JP2018525394A - Irak4阻害剤、及びその応用 - Google Patents
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Abstract
Description
Aはアリール基又はヘテロアリール基であり、1つ又は複数のR1基で置換されていてもよく、
LはO、S又はNR2から選ばれ、
Gはアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基であり、1つ又は複数のR3基で置換されていてもよく、
Zはアリール基又はヘテロアリール基であり、1つ又は複数のR4基で置換されていてもよく、
各R1は独立に、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ヒドロキシ基、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシ基又はアルキルスルホニル基から選ばれ、
R2は水素又はアルキル基から選ばれ、
各R3は独立に、ヒドロキシ基、オキソ、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、複素環オキシ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、複素環カルボニル基又はアルキルアミノアシル基から選ばれ、
各R4は独立に、アルキル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、オキソ、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、複素環カルボニル基又はR4aR4bNC(=O)−から選ばれ、
各R4aとR4bはそれぞれ独立に水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、ヘテロアリールアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、
ここで、R1、R3、R4、R4a及びR4bにおいて、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、独立的な基又は基の一部として、アルキル基及びオキソから独立に選ばれる1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記複素環基及び前記ヘテロアリール基は窒素、酸素及び硫黄から選択される1つ又は複数のヘテロ原子を含む。
「オキソ」とは=O基を意味する。
「アミノ基」とは−NH2基を意味する。
「シアノ基」とは−CN基を意味する。
「ヒドロキシ基」とは−OH基を意味する。
「カルボニル基」又は「アシル基」とは−C(=O)−基を意味する。
「カルボキシ基」とは−C(=O)OH基を意味する。
「スルホニル基」とは−S(=O)2−基を意味する。
「アミノアシル基」とは−C(=O)−NH2基を意味する。
Aは1つ又は複数のR1基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロアリール基であり、
LはO、S又はNR2から選ばれ、
Gは1つ又は複数のR3基で置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基であり、
Zは1つ又は複数のR4基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロアリール基であり、
各R1は独立に、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ヒドロキシ基、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシ基又はアルキルスルホニル基から選ばれ、
R2は水素又はアルキル基から選ばれ、
各R3は独立に、ヒドロキシ基、オキソ、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、複素環オキシ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、複素環カルボニル基又はアルキルアミノアシル基から選ばれ、
各R4は独立に、アルキル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、オキソ、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、複素環カルボニル基又はR4aR4bNC(=O)−から選ばれ、
各R4aとR4bはそれぞれ独立に水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、ヘテロアリールアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、
ここで、R1、R3、R4、R4a及びR4bにおいて、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、独立的な基又は他の基の一部として、アルキル基及びオキソから独立に選ばれる1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記複素環基及び前記ヘテロアリール基は窒素、酸素及び硫黄から選択される1つ又は複数のヘテロ原子を含む。
下記の反応経路は、本発明の化合物の調製方法を例示的に説明するものである。
なお、本明細書の記載において、置換基の組合わせは、このような組合わせが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
ステップ1 式1の化合物と式2の化合物とをカップリング反応させて式3の化合物を調製する。
このステップにおいて、反応は銅触媒の存在下で行う。本発明に用いることができる銅触媒は酢酸銅、硫酸銅、塩化第二銅などから選ばれる。この条件で用いることができるアルカリはトリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどから選ばれる。反応温度は80℃〜160℃である。この反応に用いる溶媒はジメチルスルホキシド、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、2−ブタノール及び水から選ぶことができる。
このステップにおいて、アルカリの存在下で行うことが好ましい。この反応に用いるアルカリはトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基から選ぶことができ、この反応に用いるアルカリは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基から選ぶこともできる。この反応は、酸の存在下又は中性条件下で行うこともできる。この反応に用いる酸は塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液、酢酸、硫酸などから選ぶことができる。反応温度は−80℃〜160℃である。この反応に用いる溶媒は1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノール、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドンなどから選ぶことができる。
このステップにおいて、反応は酸の存在下又は中性条件下で行うことができ、この反応に用いる酸は塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液、酢酸、硫酸などから選ぶことができる。この反応は、アルカリの存在下で行うこともできる。この反応に用いるアルカリは水酸化ナトリウム、ナトリウム−t−ブトキシド、水素化ナトリウムなどの強塩基から選ぶことができる。当該反応は、パラジウム触媒の存在下で行うこともできる。本発明に用いることができるパラジウム触媒は、ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(Pd(PPh3)2Cl2)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)4)、酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム(Pd(dppf)Cl2)及び塩化パラジウム(PdCl2)から選ばれる。この条件で用いることができる塩基として、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基が好ましい。反応温度は80℃〜160℃である。この反応に用いる溶媒は1,4−ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノール、2−ブタノール、水又はそれらの混合物から選ぶことができる。
トランス−4−[2−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ]シクロヘキサノールの調製
1,4−ジオキサン/水(20/1、1.5mL)に、ステップ2で得られた生成物(35mg、0.1mmol)、3−メチルイソチアゾール−5−アミン塩酸塩(23mg、0.15mmol)、炭酸セシウム(130mg、0.4mmol)、4,5−ビスジフェニルホスフィノ−9,9−ジメチルキサンテン(9mg、0.015mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(9mg、0.01mmol)を溶解した。反応液を100℃、マイクロ波条件下で1時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン:メタノール=10:1)により分離し、淡い黄色の固体(3mg、収率7.1%)を得た。MS(ESI,m/z):[M+H]+:425.1;1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.03(s,1H),7.73(s,1H),7.24(d,1H,J=3.0Hz),6.57(s,1H),6.37(d,1H,J=3.0Hz),4.17−4.25(m,1H),4.01(s,3H),3.53−3.62(m,1H),2.33(s,3H),2.13−2.18(m,2H),1.90−1.95(m,2H),1.10−1.57(m,4H)
N2−(1−シクロヘキシル−1H−ピラゾール−4−イル)−N4−イソプロピル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
イソプロパノール(2mL)にステップ2で得られた生成物(30mg、0.1mmol)、ステップ3で得られた生成物(30mg、0.18mmol)、2滴のトリフルオロ酢酸を添加し、マイクロ波、100℃条件下で1時間反応させた。反応液を室温まで冷却した後、濃縮し、混合物を分取液体クロマトグラフィー(Preparative liquid chromatograph)により精製して白色の固体(10mg、収率23.8%)を得た。MS(ESI,m/z):[M+H]+:420.3;1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.16(s,1H),7.95(s,1H),7.83(s,1H),7.68(s,1H),7.41(d,1H,J=3.0Hz),6.46(d,1H,J=3.0Hz),4.40−4.50(m,1H),4.13−4.30(m,1H),4.07(s,3H),2.14−2.30(m,2H),1.90−2.05(m,2H),1.78−1.88(m,2H),1.50−1.60(m,2H),1.38−1.45(m,2H),1.26(d,6H,J=6.6Hz)。
5−{5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−[メチル−(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ}チオフェン−3−カルボン酸メチルアミドの調製
イソプロパノール(3.0mL)にステップ2で得られた生成物(100mg、0.3mmol)、5−アミノチオフェン−3−カルボン酸メチルアミド(70mg、0.45mmol)及び2滴のトリフルオロ酢酸を添加した。反応液を100℃、マイクロ波条件下で2時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン:メタノール=10:1)により分離し、淡い黄色の固体(3.5mg、収率2.2%)を得た。MS(ESI,m/z):[M+H]+:453.3;1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.06(s,1H),7.76−7.77(m,1H),7.35(d,1H,J=1.8Hz),7.26(d,1H,J=3.0Hz),6.92(d,1H,J=1.8Hz),6.36(d,1H,J=3.0Hz),4.46−4.53(m,1H),4.03(s,3H),3.83−3.90(m,2H),3.56−3.64(m,2H),2.89(s,3H),2.05−2.09(m,2H),1.39−1.46(m,2H)。
N4−メチル−N2−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N4−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
1,4−ジオキサン/水(20/1、1.5mL)にステップ3で得られた生成物(60mg、0.17mmol)、3−メチルイソチアゾール−5−イルアミン塩酸塩(39mg、0.26mmol)、炭酸セシウム(169mg、0.52mmol)、4,5−ビスジフェニルホスフィノ−9,9−ジメチルキサンテン(9mg、0.015mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(9mg、0.01mmol)を溶解した。反応液を120℃、マイクロ波条件下で2時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、混合物を分取液体クロマトグラフィー(Preparative liquid chromatograph)により単離精製して白色の固体(25mg、収率34.0%)を得た。MS(ESI,m/z):[M+H]+:425.3;1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.96(s,1H),7.67(s,1H),7.61(d,1H,J=2.4Hz),6.82(s,1H),6.67(d,1H,J=2.4Hz),3.90−4.03(m,3H),3.95(s,3H),3.36−3.55(m,2H),2.80(s,3H),2.47(s,3H),1.80−1.92(m,2H),1.35−1.60(m,2H)。
[4−イソプロポキシ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)アミンの調製
1,4−ジオキサン/水(20/1、1.5mL)にステップ2で得られた生成物(29mg、0.1mmol)、3−メチルイソチアゾール−5−イルアミン塩酸塩(23mg、0.15mmol)、炭酸セシウム(130mg、0.4mmol)、4,5−ビスジフェニルホスフィノ−9,9−ジメチルキサンテン(9mg、0.015mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(9mg、0.01mmol)を溶解した。反応液を130℃、マイクロ波条件下で1時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン:メタノール=10:1)により分離して淡い黄色の固体(10mg、収率27%)を得た。MS(ESI,m/z):[M+H]+:370.2;1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.92(s,1H),7.67(s,1H),7.56(d,1H,J=3.3Hz),6.79(s,1H),6.67(d,1H,J=3.0Hz),5.42−5.62(m,1H),3.96(s,3H),2.52(s,3H),1.36(d,6H,J=6.3Hz)。
(S)−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミンの調製
イソプロパノール(1.5mL)にステップ2で得られた生成物(32mg、0.1mmol)、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミン(15mg、0.15mmol)、トリフルオロ酢酸(11mg、0.1mmol)を溶解した。反応液を100℃、マイクロ波条件下で1時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン:メタノール=10:1)により分離して淡い黄色の固体(7mg、収率18%)を得た。MS(ESI,m/z):[M+H]+:381.3;1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.99(s,1H),7.88(s,1H),7.72(s,1H),7.64(s,1H),7.61(d,1H,J=3.0Hz),6.50(d,1H,J=3.0Hz),5.80−5.83(m,1H),3.97(s,3H),3.95(s,3H),3.69−3.91(m,4H),2.24−2.36(m,2H),1.99−2.11(m,2H)。
試験実施例1:IRAK4キナーゼ活性阻害実験
反応バッファ(40mM Tris−HCl、pH 7.5、20mM MgCl2、0.1mg/mL BSA、1mM DTT)を使用してIRAK4キナーゼ(Life Technologiesから購入、CatNo.PR5612U)を最終濃度の2倍まで希釈し(最終濃度が0.76ng/μLである)、5μL/ウェルで384ウェルプレートに加えた。被験薬物を10μMから、10倍段階希釈して6つの薬物濃度を設定し、2.5μL/ウェルで384ウェルプレートの実験ウェルに加えた。25℃で10分間インキュベーションした後、10μM ATP及び0.1μg/μL酵素反応の基質であるミエリン塩基性タンパク質MBP(myelin basic protein)(SignalChemから購入、CatNo.M42−51N)を2.5μL/ウェルで加え、25℃で60分間反応させた。反応終了後、説明書に従ってADP−GloTMキナーゼ検出キット(Promegaから購入、CatNo.V9102)を用いてキナーゼ活性の検出を行い、即ち、まず、ADP−Glo反応試薬を10μL加え、25℃で40分間反応させた後、その中から10μL採取して10μLのADP−Glo検出試薬と混合し、25℃で30分間反応させた後、検出し、被験薬物IC50を算出した。結果は表6に示す。
本発明の実施例64の化合物及び実施例74の化合物に対してTMD−8細胞増殖の阻害実験を行った。TMD−8細胞(韓国韓美研究センターから)を10%ウシ胎児血清(Gibcoから購入、CatNo.10099−141)を含むRMPI−1640培地(Gibcoから購入、CatNo.22440)で培養した。対数増殖期のTMD−8細胞を採取して96ウェルプレートに20,000cell/ウェル/100μLで接種した一方、ブランクコントロールウェルにRMPI−1640培地(100μL)を加えた。被験サンプルをRMPI−1640培地を用いて段階希釈して、最終濃度(10μMから、10倍希釈して6つの薬物濃度を設定し、各濃度で複数のウェルにて試験を行った)の2倍とした。細胞が接種された実験ウェルに、希釈済みの被験サンプルを100μL/ウェルで加えた。陽性対照ウェル及びブランクコントロールウェルに、それぞれ、RMPI−1640培地(100μL)を加えた。96ウェルプレートをインキュベーターに戻し、37℃、5%CO2で96時間作用させた。作用終了後、インキュベーターから96ウェルプレートを取り出し、各ウェルにCCK−8(100μL)(DOJINDOから購入、CatNo.CK04−11)を加えて、96ウェルプレートをインキュベーターに戻して、引き続き2時間インキュベーションした。光吸収を450nmで測定し、算出した実施例64の化合物のIC50値は184nM、実施例74の化合物のIC50値は479nMであった。
本発明の実施例133の化合物及び実施例134の化合物に対してTHP−1細胞におけるLPS誘導性TNF−α分泌実験を行った。ヒトのTHP−1細胞(ATCCから購入、CatNo.TIB−202)を10%ウシ胎児血清(Gibcoから購入、CatNo.10099−141)及び0.05mMの2−メルカプトエタノール(Gibcoから購入、CatNo.21985)を含むRMPI−1640培地(Gibcoから購入、CatNo.22440)で培養した。対数増殖期のTHP−1細胞を採取して96ウェルプレートに2×105cell/ウェル/100μLで接種した。被験サンプルをRMPI−1640培地を用いて段階希釈し、最終濃度(10μMから、5倍希釈して6つの薬物濃度を設定し、各濃度で複数のウェルにて試験を行った)の4倍とした。細胞が接種された実験ウェルに、希釈済みの被験サンプルを50μL/ウェルで加え、陽性対照ウェル及び陰性対照ウェルに、それぞれ、RMPI−1640培地(50μL)を加えた。96ウェルプレートを37℃、5%CO2のインキュベーターに戻し、2時間プレインキュベーションした。96ウェルプレートを取り出し、実験ウェルと陽性対照ウェルのそれぞれに、さらに、400ng/mLのLPS(50μL)(Sigmaから購入、CatNo.L6529−1MG)を加え、陰性対照ウェルにはRMPI−1640培地(50μL)を加えた。37℃、5%CO2のインキュベーターで24時間インキュベーションした後、細胞培養上澄み液を採取し、ヒトTNF−αELISAキット(DKWから購入、CatNo.12−1720−096)を用いて上澄みのTNF−α含有量を測定し、算出した実施例133の化合物のIC50値は161nM、実施例134の化合物のIC50値は311nMであった。
Aはアリール基又はヘテロアリール基であり、1つ又は複数のR1基で置換されていてもよく、
LはO、S又はNR2から選ばれ、
Gはアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基であり、1つ又は複数のR3基で置換されていてもよく、
Zはアリール基又はヘテロアリール基であり、1つ又は複数のR4基で置換されていてもよく、
各R1は独立に、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ヒドロキシ基、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシ基又はアルキルスルホニル基から選ばれ、
R2は水素又はアルキル基から選ばれ、
各R3は独立に、ヒドロキシ基、オキソ、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、複素環オキシ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、複素環カルボニル基又はアルキルアミノアシル基から選ばれ、
各R4は独立に、アルキル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、オキソ、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、複素環カルボニル基又はR4aR4bNC(=O)−から選ばれ、
各R4aとR4bはそれぞれ独立に水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、ヘテロアリールアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、
ここで、R1、R3、R4、R4a及びR4bにおいて、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、独立的な基又は基の一部として、アルキル基及びオキソから独立に選ばれる1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記複素環基及び前記ヘテロアリール基は窒素、酸素及び硫黄から選択される1つ又は複数のヘテロ原子を含む。
「オキソ」とは=O基を意味する。
「アミノ基」とは−NH2基を意味する。
「シアノ基」とは−CN基を意味する。
「ヒドロキシ基」とは−OH基を意味する。
「カルボニル基」又は「アシル基」とは−C(=O)−基を意味する。
「カルボキシ基」とは−C(=O)OH基を意味する。
「スルホニル基」とは−S(=O)2−基を意味する。
「アミノアシル基」とは−C(=O)−NH2基を意味する。
Aは1つ又は複数のR1基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロアリール基であり、
LはO、S又はNR2から選ばれ、
Gは1つ又は複数のR3基で置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基であり、
Zは1つ又は複数のR4基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロアリール基であり、
各R1は独立に、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ヒドロキシ基、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシ基又はアルキルスルホニル基から選ばれ、
R2は水素又はアルキル基から選ばれ、
各R3は独立に、ヒドロキシ基、オキソ、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、複素環オキシ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、複素環カルボニル基又はアルキルアミノアシル基から選ばれ、
各R4は独立に、アルキル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、オキソ、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、複素環カルボニル基又はR4aR4bNC(=O)−から選ばれ、
各R4aとR4bはそれぞれ独立に水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、ヘテロアリールアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、
ここで、R1、R3、R4、R4a及びR4bにおいて、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、独立的な基又は他の基の一部として、アルキル基及びオキソから独立に選ばれる1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記複素環基及び前記ヘテロアリール基は窒素、酸素及び硫黄から選択される1つ又は複数のヘテロ原子を含む。
下記の反応経路は、本発明の化合物の調製方法を例示的に説明するものである。
なお、本明細書の記載において、置換基の組合わせは、このような組合わせが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
ステップ1 式1の化合物と式2の化合物とをカップリング反応させて式3の化合物を調製する。
このステップにおいて、反応は銅触媒の存在下で行う。本発明に用いることができる銅触媒は酢酸銅、硫酸銅、塩化第二銅などから選ばれる。この条件で用いることができるアルカリはトリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどから選ばれる。反応温度は80℃〜160℃である。この反応に用いる溶媒はジメチルスルホキシド、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、2−ブタノール及び水から選ぶことができる。
このステップにおいて、アルカリの存在下で行うことが好ましい。この反応に用いるアルカリはトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基から選ぶことができ、この反応に用いるアルカリは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基から選ぶこともできる。この反応は、酸の存在下又は中性条件下で行うこともできる。この反応に用いる酸は塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液、酢酸、硫酸などから選ぶことができる。反応温度は−80℃〜160℃である。この反応に用いる溶媒は1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノール、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドンなどから選ぶことができる。
このステップにおいて、反応は酸の存在下又は中性条件下で行うことができ、この反応に用いる酸は塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液、酢酸、硫酸などから選ぶことができる。この反応は、アルカリの存在下で行うこともできる。この反応に用いるアルカリは水酸化ナトリウム、ナトリウム−t−ブトキシド、水素化ナトリウムなどの強塩基から選ぶことができる。当該反応は、パラジウム触媒の存在下で行うこともできる。本発明に用いることができるパラジウム触媒は、ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(Pd(PPh3)2Cl2)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)4)、酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム(Pd(dppf)Cl2)及び塩化パラジウム(PdCl2)から選ばれる。この条件で用いることができる塩基として、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基が好ましい。反応温度は80℃〜160℃である。この反応に用いる溶媒は1,4−ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノール、2−ブタノール、水又はそれらの混合物から選ぶことができる。
トランス−4−[2−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ]シクロヘキサノールの調製
1,4−ジオキサン/水(20/1、1.5mL)に、ステップ2で得られた生成物(35mg、0.1mmol)、3−メチルイソチアゾール−5−アミン塩酸塩(23mg、0.15mmol)、炭酸セシウム(130mg、0.4mmol)、4,5−ビスジフェニルホスフィノ−9,9−ジメチルキサンテン(9mg、0.015mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(9mg、0.01mmol)を溶解した。反応液を100℃、マイクロ波条件下で1時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン:メタノール=10:1)により分離し、淡い黄色の固体(3mg、収率7.1%)を得た。MS(ESI,m/z):[M+H]+:425.1;1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.03(s,1H),7.73(s,1H),7.24(d,1H,J=3.0Hz),6.57(s,1H),6.37(d,1H,J=3.0Hz),4.17−4.25(m,1H),4.01(s,3H),3.53−3.62(m,1H),2.33(s,3H),2.13−2.18(m,2H),1.90−1.95(m,2H),1.10−1.57(m,4H)
N2−(1−シクロヘキシル−1H−ピラゾール−4−イル)−N4−イソプロピル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
イソプロパノール(2mL)にステップ2で得られた生成物(30mg、0.1mmol)、ステップ3で得られた生成物(30mg、0.18mmol)、2滴のトリフルオロ酢酸を添加し、マイクロ波、100℃条件下で1時間反応させた。反応液を室温まで冷却した後、濃縮し、混合物を分取液体クロマトグラフィー(Preparative liquid chromatograph)により精製して白色の固体(10mg、収率23.8%)を得た。MS(ESI,m/z):[M+H]+:420.3;1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.16(s,1H),7.95(s,1H),7.83(s,1H),7.68(s,1H),7.41(d,1H,J=3.0Hz),6.46(d,1H,J=3.0Hz),4.40−4.50(m,1H),4.13−4.30(m,1H),4.07(s,3H),2.14−2.30(m,2H),1.90−2.05(m,2H),1.78−1.88(m,2H),1.50−1.60(m,2H),1.38−1.45(m,2H),1.26(d,6H,J=6.6Hz)。
5−{5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−[メチル−(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ}チオフェン−3−カルボン酸メチルアミドの調製
イソプロパノール(3.0mL)にステップ2で得られた生成物(100mg、0.3mmol)、5−アミノチオフェン−3−カルボン酸メチルアミド(70mg、0.45mmol)及び2滴のトリフルオロ酢酸を添加した。反応液を100℃、マイクロ波条件下で2時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン:メタノール=10:1)により分離し、淡い黄色の固体(3.5mg、収率2.2%)を得た。MS(ESI,m/z):[M+H]+:453.3;1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.06(s,1H),7.76−7.77(m,1H),7.35(d,1H,J=1.8Hz),7.26(d,1H,J=3.0Hz),6.92(d,1H,J=1.8Hz),6.36(d,1H,J=3.0Hz),4.46−4.53(m,1H),4.03(s,3H),3.83−3.90(m,2H),3.56−3.64(m,2H),2.89(s,3H),2.05−2.09(m,2H),1.39−1.46(m,2H)。
N4−メチル−N2−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N4−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
1,4−ジオキサン/水(20/1、1.5mL)にステップ3で得られた生成物(60mg、0.17mmol)、3−メチルイソチアゾール−5−イルアミン塩酸塩(39mg、0.26mmol)、炭酸セシウム(169mg、0.52mmol)、4,5−ビスジフェニルホスフィノ−9,9−ジメチルキサンテン(9mg、0.015mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(9mg、0.01mmol)を溶解した。反応液を120℃、マイクロ波条件下で2時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、混合物を分取液体クロマトグラフィー(Preparative liquid chromatograph)により単離精製して白色の固体(25mg、収率34.0%)を得た。MS(ESI,m/z):[M+H]+:425.3;1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.96(s,1H),7.67(s,1H),7.61(d,1H,J=2.4Hz),6.82(s,1H),6.67(d,1H,J=2.4Hz),3.90−4.03(m,3H),3.95(s,3H),3.36−3.55(m,2H),2.80(s,3H),2.47(s,3H),1.80−1.92(m,2H),1.35−1.60(m,2H)。
[4−イソプロポキシ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)アミンの調製
1,4−ジオキサン/水(20/1、1.5mL)にステップ2で得られた生成物(29mg、0.1mmol)、3−メチルイソチアゾール−5−イルアミン塩酸塩(23mg、0.15mmol)、炭酸セシウム(130mg、0.4mmol)、4,5−ビスジフェニルホスフィノ−9,9−ジメチルキサンテン(9mg、0.015mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(9mg、0.01mmol)を溶解した。反応液を130℃、マイクロ波条件下で1時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン:メタノール=10:1)により分離して淡い黄色の固体(10mg、収率27%)を得た。MS(ESI,m/z):[M+H]+:370.2;1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.92(s,1H),7.67(s,1H),7.56(d,1H,J=3.3Hz),6.79(s,1H),6.67(d,1H,J=3.0Hz),5.42−5.62(m,1H),3.96(s,3H),2.52(s,3H),1.36(d,6H,J=6.3Hz)。
(S)−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミンの調製
イソプロパノール(1.5mL)にステップ2で得られた生成物(32mg、0.1mmol)、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミン(15mg、0.15mmol)、トリフルオロ酢酸(11mg、0.1mmol)を溶解した。反応液を100℃、マイクロ波条件下で1時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン:メタノール=10:1)により分離して淡い黄色の固体(7mg、収率18%)を得た。MS(ESI,m/z):[M+H]+:381.3;1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.99(s,1H),7.88(s,1H),7.72(s,1H),7.64(s,1H),7.61(d,1H,J=3.0Hz),6.50(d,1H,J=3.0Hz),5.80−5.83(m,1H),3.97(s,3H),3.95(s,3H),3.69−3.91(m,4H),2.24−2.36(m,2H),1.99−2.11(m,2H)。
試験実施例1:IRAK4キナーゼ活性阻害実験
反応バッファ(40mM Tris−HCl、pH 7.5、20mM MgCl2、0.1mg/mL BSA、1mM DTT)を使用してIRAK4キナーゼ(Life Technologiesから購入、CatNo.PR5612U)を最終濃度の2倍まで希釈し(最終濃度が0.76ng/μLである)、5μL/ウェルで384ウェルプレートに加えた。被験薬物を10μMから、10倍段階希釈して6つの薬物濃度を設定し、2.5μL/ウェルで384ウェルプレートの実験ウェルに加えた。25℃で10分間インキュベーションした後、10μM ATP及び0.1μg/μL酵素反応の基質であるミエリン塩基性タンパク質MBP(myelin basic protein)(SignalChemから購入、CatNo.M42−51N)を2.5μL/ウェルで加え、25℃で60分間反応させた。反応終了後、説明書に従ってADP−GloTMキナーゼ検出キット(Promegaから購入、CatNo.V9102)を用いてキナーゼ活性の検出を行い、即ち、まず、ADP−Glo反応試薬を10μL加え、25℃で40分間反応させた後、その中から10μL採取して10μLのADP−Glo検出試薬と混合し、25℃で30分間反応させた後、検出し、被験薬物IC50を算出した。結果は表6に示す。
本発明の実施例64の化合物及び実施例74の化合物に対してTMD−8細胞増殖の阻害実験を行った。TMD−8細胞(韓国韓美研究センターから)を10%ウシ胎児血清(Gibcoから購入、CatNo.10099−141)を含むRMPI−1640培地(Gibcoから購入、CatNo.22440)で培養した。対数増殖期のTMD−8細胞を採取して96ウェルプレートに20,000cell/ウェル/100μLで接種した一方、ブランクコントロールウェルにRMPI−1640培地(100μL)を加えた。被験サンプルをRMPI−1640培地を用いて段階希釈して、最終濃度(10μMから、10倍希釈して6つの薬物濃度を設定し、各濃度で複数のウェルにて試験を行った)の2倍とした。細胞が接種された実験ウェルに、希釈済みの被験サンプルを100μL/ウェルで加えた。陽性対照ウェル及びブランクコントロールウェルに、それぞれ、RMPI−1640培地(100μL)を加えた。96ウェルプレートをインキュベーターに戻し、37℃、5%CO2で96時間作用させた。作用終了後、インキュベーターから96ウェルプレートを取り出し、各ウェルにCCK−8(100μL)(DOJINDOから購入、CatNo.CK04−11)を加えて、96ウェルプレートをインキュベーターに戻して、引き続き2時間インキュベーションした。光吸収を450nmで測定し、算出した実施例64の化合物のIC50値は184nM、実施例74の化合物のIC50値は479nMであった。
本発明の実施例133の化合物及び実施例134の化合物に対してTHP−1細胞におけるLPS誘導性TNF−α分泌実験を行った。ヒトのTHP−1細胞(ATCCから購入、CatNo.TIB−202)を10%ウシ胎児血清(Gibcoから購入、CatNo.10099−141)及び0.05mMの2−メルカプトエタノール(Gibcoから購入、CatNo.21985)を含むRMPI−1640培地(Gibcoから購入、CatNo.22440)で培養した。対数増殖期のTHP−1細胞を採取して96ウェルプレートに2×105cell/ウェル/100μLで接種した。被験サンプルをRMPI−1640培地を用いて段階希釈し、最終濃度(10μMから、5倍希釈して6つの薬物濃度を設定し、各濃度で複数のウェルにて試験を行った)の4倍とした。細胞が接種された実験ウェルに、希釈済みの被験サンプルを50μL/ウェルで加え、陽性対照ウェル及び陰性対照ウェルに、それぞれ、RMPI−1640培地(50μL)を加えた。96ウェルプレートを37℃、5%CO2のインキュベーターに戻し、2時間プレインキュベーションした。96ウェルプレートを取り出し、実験ウェルと陽性対照ウェルのそれぞれに、さらに、400ng/mLのLPS(50μL)(Sigmaから購入、CatNo.L6529−1MG)を加え、陰性対照ウェルにはRMPI−1640培地(50μL)を加えた。37℃、5%CO2のインキュベーターで24時間インキュベーションした後、細胞培養上澄み液を採取し、ヒトTNF−αELISAキット(DKWから購入、CatNo.12−1720−096)を用いて上澄みのTNF−α含有量を測定し、算出した実施例133の化合物のIC50値は161nM、実施例134の化合物のIC50値は311nMであった。
Claims (10)
- 構造式Iの構造を有し、
LはO、S又はNR2から選ばれ、
Gは、1つ又は複数のR3基で置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基であり、
Zは、1つ又は複数のR4基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロアリール基であり、
各R1は独立に、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ヒドロキシ基、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシ基又はアルキルスルホニル基から選ばれ、
R2は水素又はアルキル基から選ばれ、
各R3は独立に、ヒドロキシ基、オキソ、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、複素環オキシ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、複素環カルボニル基又はアルキルアミノアシル基から選ばれ、
各R4は独立に、アルキル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、オキソ、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、複素環カルボニル基又はR4aR4bNC(=O)−から選ばれ、
各R4aとR4bはそれぞれ独立に水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、ヘテロアリールアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、
R1、R3、R4、R4a及びR4bでは、前記複素環基は、独立的な基又は基の一部として、アルキル基及びオキソから独立に選ばれる1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
前記複素環基及び前記ヘテロアリール基は窒素、酸素及び硫黄から選択される1つ又は複数のヘテロ原子を含むことを特徴とする化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。 - Aは、1つ又は複数のR1基で置換されていてもよい、フェニル基又は5〜10員ヘテロアリール基であり、
LはO又はNR2から選ばれ、
Gは、1つ又は複数のR3基で置換されていてもよい、C1−6アルキル基、3〜6員シクロアルキル基、4〜6員複素環基又はC6−10アリール基であり、
Zは、1つ又は複数のR4基で置換されていてもよい、フェニル基又は5〜10員ヘテロアリール基であり、
各R1は独立に、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、複素環基、アルキルオキシアルキル基、アルキルオキシ基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシ基又はアルキルスルホニル基から選ばれ、
R2は水素又はアルキル基から選ばれ、
各R3は独立に、ヒドロキシ基、オキソ、アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、アルキルオキシ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルカルボニル基又はアルキルアミノアシル基から選ばれ、
各R4は独立に、アルキル基、オキソ、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、複素環カルボニル基又はR4aR4bNC(=O)−から選ばれ、
各R4aとR4bはそれぞれ独立に水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、ヘテロアリールアルキル基又は複素環基から選ばれ、
R4、R4a及びR4bでは、前記複素環基は、独立的な基又は基の一部として、アルキル基及びオキソから独立に選ばれる1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
前記複素環基及び前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1つ又は複数のヘテロ原子を含む、
請求項1に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。 - Aは、5〜10員ヘテロアリール基であり、フラニル基、ピリジル基及びピラゾリル基であることが好ましく、1つ又は2つのC1−6アルキル基で置換されていてもよい、
請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。 - Gは、1つ又は複数のR3基で置換されていてもよい、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基又は4〜6員複素環基であり、
各R3は独立に、ヒドロキシ基、オキソ、C1−6アルキル基、4〜6員複素環基、ヒドロキシC1−6アルキル基又はC1−6アルキルオキシ基から選ばれる、請求項1から請求項3のいずれか1項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。 - Zは、5〜10員ヘテロアリール基であり、ピロリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基又はインダゾリル基であることが好ましく、1つ又は複数のR4基で置換されていてもよく、
各R4は独立に、C1−6アルキル基、オキソ、4〜6員複素環基、5〜6員ヘテロアリール基、C1−6ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、4〜6員複素環カルボニル基又はR4aR4bNC(=O)−から選ばれ、
各R4aとR4bはそれぞれ独立に水素、C1−6アルキル基、C1−6ハロゲン化アルキル基、C3−6シクロアルキル基、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル基、4〜6員複素環C1−6アルキル基又は4〜6員複素環基から選ばれ、
R4、R4a及びR4bでは、前記複素環基は、独立的な基又は基の一部として、C1−6アルキル基及びオキソから独立に選ばれる1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく、
前記複素環基及び前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含む、
請求項1から請求項4のいずれか1項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1から請求項6のいずれか1項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助剤を含む医薬組成物。
- 免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、ビンカアルカロイド類化合物、パクリタキセル、DNA損傷剤、Bcl−2阻害剤、BTK阻害剤、JAK阻害剤、Hsp90阻害剤、ALK阻害剤、Flt3阻害剤、PI3K阻害剤及びSYK阻害剤から選ばれる1種又は複数の種類の活性物質をさらに含む、請求項7に記載の医薬組成物。
- IRAK4介在性疾患を予防又は治療するための薬剤の調製における、請求項1から請求項6のいずれか1項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記疾患が、自己免疫疾患、炎症性疾患、異種免疫の状態若しくは疾患、血栓塞栓性疾患及び癌を含む、請求項9に記載の使用。
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