CN116583284A - 用于治疗髓性白血病的包括flt3抑制剂的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗白血病的药物组合物，所述药物组合物包括FMS样酪氨酸激酶‑3(FLT3)抑制剂和药学上可接受的赋形剂。

Description

用于治疗髓性白血病的包括FLT3抑制剂的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种用于治疗白血病的药物组合物，所述药物组合物包括FMS样酪氨酸激酶-3(FLT3)抑制剂和药学上可接受的赋形剂。
背景技术
激酶作为反应的介质，将高能分子，特别是ATP的磷酸基团移动到底物上。激酶通过使无水磷酸键稳定并将底物和磷酸基团放置在特定位置，起到加速反应的作用。与带负电荷的磷酸基团相互作用产生的过渡态在大多数情况下通过周围带正电荷的氨基酸静电稳定，并且一些激酶也使用金属辅因子与磷酸基团配位结合。
激酶可以分为多种类型，如蛋白激酶、脂质激酶和碳水化合物激酶。根据磷酸化的状态，蛋白质、脂质或碳水化合物可以改变其活性、反应性和与其它分子结合的能力。激酶对细胞内信号转导有广泛的影响并控制细胞内复杂的生物学机制。通过磷酸化，一些分子的活性被加强或抑制，并且其与其它分子相互作用的能力可以被调节。因为大量激酶根据环境条件或信号进行反应，所以细胞可以根据情况通过激酶控制细胞内的分子。因此，激酶在细胞的生长、分化、增殖、存活、代谢、信号转导、细胞运输和分泌以及其它许多细胞反应途径中起着非常重要的作用。
激酶存在于从细菌到霉菌、昆虫和哺乳动物的各种物种中，并且迄今为止在人类中已经发现了500多种激酶。
蛋白激酶增加或降低蛋白质的活性，使所述蛋白质稳定或成为降解的标志物，将所述蛋白质置于特定的细胞区室，或启动或干扰所述蛋白质与其它蛋白质的相互作用。已知蛋白激酶占所有激酶的大部分并且一直是主要研究的主题。蛋白激酶与磷酸酶一起在控制蛋白质和酶以及细胞信号转导中起作用，并且细胞蛋白质是许多共价键的对象，但由于没有许多像磷酸化一样的可逆共价键，蛋白质的磷酸化可以被描述为具有调节功能。蛋白激酶通常有许多底物，并且有时，特定的蛋白质可以作为一种或多种激酶的底物。出于这个原因，使用控制其自身活性的因子对蛋白激酶命名。例如，钙调素依赖性蛋白激酶由钙调素控制。有时，激酶也分为亚组。例如，1型和2型环AMP依赖性蛋白激酶由相同的酶亚基组成，但其受到其它控制亚基与环AMP结合的控制。
作为催化位于蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基中的羟基磷酸化的酶的蛋白激酶在诱导细胞生长、分化和增殖的生长因子信号的转导中起着重要作用(Melnikova,I.等人,《自然评论药物发现(Nature Reviews Drug Discovery)》,3(2004),993)，并且据报道特定激酶的异常表达或突变在癌细胞中是常见的。
通常，细胞识别外界刺激的方法之一是通过作为细胞膜上的受体的酪氨酸激酶。受体酪氨酸激酶(RTK)由暴露于细胞外的细胞外部分、暴露于细胞内细胞质的细胞内部分和通过位于中间的质膜的膜通过部分组成。受体的细胞外部分是与特定配体结合的部分，并且细胞内部分执行将由配体激活的受体的激活信号转移到细胞中的功能。由于受体酪氨酸激酶在暴露于细胞内的C末端区具有带有酪氨酸激酶活性的结构域，特定配体与细胞外部分的连接激活暴露于受体蛋白细胞质部分的C末端酪氨酸激酶结构域的激酶，所述激酶将二聚体中彼此C末端的酪氨酸磷酸化。该酪氨酸磷酸化过程成为将细胞外刺激信号传递到细胞中的最重要过程。已知有许多受体具有酪氨酸激酶活性，通过此类机制将细胞外刺激传递到细胞中。典型的实例包含FLT3、VEGFR和SYK。
其中，作为受体酪氨酸激酶的FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)通常由造血母细胞在造血前体细胞中表达，并在典型干细胞的表达和免疫系统中发挥重要作用。在白血病患者中经常观察到FLT3的异常过度表达和突变。特别是，在急性骨髓性白血病(AML)中观察到FLT3的各种突变，如D835V、D835Y和ITD(内部串联重复)。急性骨髓性白血病是以骨髓和外周血中母细胞的异常生长和分化为特征的单纯性造血干细胞疾病。从AML治疗的角度来看，FLT3最近被认为是最重要的靶标之一。
在成人AML中，RAS和p53基因的突变在约20％和5％的成人AML中报道，而FLT3基因的突变在约30％的成人AML中发现。AML中最典型的问题是导致不良预后的FLT3突变被激活。FLT3突变主要分为两个类型。一个是近膜区内的内部串联重复(ITD)，而另一个是酪氨酸激酶结构域(TKD)内的点突变。作为最常见的突变FLT3-ITD在约23％的早期AML患者中被激活。具有ITD突变的患者表现出不良预后和高复发率。另一种主要的FLT3突变是FLT3 TKD突变，其占早期AML病例的约7％。在由各种氨基酸取代的天冬氨酸835(D835)残基中，点突变比ITD突变发生得少，但其是最常见的突变之一。另外，FLT3在AML中的另一种主要激活方法是野生型FLT3蛋白的过渡表达。
如上文所描述的，在约20％的急性骨髓性白血病患者中检测到FLT3中ITD(内部串联重复)突变的激活，并且这与不良预后有关。通过研究发现，FLT3-ITD是在导致恶性疾病发作中起作用的驱动病变，并且其可以是人类AML的有效治疗靶标(非专利文献1)。FLT3基因突变是AML中常见的现象，并且其通常伴有近膜结构域编码区的ITD(内部串联重复)或酪氨酸激酶结构域(TKD)的点突变。
由于所有组分的二聚化和FLT3受体的激活，FLT3-ITD突变和FLT3-TKD突变两者引起配体非依赖性生长。与FLT3-ITD的野生型等位基因相比，较高的突变率与成人和儿童两者的不良预后有关(非专利文献2)。如慢性粒细胞性白血病(CMML)等其它类型的白血病也可能有FLT3的激活突变。因此，具有激活突变的FLT3是各种类型癌症的重要靶标(非专利文献3和非专利文献4)。
特别是，在对已经批准或正在开发的用于难治性或复发性急性骨髓性白血病患者的FLT3抑制剂的分析中，各种TKD变体被报道为各种获得性耐药性。典型的实例包含受体结构域(RD)的K429A变体、JM结构域的Y572C、TK1结构域的A627P、N676K/D/I/S和F691L、以及TK2结构域的D835Y/F/I/H/V/A和Y842C/H/N(非专利文献5)。在对FLT3抑制剂的临床研究中的耐药患者的分析中，最重要的获得性耐药性包含F691L，并且在F691L的情况下，其是可以抑制药物活性的看门变体(gatekeeper variant)。因此，可以单独靶向F691L或ITD-F691L的双突变体的药物的开发被认为是未满足的医学需求(非专利文献6)。
主要在血细胞中表达的脾酪氨酸激酶(SYK)作为如B细胞受体和肥大细胞等其它免疫受体的信号转导途径发挥重要作用。脾酪氨酸激酶也在如神经细胞和血管内皮细胞等非造血细胞中表达。最近的研究证明，其在包含IL-1、TNF-α和ITGB1的各种细胞刺激的氧化中发挥重要作用。已知SYK在各种血液恶性肿瘤、自身免疫性疾病和其它炎症应答中是潜在的良好靶标(非专利文献7和非专利文献8)。
[现有技术文献]
[非专利文献]
Catherine等人,《自然》,2012,485,260-263
AS Moore等人,《白血病(Leukemia)》,2012,26,1462-1470
《癌细胞(Cancer Cell)》,(2007),12:367-380
《现代药物设计(Current Pharmaceutical Design)》(2005),11,3449-3457
H Kiyoi等人,《癌症科学(Cancer Science)》(2020),111,312
Christine等人,《癌症发现(Cancer Discovery)》,9,(2019),1050
Liu等人,《血液学与肿瘤学杂志(Journal of Hematology&Oncology)》(2017),10,145
Yamada T等人,《免疫学杂志(J.Immunol.)》,(2001)167,283-288
发明内容
[要通过本发明解决的问题]
本发明的一方面提供了一种用于治疗白血病的药物组合物，所述药物组合物包括FMS样酪氨酸激酶-3(FLT3)抑制剂和药学上可接受的赋形剂。
根据上述一方面，本发明的另一方面提供治疗携带F691L获得性突变的癌症的医学用途。
[解决问题的方法]
本发明的一方面提供了一种用于治疗白血病的药物组合物，所述药物组合物包括FMS样酪氨酸激酶-3(FLT3)抑制剂和药学上可接受的赋形剂。
根据上述一方面，本发明的另一方面提供治疗携带F691L获得性突变的癌症的医学用途。
一个实施例提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括FMS样酪氨酸激酶-3(FLT3)抑制剂和药学上可接受的赋形剂，其中
上述FLT3抑制剂是选自包括以下化学式1的化合物、其立体异构体、其互变异构体和其组合的组的至少一种化合物；或者
是该所选至少一种化合物的药学上可接受的盐或该所选至少一种化合物的溶剂化物；并且
所述药物组合物是用于治疗白血病的药物组合物，并且所述白血病癌细胞在FLT3基因内具有内部串联重复(ITD)变异，并且
所述药物组合物进一步包含选自F691L、D835Y、D835F、D835I、D835H、D835V和D835A中的至少一个FLT3突变。
[化学式1]
在一个实施例中，所述白血病是急性髓性白血病(AML)。
在一个实施例中，所述药物组合物可以与SYK抑制剂同时或依次共同施用。
在本说明书中，术语“同时地”是指实际上同时地或同时地通过相同途径施用两种或更多种组分，并且当实际上同时地施用时，施用途径可以相同或不同。在本说明书中，术语“依次地”是指在不同的时间点施用两种或更多种组分，并且施用途径可以相同或不同。
含有FLT3抑制剂的药物组合物的其它实施例如下：
(1)其可以是用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物含有选自以下化学式A的化合物、其立体异构体、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐的化合物作为活性成分的化合物。
[化学式A]
在上述化学式A中，
R1是氢、卤素、羟基、C1-4烷氧基或-NRaRb，
其中Ra和Rb分别独立地是氢或C1-4烷基；
R2是氢、卤素、氰基、硝基、氨基、甲酰胺、甲酰基、卤代C1-4烷基或C1-4烷基；
R3是氢、卤素、羟基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基；
每个R4相互独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、-S(＝O)l-Rc-、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-NRdRe、-CO2Re或-CO-NRdRe，
其中Rc是C1-4烷基或-NRdRe；
Rd和Re相互独立地是氢或C1-4烷基，
l是0至2的整数；
k是0至4的整数；
R5和R6相互独立地是氢、卤素、羟基、硝基、氨基、C1-4烷氧基或C1-4烷基；
R7是羟基C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基或C3-9杂环烷基，
其中C3-7环烷基或C3-9杂环烷基可以被或未被卤素、C1-4烷基或卤代C1-4烷基取代；
X是H或OH；
如果X是OH，则化学式A的化合物可以包含如以下化学式B所示的互变异构体结构：
[化学式B]
在化学式B中，R3、R4和k的定义与化学式A中的定义相同；
Y是-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-CO-(CH2)n-、-(CH2)m-NR8-(CH2)n-或-(CH2)m-SO2-(CH2)n-，
其中R8是氢或C1-4烷基；
m和n中的每一个彼此独立地是0至2的整数；
z具有以下化学式C的结构；
[化学式C]
在上述化学式C中，
是C3-10环烷基或C2-11杂环烷基；
R9是卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、硫醇、甲酰基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、直链或支链羟基C1-4烷基、直链或支链C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、羟基C2-9杂环烷基、直链或支链羟基C1-4烷基羰基、-NR10R11、-COR12、-COOR12或-SO2R13；
q是0至5的整数；
然而，如果是哌嗪基或哌啶基，则q不是0；
其中2个或更多个R9可以彼此连接或与稠合以形成7至12个环的双环烷基、杂双环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基；
R10和R11中的每一个彼此独立地是氢、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基；
R12是氢、羟基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-10环烷基或C2-9杂环烷基；
R13是羟基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、芳基或-NRfRg；
Rf和Rg中的每一个彼此独立地是氢或C1-4烷基。
(2)在上述部分(1)中，其可以含有选自以下化学式D的化合物、其立体异构体、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐的化合物作为活性成分的化合物。
[化学式D]
在上述化学式D中，
Ea是氢、羟基或C1-4烷氧基；
Eb是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4氟烷基；
Ec和Ed彼此独立地是氢或羟基；
X'是氢或羟基；
k是0至4的整数；
每个Q彼此独立地是羟基、卤素、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基；
Z'是化学式E所示的单价官能团；
[化学式E]
此时，在上述化学式E中，n是1至8的整数；
每个取代基A是彼此独立地选自羟基、C1-4烷基和羟基C1-4烷基的官能团，其中如果n是2或更大，则Z'可以形成7至12个环的桥连杂双环烷基环，如这些n中的两个A彼此连接形成亚烷基桥，或者其可以形成7至12个环的螺杂环烷基环，如螺连接的两个A；
L是氢、C1-4烷基、羟基或羟基C1-4烷基。
(3)在上述部分(2)中，药物组合物，其中Eb是卤素，n是2，并且A包含甲基化合物。
(4)在上述部分(2)中，药物组合物，其中Z'包含3,5-二甲基哌嗪-1-基化合物。
(5)在上述部分(2)中，药物组合物，其中Eb包含氯或氟化合物。
(6)在上述部分(1)或(2)中，药物组合物，其中上述化学式A的化合物包含选自由以下化合物组成的组的化合物：
1)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-苯基)-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
2)5-氯-4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)嘧啶-2-胺
3)2-((2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-醇
4)2-((2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-醇
5)2-((2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-醇
6)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
7)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
8)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
9)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3S,5R)-3-乙基-5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
10)5-氯-N-(3-环丙基-5-((3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
11)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
12)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-氟-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
13)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基嘧啶-2-胺
14)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
15)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
16)(3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)甲醇
17)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-苯基)-4-(5-甲氧基-6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
18)3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-醇
19)3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-6-甲基吲哚啉-2-酮
20)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲氧基-6-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
21)5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-6-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-4-醇
22)3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-7-醇
23)2-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-环丙基-6-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚
24)4-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-环丙基-6-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚
25)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((3,3,5-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
26)((2R,6R)-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-6-甲基哌嗪-2-基)甲醇
27)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((5-甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
28)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
29)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
30)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
31)(2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-醇
32)(2R,6S)-4-(3-环丙基-5-((4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-醇
(7)在上述部分(1)中，药物组合物进一步含有药学上可接受的添加剂。
(8)在上述部分(1)或(2)中，药物组合物，其中上述癌症是白血病。
(9)在上述部分(8)中，药物组合物，其中所述白血病是急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病或慢性骨髓性白血病。
(10)在上述部分(1)或(2)中，用于通过抑制FLT3激酶的活性来治疗癌症的药物组合物。
(11)在上述部分(1)或(2)中，用于治疗具有FLT3氨基酸序列(FLT3-TKD)的酪氨酸激酶结构域(TKD)中的突变的癌症的药物组合物。
(12)在上述部分(11)中，用于治疗癌症的药物组合物，其中所述FLT3-TKD突变另外地包含基因内的内部串联重复(ITD)。
(13)在上述部分(1)或(2)中，用于治疗具有F691L突变的癌症的药物组合物。
(14)在上述部分(1)或(2)中，用于治疗具有F691L单突变或ITD-F691L双突变的癌症的药物组合物。
(15)在上述部分(14)中，药物组合物，其中所述癌症是具有F691L单突变或ITD-F691L双突变的急性骨髓性白血病(AML)。
在本说明书中，FLT3是通常在造血干细胞表面表达的III类受体酪氨酸激酶(TK)家族的成员。FLT3及其配体在多能干细胞的生长、存活和分化中发挥重要作用。FLT3在许多AML病例中表达。另外，在28％至34％和11％至14％的AML病例中存在酪氨酸激酶结构域(TKD)突变，分别在激活的FLT3中的D835附近和在近膜结构域及其周围具有内部串联重复(ITD)的激活环附近。在FLT3中，这些激活突变是致癌的并在细胞中表现出变形活性。具有FLT3-ITD突变的患者在临床研究中表现出不良预后和较高复发率，并且从初始治疗开始的缓解持续时间较短(6个月，相比之下，没有FLT3-ITD突变的患者为11.5个月)，同时其无疾病存活率和OS已经降低。其在造血干细胞移植(HSCT)之后的复发率也比FLT3-ITD患者高。与第一治疗的预后类似，与FLT3突变阴性患者相比，患有复发性和难治性FLT3突变阳性AML的患者使用挽救性抗癌疗法实现的缓解率较低，在第二次复发之前的缓解期较短，并且OS较低。
在本说明书中，癌症包含如急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、毛细胞白血病和慢性中性粒细胞性白血病(CNL)等白血病。
在一个实施例中，所述癌症可以是白血病。
在一个实施例中，所述白血病可以包含急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病或慢性骨髓性白血病。
在本说明书中，急性骨髓性白血病(AML)包含具有FLT3突变的急性骨髓性白血病。在一个实施例中，急性骨髓性白血病包含突变FLT3多核苷酸阳性急性骨髓性白血病、FLT3内部串联重复(ITD)阳性急性骨髓性白血病或具有FLT3点突变的急性骨髓性白血病。
所述FLT3点突变可以是FLT3氨基酸序列(FLT3-TKD)的酪氨酸激酶结构域(TKD)中的突变。
在本说明书中，“药学上可接受的”一般是指无毒、无活性和/或生理学上相容的组合物的组分或组合物的组分。“药物赋形剂”或“赋形剂”包含如佐剂、载体、pH调节剂和缓冲剂、等渗调节剂、湿润剂和防腐剂等物质。“药物赋形剂”是药学上可接受的赋形剂。所述药物组合物可以包含药学上可接受的典型赋形剂或添加剂。本发明的药物组合物可以使用典型的方法调配，并且其可以被制成各种口服施用形式，如片剂、丸剂、粉剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂和微乳剂，或者被制成肠胃外施用形式，如肌肉内、静脉内或皮下施用。
当所述药物组合物被制成口服调配物时，所用的载体或添加剂和赋形剂的实例包含稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。当本发明的药物组合物被制成注射形式时，所述载体或添加剂和赋形剂的实例包含水、盐水溶液、葡萄糖水溶液、假糖水溶液、醇、乙二醇、醚(例如聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性剂、悬浮液或乳化剂。该调配物方法是相关盖伦药学领域的技术人员众所周知的。
包含在所述药物组合物中的作为活性成分的化学式A或化学式1的化合物可以根据其目的以对个体或患者的治疗或预防有效的剂量口服或胃肠外施用，并且当所述化合物口服施用时，其可以被包含以确保活性成分以例如0.01至1000mg、0.01至500mg、0.1至300mg或0.1至100mg/kg体重的日剂量施用，并且当所述化合物胃肠外施用时，其可以被包含以确保活性成分以例如0.01至100mg或0.1至50mg/kg体重的日剂量施用，并且所述组合物可以以单剂量或多个较小剂量施用。特定个体或患者的剂量必须考虑各种相关因素来决定，如患者的体重、年龄、性别、健康状况、饮食、施用时间、施用方法和疾病的严重程度，并且可以理解的是，其可以由专业人员适当增加或减少，并且上述剂量不旨在在任何方面限制本发明的范围。
本发明的另一方面提供了使用所述药物组合物预防或治疗癌症的方法。
在一个实施例中，用于所述治疗方法的化合物的剂量、施用次数或施用方法可以根据治疗对象、疾病或病状的严重程度、施用速度和处方医生的判断而变化。通常，体重70kg的人的剂量为每天0.1至2,000mg，并且例如，可以以1至1,000mg或10至2,000mg的剂量施用。施用次数为一次或多次，并且例如，可以施用一次或至多四次或者按照给药/停药时间表施用，并且至于施用方法，可以通过口服或肠胃外途径施用。在一些情况下，小于上述范围的剂量可能是合适的，并且可以在不引起任何有害的副作用的情况下使用较高剂量，而较高剂量可以在一天内分成多个较小的剂量。相关技术领域的医生可以容易地确定和开出预先使用的化合物的剂量。例如，医生可以从用于药物组合物中的本发明化合物的低于实现预期的治疗效果所需的水平的剂量开始，并且逐渐增加剂量，直到实现预期的效果为止。
在一个实施例中，所述治疗方法可以使用根据本发明的一方面的化合物单独作为活性成分或与已知用于治疗癌症、肿瘤或白血病的一种或多种其它药物或药物载体组合。根据一个实施例，当选自化学式A或化学式1的化合物、其立体异构体、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐的化合物与其它FLT3激酶活性抑制药物或增强FLT3激酶活性抑制效力或表现增强作用的各种机制的其它药物同时施用时可以降低FLT3的活性或增强FLT3介导的疾病的治疗效果。
在本说明书中，术语“治疗”用作涵盖所有治疗、改进、改善或管理的概念。在本说明书中，术语“治疗(treating或treatment)”是指抑制疾病，例如抑制正在经历或表现出疾病、病状或损伤的病理或体征的个体的疾病、病状或损伤，防止病理和/或体征的另外发生，改进疾病，或逆转病理和/或体征，例如降低疾病的严重程度。
在本说明书中，术语“预防(preventing或prevention)”是指预防疾病，例如预防个体中的疾病、病状或损伤，所述个体可能具有疾病、病状或损伤的特征，但没有经历或表现出疾病的病理或体征。
在本说明书中，术语“个体”或“患者”是指包含如小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物和人等哺乳动物的某些动物。
在本说明书中，如“具有”、“可能具有”、“包含”或“可能包含”等表述表示相关特性(例如值或如成分等组分)的存在，并且不排除另外的特性的存在。
[本发明的效果]
根据本发明的一方面的药物组合物具有优异的FLT3抑制活性，因此其可以有效地用于预防或治疗由如白血病等癌症的异常FLT3活性引起的细胞增殖性疾病。另外，所述药物组合物可以用于治疗包含具有F691L获得性突变的白血病的癌症。
附图说明
图1示出了当在用MOLM-14FLT3-ITD/F691L细胞菌株异源移植的裸鼠中施用比较物、化合物A和吉特替尼(Gilteritinib)时的抗肿瘤效果。
具体实施方式
以下对本发明进行详细的描述。
本发明中使用的所有技术术语都以与本发明相关领域的技术人员通常理解的含义使用。另外，在本说明书中描述了期望的方法或样品，但是与其相似或等同的方法或样品也包含在本发明的范围内。另外，即使没有具体说明，本说明书中提供的数字也被认为具有“约”的含义。在本说明书中，作为参考文献提供的所有出版物的内容作为参考文献整体引入。
下文使用以下实施例和实验实例更具体地描述本发明。然而，这些实施例和实验实例仅仅是为了便于理解本发明并且本发明的范围在任何意义上都不受其限制。
[实施例1]激酶抑制测试方法
测量FLT3抑制剂5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(下文称为化合物A)对野生型或突变型FLT3和SYK的抑制活性。
使用由赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific)开发的LanthaScreen测试方法(野生型和突变型FLT3)或Z'-LYTE测试方法(SYK)进行活性测量。LanthaScreen测试方法是基于Alexa Fluor 647标记的ATP竞争性激酶抑制剂(激酶示踪剂-236)与激酶的结合，在存在铕缀合的抗体的情况下通过测量荧光共振能量转移(FRET)信号来测量蛋白质活性的方法。Z'-LYTE测试方法是使用可以切割去磷酸化底物的酶的方法，并且该方法通过测量与肽底物的每个末端连接的两个荧光FRET信号来测量激酶蛋白的活性。这两个实验都在384孔板中在50mM HEPES pH 7.5、0.01％ BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA和1％ DMSO的条件下进行。在没有每种激酶的状态下测量背景信号，并且在通过仅添加溶剂(1％ DMSO)作为非抑制信号进行测量之后，将待评估的化合物A连续稀释至指定浓度(例如，50-0.05nM，1/10稀释)并且使用GraphPad Prism软件计算化合物A对野生型FLT3、FLT3-ITD、FLT3 D835Y和SYK的50％活性抑制值(IC50)。其结果在下表1中示出。
[表1]
激酶 nM 激酶 nM
FLT3野生型 1.1 FLT3-ITD 1.8
SYK 2.9 FLTS D835Y 1.0
[实施例2]测量野生型或突变型FLT3的结合能力的测试方法
使用DiscoverX的KINOMEscan筛选平台测量化合物A对野生型或突变型FLT3的结合能力。KINOMEscan测试方法是通过使用与DNA连接的激酶活性位点的竞争性结合测定，使用定量PCR来测量待测试物质与激酶之间的结合的方法。委托DiscoverX进行测试并且将抑制剂对每种野生型或突变型FLT3的结合能力计算为Kd值。其结果在下表2中示出。
[表2]
FLT3激酶 nM
野生型 0.58
ITD 0.37
D835Y 0.29
D835V 0.50
ITD/D835V 0.48
ITD/F691L 1.3
[实施例3]
皮下植入MOLM-14FLT3-ITD/F691L细胞菌株的小鼠模型
在皮下植入MOLM-14FLT3-ITD/F691L细胞菌株的小鼠模型中，用FLT3抑制剂化合物A和另一种FLT3抑制剂6-乙基-3-[3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基]-5-噁烷-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺(以下称为吉特替尼)进行了功效比较测试。
将MOLM-14FLT3-ITD/F691L细胞菌株以3×10^6个细胞/0.15mL/小鼠皮下注射到裸鼠中并使小鼠生长。
对照组每日一次口服施用DMSO/PEG400/DW(比率＝0.5/2/7.5，v/v)混合溶液，化合物A组每日一次口服施用30mg/kg/天的剂量，并且吉特替尼组每日一次口服施用30mg/kg/天的剂量。对照组施用13天并且药物施用组施用每种相关药物18天。
测试的结果在图1中示出。图1示出了当在用MOLM-14FLT3-ITD/F691L细胞菌株异源移植的裸鼠中施用比较物、化合物A和吉特替尼时的抗肿瘤效果。将每组存活小鼠的肿瘤体积(mm3)绘制在y轴上，而将用药天数绘制在x轴上。为了评价药物施用的效果，检查肿瘤完全消失的完全应答(CR)结果。如图1所示，作为基于药物施用测量和检查肿瘤体积的结果，化合物A的完全应答在施用的第12天示出。另外，如图1所示，上述结果表明，化合物A施用组的肿瘤体积比吉特替尼施用组的肿瘤体积更显著减小。(*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，以及****p<0.0001在双向方差分析之后进行Sidk测试)
到目前为止，本发明主要根据其实施例进行检查。本发明所属领域的技术人员可以理解，在不脱离本发明的基本特性的情况下，本发明可以以修改的形式实施。因此，应该从解释的角度而不是限制的角度来考虑上文所公开的实施例。本发明的范围没有在上文所描述的解释中示出，而是在专利权利要求的范围中示出，并且等效范围内的所有差异应该被解释为包含在本发明中。

Claims (3)

1.作为一种药物组合物，其包括FMS样酪氨酸激酶-3(FLT3)抑制剂和药学上可接受的赋形剂，
上述FLT3抑制剂是选自包括以下化学式1的化合物、其立体异构体、其互变异构体和其组合的组的至少一种化合物，或者
是该所选至少一种化合物的药学上可接受的盐或该所选至少一种化合物的溶剂化物；并且
所述药物组合物是用于治疗白血病的药物组合物，并且所述白血病癌细胞在FLT3基因内具有内部串联重复(ITD)变异，并且
进一步包含选自F691L、D835Y、D835F、D835I、D835H、D835V和D835A中的至少一个FLT3突变。
[化学式1]
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述白血病是急性髓性白血病(AML)。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物与SYK抑制剂同时或依次伴随施用。
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