmol)的MeOH(1.5L)中的溶液中加入水合肼(118g，2310mmol)。将反应混合物在75℃、氮气氛下搅拌16小时。将混合物冷却至室温并过滤收集沉淀，在真空下干燥，得到标题化合物(130g，89.7％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.15(br，1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，6.07(br，2H)，4.47(br，2H)。
制备例2
N，6-双[(E)-二甲基氨基亚甲基氨基]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002179294080000052
将6-氨基吡啶-2-碳酰肼(65.0g，427mmol)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(600g，5040mmol)中的混合物在95℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温并减压浓缩，得到黄色残留物。将残留物在EtOAc(300mL)中悬浮并在25℃搅拌30分钟。将所得沉淀物过滤收集并真空干燥，得到标题化合物(95.0g，84.8％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.85(s，1H)，8.06(s，1H)，7.68(t，J＝7.6Hz，1H)，7.50-7.45(m，1H)，6.91(d，J＝7.6Hz，1H)，3.13(s，3H)，3.00(s，3H)，2.86(s，6H)。
制备例3
6-(4-异丙基-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0002179294080000061
向N，6-双[(E)-二甲基氨基亚甲基氨基]吡啶-2-甲酰胺(105.0g，360mmol)在ACN(450mL)和乙酸(120mL)中溶液中分批加入丙-2-胺(100g，1690mmol)，保持温度低于30℃。将所得混合物在110℃搅拌60小时。将反应混合物冷却至25℃，减压移除溶剂。将残留物溶于水(500mL)中并以NaOH(1N)水溶液调节至pH～10。将所得沉淀过滤收集并溶于DCM(500mL)中，以无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到灰白色残留物。将残留物悬浮于EtOAc(100mL)中，搅拌15分钟并缓慢加入PE(200mL)。将所得沉淀过滤收集并真空干燥，得到标题化合物(47.0g，62.9％)，为灰白色固体。ES/MS(m/z)：204.1(M+H)，LCMS：t(R)＝0.565min 0-30％A至B，(Xtimate C18，2.1×30mm，3μm)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.75(s，1H)，7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝7.2Hz，1H)，6.65(d，J＝8.0Hz，1H)，5.52(spt，J＝6.8Hz，1H)，1.52(d，J＝6.8Hz，6H)。
制备例4
2-氯代-6-(4-异丙基-1，2，4-三唑-3-基)吡啶
Figure BDA0002179294080000062
向6-(4-异丙基-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(60.0g，289.2mmol)在DCM(1200mL)中的悬浮液中加入苄基三乙基氯化铵(133.2g，578.4mmol)，随后在0℃逐滴加入亚硝酸叔丁酯(124.8g，1156.8mmol)。将混合物温至30℃并搅拌17小时。加入NaHCO3(1200mL)水溶液猝灭反应，并以DCM(3×1500mL)萃取产物。将有机相萃取层以盐水洗涤、Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物(64.363g，289.2mmol)，为黄色固体。将材料以硅胶快速色谱纯化，以0％至1％MeOH的DCM溶液梯度洗脱，得到标题化合物(36.4g，52.6％)，为棕色固体。ES/MS m/z：(35Cl/37Cl)223.0/225.0(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(s，1H)，8.26(dd，J＝0.8，7.8Hz，1H)，7.80(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝0.8，7.8Hz，1H)，5.67-5.57(m，1H)，1.59-1.54(m，6H)和13CNMR(100MHz，CDCl3)δ＝150.63，150.03，148.31，142.49，139.82，124.72，122.38，49.18，23.72。
制备例5
2-溴代-6-(4-异丙基-1，2，4-三唑-3-基)吡啶
Figure BDA0002179294080000071
向6-(4-异丙基-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(10.0g，48.2mmol)在二溴甲烷(150mL)中的溶液中在25℃加入苄基三乙基溴化铵(45.3g，193mmol)和亚硝酸叔丁酯(49.7g，482mmol)。将混合物在25℃搅拌6小时。加入NaHCO3(30mL)水溶液猝灭反应，并以DCM(150mL)萃取产物。将有机萃取层以盐水(15mL)洗涤、Na2SO4干燥并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速色谱纯化，以2.5％至3.3％MeOH的DCM溶液梯度洗脱，得到标题化合物(5.4g，37.7％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(s，1H)，8.26-8.18(m，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，5.63-5.41(m，1H)，1.50(d，J＝7.2Hz，6H)。
制备例6
6-溴代-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0002179294080000072
在0℃将MeSO3H(118g，1220mmol，80.0mL)加至5-溴茚满-1-酮(25.0g，118mmol)在DCM(200mL)中的混合物中。将NaN3(7.78g，118mmol)分批缓慢加入该混合物中。之后再搅拌混合物30分钟。在22℃搅拌反应混合物16小时。以NaOH的含水混合物(20％wt)调节pH至10。将混合物以DCM(3×450mL)萃取，合并有机萃取层，以MgSO4干燥并减压移除溶剂，得到粗材料，为黄色油。将残留物通过硅胶快速色谱纯化，以0％至50％EtOAc的PE溶液梯度洗脱，得到标题化合物(19.0g，34.8％)，为黄色固体。ES/MS m/z(79Br/81Br)：225.8/227.8(M+H)，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝1.8，8.3Hz，1H)，7.39(s，1H)，6.84(br s，1H)，3.57(dt，J＝2.8，6.7Hz，2H)，2.98(t，J＝6.5Hz，2H)。
制备例7
6-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0002179294080000081
在氮气氛下向6-溴代-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(19.0g，82.4mmol)、CH3B(OH)2(20.8g，329mmol)和Na2CO3(18.4g，165mmol)在1，4-二噁烷(200mL)和水(10.0mL)中的混合物中加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(2.46g，3.29mmol)，并在氮气氛下将混合物在105℃搅拌16小时。将悬浮液通过硅藻土垫过滤，滤饼用DCM(3×250mL)洗涤。合并的滤液以水(100mL)和盐水(80mL)洗涤，以Na2SO4干燥，并减压蒸发溶剂。将粗产物经硅胶快速色谱纯化，以0％至50％EtOAc的PE溶液梯度洗脱，得到标题化合物(13.0g，95.2％)，为黄色固体。ES/MS(m/z)：162.0(M+H)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.89(br s，1H)，3.55(dt，J＝2.9，6.6Hz，2H)，2.94(t，J＝6.5Hz，2H)，2.37(s，3H)。
制备例8
7-碘代-6-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0002179294080000082
在-10℃向6-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(10.0g，60.3mmol)在H2SO4(200mL)中的悬浮液中缓慢分批加入NIS(14.0g，60.3mmol)并将反应混合物在-10℃搅拌30分钟。将反应混合物倒入冰水(450mL)中并以EtOAc(3×600mL)萃取溶液。将合并的有机萃取层以饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，以Na2SO4，干燥、过滤并浓缩至残留。将残留物通过硅胶快速色谱纯化，以0％至50％EtOAc的PE溶液梯度洗脱，得到标题化合物(22.0g)，为黄色固体。将固体用MeOH/DCM＝1/20(300mL)研磨并过滤，得到标题化合物(7.54g，33.0％)，为白色固体。ES/MS(m/z)：288.0(M+H)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，7.09(s，1H)，6.93(br s，1H)，3.54(dt，J＝2.8，6.7Hz，2H)，2.89(t，J＝6.7Hz，2H)，2.44(s，3H)。
制备例9
7-(1-异丙基吡唑-4-基)-6-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0002179294080000091
向7-碘代-6-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(178.0mg，0.5890mmol)在1，4-二噁烷(5.5mL)和水(0.7mL)中的溶液中加入1-异丙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑(0.1147g，0.4712mmol)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.0491g，0.0589mmol)和K2CO3(0.163g，1.178mmol)。将混合物用氮气脱气并在100℃、微波条件下搅拌2小时。将混合物通过2cm硅胶短柱过滤并真空去除溶剂。将残留物通过硅胶快速色谱纯化，以0％至4％MeOH的DCM溶液梯度洗脱，得到标题化合物(142.0mg，85.05％)，为黄色油。ES/MS(m/z)：270.2(M+H)。
制备例10
7-(4-环丙基咪唑-1-基)-6-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0002179294080000092
向7-碘代-6-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(446.0mg，1.476mmol)、4-环丙基-1H-咪唑(218.4mg，1.919mmol)在DMSO(2.5mL)中的悬浮液中加入K2CO3(0.408g，2.952mmol)。将混合物用N2气流脱气5分钟。依次加入L-脯氨酸(0.034g，0.295mmol)和CuI(0.0562g，0.295mmol)并在130℃、微波条件下将所得混合物搅拌5小时。将反应混合物以水(30mL)缓慢猝灭。将水相以EtOAc(2×80mL)萃取并以饱和盐水(25mL)洗涤。将有机萃取层以Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化，以0％至4％MeOH的DCM溶液梯度洗脱，得到标题化合物(0.198g，47.68％)，为白色固体。ES/MS(m/z)：268.0(M+H)。
制备例11
5-溴代-2-(溴代甲基)吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0002179294080000093
在N2气氛下向5-溴代-2-甲基-吡啶-3-甲酸乙酯(9.00g，36.9mmol)和NBS(6.63g，37.2mmol)在CCl4(100mL)中的悬浮液中加入AIBN(605mg，3.69mmol)并将反应混合物在80℃搅拌16小时。将反应以饱和Na2S2O3(200mL)水溶液猝灭，并以DCM(3×350mL)萃取混合物。将有机萃取层以盐水洗涤、Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩至残留。将残留物通过硅胶快速色谱纯化，以0％至5％EtOAc的PE溶液梯度洗脱，得到标题化合物(8.30g，64.8％)，为红色半固体。ES/MS m/z(79Br/81Br)：321.8/323.8/325.8(M+H)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(d，J＝2.5Hz，1H)，8.39(d，J＝2.5Hz，1H)，4.98(s，2H)，4.44(q，J＝7.4Hz，2H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H)。
制备例12
5-溴代-2-(氰基甲基)吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0002179294080000101
在0℃向5-溴代-2-(溴甲基)吡啶-3-甲酸乙酯(7.20g，20.7mmol)在CH3CN(100mL)中的溶液中加入含TBAF(1.0mol/L)的THF(31.1mL，31.1mmol)和TMSCN(3.15g，31.1mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2小时。将混合物以水(100mL)洗涤并以EtOAc(3×150mL)萃取。将有机萃取层以MgSO4干燥并减压去除溶剂。将残留物通过硅胶快速色谱纯化，以0％至10％EtOAc的PE溶液梯度洗脱，得到标题化合物(5.00g，54.0％，纯度约65％)，为白色半固体。ES/MS m/z(79Br/81Br)：268.9/270.9(M+H)。
制备例13
3-溴代-7，8-二氢-6H-1，6-萘啶-5-酮
Figure BDA0002179294080000102
向5-溴代-2-(氰基甲基)吡啶-3-甲酸乙酯(4.64g，10.4mmol，60.2质量％)在EtOH(150mL)中的混合物中加入阮内镍(50质量％水溶液，0.464g，2.71mmol)。将混合物在50℃、氢气(103kPa)下搅拌2小时。将悬浮液通过硅藻土垫过滤，滤饼以EtOH(3×120mL)洗涤。将滤液浓缩并通过硅胶快速色谱纯化，以0％至3.3％MeOH的DCM溶液梯度洗脱，得到残留(3.5g)，为黄色固体。将材料进一步通过制备型-HPLC纯化：LC柱：Phenomenex SynergiMax-RP 250×50mm×10μm；A：H2O(0.1％TFA)；B：ACN，梯度：5-35％B的A溶液；柱温：室温；流速：110mL/min。在制备型-HPLC纯化后，将洗脱液蒸发以去除有机溶剂。将残留水溶液的pH以Na2CO3(固体)调节至pH～10并以DCM(3×200mL)萃取。合并有机萃取层并以H2O(100mL)和盐水(100mL)洗涤、Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到标题化合物(800mg，31.2％)，为黄色固体。ES/MS m/z(79Br/81Br)：226.9/228.9(M+H)，LCMS：t(R)＝1.552min，(Xtimate C18，2.1×30mm，3μm)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(d，J＝2.4Hz，1H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，6.50(brs，1H)，3.66(dt，J＝2.8，6.8Hz，2H)，3.17(t，J＝6.8Hz，2H)。
制备例14
3-(4-环丙基咪唑-1-基)-7，8-二氢-6H-1，6-萘啶-5-酮
Figure BDA0002179294080000111
向3-溴代-7，8-二氢-6H-1，6-萘啶-5-酮(0.100g，0.437mmol)和4-环丙基-1H-咪唑(0.0709g，0.655mmol)在DMF(5.00mL)中的溶液中加入K2CO3(0.181g，1.31mmol)。将混合物以N2气流脱气5分钟。依次加入DMEDA(0.0193g，0.218mmol)和CuI(0.0832g，0.437mmol)并将所得混合物在110℃、N2下搅拌16小时。将混合物以EtOAc(2×75mL)萃取并以饱和盐水(3×25mL)洗涤。将有机萃取层以Na2SO4干燥、过滤并蒸发至干。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化，以0％至5％MeOH的DCM溶液梯度洗脱，得到标题化合物(0.060g，48.6％)，为浅绿色固体。ES/MS(m/z)：255.0(M+H)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(d，J＝3.2Hz，1H)，8.33(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.10(s，1H)，6.31(br s，1H)，3.73(dt，J＝3.2，6.8Hz，2H)，3.39-3.15(m，2H)，1.99-1.90(m，1H)，0.96-0.88(m，4H)。
制备例15
3-(1-异丙基吡唑-4-基)-7，8-二氢-6H-1，6-萘啶-5-酮
Figure BDA0002179294080000112
向3-溴代-7，8-二氢-6H-1，6-萘啶-5-酮(0.0750g，0.328mmol)和1-异丙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑(0.116g，0.492mmol)在1，4-二噁烷(4.00mL)和水(1.00mL)中的溶液中加入Na2CO3(0.104g，0.983mmol)和Pd(PPh3)4(0.0759g，0.0655mmol)。将混合物在110℃、N2下搅拌16小时。将混合物以DCM(2×75mL)萃取并以饱和盐水(25mL)洗涤。将有机萃取层以Na2SO4干燥、过滤并蒸发至干。将粗产物以硅胶快速色谱纯化，以0％至3.3％MeOH的DCM溶液梯度洗脱，得到标题化合物(0.0800g，90.5％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(d，J＝2.0Hz，1H)，8.31(d，J＝2.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.72(s，1H)，6.00(br s，1H)，4.49(spt，J＝6.8Hz，1H)，3.61(dt，J＝3.2，6.4Hz，2H)，3.14(t，J＝6.4Hz，2H)，1.50(d，J＝6.8Hz，6H)。
实施例1
7-(1-异丙基吡唑-4-基)-2-[6-(4-异丙基-1，2，4-三唑-3-基)-2-吡啶基]-6-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮
Figure BDA0002179294080000121
将2-氯代-6-(4-异丙基-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(150.4mg，0.6011mmol)、7-(1-异丙基吡唑-4-基)-6-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(142.0mg，0.501mmol)、XantPhos PdG3(0.05001g，0.05009mmol)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(XantPhos)(0.0299g，0.05009mmol)和Cs2CO3(0.2856g，0.8766mmol)与1，4-二噁烷(4.0mL)加在一起。将所得混合物加热至110℃并在微波条件下搅拌3小时。将混合物通过2cm硅胶短柱过滤并真空移除溶剂。将残留物进一步通过制备型-HPLC纯化：LC柱：SunFire C18 30×100mm 5μm；A：H2O(0.1％FA)；B：ACN(0.1％FA)，梯度：0-10分钟内38-53％B的A溶液，在17分钟停止；柱温：室温；流速：30mL/min，t(R)＝8.8minutes(UV)。将材料溶于水中并冻干，得到标题化合物(130.0mg，54.11％)，为白色固体。ES/MS(m/z)：456.3(M+H)。
实施例2
7-(4-环丙基咪唑-1-基)-2-[6-(4-异丙基-1，2，4-三唑-3-基)-2-吡啶基]-6-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮
Figure BDA0002179294080000122
将2-氯代-6-(4-异丙基-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(99.2mg，0.397mmol)、7-(4-环丙基咪唑-1-基)-6-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(93.0mg，0.331mmol)、XantPhos Pd G3(0.033g，0.0331mmol)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(XantPhos)(0.0201g，0.0331mmol)和Cs2CO3(0.188g，0.578mmol)一同加入1，4-二噁烷(3.0mL)中。将所得混合物加热至110℃并在微波条件下搅拌3小时。将混合物通过2cm硅胶短柱过滤并真空移除溶剂。将残留物进一步通过制备型-HPLC纯化：LC柱：XBridge C18 30×100mm 5μm；A：H2O(10mMNH4HCO3)；B：ACN，梯度：在0-12分钟内27-42％B的A溶液，在17分钟停止；柱温：室温；流速：35mL/min，t(R)＝7.9分钟(UV)。将材料溶于水中并冻干，得到标题化合物(50.0mg，31.7％)，为白色固体。ES/MS(m/z)：454.0(M+H)。
实施例3
3-(4-环丙基咪唑-1-基)-6-[6-(4-异丙基-1，2，4-三唑-3-基)-2-吡啶基]-7，8-二氢-1，6-萘啶-5-酮；盐酸盐
Figure BDA0002179294080000131
将2-溴代-6-(4-异丙基-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(0.0819g，0.276mmol)、3-(4-环丙基咪唑-1-基)-7，8-二氢-6H-1，6-萘啶-5-酮(0.060g，0.212mmol)和Cs2CO3(0.208g，0.637mmol)在1，4-二噁烷(4.00mL)中的溶液在N2下搅拌1分钟。将XantPhos(0.0368g，0.0637mmol)和Pd2(dba)3(0.0200g，0.0212mmol)依次加入并将所得混合物在110℃、N2下搅拌5小时。将混合物以DCM(2×75mL)稀释并以饱和盐水(25mL)洗涤。将有机层通过Na2SO4干燥、过滤并蒸发至干。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化，以0％至5％MeOH的DCM溶液梯度洗脱，得到残留。将材料进一步通过制备型-HPLC纯化：LC柱：YMC-Actus Triart C18 150×305μm；A：H2O(0.05％HCl)；B：ACN，梯度：0-70％B的A溶液；柱温：室温；流速：25mL/min。将材料溶于水中并冻干，得到标题化合物(0.0468g，44.6％)，为白色固体。ES/MS(m/z)：441.0(M+H)，LCMS：t(R)＝1.303min 10-80％A至B，4分钟色谱(Xtimate C18 2.1×30mm)，1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.84(s，1H)，9.52(d，J＝1.6Hz，1H)，9.09(d，J＝2.4Hz，1H)，8.78(d，J＝3.2Hz，1H)，8.25-8.21(m，1H)，8.17(t，J＝7.6Hz，1H)，8.11-8.07(m，1H)，7.97(s，1H)，5.70(td，J＝6.4，13.2Hz，1H)，4.51(t，J＝6.4Hz，2H)，3.51(t，J＝6.4Hz，2H)，2.16-2.01(m，1H)，1.71(d，J＝6.4Hz，6H)，1.22-1.15(m，2H)，0.99-0.93(m，2H)。
实施例4
3-(1-异丙基吡唑-4-基)-6-[6-(4-异丙基-1，2，4-三唑-3-基)-2-吡啶基]-7，8-二氢-1，6-萘啶-5-酮
Figure BDA0002179294080000141
向3-(1-异丙基吡唑-4-基)-7，8-二氢-6H-1，6-萘啶-5-酮(0.0800g，0.297mmol)和2-溴代-6-(4-异丙基-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(0.114g，0.386mmol)在1，4-二噁烷(6.00mL)中的溶液中加入Cs2CO3(0.242g，0.741mmol)。将混合物以N2气流脱气5分钟。依次加入XantPhos(0.0343g，0.0593mmol)和Pd2(dba)3(0.0280g，0.0297mmol)并将所得混合物在110℃、N2下搅拌3小时。将混合物以DCM(2×75mL)萃取并以饱和盐水(25mL)洗涤。将有机萃取层以Na2SO4干燥、过滤并蒸发至干。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化，以0％至5％MeOH的DCM溶液梯度洗脱。将残留物从水和CH3CN中重结晶并冻干干燥，得到标题化合物(0.1165g，85.6％)，为浅黄色固体。ES/MS(m/z)：443.1(M+H)，LCMS：t(R)＝1.918min10-80％A至B A：H2O(0.05％HCl)；B：ACN，4分钟色谱(Xtimate C182.1×30mm)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(d，J＝2.4Hz，1H)，8.50(d，J＝2.4Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.14(d，J＝7.2Hz，1H)，8.06-7.99(m，1H)，7.96-7.91(m，1H)，7.88(s，1H)，7.81(s，1H)，5.52(quin，J＝6.8Hz，1H)，4.62-4.52(m，1H)，4.36(t，J＝6.8Hz，2H)，3.35(t，J＝6.4Hz，2H)，1.58(d，J＝1.6Hz，6H)，1.57(d，J＝1.6Hz，6H)。
生物学测定
通过ASK1酶促测定法确定ASK1抑制剂效果
本测定的目的是确定ASK1抑制剂对ASK1产生ADP的影响。使用谷胱甘肽S-转移酶标记的重组人ASK1(hASK1)催化结构域，组氨酸-标记的全长人MAP激酶激酶6(MKK6)及ATP分别是底物和辅助因子。
测定依据制造商使用说明及以下修改、使用ADP-GloTM激酶测定试剂盒(Promega，Catalog#V9102)进行。简言之，将含hASK1(0.25nM)和MKK6(300nM)的缓冲液(10mM MOPS pH7.0；10mM乙酸镁；1mM DTT；0.025％NP-40；0.05％BSA；1.5％甘油)与10.00μM至0.17nM间不同浓度的ASK1抑制剂共孵育15分钟，之后与ATP(100μM)在室温共孵育30分钟。加入ADP-GloTM试剂以终止激酶反应，并消耗剩余ATP。然后加入激酶检测试剂以将ADP转化为ATP。使用荧光素酶/荧光素反应测量新合成的ATP并通过Envision(PerkinElmer)测定发光。通过GeneData分析发光强度，并拟合4参数剂量响应-抑制剂逻辑曲线，以确定IC50值，使用5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟代-4-甲基-N-{6-[4-(丙烷-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶-2-基}苯甲酰胺标准及DMSO载体的效应分别作为100％和0％抑制。
本文实施例1-4的化合物基本如上所述进行测试，显示IC50值如下表1中所示。
表1
实施例# hASK1 IC<sub>50</sub>(nM) 效应(％)
1 3.6±0.8，n＝2 101
2 1.8±0.4，n＝6 100.5
3 3.8±0.9，n＝6 100.1
4 4.2±0.8n＝2 99.8
平均值±标准偏差
这些结果表明，实施例1-4的化合物抑制ASK1酶活性，如表1所示。
通过ASK1自磷酸化(Thr838)测定法确定ASK1抑制剂效应
本测定目的是确定ASK1抑制剂对过度表达人ASK1的HEK293细胞中、H2O2-刺激的ASK1在Thr838处的自磷酸化的影响。
将过度表达人流感血凝素-(HA-)标记的全长人ASK1的HEK293细胞在37℃、5％CO2下保持在补充有10％FBS的DMEM中。本测定中，将细胞铺板在涂覆matrigel的96-孔板(25,000细胞/孔)中并孵育过夜。将细胞以10.00μM至0.17nM间不同浓度的ASK1抑制剂处理1小时，之后以1mM H2O2刺激10分钟。随后将细胞以含有磷酸酶抑制剂(ThermoFisher，Catalog#78430)的均相时间分辨荧光
Figure BDA0002179294080000151
裂解缓冲液(Cisbio，Catalog#64KL1FDF)裂解。通过
Figure BDA0002179294080000152
定量pASK1，使用Cisbio定制的抗-HA和抗-pASK1(Thr838)抗体对，在Envision(PerkinElmer)上的发射波长和激发波长分别是620和665nm。通过GeneData分析在665nm和620nm的荧光强度比率，并拟合4参数剂量响应-抑制剂逻辑曲线，以确定IC50值，使用5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟代-4-甲基-N-{6-[4-(丙烷-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶-2-基}苯甲酰胺为标准及DMSO载体的效应分别作为100％和0％抑制。
本文实施例1-4的化合物基本如上所述进行测试，显示IC50值如下表2所示。
表2
Figure BDA0002179294080000161
平均值±标准偏差
这些结果表示，实施例1-4的化合物抑制HEK293细胞中H2O2-刺激的ASK1于Thr838处的自磷酸化，如上表2所示。

Claims (13)

1.下式化合物
Figure FDA0003228622480000011
其中
X选自CH和N；
Q选自CH3和H；
R选自
Figure FDA0003228622480000012
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中X是N。
3.权利要求1的化合物，其中Q是H。
4.权利要求2的化合物，其中Q是H。
5.权利要求1的化合物，其中X是CH。
6.权利要求1的化合物，其中Q是CH3。
7.权利要求5的化合物，其中Q是CH3。
8.权利要求1至7任一项的化合物，其中R是
Figure FDA0003228622480000013
9.权利要求1至7任一项的化合物，其中R是
Figure FDA0003228622480000014
10.权利要求1的化合物，其中所述化合物是3-(4-环丙基咪唑-1-基)-6-[6-(4-异丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]-7,8-二氢-1,6-萘啶-5-酮或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1的化合物，其中所述化合物是7-(4-环丙基咪唑-1-基)-2-[6-(4-异丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]-6-甲基-3,4-二氢异喹啉-1-酮或其药学上可接受的盐。
12.药物组合物，包括权利要求1至11任一项的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的物质。
13.权利要求1至11任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的哺乳动物中治疗非酒精性脂肪肝炎的药物中的用途。
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