CN109912622A - 一种福他替尼关键中间体的制备方法及其中间体和利用中间体制备福他替尼的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种福他替尼关键中间体的制备方法及其中间体和利用中间体制备福他替尼的方法；该福他替尼关键中间体的制备方法由化合物(2)和化合物(3)经过亲核取代反应生成福他替尼关键中间体化合物(4)，化合物(4)经过还原环合制得福他替尼关键中间体化合物(1)；其反应式如下所示：
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种Syk抑制剂福他替尼中间体的制备方法，及其制备的中间体和利用中间体制备福他替尼的方法。
背景技术
6-氨基-2，2-二甲基-2H-吡啶[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮是合成福他替尼的关键中间体。福他替尼是由里格尔公司研发的Syk激酶抑制剂，2018年作为治疗慢性免疫性血小板减少症的药物成功上市。
Syk(spleen tyrosine kinase)激酶是非受体酪氨酸激酶，主要在免疫系统比如B-细胞，肥大细胞，巨噬细胞等细胞中表达，同时在非免疫系统如破骨细胞及乳腺细胞中也有一定的表达。Syk在细胞信号通路中属于上游的激酶，细胞膜上的受体如BCR，TCR，FcR等与相应的配体结合磷酸化ITAM(immuno-receptor tyrosine based-activation motif)。一旦ITAM被磷酸化，它就可以激活Syk，从而调节其下游的信号通路，如PLCγ，PI3K，Ras-Raf-MAPK，NF-κB等通路。通过对这些信号通路的调节，Syk可以调节细胞的存活，增殖，分化及细胞因子的释放[2,3]。因此Syk与自身免疫性疾病和与免疫系统有关的肿瘤比如B细胞淋巴瘤密切相关。
福他替尼作为第一个上市的Syk激酶抑制剂具有十分重要的意义，6-氨基-2，2-二甲基-2H-吡啶[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮作为合成福他替尼的关键中间体，对其进行工艺改进显得尤为重要。
福他替尼的结构式
关于福他替尼的逆合成分析
福他替尼---里格尔公司合成路线
通过逆合成分析及对里格尔公司合成路线的调研，发现合成福他替尼的关键是中间体A的合成。目前，文献报道的中间体A的合成路线主要有如下几种：路线一：(JP2008013527)
该路线以2-氨基-3-羟基吡啶为原料，经过三步反应得中间体A，总收率为12.01％。因部分反应产率低、中间体难以纯化、总产率低，不具备大规模制备的可行性。
路线二：(CN 102491985)
南京药石药物研发有限公司通过三步反应，以67.61％的总收率得到关键中间体A。但是在合成过程中用到了肼进行还原反应，毒性较大，不适合大规模制备。通过分析，发现在合成中间体A时，基本上都是通过合成中间体1后经过硝化还原得到中间体A的。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种福他替尼关键中间体的制备方法，本发明的制备方法原料和试剂易得，价格便宜，成本较低，且易于工业化，具有合成产率高、产品纯度好等优点。
本发明还提供一种福他替尼关键中间体的制备方法制备的中间体化合物(1)和(4)，以及利用中间体制备福他替尼的方法。
技术方案：为了实现上述目的，如本发明所述一种福他替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，由化合物(2)和化合物(3)经过亲核取代反应生成福他替尼关键中间体化合物(4)，化合物(4)经过还原环合制得福他替尼关键中间体化合物(1)；其反应式如下所示：
其中，化合物(2)和化合物(3)在反应条件I缚酸剂和溶剂条件下生成化合物(4)；所述缚酸剂为碳酸钠，碳酸钾或碳酸铯等无机碱，优选为碳酸钾；
所述溶剂为丙酮、乙腈、甲醇、乙醇或N,N-二甲基甲酰胺等中的一种或任意两种，优选为N，N-二甲基甲酰胺。
其中，所述原料(2)：原料(3)：缚酸剂的摩尔比为1.0:1.0:3.0～1.0:3.0:6.0；优选1.0：1.5：3。
其中，化合物(2)和化合物(3)生成化合物(4)的反应温度为室温～回流。反应时间12-48h；温度优选为60℃；所述回流的温度一般为50-80℃。
其中，所述化合物(4)在反应条件II的催化剂和供氢体条件下制得化合物(1)；所述催化剂为Pd/C或Raney Ni；所述供氢体为氢气或水合肼。
其中，所述化合物(4)与催化剂的摩尔比优选1.0：0.05～1.0：1.0。优选为摩尔比1：0.2。
其中，所述化合物(4)制得化合物(1)的反应溶剂为甲醇，乙醇或四氢呋喃；溶剂优选为甲醇。
其中，所述化合物(4)制得化合物(1)的反应温度为室温～回流；反应时间12-48h；温度优选为65℃；所述回流的温度一般为50-80℃。
本发明所述的福他替尼关键中间体的制备方法所制备的福他替尼关键中间体化合物(4)和化合物(1)，其结构式为：
本发明利用所制备的福他替尼关键中间体化合物(4)和化合物(1)制备福他替尼的方法，其特征在于，其反应式如下所示：
本发明公开了福他替尼的关键中间体2，2-二甲基-2H-吡啶[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(中间体1)的制备方法。具体以3-羟基-2-硝基吡啶(化合物2)为原料，经亲核取代反应得2-甲基-2-((2-硝基吡啶-3-基)氧代)丙酸乙酯(化合物4)，再经还原环合得2，2-二甲基-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(化合物1)。
本发明制备的化合物1经过硝化还原即可达到制备福他替尼关键中间体A的目的，合成路线如下所示：化合物1溶解在浓硫酸中，于低温下，缓慢滴加发烟硝酸。滴加完毕，室温反应2h。TLC监测原料反应完毕，将反应液倒入碎冰中，抽滤，滤饼水洗，烘干得黄色固体。将化合物5溶解在四氢呋喃，分批加入Pd/C，氢气三通三放，室温反应。TLC监测原料反应完毕，加入四氢呋喃，硅藻土抽滤，旋去四氢呋喃，即得到关键中间体A。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明提供了福他替尼关键中间体的制备方法，是一种全新的合成关键中间体的方法，该方法相对于现有技术中福他替尼中间体合成步骤多，合成工艺复杂等缺陷，具有合成路线新颖，简单易行，成本较低，合成产率高，收率高，产品纯度好、产品质量好、原料廉价易得、反应条件温和，操作简便，环境友好，催化剂可循环使用以及适合于工业化生产等优点，同时所合成的福他替尼关键中间体为福他替尼制备提供了新的中间体原料。
附图说明
图1为中间体化合物4的氢谱图；
图2为中间体化合物1的氢谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
2-甲基-2-((2-硝基吡啶-3-基)氧基)丙酸乙酯(化合物4)的合成
将3-羟基-2-硝基吡啶(化合物2)(26.38g，0.18mol)溶于200mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(74.63g，0.54mol)和2-溴异丁酸乙酯(化合物3)(50.40g，0.27mol)，升温至60℃搅拌24h。冷却后，加入400mL水，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机层，有机层分别用水(100mL×3)和饱和氯化钠溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得黄色油状物43.82g；收率为91.57％；中间体化合物4的氢谱图如图1所示。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.11-8.05(m,1H,ArH),7.45-7.41(m,2H,ArH),4.22(q,J＝7.11Hz,2H,CH v),1.61(s,6H,CH 3CCH 3),1.23(t,J＝7.11Hz,3H,CH2CH3).
实施例2
按照实施例1的合成方法，不同之处在于：化合物(4)制备中原料(2)：原料(3)：缚酸剂碳酸钠的摩尔比为1.0:1.0:3.0，反应温度为56℃，30h，溶剂为丙酮；收率为80.8％。
实施例3
按照实施例1的合成方法，不同之处在于：化合物(4)制备中原料(2)：原料(3)：缚酸剂碳酸铯的摩尔比为1.0:3.0:6.0，反应温度为80℃，12h，溶剂为乙腈；收率为74.2％。
实施例4
按照实施例1的合成方法，不同之处在于：化合物(4)制备中原料(2)：原料(3)：缚酸剂的摩尔比为1.0:3.0:6.0，反应温度为65℃，48h，溶剂为甲醇；收率为64.5％。
实施例5
按照实施例1的合成方法，不同之处在于：化合物(4)制备反应温度为25℃，48h，溶剂为乙醇；收率为65.8％。
实施例6
2，2-二甲基-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(化合物1)的合成
向25mL茄形瓶中加入雷尼镍(0.02g，0.16mmol)和无水甲醇(10mL)，加入化合物4(0.2g，0.77mmol)搅拌溶解，氢气三通三放，65℃反应24h。硅藻土抽滤，减压浓缩除去甲醇，得淡紫色固体136mg；收率为96.5％；；中间体化合物1的氢谱图如图2所示。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):11.01(s,1H,NH),8.13-8.04(m,1H,ArH),7.27(d,J＝7.29Hz,1H,ArH),7.03-6.92(m,1H,ArH),1.59(s,6H,C(CH3)2).
实施例7
按照实施例6的合成方法，不同之处在于：化合物(4)与催化剂的摩尔比1.0：1.0，反应温度为78℃，12h，溶剂为乙醇，催化剂为钯炭，供氢体为氢气；收率为73.5％。
实施例8
按照实施例6的合成方法，不同之处在于：化合物(4)与催化剂的摩尔比1.0：0.05；反应温度为66℃，48h，溶剂为四氢呋喃，供氢体为氢气；收率为75.9％。
实施例9
按照实施例6的合成方法，不同之处在于：化合物(4)与催化剂的摩尔比1.0：0.5；反应温度为60℃，48h，催化剂钯炭，溶剂为甲醇，供氢体为氢气；收率为80.7％。
实施例10
按照实施例6的合成方法，不同之处在于：反应温度为25℃，24h，溶剂为甲醇，供氢体为水合肼；收率为85.9％。
Claims (10)
1.一种福他替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，由化合物(2)和化合物(3)经过亲核取代反应生成福他替尼关键中间体化合物(4)，化合物(4)经过还原环合制得福他替尼关键中间体化合物(1)；其反应式如下所示：
2.根据权利要求1所述的福他替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，化合物(2)和化合物(3)在反应条件I缚酸剂和溶剂条件下生成化合物(4)；所述缚酸剂为碳酸钠，碳酸钾或碳酸铯；所述溶剂为丙酮、乙腈、甲醇、乙醇或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或任意两种。
3.根据权利要求2所述的福他替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，所述原料(2)：原料(3)：缚酸剂的摩尔比为1.0:1.0:3.0～1.0:3.0:6.0。
4.根据权利要求1所述的福他替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，化合物(2)和化合物(3)生成化合物(4)的反应温度为室温～回流，反应时间12-48h。
5.根据权利要求1所述的福他替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物(4)在反应条件II的催化剂和供氢体条件下制得化合物(1)；所述催化剂为Pd/C或RaneyNi；所述供氢体为氢气或水合肼。
6.根据权利要求1所述的福他替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物(4)与催化剂的摩尔比优选1.0：0.05～1.0：1.0。
7.根据权利要求1所述的福他替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物(4)制得化合物(1)的反应溶剂为甲醇，乙醇或四氢呋喃。
8.根据权利要求1所述的福他替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物(4)制得化合物(1)的反应温度为室温～回流；反应时间为12-48h。
9.一种权利要求1所述的福他替尼关键中间体的制备方法所制备的福他替尼关键中间体化合物(4)和化合物(1)，其结构式为：
10.一种利用权利要求9所制备的福他替尼关键中间体化合物(4)和化合物(1)制备福他替尼的方法，其特征在于，其反应式如下所示：
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