WO2022098083A1 - Flt3 억제제를 포함하는 백혈병 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

Flt3 억제제를 포함하는 백혈병 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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WO2022098083A1
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methyl
leukemia
compound
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배인환
송지영
최재율
안영길
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한미약품 주식회사
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    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of leukemia comprising an Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3) inhibitor and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • FLT3 Fms-like tyrosine kinase-3
  • Kinases mediate the transfer of phosphate groups of high-energy molecules, particularly ATP, to substrates. Kinases are responsible for stabilizing phosphate anhydride bonds and increasing the reaction rate by locating substrates and phosphate groups at specific positions. In most cases, the transition state resulting from interaction with a negatively charged phosphate group is electrostatically stabilized through positively charged surrounding amino acids, and some kinases use metal cofactors to coordinate with a phosphate group.
  • Kinases can be divided into various groups, such as protein kinases, lipid kinases, and carbohydrate kinases, according to their substrates and properties. Proteins, lipids, or carbohydrates may change their activity, reactivity, and ability to bind other molecules depending on their phosphorylation state. Kinases have a wide range of effects on intracellular signal transduction and regulate complex biological mechanisms inside cells. The activity of some molecules may be enhanced or inhibited through phosphorylation, and their ability to interact with other molecules may be modulated. Because many kinases respond to environmental conditions or signals, cells can control molecules within the cell depending on context through kinases. Therefore, kinases play a very important role in cell growth, differentiation, proliferation, survival, metabolism, signal transduction, cell transport, secretion, and numerous other cellular response pathways.
  • kinases are found in a variety of species from bacteria to fungi, insects and mammals, and more than 500 kinases have been discovered in humans to date.
  • Protein kinases can increase or decrease the activity of proteins, stabilize them or mark them for degradation, localize them in specific cellular compartments, and initiate or disrupt interactions with other proteins. Protein kinases are known to account for most of the total kinases, and have been an important research subject. Protein kinases, together with phosphatase, play a role in regulating proteins and enzymes as well as in cell signaling. Cellular proteins are subjected to numerous covalent bonds, but there are not many reversible covalent bonds like phosphorylation, so protein phosphorylation plays a regulatory role. It can be described as having Protein kinases often have multiple substrates, and sometimes a specific protein may act as a substrate for more than one kinase.
  • protein kinases are named using factors that regulate their own activity. For example, calmodulin-dependent protein kinases are regulated by calmodulin. Sometimes kinases are divided into subgroups. For example, type 1 and type 2 cyclic AMP-dependent protein kinases are composed of the same enzymatic subunit, but different regulatory subunits are regulated by binding to cyclic AMP.
  • Protein kinases are enzymes that catalyze the phosphorylation of hydroxyl groups located at tyrosine, serine, and threonine residues of proteins, and play an important role in growth factor signaling leading to cell growth, differentiation and proliferation (Melnikova, I. et al . al ., Nature Reviews Drug Discovery, 3 (2004), 993), it has been reported that abnormal expression or mutation of specific kinases in cancer cells is frequent.
  • RTK Receptor tyrosine kinase
  • the extracellular part of the receptor is a part to which a specific ligand binds, and the intracellular part performs the function of transmitting the activation signal of the receptor activated by the ligand into the cell.
  • Receptor tyrosine kinase has a domain having tyrosine kinase activity at the C-terminal portion exposed in the cell, and when a specific ligand is attached to the extra-longitudinal portion, it is a kinase enzyme of the C-terminal tyrosine kinase domain exposed to the cytoplasmic portion of the receptor protein. is activated, and phosphorylates tyrosine at the C-terminus of each other on the duplex. The phosphorylation process of tyrosine is the most important process in which a signal for extracellular stimuli is transmitted into the cell. Receptors having tyrosine kinase activity to deliver extracellular stimuli into cells with such a mechanism are well known. Representative examples include FLT3, VEGFR, SYK, and the like.
  • the receptor tyrosine kinase FMS-like tyrosine kinase FMS-like tyrosine kinase (Fms-like tyrosine kinase 3: FLT3) is normally expressed in hematopoietic progenitor cells by hematopoietic cells, and plays an important role in the expression of normal stem cells and the immune system. .
  • FLT3 the receptor tyrosine kinase FMS-like tyrosine kinase FMS-like tyrosine kinase
  • FLT3 the receptor tyrosine kinase FMS-like tyrosine kinase
  • AML Acute myeloid leukemia
  • FLT3 has recently been considered as one of the most important targets from the therapeutic point of view of AML.
  • FLT3 gene mutations are found in approximately 30% of adult AML.
  • the most representative problem in AML is that mutations in FLT3 that cause a poor prognosis are activated.
  • FLT3 mutations are largely classified into two types. One is internal tandem duplications (ITD) in the juxtamembrane region, and the other is a point mutation in the tyrosine kinase domain (TKD).
  • ITD internal tandem duplications
  • TKD tyrosine kinase domain
  • FLT3-ITD the most frequently detected mutation, is activated in about 23% of patients with early AML. Patients with ITD mutations have a poor prognosis and a high recurrence rate.
  • FLT3 TKD FLT3 TKD mutation
  • the point mutation in the residue of aspartate 835 (D835), which is replaced by various amino acids, is one of the most common mutations, although less common than the ITD mutation.
  • another major activation method of FLT3 in AML is overexpression of wild type FLT3 protein.
  • FLT3-ITD is a driver lesion that plays a causative role in malignancy, and can be an effective therapeutic target in human AML (Non-Patent Document 1).
  • Mutation of the FLT3 gene is a frequent phenomenon in AML, and usually involves point mutation of the juxtamembrane domain coding region (ITD) or tyrosine kinase domain (TKD).
  • FLT3-ITD mutations and FLT3-TKD mutations cause ligand-independent proliferation due to component dimerization and activation of the FLT3 receptor.
  • a high mutation rate compared to the wild-type allele of FLT3-ITD is associated with a very poor prognosis in both adults and children (Non-Patent Document 2).
  • Other types of leukemia such as chronic myelomonocytic leukemia (CMML), may also carry activating mutations in FLT3. Therefore, FLT3 having an activating mutation is an important target for several cancer types (Non-Patent Document 3 and Non-Patent Document 4).
  • TKD mutations have been reported as various acquired resistances in the analysis of patients with refractory/relapsed acute myeloid leukemia to already approved drugs or FLT3 inhibitors under development.
  • Representative examples include K429A mutation in receptor domain (RD), Y572C in JM domain, A627P, N676K/D/I/S, F691L in TK1 domain, and D835Y/F/I/H/V/A, Y842C/ in TK2 domain. H/N, etc.
  • F691L is the most important acquired resistance in the analysis of resistance patients in FLT3 inhibitor clinical trials, and in the case of F691L, it is a gatekeeper mutation that can inhibit drug activity. Therefore, the development of a drug that can target F691L alone or a double mutation of ITD-F691L is considered unmet medical care (Non-Patent Document 6).
  • Spleen tyrosine kinase which is mainly expressed in blood cells, plays an important role in signaling pathways of B-cell receptors and other immune receptors such as mast cells. Splenic tyrosine kinase is also expressed in non-hematopoietic cells such as neurons and vascular endothelial cells. Recent studies have demonstrated that IL-1, TNF- ⁇ , and ITGB1 play an important role in the oxidation of various cellular stimuli including ITGB1. SYK is known as a potentially good target in various hematologic malignancies, autoimmune diseases, and other inflammatory reactions (Non-Patent Document 7 and Non-Patent Document 8).
  • Non-Patent Document 1 Catherine et al ., Nature, 2012, 485, 260-263
  • Non-Patent Document 2 AS Moore et al ., Leukemia, 2012, 26, 1462-1470
  • Non-Patent Document 3 Cancer Cell, (2007), 12: 367-380
  • Non-Patent Document 4 Current Pharmaceutical Design (2005), 11, 3449-3457
  • Non-Patent Document 5 H Kiyoi et al ., Cancer Science (2020), 111, 312
  • Non-Patent Document 6 Christine et al ., Cancer Discovery , 9, (2019), 1050
  • Non-Patent Document 7 Liu et al ., Journal of Hematology & Oncology (2017), 10, 145
  • Non-Patent Document 8 Yamada T et al ., J. Immunol., (2001) 167, 283-288
  • One aspect of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the treatment of leukemia comprising an Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3) inhibitor and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • FLT3 Fms-like tyrosine kinase-3
  • Another aspect of the present invention is to provide a pharmaceutical use for the treatment of cancer having an F691L acquisition mutation according to the aspect.
  • One aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment of leukemia comprising an Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3) inhibitor and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • FLT3 Fms-like tyrosine kinase-3
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical use for the treatment of cancer having an F691L acquisition mutation according to the above aspect.
  • One embodiment is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3) inhibitor and a pharmaceutically acceptable excipient,
  • the FLT3 inhibitor is at least one compound selected from the group consisting of a compound of Formula 1 below, a stereoisomer thereof, a tautomer thereof, and a combination thereof;
  • the pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition for the treatment of leukemia, wherein the leukemia cancer cells have an internal tandem duplication (ITD) mutation in the FLT3 gene,
  • composition further comprising at least one FLT3 mutation selected from F691L, D835Y, D835F, D835I, D835H, D835V and D835A.
  • the leukemia is acute myeloid leukemia (AML).
  • AML acute myeloid leukemia
  • the pharmaceutical composition may be administered concurrently or sequentially with the SYK inhibitor.
  • the term “simultaneous” administration refers to the administration of two or more components simultaneously or substantially simultaneously by the same route, and when administered substantially simultaneously, the route of administration may be the same or different.
  • the term “sequential” administration refers to administration of two or more components at different times, and the administration route may be the same or different.
  • Another embodiment of the pharmaceutical composition comprising the FLT3 inhibitor is as follows.
  • R 1 is hydrogen, halogen, hydroxy, C 1-4 alkoxy or —NR a R b ego,
  • R a and R b are each independently hydrogen or C 1-4 alkyl
  • R 2 is hydrogen, halogen, cyano, nitro, amino, carboxamide, formyl, haloC 1-4 alkyl or C 1-4 alkyl;
  • R 3 is hydrogen, halogen, hydroxy, haloC 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl or C 2-4 alkynyl;
  • R c is C 1-4 alkyl or —NR d R e ,
  • R d and R e is each independently hydrogen or C 1-4 alkyl
  • l is an integer from 0 to 2;
  • k is an integer from 0 to 4.
  • R 5 and each R 6 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, nitro, amino, C 1-4 alkoxy or C 1-4 alkyl;
  • R 7 is hydroxyC 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl or C 3-9 heterocycloalkyl;
  • C 3-7 cycloalkyl or C 3-9 heterocycloalkyl may be unsubstituted or substituted with halogen, C 1-4 alkyl or haloC 1-4 alkyl;
  • X is H or OH
  • the compound of formula (A) may comprise a tautomeric structure such as the following formula (B),
  • R 3 , R 4 , and k are as defined in formula (A);
  • Y is -(CH 2 ) m -, -(CH 2 ) m -O-(CH 2 ) n -, -(CH 2 ) m -CO-(CH 2 ) n -, -(CH 2 ) m -NR 8 -(CH 2 ) n - or -(CH 2 ) m -SO 2 -(CH 2 ) n -;
  • R 8 is hydrogen or C 1-4 alkyl
  • n are each independently an integer from 0 to 2;
  • Z is a structure of formula (C);
  • R 9 is halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, thiol, formyl, haloC 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, straight-chain or branched hydroxyC 1-4 alkyl, straight-chain or branched C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, hydroxyC 2-9 heterocycloalkyl, straight chain or branched hydroxyC 1-4 alkylcarbonyl, -NR 10 R 11 , -COR 12 , -COOR 12 or -SO 2 R 13 ,
  • q is an integer from 0 to 5
  • step, q is not 0 when is piperazinyl or piperidine;
  • R 9 are connected to each other or can be fused with 7 to 12 membered bicycloalkyl, heterobicycloalkyl, spirocycloalkyl, or spiroheterocycloalkyl;
  • R 10 and R 11 are each independently hydrogen, hydroxy C 1-4 Alkyl, HaloC 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl or C 2-4 is alkynyl;
  • R 12 is hydrogen, hydroxy, hydroxyC 1-4 alkyl, haloC 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl , C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl or C 2-9 heterocycloalkyl;
  • R 13 is hydroxy, haloC 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, aryl or -NR f R g ,
  • R f and each R g is independently hydrogen or C 1-4 alkyl.
  • a compound of the following formula (D), a stereoisomer, a tautomer, a solvate, and a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included as an active ingredient.
  • E a is hydrogen, hydroxy or C 1-4 alkoxy
  • E b is hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 fluoroalkyl
  • E c and E d are independently of each other hydrogen or hydroxy
  • X' is hydrogen or hydroxy
  • k is an integer from 0 to 4.
  • each Q is independently of the other hydroxy, halogen, C 1-4 alkyl, hydroxyC 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
  • Z' is a monovalent functional group shown in formula (E);
  • n is an integer of 1 to 8.
  • Each substituent A is independently a functional group selected from hydroxy, C 1-4 alkyl and hydroxyC 1-4 alkyl, wherein, when n is 2 or more, two A of n are linked to each other to form an alkyl group
  • Z' forms a 7 to 12 membered bridged heterobicycloalkyl ring, or two A's are linked by spiro to form a 7 to 12 membered spiroheterocycloalkyl ring can form;
  • L is hydrogen, C 1-4 alkyl, hydroxy or hydroxyC 1-4 alkyl.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound in (2) above, wherein E b is halogen, n is 2, and A is methyl.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound in (2) above, wherein E b is chlorine or fluoro.
  • the compound of formula A is a pharmaceutical composition comprising a compound selected from the group consisting of:
  • the pharmaceutical composition further comprising a pharmaceutically acceptable additive.
  • the pharmaceutical composition according to (8), wherein the leukemia is acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, or chronic myelogenous leukemia.
  • a pharmaceutical composition for the treatment of cancer having a mutation in the tyrosine kinase domain (TKD) (FLT3-TKD) of the FLT3 amino acid sequence In (1) or (2) above, a pharmaceutical composition for the treatment of cancer having a mutation in the tyrosine kinase domain (TKD) (FLT3-TKD) of the FLT3 amino acid sequence.
  • TKD tyrosine kinase domain
  • composition according to (14), wherein the cancer is acute myeloid leukemia (AML) having F691L alone or ITD-F691L double mutation.
  • AML acute myeloid leukemia
  • FLT3 herein is a member of the class III receptor tyrosine kinase (TK) family that is commonly expressed on the surface of hematopoietic stem cells. FLT3 and its ligands play important roles in proliferation, survival and differentiation of pluripotent stem cells. FLT3 is expressed in many AML cases.
  • activated FLT3 with intragenic tandem duplication (ITD) in and around the proximal domain and tyrosine kinase domain (TKD) mutations near D835 in the activation loop are 28% to 34% and 11% to 11% of AML cases, respectively. present at 14%. These activating mutations in FLT3 are tumorigenic and exhibit transforming activity in cells.
  • cancer is a leukemia such as acute myelogenous leukemia (AML), chronic myelogenous leukemia (CML), acute lymphocytic leukemia (ALL), chronic lymphocytic leukemia, CLL), acute promyelocytic leukemia (APL), hairy cell leukemia, chronic neutrophilic leukemia (CNL), and the like.
  • AML acute myelogenous leukemia
  • CML chronic myelogenous leukemia
  • ALL acute lymphocytic leukemia
  • CLL chronic lymphocytic leukemia
  • APL acute promyelocytic leukemia
  • hairy cell leukemia chronic neutrophilic leukemia
  • CCL chronic neutrophilic leukemia
  • the cancer may be leukemia.
  • the leukemia may include acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, or chronic myelogenous leukemia.
  • Acute myeloid leukemia herein includes acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation.
  • the acute myeloid leukemia comprises a mutant FLT3 polynucleotide-positive myeloid leukemia, a longitudinal duplication (ITD) positive acute myeloid leukemia in the FLT3 gene, or an acute myeloid leukemia having a FLT3 point mutation.
  • the FLT3 point mutation may be a mutation in a tyrosine kinase domain (TKD) (FLT3-TKD) region of the FLT3 amino acid sequence.
  • TKD tyrosine kinase domain
  • “Pharmaceutically acceptable” as used herein generally refers to a composition or component of a composition that is non-toxic, inert, and/or physiologically compatible.
  • “Pharmaceutical excipient” or “excipient” includes substances such as adjuvants, carriers, pH-adjusting and buffering agents, isotonicity adjusting agents, wetting agents, preservatives, and the like.
  • “Pharmaceutical excipient” is a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition may include conventional pharmaceutically acceptable excipients or additives.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated according to a conventional method, and various oral dosage forms such as tablets, pills, powders, capsules, syrups, emulsions, microemulsions, or parenteral administration such as intramuscular, intravenous or subcutaneous administration can be prepared in dosage form.
  • examples of carriers, additives, and excipients used include diluents, disintegrants, binders, lubricants, surfactants, suspending agents, or emulsifiers.
  • the carrier or additive or excipient includes water, saline, aqueous glucose solution, similar sugar solution, alcohol, glycol, ether (eg, polyethylene glycol 400), oil, fatty acid, and fatty acid esters, glycerides, surfactants, suspending agents, or emulsifiers.
  • Such formulation methods are well known to those skilled in the art of pharmaceuticals.
  • the compound of Formula A or Formula 1 is an effective amount for treatment or prevention of an individual or patient, and may be administered orally or parenterally as desired, and when administered orally, the active ingredient For parenteral administration, 1 body weight per day based on the active ingredient so as to be administered in an amount of, for example, 0.01 to 1000 mg, 0.01 to 500 mg, 0.1 to 300 mg, or 0.1 to 100 mg per 1 kg of body weight per day as a standard
  • the composition may be administered in 1 to several divided doses.
  • the dose to be administered to a specific individual or patient should be determined in light of several related factors such as the patient's weight, age, sex, health condition, diet, administration time, administration method, and disease severity, and can be appropriately adjusted or decreased by a specialist. It should be understood that the above dosage is not intended to limit the scope of the present invention in any way.
  • Another aspect of the present invention provides a method for preventing or treating cancer using the pharmaceutical composition.
  • the dosage, the frequency of administration, or the administration method of the compound used in the treatment method may vary depending on the subject to be treated, the severity of the disease or condition, the rate of administration, and the judgment of the prescribing physician.
  • the dosage for a person weighing 70 kg may be administered in an amount of 0.1 to 2,000 mg, for example, 1 to 1,000 mg or 10 to 2,000 mg per day.
  • the frequency of administration may be 1 to several times, for example, 1 to 4 times, or an on/off schedule may be administered, and the administration method may be administered through an oral or parenteral route.
  • dosages lower than the aforementioned ranges may be more suitable, higher dosages may be used without producing deleterious side effects, and higher dosages may be divided into several smaller dosages throughout the day.
  • a physician having ordinary skill in the related art can easily determine and prescribe the dosage of the compound to be used as needed. For example, a physician may start a dose of a compound of the present invention used in a pharmaceutical composition at a level lower than that required to achieve the desired therapeutic effect, and gradually increase the dosage until the desired effect is achieved.
  • the method of treatment may use the compound according to an aspect of the present invention as an active ingredient alone or in combination with one or more other agents or pharmaceutical carriers known for treating cancer, tumor or leukemia.
  • the compound of Formula A or Formula 1, a compound selected from stereoisomers, tautomers, solvates, and pharmaceutically acceptable salts thereof is an agent for inhibiting other FLT3 kinase activity or efficacy of inhibiting FLT3 kinase activity
  • co-administering it with other drugs with various mechanisms that increase or decrease the level of synergism it is possible to decrease FLT3 activity or enhance the therapeutic effect of FLT3-mediated diseases.
  • treatment is used as a concept including all treatment, improvement, amelioration, or management of a disease.
  • treating or “treatment” refers to inhibiting a disease, e.g., inhibiting a disease, condition or disorder in an individual experiencing or exhibiting a pathology or symptom of a disease, condition or disorder, pathology. and/or preventing further occurrence of symptoms, ameliorating the disease, or reversing the pathology and/or symptoms, such as reducing disease severity.
  • preventing refers to preventing a disease, e.g., a disease in an individual who may be predisposed to the disease, condition or disorder but has not yet experienced or exhibited the pathology or signs of the disease; To prevent a condition or disorder.
  • the term “subject” or “patient” refers to any animal, including mammals, eg, mice, rats, other rodents, rabbits, dogs, cats, pigs, cattle, sheep, horses or primates and humans. .
  • the terms “have”, “may have”, “comprises”, or “may include” indicate the presence of a corresponding characteristic (eg, a numerical value or a component such as a component), The presence of additional features is not excluded.
  • the pharmaceutical composition according to an aspect of the present invention has excellent FLT3 inhibitory activity, it can be effectively used for the prevention or treatment of cell proliferative diseases caused by abnormal FLT3 activity, such as cancer, eg, leukemia.
  • the pharmaceutical composition may be used for the treatment of cancer, including leukemia having an F691L acquisition mutation.
  • FLT3 inhibitor 5-chloro-N-(3-cyclopropyl-5-(((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-4-(6-methyl-1H -Indol-3-yl) pyrimidin-2-amine (hereinafter, Compound A) was measured for inhibitory activity against wild-type or mutant FLT3 and SYK.
  • LanthaScreen test method wild-type and mutant FLT3 or Z'-LYTE test method (SYK) developed by Thermo Fisher Scientific.
  • LanthaScreen assay is based on the binding of Alexa Fluor 647-labeled, ATP-competitive kinase inhibitor (kinase tracer-236) to kinase, europium-conjugated antibody It is a method of measuring the activity of a protein by measuring a fluorescence resonance energy transfer (FRET) signal in the presence.
  • FRET fluorescence resonance energy transfer
  • the Z'-LYTE test method uses an enzyme capable of cleaving a non-phosphorylated substrate, and is a method to measure the activity of a kinase protein by measuring two fluorescence FRET signals attached to each end of a peptide substrate. Both experiments were performed in a 384 well plate under the conditions of 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, and 1% DMSO. A background signal is measured in the absence of each kinase, and after measuring by adding only a solvent (1% DMSO) as a non-inhibitory signal, the compound A to be evaluated is added at a set concentration (eg, 50 to 0.05 nM). . The results are shown in Table 1 below.
  • the binding ability of compound A to wild-type or mutant FLT3 was measured using DiscoverX's KINOMEscan screening platform.
  • the KINOMEscan test method is a method of quantitatively measuring the binding between a substance to be tested and a kinase using a competitive binding assay for the active site of a DNA-linked kinase enzyme using quantitative PCR. am.
  • the test was commissioned by DiscoverX, and the binding ability of the inhibitor to each wild-type or mutant FLT3 was calculated as the Kd value. The results are shown in Table 2 below.
  • the MOLM-14 FLT3-ITD/F691L cell line was subcutaneously injected into nude mice at 3 ⁇ 10 ⁇ 6 cells/0.15 mL/mouse and allowed to grow.
  • the gilteritinib group was orally administered once a day at a dose of 30 mg/kg/day.
  • the control group received individual drugs for 13 days, and the drug administration group received individual drugs for 18 days.
  • FIG. 1 shows the anti-tumor effect when the control group, Compound A and gilteritinib were administered to nude mice xenografted with MOLM-14 FLT3-ITD/F691L cell line.
  • the Y-axis represents the tumor volume (mm 3 ) of surviving mice in each group, and the X-axis represents the dosing days.
  • the result of complete response (CR) in which the tumor completely disappeared was confirmed.
  • FIG. 1 as a result of measuring and confirming the tumor volume according to drug administration, a complete response of Compound A appeared on the 12th day of administration.
  • FIG. 1 shows the anti-tumor effect when the control group, Compound A and gilteritinib were administered to nude mice xenografted with MOLM-14 FLT3-ITD/F691L cell line.
  • the Y-axis represents the tumor volume (mm 3 ) of surviving mice in each group
  • the X-axis represents the dosing days.

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Abstract

본 발명은 Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 억제제와 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 백혈병의 치료를 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

FLT3 억제제를 포함하는 백혈병 치료용 약학적 조성물
본 발명은 Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 억제제와 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 백혈병의 치료를 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
키나아제(kinase)는 고에너지분자, 특히 ATP의 인산기를 기질로 옮기는 반응을 매개한다. 키나아제는 인산무수결합을 안정화시키고, 기질과 인산기를 특정한 위치에 자리잡게 하여 반응 속도를 높이는 역할을 담당한다. 음전하를 띤 인산기와 상호작용하여 나타나는 전이상태는 대부분의 경우 양전하를 띤 주변의 아미노산을 통해 정전기적으로 안정화되고, 일부 키나아제는 금속 보조인자를 이용하여 인산기와 배위결합하기도 한다.
키나아제는 기질과 특성에 따라 단백질 키나아제, 지질 키나아제, 탄수화물 키나아제 등 다양한 그룹으로 나뉠 수 있다. 단백질, 지질 또는 탄수화물은 인산화 상태에 따라 활성, 반응성, 다른 분자와 결합할 수 있는 능력 등이 변화할 수 있다. 키나아제는 세포 내 신호전달(signal transduction)에 광범위한 영향을 미치고 세포 내부의 복잡한 생체 메커니즘을 조절한다. 어떤 분자는 인산화를 통하여 활성이 강화되거나 저해되며, 다른 분자와 상호작용하는 능력이 조절될 수 있다. 많은 키나아제가 환경 조건이나 신호에 따라 반응하기 때문에 세포는 키나아제를 통해 상황에 따라 세포 내의 분자를 통제할 수 있다. 따라서 키나아제는 세포의 성장, 분화, 증식, 생존, 물질대사, 신호전달, 세포 수송, 분비 및 그 밖에 수많은 세포반응경로에 매우 중요한 역할을 담당한다.
키나아제는 박테리아에서 곰팡이, 곤충, 포유류에 이르기까지 다양한 종에서 발견되고, 인간에게서는 500개 이상의 키나아제가 현재까지 발견되었다.
단백질 키나아제(Protein Kinase)는 단백질의 활성을 증가시키거나 감소시키고, 안정화하거나 분해를 위한 표식이 되기도 하며, 특정한 세포 구획에 위치시키기도 하고, 다른 단백질과의 상호작용을 개시하거나 교란할 수 있다. 단백질 키나아제는 전체 키나아제의 대부분을 차지하는 것으로 알려져 있으며, 중요한 연구대상이 되어 왔다. 단백질 키나아제는 인산분해효소와 함께 세포 신호전달뿐만 아니라 단백질 및 효소 조절 역할을 담당하는데, 세포 단백질은 수많은 공유결합의 대상이지만 인산화반응처럼 가역적인 공유결합은 많지 않기 때문에 단백질의 인산화가 조절적 기능을 갖는 것으로 설명될 수 있다. 단백질 키나아제는 종종 다수의 기질을 가지기도 하고, 때로는 특정 단백질이 하나 이상의 키나아제에 기질로 작용할 수도 있다. 이러한 이유로 단백질 키나아제는 스스로의 활성을 조절하는 인자를 사용하여 명명한다. 예를 들면, 칼모듈린 의존성 단백질 키나아제는 칼모듈린의 조절을 받는다. 때때로 키나아제는 하부 그룹으로 나뉘기도 한다. 예를 들어 제 1형 및 제 2형 고리형 AMP 의존성 단백질 키나아제는 동일한 효소 소단위로 구성되지만 다른 조절 소단위가 고리형 AMP에 결합하여 조절된다.
단백질 키나아제는 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기에 위치하는 하이드록시 그룹의 인산화를 촉매하는 효소로서 세포의 성장, 분화 및 증식을 유발하는 성장 인자 신호 전달에 중요한 역할을 담당하며(Melnikova, I. et al., Nature Reviews Drug Discovery, 3(2004), 993), 암세포에서는 특정 키나아제의 비정상적인 발현 또는 돌연변이가 빈번한 것으로 보고되고 있다.
일반적으로 외부의 자극을 세포가 인지하는 방법 중의 하나로서 세포막에 있는 수용체인 티로신 키나아제를 통한 인지가 알려져 있다. 수용체 티로신 키나아제(Receptor tyrosine kinase: RTK)는 세포 밖에 노출된 세포 외 부분, 세포 내 세포질에 노출된 세포 내 부분 및 그 중간에 위치하는 원형질막을 통과하는 막 통과 부분으로 구성되어 있다. 수용체의 세포 외 부분은 특정 리간드가 결합하는 부분이며, 세포 내 부분은 리간드에 의하여 활성화된 수용체의 활성 신호를 세포 내로 전달하는 기능을 수행한다. 수용체 티로신 키나아제는 세포 내에 노출된 C-말단 부위에 티로신 키나아제 활성을 갖는 도메인이 존재하여, 세로 외 부분에 특정 리간드가 부착하면 수용체 단백질의 세포질 부분에 노출된 C-말단의 티로신 키나아제 도메인의 키나아제 효소가 활성화되어, 이중체 상에서 서로의 C-말단에 있는 티로신을 인산화 시킨다. 이와 같은 티로신의 인산화 과정은 세포 외의 자극에 대한 신호를 세포 내로 전달하는 가장 중요한 과정이 된다. 이러한 기작을 가지고 세포 외 자극을 세포 내로 전달하는 티로신 키나아제 활성을 갖는 수용체는 많이 알려져 있다. 대표적인 예로써 FLT3, VEGFR, SYK 등을 들 수 있다.
이들 중 수용체 티로신 키나아제인 FMS 유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase 3: FLT3)는 조혈아세포에 의하여 통상적으로 조혈 전구세포에서 발현되고, 통상적인 줄기 세포의 발현 및 면역 시스템에 있어서 중요한 역할을 담당한다. FLT3의 비정상적인 과발현 및 돌연변이는 종종 백혈병 환자에서 관측된다. 특히, FLT3의 D835V, D835Y 및 ITD(internal tandem duplication) 등과 같은 다양한 돌연변이가 급성 골수성 백혈병(Acute myelogenous leukemia: AML)에서 관측된다. 급성 골수성 백혈병(AML)은 골수 및 말초 혈액 내의 아세포의 비정상적인 증식 및 분화를 특징으로 하는 단일성 조혈줄기세포 질환이다. FLT3는 최근 들어 AML의 치료적 관점에서 가장 주요한 타겟 중 하나로 여겨지고 있다.
성인 AML에서 RAS 및 p53 유전자 돌연변이가 성인 AML의 약 20% 및 5%로 보고되는데 반해, FLT3 유전자 돌연변이는 성인 AML의 약 30%에서 발견되고 있다. AML에서 가장 대표적인 문제점은, 좋지 않은 예후를 야기하는 FLT3의 돌연변이가 활성화된다는 것이다. FLT3 돌연변이는 크게 두 종류로 분류된다. 하나는 막근접(juxtamembrane) 영역 내의 내부 순차 중복(internal tandem duplications: ITD)이며, 다른 하나는 티로신 키나아제 도메인(tyrosine kinase domain: TKD) 내의 점돌연변이(point mutation)이다. 초기 AML 환자의 약 23%가 가장 많이 발견되는 돌연변이인 FLT3-ITD가 활성화 되어 있다. ITD 돌연변이가 있는 환자는 나쁜 예후를 보이며, 높은 재발률을 보인다. 또 다른 주요 FLT3 돌연변이는 FLT3 TKD 돌연변이로, 초기 AML 케이스의 약 7%가 이에 해당한다. 다양한 아미노산에 의하여 대체되는 아스파르트산염 835(D835)의 잔기에서의 점돌연변이는 ITD 돌연변이보다는 덜하나 가장 흔하게 일어나는 돌연변이 중 하나이다. 또한, AML에 있어서 FLT3의 또 다른 주요 활성화 방법은 야생형(wild type) FLT3 단백질의 과발현이다.
이와 같이, FLT3에서 ITD(internal tandem duplication) 돌연변이의 활성화는 급성 골수성 백혈병 환자의 약 20%에서 검출되며, 이는 예후 불량과 연관되어 있다. 연구를 통해, FLT3-ITD가 악성 발병에 원인이 되는 역할을 하는 구동 병태 (driver lesion)이며, 인간 AML에서 유효한 치료학적 타겟일 수 있는 것으로 확인되었다(비특허문헌 1). FLT3 유전자의 돌연변이는 AML에서 빈번하게 나타나는 현상으로, 통상적으로 막근접(juxtamembrane) 도메인 코딩 영역의 ITD(internal tandem duplication) 또는 티로신 키나제 도메인 (TKD)의 점 돌연변이를 수반한다.
FLT3-ITD 돌연변이와 FLT3-TKD 돌연변이는 모두 구성 요소의 이량체화와 FLT3 수용체의 활성화로 인해 리간드-비의존적인 증식을 야기한다. FLT3-ITD의 야생형 대립유전자 대비 높은 돌연변이 비율은 성인과 어린이 모두에서 매우 불량한 예후와 연관되어 있다(비특허문헌 2). 다른 유형의 백혈병, 예컨대 만성 골수단핵구성 백혈병(Chronic myelomonocytic leukemia: CMML) 또한 FLT3의 활성화 돌연변이를 보유할 수 있다. 따라서, 활성화 돌연변이를 갖는 FLT3은 여러 암 유형에 대한 중요한 표적이다(비특허문헌 3 및 비특허문헌 4).
특히나, 이미 승인된 약물 또는 개발중인 FLT3 저해제의 불응성/재발성 급성 골수성 백혈병 환자에 대한 분석에서 다양한 획득 내성 (acquired resistance)로서 다양한 TKD 변이가 보고 되었다. 대표적인 예로서, receptor domain (RD)의 K429A 변이, JM 도메인의 Y572C, TK1 도메인의 A627P, N676K/D/I/S, F691L과 TK2 도메인의 D835Y/F/I/H/V/A, Y842C/H/N등이 있다 (비특허문헌 5). FLT3 저해제 임상에서의 내성 환자 분석에서 가장 중요한 획득 내성으로 F691L이 있으며, F691L의 경우, 약물의 활성을 저해할 수 있는 gatekeeper 변이이다. 따라서 이러한 F691L 단독 또는 ITD-F691L의 이중변이를 타겟팅 할 수 있는 약물의 개발이 미충족 의료로 간주되고 있다(비특허문헌 6).
혈액 세포에 주로 발현이 되어 있는 비장 티로신 키나아제(Spleen tyrosine kinase: SYK)은 B 세포 수용체(B-cell receptor) 및 마스트 세포와 같은 다른 면역 수용체들의 신호 전달 경로에서 중요한 역할을 한다. 비장 티로신 키나아제는 또한 신경 세포 및 혈관 내피 세포와 같은 비조혈 세포에서도 발현된다. 최근 연구에서는 IL-1, TNF-α, ITGB1을 포함하는 다양한 세포 자극의 산화화에서 중요한 역할을 하는 것이 증명 되었다. SYK은 다양한 혈액학적 악성 종양, 자가면역 질환, 기타 염증반응에 있어 잠재적으로 좋은 타깃으로 알려져 있다(비특허문헌 7 및 비특허문헌 8).
[비특허문헌]
(비특허문헌 1) Catherine et al., Nature, 2012, 485, 260-263
(비특허문헌 2) A S Moore et al., Leukemia, 2012, 26, 1462-1470
(비특허문헌 3) Cancer Cell, (2007), 12: 367-380
(비특허문헌 4) Current Pharmaceutical Design (2005), 11, 3449-3457
(비특허문헌 5) H Kiyoi et al., Cancer Science (2020), 111, 312
(비특허문헌 6) Christine et al., Cancer Discovery, 9, (2019), 1050
(비특허문헌 7) Liu et al., Journal of Hematology & Oncology (2017), 10, 145
(비특허문헌 8) Yamada T et al., J. Immunol., (2001) 167, 283-288
본 발명의 일 양상은 Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 억제제와 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 백혈병의 치료를 위한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 양상은 상기 일 양상에 따른 F691L 획득 돌연변이를 지닌 암 치료를 위한 의약 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은 Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 억제제와 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 백혈병의 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은 상기 일 양상에 따른 F691L 획득 돌연변이를 지닌 암 치료를 위한 의약 용도를 제공한다.
일 구체예는 Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 억제제와 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서,
상기 FLT3 억제제는 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택하는 적어도 하나의 화합물이거나;
이 선택한 적어도 하나의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이 선택한 적어도 하나의 화합물의 용매화물이며;
상기 약학적 조성물은 백혈병의 치료를 위한 약학적 조성물로서, 상기 백혈병 암세포는 FLT3 유전자내 종렬 중복(internal tandem duplication; ITD) 변이를 지니며,
F691L, D835Y, D835F, D835I, D835H, D835V와 D835A 중에서 선택하는 적어도 하나의 FLT3 돌연변이를 더 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2021015794-appb-I000001
일 구체예에서, 상기 백혈병은 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia: AML)이다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 SYK 억제제와 동시에 또는 순차적으로 병용 투여할 수 있다.
본 명세서에서 용어 “동시에” 투여는 동일 경로로 동시에 또는 실질적으로 동시에 두 가지 이상의 성분의 투여를 지칭되며, 실질적으로 동시 투여되는 경우 투여 경로는 동일하거나 상이할 수 있다. 본 명세서에서 용어 “순차적”투여는 상이한 시점에 두 가지 이상의 성분의 투여를 지칭하며, 투여 경로는 동일하거나 상이할 수 있다.
FLT3 억제제를 포함하는 약학적 조성물의 다른 구체예는 다음과 같다.
(1) 하기 화학식 A의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 및 약제학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택되는 화합물을 활성성분으로서 포함하는 암의 치료용 약학적 조성물일 수 있다.
[화학식 A]
Figure PCTKR2021015794-appb-I000002
상기 화학식 A에서,
R1은 수소, 할로겐, 히드록시, C1-4알콕시 또는 -NRaRb 이고,
여기에서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며;
R2는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복사미드, 포르밀, 할로C1-4알킬 또는 C1-4알킬이고;
R3는 수소, 할로겐, 히드록시, 할로C1-4알킬, C1-4알킬, C2-4알켄일 또는 C2-4알킨일이고;
각각의 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, -S(=O)l-Rc-, 할로C1-4알킬, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, -NRdRe, -CO2Re 또는 -CO-NRdRe 이고,
여기에서 Rc는 C1-4알킬 또는 -NRdRe 이고,
Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고,
l는 0 내지 2의 정수이고;
k는 0 내지 4의 정수이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, C1-4알콕시 또는 C1-4알킬이고;
R7은 히드록시C1-4알킬, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C3-7사이클로알킬 또는 C3-9헤테로사이클로알킬이고,
여기에서 C3-7사이클로알킬 또는 C3-9헤테로사이클로알킬은 할로겐, C1-4알킬 또는 할로C1-4알킬로 치환 또는 비치환될 수 있고;
X는 H 또는 OH 이고;
X는 OH인 경우, 화학식 A의 화합물은 하기 화학식 B와 같은 호변 이성질체 구조를 포함할 수 있고,
[화학식 B]
Figure PCTKR2021015794-appb-I000003
화학식 B에서 R3, R4, 및 k의 정의는 화학식 A에서와 같으며;
Y는 -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-CO-(CH2)n-, -(CH2)m-NR8-(CH2)n- 또는 -(CH2)m-SO2-(CH2)n-이고,
여기에서 R8은 수소 또는 C1-4알킬이고,
m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
Z는 하기 화학식 C의 구조이며;
[화학식 C]
Figure PCTKR2021015794-appb-I000004
상기 화학식 C에서,
Figure PCTKR2021015794-appb-I000005
는 C3-10사이클로알킬 또는 C2-11헤테로사이클로알킬이고;
R9는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 티올, 포르밀, 할로C1-4알킬, C1-4알콕시, 직쇄형 또는 분지형의 히드록시C1-4알킬, 직쇄형 또는 분지형의 C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C3-10사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, 히드록시C2-9헤테로사이클로알킬, 직쇄형 또는 분지형의 히드록시C1-4알킬카르보닐, -NR10R11, -COR12, -COOR12 또는 -SO2R13이고,
q는 0 내지 5의 정수이고,
단,
Figure PCTKR2021015794-appb-I000006
가 피페라진일 또는 피페리딘일 경우 q는 0이 아니며;
여기에서 2 이상의 R9는 서로 연결되거나
Figure PCTKR2021015794-appb-I000007
와 융합되어 7 내지 12 원의 바이사이클로알킬(bicycloalkyl), 헤테로바이사이클로알킬(heterobicycloalkyl), 스피로사이클로알킬(spirocycloalkyl), 또는 스피로헤테로사이클로알킬(spiroheterocycloalkyl)을 형성할 수 있으며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 히드록시C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알킬, C2-4알켄일 또는 C2-4알킨일이고;
R12는 수소, 히드록시, 히드록시C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C3-10사이클로알킬 또는 C2-9헤테로사이클로알킬이고;
R13은 히드록시, 할로C1-4알킬, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C3-10사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 -NRfRg이고,
Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이다.
(2) 상기 (1)에서, 하기 화학식 D의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 및 약제학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택되는 화합물을 활성성분으로서 포함할 수 있다.
[화학식 D]
Figure PCTKR2021015794-appb-I000008
상기 화학식 D에서,
Ea는 수소, 히드록시 또는 C1-4알콕시이고;
Eb는 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4플루오로알킬이며;
Ec와 Ed는 서로 독립적으로 수소 또는 히드록시이고;
X'는 수소 또는 히드록시이며;
k는 0 내지 4의 정수이고;
각각의 Q는 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이며;
Z'는 화학식 E에 나타낸 1가 작용기이고;
[화학식 E]
Figure PCTKR2021015794-appb-I000009
이 때 상기 화학식 E에서, n은 1 내지 8의 정수이고;
각각의 치환기 A는 서로 독립적으로 히드록시, C1-4알킬 및 히드록시C1-4알킬 중에서 선택하는 작용기이고, 여기에서 n이 2 이상일 경우, 그 n들 중에서 두 개의 A는 서로 연결되어 알킬렌 다리를 형성함으로써 Z'가 7 내지 12 원의 다리걸친 헤테로바이사이클로알킬(bridged heterobicycloalkyl) 고리를 형성하거나, 또는 두 개의 A가 스피로 연결되어 7 내지 12 원의 스피로헤테로사이클로알킬(spiroheterocycloalkyl) 고리를 형성할 수 있으며;
L은 수소, C1-4알킬, 히드록시 또는 히드록시C1-4알킬이다.
(3) 상기 (2)에서, Eb가 할로겐이고, n이 2이며, A가 메틸인 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
(4) 상기 (2)에서, Z'가 3,5-디메틸피페라진-1-일인 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
(5) 상기 (2)에서, Eb는 염소 또는 플루오로인 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
(6) 상기 (1) 또는 (2)에서, 상기 화학식 A의 화합물은 하기 화합물들로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물을 포함하는 약학적 조성물:
1) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
2) 5-클로로-4-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)피리미딘-2-아민
3) 2-((2R, 6S)-4-(3-((5-클로로-4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-사이클로프로필벤질)-2,6-디메틸피페라진-1-일)에탄-1-올
4) 2-((2R, 6S)-4-(3-((5-클로로-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-사이클로프로필벤질)-2,6-디메틸피페라진-1-일)에탄-1-올
5) 2-((2R, 6S)-4-(3-((5-클로로-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-사이클로프로필벤질)-2,6-디메틸피페라진-1-일)에탄-1-올
6) (R)-5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
7) (R)-5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
8) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
9) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3S, 5R)-3-에틸-5-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
10) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-((3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
11) N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
12) N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-5-플루오로-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
13) N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(1H-인돌-3-일)-5-메틸피리미딘-2-아민
14) N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
15) N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
16) (3-(5-클로로-2-((3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)메탄올
17) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(5-메톡시-6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
18) 3-(5-클로로-2-((3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-6-메틸-1H-인돌-5-올
19) 3-(5-클로로-2-((3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-6-메틸인돌린-2-온
20) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-메톡시-6-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
21) 5-클로로-2-((3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)-6-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-4-올
22) 3-(5-클로로-2-((3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-6-메틸-1H-인돌-7-올
23) 2-((5-클로로-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-사이클로프로필-6-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페놀
24) 4-((5-클로로-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-6-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페놀
25) (R)-5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-((3,3,5-트리메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
26) ((2R, 6R)-4-(3-((5-클로로-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-사이클로프로필벤질)-6-메틸피페라진-2-일)메탄올
27) (R)-5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-((5-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
28) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
29) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3S, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
30) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
31) (2R, 6S)-4-(3-((5-클로로-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-사이클로프로필벤질)-2,6-디메틸피페라진-1-올
32) (2R, 6S)-4-(3-사이클로프로필-5-((4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)벤질)-2,6-디메틸피페라진-1-올.
(7) 상기 (1)에서, 약학적으로 허용되는 첨가제를 더 포함하는 약학적 조성물.
(8) 상기 (1) 또는 (2)에서, 상기 암은 백혈병인 것인 약학적 조성물.
(9) 상기 (8)에서, 상기 백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 또는 만성 골수 백혈병인 것인 약학적 조성물.
(10) 상기 (1) 또는 (2)에서, FLT3 키나아제 활성 저해에 의한 암의 치료용 약학적 조성물.
(11) 상기 (1) 또는 (2)에서, FLT3 아미노산 서열의 티로신 키나아제 도메인(tyrosine kinase domain: TKD)(FLT3-TKD)에 돌연변이를 갖는 암의 치료용 약학적 조성물.
(12) 상기 (11)에서, 상기 FLT3-TKD 돌연변이는 유전자내 종렬 중복(internal tandem duplication; ITD)을 추가로 포함하는 것인 암의 치료용 약학적 조성물.
(13) 상기 (1) 또는 (2)에서, F691L 돌연변이를 갖는 암 치료용 약학적 조성물.
(14) 상기 (1) 또는 (2)에서, F691L 단독 또는 ITD-F691L 이중변이를 갖는 암 치료용 약학적 조성물.
(15) 상기 (14)에서, 상기 암은 F691L 단독 또는 ITD-F691L 이중변이를 갖는 급성 골수성 백혈병(AML)인 것인 약학적 조성물.
본 명세서에서 FLT3는 조혈 간세포의 표면에서 통상 발현되는 클래스 III 수용체 티로신 키나아제(TK) 패밀리의 멤버이다. FLT3 및 그 리간드는 다능 줄기 세포의 증식, 생존 및 분화에 중요한 역할을 한다. FLT3은 다수의 AML 케이스에서 발현된다. 또한, 막근접 도메인에 그리고 그 주위에 유전자내 종렬 중복(ITD)을 갖는 활성화된 FLT3 및 활성화 루프에서 D835 근처에 티로신 키나아제 도메인(TKD) 돌연변이는 각각 AML 케이스의 28% 내지 34% 및 11% 내지 14%로 존재한다. FLT3에서 이들 활성화된 돌연변이는 종양원성이고 세포에서 변형 활성을 나타낸다. FLT3-ITD 돌연변이를 갖는 환자는 임상 연구에서 불량한 예후를 나타내고, 재발률이 더 높으며, 처음 치료로부터 완화 지속기간이 더 짧고(FLT3-ITD 돌연변이가 없는 환자의 11.5달에 대하여 6달), 무병 생존율이 감소되고 및 OS가 감소된다. 조혈 줄기세포 이식(HSCT) 후 재발 발생도 또한 FLT3-ITD 환자에 대해서 더 높다. 1차 치료에 대한 예후와 비슷하게, 재발된/불응성 FLT3-돌연변이 양성 AML 환자는 구제 항암 요법에 의한 완화율이 더 낮고, 2차 재발까지의 완화 기간이 더 짧으며 FLT3-돌연변이 음성 환자에 대하여 감소된 OS를 가진다.
본 명세서에서 암은 백혈병 예컨대 급성 골수성 백혈병(Acute myelogenous leukemia: AML), 만성 골수성 백혈병(Chronic myelogenous leukemia: CML), 급성 림프구성 백혈병(Acute lymphocytic leukemia: ALL), 만성 림프구성 백혈병(Chronic lymphocytic leukemia, CLL), 급성전 골수성 백혈병(Acute promyelocytic leukemia: APL), 모상세포 백혈병(hairy cell leukemia), 만성 호중구성 백혈병(chronic neutrophilic leukemia: CNL) 등을 포함한다.
일 구체예에서, 상기 암은 백혈병일 수 있다.
일 구체예에서 상기 백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 또는 만성 골수성 백혈병을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 급성 골수성 백혈병(AML)은 FLT3 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병을 포함한다. 일 구체예에서, 급성 골수성 백혈병은 돌연변이체 FLT3 폴리뉴클레오티드-양성급성 골수성 백혈병, FLT3 유전자내 종렬 중복(ITD) 양성 급성 골수성 백혈병, 또는 FLT3 점 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병을 포함한다.
상기 FLT3 점 돌연변이는 FLT3 아미노산 서열의 티로신 키나아제 도메인(tyrosine kinase domain: TKD)(FLT3-TKD) 영역 내에 돌연변이일 수 있다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능한"은 일반적으로 비독성, 불활성, 및/또는 생리학적으로 양립가능한 조성물 또는 조성물의 구성요소를 지칭한다. "약학적　부형제(excipient)" 또는 "부형제"는 보조제, 담체, pH-조절 및 완충제, 등장성 조절제, 습윤제, 보존제 등과 같은 물질을 포함한다. "약학적　부형제"는 약학적으로 허용 가능한　부형제이다. 상기 약학적 조성물은 통상적인 약학적으로 허용되는 부형제 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 근육내, 정맥내 또는 피하 투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
상기 약학적 조성물이 경구 제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 담체 또는 첨가제, 부형제의 예로는 희석제, 붕해제, 결합제, 활택제, 계면활성제, 현탁제, 또는 유화제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우 상기 담체 또는 첨가제, 부형제로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 또는 유화제 등을 들 수 있다. 이러한 제제화 방법는 당해 제제학 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 널리 알려져 있다.
상기 약학적 조성물에 포함되는 활성성분으로서 화학식 A 또는 화학식 1의 화합물은 개체 또는 환자의 치료 또는 예방에 유효한 양으로서, 목적하는 바에 따라 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 경구 투여시는 활성성분을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 예를 들어 0.01 내지 1000 mg, 0.01 내지 500 mg, 0.1 내지 300 mg, 또는 0.1 내지 100mg의 양으로 투여되도록, 비경구 투여시는 활성성분을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 예를 들어, 0.01 내지 100 mg 또는 0.1 내지 50 mg의 양으로 투여되도록 포함될 수 있으며, 상기 조성물은 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 특정 개체 또는 환자에 대한 투여 용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 질환의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것이고 전문가에 의해 적절히 가감될 수 있는 것으로 이해되어야 하며, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것은 아니다.
본 발명의 다른 일 양상은 상기 약학적 조성물을 이용하여 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서 상기 치료방법에 사용되는 화합물의 투여량, 투여횟수 또는 투여방법은 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따라 다를 수 있다. 통상 체중 70 kg의 사람에 대한 투여량은 하루 0.1 내지 2,000 ㎎, 예를 들어 1 내지 1,000 ㎎ 또는 10 내지 2,000 ㎎의 양으로 투여될 수 있다. 투여 횟수는 1회 내지 수회 예컨대 1 내지 4회 또는 온/오프(on/off) 스케줄로 투여될 수 있고, 투여방법은 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 일부 경우에 있어서, 상기 언급된 범위 보다 적은 투여량이 보다 적합할 수도 있고, 해로운 부작용을 일으키지 않으면서도 보다 많은 투여량이 사용될 수도 있으며, 보다 많은 투여량의 경우는 하루에 걸쳐 수회의 적은 투여량으로 분배될 수 있다. 관련 기술 분야의 통상의 기술을 갖는 의사는 사용되는 화합물의 투여량을 필요에 따라 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사는 제약 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 목적하는 치료 효과를 달성하는데 요구되는 것보다 낮은 수준에서 출발하여, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일 구체예에서 상기 치료 방법은 본 발명의 일 양상에 따른 화합물을 활성 성분으로서 단독으로, 또는 암, 종양 또는 백혈병을 치료하기 위한 알려진 하나 이상의 다른 약제 또는 약학적 담체와 조합하여 사용할 수 있다. 일 구체예에 따른 화학식 A 또는 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 및 약제학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택되는 화합물은, 다른 FLT3 키나아제 활성 저해용 약제 또는 FLT3 키나아제 활성 저해의 효능을 높이거나 상승 작용을 나타내는 다양한 기전의 다른 약제와 함께 병용 투여함으로써 FLT3 활성의 저하 또는 FLT3 매개 질환의 치료효과를 강화시킬 수 있다.
본 명세서에서 용어 “치료”는 질병의 치료(treatment), 개선(improvement), 완화(amelioration) 또는 관리(management)를 모두 포함하는 개념으로서 사용된다. 본 명세서에서 용어 “치료하는" 또는 "치료"는 질환을 저해하는 것, 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 저해하는 것, 병리 및/또는 징후의 추가적인 발생을 막는 것, 질환을 개선시키는 것, 또는 병리 및/또는 징후를 반전시키는 것, 예컨대 질환 중증도를 감소시키는 것을 말한다.
본 명세서에서 용어 "예방하는" 또는 "예방"은 질환을 예방하는 것, 예를 들어 질환, 병태 또는 장애의 성향이 있을 수 있지만 질환의 병리 또는 징후를 아직 경험하지 않았거나 나타내지 않는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 예방하는 것을 말한다.
본 명세서에서 용어 “개체” 또는 “환자”는 포유류, 예를 들어, 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류 및 인간을 포함하는 임의의 동물을 말한다.
본 명세서에서 용어, "가진다", "가질 수 있다", "포함한다", 또는 "포함할 수 있다" 등의 표현은 해당 특징(예: 수치, 또는 성분 등의 구성요소)의 존재를 가리키며, 추가적인 특징의 존재를 배제하지 않는다.
본 발명의 일 양상에 따른 약학적 조성물은 FLT3 억제 활성이 우수하므로, 암, 예컨대 백혈병 등의 비정상적 FLT3 활성에 의한 세포 증식 질환의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물은 F691L 획득 돌연변이를 지닌 백혈병을 포함한 암의 치료에 사용될 수 있다.
도 1은 MOLM-14 FLT3-ITD/F691L 세포주로 이종 이식된 누드 마우스에서 대조군, 화합물 A 및 길테리티닙을 투여하였을 때의 항종양 효과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 “약”의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1] 키나아제 저해 시험법
FLT3 억제제인 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민 (이하 화합물A)에 대하여 야생형 혹은 돌연변이형 FLT3 및 SYK에 대한 저해 활성을 측정하였다.
활성 측정은 Thermo Fisher Scientific사에 의해 개발된 란타스크린(LanthaScreen) 시험법 (야생형 및 돌연변이형 FLT3) 혹은 Z'-LYTE 시험법 (SYK)을 이용하였다. 란타스크린(LanthaScreen) 시험법은 Alexa Fluor 647-라벨된, ATP-경쟁적 키나아제 저해제(kinase tracer-236)의 키나아제에 대한 결합(binding)을 기반으로, 유로피움-결합항체(europium-conjugated antibody)의 존재 하에 FRET(fluorescence resonance energy transfer) 신호(signal)를 측정함으로써 단백질의 활성을 측정하는 방법이다. Z'-LYTE 시험법은 비인산화된 기질을 절단할 수 있는 효소를 이용한 방법으로 펩타이드 기질의 각 끝에 달린 두개의 형광의 FRET 신호를 측정 함으로써 키나아제 단백질의 활성을 측정하는 방법이다. 두 실험은 모두 384웰 플레이트(well plate)에서, 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 1% DMSO 조건 하에서 수행되었다. 기저신호(Background signal)를 각 키나아제가 없는 상태에서 측정하고, 비저해신호로서 용매(1% DMSO)만을 첨가하여 측정한 후에, 평가하고자 하는 화합물A 를 설정된 농도(예를 들면, 50 ~ 0.05 nM, 1/10 희석)로 계단식 희석하여 처리하였고, 화합물A의 야생형 FLT3, FLT3-ITD, FLT3 D835Y 및 SYK에 대한 50% 활성 저해값(IC50)은 GraphPad Prism 소프트웨어를 이용하여 산출하였다. 그 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure PCTKR2021015794-appb-I000010
[실시예 2] 야생형 혹은 돌연변이형 FLT3에 대한 결합능력 측정 시험법
화합물 A에 대하여 야생형 혹은 돌연변이형 FLT3에 대한 결합 능력은 DiscoverX사의 KINOMEscan 스크리닝 플랫폼을 이용하여 측정 되었다. KINOMEscan 시험법은 DNA가 연결된 키나아제 효소의 활성 부위에 대해 경쟁결합측정법(competitive binding assay)을 이용해 시험하고자 하는 물질과 키나아제(kinase)간의 결합을 정량 PCR(quantitative PCR)을 이용하여 정량적으로 측정하는 방법이다. 시험은 DiscoverX사에 의뢰하여 진행 되었으며, 각 야생형 혹은 돌연변이형 FLT3에 대한 억제제의 결합 능력은 Kd 값으로 산출 되었다. 그 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure PCTKR2021015794-appb-I000011
[실시예 3]
MOLM-14 FLT3-ITD/F691L 세포주가 피하 이식된 마우스 모델
MOLM-14 FLT3-ITD/F691L 세포주가 피하 이식된 마우스 모델에서 FLT3 저해제인 화합물 A와 또다른 FLT3 저해제인 6-에틸-3-[3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐리노]-5-(옥산-4-일아미노)피라진-2-카르복스아드 (이하 길테리티닙)의 비교 효능 시험을 진행하였다.
MOLM-14 FLT3-ITD/F691L 세포주를 3×10^6 세포/0.15mL/마우스로 누드 마우스에 피하 접종(subcutaneous injection)하고 자라게 두었다.
대조군은 DMSO/PEG400/DW (비율=0.5/2/7.5, v/v) 혼합 용액을 1일 1회 경구로 투여 받았고, 화합물 A군은 30 mg/kg/day 용량으로 1일 1회 경구 투여 받았으며, 길테리티닙군은 30 mg/kg/day 용량으로 1일 1회 경구 투여 받았다. 대조군은 13일 동안, 약물 투약군은 18일동안 개별 약물을 투여 받았다.
실험 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1은 MOLM-14 FLT3-ITD/F691L 세포주로 이종 이식된 누드 마우스에서 대조군, 화합물 A 및 길테리티닙을 투여하였을 때의 항종양 효과를 나타낸 것이다. Y축은 각군에서의 생존마우스의 종양 부피(mm3)을 나타내고, X축은 투약 일수를 나타낸다. 약물 투여에 따른 효과를 평가하기 위해 종양이 완전히 소실되는 완전 반응(CR)의 결과를 확인하였다. 도 1에서와 같이, 약물 투여에 따른 종양 부피를 측정하여 확인한 결과, 화합물 A의 완전 반응이 투여 12일차에 나타났다. 또한, 도 1에서와 같이, 상기 결과는 길테리티닙 투여군보다 화합물 A의 투여군에서의 종양 부피가 크게 감소 되어 보다 우수한 항종양 효능을 보였다. (* p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001, and **** p <0.0001 이원분산분석 비교 후 Sidk's test수행)
이제까지 본 발명에 대하여 그 구체예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 구체예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (3)

  1. Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 억제제와 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서,
    상기 FLT3 억제제는 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택하는 적어도 하나의 화합물이거나;
    이 선택한 적어도 하나의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이 선택한 적어도 하나의 화합물의 용매화물이며;
    상기 약학적 조성물은 백혈병의 치료를 위한 약학적 조성물로서, 상기 백혈병 암세포는 FLT3 유전자내 종렬 중복(internal tandem duplication; ITD) 변이를 지니며,
    F691L, D835Y, D835F, D835I, D835H, D835V와 D835A 중에서 선택하는 적어도 하나의 FLT3 돌연변이를 더 포함하는 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021015794-appb-I000012
    .
  2. 제 1항에 있어서, 상기 백혈병은 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia: AML)인 것이 특징인 약학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 SYK 억제제와 동시에 또는 순차적으로 병용 투여하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
PCT/KR2021/015794 2020-11-05 2021-11-03 Flt3 억제제를 포함하는 백혈병 치료용 약학적 조성물 WO2022098083A1 (ko)

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