JP2000510870A - Ｎｐｙ５受容体アンタゴニストとしてのアミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）、式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換されたアリール、複素環、ヘテロアリール、置換された複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ベンゾチオフェン、フラン、フッ化物、ニトロ、シアノ、ナフチル、置換されたナフチル、フルオレン、置換されたフルオレン及びベンゾフランを含む置換基の群から各々別々に選択され、そしてＸは酸素または硫黄である、のα−アルコキシ及びα−チオアルコキシアミド化合物またはその製薬学的に許容しうる塩類並びにＮＰＹにより仲介される肥満症のような疾患及び特にＹ５受容体を介してＮＰＹにより仲介されるものを処置するためにこれらの組成物を哺乳類に投与する方法。

Description

【発明の詳細な説明】 ＮＰＹ５受容体アンタゴニストとしてのアミド類 発明の背景 （１）発明の分野 本発明は置換されたα−アルコキシ及びα−チオアルコキシアミド組成物類を 用いて神経ペプチドＹ（「ＮＰＹ」）Ｙ５受容体を阻害するための方法である。 Ｙ５受容体のアンタゴニストとして、これらの組成物は肥満体哺乳類、過食症に かかっている哺乳類を処置することにおいて、II型糖尿病、インスリン耐性、高 脂質血症、高血圧症、多嚢胞性卵巣疾患、肺疾患、睡眠時無呼吸を初めとするが これらに限定されない肥満関連疾患にかかっている哺乳類を処置するため、そし て記憶疾患、てんかん、異常脂肪血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）及び鬱病の ようなＮＰＹ Ｙ５受容体阻害関連疾患を患っている哺乳類を処置するために有 用である。 （２）従来技術の記述 ＮＰＹはペプチドＹＹ（ＰＹＹ）及び膵臓ペプチド（ＰＰ）を含む大ペプチド ファミリーのメンバーである３６アミノ酸ペプチドである。ＮＰＹは様々な動物 、爬虫類及び魚類種で高度に保存され、主に中枢及び末梢交感神経細胞に見いだ される。さらに、ＮＰＹは哺乳類の脳の最も主要なペプチドであり、主に大脳辺 縁領域に見いだされる。ＮＰＹは食欲刺激、不安緩解（ａｎｘｉｏｌｙｓｉｓ） 、高血圧及び冠血管緊張（ｃｏｒｏｎａｒｙ ｔｏｎｅ）の調節を初めとする多 数の生理的反応を引き出すことが見いだされている。 ＮＰＹは視床下部の食行動受容体を活性化することにより食物摂取を 刺激すると考えられている。Ｈｕ等、Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．、第２７１巻、第 ４２号、ｐｐ２６３１５−３１９（１９９６）は著者等がＹ５と命名したラット 視床下部からの新規なＹ型受容体の単離及び同定並びに発現クローニングを開示 している。Ｈｕ等によると、脳視床下部及び食物摂取を調節することが知られて いる他の脳領域という重要な領域におけるＹ５ ｍＲＮＡの局在性は、インビボ での摂食データと一致するインビトロでの薬理学的特性と共に、Ｙ５受容体がＮ ＰＹ誘導性摂食の主要なメディエーターであると当業者に確信させる。また、Ｙ ５受容体のヒト相族体(human homologue)もＧｅｒａｌｄ等、Ｎａｔｕｒｅ、３ ８２：１６８−１７１（１９９６）により同定されており、ラット視床下部から のＮＰＹ Ｙ５受容体の単離、発現及び分析を開示している。 Ｙ５受容体以外のＮＰＹ受容体のアンタゴニストは同定されている。例えば、 米国特許番号第５，５５４，６２１号はＹ１、Ｙ２、Ｙ３及び他のＹ１様または Ｙ４型受容体に対して作用するＮＰＹアンタゴニストを開示している。報告され たアンタゴニストはジヒドロピリジンに基づく置換体である。 また、米国特許番号第５，５０６，２４８号もＮＰＹ受容体アンタゴニストを 開示している。開示された組成物は各々スルファマジル及びアミジノ基を含む。 開示された組成物は主鎖構造中に硫黄または酸素を含まない。 ＷＯ第９６／１６５４２号は遺伝子的に改変されたＮＰＹ受容体を開示してい る。 Ｙ５受容体反応は摂食の刺激において標準ペプチドのインビボでの効能とよく 相関するので、ＮＰＹのＹ５受容体が他のＮＰＹ受容体、すな わち、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４／ＰＰ１に比較して独特な薬理学的摂食特性を 有する証拠がある。さらに、Ｙ１のような他のＮＰＹ受容体のアンタゴニストは Ｙ５に対してアッセイされる場合に必ずしも阻害反応を示さない。ＮＰＹが食行 動及び他の疾患において重要な役割を果たすことが分かっていることを考慮し、 そしてＹ５受容体がそのような疾患の機構において重要で且つ独特な役割を果た すことが分かっていることを考慮すると、従って、ＮＰＹ Ｙ５受容体のアンタ ゴニストが非常に必要である。さらに、Ｙ５受容体を特異的に標的とするＮＰＹ のアンタゴニストが必要である。 発明の要約 これまでＮＰＹ Ｙ５阻害特性が知られていない組成物の治療的に有効量を用 いて哺乳類における肥満症、肥満関連疾患及び食行動障害を処置するための方法 を提供することが本発明の目的である。 疾病機構にＮＰＹ Ｙ５受容体を含む哺乳類における疾病の有効な処置方法を 提供することが本発明の別の目的である。 置換されたα−アルコキシ及びα−チオアルコキシアミド組成物類を用いてヒ トにおける肥満症及び過食症を処置するための方法を提供することが本発明のさ らに別の目的である。 本発明の別の目的はＮＰＹ Ｙ５受容体アンタゴニストとして有用な新規なα −アルコキシ及びα−チオアルコキシアミド組成物並びにそれらを含有する治療 組成物である。 一つの態様として、本発明は式 式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置 換された低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアルケニル、アルキ ルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、 アミド、カルボキシル、アリール、置換されたアリール、複素環、ヘテロアリー ル、置換された複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロア ルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロ、フ ェニル、置換されたフェニル、ベンゾチオフェン、フラン、フルオリド、シアノ 、ナフチル、置換されたナフチル、フルオレン、置換されたフルオレン及びジベ ンゾフランを含む置換基の群から各々別々に選択され、そしてＸは酸素または硫 黄である、 を有する少なくとも１種の化合物または製薬学的に許容しうるその塩類の治療的 に有効量を哺乳類に投与することを含んでなる、ＮＰＹ Ｙ５受容体に仲介され る哺乳類疾患の処置方法である。 別の態様として、本発明は一群の新規なα−アルコキシ及びα−チオアルコキ シアミド組成物である。これらの新規組成物は、先行技術の組成物として表４に 示す化合物１３７〜１８８を除いて上記の同じ一般式を有する。 さらに別の態様として、本発明は上記の新規なα−アルコキシ及びα−チオア ルコキシアミド組成物並びに少なくとも１種の製薬学的添加物を含んでなる製薬 学的投薬形態である。 発明の詳細な記述 本発明は過食症のような食行動障害及び肥満症を含むＮＰＹが仲介する疾患を 処置するためにＮＰＹ Ｙ５受容体アンタゴニストであるα− アルコキシ及びα−チオアルコキシアミド組成物を用いる方法に関する。また、 本発明は新規なα−アルコキシ及びα−チオアルコキシアミド組成物も含む。す ぐ下に記述されるα−アルコキシ及びα−チオアルコキシアミド組成物は、表４ に開示される化合物１３７〜１８８を除いて新規であり、一方、表４に開示され る化合物１３７〜１８８を含む以下に記述される化合物は本明細書に開示される 方法に有用である。 本発明の範囲内に含まれる組成物は一般式 式中、Ｒ¹〜Ｒ5は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置 換された低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアルケニル、アルキ ルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、 アミド、カルボキシル、アリール、置換されたアリール、複素環、ヘテロアリー ル、置換された複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロア ルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、フェニル、 置換されたフェニル、ベンゾチオフェン、フラン、フルオリド、ニトロ、シアノ 、ナフチル、置換されたナフチル、フルオレン、置換されたフルオレン及びジベ ンゾフランを含む置換基の群から各々別々に選択され、そしてＸは硫黄または酸 素である、 を有する。 本発明の新規組成物において、Ｒ¹が表４に開示される化合物１３７ 〜１８８で用いられるＲ¹置換基以外のあらゆる置換基であってもよい。より好 ましく、本発明の新規化合物において、Ｒ¹は低級アルキル、置換された低級ア ルキル、置換されたフェニル、フェニル、ベンゾチオフェン、フラン、ナフチル 、置換されたナフチル、フルオレン、置換されたフルオレン、ジベンゾフラン及 びフッ素を含む置換基の群から選択される。Ｒ¹が置換されたフェニルである場 合、その置換されたフェニルはフェニル、シアノフェニル、フルオリド、クロリ ド、ヨード及びブロミドを含むハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する分枝状ま たは直鎖状アルキル基を含む１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよ い。 好ましくは、Ｒ²は水素または１〜６個の炭素原子を有する未置換のもしくは 置換されたアルキル基である Ｒ¹及びＲ²は隣接する窒素原子と一緒になって３原子ないし７原子の複素環を 形成することができる。 好ましくは、Ｒ³及びＲ⁴は水素、低級アルキル、置換された低級アルキルまた は置換されたもしくは未置換のフェニルの群から別々に選択される。より好まし くは、Ｒ³及びＲ⁴は水素、置換されたもしくは未置換のフェニル、アルキル、ま たは１〜６個の炭素原子を有する１個もしくはそれ以上の基で置換されている置 換されたアルキルの群から各々別々に選択される。最も好ましくは、Ｒ³及びＲ⁴ は水素、−ＣＨ₃、または場合によりハロゲン、１〜６個の炭素原子を有するア ルコキシもしくは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基で置換されていてもよ いフェニルである。 好ましくは、Ｒ⁵は低級アルキル；ヒドロキシル、メルカプトメチルフェニル 、フラン、及びメチル基で３回まで置換されているフェニルを 含む群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい置換 された低級アルキル；Ｎ−メチルピペリジン；場合により低級アルキル基、アル コキシ、チオアルコキシ、アミノ、アミノアシル、ヒドロキシルまたはフルオロ 基で置換されていてもよいフェニル；ピリジン；ピリジンＮ−オキシド；未置換 のピリミジン；低級アルキル、ヒドロキシル、ニトロソ、アミノ、トリフルオロ メチル及びチオールを含む群から選択される１〜３個の置換基で置換されている ピリミジン；アミノ、チオールまたはそれらの混合物で２回まで置換されている １，３，５−トリアジン；４，５−ジヒドロチアゾール；フェニル置換された１ ，２，４−オキサジアゾール；フェニルまたは２，４−ジクロロフェノキシエチ ルで置換されている１，３，４−オキサジアゾール；アミノ、１〜６個の炭素原 子を有するアミノアルキル基で、そして低級アルキルで置換されている１，３， ４−チアジアゾール；未置換のイミダゾール；低級アルキル、フェニル、クロリ ド置換されたフェニル、ヒドロキシメチル、カルボアルコキシ及びそれらの混合 物を含む１個またはそれ以上の置換基で置換されているイミダゾール；４，５− ジヒドロイミダゾール；低級アルキル置換された４，５−ジヒドロイミダゾール ；１，２，４−トリアゾール；低級アルキル、未置換のチアゾール、低級アルキ ルもしくはその５−メチルイソキサゾールで１置換もしくは２置換されているチ アゾール、低級アルキル置換されたイソオキサゾール、フラン、未置換のイミダ ゾール、低級アルキル、チオアルコキシ、チオフェニルスルファニルメチル、チ オフェニルメチル、４−メチル−５−（３−メチルスルファニル−６，７−ジヒ ドロベンゾ［ｃ］チオフェン）を含む１個もしくはそれ以上の置換基で置換され ているイミダゾール、未置換 のピリジン、アルコキシ、クロリド、トリフルオロメチルもしくはそれらの混合 物を含む１個もしくはそれ以上の置換基で置換されているピリジン、アミノ、ト リフルオロメチル、未置換のフェニル、アルコキシ、クロリド、トリフルオロメ チル及びそれらの混合物で置換されているフェニル、２，２−ジメトキシエチル 、２−オキソ−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−メチルまたはヒ ドロキシで１置換または２置換されている１，２，４−トリアゾール；３−フル オロフェニル置換された５−オキソ−１，２，４−トリアゾール；未置換のテト ラゾール；低級アルキル、フェニルまたはヒドロキシ置換されたフェニルで置換 されているテトラゾール；未置換のベンゾイミダゾール；低級アルキル、アルコ キシ、ニトロ、トリフルオロメチル及びそれらの混合物を含む１個またはそれ以 上の置換基で置換されているベンゾイミダゾール；未置換のベンゾチアゾール； アルコキシまたはクロリドで置換されているベンゾチアゾール；ベンゾオキサゾ ール；未置換のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；アミン置換されたピラゾロ ［３，４−ｄ］ピリミジン；１，２，４−トリアゾロ［１，５ａ］ピリミジン； アミン置換された１，２，４−トリアゾロ［１，５ａ］ピリミジン；未置換のも しくは置換された低級アルキルで２置換されているかまたは未置換のもしくは置 換されている場合アミン、ヒドロキシ、３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシ メチルテトラヒドロフランもしくはそれらの混合物で１−もしくは２置換されて いる置換されたピリジンで２置換されている１，２，４−トリアゾロ［１，５ａ ］ピリミジン；４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン；キナゾリン；キノリ ン；並びにトリフルオロメチル置換されたキノリンである。 以下の定義が本明細書に用いられるある種の用語に適用される。 「ハロゲン」という用語はフッ素、臭素、塩素及びヨウ素原子をさす。 「ヒドロキシル」という用語は基−ＯＨをさす。 「フラン」という用語は５員の酸素含有飽和または不飽和複素環をさす。 「オキソ」という用語は基＝Ｏをさす。 「チオール」及び「メルカプト」という用語はそれぞれ基−ＳＨ及び−Ｓ（Ｏ ）_0-2をさす。 「低級アルキル」という用語は１〜１０個の炭素原子の環式、分枝状または直 鎖状アルキル基をさす。この用語はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ ル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル（または２−メチルプロピル）、シク ロプロピルメチル、ｉ−アミル、ｎ−アミル、ヘキシル等のような基によりさら に例示される。 「置換された低級アルキル」という用語は、ヒドロキシル、チオール、アルキ ルチオール、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、シクロア ルキル、置換されたシクロアルキル、複素環、シクロヘテロアルキル、置換され たシクロヘテロアルキル、アシル、カルボキシル、アリール、置換されたアリー ル、アリールオキシ、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールア ルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、 アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル及びシアノのような１ 個またはそれ以上の置換基を含む上に記述したような低級アルキルをさす。これ らの基を低級アルキル部分の任意の炭素原子に結合することができる。 「アルケニル」という用語は基−Ｒ’Ｃ＝ＣＲ”Ｒ"'をさし、ここで、 Ｒ’、Ｒ”、Ｒ"'は水素、ハロゲン、低級アルキル、置換された低級アルキル、 アシル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロア リール等から各々別々に選択される。 「アルキニル」という用語は基−Ｃ≡Ｃ−Ｒ’をさし、ここで、Ｒ’は水素、 ハロゲン、低級アルキル、置換された低級アルキル、アシル、アリール、置換さ れたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール等から選択される。 「アルキルアルケニル」という用語は基−Ｒ−ＣＲ’＝ＣＲ"'Ｒ""をさし、こ こで、Ｒは低級アルキルまたは置換された低級アルキルであり、Ｒ’、Ｒ"'、Ｒ ""は水素、ハロゲン、低級アルキル、置換された低級アルキル、アシル、アリー ル、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールから 各々別々に選択される。 「アルキルアルキニル」という用語は基−ＲＣ≡ＣＲ’をさし、ここで、Ｒは 低級アルキルまたは置換された低級アルキルであり、Ｒ’は水素、低級アルキル 、置換された低級アルキル、アシル、アリール、置換されたアリール、ヘテロア リールまたは置換されたヘテロアリールである。 「アルコキシ」という用語は基−ＯＲをさし、ここで、Ｒは低級アルキル、置 換された低級アルキル、アシル、アリール、置換されたアリール、アリールアル キル、置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル 、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換されたシクロヘ テロアルキルである。 「アルキルチオ」という用語は基−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）_n=1-2−Ｒを示し、ここ で、Ｒは低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、 置換されたアリール、アリールアルキルまたは置換されたアリールアルキルであ る。 「アシル」という用語は基−Ｃ（Ｏ）Ｒをさし、ここで、Ｒは水素、低級アル キル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール等である。 「アリールオキシ」という用語は基−ＯＡｒをさし、ここで、Ａｒはアリール 、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリール基であ る。 「アミノ」という用語は基ＮＲＲ’をさし、ここで、Ｒ及びＲ’は別々に水素 、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘ テロアリール、シクロアルキル、置換されたヘテロアリールまたはアシルであっ てもよい。 「アミド」という用語は基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’をさし、ここで、Ｒ及びＲ’は 別々に水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたア リール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールであってもよい。 「カルボキシル」という用語は基−Ｃ（Ｏ）ＯＲをさし、ここで、Ｒは別々に 水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール 、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール等であってもよい。 「アリール」及び「Ａｒ」という用語は少なくとも１個の芳香環（例えば、フ ェニルもしくはビフェニル）または少なくとも１個の環が芳香族である多重縮合 環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリルも しくはフェナントリル）を有する芳香族炭素環 式基をさす。 「置換されたアリール」という用語は、場合により１個またはそれ以上の官能 基、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ト リフルオロメチル、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、 アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ニトロ 、シアノ、アルキルチオ、チオール、スルファミド等で置換されていてもよいア リールをさす。 「複素環」という用語は単環（例えば、モルホリノ、ピリジルもしくはフリル ）または多重縮合環（例えば、ナフトピリジル、キノキサリル、キノリニル、イ ンドリジニルもしくはベンゾ［ｂ］チエニル）を有し且つその環内にＮ、Ｏまた はＳのような少なくとも１個のヘテロ原子を有する飽和、不飽和または芳香族炭 素環式基をさし、場合により未置換であるかまたは例えばハロゲン、低級アルキ ル、アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、カ ルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリー ル、置換されたヘテロアリール、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チオール、ス ルファミド等で置換されていてもよい。 「ヘテロアリール」という用語は少なくとも１個の複素環式環が芳香族である 複素環をさす。 「置換されたヘテロアリール」という用語は、場合によりハロゲン、低級アル キル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、アミノ、アミ ド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘテロ アリール、置換されたヘテロアリール、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チオー ル、スルファミド等を含む１個また はそれ以上の置換基で置換されていてもよい複素環をさす。 「アリールアルキル」という用語は基−Ｒ−Ａｒをさし、ここで、Ａｒはアリ ール基であり、そしてＲは低級アルキルまたは置換された低級アルキル基である 。アリール基は、場合により未置換であるかまたは例えばハロゲン、低級アルキ ル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、カルボ キシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、 置換されたヘテロアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換 されていてもよい。 「ヘテロアルキル」という用語は基−Ｒ−Ｈｅｔをさし、ここで、Ｈｅｔは複 素環基であり、そしてＲは低級アルキル基である。ヘテロアルキル基は、場合に より未置換であるかまたは例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低 級アルキルチオ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロ キシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、置換されたヘテ ロアリール、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チオール、スルファミド等で置換 されていてもよい。 「ヘテロアリールアルキル」という用語は基−Ｒ−ＨｅｔＡｒをさし、ここで 、ＨｅｔＡｒはヘテロアリール基であり、そしてＲは低級アルキルまたは置換さ れた低級アルキルである。ヘテロアリールアルキル基は、場合により未置換であ るかまたは例えばハロゲン、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルコキ シ、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、置換 されたヘテロアリール、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チオール、スルファミ ド等で置換されていてもよい。 「シクロアルキル」という用語は３〜１５個の炭素を含有する二価の 環式または多環式アルキル基をさす。多環式基では、これらは末端の環の一つが 芳香族であってもよい多重縮合環（例えば、インダニル、テトラヒドロナフタレ ン等）であってもよい。 「置換されたシクロアルキル」という用語は、１個またはそれ以上の置換基、 例えば、ハロゲン、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルコキシ、アル キルチオ、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、置換されたヘ テロアリール、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チオール、スルファミド等を含 んでなるシクロアルキル基をさす。 「シクロヘテロアルキル」という用語は１個またはそれ以上の環炭素原子がヘ テロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰ）で置き換えられているシクロアルキル 基をさす。 「置換されたシクロヘテロアルキル」という用語は、ハロゲン、低級アルキル 、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、 カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリ ール、置換されたヘテロアリール、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チオール、 スルファミド等のような１個またはそれ以上の置換基を含有する本明細書に定義 されるようなシクロヘテロアルキル基をさす。 「アルキルシクロアルキル」という用語は基−Ｒ−ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌをさ し、ここで、ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌはシクロアルキル基であり、そしてＲは低級 アルキルまたは置換された低級アルキルである。シクロアルキル基は、場合によ り未置換であるかまたは例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級 アルキルチオ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキ シル、アリール、アリールオ キシ、複素環、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ニトロ、シアノ、 アルキルチオ、チオール、スルファミド等で置換されていてもよい。 本発明の方法に有用な化合物が塩基性基を含有する場合は酸付加塩を調製する ことができる。化合物の酸付加塩は親化合物及び塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン 酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸のような過剰の酸から 好適な溶媒中で標準的な方法で調製される。最終化合物が酸性基を含有する場合 はカチオン塩を調製することができる。典型的には、適切なカチオンを含有する 水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドのような過剰のアルカリ試薬で親化合物が 処理される。Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｃａ²⁺及びＮＨ⁴⁺のようなカチオンは製薬学的に受容 しうる塩類中に存在するカチオンの例である。 本明細書に記述される組成物の立体異性体並びに本明細書に示す組成物を含ん でなる成分の異性体及び立体異性体は全て新規であり且つ本発明の治療方法に有 用である組成物の範囲内に入ることを当業者は認識する。 本発明の化合物の製造方法を例として以下の反応スキームにより示すことがで きる。 一般的に、本発明の有用な化合物の合成方法は一般式（１）式中、Ｒ¹及びＲ²は上記のような置換基である、 の化合物の反応を特徴とする。化合物（１）を一般式 式中、Ｒ³及びＲ⁴は上に与えられた意味を有し、’Ｙはハロゲン化物、ヒドロキ シルまたはＯ−アシルであり、そしてＹはハロゲン化物、好ましくは臭素を表す 、 の化合物（２）と反応させる。化合物（１）及び化合物（２）の反応は不活性溶 媒中で塩基及び／または助剤の存在下で起こり、一般式 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＹは上に与えられた意味を有する、 を有する化合物（３）を生じる。次に、化合物（３）を一般式ＨＸＲ⁵、式中、 Ｒ⁵及びＸは各々上に与えられた意味を有する、のチオールまたはアルコールと 反応させる。化合物（３）を１種またはそれ以上の不活性溶媒中で、必要な場合 、塩基及び／または助剤の存在下でＨＸＲ⁵と反応させる。 この方法に有用な溶媒は反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これ らは好ましくはジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコー ルジメチルエーテルのようなエーテル、またはアルコール、例えばメタノール、 エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールも しくはｔｅｒｔブタノール、またはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、 シクロヘキサンもしくは石油画分のような炭化水素、またはジクロロメタン、ト リクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン もしくはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素、または酢酸エチル、トリ エチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキ サメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトンもしくはニトロメタンを含 む。また、挙げたこれらの溶媒の混合物を用いることも可能である。ジメチルホ ルムアミド及びジメチルスルホキシドが好ましい。 この方法のために用いることができる塩基は、通例、無機または有機塩基であ る。これらは好ましくはアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまた は水酸化カリウム、アルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化バリウム、炭酸 ナトリウムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩、炭酸カルシウム のようなアルカリ土類金属の炭酸塩、あるいはナトリウムもしくはカリウムメト キシド、ナトリウムもしくはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブト キシドのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアルコキシド、あるいは トリエチルアミンのような有機アミン（トリアルキル（Ｃ１−Ｃ６）−アミン） 、あるいは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン(ＤＡＢＣＯ)、 １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジ ン、４−ジメチルアミノピリジン、メチルピペリジンまたはモルホリンのような 複素環を含む。また、ナトリウムのようなアルカリ金属または水素化ナトリウム のようなそれらの水素化物を塩基として用いることも可能である。炭酸カリウム が好ましい。 適切な場合、上に挙げた塩基を酸結合助剤としても用いることができる。また 、好適な助剤は脱水試薬でもある。例えば、これらはジイソプロピルカルボジイ ミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはＮ−（３−ジメチルアミノプロ ピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなカルボジイミドまたはカル ボニルジイミダゾールのようなカルボニル化合物または２−エチル−５−フェニ ル−１９−オキサゾリウム−３−スルホネートのような１，２−オキサゾリウム 置換基または無水プロパンホスホン酸またはクロロギ酸イソ−ブチルまたはベン ゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオ ロホスフェートまたはアミドリン酸ジフェニルまたは塩化メタン−スルホニルを 適切な場合トリエチルアミンまたはＮ−エチルモルホリンまたはＮ−メチルピペ リジンまたはジシクロヘキシルカルボジイミド及びＮ−ヒドロキシスクシンイミ ドのような塩基の存在下で含む。通例、酸結合剤及び脱水試薬は対応するカルボ ン酸１ｍｏｌに対して０．５から３ｍｏｌまで、好ましくは１から１．５ｍｏｌ までの量で用いられる。 通例、塩基は化合物（２）１ｍｏｌに対して０．０５から１０ｍｏｌまで、好 ましくは１から２ｍｏｌまでの量で用いられる。 通例、本発明の化合物の製造工程は約−３０℃から約１１０℃まで、好ましく は約−１０℃から約５０℃までの温度で実施される。通例、製 造工程は標準圧力で実施される。しかしながら、高圧または減圧で（例えば、０ ．５から５バールまでの範囲で）これらの工程を実施することも可能である。 この場合のチオールまたはアルコールとの反応に適した溶媒は反応条件下で変 化しない不活性有機溶媒である。これらは好ましくはジエチルエーテルもしくは テトラヒドロフランのようなエーテル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テ トラクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロ エタン、１，２−ジクロロエチレンもしくはトリクロロエチレンのようなハロゲ ン化炭化水素、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもし くは石油画分のような炭化水素、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセト ン、アセトニトリルまたはヘキサメチルホスホルアミドを含む。また、これらの 溶媒の混合物を用いることも可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン 、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドが特に好ましい。 合成方法に有用な塩基は、通例、アルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナト リウムまたは水酸化カリウム、アルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化バリ ウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩、炭酸 カルシウムのようなアルカリ土類金属の炭酸塩、あるいはナトリウムもしくはカ リウムメトキシド、ナトリウムもしくはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅ ｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアルコキシド 、あるいはトリエチルアミンのような有機アミン（トリアルキル(Ｃ１−Ｃ６)− アミン）、あるいは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン(ＤＡＢＣ Ｏ)、 １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン(ＤＢＵ)、ピリジン 、ジメチルアミノピリジン、メチルピペリジンまたはモルホリンのような複素環 を初めとする無機または有機塩基である。また、ナトリウムのようなアルカリ金 属及び水素化ナトリウムのようなそれらの水素化物を塩基として用いることも可 能である。炭酸ナトリウム及びカリウム並びにトリエチルアミンが好ましい塩基 である。 塩基は適切なチオールまたはアルコール１ｍｏｌに対して１ｍｏｌから５ｍｏ ｌまで、好ましくは１ｍｏｌから３ｍｏｌまでの量で用いられる。 本発明の有用な組成物の製造方法を実施例１〜３に例示する。 本発明の化合物は食行動障害、肥満症、高血圧症、鬱病、脳または身体疾患、 並びにＮＰＹ及び関連するＹ５受容体によりもたらされるあらゆる他の疾患のよ うな哺乳類疾患を処置するために有用である。本発明の方法を肥満症及び過食症 のような食行動障害を処置するために用いることが好ましい。特に、ヒトのよう な肥満哺乳類を制御及び減少するために、本発明の方法を用いて肥満の発症を抑 え、食欲を調整することができる。ヒトにおける肥満症を処置するために本発明 の方法を用いることが最も好ましい。 本発明の化合物は哺乳類においてＹ５受容体を介してＮＰＹにより仲介される 疾患を処置するために有用である。本開示の目的のために、哺乳類はヒト、家畜 類、動物園動物、実験室動物、実験用動物及びペットを含む。家畜類及び関連動 物はウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、スイギュウ、ロバ、ウサギ、ダ マジカ、トナカイのような哺乳類；ミンク、チンチラ及びアライグマのような毛 皮保有動物；ニワトリ、ガ チョウ、シチメンチョウ及びカモのような鳥類を含む。実験室動物及び実験用動 物はマウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスターを含み、ペットはイヌ 、ネコ、ラット、マウス、モルモット、ブタ等を含む。 Ｙ５受容体に対して少なくとも１種の本発明の化合物を与えることができるあ らゆる投与プロトコルにより本発明の化合物を予防及び治療の両方で哺乳類に投 与することができる。有用な投与プロトコルの限定されない例は経口的、非経口 的、皮膚、経皮的、直腸、経鼻的または当業者に既知であるあらゆる他の好適な 製薬学的組成物投与プロトコルによるものを含む。 本発明の置換されたα−アルコキシ及びα−チオアルコキシアミド組成物は好 適な製薬学的投薬形態で投与される。製薬学的投薬形態は主として用いられる投 与プロトコルにより決まる。製薬学的投薬形態という用語は本発明のＹ５受容体 インヒビターを単独または１種もしくはそれ以上の製薬学的賦形剤の存在下で含 んでなる錠剤、カプセル剤、液体及び散剤のような成形品をさす。添加物、例え ば賦形剤及び添加剤の選択もまた主として選択される投与プロトコルにより決ま る。 また、本発明の有用な組成物を好適な製薬学的添加物と組み合わせることによ り、本発明の有用な化合物が体により吸収される速度を制御することもできる。 例えば、有用な化合物を好適な添加物と組み合わせて持効性または除放性製剤を 得ることができる。あるいは、本発明の有用な化合物を添加物と組み合わせて即 放性または速放性剤形を得ることができる。また、本発明の置換されたα−アル コキシ及びα−チオアルコキシアミド組成物をビスケット及びクッキーのような 食品中に混和することもできる。本質的に、食欲を減少または抑制するための栄 養剤とし てこれらの組成物を用いることができる。製薬学的分野の当業者は本発明の組成 物を投与するための多種多様な製剤及びビヒクルを認識する。 投与プロトコルは本発明のＹ５受容体アンタゴニストを含んでなる製薬学的投 薬形態の最終形態及び組成を主として決定する。例えば、本発明の化合物の内服 投与は散剤、錠剤、カプセル剤、ペースト、飲料、顆粒剤、もしくは経口投与す ることができる溶液、懸濁液及びエマルジョン、もしくはボーラスの形態で、薬 用食品中で、または飲用水中で経口で実施される。また、界面活性剤もしくは澱 粉被覆カプセルのような添加物を含む時間放出製剤を用いて、または凍結乾燥速 溶解性錠剤のような速放性製剤を用いても内服投与を成し遂げることができる。 皮膚投与は例えば経皮パッチ、噴霧もしくはプア−オン（ｐｏｕｒｉｎｇ−ｏｎ ）及びスポット−オン（ｓｐｏｔｔｉｎｇ−ｏｎ）の形態で実施される。非経口 投与は例えば注射（筋肉内、皮下、静脈内、腹腔内）の形態でまたは埋設（ｉｍ ｐｌａｎｔｓ）により実施される。 本発明のＹ５受容体アンタゴニストを混和する好適な製薬学的投薬形態は注射 用溶液、経口溶液のような溶液、希釈後に経口投与するための濃縮物、皮膚また は体腔に用いるための溶液、注入成分及びスポット成分製剤、ゲル；経口または 皮膚投与及び注射用エマルジョン及び懸濁液；半固形製剤；有効化合物がクリー ムベースまたは水中油滴型もしくは油中水滴型エマルジョンベース中に混和され ている製剤；散剤、プレミックス（ｐｒｅｍｉｘｅｓ）または濃縮物、顆粒剤、 丸薬、錠剤、ボーラス、カプセル剤のような固形製剤；エアロゾル及び吸入剤並 びに有効化合物を含有する造形品を含むがこれらに限定されない。 溶液である製薬学的投薬形態を静脈内、筋肉内及び皮下注射により投 与することができる。有効化合物を好適な溶媒に溶解し、そして必要な場合、可 溶化剤、酸、塩基、バッファー塩、酸化防止剤及び防腐剤のような添加剤を添加 することにより注射用溶液を調製する。これらの溶液を滅菌濾過し、取り出す（ ｄｒａｗｎ ｏｆｆ）。 あるいは、本発明の組成物を含有する溶液を経口投与することができる。本発 明の組成物の濃縮物は好ましくは濃縮物を投与濃度に希釈した後にのみ経口投与 される。経口溶液及び濃縮物を注射用溶液の場合に上に記述したように調製する 。皮膚に用いるための溶液は滴下して、塗って、擦り込んで、かけてまたは噴霧 して添加される。これらの溶液を注射用溶液の場合に上に記述したように調製す る。 ゲルは皮膚に添加されるか、または体腔中に添加される。注射用溶液の場合に 上に記述したように調製した溶液をクリーム状粘度の澄んだ物質が形成されるよ うな量の増粘剤で処理するか、または当業者に知られているあらゆる他の方法に よりゲルを調製する。 プア−オン及びスポット−オン製剤は皮膚の限定された領域に注がれるかまた はかけられ、有効化合物は皮膚に浸透し、全身的に作用する。有効化合物を皮膚 が耐性である好適な溶媒または溶媒混合物に溶解、懸濁または乳化することによ りプア−オン及びスポット−オン製剤を調製する。必要な場合、着色剤、吸収促 進剤、酸化防止剤、光安定剤及び粘着付与剤のような他の添加剤を添加する。 エマジョンを経口的、皮膚的または注射の形態で投与することができる。エマ ルジョンは油中水滴型または水中油滴型のいずれかである。Ｙ５受容体アンタゴ ニストを疎水性または親水性のいずれかの相に溶解し、そして乳化剤、着色剤、 吸収促進剤、防腐剤、酸化防止剤、光安定剤及 び粘度上昇物質のような好適な添加剤を用いてこの相を逆の相の溶媒と均質化す ることによりこれらを調製する。 懸濁液を経口的、皮膚的または注射の形態て投与することができる。必要な場 合、湿潤剤、着色剤、吸収促進剤、防腐剤、酸化防止剤及び光安定剤のようなさ らなる添加剤を添加して、有効化合物を液体に懸濁することによりこれらを調製 する。 本発明の製薬学的組成物は製薬学的に受容しうる添加物の形態で１種またはそ れ以上の添加物を含むことができる。有用な添加物は溶媒、可溶化剤、防腐剤、 増粘剤、湿潤剤、着色剤、吸収促進剤、酸化防止剤、光安定剤、粘着付与剤、粘 度上昇物質、充填剤、香料、滑沢剤及び当業者に知られているあらゆる他の製薬 学的組成物添加物を含む。 添加物は水、エタノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセロール、 プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチル−ピロリドン、ア ルカノール、グルセロールのようなアルコール、ベンジルアルコール、フェニル エタノール、フェノキシエタノールのような芳香族アルコール、酢酸エチル、酢 酸ブチル、安息香酸ベンジルのようなエステル、ジプロピレングリコールモノ− メチルエーテル、ジエチレングリコールモノ−ブチルエーテルのようなアルキレ ングリコールアルキルエーテルのようなエーテル、アセトン、メチルエチルケト ンのようなケトン、芳香族及び／または脂肪族炭化水素、植物または合成油、Ｄ ＭＦ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン、２，２−ジメチル−４ −オキシ−メチレン−１，３−ジオキソランのような溶媒であってもよい。 以下の添加物、すなわち、主溶媒中の有効化合物の溶解を高めるかま たはその沈殿を防ぐ溶媒は、本発明の組成物の可溶化剤として有用である可能性 がある。例としてはポリビニルピロリドン、ポリオキシエチル化ひまし油、ポリ オキシエチル化ソルビタンエステルである。 有用な防腐剤は例えばベンジルアルコール、トリクロロブタノール、ｐ−ヒド ロキシ安息香酸エステル及びｎ−ブタノールである。 有用な増粘剤はベントナイト、コロイドシリカ、モノステアリン酸アルミニウ ムのような無機増粘剤、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール及びそれらの 共重合体、アクリレート及びメタクリレートのような有機増粘剤を含む。 本発明の製薬学的投薬形態に有用である可能性がある他の液体は、例えば、均 質な溶媒、溶媒混合物、及び典型的には界面活性剤である湿潤剤（分散剤）であ る。 有用な着色剤は無毒であり且つ溶解または懸濁することができる全ての着色剤 である。 有用な吸収促進剤はＤＭＳＯ、ミリスチン酸イソプロピル、ペラルゴン酸ジプ ロピレングリコールのような展着油（ｓｐｒｅａｄｉｎｇ ｏｉｌｓ）、シリコ ーン油、脂肪酸エステル、トリグリセリド、脂肪アルコールである。 有用な酸化防止剤は亜硫酸塩またはメタ重亜硫酸カリウムのようなメタ重亜硫 酸塩、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソー ル、トコフェロールである。 有用な光安定剤はノバンチソル酸（ｎｏｖａｎｔｉｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ）で ある。 有用な粘着付与剤はセルロース誘導体、澱粉誘導体、ポリアクリレー ト、アルギン酸塩、ゼラチンのような天然の重合体を含む。 有用な乳化剤はポリオキシエチル化ひまし油、ポリオキシエチル化モノオレイ ン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセロール 、ステアリン酸ポリオキシエチル、アルキルフェノールポリグリコールエーテル のような非イオン性界面活性剤；Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸ジ− Ｎａまたはレシチンのような両性界面活性剤；ラウリル硫酸Ｎａ、硫酸脂肪アル コールエーテル、モノ／ジアルキルポリグリコールエーテルオルトリン酸エステ ルのモノエタノールアミン塩のような陰イオン性界面活性剤；塩化セチルトリメ チルアンモニウムのような陽イオン性界面活性剤を含む。 有用な粘度上昇物質及び治療エマルジョンを安定させる物質はカルボキシメチ ルセルロース、メチルセルロース及び他のセルロース並びに澱粉誘導体、ポリア クリレート、アルギン酸塩、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、 ポリビニルアルコール、メチルビニルエーテル及び無水マレイン酸の共重合体、 ポリエチレングリコール、ロウ、コロイドシリカまたは挙げたこれらの物質の混 合物を含む。 固形の製薬学的投薬形態を調製するためには、必要な場合、添加剤を添加して 、有効化合物を好適な添加物と混合し、そしてその混合物を適切に配合する。生 理学的に受容しうる固形の不活性添加物の例は塩化ナトリウム、炭酸カルシウム のような炭酸塩、炭酸水素塩、酸化アルミニウム、シリカ、クレー、沈降または コロイド二酸化ケイ素、及びリン酸塩を含む。固形の有機添加物の例は糖、セル ロース、粉乳、動物粉（ａｎｉｍａｌ ｍｅａｌｓ）、穀粉及び粗い穀粉のよう な食品並びに澱粉を含む。他の好適な添加物はステアリン酸マグネシウム、ステ アリン酸、 タルク、ベントナイトのような滑沢剤及び滑剤；澱粉または架橋されたポリビニ ルピロリドンのような崩壊剤；澱粉、ゼラチンまたは線状ポリビニルピロリドン のような結合剤；並びに微晶質セルロースのようなドライバインダーを含む。 本明細書に記述される製薬学的投薬形態において、有効化合物は少なくとも１ 種の他のＹ５受容体アンタゴニスト化合物との混合物の形態で存在することがで きる。あるいはまたはさらに、本発明の製薬学的投薬形態は少なくとも１種のＹ ５受容体アンタゴニストに加えてあらゆる既知の疾病または疾患を処置すること ができるあらゆる製薬学的化合物を含むことができ、ここで、両方一緒の投与は 容認できない不都合な効果を生じない。 ＮＰＹがもたらす疾病及び疾患の処置方法は、好ましくは製薬学的投薬形態に 分散された選択化合物またはその組み合わせの有効量の投与を含んでなる。本発 明のすぐ使用できる製薬学的投薬形態は重量で１０ｐｐｍから２０パーセントま で、好ましくは重量で０．１から１０パーセントまでの濃度で有効化合物を含む 。好ましくは、投与前に希釈される本発明の製薬学的投薬形態は重量で０．５か ら９０パーセントまで、好ましくは重量で５から５０パーセントまでの濃度で有 効化合物を含む。通例、有効な結果を得るためには１日当たり体重１ｋｇ当たり 約０．０１ｍｇないし約１００ｍｇの量の有効化合物を投与することが有益であ ることが分かっている。 本発明のＹ５受容体アンタゴニストを含んでなる製薬学的投薬形態の投与の量 及び頻度は、他の因子の中で投与の経路、患者の年齢及び状態によって当業者に より容易に決定される。これらの投与量単位を急性ま たは慢性疾患に対して毎日１ないし１０回投与することができる。本発明の化合 物が本発明に従って投与される場合、容認できない毒物学的作用は考えられない 。 本発明のＹ５受容体アンタゴニストを含んでなる製薬学的投薬形態は、必要な 場合、錠剤形態では微粉砕、混合、顆粒化及び圧縮；または硬質ゼラチンカプセ ル形態では微粉砕、混合及び充填を含む薬学の通常の技術に従って製造される。 液状添加物が用いられる場合、製剤はシロップ剤、エリキシル剤、エマルジョン または水性もしくは非水性の懸濁液の形態である。そのような液状製剤を直接経 口投与するか、または軟質ゼラチンカプセル中に充填することができる。 本明細書に記述される組成物を上記のように投与（すなわち、筋肉内、静脈内 及び皮下等）することができるが、本明細書に記述される化合物を経口投与する ことにより本発明の方法を実施することが好ましい。経口投与経路が選択される 場合、例えば非経口で与えられる少量のものと同じ効果を生じるためにはより多 量の反応剤が必要である。優れた臨床実践により、いかなる有害な副作用も引き 起こさずに有効な治療結果を生じる濃度レベルでこの方法に従って化合物を投与 することが好ましい。 本発明の組成物は非治療的有用性も有する。本発明の組成物はＹ５受容体アゴ ニストまたはアンタゴニストアッセイの分析標準として有用である。 以下の実施例並びに表１及び２に示す化合物１〜１３６はこれまで未知である と考えられる。本発明の新規な治療方法に有用である可能性がある既知の化合物 は以下の表４に開示され、Ｔｉｎｔａｇｅｌ、Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｇｒｅａｔ ＢｒｉｔａｉｎのＭａｙｂｒｉｄｇｅ ＳＰ Ｂから、Ｇ＆Ｊ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．、Ｇｒｅａ ｔ Ｂｒｉｔａｉｎから入手できるかまたは文献で知られている。 実施例 以下の特定の実施例は実例として含まれ、本明細書に開示される本発明の範囲 をいかようにも限定すると解釈されるものではない。 本発明の治療方法に有用な化合物を有機化学の常法により調製する。他に記述 しないかぎり、試薬及び溶媒は市販の製造業者から購入し、さらに精製せずに用 いた。 以下の溶媒系：（Ａ）５０：５０ヘキサン−酢酸エチル、（Ｂ）８０：２０メ タノール−水、（Ｃ）４０：６０酢酸エチル−ジクロロメタン、（Ｄ）酢酸エチ ル、（Ｅ）９０：１０クロロホルム−メタノールを分析薄層クロマトグラフィー （ＴＬＣ）に用いた。Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ₂₅₄シリカゲルプ レート（溶媒系Ａ、Ｃ、Ｄ及びＥ）またはＢａｋｅｒ逆相オクタデシル（Ｃ₁₈） プレート（溶媒系Ｂ）でＴＬＣを実施した。ＵＶ光（２５４ｎｍ）にさらすかま たは塩基性過マンガン酸カリウム水溶液に浸すことにより検出を実施した。ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅからのシリカゲル６０（＃９３８５−５）を用いてクロマトグ ラフィーを実施した。 融点を開口毛細管で記録し、修正しなかった。 ¹Ｈ ＮＭＲスペクトルをＧｅｎｅｒａｌ Ｆｌｅｃｔｒｉｃ ＧＥ−ＯＭＥＧ Ａ ３００分光計を用いて３００ＭＨｚで測定した。化学シフトは内部基準とし てのテトラメチルシランに対してｐｐｍ（δ）値単位で報告される。 スピン多重度は以下の略語：一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四 重線（ｑ）、多重線（ｍ）及び広幅（ｂｒ）を用いて報告される。結合定数はヘ ルツ単位である。 高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルをＫｒａｔｏｓ Ｃｏｎｃｅｐｔ １ 分光計を用いて記録し、電子衝撃（ＥＩ）及び化学イオン化（ＣＩ）質量スペク トルをＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ ＭＳ Ｅｎｇｉｎｅ（ＨＰ５９８９Ａ ）分光計を用いて記録し、液体クロマトグラフィー−質量スペクトル（ＬＣ−Ｍ Ｓ）をＦｉｎｎｉｎｇａｎ ＭＡＴ ＬＣＱ分光計を用いて記録した。 ２５４ｎｍのＵＶ検出器を備えたレーニン（Ｒａｉｎｉｎ）高速液体クロマト グラフィー（ＨＰＬＣ）システムを以下の条件下：（Ｎ）Ｃ₁₈逆相カートリッジ カラム（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ／ＰＥ Ｘｐｒｅｓｓ ♯０２５８−０１６ ４）；８分にわたって２０：８０（０．１：９９．９トリフルオロ酢酸−アセト ニトリル）−（０．１：２：９７．９トリフルオロ酢酸−アセトニトリル−水） ないし９５：５（０．１：９９．９トリフルオロ酢酸−アセトニトリル）−（０ ．１：２：９７．９トリフルオロ酢酸−アセトニトリル−水）、２分間９５：５ （０．１：９９．９トリフルオロ酢酸−アセトニトリル）−（０．１：２：９７ ．９トリフルオロ酢酸−アセトニトリル−水）；３ｍＬ／分、（Ｏ）Ｍｉｃｒｏ ｓｏｒｂ ８０−２００−Ｇ５ Ｃ₁₈逆相ガードカラムの付いたレーニンＭｉｃｒ ｏｓｏｒｂ ８０−２２５−Ｃ５ Ｃ₁₈逆相カラム；５分にわたって５０：５０（ ０．１：９９．９トリフルオロ酢酸−アセトニトリル）−（０．１：２：９７． ９トリフルオロ酢酸−アセトニトリル−水）ないし１００：０（０．１：９９． ９トリフル オロ酢酸−アセトニトリル）−（０．１：２：９７．９トリフルオロ酢酸−アセ トニトリル−水）、５分間０．１：９９．９トリフルオロ酢酸−アセトニトリル ；１ｍＬ／分で用いた。 実施例１ 中間体−Ｎ−ビフェニル−２−クロロアセトアミドの調製 本発明の組成物の中間体を本実施例の方法に従って調製した。特に、Ｎ−ビフ ェニル−２−クロロアセトアミド中間体を以下のように調製した。 ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の塩化クロロアセチル（０．５３２ｍＬ、６． ７０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．１６ｍＬ、６．７０ｍｍ ｏｌ）の混合物に４−アミノビフェニル（１．１３ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を添 加した。４時間後にこの混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、水及び塩化ナ トリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮して所望す る物質を無色の固体（１．５６ｇ、９５％）として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、３００ＭＨｚ）δ ８．３（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．６６（ｍ、６ Ｈ）、７．４４−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｓ 、２Ｈ）。 同じかまたは類似した方法を用いて中間体を調製し、続いて、本発明の化合物 を合成するためにそれらを以下の実施例に記述する方法に従っ て用いた。 実施例２ 化合物１の調製 Ｎ−ビフェニル−４−イル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル スルファニル）−アセトアミド 化合物１を以下の一般法に従って調製した。 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の２−メルカプト−１−メチル イミダゾール（２９４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３９１ｍｇ、２ ．８ｍｍｏｌ）及びＮ−ビフェニル−２−クロロアセトアミド（６３０ｍｇ、２ ．６ｍｍｏｌ；実施例１から）の混合物を一晩撹拌した。この混合物を水で希釈 し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し 、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。残留物を勾配（クロロホルム、５ ％メタノール／クロロホルム、１０％メタノール／クロロホルム）を用いてフラ ッシュカラムクロマトグラフィーで精製して所望する物質を無色の固体（５６０ ｍｇ、６７％）：ｍｐ １５１−１５４℃として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ １０．４４（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．６６（ｍ、６ Ｈ）、７.４１（ｍ、２Ｈ）、７.２３（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、６ ．９５（ｓ、１Ｈ）、３.５２（ｓ、２Ｈ）、 ３．３５（ｓ、３Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ ３２４（Ｍ＋Ｈ⁺）。 化合物１を調製するために上で用いた方法に類似した方法により以下の表１の 化合物を調製した。 実施例３ 化合物８の調製 Ｎ−（４−シクロヘキシル−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾー ル−５−イルスルファニル）−アセトアミド 化合物８を以下の方法の両方に従って調製した。 方法Ａ ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中のＮ−（４−シクロヘキシル−フェニル ）−２−ブロモアセトアミド（１．４８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、５−メルカプト −１−メチルテトラゾール（０．５８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム （５３０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合 物を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリ ウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して固体（３．７５ｇ） を得た。この粗生成物を酢酸エチルから再結晶化してＮ−（４−シクロヘキシル −フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルスルファニル ）−アセトアミドを無色の固体（１．１８ｇ、７１％）：ｍｐ ２０４−２０５ ℃として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、δ ９.２６（ｂｒ、ｓ 、１Ｈ）、７.４４（ｄ、２Ｈ）、７.１５（ｄ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ） 、３．９６（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、５Ｈ）、１． ３７（ｍ、５Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ ３３２（Ｍ＋Ｈ⁺）。Ｃ₁₆Ｈ₂₁Ｎ₅ＯＳの分析計 算値：Ｃ、５７．９８；Ｈ、６．３９；Ｎ、２１．１３。実測値：Ｃ、５８．０ １；Ｈ、６．３４；Ｎ、２１．３２。方法Ｂ ジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）中のＮ−（４−シクロヘキシル−フェニ ル）−２−ブロモアセトアミド（２９．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、５−メル カプト−１−メチルテトラゾール（１１．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸 カリウム（１３．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を１時間撹拌した。この混 合物をパスツールピペット中のセライトの短い詰め物を通して濾過した。ＴＬＣ Ｒ_f０．２８（シリカゲル、５０：５０ヘキサン／酢酸エチル）；ＨＰＬＣ４． ５３分（Ｃ₁₈カートリッジカラム（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ／ＰＥ Ｘｐｒｅ ｓｓ ＃０２５８−０１６４）２０：８０アセトニトリル／水ないし９５：５ア セトニトリル／水）；ＬＣ−ＭＳ ３３２（Ｍ＋Ｈ⁺）。濾過液を直接インビトロ での生物学的アッセイで試験した。 必要な場合、純粋な化合物を単離することができた。すなわち、濾過液を水で 希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（ ２ｘ）、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して固体（３１ｍｇ）を得た。この粗生成 物を酢酸エチルから再結晶化して生成物を無色の固体（１９ｍｇ、５８％）とし て得た。ｍｐ ２０３−２０５℃；¹Ｈ ＮＭＲは方法Ａにより調製された物質の ものと同一であり、５０：５０ヘキサン−酢酸エチルを用いたＴＬＣ分析で、こ の生成物は方法Ａを用いて調製された物質と共に溶出された。 化合物８を調製するために上で用いた方法に類似した方法により以下の表２に 挙げる化合物を調製した。表２中のＮＲはデータが記録されなかったことを示す 。 実施例４ 実施例２−３で調製された化合物及び以下の表４に記述する先行類似技術分野 の化合物を以下に記述する１つまたはそれ以上のプロトコルによりＮＰＹ Ｙ５ 受容体結合親和性に関して試験した。試験結果を以下の表３に報告する。Ａ．ヒトＮＰＹ１受容体結合アッセイ これはＧｏｒｄｏｎ等（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５５：５０６−５１３、１ ９９０）の修正である。ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（ＡＴＣＣ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、 ＭＤ）を２４ウェルプレートで培養した。いったん融合すると、細胞をダルベッ コのリン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ）ですすいだ。次に、細胞を無血清ＤＭＥＭ、 ２５ｍＭＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.３)、 ０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．１％バシトラシン及び０．１ｍＭ フェニルメチルスルホニルフルオリドを含有する結合バッファー中で室温で３０ 分間プレインキュベートした。これらのウェルに薬剤希釈物及び［¹²⁵Ｉ］ＰＹ Ｙ（〜５０ｐＭ：ＮＥＮ−ＤｕＰｏｎｔ）を添加し、細胞を室温でさらに３時間 インキュベートし、続いてよく冷えたＤＰＢＳですすぐ。非特異的結合を１μＭ ＮＰＹで特定する。細胞を１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００で溶解した後、ライセ ート中の放射能の量をガンマカウンターで定量する。特異的結合の５０％阻害に 相当するＩＣ₅₀値を非線形回帰分析を用いて決定する。このプロトコルに従って 試験した化合物の結果を表３に報告する。Ｂ．ヒトＮＰＹ２及びＮＰＹ４／ＰＰ１受容体結合アッセイ ０．０２％ポリエチレンイミンで前処理したＧＦ／Ｃ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ９ ６ウェルプレートで結合アッセイを実施した。ラットＹ２結合の結合バッファー は０．０１％ＢＳＡ及び０．００５％バシトラシンを含有するクレブス−リンガ ー（Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ）重炭酸塩（ｐＨ７．４）である。サンプルは膜 タンパク質、２５ｐＭ［¹²⁵Ｉ］ＰＹＹ及び薬剤希釈物からなる。非特異的結合 を１μＭ ＮＰＹにより特定する。ヒトＹ４／ＰＰ１結合の結合バッファーは１ ３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．４ｍＭ ＫＣｌ、０．４４ｍＭ ＫＨ₂ＰＯ₄、１．２６ ｍＭ ＣａＣｌ₂、０．８１ｍＭ ＭｇＳＯ₄、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭジチ オトレイトール、０．１％バシトラシン、１００ｍｇ／ｌストレプトマイシン硫 酸塩、１ｍｇ／ｌアプロチニン、１０ｍｇ／ｍｌダイズトリプシンインヒビター 及び０．３％ＢＳＡ、ｐＨ７．４からなる。サンプルは膜タンパク質、５０ｐＭ ヒト［¹²⁵Ｉ］ヒトＰＰ（ｈＰＰ： ＮＥＮ ＤｕＰｏｎｔ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）及び薬剤希釈物からなる。１μＭ ｈＰＰを用いて非特異的結合を特定する。 一定の混合で室温で２時間インキュベーションした後にサンプルを真空マニホ ールドで吸引し、よく冷えた結合バッファーですすぐ。各ウェルの放射能の量を ガンマカウンティングまたは液体シンチレーションのいずれかで定量する。特異 的結合の５０％阻害に相当するＩＣ₅₀値を非線形回帰分析を用いて決定する。こ のプロトコルに従って試験した化合物の結果を表３に報告する。Ｃ．ヒト及びラットＮＰＹ５受容体結合アッセイ ０．０２％ポリエチレンイミンで前処理したＧＦ／Ｃ Ｍｉｌｌｉｐ ｏｒｅ ９６ウェルプレートで結合アッセイを実施する。結合バッファーは２５ｍＭ Ｔ ｒｉｓ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＫＨ₂ＰＯ₄、２． ５ｍＭ ＣａＣｌ₂、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ₄、０．１％ＢＳＡ及び０．５ｍｇ／ｍ ｌバシトラシン、ｐＨ７．４である。サンプルは膜タンパク質、７５−１００ｐ Ｍ［¹²⁵Ｉ］ＰＹＹ（ブタ、ＮＥＮ−ＤｕＰｏｎｔ）及び薬剤希釈物からなる。 非特異的結合を１μＭ ＰＹＹにより特定する。一定の混合で室温で２時間イン キュベーションした後にサンプルを真空マニホールドで吸引し、よく冷えた結合 バッファーですすぐ。各ウェルの放射能の量をガンマカウンティングまたは液体 シンチレーションのいずれかで定量する。特異的結合の５０％阻害に相当するＩ Ｃ₅₀値を非線形回帰分析を用いて決定する。このプロトコルに従って試験した化 合物の結果を表３に報告する。Ｄ．ラットＮＰＹ５シクラーゼアッセイ（インビトロ機能アッセイ） ラットＮＰＹ５受容体を安定に発現する細胞を１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ （ｐＨ７．４）及び１ｍＭイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含有する 無血清ＤＭＥＭに再懸濁する。次に、これらの細胞に１ｍＭホルスコリン及び薬 剤希釈物を添加する。これらのサンプルを３７℃で２０分間インキュベーション した後に、サンプルを沸騰水中に３分間置くことによりアッセイを停止する。各 サンプルで生成されたｃＡＭＰを放射線免疫アッセイキット（ＮＥＮ ＤｕＰｏ ｎｔ）を用いて定量する。データはホルスコリン刺激アデニル酸シクラーゼのパ ーセンテージとして表される。このプロトコルに従って試験した化合物の結果を 表３に報告する。 ^★10μＭでの％阻害 本実施例に記述する１つまたはそれ以上のアッセイにより各々試験した化合 物１３７−１８８は既知の化合物である。各既知化合物の名称及びその出典をす ぐ下の表４に記述する。 実施例５ 本実施例は実施例２で調製されるような組成物１を含む錠剤の調製を記述する 。 本発明の被覆錠剤の配合： 各錠剤は、 実施例２の化合物１ ５８３．０ｍｇ 微晶質セルロース ５５．０ｍｇ コーンンスターチ ７２．０ｍｇ ポリ（１−ビニル−２−ピロリドン） ３０．０ｍｇ 高分散シリカ ５．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５．０ｍｇ 合計 ７５０．０ｍｇ を含有する。 錠剤被覆は ポリ（Ｏ−ヒドロキシプロピルＯ−メチル） ６．０ｍｇ −セルロール１５ｃｐ マクロゴール４０００ ｒｅｃ．ＩＮＮ ２．０ｍｇ （ポリエチレングリコールＤＡＢ） ２．０ｍｇ 酸化チタン（IV） １０．０ｍｇ を含有する。 本発明は特定の態様により記述されているが、本発明の趣旨からそれずに修正 を行うことができると理解される。本発明の範囲は明細書及び実施例に記述され る本発明の説明により限定されるとみなされるものではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/433 Ａ６１Ｋ 31/41 ６０４ 31/4164 31/415 ６０６ 31/4184 ６１３ 31/42 31/42 31/422 ６０２ 31/426 31/425 ６０１ 31/428 ６０３ 31/445 31/445 31/47 31/47 31/505 31/505 31/52 31/52 31/522 ６０１ 31/55 31/55 Ｃ０７Ｄ 215/36 Ｃ０７Ｄ 215/36 233/84 233/84 233/90 233/90 Ａ 235/28 235/28 Ａ 239/38 239/38 239/78 239/78 249/12 ５０９ 249/12 ５０９ 251/46 251/46 Ｂ 257/04 257/04 Ｍ 263/58 263/58 271/10 271/10 277/16 277/16 277/74 277/74 285/125 307/38 285/135 403/12 307/38 405/04 403/12 409/04 405/04 409/12 409/04 413/04 409/12 473/18 413/04 473/24 473/18 473/38 473/24 487/04 １４３ 473/38 285/12 Ｅ 487/04 １４３ Ｄ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 オスターホウト，マーテイン・エイチ アメリカ合衆国ノースカロライナ州27612 ローリー・クイトミルロード3217・アパー トメントビー１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式 式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置 換された低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアルケニル、アルキ ルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、 アミド、カルボキシル、アリール、置換されたアリール、複素環、ヘテロアリー ル、置換された複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロア ルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、フェニル、 置換されたフェニル、ベンゾチオフェン、フラン、フルオリド、ニトロ、シアノ 、ナフチル、置換されたナフチル、フルオレン、置換されたフルオレン及びジベ ンゾフランを含む置換基の群から各々別々に選択され、そしてＸは酸素または硫 黄である、 を有する少なくとも１種の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩類の治療的 に有効量を哺乳類に投与することを含んでなる、ＮＰＹ Ｙ５受容体により仲介 される哺乳類疾患の処置方法。 ２． Ｒ¹が低級アルキル、置換された低級アルキル、置換されたフェニル、 フェニル、ベンゾチオフェン、フラン、ナフチル、置換されたナフチル、フルオ レン、置換されたフルオレン、ジベンゾフラン及びフッ素を含む置換基の群から 選択される請求の範囲第１項記載の方法。 ３． Ｒ¹がフェニル、シアノフェニル、フルオリド、クロリド、ヨ ード及びブロミドを含むハロゲン、チオフェン、ペルフルオロアルキル、シクロ ヘキシル、アルコキシ、ベンゾイル、１〜６個までもしくはそれ以上の炭素原子 を有する分枝状もしくは直鎖状アルキル基を含む１個またはそれ以上の置換基で 置換されているフェニル；ナフチル；置換されたナフチル；フルオレン；置換さ れたフルオレン；並びにジベンゾフランである請求の範囲第１項記載の方法。 ４． Ｒ²が水素、１〜６個の炭素原子を有する未置換のアルキル及びアルキ ル基が１〜６個の炭素原子を有する置換されたアルキルの群から選択される請求 の範囲第１項記載の方法。 ５． Ｒ³及びＲ⁴が水素、低級アルキル、置換された低級アルキル及びフェニ ルの群から各々別々に選択される請求の範囲第１項記載の方法。 ６． Ｒ³及びＲ⁴が水素、−ＣＨ₃、未置換のフェニルから、並びにハロゲン 、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ及び１〜６個の炭素原子を有するアル キル基で置換されているフェニルから各々別々に選択される請求の範囲第５項範 囲の方法。 ７． Ｒ¹及びＲ²が隣接する窒素原子と一緒になって３〜７原子の複素環を形 成する請求の範囲第１項記載の方法。 ８． Ｒ⁵が低級アルキル；ヒドロキシル、メルカプトメチルフェニル、フラ ン、及びメチル基で３回まで置換されているフェニルを含む群から選択される１ 個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい置換された低級アルキル；Ｎ −メチルピペリジン；場合により低級アルキル基、アルコキシ、チオアルコキシ 、アミノ、アミノアシル、ヒドロキシルまたはフルオロ基で置換されていてもよ いフェニル；ピリジン；ピリジンＮ−オキシド；未置換のピリミジン；低級アル キル、ヒドロキシ ル、ニトロソ、アミノ、トリフルオロメチル及びチオールを含む群から選択され る１〜３個の置換基で置換されているピリミジン；アミノ、チオールまたはそれ らの混合物で２回まで置換されている１，３，５−トリアジン；４，５−ジヒド ロチアゾール；フェニル置換された１，２，４−オキサジアゾール；フェニルま たは２，４−ジクロロフェノキシエチルで置換されている１，３，４−オキサジ アゾール；アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアミノアルキル基で、そして低 級アルキルで置換されている１，３，４−チアジアゾール；未置換のイミダゾー ル；低級アルキル、フェニル、クロリド置換されたフェニル、ヒドロキシメチル 、カルボアルコキシ及びそれらの混合物を含む１個またはそれ以上の置換基で置 換されているイミダゾール；４，５−ジヒドロイミダゾール；低級アルキル置換 された４，５−ジヒドロイミダゾール；１，２，４−トリアゾール；低級アルキ ル、未置換のチアゾール、低級アルキルもしくはその５−メチルイソオキサゾー ルで１置換もしくは２置換されているチアゾール、低級アルキル置換されたイソ オキサゾール、フラン、未置換のイミダゾール、低級アルキル、チオアルコキシ 、チオフェニルスルファニルメチル、チオフェニルメチル、４−メチル−５−（ ３−メチルスルファニル−６，７−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン）を含む１ 個もしくはそれ以上の置換基で置換されているイミダゾール、未置換のピリジン 、アルコキシ、クロリド、トリフルオロメチルもしくはそれらの混合物を含む１ 個もしくはそれ以上の置換基で置換されているピリジン、アミノ、トリフルオロ メチル、未置換のフェニル、アルコキシ、クロリド、トリフルオロメチル及びそ れらの混合物で置換されているフェニル、２，２−ジメトキシエチル、２−オキ ソ−５−トリフルオロメチル−２ Ｈ−ピリジン−１−メチルまたはヒドロキシで１置換または２置換されている１ ，２，４−トリアゾール；３−フルオロフェニル置換された５−オキソ−１，２ ，４−トリアゾール；未置換のテトラゾール；低級アルキル、フェニルまたはヒ ドロキシ置換されたフェニルで置換されているテトラゾール；未置換のベンゾイ ミダゾール；低級アルキル、アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル及びそれ らの混合物を含む１個またはそれ以上の置換基で置換されているベンゾイミダゾ ール；未置換のベンゾチアゾール；アルコキシまたはクロリドで置換されている ベンゾチアゾール；ベンゾオキサゾール；未置換のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ ミジン；アミン置換されたピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；１，２，４−ト リアゾロ［１，５ａ］ピリミジン；アミン置換された１，２，４−トリアゾロ［ １，５ａ］ピリミジン；未置換のもしくは置換された低級アルキルで２置換され ているかまたは未置換のもしくは置換されている場合アミン、ヒドロキシ、３， ４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフランもしくはそれらの 混合物で１−もしくは２置換されている置換されたピリジンで２置換されている １，２，４−トリアゾロ［１，５ａ］ピリミジン；４−オキソ−３，４−ジヒド ロキナゾリン；キナゾリン；キノリン；並びにトリフルオロメチル置換されたキ ノリンである請求の範囲第１項記載の方法。 ９． 製薬学的結果が肥満症及び食行動障害から選択される請求の範囲第１項 記載の方法。 １０． 哺乳類がヒトであり、食行動障害が過食症及び肥満症からなる群から 選択される請求の範囲第９項記載の方法。 １１． 製薬学的結果が肥満関連疾患の処置である請求の範囲第１項 記載の方法。 １２． 哺乳類がヒトである請求の範囲第１項記載の方法。 １３． 治療的有効量が哺乳類の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍ ｇである請求の範囲第１項記載の方法。 １４． 組成物が溶液の形態で経口投与される請求の範囲第１項記載の方法。 １５． 組成物が錠剤の形態で経口投与される請求の範囲第１項記載の方法。 １６． 式 式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置 換された低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアルケニル、アルキ ルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、 アミド、カルボキシル、アリール、置換されたアリール、複素環、ヘテロアリー ル、置換された複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロア ルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロまた はシアノを含む置換基の群から各々別々に選択され、Ｘは酸素または硫黄であり 、ただし、Ｒ¹は表４の化合物１３７〜１８８のＲ¹位で用いられる化合物ではな い、を有する物質またはその製薬学的に許容しうる塩類の組成物。 １７． Ｒ¹が低級アルキル、置換された低級アルキル、置換されたフェニル 、フェニル、ベンゾチオフェン、フラン、ナフチル、置換され たナフチル、フルオレン、置換されたフルオレン、ジベンゾフラン及びフッ素を 含む置換基の群から選択される請求の範囲第１６項記載の組成物。 １８． Ｒ¹がフェニル、シアノフェニル、フルオリド、クロリド及びブロミ ドを含むハロゲン、チオフェン、ペルフルオロアルキル、シクロヘキシル、アル コキシ、ベンゾイル、ヨード、１〜６個もしくはそれ以上の炭素原子を有する分 枝状もしくは直鎖状アルキル基を含む１個またはそれ以上の置換基で１置換また は２置換されているフェニル；ナフチル；置換されたナフチル；フルオレン；置 換されたフルオレン；並びにベンゾフランである請求の範囲第１６項記載の組成 物。 １９． Ｒ³及びＲ⁴が水素、低級アルキル、置換された低級アルキル及びフェ ニルの群から各々別々に選択される請求の範囲第１６項記載の組成物。 ２０． Ｒ³及びＲ⁴が水素、−ＣＨ₃、未置換のフェニルから、そしてハロゲ ン、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ及び１〜６個の炭素原子を有するア ルキル基で置換されているフェニルから各々別々に選択される請求の範囲第１６ 項記載の組成物。 ２１． Ｒ¹及びＲ²が隣接する窒素原子と一緒になって３〜７原子の複素環を 形成する請求の範囲第１６項記載の組成物。 ２２． Ｒ⁵が低級アルキル；ヒドロキシル、メルカプトメチルフェニル、フ ラン、及びメチル基で３回まで置換されているフェニルを含む群から選択される １個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい置換された低級アルキル； Ｎ−メチルピペリジン；場合により低級アルキル基、アルコキシ、チオアルコキ シ、アミノ、アミノアシル、ヒドロ キシルまたはフルオロ基で置換されていてもよいフェニル；ピリジン；ピリジン Ｎ−オキシド；未置換のピリミジン；低級アルキル、ヒドロキシル、ニトロソ、 アミノ、トリフルオロメチル及びチオールを含む群から選択される１〜３個の置 換基で置換されているピリミジン；アミノ、チオールまたはそれらの混合物で２ 回まで置換されている１，３，５−トリアジン；４，５−ジヒドロチアゾール； フェニル置換された１，２，４−オキサジアゾール；フェニルまたは２，４−ジ クロロフェノキシエチルで置換されている１，３，４−オキサジアゾール；アミ ノ、１〜６個の炭素原子を有するアミノアルキル基で、そして低級アルキルで置 換されている１，３，４−チアジアゾール；未置換のイミダゾール；低級アルキ ル、フェニル、クロリド置換されたフェニル、ヒドロキシメチル、カルボアルコ キシ及びそれらの混合物を含む１個またはそれ以上の置換基で置換されているイ ミダゾール；４，５−ジヒドロイミダゾール；低級アルキル置換された４，５− ジヒドロイミダゾール；１，２，４−トリアゾール；低級アルキル、未置換のチ アゾール、低級アルキルもしくはその５−メチルイソオキサゾールで１置換もし くは２置換されているチアゾール、低級アルキル置換されたイソオキサゾール、 フラン、未置換のイミダゾール、低級アルキル、チオアルコキシ、チオフェニル スルファニルメチル、チオフェニルメチル、４−メチル−５−（３−メチルスル ファニル−６，７−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン）を含む１個もしくはそれ 以上の置換基で置換されているイミダゾール、未置換のピリジン、アルコキシ、 クロリド、トリフルオロメチルもしくはそれらの混合物を初めとする１個または それ以上の置換基で置換されているピリジン、アミノ、トリフルオロメチル、未 置換のフェニル、アルコキシ、 クロリド、トリフルオロメチル及びそれらの混合物で置換されているフェニル、 ２，２−ジメトキシエチル、２−オキソ−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリ ジン−１−メチルまたはヒドロキシで１置換または２置換されている１，２，４ −トリアゾール；３−フルオロフェニル置換された５−オキソ−１，２，４−ト リアゾール；未置換のテトラゾール；低級アルキル、フェニルまたはヒドロキシ 置換されたフェニルで置換されているテトラゾール；未置換のベンゾイミダゾー ル；低級アルキル、アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル及びそれらの混合 物を含む１個またはそれ以上の置換基で置換されているベンゾイミダゾール；未 置換のベンゾチアゾール；アルコキシまたはクロリドで置換されているベンゾチ アゾール；ベンゾオキサゾール；未置換のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン； アミン置換されたピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；１，２，４−トリアゾロ ［１，５ａ］ピリミジン；アミン置換された１，２，４−トリアゾロ［１，５ａ ］ピリミジン；未置換のもしくは置換された低級アルキルで２置換されているか または未置換のもしくは置換されている場合アミン、ヒドロキシ、３，４−ジヒ ドロキシ−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフランもしくはそれらの混合物で １−もしくは２置換されている置換されたピリジンで２置換されている１，２， ４−トリアゾロ［１，５ａ］ピリミジン；４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾ リン；キナゾリン；キノリン；並びにトリフルオロメチル置換されたキノリンで ある請求の範囲第１６項記載の組成物。 ２３． 請求の範囲第１６項記載の組成物及び少なくとも１種の添加物を含ん でなる製薬学的投薬形態。 ２４． 製薬学的投薬形態が経口投与、皮膚投与、注射、埋設（ｉｍ ｐｌａｎｔ）による、吸入による、静脈内及び座薬によるものから選択される方 法により投与される請求の範囲第２３項記載の製薬学的投薬形態。