CN102491985A - 6-氨基-2，2-二甲基-2H-吡啶[3，2-b][1，4]恶嗪-3（4H）-酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学合成领域，具体涉及6-氨基-2，2-二甲基-2H-吡啶[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮的合成方法。其特征是：以2-氨基-3-羟基吡啶为原料与2-溴-2-甲基丙酸乙酯在碳酸钾存在下发生成环反应，然后将浓硫酸和发烟硝酸的混酸滴加入反应体系，经硝化反应选择性地得到2，2-二甲基-6-硝基-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮，再经还原得目标化合物。本方法具有产率高、条件温和等优点，是一种具备大规模制备价值的合成方法。
Description
技术领域：
本发明涉及化学合成领域，具体涉及6-氨基-2，2-二甲基-2H-吡啶[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮的合成方法。
背景技术
6-氨基-2，2-二甲基-2H-吡啶[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮是一种有用的药物中间体，JP2008013527报道含有这类核心结构的化合物有脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase，Syk)在淋巴细胞的成熟和免疫细胞的激活中起重要作用。Syk可能成为淋巴瘤、白血病等与免疫系统有关肿瘤治疗的靶点。
对于6-氨基-2，2-二甲基-2H-吡啶[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮制备，文献报道相关化合物方法如下：
方法由JP2008/013527A报道了两种制备方法，分别如下：
方法一：
试剂与产率：(I)甲醇钠，甲醇，二甲亚砜，46％；(IV)间氯过氧苯甲酸，二氯甲烷，90％；(III)对甲苯磺酰氯，吡啶；乙醇胺，29％。
方法二：
试剂与产率：(II)Ac2O，HNO3，82％(6硝基和7-硝基的混合物)；(V)钯碳(Pd/C)，H2，11％。
该报道的合成方法存在以下不足：第一种方法部分反应均存在产率低、中间体难以纯化、总产率低的缺点，不具备大规模制备的可行性；第二种方法硝化反应没有选择性，得到的产物是6-硝基和7-硝基的混合物，在第二步还原后，通过柱层析分离，收率也非常低，非常不适合大规模制备。
另外，文献报道了化合物(3)的合成(Tetrahedron Letters；vol.51；nb.14；(2010)；1852-1855)如下：
试剂与产率：(VI)四氟硼酸(1-甲基-3-辛基咪唑翁)([omim][BF4])，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，94％。
该报道的合成方法存在以下不足：[omim][BF4]价格比较贵，不适合大规模制备的可行性。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效、具备大规模制备价值的6-氨基-2，2-二甲基-2H-吡啶[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮的合成方法。主要解决现有6-氨基-2，2-二甲基-2H-吡啶[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮收率低、中间体难以纯化，无法大规模生产的技术问题。
本发明在现有制备路线的基础上，对反应条件进行了改进，反应式包括：
本发明采用如下反应条件：
反应条件I为：加入碳酸钾，回流；
反应条件II为：将浓硫酸和发烟硝酸的混酸滴加入反应体系中。
其中反应条件I的溶剂优选为丙酮、甲醇或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。更优选丙酮。
第一步反应中原料(1)∶原料(2)∶碳酸钾的摩尔比优选：1.0∶1.0～1.5∶3.0。
第二步反应中，即反应条件II中，反应温度优选0～5℃。
第三步反应中，即反应条件III优选：加入水合肼、六水合三氯化铁和活性炭。
反应条件III中溶剂优选四氢呋喃(THF)或二甲亚砜(DMSO)。
本发明反应以2-氨基-3-羟基吡啶为原料与2-溴-2-甲基丙酸乙酯在碳酸钾存在下发生成环反应得到2，2-二甲基-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(化合物3)，收率达86.5％。然后将浓硫酸和发烟硝酸的混酸滴加入反应体系，经硝化反应选择性地得到2，2-二甲基-6-硝基-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(化合物6)，该步收率可达97.7％。再经还原得目标化合物(5)，特别是该步优选在四氢呋喃溶液中加入水合肼、六水合三氯化铁和活性炭还原反应，得到6-氨基-2，2-二甲基-2H-吡啶[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮的制备方法，该步收率可达80％。本方法具有产率高、条件温和等优点，是一种具备大规模制备价值的合成方法。
具体实施方式
实施例1
2，2-二甲基-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(化合物3)的合成
将2-氨基-3-羟基吡啶(450.0g，4.086mol，1.0eq)溶于6750mL丙酮中，加入碳酸钾(1.7kg，12.26mol，3.0eq)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯(1036g，5.312mol，1.3eq)，加热搅拌回流24h。冷却后，分批加到冰水中，搅拌，抽滤并水洗滤饼三次，抽干，烘干得630g灰白色固体，收率86.5％。直接用于下一步反应。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.09(s，1H)，8.07-8.09(q，1H)，7.26-7.28(q，1H)，6.95-6.99(q，1H)，1.58(s，6H).
2，2-二甲基-6-硝基-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(化合物6)的合成
冰盐浴下将化合物3(580g，3.255mol，1.0eq)分批加入到3000mL浓硫酸中，有放热现象，降温至0℃以下。配置混酸∶冰水浴下将600mL浓硫酸滴加到307.6g发烟硝酸(4.882mol，1.5eq)。将混酸滴加到反应体系中，控制滴加速度，使温度控制在0℃以下。滴加完毕后，继续在0℃以下搅拌4小时后，将反应液分批加到碎冰中，搅拌，过滤，滤饼用水洗涤，抽干，烘干得黄色固体677.8g，收率97.7％。
1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ8.30(brs，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，1.64(s，6H)。
6-氨基-2，2-二甲基-2H-吡啶[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(化合物5)的合成
将化合物6(300g，1.34mol，1.0eq)，活性炭(64.5g，5.37mol，4.0eq)，FeCl3·6H2O(109g，0.403mol，0.3eq)混合于6L THF中，搅拌，加热至回流，缓慢滴加600mL 80％水合肼，以免冲料。滴加完后，继续保温搅拌1h，趁热过滤，滤饼用THF洗涤，母液浓缩，烘干得类白色固体206.9g，纯度100％，收率80％。
1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ：10.62(s，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.03(d，J＝8.4Hz，1H)，5.53(brs，2H)；LC-MS(ESI+APCI)Calcd for C9H11N302：193.21；found[M+H]+194。
实施例2
2，2-二甲基-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(化合物3)的合成
将2-氨基-3-羟基吡啶(5.0g，45.4mmol，1.0eq)溶于25mL甲醇中，加入碳酸钾(18.8g，136.2mmol，3.0eq)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯(13.28g，68.1mmol，1.5eq)，加热搅拌回流18h。冷却后，分批加到冰水中，搅拌，抽滤并水洗三次，抽干，烘干得5.21g灰白色固体，收率64％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.09(s，1H)，8.07-8.09(q，1H)，7.26-7.28(q，1H)，6.95-6.99(q，1H)，1.58(s，6H).
2，2-二甲基-6-硝基-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(化合物6)的合成
冰盐浴下将化合物3(5.0g，28.06mmol，1.0eq)分批加入到15mL浓硫酸中，有放热现象，降温至0℃以下。配置混酸∶冰水浴下将5mL浓硫酸滴加到2.5mL发烟硝酸。将混酸滴加到反应体系中，控制滴加速度，使温度控制在5℃以下。滴加完毕后，继续在5℃以下搅拌2.5h后，将反应液分批加到冰中，过滤，滤饼用水洗涤，抽干，烘干得黄色固体，THF/PE重结晶得到5.58g收率89.1％。
1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ8.30(brs，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，1.64(s，6H)。
6-氨基-2，2-二甲基-2H-吡啶[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(化合物5)的合成
将化合物6(5.58g，25mmol，1.0eq)，溶于THF 300mL，加入Pd/C 1.12g，常压氢气下室温反应16h，LC-MS表明反应完全，将反应液过滤，滤液减压蒸干，EA重结晶，得到白色固体4.7g，纯度98％，收率87％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.62(s，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.03(d，J＝8.4Hz，1H)，5.53(brs，2H)；LC-MS(ESI+APCI)Calcd for C9H11N302：193.21；found[M+H]+194。
实施例3
2，2-二甲基-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(化合物3)的合成
将2-氨基-3-羟基吡啶(5.0g，45.4mmol，1.0eq)溶于25mL DMF中，加入碳酸钾(18.8g，136.2mmol，3.0eq)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯(13.28g，68.1mmol，1.5eq)，加热至60℃搅拌18h。冷却后，分批加到冰水中，搅拌，抽滤并水洗三次，抽干，烘干得5.66g灰白色固体，收率70％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.09(s，1H)，8.07-8.09(q，1H)，7.26-7.28(q，1H)，6.95-6.99(q，1H)，1.58(s，6H)。
2，2-二甲基-6-硝基-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(化合物6)的合成
冰盐浴下将化合物3(5.0g，28.06mmol，1.0eq)分批加入到15mL浓硫酸中，有放热现象，降温至0℃以下。配置混酸∶冰水浴下将5mL浓硫酸滴加到3.8mL浓硝酸(65％)。将混酸滴加到反应体系中，控制滴加速度，使温度控制在5℃以下。滴加完毕后，继续在5℃以下搅拌4h后，将反应液分批加到冰中，过滤，滤饼用水洗涤，抽干，烘干得黄色固体，THF/PE重结晶得到5.58g收率89.1％。
1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ8.30(brs，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，1.64(s，6H)。
6-氨基-2，2-二甲基-2H-吡啶[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(化合物5)的合成
将化合物6(5.58g，25mmol，1.0eq)，活性炭(1.2g，100mmol，4.0eq)，FeCl3·6H2O(2.02g，7.5mmol，0.3eq)混合于56mLDMSO中，搅拌，加热80℃，缓慢滴加7.7g水合肼(80％)，以免冲料。滴加完后，继续保温搅拌1h，趁热过滤，滤饼用THF洗涤，母液浓缩，烘干得类白色固体2.89g，纯度98％，收率60％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.62(s，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.03(d，J＝8.4Hz，1H)，5.53(brs，2H)；LC-MS(ESI+APCI)Calcd for C9H11N302：193.21；found[M+H]+194。
Claims (7)
1.一种化合物(5)的制备方法，包括：
其特征是：反应条件I为：加入碳酸钾，回流；
反应条件II为：将浓硫酸和发烟硝酸的混酸滴加入反应体系中。
2.权利要求1的制备方法，其中反应条件I的溶剂为丙酮、甲醇或N，N-二甲基甲酰胺。
3.权利要求2的制备方法，其中反应条件I的溶剂为丙酮。
4.权利要求1的制备方法，其中原料(1)∶原料(2)∶碳酸钾的摩尔比为：1.0∶1.0～1.5∶3.0。
5.权利要求1的制备方法，其中反应条件II中，反应温度为0～5℃。
6.权利要求1的制备方法，其中反应条件III为：加入水合肼、六水合三氯化铁和活性炭。
7.权利要求1的制备方法，其中反应条件III中溶剂为四氢呋喃或二甲亚砜。
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