JP2890267B2

JP2890267B2 - ４−ヘテロサイクリル−置換キナゾリン誘導体、その調製法および抗癌剤としてのその使用法

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Publication number: JP2890267B2
Application number: JP7522227A
Authority: JP
Inventors: リ，ディー．アーノルド，
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1994-02-23
Filing date: 1995-01-27
Publication date: 1999-05-10
Anticipated expiration: 2014-05-10
Also published as: FI963283A; NZ278135A; KR970701183A; MX9603593A; PE4896A1; ZA951458B; TW404946B; CA2183655A1; PL315941A1; BR9506936A; NO963506D0; HU9602305D0; CA2183655C; RU2137762C1; KR100225721B1; WO1995023141A1; US5736534A; CZ288955B6; CN1141633A; CZ241396A3

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景本発明は、キナゾリン誘導体および特に哺乳類におけ
る抗癌剤としてこれを用いる方法に関する。

癌に対する現在の治療方法の多くは、DNA合成を阻害
する化合物を用いる。このような化合物は、一般的に細
胞に対し毒性があるが、すばやく分裂している腫瘍細胞
に対するその毒性作用は、有益である。DNA合成の直接
阻害以外のメカニズムにより作用する抗癌剤への別のア
プローチが、癌細胞に対する作用の選択性を増強するた
めに探求されてきた。

細胞は、その一部のDNAの癌遺伝子（即ち、活性化に
より悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子）への形質転
換のせいで癌化するかもしれないことが知られている。
多数の癌遺伝子は、細胞形質転換を引き起こすことので
きる変型チロシンキナーゼである蛋白質をコードする。
あるいは、正常な癌原遺伝子チロシンキナーゼの過発現
も又、増殖異常、時には悪性表現型に帰する。

受容体チロシンキナーゼは、細胞膜を貫通し、上皮成
長因子のような成長因子の細胞外結合領域、細胞膜貫通
領域および、蛋白質の特異的チロシン残基を燐酸化し従
って細胞増殖に影響を及ぼすキナーゼとして機能する細
胞内部分を有する大型酵素である。このようなキナーゼ
は、乳癌、結腸、直腸または胃癌のような胃腸癌、白血
病および、卵巣、気管支または膵臓癌のようなありふれ
たヒトの癌内でしばしば異常に発現することが知られて
いる。また、チロシンキナーゼ活性を有する上皮成長因
子受容体（EGFR）が、脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、
胃、胸部、頭頚部、食道、婦人科および甲状腺腫瘍のよ
うな多数のヒトの癌内で突然変異および／または過発現
することが示されてきた。

よって、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳類
の癌細胞の成長の選択的阻害剤として有用であることが
認められてきた。例えば、チロシンキナーゼ阻害剤であ
るエルブスタチンは、上皮成長因子受容体チロシンキナ
ーゼ（EGFR）を発現する移植したヒト乳癌の無胸腺ヌー
ドマウスにおける成長を選択的に押さえるが、EGF受容
体を発現しない別の癌の成長には影響しない。

また、スチレン誘導体のような種々の他の化合物も、
チロシンキナーゼ阻害特性を有することが示されてき
た。更に最近では、三つのヨーロッパ特許出願、即ち、
EP 0 566 266 A1、EP 0 602 851 A1およびEP 0 520 722
A1は、特定のキナゾリン誘導体がチロシンキナーゼ阻
害特性に由来する抗癌特性を有することを開示した。ま
た、PCT特許出願WO 92/20642は、ビス−モノおよび二環
式アリールおよびヘテロアリール化合物をチロシンキナ
ーゼ阻害剤として開示している。

更に、米国特許第4,012,513は、抗炎症、鎮痛および
解熱活性を有する特定の１−（複素環式）−インドール
−３−イル−酢酸誘導体を開示している。

上記の抗癌化合物が業界に多大な寄与をしているとは
いえ、この技術分野で改善された抗癌剤の継続的探求が
なされている。

発明の概要本発明は、キナゾリン誘導体、特に、抗癌剤として有
用である４−アミノ−キナゾリンに関する。本発明の化
合物は、Ｚが、Ａ、ＢまたはＣのいずれかである一般式
Ｉの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および立
体異性体である｛A: Ｚは、であり（ここで、Ｘは、メチレン、チオ、−Ｎ（Ｈ）−または
オキシであり；Ｙは、酸素または硫黄原子を含んでも良い５または６
員の芳香族または部分的に飽和した環を完成し；Ｔは、メチレン、−Ｎ（Ｈ）−、チオまたはオキシで
あり）； B: Ｚは、であり（ここで、Ｄは、飽和した炭素、オキシまたはチ
オであってもよく）；または C: Ｚは、であり（ここで、Ａは、７から９員のモノ−未飽和のモ
ノ−アザ環を完成し）；各例のR¹は、独立に、 a.トリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、ア
ミノ、シアノ、（C₁−C₄）アルキル、（C₁−C₄）アルコ
キシ、（C₁−C₄）アルコキシカルボニル、（C₁−C₄）ア
ルカノイルオキシ、（C₁−C₄）アルカノイルアミノ、カ
ルボキシ、フェノキシ、ベンゾイルオキシ、カルバモイ
ル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ−Ｎ−ジ−（C₁−C₄）ア
ルキルカルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C
₁−C₄）アルキルアミノ、モノ−Ｎもしくはジ−N,N−
（ヒドロキシ（C₂−C₄）アルキル）アミノ、モノ−Ｎも
しくはジ−N,N−（（C₁−C₄）アルコキシ（C₂−C₄）ア
ルキル）アミノ、アニリノ、ピロリジン−１−イル、ピ
ペリジン−１−イル、モルホリノ、ピペラジン−１−イ
ル、４−（C₁−C₄）アルキルピペラジン−１−イル、
（C₁−C₄）アルキルチオ、フェニルチオ、または（C₁−
C₄）アルキル上で置換したこのような基； b.ヒドロキシ（C₂−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）アルキ
ル、（C₁−C₄）アルコキシ−（C₂−C₄）アルコキシ−
（C₁−C₄）アルキル、ヒドロキシ（C₂−C₄）アルキルチ
オ（C₁−C₄）アルキル、（C₁−C₄）アルコキシ（C₂−
C₄）アルキルチオ（C₁−C₄）アルキル、ヒドロキシアミ
ノ、ベンゾイルアミノ、モノ−Ｎもしくはジ−N,N−（C
₁−C₄）アルキルカルバモイルメチルアミノ、カルバモ
イルメチルアミノ、（C₁−C₄）アルコキシカルボニルア
ミノ、（C₁−C₄）アルカノイルアミノ、カルボキシメチ
ルアミノ、（C₁−C₄）アルコキシカルボニルメチルアミ
ノ、（C₁−C₄）アルコキシアミノ、（C₂−C₄）アルカノ
イルオキシアミノ、フェニル（C₁−C₄）アルキルアミ
ノ、（C₁−C₄）アルキルスルホニルアミノ、ベンゼンス
ルホンアミド、３−フェニルウレイド、２−オキソピロ
リジン−１−イル、2,5−ジオキソピロリジン−１−イ
ル、ウレイド、（C₁−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）アルキ
ルカルボニルアミノ、（C₁−C₄）アルキルスルフィニ
ル、（C₁−C₄）アルキルスルホニル、（C₁−C₄）アルコ
キシ（C₂−C₄）アルキルチオ、モノ−、ジ−もしくはト
リフルオロメチルオキシ、（C₁−C₄）アルキレンジオキ
シ、ベンジルオキシ、アジド、グアニジノ、アミノカル
ボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₄）アル
キルアミノカルボニル、フェニル（C₁−C₄）アルコキ
シ、カルボキシメトキシ、（C₁−C₄）アルコキシカルボ
ニルメトキシ、カルバモイルメトキシ、モノ−Ｎもしく
はジ−N,N−（C₁−C₄）アルキルカルバモイルメトキ
シ、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（ヒドロキシ（C₂−C
₄）アルキル）カルボキサミド、モノ−Ｎ−もしくはジ
−N,N−（（C₁−C₄）アルコキシ（C₂−C₄）アルキル）
カルボキサミドまたはビス（（C₁−C₄）アルカンスルホ
ニルアミド；または c.（C₂−C₄）アルコキシ、（C₂−C₄）アルキルチオ、
（C₂−C₄）アルカノイルオキシ、（C₂−C₄）アルキルア
ミノ、（C₁−C₄）アルキル（C₁−C₄）アルキレンジオキ
シ、または（C₂−C₄）アルカノイルアミノ；アミノ、ハ
ロ、ヒドロキシ、（C₂−C₄）アルカノイルオキシ、（C₁
−C₄）アルコキシ、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁
−C₄）アルキルアミノ、モノ−Ｎもしくはジ−N,N−
（ヒドロキシ（C₂−C₄）アルキル）アミノ、モノ−Ｎも
しくはジ−N,N−（（C₁−C₄）アルコキシ（C₂−C₄）ア
ルキル）アミノ、（C₁−C₄）アルカノイルアミノ、フェ
ノキシ、アニリノ、イミダゾール−１−イル、フェニル
チオ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イ
ル、４−（C₁−C₄）アルキルピペラジン−１−イル、カ
ルボキシ、（C₁−C₄）アルコキシカルボニル、カルバモ
イル、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₄）アルキ
ルカルバモイル、カルボキサミド、モノ−Ｎ−もしくは
ジ−N,N−（C₁−C₄）アルキルカルボキサミドまたはモ
ノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（ヒドロキシ（C₂−C₄）ア
ルキル）カルボキサミドで置換したこのような各基であ
り；ここで、R¹置換基内のいずれのフェニルも、ハロ、ニ
トロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C₁−C₄）ア
ルコキシまたは（C₁−C₄）アルキルで任意にモノ−また
はジ−置換され、この（C₁−C₄）アルキレンジオキシ
は、両末端でキナゾリン部分に結合し；各例のR²は、独立に、モノ−ジ−もしくはトリ−フル
オロメチル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アジ
ド、イソチオシアノ、（C₁−C₄）アルキル、フェニル、
チエニル、（C₁−C₄）アルコキシ、ベンジルオキシ、フ
ェノキシ、（C₂−C₆）アルケニル、（C₂−C₆）アルキニ
ル、（C₁−C₄）アルキレンジオキシ、シアノ、ベンゾイ
ルアミノ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、（C₁
−C₄）アルカノイルアミノ、（C₁−C₄）アルカノイル、
Ｎ−モノもしくはN,N−ジ−（C₁−C₄）アルキルアミ
ノ、（C₁−C₄）アルキルスルホニルアミノ、トリフルオ
ロメチルスルホニルアミノ、（C₁−C₄）アルキルチオ、
（C₁−C₄）アルキルスルフィニルもしくは（C₁−C₄）ア
ルキルスルホニル、ピロール−１−イル、ピペリジン−
１−イルもしくはピロリジン−１−イルであり、このフ
ェニル、ベンジルオキシ、フェノキシおよびベンゾイル
アミノは、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシまたは（C₁−C₄）アルキルで任意にモノ−置換さ
れ、この（C₁−C₄）アルキレンジオキシは、ベンゼン部
分上の隣接する炭素に両末端で結合し；各例のR³は、独立に、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−モノ
−もしくはN,N−ジ−（C₁−C₄）アルキルアミノ、スル
ホ、または（C₁−C₄）アルコキシ（但し、このような基
は、オキシ、チオまたは−Ｎ−に隣接する環炭素に結合
していない）であるか又は、各例のR³は、独立にカルボ
キシ、ヒドロキシ（C₁−C₄）アルキル、（C₁−C₄）アル
コキシ（C₁−C₄）アルキル、アミン（C₁−C₄）アルキ
ル、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₄）アルキル
アミノ（C₁−C₄）アルキル、モルホリノ（C₁−C₄）アル
キル、４−（C₁−C₄）アルキル−ピペラジン−１−イル
（C₁−C₄）アルキル、カルボキシ（C₁−C₄）アルキル、
（C₁−C₄）アルコキシカルボニル、スルホ（C₁−C₄）ア
ルキルまたは（C₁−C₄）アルキルであり；ここで、ｍは、０−３であり；ｎは、０−４であり；ｐは、０、１または２であり；ｑは、０、１または２であり；但し、４−（3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−１−イ
ル）−キナゾリンは含まれない｝。

一般式Ｉの好ましい化合物の第１群は、Ｚがであり；各例のR¹が、独立に、ヒドロキシ、（C₁−C₄）アルコ
キシ、ヒドロキシ（C₂−C₄）アルコキシ、アミノ（C₂−
C₄）アルキル、アミノ（C₂−C₄）アルコキシ、（C₁−
C₄）アルコキシ（C₂−C₄）アルコキシ、（C₁−C₄）アル
キレンジオキシ、ヒドロキシ（C₁−C₄）アルキル（C₁−
C₄）アルキレンジオキシ、（C₁−C₄）アルコキシ（C₁−
C₄）アルキル（C₁−C₄）アルキレンジオキシ、モノ−Ｎ
−もしくはジ−N,N−（C₁−C₄）アルキルアミノ（C₂−C
₄）アルコキシ、３−もしくは４−（C₁−C₄）アルコキ
シ−（２−ヒドロキシ）−（C₃−C₄）アルコキシ、カル
ボキシ（C₁−C₄）アルコキシ、モルホリノ（C₂−C₄）ア
ルコキシ、イミダゾール−１−イル（C₂−C₄）アルコキ
シ、４（C₁−C₄）アルキルピペラジン−１−イル（C₂−
C₄）アルコキシ、（C₁−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）アル
カノイルオキシ、ニトロ、ヒドロキシルアミノ、アミ
ノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₄）アルキル
アミノ、（C₁−C₄）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ
（C₂−C₄）アルキルアミノ、（C₁−C₄）アルコキシ（C₂
−C₄）アルキルアミノ、（C₁−C₄）アルキルスルホンア
ミド、モルホリノ、（C₁−C₄）アルキル−ピペラジン−
１−イル、ビス（C₁−C₄）アルカンスルホンアミド、ジ
（C₁−C₄）アルキルアミノ（C₂−C₄）アルキルアミノ、
（C₁−C₄）アルキルアミノ（C₂−C₄）アルキルアミノ、
イミダゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロ
リジン−１−イル、（C₁−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）ア
ルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（C₁−C₄）アルキル−Ｎ
−（C₁−C₄）アルカノイル−アミノ、カルボキシ、（C₁
−C₄）アルコキシカルボニル、（C₁−C₄）アルコキシカ
ルボニル（C₁−C₄）アルコキシ、アミド、モノ−Ｎ−も
しくはジ−N,N−（C₁−C₄）アルキルアミノカルボニ
ル、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（ヒドロキシ（C₂−C
₄）アルキル）アミノカルボニル、（C₁−C₄）アルキ
ル、ヒドロキシ（C₁−C₄）アルキル、モノ−Ｎ−もしく
はジ−N,N−（（C₁−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）アルキ
ル）アミノ（C₁−C₄）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ
−N,N−（C₁−C₄）アルキルアミノ（C₁−C₄）アルキ
ル、（C₁−C₄）アルカノイルアミノ（C₁−C₄）アルキ
ル、（C₁−C₄）アルコキシ（C₂−C₄）アルコキシ（C₁−
C₄）アルキル、（C₁−C₄）アルキルチオ、（C₁−C₄）ア
ルコキシ（C₂−C₄）アルキルチオまたはヒドロキシ（C₂
−C₄）アルキルチオであり；各例のR²が、独立に、ニトロ、ハロ、（C₁−C₄）アル
キル、ピロール−１−イル、ヒドロキシル、アミノ、モ
ノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₄）アルキルアミ
ノ、アミノ（C₁−C₄）アルキル、アジド、エテニル、エ
チニル、（C₁−C₄）アルキレンジオキシ、フェニルまた
は（C₁−C₄）アルキルチオであり；各例のR³が、独立に、ヒドロキシ（C₁−C₄）アルキ
ル、（C₁−C₄）アルキル、アミノ（C₁−C₄）アルキル、
カルボキシ（C₁−C₄）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしく
はジ−N,N−（C₁−C₄）アルキルアミノ（C₁−C₄）アル
キルであり；ｍが、０、１または２であり；ｐが、０または１であり；ｎが、０、１、２または３である化合物から成る。

一般式Ｉの好ましい化合物のこの第１群の中で特に好
ましい化合物の第１群は、Ｚが、であり；Ｘが−Ｎ（Ｈ）−であり；各例のR¹が、６および／または７の位置で独立に置換
される化合物である。

一般式Ｉの好ましい化合物の上記第１群の中で特に好
ましい化合物の第２群は、Ｚが、であり；各例のR¹が、６および／または７の位置で置換される
化合物である。

一般式Ｉの好ましい化合物の上記第１群の中で特に好
ましい化合物の第３群は、Ｚが、であり；ｎが、１、２または３であり；ｍが、１または２であり；各例のR¹が、独立に、６および／または７の位置で置
換され、（C₁−C₄）アルキル、（C₁−C₄）アルコキシ、
ヒドロキシ（C₂−C₄）アルコキシ、（C₁−C₄）アルコキ
シ（C₂−C₄）アルコキシ、カルボキシ（C₁−C₄）アルコ
キシ、（C₁−C₄）アルコキシカルボニル（C₁−C₄）アル
コキシ、イミダゾール−１−イル−（C₂−C₄）アルコキ
シ、モルホリノ（C₂−C₄）アルコキシ、４−（C₁−C₄）
アルキルピペラジン−１−イル−（C₁−C₄）アルコキ
シ、（C₁−C₄）アルコキシ−２−ヒドロキシ（C₃−C₄）
アルコキシ、アミノ、（C₁−C₄）アルキルアミノ、ジ−
N,N−アルキルアミノ、（C₁−C₄）アルカノイルアミ
ノ、（C₁−C₄）アルキルスルホニルアミド、モルホリ
ノ、（C₁−C₄）アルキルピペラジン−１−イル、モノ−
Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₄）アルキルアミノ（C₂
−C₄）アルキアルミノであり；各例のR²が、独立に、４−ヒドロキシ、４−アミノ、
５−フルオロ、６−ヒドロキシ、５−アミノ、６−ハ
ロ、６−メチル、６−エテニル、６−エチニル、６−ニ
トロまたは７−メチルである化合物である。

上記の特に好ましい化合物群の中で特に好ましい化合
物は、各例のR²が、独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシまた
はメチルであり； R¹が、（C₁−C₄）アルコキシまたは（C₁−C₄）アルキ
ルであり；ｍが２であり；ｎが１または２である化合物である。

上記の特に好ましい化合物群の中で特に好ましい他の
化合物は、 a.mが２であり； R¹が６−メトキシであり； R¹が７−メトキシであり；ｎが２であり； R²が５−フルオロであり； R²が６−ブロモであり； b.mが２であり； R¹が６−（２−メトキシエトキシ）であり； R¹が７−（２−メトキシエトキシ）であり；ｎが１であり； R²が６−クロロであり； c.mが２であり； R¹が６−メトキシであり； R¹が７−（２−ヒドロキシエトキシ）であり；ｎが１であり； R²が６−クロロであり； d.mが１であり； R¹が６−アミノであり；ｎが１であり； R²が６−クロロであり； e.mが２であり； R¹が６−メトキシであり； R¹が７−（３−ヒドロキシプロポキシ）であり；ｎが１であり； R²が６−クロロであり； f.mが２であり； R¹が７−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）
であり； R¹が６−メトキシであり；ｎが１であり； R²が６−クロロであり； g.mが２であり； R¹が６−メトキシであり； R¹が７−メトキシであり；ｎが１であり； R²が５−アミノであり； h.mが２であり； R¹が６−メトキシであり； R¹が７−（２−メトキシ−エトキシ）であり；ｎが２であり； R²が５−フルオロであり； R²が６−ブロモであり； i.mが２であり； R¹が６−メトキシであり； R¹が７−メトキシであり；ｎが２であり； R²が５−アミノであり； R²が６−クロロであり；または j.mが２であり； R¹が６−メトキシであり； R¹が７−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ）プロポキ
シであり；ｎが１であり； R²が６−クロロである化合物である。

一般式Ｉの好ましい化合物の第２群は、Ｚがであり、 B6員環が、点線領域に０、１又は２個の二重結合を有
し；ｎが０−２であり；各例のR²が、独立に、ハロ、ヒドロキシまたは（C₁−
C₄）アルキルであり；ｍが、０、１または２であり；各例のR¹が、独立に６および／または７の位置で置換
され、ヒドロキシ、（C₁−C₄）アルコキシ、ヒドロキシ
（C₂−C₄）アルコキシ、アミノ（C₂−C₄）アルキル、ア
ミノ（C₂−C₄）アルコキシ、（C₁−C₄）アルコキシ（C₂
−C₄）アルコキシ、（C₁−C₄）アルキレンジオキシ、ヒ
ドロキシ（C₁−C₄）アルキル（C₁−C₄）アルキレンジオ
キシ、（C₁−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）アルキル（C₁−
C₄）アルキレンジオキシ、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N
−（C₁−C₄）アルキルアミノ（C₂−C₄）アルコキシ、３
−もしくは４−（C₁−C₄）アルコキシ−（２−ヒドロキ
シ）−（R³−C₄）アルコキシ、カルボキシ（C₁−C₄）ア
ルコキシ、モルホリノ（C₂−C₄）アルコキシ、イミダゾ
ール−１−イル（C₂−C₄）アルコキシ、４（C₁−C₄）ア
ルキルピペラジン−１−イル−（C₂−C₄）アルコキシ、
（C₁−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）アルカノイルオキシ、
ニトロ、ヒドロキシルアミノ、アミノ、モノ−Ｎ−もし
くはジ−N,N−（C₁−C₄）アルキルアミノ、（C₁−C₄）
アルカノイルアミノ、ヒドロキシ（C₂−C₄）アルキルア
ミノ、（C₁−C₄）アルコキシ（C₂−C₄）アルキルアミ
ノ、（C₁−C₄）アルキルスルホンアミド、モルホリノ、
（C₁−C₄）アルキル−ピペラジン−１−イル、ビス（C₁
−C₄）アルカンスルホンアミド、ジ−N,N−（C₁−C₄）
アルキルアミノ（C₂−C₄）アルキルアミノ、（C₁−C₄）
アルキルアミノ（C₂−C₄）アルキルアミノ、ピペリジン
−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピロリジン−１
−イル、（C₁−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）アルキルカル
ボニルアミノ、Ｎ−（C₁−C₄）アルキル−Ｎ−（C₁−
C₄）アルカノイル−アミノ、カルボキシ、（C₁−C₄）ア
ルコキシカルボニル、（C₁−C₄）アルコキシカルボニル
（C₁−C₄）アルコキシ、アミド、モノ−Ｎ−もしくはジ
−N,N−（C₁−C₄）アルキルアミノカルボニル、モノ−
Ｎ−もしくはジ−N,N−（ヒドロキシ（C₂−C₄）アルキ
ル）アミノカルボニル、（C₁−C₄）アルキル、ヒドロキ
シ（C₁−C₄）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−
（（C₁−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）アルキル）アミノ
（C₁−C₄）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C
₁−C₄）アルキルアミノ（C₁−C₄）アルキル、（C₁−
C₄）アルカノイルアミノ（C₁−C₄）アルキル、（C₁−
C₄）アルコキシ（C₂−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）アルキ
ル、（C₁−C₄）アルキルチオ、（C₁−C₄）アルコキシ
（C₂−C₄）アルキルチオまたはヒドロキシ（C₂−C₄）ア
ルキルチオである化合物である。

一般式Ｉの好ましい化合物の第３群は、Ｚがであり、Ｄが、飽和炭素であり；ｎが０、１または２であり；各例のR²が、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニ
トロ、トリフルオロメチル、エテニル、エチニルまたは
（C₁−C₄）アルキルであり；ｍが、０、１または２であり；各例のR¹が、独立に６および／または７の位置で置換
され、ヒドロキシ、（C₁−C₄）アルコキシ、ヒドロキシ
（C₂−C₄）アルコキシ、アミノ（C₂−C₄）アルキル、ア
ミノ（C₂−C₄）アルコキシ、（C₁−C₄）アルコキシ（C₂
−C₄）アルコキシ、（C₁−C₄）アルキレンジオキシ、ヒ
ドロキシ（C₁−C₄）アルキル（C₁−C₄）アルキレンジオ
キシ、（C₁−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）アルキル（C₁−
C₄）アルキレンジオキシ、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N
−（C₁−C₄）アルキルアミノ（C₂−C₄）アルコキシ、３
−もしくは４−（C₁−C₄）アルコキシ−（２−ヒドロキ
シ）−（C₃−C₄）アルコキシ、カルボキシ（C₁−C₄）ア
ルコキシ、モルホリノ（C₂−C₄）アルコキシ、イミダゾ
ール−１−イル（C₂−C₄）アルコキシ、４−（C₁−C₄）
アルキルピペラジン−１−イル−（C₂−C₄）アルコキ
シ、（C₁−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）アルカノイルオキ
シ、ニトロ、ヒドロキシルアミノ、アミノ、モノ−Ｎ−
もしくはジ−N,N−（C₁−C₄）アルキルアミノ、（C₁−C
₄）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ（C₂−C₄）アルキ
ルアミノ、（C₁−C₄）アルコキシ（C₂−C₄）アルキルア
ミノ、（C₁−C₄）アルキルスルホンアミド、モルホリ
ノ、（C₁−C₄）アルキル−ピペラジン−１−イル、ビス
（C₁−C₄）アルカンスルホンアミド、ジ−N,N−（C₁−C
₄）アルキルアミノ（C₂−C₄）アルキルアミノ、（C₁−C
₄）アルキルアミノ（C₂−C₄）アルキルアミノ、イミダ
ゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン
−１−イル、（C₁−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）アルキル
カルボニルアミノ、Ｎ−（C₁−C₄）アルキル−Ｎ−（C₁
−C₄）アルカノイル−アミノ、カルボキシ、（C₁−C₄）
アルコキシカルボニル、（C₁−C₄）アルコキシカルボニ
ル（C₁−C₄）アルコキシ、アミド、モノ−Ｎ−もしくは
ジ−N,N−（C₁−C₄）アルキルアミノカルボニル、モノ
−Ｎ−もしくはジ−N,N−（ヒドロキシ（C₂−C₄）アル
キル）アミノカルボニル、（C₁−C₄）アルキル、ヒドロ
キシ（C₁−C₄）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N
−（（C₁−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）アルキル）アミノ
（C₁−C₄）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C
₁−C₄）アルキルアミノ（C₁−C₄）アルキル、（C₁−
C₄）アルカノイルアミノ（C₁−C₄）アルキル、（C₁−
C₄）アルコキシ（C₂−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）アルキ
ル、（C₁−C₄）アルキルチオ、（C₁−C₄）アルコキシ
（C₂−C₄）アルキルチオまたはヒドロキシ（C₂−C₄）ア
ルキルチオである化合物である。

一般式Ｉの好ましい化合物のこの第３群の中でも好ま
しいのは、各例のR²が、独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、
（C₁−C₄）アルキルまたはトリフルオロメチルであり； R¹が、（C₁−C₄）アルコキシ、（C₁−C₄）アルキレン
ジオキシまたは（C₁−C₄）アルキルであり；ｍが２であり；ｎが１または２である化合物である。

本発明の更なる態様は、一般式Ｉの化合物の中でも好
ましい化合物群である一般式IZを有する化合物ならびに
薬学的に許容されるその塩および水和物である｛ここで、Ａは、縮合した５から９員のモノ−未飽和のモノ−ア
ザ環であり、６員以上を有するこの環は、−Ｏ−または
−Ｓ−を含んでもよく；独立にみなされる各R¹は、水素、トリフルオロメチ
ル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、（C₁−C₄）ア
ルキル、カルボキシ、（C₁−C₄）アルコキシ、（C₁−
C₄）アルコキシ（C₁−C₄）アルキレン、（C₁−C₄）アル
コキシ（C₂−C₄）アルコキシ、ヒドロキシ（C₂−C₄）ア
ルコキシ、トリフルオロメチルオキシ、（C₁−C₄）アル
コキシカルボニル、（C₁−C₄）アルキレンジオキシ、
（C₁−C₄）アルキルスルフィニル、（C₁−C₄）アルキル
スルホニル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−
イル、モルホリノ、４−（C₁−C₄）アルキルピペラジン
−１−イル、カルバモイル、N,N−ジ−（C₁−C₄）アル
キルカルバモイル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒド
ロキシアミノ、（C₁−C₄）アルコキシアミノ、N,N−ジ
−（C₁−C₄）アルキルアミノ、（C₁−C₄）アルコキシカ
ルボニルアミノ、（C₁−C₄）アルカノイルアミノ、カル
バモイルアミノまたはベンゾイルアミノであり、このフ
ェノキシ、ベンジルオキシおよびベンゾイルアミノは、
ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたは
（C₁−C₄）アルキルで任意にモノ−置換され、この（C₁
−C₄）アルキレンジオキシは、両端でキナゾリン部分に
結合し；独立にみなされる各R²は、水素、トリフルオロメチ
ル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、（C₁−C₄）ア
ルキル、（C₁−C₄）アルコキシ、ベンジルオキシ、フェ
ノキシ、（C₁−C₄）アルキレンジオキシ、シアノ、ベン
ゾイルアミノ、（C₁−C₄）アルカノイル、N,N−ジ−（C
₁−C₄）アルキルアミノ、（C₁−C₄）アルキルチオ、（C
₁−C₄）アルキルスルフィニルまたは（C₁−C₄）アルキ
ルスルホニルであり、このベンジルオキシ、フェノキシ
およびベンゾイルアミノは、ハロ、ニトロ、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシまたは（C₁−C₄）アルキルで任意
にモノ−置換され、この（C₁−C₄）アルキレンジオキシ
は、両端でベンゼン部分に結合し；独立にみなされる各R³は、ヒドロキシ、N,N−ジ−（C
₁−C₄）アルキルアミノ、スルホ、（C₁−C₄）アルコキ
シであるが、但し、このような基は、−Ｏ−または−Ｓ
−に隣接する環炭素に結合しておらず、このような基
は、２の位置で、カルボキシ、ヒドロキシ（C₁−C₃）ア
ルキレン、（C₁−C₄）アルコキシ（C₁−C₃）アルキレ
ン、N,N−ジ−（C₁−C₄）アルキルアミノ（C₁−C₃）ア
ルキレン、カルボキシ（C₁−C₃）アルキレン、（C₁−
C₄）アルコキシカルボニルまたはスルホ（C₁−C₃）アル
キレンではなく；ｎは、１または２であり；ｐは、０、１または２であり；ｍは、１、２または３である｝。

本発明の範囲内の他の化合物としては：（６−クロロ−１−（6,7−メチレンジオキシ−キナ
ゾリン−４−イル）−2,3−ジヒドロ−1H−インドール
−５−イル）−メチル−アミン、３−（６−クロロ−１−（6,7−ビス−（２−ヒドロ
キシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル）−2,3−ジ
ヒドロ−1H−インドール−３−イル）−プロパノール、３−（４−（６−フルオロ−７−メチル−2,3−ジヒ
ドロ−インドール−１−イル）−７−（３−ヒドロキシ
−プロポキシ）−キナゾリン−６−イルオキシ）−プロ
パン−１−オール、６−アミノ−７−ヒドロキシメチル−４−（６−ビニ
ル−2,3−ジヒドロ−インドール−１−イル）−キナゾ
リン、４−（６−エチル−2,3−ジヒドロ−インドール−１
−イル）−７−メトキシ−６−メチル−キナゾリン、１−（6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−
６−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−４−オ
ール、（４−（６−ブロモ−３−（３−モルホリン−４−イ
ル−プロピル）−2,3−ジヒドロ−インドール−１−イ
ル）−キナゾリン−６−イル）−メチル−アミン、（４−（６−クロロ−３−（３−ジメチルアミノ−プ
ロピル）−2,3−ジヒドロ−インドール−１−イル）−
７−メトキシ−キナゾリン−６−イル）−メタノール、３−（１−（6,7−ビス−（２−メトキシ−エトキ
シ）−キナゾリン−４−イル）−６−フルオロ−７−メ
チル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−３−イル）−
プロピオン酸、２−（４−（３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）
−3,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピロロ［2,3−ｆ］イン
ドール−１−イル）−７−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−キナゾリン−６−イルオキシ）−エタノール、（２−（６−クロロ−１−（2,2−ジメチル−（1,3）
−ジオキソロ［4,5−ｇ］キナゾリン−８−イル）−2,3
−ジヒドロ−1H−インドール−３−イル）−エチル）−
ジエチル−アミン、Ｎ−（４−（６−エチニル−７−メチル−2,3−ジヒ
ドロ−インドール−１−イル）−７−メトキシ−キナゾ
リン−６−イルメチル）−アセトアミド、３−（４−（６−ブロモ−７−メチル−2,3−ジヒド
ロ−インドール−１−イル）−６−トリフルオロメトキ
シ−キナゾリン−７−イルオキシ）−プロパン−１−オ
ール、３−（６−クロロ−１−（6,7−ビス−（２−メトキ
シ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル）−2,3−ジヒ
ドロ−1H−インドール−３−イル）−メタノール、６−クロロ−１−（７−（２−ジメチルアミノ−エト
キシ）−キナゾリン−４−イル）−2,3−ジヒドロ−1H
−インドール−４−オールおよび３−（４−（６−クロロ−４−メチルアミノ−2,3−
ジヒドロ−インドール−１−イル）−６−（３−ヒドロ
キシ−プロポキシ）−キナゾリン−７−イルオキシ）−
プロパン−１−オールが挙げられる。

本発明の更に別の態様は、過増殖疾患に罹患している
哺乳類に過増殖疾患を治療する量の一般式Ｉの化合物を
投与することにより哺乳類における過増殖疾患を治療す
る方法に関する。

また、本発明は、過増殖疾患を治療する量の一般式Ｉ
の化合物および薬学的に許容される担体を含んで成る、
哺乳類における過増殖疾患の治療用医薬組成物に関す
る。

ハロとは、クロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロを
意味する。

アルキルとは、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を意
味する。

モノ−未飽和とは、Ａ環の未飽和の結合のみがベンゼ
ン環と共有した結合であることを意味する。

置換基について特に断っていないこれらの炭素は、水
素に結合している（即ち、そのために炭素は、中性であ
り、完成した八隅子を有する）。

本明細書で用いた表現“反応に不活性な溶媒”とは、
所望の生成物の収率に不利に影響する様式で、出発物
質、試薬、中間物質または生成物と相互作用しない溶媒
を言う。

当業者は、本発明で挙げた特定の置換基が、相互にま
たは本化合物へのヘテロ原子と化学的に両立しないこと
を認識し、本発明の化合物選択においてこれらの配合禁
忌を避けるであろう。

他の特徴および有利性は、本発明を具体的に説明する
明細書および特許請求の範囲から明らかになるであろ
う、発明の詳細な説明一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩
は、化学的に関連した化合物の調製に用いることができ
ることが公知のいずれの方法によっても調製することが
できる。

通常、一般式Ｉのキナゾリン類は、適切に置換したア
ミンを用い適切に置換したキナゾリンの４−アミノ付加
物を調製することにより製造することができる。

代表的には、適切に置換した４−ハロキナゾリン（ま
たはアリールオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシのようなアルキルスルホニルオキシ、アリールスル
ホニルオキシ、トリアルキル−シロキシ、シアノ、ピラ
ゾロ、トリアゾロもしくはテトラアゾロのような好適な
置換可能な脱離基を４−位に持つキナゾリン）、好まし
くは４−クロロキナゾリンを、（C₁−C₆）アルコール、
ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オ
ン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン（THF）、1,4−ジオキサン、ジメチルスルホキシドま
たは他の非プロトン性溶媒のような溶媒中で適切なアミ
ンと結合させる。この結合は、塩基の存在下で起こすこ
とができ、この結合は、アルカリもしくはアルカリ土類
金属炭酸塩もしくは水酸化物、またはピリジン、2,6−
ルチジン、コリジン、Ｎ−メチル−モルホリン、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチ
ルアミノ−ピリジンまたはN,N−ジメチルアニリンのよ
うな三級アミン塩基の存在下で起こすことが好ましい。
これらの塩基を、以後、好適な塩基類と称する。混合物
は、約室温から約還流温度、好ましくは約35℃から約還
流温度で、実質的に残存する４−ハロキナゾリンが検出
できなくなるまで、代表的には約２時間から約24時間維
持する。好ましくは、反応は、乾燥窒素ガスのような不
活性雰囲気下で行う。

通常、リアクタントは、アミン塩基を用いる場合、化
学量論的に混合する（あるいは、アミン塩基を用いない
ならば、過剰のアミンを用いることができる）が、しか
しながら、これらの化合物には、アミンの塩（代表的に
はHCl）を用いる場合、過剰のアミン塩基、通常、過剰
当量のアミン塩基を用いるのが好ましい。

これらの化合物には、立体的に阻害されたアミン（２
−アルキル−インドリンのような）または非常に反応性
の４−ハロキナゾリンを用いる場合、ｔ−ブチルアルコ
ールまたはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、またはＮ−メチルピロリジン−２−オンのような極
性非プロトン性溶媒を溶媒として用いるのが好ましい。

以下のパラグラフは、上記のカップリングに続く適切
な反応により多数の一般式Ｉの化合物の合成を容易にす
る。

R¹がアミノまたはヒドロキシアミノである一般式Ｉの
化合物の製造には、R¹がニトロである一般式Ｉの化合物
の還元を用いる。

還元は、このような転換で知られる多くのいずれの手
法によっても容易に行うことができる。還元は、例え
ば、パラジウムまたは白金のような好適な金属触媒の存
在下、反応に不活性な溶媒中でニトロ化合物の溶液の水
素添加により行うことができる。更なる好適な還元剤
は、例えば、蟻酸中の亜二チオン酸ナトリウムまたは活
性化鉄（塩酸のような酸の希釈溶液で鉄粉末を洗浄する
ことにより製造した）のような活性化金属である。従っ
て、例えば、還元は、水とアルコール、例えばメタノー
ルまたはエタノールとの混合物のような溶媒中で、ニト
ロ化合物と活性化金属との混合物を、例えば、50から15
0℃の範囲の温度、便宜的には70℃丁度またはその付近
に加熱することにより行うことができる。

R²がアミノである一般式Ｉの化合物の製造には、R²が
ニトロである一般式Ｉの化合物の還元を用いることがで
きる。

R²またはR³が一級または二級アミノ部分（キナゾリン
と反応することを意図したアミン以外に）を含む一般式
Ｉの化合物の製造には、上記の４−ハロキナゾリンとの
反応に次いで、このような遊離のアミンを上記の反応に
先立ち好ましく保護し、続いて脱保護する。

保護基およびそれらの利用法の説明は、T.W.Greene a
nd P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synth
esis",Second Ed.John Wiley ＆ Sons,New York,1991参
照。

いくつかの周知の窒素保護基を用いることができる。
このような基としては、（C₁−C₆）アルコキシカルボニ
ル、任意に置換したベンジルオキシカルボニル、アリー
ルオキシカルボニル、トリチル、ビニルオキシカルボニ
ル、ｏ−ニトロフェニルスルホニル、ジフェニルホスフ
ィニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびベンジルが挙げ
られる。窒素保護基の付加は、塩化メチレンもしくは1,
2−ジクロロエタンのような塩素化炭化水素溶媒、また
はグリム、ジグリムもしくはTHFのようなエーテル性溶
媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ンまたはピリジンのような三級アミン塩基の存在下また
は非存在下で、好ましくはトリエチルアミン中で、約０
℃から約50℃の温度で、好ましくは約室温で行うことが
できる。あるいは、保護基は、Schotten−Baumann条件
を用いて容易に結合する。

上記のアミンカップリング反応に続いて、tert−ブト
キシカルボニル保護した生成物には塩化メチレン中のト
リフルオロ酢酸のような当業者等に公知の脱保護法によ
り保護基を除去することができる。

R¹がヒドロキシである一般式Ｉの化合物の製造には、
R¹が（C₁−C₄）アルコキシである一般式Ｉの化合物の分
解が好ましい。

分解反応は、このような転換で知られる多数のいずれ
の手法によっても容易に行うことができる。一般式Ｉの
キナゾリン誘導体の150から175℃での溶融ピリジン塩酸
塩（20−30当量）での処理は、このようなＯ−脱アルキ
ル化に用いることができる。あるいは、反応は、例え
ば、エタンチオール酸ナトリウムのようなアルカリ金属
（C₁−C₄）アルキルスルフィドでのキナゾリン誘導体の
処理、または例えば、ジフェニル燐化リチウムのような
ジアリール燐化アルカリ金属での処理により行うことが
できる。あるいは、分解反応は、例えば、三臭化硼素の
ような三ハロゲン化硼素またはアルミニウムでのキナゾ
リン誘導体の処理により容易に行うことができる。この
ような反応は、好ましくは、反応に不活性な溶媒の存在
下適切な温度で行う。

R¹またはR²が（C₁−C₄）アルキルスルフィニルまたは
（C₁−C₄）アルキルスルホニル基である一般式Ｉの化合
物の製造には、R¹またはR²が（C₁−C₄）アルキルチオ基
である一般式Ｉの化合物の酸化が好ましい。

好適な酸化剤としては、例えば、チオのスルフィニル
および／またはスルホニルへの酸化で業界に知られる薬
剤、例えば、過酸化水素、過酸（３−クロロ過安息香
酸、過蟻酸または過酢酸のような）、ペルオキシ硫酸ア
ルカリ金属（ペルオキシ一硫酸カリウムのような）、三
酸化クロムまたは、白金存在下での酸素ガスがある。酸
化は、通常、できるだけ温和な条件下で、過剰酸化およ
び他の官能基に対するダメージの危険を減らすために必
要とする化学量論量の酸化剤を用いて行う。通常、反応
は、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、テトラヒ
ドロフランまたはtert−ブチルメチルエーテルのような
好適な溶媒中で、例えば、−25から50℃の温度で、便宜
的には15から35℃の範囲である室温またはその近くで行
う。スルフィニル基を有する化合物を必要とする場合、
便宜的には酢酸またはエタノールのような極性溶媒中
で、より温和な酸化剤、例えば、メタ過沃素酸ナトリウ
ムまたはカリウムも用いることができる。（C₁−C₄）ア
ルキルスルホニル基を含有する一般式Ｉの化合物を必要
とする場合、相当する（C₁−C₄）アルキルスルフィニル
化合物および相当する（C₁−C₄）アルキルチオ化合物の
酸化により得ることができると考えられる。

R¹が、（C₂−C₄）アルカノイルアミノもしくは置換
（C₂−C₄）アルカノイルアミノ、ウレイド、３−フェニ
ルウレイド、ベンズアミド、またはスルホンアミドであ
る一般式Ｉの化合物の製造には、R¹がアミノである一般
式Ｉの化合物のアシル化またはスルホニル化が適切であ
る。

好適なアシル化剤としては、例えば、アミノのアシル
アミノへのアシル化で業界で知られる任意の薬剤、例え
ば、ハロゲン化アシル（例えば、塩化もしくは臭化（C₂
−C₄）アルカノイルまたは塩化もしくは臭化ベンゾイ
ル）、アルカン酸無水物または混合無水物（例えば、無
水酢酸または、アルカン酸とハロゲン化（C₁−C₄）アル
コキシカルボニル、例えば塩化（C₁−C₄）アルコキシカ
ルボニルとの適切な塩基の存在下での反応により形成さ
れた混合無水物のような（C₂−C₄）アルカン酸無水物）
がある。R¹がウレイドまたは３−フェニルウレイドであ
る一般式Ｉの化合物の製造に好適なアシル化剤として
は、例えば、シアン酸塩、例えばシアン酸ナトリウムの
ようなシアン酸アルカリ金属塩または、例えばイソシア
ン化フェニルのようなイソシアン酸塩がある。Ｎ−スル
ホニル化は、三級アミン塩基の存在下、適切なハロゲン
化スルホニルまたはスルホニル無水物を用いて行うこと
ができる。通常、アシル化またはスルホニル化は、反応
に不活性な溶媒中で、例えば−30から120℃の範囲の温
度で、便宜的には室温でまたはその近くの温度で行う。

R¹が（C₁−C₄）アルコキシもしくは置換（C₁−C₄）ア
ルコキシであるか又はR¹が（C₁−C₄）アルキルアミノも
しくは置換モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₄）ア
ルキルアミノである一般式Ｉの化合物の製造には、R¹が
ヒドロキシまたはアミノである一般式Ｉの化合物の、適
宜の、好ましくは適切な塩基の存在下でのアルキル化が
好ましい。

適切なアルキル化剤は、好適な塩基の存在下、反応に
不活性な溶媒中で例えば10から140℃の範囲、便宜的に
は室温又はその近くの温度での、例えば、ヒドロキシの
アルコキシもしくは置換アルコキシへのアルキル化、ま
たはアミノのアルキルアミノもしくは置換アルキルアミ
ノへのアルキル化で業界に知られる任意の薬剤、例え
ば、アルキルもしくは置換アルキルハロゲン化物、例え
ば、塩化、臭化もしくは沃化（C₁−C₄）アルキルまたは
塩化、臭化もしくは沃化置換（C₁−C₄）アルキルがあ
る。

R¹がアミノ−、オキシ−、またはシアノ−置換（C₁−
C₄）アルキル置換基である一般式Ｉの化合物の製造に
は、R¹が置換可能な基を持つC₁−C₄）アルキル置換基で
ある一般式Ｉの化合物と適切なアミン、アルコールまた
はシアニドとの好ましくは適切な塩基の存在下での反応
が好ましい。反応は、好ましくは、反応に不活性な溶媒
または希釈剤中で、例えば、10から100℃の範囲の温
度、便宜的には室温又はその近くで行う。

R¹、R²またはR³がカルボキシ置換基またはカルボキシ
基を含む置換基である一般式Ｉの化合物の製造には、そ
れぞれのR¹、R²またはR³が（C₁−C₄）アルコキシカルボ
ニル置換基または（C₁−C₄）アルコキシカルボニル基を
含む置換基である一般式Ｉの化合物の加水分解が好まし
い。

加水分解は、便宜的には、例えば、付随する実施例で
具体的に説明するように水酸化アルカリ金属が仲介する
加水分解のような塩基性条件下で行うことができる。

R¹が、アミノ、（C₁−C₄）アルキルアミノ、ジ−
［（C₁−C₄）アルキル］アミノ、ピロリジン−１−イ
ル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、
４−（C₁−C₄）アルキルピペラジン−１−イルまたは
（C₁−C₄）アルキルチオである一般式Ｉの化合物の製造
には、R¹が置換可能な基である一般式Ｉの化合物と適切
なアミンまたはチオールとの便宜的には適切な塩基の存
在下での反応が好ましい。

反応は、好ましくは、通常、適切な塩基の存在下、反
応に不活性な溶媒または希釈剤中で、例えば、10から18
0℃の範囲、便宜的には100から150℃の範囲の温度で行
う。

R¹が２−オキソピロリジン−１−イルまたは２−オキ
ソピペリジン−１−イルである一般式Ｉの化合物の製造
には、R¹がハロゲン−（C₂−C₄）アルカノイルアミノ基
である一般式Ｉの化合物の適切な塩基の存在下での環化
が都合がよい。

反応は、好ましくは、通常、適切な塩基の存在下、反
応に不活性な溶媒または希釈剤中で、例えば、10から10
0℃の範囲、便宜的には室温またはその近くの温度で行
う。

R¹が、カルバモイル、置換カルバモイル、アルカノイ
ルオキシまたは置換アルカノイルオキシである一般式Ｉ
の化合物の製造には、R¹がヒドロキシである一般式Ｉの
化合物のカルバモイル化またはアシル化が都合がよい。

好適なアシル化剤は、例えば、ヒドロキシアリール部
分のアルカノイルオキシアリールへのアシル化で業界に
知られる任意の薬剤である。例えば、（C₂−C₄）アルカ
ノイルハロゲン化物、（C₂−C₄）アルカノイル無水物ま
たは混合無水物、およびそれらの好適な置換誘導体を、
代表的には適切な塩基の存在下で用いることができる。
あるいは、（C₂−C₄）アルカン酸または適切に置換した
その誘導体を、カルボジイミドのような縮合剤を用い
て、R¹がヒドロキシである一般式Ｉの化合物とカップリ
ングすることができる。R¹がカルバモイルまたは置換カ
ルバモイルである一般式Ｉの化合物の製造には、好適な
カルバモイル化剤は、例えば、代表的には適切な塩基の
存在下でのシアン酸塩またはイソシアン酸アルキルもし
くはアリールである。あるいは、R¹がヒドロキシである
一般式Ｉのキナゾリンのクロル蟻酸塩、スクシンイミド
カーボネートまたはイミダゾロカルボニル誘導体のよう
な適切な中間物質は、例えば、この誘導体をホスゲン
（またはホスゲン同等物）、ジスクシンイミドカーボネ
ートまたはカルボニルジイミダゾールで処理することに
より生成することができる。その結果できた中間物質
を、次いで、適切なアミンまたは置換アミンと反応させ
て所望のカルバモイル誘導体を生成する。

R¹がアミノカルボニルまたは置換アミノカルボニルで
ある一般式Ｉのキナゾリン誘導体の製造には、R¹がカル
ボキシである一般式Ｉのキナゾリンから誘導される適切
な中間物質のアミノリシスが好ましい。

R¹がカルボキシである一般式Ｉの化合物の活性化およ
びカップリングは、当業者等に公知の種々の方法により
実施することができる。好適な方法としては、酸ハロゲ
ン化物、アジ化物、対称もしくは混合無水物としてのカ
ルボキシルの活性化、または所望のアミンとのカップリ
ングのための好ましい反応性の活性エステルが挙げられ
る。このような型の中間物質の例およびその生成物およ
びアミンとのカップリングにおける使用法は、文献、例
えば、M.Bodansky and A.Bodansky,“The Practice of
Peptide Synthesis",Spriger,−Verlag,New York,1984
におおいに見ることができる。

その結果できた一般式Ｉの化合物は、単離し、所望で
あれば、溶媒除去および再結晶またはクロマトグラフィ
ーのような標準法により精製することができる。

上記の反応模式図の出発物質（例えば、アミン類、キ
ナゾリン類、アミン保護基）は、容易に入手可能である
か又は、有機合成の従来法を用いて当業者等により容易
に合成することができる。例えば、2,3−ジヒドロ−1,4
−ベンゾキサジン誘導体の調製は、R.C.Elderfield,W.
H.Todd,S.Gerber,Ch.12 in “Heterocyclic Compound
s",Vol.6,R.C.Elderfield ed.,John Wiley and Sons,In
c.,N.Y.,1957に記載されている。置換2,3−ジヒドロ−
ベンゾチアジニル化合物については、R.C.Elderfield a
nd E.E.Harris,Ch.13 in Volume 6 of the Elderfield
“Heterocyclic Compounds"bookに記載されている。1,
2,3,4−テトラヒドロキノリン類およびそれらのキノリ
ン前駆物質の合成は、例えば、“The Chemistry of Het
erocyclic Compounds",Vol.32,Parts 1,2 and 3,G.Jone
s,ed.,John Wiley and Sons,N.Y.1977に記載されてい
る。アルキルおよびアリール−置換1,2,3,4−テトラヒ
ドロキノリン類は、代表的には、MeOH中のPt₂O／H_2(g)
を用いた適切に置換したキノリン類の接触水素添加によ
り（例えば、M.Honel and F.W.Vierhapper,J.Chem.So
c.,Perkin I 1980,1933−1939の手法により）調製し
た。置換した2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ
（ｂ）アゼピン類の合成は、G.R.Proctor,Ch.II,Vol.4
3,“The Chemistry of Heterocyclic Compounds",Part
I,A.Rosowsky,ed.,Wiley Interscience,N.Y.1984に記載
されている。それぞれ相当する2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−ベンゾ［ｂ］アゼピン類および1,2,3,4,5,6−ヘ
キサヒドロ−１−ベンゾ−［ｂ］アゾシン類に容易に還
元される特定の置換2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベン
ゾ［ｂ］アゼピン−２−オン類および1,2,3,4,5,6−ヘ
キサヒドロ−１−ベンゾ−［ｂ］アゾシン−２−オン類
は、E.C.Homing等,J.Am.Chem.Soc.74,5153（1952），お
よびR.Huisgen等,Liebigs Ann.Chem.586,30（1954）に
記載されている。

更に、反応模式図Ｉおよび生成物（そこから類似する
ことのできる）と関連した以下の一般的説明は、インド
リンを基礎におくアミン類の調製の更なる助けとして提
供するものである。

従って、模式図Ｉによれば、所望の一般式II、III、I
VまたはＶのインドリンを基礎に置く化合物は、相当す
る一般式IXのインドールを基礎を置く化合物（点線の環
は、一般式III、IVおよびＶの融合した一環式および二
環式部分を指す）の還元により容易に調製することがで
きる。

通常、非プロトン性R²またはR³置換基を持つ一般式IX
の化合物は、ジエチルエーテルのようなエーテル性溶媒
中のZnBH₄（W.J.Gensler等,J.Am.Soc.82,6074−6081（1
960）によりZnCl₂およびNaBH₄から調製した）で、約10
℃から約40℃の温度、好ましくは室温で処理する。この
ような処理については、H.Korsuki等.,Heterocycles 2
6,1771−1774（1987）に記載されている。あるいは、一
般式IXの化合物は、溶媒の非存在下またはテトラヒドロ
フランのような溶媒の存在下、約10℃から約30℃の温度
で、好ましくは室温で、ボラン／ピリジン複合体（また
は他のボラン／三級アミン複合体）で処理し、続いて混
合物を塩酸、トリフルオロ酢酸または酢酸のような酸で
処理して一般式II、III、IVまたはＶの化合物を得る。

ｐが１または２である一般式IXの所望の化合物は、フ
ィッシャーインドール合成またはその変法（“The Fisc
her Indole Synthesis",B.Robinson,Wiley Interscienc
e,N.Y.,1982;あるいはU.Pindur,R.Adam,J.Het.Chem.25,
1−８（1988）およびその中の参考文献）を介して適切
な一般式XIVの化合物から調製することができる。

ｐがゼロである一般式IXのインドール類は、代表的に
は、一般式XIIアニリン型の化合物から２つの経路のい
ずれか：一般式Ｘの化合物または一般式XIの化合物を介
して調製することができる。しかしながら、一般式XIの
化合物を介する経路は、ニトロまたはカルボアルコキシ
置換インドール類の調製には好ましくない。

従って、所望の一般式IXの化合物は、適切な一般式Ｘ
の化合物（例えば、イサチン類、オキインドール類）か
ら還元により、または適切な一般式XIの化合物から還元
環化を介して調製することができる。通常、一般式Ｘの
化合物は、テトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒
中のボランで、約０℃から約30℃の温度で、好ましくは
室温で処理する。通常、一般式XIの化合物は、ジオキサ
ンのようなエーテル性溶媒中の水素化硼素ナトリウム
で、約20℃から約100℃の温度で、好ましくは還流温度
で処理する。

所望の一般式Ｘのイサチン化合物は、適切な一般式XI
Iの化合物から抱水クロラールおよびヒドロキシルアミ
ンとの組み合わせ、続いて酸が触媒する環化（このよう
な方法は、Org.Syn.,Coll.Vol.1,327−330から応用す
る）により調製することができる。

所望の一般式XIの化合物は、適切な一般式XIIの化合
物からルイス酸が触媒するオルト−アシル化により調製
することができる。代表的調製は、T.Sugasawa等,J.Or
g.Chem.44（４）,578−586（1979）から応用する。通
常、一般式XIIの化合物は、代表的にはキシレン、トル
エンまたはクロロベンゼンのような芳香族溶媒中で、塩
化アルミニウムのような補助酸触媒および三塩化硼素の
存在下、約50℃から約還流温度で２−クロロアセトニト
リルと反応させる。

所望の一般式XIIのアミノ芳香族化合物は、適切な相
当するニトロ芳香族化合物から種々の還元方法（上記で
示したような）により調製することができる。

あるいは、所望の一般式II、III、IVまたはＶのイン
ドールに基礎を置く化合物のあるものは、上記のインド
ールに基礎を置く他の化合物から、一般式Ｉのキナゾリ
ン部分との組み合わせに先立つ更なる修飾により調製す
ることができる。

例えば、適切に置換した所望の５−ヒドロキシインド
ールは、相当するインドリン類から、H.J.Teuber and
G.Staiger,Chem.Ber.89,489−508（1956）の手法の応用
によるヒドロキシル化、続いて相当する５−ヒドロキシ
インドリンを達成する還元により調製することができ
る。通常、水性燐酸緩衝液中のニトロソジスルホン酸カ
リウムを、約０℃から約25℃の温度で中性のpHでアセト
ン中の適切に置換したインドリンに加えて、５−ヒドロ
キシインドール誘導体を得、これを、次にボラン／ピリ
ジン／水性HClで還元して５−ヒドロキシインドリンを
得ることができる。

適切に置換した所望のブロモインドリン類（例えば、
４−または６−位で）は、相当するインドリン類から、
Y.Miyake and Y.Kikugawa,J.Het.Chem.20,349−352（19
83）によって述べられた手法に類似した臭素化により調
製することができる。この手法は、他のより大きい環
（例えば、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン類、2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−ベンゾ［ｂ］アゼピン類および1,
2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゾシン類、
特に5/7、6/8および7/9−位の）の臭素化にも用いるこ
とができる。通常、適切に置換したインドリンを、強酸
条件下、硫酸銀のようなハロフィルの存在下、０℃から
25℃で臭素と反応させる。

更に、３−アルキル置換基を有する又は有さない特定
のインドリン類は、ドイツ特許出願DE 3424900A1により
適切な２−（２−ハロフェニル）アルキルアミン類から
容易に調製することができる。

更に、ヒドロキシアルキルインドリン類は、例えば、
E.J.Corey等,J.Am.Chem.Soc.92（８）,2476−2488（197
0）により、適切なカルボン酸またはそのエステルの還
元により調製することができる。

適切に置換した所望のアルキル、アルケニルまたはア
リル位置置換したインドール類は、K.Tamao等,Bull.Che
m.Soc.Japan49,1958−1969（1976）により述べられた定
法に類似したニッケル−ホスフィンが触媒するグリニャ
ール付加を介し、相当するトリアルキルシリル−保護４
−、５−または６−ハロインドリン類から調製すること
ができる。通常、インドリンは、三級アミンの存在下、
ハロゲン化溶媒中のtert−ブチルジメチルシリルトリフ
ラートとの反応によりＮ−保護される。Ｎ−シリル化ハ
ローインドリンを、次いで、好適なニッケル−ホスフィ
ン複合体、代表的には［Ni（dppe）Cl₂］の存在下、エ
ーテル性溶媒中の適切なアルキル、アルケニルまたはア
リル位置グリニャールと反応させる。次いで、トリフル
オロ酢酸の痕跡を含有するメタノール、またはTHFのよ
うな適切な溶媒中のフッ化物陰イオンでの処理は、所望
のインドリン生成物を遊離する。

更に、所望の置換アルケニル−またはアルキニル−イ
ンドリン類は、例えば、V.N.Kalinin,Synthesis1991,41
3−432により概説された参考文献により、適切な４−、
５−、６−または７−ハロインドリンのパラジウムが触
媒するビニル化またはアルキニル化により調製すること
ができる。例えば、アルキニルインドリン類には、通
常、ジエチルアミン中の相当するブロモ−またはヨード
インドリンを、触媒量のCuIおよびPd（PPh₃）₄の存在
下、還流で、アルキル−、適切に置換したアルキル、ま
たはトリメチルシリルアセチレンで処理する。

更に、本明細書で提供された非限定の例に加え、中間
物質として有用な種々のインドリン類、インドール類、
オキシンドール類およびイサチン類の調製は、“Heteoc
yclic Compounds with Indole and Carbazole System
s",W.C.Sumpter and F.M.Miller,in Vol.8 of “The Ch
emistry of Heterocyclic Compounds"Series,Interscie
nce Publishers Inc.,N.Y.,1954およびそれらに含まれ
る参考文献で更に述べられている。

特定の一般式Ｉのキナゾリン類は、例えば、水和型の
ような非溶媒和型ならびに溶媒和型で存在することがで
きる。本発明が、過増殖疾患に対する活性を有するこの
ような全ての溶媒和ならびに非溶媒和型を包含すること
は当然のことである。

本発明のキナゾリン誘導体の薬学的に許容される好適
な塩は、例えば、十分に塩基性である本発明のキナゾリ
ン誘導体の酸付加塩、例えば、無機または有機酸、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、クエン
酸、乳酸またはマレイン酸との例えば酸付加塩である。
更に、十分に酸性である本発明のキナゾリン誘導体の薬
学的に許容される好適な塩基付加塩は、アルカリ金属
塩、例えばリチウム、ナトリウムもしくはカリウム塩；
アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネ
シウム塩；アンモニウム塩；または生理的に許容される
陽イオンを生ずる有機塩基との塩、例えばメチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、
モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）ア
ミンとの塩である。このような全ての塩は、本発明の範
囲内にあり、従来法により調製することができる。例え
ば、適宜、水性、非水性または部分的に水性媒体のいず
れかの中で、通常化学量論比で、酸性および塩基性物質
を接触させることにより単純に調製することができる。
塩は、適宜、濾過により、非溶媒、好ましくはエーテル
性または炭化水素溶媒を用いた沈殿続いて濾過により、
溶媒の蒸発により、または水溶液の場合凍結乾燥により
いずれかで回収する。

一般式Ｉの化合物のあるものは、不整炭素原子を含
む。ジアステレオマーの混合物は、それ自身公知の方法
により、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分
別結晶により、物理的化学的差異に基づき個々のジアス
テレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適
切な光学的に活性な化合物（例えば、アルコールまたは
酸）との反応により鏡像異性体混合物をジアステレオマ
ーの混合物に変換し、ジアステレマーを分離し、個々の
ジアステレオマーを、相当する純粋な鏡像異性体に変換
する（例えば加水分解する）ことにより分離することが
できる。あるいは、鏡像異性体は、ジアステレオマーの
塩として分別結晶により分割することができる。ジアス
テレオマーおよび鏡像異性体を含むこのような全ての異
性体は、本発明の一部であると考えられる。

本発明の化合物は、上皮成長因子受容体（EGFR）、er
bB2、HER3、またはHER4のような癌遺伝子および癌原遺
伝子蛋白チロシンキナーゼのerbB族の効能ある阻害剤で
あり、従って、全てが、哺乳類、特にヒトにおける抗増
殖剤（例えば、抗癌剤）としての治療用途に応用され
る。特に、本発明の化合物は、種々の良性または悪性ヒ
ト腫瘍（腎性、肝臓、腎臓、膀胱、胸部、胃、卵巣、結
腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰、甲状腺、肝癌、肉
腫、グリア芽細胞腫、種々の頭頚部腫瘍）および皮膚
（例えば、乾せん）または前立腺（例えば、BPH）の良
性増殖症のような他の非癌性増殖異常の治療のための治
療薬または予防薬である。良性疾患に対するこのような
活性は、J.Invest.Dermatol.98,296−301（1992）に記
載されているような標準アッセイにより測定することが
できる。更に、本発明のキナゾリンが、ある範囲の白血
病およびリンパ球悪性に対する活性を有することが予期
される。

また、一般式Ｉの化合物は、抗−EGFR抗体の中和およ
び従来の化学療法薬間で観察される実質的共力（J.Base
lga等,J.Nat.Cancer Inst.85,1327−1333（1993））に
基づき、用量およびスケジュール依存様式における従来
の癌化学療法および放射線療法に対する応答を高める。

また、一般式Ｉの化合物は、活性が一般式Ｉの薬物に
より阻害される種々の蛋白チロシンキナーゼに関連した
変型発現、配位子／受容体相互作用、活性化またはシグ
ナル事象が関連する更なる疾患の治療に有用であること
が期待される。

このような疾患としては、erbBチロシンキナーゼの変
型機能、発現、活性化またはシグナリングが関連する神
経、グリア、星状細胞、視床下部、ならびに他の腺、マ
クロファージ、上皮、間質および割腔の性質のそれが挙
げられる。更に、一般式Ｉの化合物は、一般式Ｉの化合
物により阻害される特定されたおよびまだ特定されてい
ないチロシンキナーゼの両方を巻き込む炎症性、血管原
性および免疫学的疾患に治療の有効性を有する。

受容体チロシンキナーゼ（従って、引き続く増殖応
答、例えば、癌）を阻害するこれらの化合物のインビト
ロ活性は、下記に詳述するような手法により測定するこ
とができる。

一般式Ｉの化合物のインビトロの活性は、対照と相対
した試験化合物による上皮成長因子受容体キナーゼによ
るチロシン上の外因性基質（例えば、Lys₃−ガストリン
またはポリGluTyr（4:1）のランダムコポリマー（I.Pos
ner等,J.Biol.Chem.267（29）,20638−47（1992））の
燐酸化の阻害量により測定することができる。アフィニ
ティー精製した可溶性のヒトEGF受容体（96ng）を、G.
N.Gill.W.Weber,Methods in Enzymology 146,82−88
（1987）の手法によりA431細胞（American Type Cultur
e Collection,Rockville,MD）から得、燐酸化緩衝液＋
バナジウム酸塩（PBV:50mMのHEPES、pH7.4;125mMのNaC
l;24mMのMgCl₂;100μＭのオルトバナジウム酸ナトリウ
ム）中のEGF（２μg/ml）、全容量10μｌが入ったマイ
クロ遠心チューブで室温で20−30分間プレインキュベー
トする。DMSOに溶解した試験化合物を、PBVに希釈し、1
0μｌをEGF受容体/EGF混合物と混合し、30℃で10−30分
間インキュベートする。燐酸化反応は、20μｌ³³P−ATP
/基質混合物（120μＭのLys3−ガストリン（アミノ酸の
一文字コード配列、KKKGPWLEEEEEAYGWLDF）、50mMのHep
es pH7.4、40μＭのATP、２μCiγ−［³³P］−ATP）のE
GFr/EGF混合物への添加により開始し、室温で20分間イ
ンキュベートする。反応は、10μｌの停止溶液（0.5Mの
EDTA、pH8;2mMのATP）および６μｌの2NのHClの添加に
より停止する。チューブを14,000RPMで４℃で10分間遠
心分離する。各チューブから得た35μｌの上澄を、2.5c
mの円形ワットマン濾紙P81上にピペットでのせ、塊を、
１回洗浄当たり１リットルの５％酢酸中で４回洗浄し、
次いで、風乾する。これは、濾紙への基質の結合が洗浄
により遊離のATPを失くした状態に帰する。取り込んだ
［³³P］は、液体シンチレーションカウンティングによ
り測定する。基質（例えば、Lys₃−ガストリン）の非存
在下での取り込みは、バックグラウンドとして全ての値
から差し引き、パーセント阻害を、試験化合物を含まな
い対照と相対して算定する。

一般式Ｉの化合物のインビボの活性は、対照と相対し
た試験化合物による腫瘍成長の阻害量により測定するこ
とができる。種々の化合物の腫瘍成長阻害作用は、わず
かに変法したCorbett,T.H.等，“Tumor Induction Rela
tionships in Development of Transplantale Cancers
of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays,with
a Note on Carcinogen Structure",Cancer Res.,35,243
4−2439（1975）およびCorbett,T.H.等，“A Mouse Col
on−tumor Model for Experimental Therapy",Cancer C
hemother.Rep.(Part 2)",5,169−186（1975）の方法に
より測定する。0.10mlのPRMI 1640に懸濁した、培養し
た対数増殖期の1x10⁶個の腫瘍細胞（ヒトMDA−MB−468
乳癌またはヒトHN5頭頚部癌細胞）の皮下注射により左
側腹部に腫瘍を誘導する。腫瘍が明白になる（直径２−
3mm）のに十分な時間が経過後、試験動物（無胸腺マウ
ス）を、化合物（代表的には50から100mg/mlの濃度でDM
SOに溶解続いて0.9％の食塩水中の0.1％PluronicP105
中に1:9で希釈することにより処方した）で、腹腔内（i
p）または経口（po）経路投与により連続５日間１日２
回（即ち12時間毎）に処理する。腫瘍成長阻害を測定す
るために、交差した２つの直径をVemierカリパスでミリ
メーターの単位で測定し、Geran,R.I.等，“Protocols
for Screening Chemical Agents and Natural Products
Against Animal Tumors and Other Biological System
s",Third Edition,Cancer Chemother.Rep.，3,1−104
（1972）の方法による式：腫瘍の重量（TuW）＝（長さ
ｘ［幅］²）/2を用いて腫瘍の大きさを算定する。結果
は、式：阻害（％）＝（TuW_control−TuW_test（／TuW
_controlX100％によりパーセント阻害として表す。側腔
部位の腫瘍接種は、種々の化学療法薬にとって再現性の
ある用量／応答作用を提供し、測定方法（腫瘍の直径）
は、腫瘍成長率を評価する信頼できる方法である。

本発明の化合物の投与は、本化合物の作用部位（例え
ば、癌細胞）への送達を可能にするいかなる方法も介す
ることができる。これらの方法としては、経口経路、十
二指腸内経路、非経口注射（静脈、皮下、筋肉内、血管
内または輸液を含む）、局所投与等が挙げられる。

本発明の化合物の投与する量は、当然のことながら、
治療される患者、疾患の重症度、投与方法および処方す
る医師の診断に依存する。しかしながら、効果的な投与
量は、１回量または分割した量で約0.1−100mg/kg、好
ましくは１から35mg/kgの範囲である。平均70kgのヒト
にとっては、これは、0.05から7g/日、好ましくは0.2か
ら2.5g/日になる。局所投与（例えば、乾せんには）に
は、好適な処方には、本発明の化合物0.01％から５％、
好ましくは0.05％から0.5％が含まれる。好ましくは、
局所投与は、患部に直接供する。

本発明の医療組成物は、例えば、錠剤、丸剤、散剤、
徐放性処方物、液剤、懸濁剤のような経口投与、滅菌液
剤、懸濁剤もしくは乳剤のような非経口、軟膏もしくは
クリーム剤のような局所投与または坐剤のような経直腸
投与に好適な形態であってもよい。医薬組成物は、正確
な用量の１回投与に好適な単位剤形であってもよい。医
薬組成物は、従来の医薬担体または医薬品添加物およ
び、有効成分として本発明による化合物を含有する。更
に、他の医薬品または薬物、担体、アジュバント等を含
有することができる。

本発明による非局所投与用医薬組成物は、本化合物0.
1％−95％、好ましくは１％−70％を含有することがで
きる。いずれにしても、投与する組成物または処方物
は、治療する患者の症状、即ち、増殖異常を、治療中に
緩和または抑えるのに効果的な量で本発明による化合物
を含有する。

例示的非経口投与形態としては、滅菌水性溶液中の本
発明による一般式Ｉの化合物の液剤または懸濁剤が挙げ
られ、例えば、水性プロピレングリコールまたはデキス
トロース溶液を用いる。このような剤形は、所望であれ
ば、適切に緩衝化することができる。

好適な医薬担体としては、不活性な希釈剤または賦形
剤、水および種々の有機溶媒が挙げられる。これらの医
薬組成物は、所望であれば、着香剤、結合剤、医薬品添
加物等のような更なる成分を含有することができる。従
って、経口投与には、デンプン、アルギン酸および特定
の複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤、白糖、ゼラチン
およびアラビアゴムのような結合剤と共にクエン酸のよ
うな種々の医薬品添加物を含有する錠剤を用いることが
できる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫
酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は、しばしば
錠剤化目的に有用である。また、同様の型の固形組成物
も、軟および硬ゼラチンカプセルに充填するのに用いる
ことができる。従って、好ましい材料としては、乳糖お
よび高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水
性懸濁剤またはエリキシル剤を経口投与に所望である場
合、その中の必須の有効成分を、水、エタノール、プロ
ピレングリコール、グリセリンもしくはそれらの組み合
わせのような希釈剤と共に、種々の甘味剤もしくは着香
剤、着色剤もしくは染料および、所望であれば、乳化剤
もしくは懸濁化剤と組み合わせることができる。

一定量の有効成分を含有する種々の医薬組成物を調製
する方法は、当業者等に公知であるか又は本開示に照ら
して明白であろう。例えば、Remington's Pharmaceutic
al Sciences.,Mack Publishing Company,Easter,Pa.,15
th Edition（1975）参照。

上記の抗癌治療は、唯一の治療法として供することも
できるし、又は本発明のキヤゾリン誘導体に加えて１つ
以上の他の抗腫瘍物質または放射線療法を含むこともで
きる。このような連携治療は、個々の治療成分の同時、
連続、周期的または分離服用を通じて達成することがで
きる。

本発明は、本明細書で示し説明した特定の態様に限定
されるものではなく、以下の特許請求の範囲により明ら
かにされるようなこの新規な概念の精神および範囲から
離れることなく種々の変形および改変を為すことができ
るのは当然のことである。

実施例 Brownlee RP−8 Newguardプレカラム（７ミクロン、
3.2mmx15mm、Applied Biosystems Inc.サンホセ、CA951
34から入手可能）に先導されるPerkin−Elmer Pecosphe
re3x3Cカートリッジカラム（3mmx3cm、C18;Perkin El
mer Corp.,ノルウォーク、CT06859から入手可能）（そ
の両方を予めpH4.50、200mMのNH₄OAc緩衝液中で平衡に
した）上に、水混和性溶媒に溶解した試料を注入するこ
とにより分析用逆相HPLC（anal.RP18−HPLC）を実施し
た。０−100％のMeCN/pH4.50、200mMのNH₄OAcの直線勾
配を用い、3.0ml/分の流速で10分にわたり試料を溶出し
た。Diodeアレイ検出器を用い240−400nmの範囲にわた
ってクロマトグラムを生じた。

12mHP−１カラム（200μMi.d.）を具備したHewlett P
ackard Instrument（5890SeriesII）上でガスクロマト
グラフィー−質量分析を行った。5971Series Mass Sele
ctive Detectorの使用を介し、He（ｇ）キャリアガスを
用い18℃／分の加熱速度で133℃（０−0.10分）から310
℃の温度勾配を用いてピーク検出しながら成分を分離し
た。

実施例１４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−7,8−ジヒドロ−［1,4］ジオキシノ［2,3−
ｇ］キナゾリン i−PrOH（3ml）中の６−クロロインドリン（52mg、0.
339ミリモル）およびピリジン（23.3mg、0.294ミリモ
ル）に、４−クロロ−6,7−（エチレンジオキシ）キナ
ゾリン（65mg、0.294ミリモル）を加えた。混合物を乾
燥N_2(g)下で16時間還流加熱し、次いで真空で濃縮し
た。残分をCHCl₃および飽和水性NaHCO₃に分配し、有機
相を食塩水で洗浄し、Na₂SO_4(s)上で乾燥し、真空で濃
縮した。残分を、30％アセトン／ヘキサン類を用いシリ
カ上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて84mgの４
−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−イ
ル）−7,8−ジヒドロ−［1,4］ジオキシノ［2,3−ｇ］
キナゾリンをその遊離塩基（融点209−211℃;GC/MS:339
（M⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:5.02分）として得た。

実施例２４−（６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１
−イル）−6,7−ジメトキシ−キナゾリン乾燥i−PrOH（10ml）中の６−フルオロインドリン（2
74mg、1.0ミリモル）に、４−クロロ−6,7−ジメトキシ
−キナゾリン（225mg、10ミリモル）を加えた。混合物
を乾燥N_2(g)下で16時間還流し、次いで溶媒を真空で除
去した。残分をCHCl₃および1MのNaOHに分配し、有機相
を食塩水で洗浄し、Na₂SO_4(s)上で乾燥し、真空で濃縮
した。残分（535mg）を、80％EtOAc/CH₂Cl₂を用いシリ
カ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し４−
（６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−イ
ル）−6,7−ジメトキシ−キナゾリンをその遊離塩基（2
93mg）（GC/MS:325（M⁺）;LC−MS:326（MH⁺）;anal.RP
18−HPLC RT:4.37分）として得た。

そのHCl塩への変換には、この生成物（293mg）を最小
量のCHCl₃／Et₂Oに溶解し、攪拌しながら、Et₂O（1.0m
l）中のHClの1M溶液を滴下した。その結果できた沈殿し
た黄色HCl塩を濾過し、乾燥Et₂Oおよび石油エーテルで
洗浄し、真空で恒量（310mg;M.P.220℃（分解））に乾
燥した。

実施例３４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−6,7−ジメトキシ−キナゾリン乾燥i−PrOH（8ml）中の６−クロロインドリン塩酸塩
（100mg、0.526ミリモル）およびピリジン（0.957ミリ
モル、77μｌ）に、４−クロロ−6,7−ジメトキシ−キ
ナゾリン（107mg、0.478ミリモル）を加えた。混合物を
乾燥N_2(g)雰囲気下で２時間還流し、次いで溶媒を真空
で除去した。残分をCHCl₃および1MのNaOHに分配し、有
機相を食塩水で洗浄し、Na₂SO_4(s)上で乾燥し、真空で
濃縮した。残分（171mg）を、80％EtOAc/CH₂Cl₂を用い
シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−6,7−ジメトキシ−キナゾリンをその遊離塩基
（148mg）（融点229−230℃;LC−MS:342（MH⁺）;anal.R
P 18−HPLC RT:4.38分）として得た。

実施例４４−（2,3−ジヒドロ−インドール−１−イル）−6,7−
ジメトキシ−キナゾリン実施例２に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中のインドリン（２当量）および４−ク
ロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン（10当量）から94
％収率で調製した。（融点162−163℃;LC−MS:308（M
H⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:4.11分）．実施例５ 6,7−ジメトキシ−４−（２−メチル−2,3−ジヒドロ−
インドール−１−イル）−キナゾリン実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の２−メチル−インドリン（1.1当量）
および４−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン（1.0
当量）から91％収率で調製した。（融点154−156.5℃;G
C−MS:321（M⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:4.93分）．実施例６４−（４−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−6,7−ジメトキシ−キナゾリン実施例２に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の４−クロロインドリン（２当量）お
よび４−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン（1.0当
量）から92％収率で調製した。（融点172−179℃（分
解）;LC−MS:342（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:4.60
分）．実施例７４−（3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−１−イル）−6,7
−ジメトキシ−キナゾリン実施例２に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の1,2,3,4−テトラヒドロキノリン（２
当量）および４−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリ
ン（1.0当量）から91％収率で調製した。（融点130−13
1℃;LC−MS:322（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:4.08
分）．実施例８ 6,7−ジメトキシ−４−（６−メチル−3,4−ジヒドロ−
2H−キノリン−１−イル）−キナゾリン実施例２に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の６−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
キノリン（２当量）および４−クロロ−6,7−ジメトキ
シ−キナゾリン（1.0当量）から94％収率で調製した。
（融点147−148℃;LC−MS:336（MH⁺）;anal.RP 18−HPL
C RT:4.51分）．実施例９ 6,7−ジメトキシ−４−（７−トリフルオロメチル−3,4
−ジヒドロ−2H−キノリン−１−イル）−キナゾリン実施例２に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の６−トリフルオロメチル−1,2,3,4−
テトラヒドロキノリン（２当量）および４−クロロ−6,
7−ジメトキシ−キナゾリン（1.0当量）から66％の再結
晶した収率（CHCl₃／ヘキサンから）で調製した。（融
点184−185℃;LC−MS:390（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC R
T:5.10分）．実施例10 ４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−6,7−ジエトキシ−キナゾリン実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の６−クロロ−インドリン（1.1当量）
および４−クロロ−6,7−ジエトキシ−キナゾリン（1.0
当量）から99％の収率で調製した。（融点159−163℃;G
C−MS:369（M⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:5.25分）．実施例11 ７−ブトキシ−４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−イ
ンドール−１−イル）−６−メトキシ−キナゾリン実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の６−クロロ−インドリン（1.1当量）
および７−ブトキシ−４−クロロ−６−メトキシ−キナ
ゾリン（1.0当量）から43％の収率で調製した。（融点1
26−132℃;GC−MS:383（M⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:6.2
2分）．実施例12 6,7−ジメトキシ−４−（６−メチル−2,3−ジヒドロ−
インドール−１−イル）−キナゾリン塩酸塩実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の６−メチル−インドリン（1.1当量）
および４−クロロ−6,7−ジエトキシ−キナゾリン（1.0
当量）から88％の収率で調製した。実施例２に示した手
法により、精製した遊離塩基からHCl塩を得た。（融点2
31−232℃;LC−MS:322（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:4.
32分）．実施例13 6,7−ジメトキシ−４−（４−メチル−2,3−ジヒドロ−
インドール−１−イル）−キナゾリン実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の４−メチル−インドリン（1.1当量）
および４−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン（1.0
当量）から94％の収率で調製した。（融点174−175℃;L
C−MS:322（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:4.85分）．実施例14＆15 6,7−ジメトキシ−４−（シス−2,3−ジメチル−2,3−
ジヒドロ−インドール−１−イル）−キナゾリンおよび
6,7−ジメトキシ−４−（トランス−2,3−ジメチル−2,
3−ジヒドロ−インドール−１−イル）−キナゾリン実施例１に記載のものと同様の手法を用い、i−PrOH
中のシス／トランス−2,3−ジメチル−インドリンの市
販の混合物（1,1当量）および４−クロロ−6,7−ジメト
キシ−キナゾリン（1.0当量）から調製した場合、55−6
5％のEtOAc/ヘキサン類を用いたシリカ上でのフラッシ
ュクロマトグラフィー後、それぞれ65％＆15％の収率で
これらの生成物をラセミ化合物として得た。シス異性
体：融点174−175℃;LC−MS:336（MH⁺）;anal.RP 18−H
PLC RT:5.15分；トンラス異性体:LC−MS:336（MH⁺）;an
al.RP 18−HPLC RT:4.83分．実施例16 ４−（６−ヨード−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−6,7−ジメトキシ−キナゾリン塩酸塩実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の６−ヨード−インドリン（1.1当量）
および４−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン（1.0
当量）から78％の収率で調製した。実施例２に示した手
法により、精製した遊離塩基からHCl塩を得た。（融
点〉230℃;GC/MS:433（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:5.2
0分）．実施例17 ４−（５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１
−イル）−6,7−ジメトキシ−キナゾリン実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の５−フルオロ−インドリン（1.1当
量）および４−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン
（1.0当量）から81％の収率で調製した。（融点190−19
1℃;LC−MS:326（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:4.40
分）．実施例18 ４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−6,7,8−トリメトキシ−キナゾリン実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の６−クロロ−インドリン（1.1当量）
および４−クロロ−6,7,8−トリメトキシ−キナゾリン
（1.0当量）から20％の収率で調製した。（融点139−14
3℃;GC/MS:371（M⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:4.70分）．実施例19 ４−（６−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−インドー
ル−１−イル）−6,7−ジメトキシ−キナゾリン塩酸塩実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の６−ベンジルオキシ−インドリン
（1.1当量）および４−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナ
ゾリン（1.0当量）から80％の収率で調製した。実施例
２に示した手法により、精製した遊離塩基からHCl塩を
得た。（融点249−250℃（分解）;LC−MS:414（MH⁺）;a
nal.RP 18−HPLC RT:5.01分）．実施例20 6,7−ジメトキシ−４−（６−メトキシ−2,3−ジヒドロ
−インドール−１−イル）−キナゾリン塩酸塩実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の６−メトキシ−インドリン（1.1当
量）および４−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン
（1.0当量）から91％の収率で調製した。実施例２に示
したものと同様の手法により、精製した遊離塩基からHC
l塩を得た。（融点246−247℃（分解）;LC−MS:338（MH
⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:4.27分）．実施例21 ４−（６−ブロモ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−6,7−ジメトキシ−キナゾリン塩酸塩実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の６−ブロモ−インドリン（1.1当量）
および４−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン（1.0
当量）から88％の収率で調製した。実施例２に示したも
のと同様の手法により、精製した遊離塩基からHCl塩を
得た。（融点245−248℃（分解）;LC−MS:386,388（M
H⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:4.95分）．実施例22 ４−（５−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−6,7−ジメトキシ−キナゾリン実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の５−クロロ−インドリン（1.1当量）
および４−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン（1.0
当量）から92％の収率で調製した。（融点190−191℃;G
C/MS:3.41（M⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:4.58分）．実施例23 6,7−ジメトキシ−４−（５−メチル−2,3−ジヒドロ−
インドール−１−イル）−キナゾリン実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の５−メチル−インドリン（1.1当量）
および４−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン（1.0
当量）から94％の収率で調製した。（融点180−181℃;G
C/MS:321（M⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:4.37分）．実施例24 １−（6,7−ジメトキシ−キンゾリン−４−イル）−2,3
−ジヒドロ−1H−インドール−２−カルボン酸メチルエ
ステル DL−インドリン−２−カルボン酸メチルエステル（0.
806g、4.55ミリモル）およびピリジン（0.236ml、4.51
ミリモル）を、DMF（10ml）中の４−クロロ−6,7−ジメ
トキシ−キナゾリン（1.01g、4.50ミリモル）の溶液に
加え、混合物を80℃に4.5時間加熱した。抽出仕上げお
よび実施例１におけるようなフラッシュクロマトグラフ
ィー後、生成物を87％の収率で単離した。（融点186−1
89.5℃;LC−MS:366（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:4.28
分）．実施例25 ４−（3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−１−イル）−６
−メトキシ−キナゾリン実施例２に記載のものと同様の方法を用い、この生成
物を、EtOH中の1,2,3,4−テトラヒドロキノリン（２当
量）および４−クロロ−６−メトキシ−キナゾリン（1.
0当量）から59％の収率で調製した。（融点98℃;LC−M
S:292（MH⁺）．実施例26 6,7−ジメトキシ−４−（６−ニトロ−2,3−ジヒドロ−
インドール−１−イル）−キナゾリン実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の６−ニトロ−インドリン（１当量）
および４−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン（1.0
当量）から91％の収率で調製した。（融点275℃（分
解）;GC−MS:352（M⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:4.30
分）．実施例27 ４−（６−ブロモ−５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−イ
ンドール−１−イル）−6,7−ジメトキシ−キナゾリン
塩酸塩実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の５−フルオロ−６−ブロモ−インド
リン（1.1当量）および４−クロロ−6,7−ジメトキシ−
キナゾリン（1.0当量）から68％の収率で調製した。
（融点258℃（分解）;LC−MS:404,406（MH⁺）;anal.RP
18−HPLC RT:5.06分）．実施例28 6,7−ジメトキシ−４−（７−メチル−2,3−ジヒドロ−
インドール−１−イル）−キナゾリン実施例24に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、DMF中の７−メチル−インドリン（１当量）、ピ
リジン（２当量）および４−クロロ−6,7−ジメトキシ
−キナゾリン（1.0当量）から65％の収率で調製した。
（融点146−147℃;GC−MS:321（M⁺）;anal.RP 18−HPLC
RT:4.41分）．実施例29 ［１−（6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−
2,3−ジヒドロ−1H−インドール−２−イル］−メタノ
ール実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の２−ヒドロキシメチル−インドリン
（１当量）および４−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナ
ゾリン（1.0当量）から57％の収率で調製した。（融点1
45.5−147℃;LC−MS:338（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:
4.03分）．実施例30 １−（6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−2,3
−ジヒドロ−1H−インドール−６−イルアミン濃HCl（1ml）を含有するMeOH（10ml）中の6,7−ジメ
トキシ−４−（６−ニトロ−2,3−ジヒドロ−インドー
ル−１−イル）−キナゾリン（0.50g、1.42ミリモル；
実施例26から得た）を、10％Pd−Ｃ（105mg）の存在
下、45psiのH_2(g)下で18時間水素化した。セライトパッ
ドを介した濾過および真空での濾液の濃縮後、残分を10
％i−PrOH/CHCl₃に溶解し、有機相を、飽和NaHCO₃、0.1
MのEDTA二ニトリウムおよび食塩水で連続して洗浄し
た。有機溶液をNa₂SO_4(s)上で乾燥し、濾過し、真空で
濃縮して生成物を黄色固形物（423mg;融点215−217.5
℃;LC−MS:323（MH⁺）;anal.RP−HPLC RT:3.10分）とし
て得た。

実施例31 ４−（６−イソチオシアナート−2,3−ジヒドロ−イン
ドール−１−イル）−6,7−ジメトキシ−キナゾリン CHCl₃（1ml）中のチオカルボニルジイミダゾール（90
mg、0.505ミリモル）溶液に、CH₃CN（8ml）中の１−
（6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−2,3−ジ
ヒドロ−1H−インドール−６−イルアミン（163mg、0.5
06ミリモル；実施例30から得た）溶液を５−10℃で２時
間にわたって滴下した。５℃で４時間攪拌後、溶媒を真
空で除去し、残分をシリカ上でフラッシュクロマトグラ
フィー（１％MeOH/CHCl₃）にかけて115mgのイソチオシ
アナート生成物（融点214−215℃;GC−MS:364（M⁺）;an
al.RP 18−HPLC RT:5.60分）を得た。

実施例32 6,7−ジメトキシ−４−（６−ピロール−１−イル−2,3
−ジヒドロ−インドール−１−イル）−キナゾリン氷酢酸（4ml）中の１−（6,7−ジメトキシ−キナゾリ
ン−４−イル）−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−６
−イルアミン（155mg、0.481ミリモル；実施例30から得
た）に、1,4−ジメトキシ−テトラヒドロフラン（72.3
μｌ、0.558ミリモル）を加えた。混合物を、乾燥N_2(g)
下で４時間90℃に加熱し、真空で濃縮した。残分をCHCl
₃に溶解し、飽和水性NaHCO₃（2x）および食塩水で洗浄
し、有機相をMgSO_4(s)上で乾燥し、真空で濃縮した。残
分をシリカ上でクロマトグラフィー（50％アセトン／ヘ
キサン類）にかけて71mgの６−ピロリル誘導体を得た。
（融点185−186℃;GC−MS:372（M⁺）;anal.RP 18−HPLC
RT:4.60分）．実施例33＆34 6,7−ジメトキシ−４−（トランス−オクタヒドロ−イ
ンドール−１−イル）−キナゾリン＆6,7−ジメトキシ
−４−（シス−オクタヒドロ−インドール−１−イル）
−キナゾリン実施例24に記載のものと同様の手法を用い、標記生成
物を、DMF中のシス／トランス−ペルヒドロインドール
（1.1当量）、トリエチルアミン（1.1当量）および４−
クロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン（1.0当量）から
調製した。溶出液としてEtOAcを用いシリカ上で異性体
を分離して16％のトランス−異性体（融点130−131℃;L
C−MS:314（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:4.05分）およ
び46％のシス−異性体（融点123−124℃;LC−MS:314（M
H⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:3.89分）を得た。

実施例35 ４−（６−ブロモ−７−メチル−2,3−ジヒドロ−イン
ドール−１−イル）−6,7−ジメトキシ−キナゾリン実施例24に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、DMF中の６−ブロモ−７−メチル−インドリン
（1.1当量）および４−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナ
ゾリン（1.0当量）から93％収率で調製した。（融点240
−242℃;LC−MS:400,402（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:
5.13分）。実施例２に記載したものと同様の手法を用い
て塩酸塩を生成した：融点243−244℃。

実施例36 ４−（４−ブロモ−７−メチル−2,3−ジヒドロ−イン
ドール−１−イル）−6,7−ジメトキシ−キナゾリン実施例24に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、DMF中の４−ブロモ−７−メチル−インドリン
（1.1当量）および４−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナ
ゾリン（1.0当量）から70％収率で調製した。（融点223
−225℃;LC−MS:400,402（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:
5.23分）。

実施例37 ４−（６−ブチル−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−6,7−ジメトキシ−キナゾリン実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の６−ｎ−ブチル−インドリン（1.1当
量）および４−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン
（1.0当量）から53％収率で調製した。（融点130−131
℃;GC−MS:363（M⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:5.41分）。

実施例38 6,7−ジメトキシ−４−（６−フェニル−2,3−ジヒドロ
−インドール−１−イル）−キナゾリン実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の６−フェニル−インドリン（1.1当
量）および４−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン
（1.0当量）から61％収率で調製した。（融点175−177
℃;GC−MS:383（M⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:6.03分）。

実施例39 ５−（6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−6,7
−ジヒドロ−5H−［1,3］ジオキソロ［4,5−ｆ］インド
ール実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の6,7−ジヒドロ−5H−［1,3］ジオキ
ソロ［4,5−ｆ］インドール（1.1当量）および４−クロ
ロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン（1.0当量）から93％
収率で調製した。（融点225−228℃（分解）;LC−MS:35
2（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:3.91分）。

実施例40 ４−（６−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−インドール
−１−イル）−6,7−ジメトキシ−キナゾリン実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の６−イソプロピル−インドリン（1.1
当量）および４−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリ
ン（1.0当量）から43％収率で調製した。（融点128−12
9℃;LC−MS:350（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:5.51
分）。

実施例41 6,7−ジメトキシ−４−（６−プロピル−2,3−ジヒドロ
−インドール−１−イル）キナゾリン実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の６−プロピル−インドリン（1.1当
量）および４−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン
（1.0当量）から43％収率で調製した。（融点140−141
℃;LC−MS:350（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:5.73
分）。

実施例42 ４−（６−アジド−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−6,7−ジメトキシ−キナゾリン 80％酢酸／H₂O（8ml）中の１−（6,7−ジメトキシ−
キナゾリン−４−イル）−2,3−ジヒドロ−1H−インド
ール−６−イルアミン（104mg、0.323ミリモル；実施例
30から得た）に、H₂O（200μｌ）中のNaNO₂（35mg、0.3
5ミリモル）を５℃で加えた。５℃で10分攪拌後、H₂O
（200μｌ）中のNaN₃（22mg、0.34ミリモル）溶液を加
え、混合物を22℃に温め、１時間攪拌した。凍結乾燥に
よる溶媒の除去後、残分をEtOAcに溶解し、飽和水性NaH
CO₃（2x）および食塩水で洗浄し、有機相をMgSO_4(s)上
で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残分をシリカ上で
クロマトグラフィー（２％MeOH/CHCl₃）にかけて72mgの
アジ化物を得た。（融点184−186℃（分解）;LC−MS:34
9（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:4.70分）。

実施例43 ［１−（6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−
2,3−ジヒドロ−1H−インドール−５−イル］−（１−
メチル−ヘプチル）−アミン実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の［2,3−ジヒドロ−1H−インドール−
５−イル］−（１−メチル−ヘプチル）−アミン（1.1
当量）および４−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリ
ン（1.0当量）から96％収率で調製した。（融点61−63
℃;GC−MS:434（M⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:6.91分）。

実施例44 6,7−ジメトキシ−４−（５−メトキシ−2,3−ジヒドロ
−インドール−１−イル）−キナゾリンメタンスルホン
酸塩実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の５−メトキシ−インドリン（1.1当
量）および４−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン
（1.0当量）から95％収率で調製した。シリカ上のカラ
ムクロマトグラフィー（45％アセトン／ヘキサン類）の
結果得られた遊離塩基を最小量のCH₂Cl₂に溶解し、CH₂C
l₂中のメタンスルホン酸１当量で処理し、続いて数容量
のエーテルで希釈してメシラート塩を沈殿させ、これ
を、濾過し、真空で乾燥した。（融点285−292℃（分
解）;LC−MS:338（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:3.82
分）。

実施例45 ４−（５−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−インドー
ル−１−イル）−6,7−ジメトキシ−キナゾリン実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の５−ベンジルオキシ−インドリン
（1.1当量）および４−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナ
ゾリン（1.0当量）から90％収率で調製した。（融点181
−182℃;LC−MS:415（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:4.78
分）。

実施例46 6,7−ジメトキシ−４−（６−ピロリジン−１−イル−
2,3−ジヒドロ−インドール−１−イル）−キナゾリン DMF（4ml）中の１−（6,7−ジメトキシ−キナゾリン
−４−イル）−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−６−
イルアミン（103mg、0.320ミリモル；実施例30から得
た）に、1,4−ジブロモ−ブタン（42μｌ、0.352ミリモ
ル）およびピリジン（34μｌ、0.64ミリモル）を加え、
混合物を、N_2(g)下で36時間110℃に加熱した。混合物
を、飽和水性NaHCO₃で希釈し、EtOAc/Et₂O（1:1）で抽
出し、有機相を水および食塩水で洗浄し、NaSO_4(s)上で
乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残分をシリカ上でク
ロマトグラフィー（４％MeOH/CHCl₃）にかけて20mgの生
成物を得た。（融点198−205℃（分解）;GC−MS:376（M
⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:5.05分）．実施例47 ４−（６−クロロ−５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−イ
ンドール−１−イル）−6,7−ジメトキシ−キナゾリン
メタンスルホン酸塩６−クロロ−５−フルオロ−インドリ（157mg、0.915
ミリモル）、ピリジン（48μｌ）および４−クロロ−6,
7−ジメトキシ−キナゾリン（210mg、0.895ミリモル）
を、N_2(g)下、Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オン（2m
l）中で36時間120℃に加熱した。混合物をEtOAcおよび
飽和水性NaHCO₃に分配し、有機相を水および食塩水で数
回洗浄し、MgSO_4(s)上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し
た。残分を、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィー
にかけ40％アセトン／ヘキサン類を用いて生成物（90m
g）を溶出し、これを、実施例44に記載のようなメタン
スルホン酸塩に変換した。（融点261−264℃;LC−MS:36
0（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:4.31分）．実施例48 １−（6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−2,3
−ジヒドロ−1H−インドール−５−オールメタンスルホ
ン酸塩実施例１に記載のものと同様の手法を用い（実施例44
に記載のそれと類似したメタンスルホン酸塩へ変換し
て）、この生成物を、i−PrOH中の５−ヒドロキシ−イ
ンドリン（1.1当量）および４−クロロ−6,7−ジメトキ
シ−キナゾリン（1.0当量）から90％の収率で調製し
た。（融点245−250℃（分解）;LC−MS:324（MH⁺）;ana
l.RP 18−HPLC RT:2.76分）。

実施例49 １−（6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−６
−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−５−オー
ルメタンスルホン酸塩実施例１に記載のものと同様の手法を用い（実施例44
に記載のそれと類似したメタンスルホン酸塩へ変換し
て）、この生成物を、i−PrOH中の５−ヒドロキシ−６
−メチル−インドリン（1.1当量）および４−クロロ−
6,7−ジメトキシ−キナゾリン（1.0当量）から45％の収
率で調製した。（遊離塩基：融点230℃；塩：融点290℃
（分解）;LC−MS:338（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:3.1
1分）．実施例50 ４−（6,7−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−１
−イル）−6,7−ジメトキシ−キナゾリンメタンスルホ
ン酸塩実施例47に記載のものと同様の手法を用い（実施例44
に記載のそれと類似したメタンスルホン酸塩へ変換し
て）、この生成物を、Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オ
ン中の6,7−ジメチル−インドリン（1.1当量）および４
−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン（1.0当量）か
ら92％の収率で調製した。（融点232−237℃;GC−MS:33
5（M⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:4.44分）．実施例51 １−（6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ［ｂ］アゼピンメタ
ンスルホン酸塩実施例47に記載のものと同様の手法を用い（実施例44
に記載のそれと類似したメタンスルホン酸塩へ変換し
て）、この生成物を、Ｎ−メチル−ピロリジノン中の2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ［ｂ］アゼピン（1.1
当量）および４−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリ
ン（1.0当量）から92％の収率で調製した。（融点218.2
−218.6℃;LC−MS:336（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:4.
46分）．実施例52 6,7−ジメトキシ−４−（５−ニトロ−2,3−ジヒドロ−
インドール−１−イル）−キナゾリン実施例47に記載のものと同様の手法を用い、付加物
を、Ｎ−メチル−ピロリジノン中の５−ニトロ−インド
リン（1.1当量）および４−クロロ−6,7−ジメトキシ−
キナゾリン（1.0当量）から42％の収率で単離した。
（融点245−249℃（分解）;LC−MS:353（MH⁺）;anal.RP
18−HPLC RT:3.95分）．実施例53 ４−（５−アジド−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−6,7−ジメトキシ−キナゾリン 80％AcOH/H₂O（10ml）中の１−（6,7−ジメトキシ−
キナゾリン−４−イル）−2,3−ジヒドロ−1H−インド
ール−５−イルアミン（155mg、0.481ミリモル；実施例
83から遊離塩基として得た）の溶液を、実施例42に記載
のものと同様の手法を用いて処理してアジ化物誘導体を
47％の単離収率で得た。（融点159−165℃（分解）;LC
−MS:349（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:4.93分）．実施例54 ６−クロロ−１−（6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４
−イル）−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−５−オー
ルメタンスルホン酸塩実施例１に記載のものと同様の手法を用い（実施例44
に記載のそれと類似したメタンスルホン酸塩へ変換し
て）、この生成物を、i−PrOH中の６−クロロ−５−ヒ
ドロキシ−インドリン（1.1当量）および４−クロロ−
6,7−ジメトキシ−キナゾリン（1.0当量）から49％の収
率で調製した。（融点268−275℃;LC−MS:358（MH⁺）;a
nal.RP 18−HPLC RT:3.45分）．実施例55 １−（6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−７
−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−５−オー
ルメタンスルホン酸塩実施例１に記載のものと同様の手法を用い（実施例44
に記載のそれと類似したメタンスルホン酸塩へ変換し
て）、この生成物を、i−PrOH中の５−ヒドロキシ−７
−メチル−インドリン（1.1当量）および４−クロロ−
6,7−ジメトキシ−キナゾリン（1.0当量）から73％の収
率で調製した。（融点145−146℃（分解）;LC−MS:338
（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:3.20分）．実施例56 １−（6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−6,7
−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−５−オ
ール塩酸塩実施例47に記載のものと同様の手法を用い（実施例２
で概説したようなHCl塩へ変換して）、この生成物を、
Ｎ−メチル−ピロリジノン中の５−ヒドロキシ−6,7−
ジメチル−インドリン（1.1当量）および４−クロロ−
6,7−ジメトキシ−キナゾリン（1.0当量）から40％の収
率で調製した。（融点207−209℃（分解）;LC−MS:352
（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:3.48分）．実施例57 ４−（5,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１
−イル）−6,7−ジメトキシ−キナゾリン酢酸塩実施例47に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、Ｎ−メチル−ピロリジノン中の5,7−ジクロロ−
インドリン（1.1当量）および４−クロロ−6,7−ジメト
キシ−キナゾリン（1.0当量）から16％の収率で調製し
た。この生成物を、10から60％のCH₃CN/pH4.5、50mMのN
H₄OAc勾配を用いた調製用RP（C18）−HPLC、続く凍結乾
燥によりその酢酸塩として単離した。（融点228−232.5
℃;LC−MS:376（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:5.20
分）．実施例58 ４−（６−クロロ−５−ニトロ−2,3−ジヒドロ−イン
ドール−１−イル）−6,7−ジメトキシ−キナゾリン実施例47に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、Ｎ−メチル−ピロリジノン中の６−クロロ−５−
ニトロ−インドリン（1.1当量）および４−クロロ−6,7
−ジメトキシ−キナゾリン（1.0当量）から24％の収率
で調製した。（融点276−278℃;LC−MS:387（MH⁺）;ana
l.RP 18−HPLC RT:4.48分）．実施例59 ６−クロロ−１−（6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４
−イル）−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−５−イル
アミン塩酸塩 10％Pd−Ｃ（21mg）を含有するTHF（5ml）中の４−
（６−クロロ−５−ニトロ−2,3−ジヒドロ−インドー
ル−１−イル）−6,7−ジメトキシ−キナゾリン（150m
g、0.386ミリモル；実施例58から得た）40℃に、H₂O
（0.5ml）中のNaH₂PO₂・H₂O（490mg、3.86ミリモル）を
20分にわたって滴下した。混合物を40℃で５時間攪拌し
た。セライトを介した濾過による触媒の除去および真空
での濃縮後、残分を10％i−PrOH/CHCl₃に溶解し、飽和
水性NaHCO₃および食塩水で洗浄し、Na₂SO_4(s)上で乾燥
し、濾過し、真空で濃縮して121mg（90％）の生成物を
得、これを、実施例２で概説したようなHCl塩に変換し
た。（融点223−228℃;LC−MS:357（MH⁺）;anal.RP 18
−HPLC RT:3.68分）．実施例60 ４−（４−ブロモ−７−メチル−2,3−ジヒドロ−イン
ドール−１−イル）−７−メトキシ−キナゾリン実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の４−ブロモ−７−メチル−インドリ
ン（1.1当量）および４−クロロ−７−メトキシ−キナ
ゾリン（1.0当量）から69％の収率で調製した。（融点1
34−135℃;LC−MS:370,372（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC R
T:5.60分）．実施例61 ４−（６−ブロモ−７−メチル−2,3−ジヒドロ−イン
ドール−１−イル）−７−メトキシ−キナゾリン塩酸塩実施例１に記載のものと同様の手法を用い（実施例２
で概説したようなHCl塩に変換して）、この生成物を、i
−PrOH中の６−ブロモ−７−メチル−インドリン（1.1
当量）および４−クロロ−７−メトキシ−キナゾリン
（1.0当量）から49％の収率で調製した。（融点200−20
5℃（分解）;LC−MS:370,372（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC
RT:5.76分）．実施例62 ７−メトキシ−４−（７−メチル−2,3−ジヒドロ−イ
ンドール−１−イル）−キナゾリン実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の７−メチル−インドリン（1.1当量）
および４−クロロ−７−メトキシ−キナゾリン（1.0当
量）から79％の収率で調製した。（融点157−160℃（分
解）;LC−MS:292（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:4.30
分）．実施例63 ４−（６−ブロモ−５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−イ
ンドール−１−イル）−７−メトキシ−キナゾリン塩酸
塩実施例１に記載のものと同様の手法を用い（実施例２
で概説したようなHCl塩に変換して）、この生成物を、i
−PrOH中の６−ブロモ−５−フルオロ−インドリン（1.
1当量）および４−クロロ−７−メトキシ−キナゾリン
（1.0当量）から74％の収率で調製した。（融点252−25
2℃;LC−MS:374,376（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:5.26
分）．実施例64 ４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−７−メトキシ−キナゾリン塩酸塩実施例１に記載のものと同様の手法を用い（実施例２
で概説したようなHCl塩に変換して）、この生成物を、i
−PrOH中の６−クロロ−インドリン（1.1当量）および
４−クロロ−７−メトキシ−キナゾリン（1.0当量）か
ら82％の収率で調製した。（遊離塩基の融点140−141
℃;HCl塩の融点232−233℃ LC−MS:312（MH⁺）;anal.RP
18−HPLC RT:5.68分）．実施例65 ４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−キナゾリン−７−オール４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１
−イル）−７−メトキシ−キナゾリン（7.596g、24.4ミ
リモル；実施例64から得た遊離塩基）を、170℃の溶融
ピリジン塩酸塩（85g）に５分にわたって数回にわけて
加えた。栓をした混合物を75分間加熱し、次いで、氷／
水（〜600ml）に注ぎいれた。沈殿した固形物を、濾過
し、10％i−PrOH/CHCl₃に溶解し、有機溶液を、飽和水
性NaHCO₃および食塩水で洗浄し、Na₂SO_4(s)上で乾燥
し、濾過し、真空で濃縮して3.14gの生成物を得た。
（融点270−280℃（分解）;LC−MS:298（MH⁺）;anal.RP
18−HPLC RT:4.00分）．実施例66 ４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−７（２−メトキシ−エトキシ）キナゾリン塩酸
塩 DMF（2ml）中の４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−
インドール−１−イル）−キナゾリン−７−オール（12
5mg、042ミリモル；実施例65から得た）に、H₂O（50μ
ｌ）、K₂CO₃（ｓ）（116mg、0.84ミリモル）および水酸
化テトラメチルアンモニウム５水和物（15mg、0.08ミリ
モル）、続いて２−ブロモエチルメチルエーテル（43μ
ｌ、0.46ミリモル）を加えた。更なる量（43μｌ）の２
−ブロモエチルメチルエーテルを加える前に、混合物を
N_2(g)下50℃で24時間攪拌た。50℃での攪拌を更に36時
間継続した後、抽出仕上げおよび、実施例１に記載のそ
れと同様のクロマトグラフィー、続いて実施例２で概説
したようなHCl塩への変換により91mg（61％）の生成物
を得た。

（融点213−216℃（分解）;LC−MS:356（MH⁺）;anal.RP
18−HPLC RT:4.73分）．実施例67 ２−［４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール
−１−イル）−キナゾリン−７−イルオキシ］エタノー
ル塩酸塩 DMF（2ml）中の４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−
インドール−１−イル）−キナゾリン−７−オール（12
5mg、0.42ミリモル；実施例65から得た）に、H₂O（50μ
ｌ）、K₂CO₃（ｓ）（116mg、0.84ミリモル）および水酸
化テトラメチルアンモニウム５水和物（15mg、0.08ミリ
モル）、続いて２−ブロモエタノール（39μｌ、0.46ミ
リモル）を加えた。混合物をN_2(g)下50℃で攪拌し、２
−ブロモエタノール（3x20μｌ）を24時間間隔で加え
た。抽出仕上げおよび、実施例１に記載のそれと同様の
クロマトグラフィー、続いて実施例２で概説したような
HCl塩への変換により76mg（53％）の生成物を得た。
（融点215−217℃;LC−MS:342（MH⁺）;anal.RP 18−HPL
C RT:4.09分）．実施例68 ３−［４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール
−１−イル）−キナゾリン−７−イルオキシ］−プロパ
ン−１−オール塩酸塩 DMF（2ml）中の４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−
インドール−１−イル）−キナゾリン−７−オール（12
5mg、0.42ミリモル；実施例65から得た）に、H₂O（50μ
ｌ）、K₂CO₃（ｓ）（116mg、0.84ミリモル）および水酸
化テトラメチルアンモニウム５水和物（15mg、0.08ミリ
モル）、続いて３−ブロモプロパノール（43μｌ、0.46
ミリモル）を加えた。更なる量（11μｌ）の３−ブロモ
プロパノールを加える前に、混合物をN_2(g)下50℃で24
時間攪拌した。更に、24時間加熱後、抽出仕上げおよ
び、実施例１に記載のそれと同様のクロマトグラフィ
ー、続いて実施例２で概説したようなHCl塩への変換に
より119mg（70％）の生成物を得た。（融点211−223℃
（分解）;LC−MS:356（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:4.4
0分；遊離塩基の融点:137−138℃）．実施例69＆70 ４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−キナゾリン−6,7−ジオールおよび４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−６−メトキシ−キナゾリン−７−オール４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１
−イル）−6,7−ジメトキシ−キナゾリン（1.00g、2.93
ミリモル；実施例３から得た）を、170℃の溶融ピリジ
ニウム塩酸塩（10.14g、88ミリモル）に加えた。混合物
を170℃で0.5−1.0時間（anal.RP−HPLCにより残存する
出発物質が＜５％になるまで）撹拌し、次いで、氷／水
（110ml）に注ぎいれた。沈殿したオレンジ色の固形物
を、濾過により回収し、真空で40℃でCH₃CNを用いたH₂O
の共沸除去により乾燥し、15％i−PrOH/CHCl₃（75ml）
に溶解し、飽和水性NaHCO₃（2x）で洗浄した。有機相を
Na₂SO_4(s)上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残分
（〜800mg）をCHCl₃（60ml）と共にこね、濾過して6,7
−ジオールを回収した（代表的には200mg、94％純度；
更に精製することなく用いた）（M.P.200℃（分解）;LC
−MS:314（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:4.07min.）。濾
液をシリカ上でフラッシュクロマトグラフィー（40から
80％アセトン／CH₂Cl₂）にかけて〜550mgの純粋な６−
メトキシ−キナゾリン−７−オール生成物（融点175℃
（分解）;LC−MS:328（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:4.0
7分）を得た。

実施例71 ４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキ
シ）−キナゾリンメタンスルホン酸塩４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１
−イル）−６−メトキシ−キナゾリン−７−オール（10
0mg、0.305ミリモル；実施例70から得た）を、実施例66
に記載のように２−ブロモエチルメチルエーテルと反応
させ、実施例１に記載のように仕上げて53mgの生成物を
得、これを実施例44に概説したようなメタンスルホン酸
塩に変換した。（融点248℃（分解）;LC−MS:386（M
H⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:4.56分）．実施例72 ４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−6,7−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キ
ナゾリンメタンスルホン酸塩 DMF（4ml）に溶解した４−（６−クロロ−2,3−ジヒ
ドロ−インドール−１−イル）−キナゾリン−6,7−ジ
オール（250mg、0.797ミリモル；実施例69から得た）
に、H₂O（50μｌ）、K₂CO₃（ｓ）（330mg、2.39ミリモ
ル）および水酸化テトラメチルアンモニウム５水和物
（15mg、0.08ミリモル）、続いて２−ブロモエチルメチ
ルエーテル（225μｌ、2.39ミリモル）を加えた。混合
物をN_2(g)下50℃で５時間撹拌し、次いで、実施例１で
述べたように仕上げて131mgの生成物を得、これを、実
施例44で概説したようなメタンスルホン酸塩に変換し
た。（融点185℃（分解）;LC−MS:430（MH⁺）;anal.RP
18−HPLC RT:4.68分）．実施例73＆74 ［４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１
−イル）−６−メトキシ−キナゾリン−７−イルオキ
シ］−酢酸エチルエステルおよび［４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１
−イル）−６−メトキシ−キナゾリン−７−イルオキ
シ］−酢酸リチウム塩 DMF（2ml）中の４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−
インドール−１−イル）−ｂ−メトキシ−キナゾリン−
７−オール（128mg、0.333ミリモル；実施例70から得
た）に、カリウムtert−ブトキシド（THF中の1.0Mを0.3
81ml）続いて数分以内に２−ブロモ酢酸エチル（47μ
ｌ、0.420ミリモル）を加えた。混合物を20℃で16時間
撹拌し、次いで、CHCl₃および５％の水性NaHCO₃に分配
した。有機相を食塩水で洗浄し、Na₂SO_4(s)上で乾燥
し、濾過し、真空で濃縮した。残分をCHCl₃／ヘキサン
から再結晶して30mgのエステルを淡黄色の固形物として
得た。（融点175−176℃;GC−MS:413（M⁺）;anal.RP 18
−HPLC RT:5.34分）．再結晶から得た濾液をMeOH（6ml）およびH₂O（3ml）
に溶解し、LiOH（30mg、0.666ミリモル）を加えた。混
合物を１時間還流加熱し、水相をEt₂OHで洗浄する前に
真空で容量を〜65％に減らした。AcOHを用いて水相のpH
を3.5に調整し、混合物を４℃に冷却して遊離酸生成物
（73mg）を沈殿させ、これを、MeOH中の1.00当量のLiOH
を用いた処理およびEt₂Oを用いた希釈による沈殿により
そのリチウム塩に変換した。（融点240−255℃（分
解）;NEG−FAB:390（M-H^-）;anal.RP 18−HPLC RT:3.00
分）．実施例75 ２−［４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール
−１−イル）−６−メトキシ−ｂ−メトキシ−キナゾリ
ン−７−イルオキシ］−エタノールメタンスルホン酸塩 DMF（3ml）中の４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−
インドール−１−イル）−キナゾリン−７−オール（27
1mg、0.828ミリモル；実施例70から得た）に、水酸化テ
トラメチルアンモニウム５水和物（75mg、0.305ミリモ
ル）、K₂CO_3(s)（171mg、1.24ミリモル）およびH₂O（50
μｌ）、続いて２−ブロモエタノール（79μｌ、1.11ミ
リモル）を加えた。混合物を50℃で撹拌し、毎日２−ブ
ロモエタノール（1.0当量）の更なる添加を行った。４
日後、混合物をCHCl₃および食塩水に分配した。有機相
を飽和水性NaHCO₃および食塩水で洗浄しNa₂SO_4(s)上で
乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残分のシリカ上での
フラッシュクロマトグラフィー（40％アセトン／CH₂C
l₂）により269mg（87％）の遊離塩基（融点205〜206
℃）を得、これを、実施例２と同様の方法により塩酸塩
（融点190−204℃（分解）．）に、または実施例44と同
様の方法によりメタンスルホン酸塩に変換した。（融点
233−237℃（分解）;LC−MS:372（MH⁺）;anal.RP 18−H
PLC RT:3.90分）．実施例76 ４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−６−メトキシ−７−（２−モルホリン−４−イ
ル−エトキシ）−キナゾリンビス（メタンスルホン酸）
塩 N_2(g)下、乾燥THF（3ml）中の４−（６−クロロ−2,3
−ジヒドロ−インドール−１−イル）−６−メトキシ−
キナゾリン−７−オール（200mg、0.610ミリモル；実施
例70から得た）およびトリフェニルホスフィン（160m
g、0.610ミリモル）の攪拌溶液に、０℃で10分にわたっ
てジエチル−アゾジカルボキシラート（106μｌ、0.671
ミリモル）、続いて乾燥THF（0.8ml）中の４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−モルホリン（81μｌ、0.671ミリモ
ル）溶液を滴下した。混合物を20℃に温め、16時間攪拌
した後、H₂O（20μｌ）で反応停止し、真空で濃縮し
た。初めに５％アセトン／CH₂Cl₂続いて10％MeOH/CH₂Cl
₂を用いたシリカ上での残分のフラッシュクロマトグラ
フィーにより生成物をその遊離塩基（180mg）として溶
出し、これを、CH₂Cl₂中の溶液への2.0当量のメタンス
ルホン酸の添加によりそのビス（メタンスルホン酸）塩
として沈殿させた。（融点150−158℃（分解）;LC−MS:
441（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:3.76分）．実施例77 ４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−７−（２−イミダゾール−１−イル−エトキ
シ）−６−メトキシ−キナゾリンビス（メタンスルホン
酸）塩この生成物を、４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−
インドール−１−イル）−６−メトキシ−キナゾリン−
７−オールおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）イミダ
ゾール（1.1当量）から実施例76に記載のそれと同様の
方法で50％収率で生成した。（融点162−168℃（分
解）;LC−MS:422（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:3.94
分）．実施例78 １−［４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール
−１−イル）−６−メトキシ−キナゾリン−７−イルオ
キシ］−３−メトキシ−プロパン−２−オールメタンス
ルホン酸塩 DMF（2ml）中の４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−
インドール−１−イル）−６−メトキシ−キナゾリン−
７−オール（125mg、0.381ミリモル；実施例70から得
た）に、水酸化テトラメチルアンモニウム５水和物（15
mg、0.076ミリモル）、K₂CO_3(s)（79mg、0.572ミリモ
ル）およびH₂O（50μｌ）、続いてメチルグリシジルエ
ーテル（37μｌ、0.42ミリモル）を加えた。混合物を50
℃で攪拌し、毎日メチルグリシジルエーテル（0.5当
量）の更なる添加を行った。４日後、混合物をCHCl₃お
よび食塩水に分配した。有機相を飽和水性NaHCO₃および
食塩水で洗浄し、Na₂SO_4(s)上で乾燥し、濾過し、真空
で濃縮した。残分のシリカ上でのフラッシュクロマトグ
ラフィー（25−＞40％アセトン／CH₂Cl₂）により56％の
遊離塩基（M.P.89−90℃）を得、これを、実施例44に概
説したようにメタンスルホン酸塩に変換した。（融点18
0−187℃（分解）;LC−MS:416（MH⁺）;anal.RP 18−HPL
C RT:3.81分）．実施例79 ２−［４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール
−１−イル）−６−メトキシ−キナゾリン−７−イルオ
キシ］−プロパノールメタンスルホン酸塩 DMF（2ml）中の４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−
インドール−１−イル）−６−メトキシ−キナゾリン−
７−オール（328mg、1.0ミリモル；実施例70から得た）
に、水酸化テトラメチルアンモニウム５水和物（27mg、
0.2ミリモル）、K₂CO_3(s)（276mg、2.0ミリモル）およ
びH₂O（50μｌ）、続いて３−ブロモプロパノール（90
μｌ、1.0ミリモル）を加えた。混合物を50℃で16時間
攪拌した。抽出仕上げ、シリカ上でのクロマトグラフィ
ー（55％アセトン／ヘキサン類）（遊離塩基の融点:152
−153℃）および実施例78に記載のそれと類似した塩形
成の結果、生成物を84％収率で得た。（融点195−205℃
（分解）;LC−MS:386（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:3.9
5分）．実施例80 ［４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１
−イル）−7,8−ジヒドロ−［1,4］ジオキノ［2,3−
ｇ］キナゾリン−７−イル］−メタノール DMF（2ml）に溶解した４−（６−クロロ−2,3−ジヒ
ドロ−インドール−１−イル）−キナゾリン−6,7−ジ
オール（99mg、0.316ミリモル；実施例69から得た）
に、H₂O（100μｌ）、K₂CO₃（ｓ）（65mg、0.473ミリモ
ル）および水酸化テトラメチルアンモニウム５水和物
（11mg、0.06ミリモル）、続いてエピブロモヒドリン
（28μｌ、0.331ミリモル）を加えた。混合物を、N_2(g)
下、50℃で16時間攪拌した。抽出仕上げおよび実施例78
に記載のものと同様のシリカ上でのクロマトグラフィー
（22％アセトン／CH₂Cl₂）後、生成物を11％収率で得
た。（融点219−222℃（分解）;LC−MS:370（MH⁺）;ana
l.RP 18−HPLC RT:3.98分）実施例81 ４−（６−ブロモ−５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−イ
ンドール−１−イル）−6,7−ビス−（２−メトキシ−
エトキシ）−キナゾリン塩酸塩実施例１に記載のそれと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の６−ブロモ−５−フルオロ−インド
リン（1.1当量）および４−クロロ−6,7−ビス（２−メ
トキシ−エトキシ）−キナゾリン（1.0当量）から78％
の収率で調製した。（遊離塩基の融点:146−148℃）（H
Cl塩の融点:215−223℃（分解）;LC−MS:492（MH⁺）;an
al.RP 18−HPLC RT:4.64分）．実施例82 ４−（６−ブロモ−５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−イ
ンドール−１−イル）−６−メトキシ−７−（２−メト
キシ−エトキシ）−キナゾリン塩酸塩実施例１に記載のそれと同様の手法を用い、この生成
物を、i−PrOH中の６−ブロモ−５−フルオロ−インド
リン（1.1当量）および４−クロロ−６−メトキシ−７
−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン（1.0当
量）から58％の収率で調製した。（遊離塩基の融点:150
−150.5℃）（HCl塩:M.P.243−251℃（分解）;LC−MS:4
48,450（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:4.79分）．実施例83 １−（6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−2,3
−ジヒドロ−1H−インドール−５−イルアミン塩酸塩実施例52で生成した（５−ニトロ−インドリン−１−
イル）−6,7−ジメトキシ−キナゾリン（412mg、1.17ミ
リモル）を、10％Pd−Ｃ（200mg）の存在下、11.7MのHC
l（2ml）を有するMeOH（10ml）/HOAc（20ml）中で、50p
siのH_2(g)下で24時間水素化した。実施例30に記載のそ
れと同様の仕上げおよびシリカ上でのクロマトグラフィ
ー（５％MeOH/CH₂Cl₂）後、生成物（91％、372mg）を
得、これを、実施例２のそれと類似したHCl塩に変換し
た。（融点277−280℃（分解）;LC−MS:323（MH⁺）;ana
l.RP 18−HPLC RT:2.74分）．実施例84 １−（6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−2,3
−ジヒドロ−1H−インドール−２−カルボン酸リチウム
塩 MeOH（8ml）／H₂O（4ml）中の１−（6,7−ジメトキシ
−キナゾリン−４−イル）−2,3−ジヒドロ−1H−イン
ドール−２−カルボン酸メチルエステル（500mg、1.37
ミリモル；実施例24から得た）に、LiOH（56mg、1.37ミ
リモル）を加えた。溶液を短時間還流加熱し（〜５
分）、20℃に冷まし、真空で濃縮してこの酸のリチウム
塩を得た。（FAB−MS:352（MH⁺）;358（Ｍ−Ｈ＋Li）⁺;
anal.RP 18−HPLC RT:2.53分）．実施例85 Ｎ−［１−（6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４−イ
ル）−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−６−イル］ア
セトアミド CHCl₃（5ml）中の１−（6,7−ジメトキシ−キナゾリ
ン−４−イル）−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−６
−イルアミン（99mg、0.307ミリモル；実施例30から得
た）およびピリジン（32μｌ、0.620ミリモル）に、塩
化アセチル（33μｌ、0.455ミリモル）を加えた。混合
物を２時間還流し、CHCl₃（15ml）で希釈し、有機溶液
を飽和水性NaHCO₃で洗浄し、Na₂SO_4(s)上で乾燥し、濾
過し、真空で濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマト
グラフィー（５％MeOH/CHCl₃）により77mgの生成物を得
た。（融点223−229℃（分解）;GC−MS:364（M⁺）;ana
l.RP 18−HPLC RT:3.42分）．実施例86 Ｎ−［１−（6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４−イ
ル）−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−６−イル］−
2,2,2,−トリフルオロ−アセトアミド CH₂Cl₂（5ml）中の１−（6,7−ジメトキシ−キナゾリ
ン−４−イル）−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−６
−イルアミン（119mg、0.369ミリモル；実施例30から得
た）およびピリジン（42μｌ、0.79ミリモル）に、無水
トリフルオロ酢酸（112μｌ、0.79ミリモル）を加え
た。混合物を20℃で６時間攪拌し、H₂O（5ml）で反応停
止し、30分間攪拌し、CHCl₃で希釈した。有機相を分離
し、飽和水性NaHCO₃で洗浄し、Na₂SO_4(s)上で乾燥し、
濾過し、真空で濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマ
トグラフィー（３％MeOH/CHCl₃）により109mgの生成物
を得た。（融点240℃（分解）;GC−MS:418（M⁺）;anal.
RP 18−HPLC RT:4.20分）．実施例87 Ｎ−［１−（6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４−イ
ル）−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−５−イル］−
アセトアミド CH₂Cl₂（5ml）中の１−（6,7−ジメトキシ−キナゾリ
ン−４−イル）−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−５
−イルアミン（102mg、0.316ミリモル；実施例83から得
た遊離塩基）および４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリ
ジン（51.2mg、0.42ミリモル）に、無水酢酸（88μｌ、
0.93ミリモル）を加えた。混合物を20℃で7.5時間攪拌
し、H₂O（5ml）で反応停止し、30分間攪拌し、CHCl₃（1
5ml）で希釈した。有機相を分離し、飽和水性NaHCO₃で
洗浄し、Na₂SO_4(s)上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し
た。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（3.5％M
eOH/CHCl₃）により53mgの生成物を得た。（融点＞250℃
（分解）;LC−MS:365（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:2.7
9分）．実施例88 Ｎ−［１−（6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４−イ
ル）−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−５−イル］−
ホルムアミド５℃で攪拌しながら無水酢酸（88μｌ）に蟻酸（42μ
ｌ）を加え、混合物を20℃で１時間攪拌後、１−（6,7
−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−2,3−ジヒド
ロ−1H−インドール−５−イルアミン（102mg、0.316ミ
リモル；実施例83から得た遊離塩基）を加えた。混合物
を20℃で1.5時間攪拌し、H₂O（5ml）で反応停止し、30
分間攪拌し、CHCl₃（15ml）で希釈した。有機相を分離
し、飽和水性NaHCO₃で洗浄し、Na₂SO_4(s)上で乾燥し、
濾過し、真空で濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマ
トグラフィー（４％MeOH/CHCl₃）により66mgの生成物を
得た。（融点239−244℃（分解）;LC−MS:351（MH⁺）;a
nal.RP 18−HPLC RT:2.92分）．実施例89 ８−ブロモ−１−（6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４
−イル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ［ｂ］
アゼピン実施例47に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、Ｎ−メチル−ピロリジノン中の８−ブロモ−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ［ｂ］アゼピン（1.1当
量）および４−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン
（1.0当量）から58％の収率で調製した。（融点209−21
7℃;LC−MS:414,416（MH⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:5.47
分）．実施例90 １−（6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−1,
2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゾシン実施例47に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、Ｎ−メチル−ピロリジノン中の1,2,3,4,5,6−ヘ
キサヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゾシン（1.1当量）および
４−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン（1.0当量）
から67％の収率で調製した。（融点204−207℃;GC−MS:
349（M⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:5.25分）．実施例91 ４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−６−メトキシ−キナゾリン実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、６−クロロ−インドリンおよび４−クロロ−６−
メトキシ−キナゾリンから77％の収率で調製した。（融
点243℃;LC−MS:312（MH⁺））．実施例92 ４−（3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−１−イル）−７
−メトキシ−６−メチルスルファニル−キナゾリン実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよび４−クロ
ロ−７−メトキシ−６−メチルスルファニル−キナゾリ
ンから35％の収率で調製した。（融点193−196℃;LC−M
S:338（MH⁺））．実施例93 ４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−６−メチル−キナゾリン実施例24に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、６−クロロ−インドリンおよび４−クロロ−６−
メトキシ−６−メチル−キナゾリンから15％の収率で調
製した。（融点138−41℃;LC−MS:296（MH⁺））．実施例94 ４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−７−メトキシ−６−メチルスルファニル−キナ
ゾリン実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、６−クロロ−インドリンおよび４−クロロ−７−
メトキシ−６−メチルスルファニル−キナゾリンから18
％の収率で調製した。（融点210℃;LC−MS:358（M
H⁺））．実施例95 ４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−6,7−ジメチル−キナゾリン実施例24に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、６−クロロ−インドリンおよび４−クロロ−6,7
−ジメチル−キナゾリンから16％の収率で調製した。
（融点199℃;LC−MS:310（MH⁺））．実施例96 ７−クロロ−４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−イン
ドール−１−イル）−６−（２−メトキシ−エチルスル
ファニル）−キナゾリン実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、６−クロロ−インドリンおよび4,7−ジクロロ−
６−（２−メトキシ−エチルスルファニル）キナゾリン
から38％の収率で調製した。（融点104−106℃;LC−MS:
406（MH⁺））．実施例97 ７−クロロ−４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−イン
ドール−１−イル）−キナゾリン実施例24に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、６−クロロ−インドリンおよび4,7−ジクロロ−
キナゾリンから50％の収率で調製した。（融点189℃;LC
−MS:316（MH⁺））．実施例98 ８−クロロ−４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−イン
ドール−１−イル）−キナゾリン実施例24に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、６−クロロ−インドリンおよび4,8−ジクロロ−
キナゾリンから47％の収率で調製した。（融点190℃;LC
−MS:316（MH⁺））．実施例99 （６−クロロ−４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−イ
ンドール−１−イル）−７−メトキシ−キナゾリン実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、６−クロロ−インドリンおよび4,6−ジクロロ−
７−メトキシ−キナゾリンから17％の収率で調製した。
（融点226℃;LC−MS:346（MH⁺））．実施例100 （７−クロロ−４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−イ
ンドール−１−イル）−６−メチルスルファニル−キナ
ゾリン実施例１に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、６−クロロ−インドリンおよび4,7−ジクロロ−
６−メチルスルファニル−キナゾリンから15％の収率で
調製した。（融点167−168℃;LC−MS:326（MH⁺））．実施例101 （４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１
−イル）−７−メチル−キナゾリン実施例24に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、６−クロロ−インドリンおよび４−クロロ−７−
メチル−キナゾリンから14％の収率で調製した。（融点
265℃;LC−MS:296（MH⁺））．実施例102 （４−（５−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−
１−イル）−6,7−ジメトキシ−キナゾリン実施例１に記載のもとの同様の手法を用い、この生成
物を、５−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンお
よび４−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリンから４
％の収率で調製した。（フィルム;LC−MS:399（M
H⁺））．実施例103 （４−（７−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−
１−イル）−6,7−ジメトキシ−キナゾリン実施例１に記載のもとの同様の手法を用い、この生成
物を、７−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンお
よび４−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリンから11
％の収率で調製した。（フィルム;LC−MS:399（M
H⁺））．実施例104 ［（４−（3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−１−イル）
−６−メトキシ−キナゾリン−７−イルオキシ］−酢酸
エチルエステル実施例１に記載のもとの同様の手法を用い、この生成
物を、1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよび（４−ク
ロロ−６−メトキシ−キナゾリン−７−イルオキシ）−
酢酸エチルエステルンから２％の収率で調製した。（フ
ィルム;LC−MS:393（MH⁺））．実施例105 ［（４−（3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−１−イル）
−７−エトキシカルボニルメトキシ−キナゾリン−６−
イルオキシ］−酢酸エチルエステル実施例１に記載のもとの同様の手法を用い、この生成
物を、1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよび（４−ク
ロロ−７−エトキシカルボニルメトキシ−キナゾリン−
６−イルオキシ）−酢酸エチルエステルから19％の収率
で調製した。（フィルム;LC−MS:465（MH⁺））．実施例106 ４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−７−ニトロ−キナゾリン塩酸塩４−クロロ−７−ニトロキナゾリン（11.22g、53.5ミ
リモル）を、35mlのイソプロパノール中にスラリー状に
し、６−クロロインドリン（8.25g、53.7ミリモル）で
処理し、３時間還流し、次いで、徐々に室温に冷まし
た。生成物を濾過し、一晩風乾して鮮黄色粉末を得た;1
3.18g（68％）：融点230℃（分解）;LC−MS:327（M
H⁺）,329（Ｍ＋２）H⁺）；C₁₆H₁₁ClN₄O₂・HClで算定し
た理論値:C,52.91;H,3.3;N,15.43;Cl.19.52;測定値:C.5
2.77;H,3.62;N,14.78;Cl,19.62. 実施例107 ４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−キナゾリン−７−イルアミン塩酸塩４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１
−イル）−７−ニトロ−キナゾリン塩酸塩（2.16g、5.9
0ミリモル）を、炭素担持10％パラジウム0.21gを含有す
る250mlのエタノール中でスラリー状にし、蟻酸アンモ
ニウム（1.68g、26.6ミリモル）で処理した。16時間
後、混合物をセライトを介して濾過し、真空で残渣にな
るまで蒸発させた。これを、クロロホルムに溶解し、濾
過し、重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、次い
で、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発さ
せて粗生成物を得、これを50％水性エタノールから再結
晶した。固形物を、無水塩化水素を含有するメタノール
に溶解し、エーテルに注ぎいれ、濾過および真空での乾
燥後、標記化合物を得た;0.687g（35％）融点282−283
℃。

実施例108 Ｎ−［４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール
−１−イル）−キナゾリン−７−イル］メタンスルホン
アミド４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１
−イル）−キナゾリン−７−イルアミン塩酸塩（0.155
g、0.465ミリモル）を、０℃で１時間および室温で16時
間、5mlのクロロホルム中の塩化メタンスルホニル（0.0
531、0.465ミリモル）およびトリエチルアミン（0.290
g、2.87ミリモル）と反応させた。反応混合物を50mlの
水に注ぎいれ、3x50mlの酢酸エチルで抽出した。プール
した有機相を50mlの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、黄色残渣0.121gに真空蒸発させた。
これを、2mmのシリカゲルプレートを取り付けクロロホ
ルム中の５％メタノールで溶出するChromatotronを用い
たクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の真
空蒸発により純粋な生成物を単離した;0.015g（8.7％）
融点240−245℃（分解）．実施例109 Ｎ−［４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール
−１−イル）−キナゾリン−７−イル］ビスメタンスル
ホンアミド４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１
−イル）−キナゾリン−６−イルアミン塩酸塩（0.1495
g、0.449ミリモル）を、5mlの塩化メチレン中にスラリ
ー状にした。トリエチルアミン（1.2ml、8.6ミリモル）
を加え、反応物を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニ
ル（0.105ml、1.36ミリモル）を加え、反応物を室温に
温めた。30分後、混合物を20mlの水に注ぎいれ、塩化メ
チレン（3x20ml）で抽出し、飽和水性重炭酸ナトリウム
および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、真空で溶媒を除去して黄色泡状物質を得た0.17
7g（87％）;LC−MS:453（MH⁺）,455（Ｍ＋２）H⁺）．実施例110 Ｎ−［４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール
−１−イル）−キナゾリン−７−イル］−ヒドロキシル
アミン４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１
−イル）−７−ニトロ−キナゾリン塩酸塩（2.90g、7.9
8ミリモル）を700mlのメタノールに溶解し、炭素担持10
％パラジウム（0.50g）を用い3atmで10分間水素化し
た。反応混合物をセライトを介して濾過し、1.5Lのジエ
チルエーテルで希釈した。生成物を濾過し、真空下で乾
燥して鮮黄色の固形物を得た、2.23g（80％）；融点262
−263℃（分解）;GC−MS:313（M⁺）,315（M⁺＋２）；C
₁₆H₁₃ClN₄O・HClで算定した理論値:C,55.03;H,4.04;N,1
6.04;測定値:C.55.18;H,4.28;N,16.13. 実施例111 ［４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１
−イル）−キナゾリン−７−イル］−メチルアミン塩酸
塩４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１
−イル）−キナゾリン−７−イルアミン塩酸塩（0.104
g、0.313ミリモル）を、3mlのアセトニトリルに溶解
し、0.141mlの37％水性ホルムアルデヒド（1.74ミリモ
ル）で処理した。ナトリウムシアノボロハイドライド
（0.036g、0.571ミリモル）を徐々に加え、次いで、0.0
5mlの酢酸を加え、反応物を室温で２時間攪拌した。更
なるホルムアルデヒド（1.74ミリモル）およびナトリウ
ムシアノボロハイドライド（0.571ミリモル）を30分後
に加え、更なる酢酸（0.05ml）を30分経過時および１時
間経過時に加えた。２時間後、反応混合物を50mlのジエ
チルエーテルに注ぎいれ、1Nの水酸化ナトリウム（3x50
ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
真空で溶媒を除去してモノメチル化およびジメチル化物
質の両方のシアノヒドロボラミン誘導体を含有する0.91
3の黄色固形物を得た。

2mmのシリカゲルプレートを用い、クロロホルム、次
いでクロロホルム中の10％メタノールで溶出する自動化
回転式薄層クロマトグラフィー（Chromatotron）によ
り0.0156gのモノメチル化物質のシアノヒドロボラミン
誘導体を得、これを、1mlのエタノールに溶解し、メタ
ノール中の1NのHCl 0.8mlで処理し、一晩還流した。そ
の結果できた混合物を100mlの1Nの水酸化ナトリウムに
注ぎいれ、クロロホルム（4x50ml）で抽出し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で溶媒を除去した。
その結果できた黄色残渣を最小量のメタノールに溶解
し、メタノール中の1N HClで処理し、ジエチルエーテル
を用いた希釈により沈殿させ、濾過し、真空で乾燥して
鮮黄色の固形物0.010g（９％）を得た。鵜雨天270−274
℃（分解）;LC−MS:311（MH⁺）,313（（Ｍ＋２）H⁺）．実施例112 ［４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１
−イル）−キナゾリン−７−イル］−ジメチルアミン塩
酸塩実施例111にけるChromatotronクロマトグラフィーに
より単離したジメチル化物質のシアノヒドロボラミン誘
導体を、エタノール性HClを用い同じ方法で処理して鮮
黄色の固形物0.0145g（13％）を得た：融点281−282℃
（分解）;LC−MS:325（MH⁺）,327（（Ｍ＋２）H⁺）．実施例113 ４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−６−ニトロ−キナゾリン４−クロロ−６−ニトロキナゾリン（16.72g、79.8ミ
リモル）を、250mlのイソプロパノール中にスラリー状
にし、６−クロロインドリン（12.25g、79.8ミリモル）
で処理し、３時間還流し、次いで、徐々に室温に冷まし
た。生成物を濾過し、一晩風乾して12.30gの鮮黄色粉末
を得た。これを、15mlのトリエチルアミンを含有する10
0mlのクロロホルム中で１時間還流加熱した。冷ました
懸濁液を濾過して純粋な標記化合物を得た;5.7g（20
％）；融点260−261℃（分解）実施例114 Ｎ−［４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール
−１−イル）−キナゾリン−６−イル］−ホルムアミド４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１
−イル）−７−ニトロ−キナゾリン（5.17g、15.8ミリ
モル）を、60mlの96％蟻酸に溶解した。亜二チオン酸ナ
トリウム（13.78g、79.2ミリモル）を徐々に加え、氷浴
を用いて反応温度を制御した。30分後、約半分の蟻酸を
真空で除去し、残存する反応混合物を水およびクロロホ
ルム中に注ぎいれ、6NのNaOHでpH13に塩基性にし、クロ
ロホルム（3x100ml）で抽出し、食塩水（100ml）で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で溶媒
を除去して鮮黄色の泡状物質2.71g（53％）を得た:LC−
MS:325（MH⁺）,327（（Ｍ＋２）H⁺）．実施例115 ４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−キナゾリン−６−イルアミン塩酸塩Ｎ−［４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドー
ル−１−イル）−キナゾリン−６−イル］−ホルムアミ
ド（1.0055g、3.10ミリモル）を、20mlのメタノール中
にスラリー状にし、メタノール中の1NのHCl 20mlで処理
し、室温で１時間攪拌した。ジエチルエーテルで125ml
に希釈することにより黄色固形物を得た0.8430g（82
％；引き続く母液の冷却により更に.089gを得た）：融
点289−290℃（分解）;LC−MS:297（MH⁺）,299（（Ｍ＋
２）H⁺）．実施例116 ４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−キナゾリン−６−イル］−メチルアミン 6mlのテトラヒドロフラン中のＮ−［４−（６−クロ
ロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−イル）−キナゾ
リン−６−イル］−ホルムアミド（.5010g、1.54ミリモ
ル）を、5mlのテトラヒドロフラン中の水素化アルミニ
ウムリチウム（0.1726g、4.55ミリモル）のスラリーに1
0分にわたって滴下した。反応物を、室温で15分間攪拌
し、次いで、0.2mlの水、0.2mlの1N水酸化ナトリウム
（水性）および0.6mlの水の連続添加により反応停止
し、次いで濾過し、濾過ケーキを水および酢酸エチルで
十分に洗浄した。濾液を酢酸エチル（3x50ml）で抽出
し、食塩水（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、真空で溶媒を除去した。残分を10mlの
メタノール中にスラリー化し、メタノール中の1NのHCl
10mlで処理し、200mlのジエチルエーエルで沈殿させ
た。沈殿物を熱め、真空下で乾燥して鮮黄色の固形物0.
312g（64％）を得た：融点259−261％（分解）;LC−MS:
311（MH⁺）,313（（Ｍ＋２）H⁺）；C₁₇H₁₅ClN₄・1.5H₂O
から算定した理論値:C,54.55;H,5.12;N,14.97;測定値:
C,54.27;H,5.00;N,14.99 実施例117 Ｎ−４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−
１−イル）−キナゾリン−６−イル］−Ｎ−メチルホル
ムアミド前述の実施例116の化合物（0.22g、0.634ミリモル）
を、酢酸中の酢酸蟻酸無水物の50％溶液1ml中で１時間
反応させ、10mlのエチルエーテルで沈殿させた。このよ
うにして得た固形物を濾過し、真空で乾燥して黄色固形
物を得た;0.14g（67％）融点178−179℃．実施例118 Ｎ−［４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール
−１−イル）−キナゾリン−６−イル］−グアニジン塩
酸塩４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１
−イル）−キナゾリン−６−イルアミン塩酸塩（0.0994
g、0.298ミリモル）を、3mlの1,2−ジクロロエタン中に
スラリー化し、トリエチルアミン（0.0415ml、0.298ミ
リモル）で処理した。酢酸（0.250ml、4.30ミリモル）
および3,5−ジメチルピラゾール−１−カルボキサミド
（0.0880g、0.632ミリモル）を加え、混合物を18時間還
流した。室温に冷ました後、沈殿物を集めて黄褐色の固
形物0.0387g（35％）を得た；融点259−261℃;EI−MS:
（高分解能）理論値338.1047;測定値338.1042 実施例119 Ｎ−［４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール
−１−イル）−キナゾリン−６−イル］−Ｎ′,N′−ジ
メチル−プロパン−1,3−ジアミン４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１
−イル）−キナゾリン−６−イルアミン塩酸塩（0.525
g、1.58ミリモル）を、2mlの新たに蒸留した３−ジメチ
ルアミノプロピルクロリドと合わせ、１時間120℃に加
熱した。黄色液体を捨て残った赤色ガラス状物質を水に
溶解し、炭酸カリウムでpH11に塩基性にし、クロロホル
ム（2x50ml）で抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、取り出して出発物質ならびに
モノ−およびジ−アルキル化生成物を含有する0.272gの
黄色泡状物質を得た。この泡状物質を、クロロホルムを
用いシリカゲルを介して濾過し、次いで、生成物を、シ
リカゲルを介しクロロホルム中の40％v/vメタノールを
用いて洗浄し、真空で濃縮した。残分をメタノールに溶
解し、メタノール中の1NのHClで処理し、ジエチルエー
テルで希釈し、濾過し、真空下で乾燥して鮮黄色の固形
物0.0995g（15％）を得た：融点230℃（分解）:LC−MS:
382（MH⁺）,384（（Ｍ＋２）H⁺）．実施例120 ４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−６−モルホリン−４−イル−キナゾリン４−クロロ−６−モルホリノ−キナゾリン（382mg、
1.53ミリモル）および６−クロロインドリン（258mg、
1.63ミリモル）を、8mlの1,2−ジクロロエタンおよびピ
リジン（264mg、3.36ミリモル）中で16時間還流加熱し
た。反応混合物を真空蒸発し、100mlの酢酸エチルおよ
び50mlの５％重炭酸ナトリウムに分配した。有機相を更
なる50mlの重炭酸塩および50mlの食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で残渣に蒸発させ
た。これを、20％アセトン／塩化メチレンで溶出するシ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製
した。カラムから単離した純粋な固形物を、1.1当量の
無水塩化水素を含有するメタノールに溶解しエーテルで
沈殿させることにより、その塩酸塩に変換した;396mg
（65％）；融点277−279℃。

実施例121 ４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
キナゾリン４−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−キナゾリン塩酸塩（537mg、1.80ミリモル）およ
び６−クロロインドリン（169mg、1.10ミリモル）を、1
0mlの1,2−ジクロロエタンおよびピリジン（350mg、4.4
0ミリモル）中で48時間還流した。実施例120と同様の方
法を用いて生成物を塩酸塩として単離した;267mg（58
％）；融点289−290℃。

実施例122 ４−（６−フルオロ−７−メチル−2,3−ジヒドロ−イ
ンドール−１−イル）−6,7−ジメトキシ−キナゾリン
塩酸塩実施例47に記載のものと同様の手法を用い（実施例２
と類似したHCl塩に変換して）、この生成物を、Ｎ−メ
チル−ピロリジノン中の６−フルオロ−７−メチル−イ
ンドリン（1.1当量）および４−クロロ−6,7−ジメトキ
シ−キナゾリン（1.0当量）から58％の収率で調製し
た。（融点220−225℃;LC−MS:340（MH⁺）;anal.RP 18
−HPLC RT:4.63分）．実施例123 １−（6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−2,
3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ［ｇ］インドー
ル塩酸塩実施例47に記載のものと同様の手法を用い（実施例２
と類似したHCl塩に変換して）、この生成物を、Ｎ−メ
チル−ピロリジノン中の2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−
１−ベンゾ［ｇ］インドール（1.1当量）および４−ク
ロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン（1.0当量）から58
％の収率で調製した。（融点182−185℃;LC−MS:362（M
H⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:5.26分）．実施例124 6,7−ジメトキシ−４−（６−トリメチルシラニルエチ
ニル−2,3−ジヒドロ−インドール−１−イル）−キナ
ゾリン実施例47に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、Ｎ−メチル−ピロリジノン中の６−トリメチルシ
ラニルエチニル−インドール（1.1当量）および４−ク
ロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン（1.0当量）から93
％の収率で調製した。（LC−MS:404（MH⁺）;anal.RP 18
−HPLC RT:6.49分）．実施例125 ４−（６−エチニル−2,3−ジヒドロ−インドール−１
−イル）−6,7−ジメトキシ−キナゾリン MeOH（2ml）/THF（2ml）中の6,7−ジメトキシ−４−
（６−トリメチルシラニルエチニル−2,3−ジヒドロ−
インドール−１−イル）−キナゾリン（１当量;50mg;0.
124ミリモル）を、THF中の1Mのフッ化テトラブチルアン
モニウム（２当量;0.248ml）で20℃で16時間処理した。
溶媒を真空で除去し、残分を1:1のEtOAc/Et₂Oに溶解
し、飽和水性NaHCO₃で洗浄し、Na₂SO_4(s)上で乾燥し、
濾過し、真空で濃縮した。生成物を、実施例２に記載の
それと同様の手法を用いHCl塩に変換した。（融点241−
243℃;LC−MS:332（MH⁺）,anal.RP 18−HPLC RT:4.48
分）．実施例126 ４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−１−
イル）−７−ジフルオロメトキシ−キナゾリン DMF（8ml）中の４−（６−クロロ−2,3−ジヒドロ−
インドール−１−イル）−キナゾリン−７−オール（25
0mg;0.84ミリモル；実施例65から得た）に、KF（49mg、
0.84ミリモル）およびK₂CO₃（120mg）を加えた。クロロ
ジフルオロメタン（Freon 22）を、加圧管内の０−５
℃の攪拌混合物に５−10分間吹き込んだ。管を密封し、
攪拌しながら４時間80℃に加熱したところ、この後のan
al.RP−HPLCは、残存出発物質を検出しなかった。抽出
仕上げおよび、実施例78で概説したようなシリカ上のフ
ラッシュクロマトグラフィー（30％アセトン／ヘキサン
類）により、151mg（52％）のジフルオロメトキシ生成
物を得、これを、実施例２で概説したようなその塩酸塩
に変換した。（融点250−256℃（分解）;LC−MS:348（M
H⁺）;anal.RP 18−HPLC RT:5.64分）．実施例127 １−（6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−1,
2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ［2,3−ｆ］インドール実施例24に記載のものと同様の手法を用い（実施例２
に記載のそれと同様の手法を用いてそのHCl塩に変換し
て）、この生成物を、DMF中の1,2,3,5−テトラヒドロ−
−ピロロ［2,3−ｆ］インドール（1.1当量）および４−
クロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン（1.0当量）から
67％の収率で調製した。（融点245−252℃;LC−MS:347
（MH⁺）;RP 18−HPLC RT:3.67分）．実施例128 １−（6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−1,
2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピロロ［2,3−ｆ］インドー
ル実施例24に記載のものと同様の手法を用い、この生成
物を、DMF中の1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−−ピロロ
［2,3−ｆ］インドール（1.7当量）および４−クロロ−
6,7−ジメトキシ−キナゾリン（1.0当量）から65％の収
率で調製した。（LC−MS:349（MH⁺）;RP 18−HPLC RT:
3.51分）．実施例129 ｛３−［１−（6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４−イ
ル）−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−３−イル］−
プロピル｝ジメチル−アミン実施例24に記載のものと同様の手法を用い（実施例２
に記載のそれと同様の手法を用いてそのHCl塩に変換し
て）、この生成物を、DMF中の３（N,N−ジメチルアミノ
−プロピル）インドリン（1.1当量）および４−クロロ
−6,7−ジメトキシ−キナゾリン（1.0当量）から52％の
収率で調製した。（融点230−232℃;LC−MS:393（M
H⁺）;RP 18−HPLC RT:3.23分）．調製例インドール類からインドリン類へ ZnBH₄が仲介するインドール類のインドリン類への還元調製例１６−メチル−インドリン乾燥Et₂O（30ml）中の６−メチルインドール（2.785
g、21.2ミリモル）を０℃に冷却し、Et₂O中のZnBH₄の溶
液（〜1.5当量;0.15Mを215ml）を加えた。混合物を、暗
所で22℃で３日間攪拌し、次いで、1Mの水性HClの添加
（混合により更なるH_2(g)が発生しなくなるで）続いて2
NのNaOHを用いたpH＞10への塩基性化により反応停止し
た。エーテル相を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO_4(s)上
で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して＞90％の純粋な６−
メチル−インドリンをシロップ状物質（2.82g;CG/MS:RT
＝0.63min.,M⁺＝133）として得た。この物質は、シリカ
上のクロマトグラフィー（25％EtOAc/ヘキサン類）また
は真空蒸留により精製することができるが、代表的には
更に精製することなく用いた。

以下のインドリン類は、適切に置換したインドール類
から同様の方法で調製した。

ボラン／ピリジンが仲介するインドール類の還元：調製例13 ５−メトキシ−インドリン０−５℃のTHF（10ml）に懸濁した５−メトキシ−イ
ンドール（4.55g、31ミリモル）に、ボラン／ピリジン
複合体（BH₃中の8Mを15.5ml）を加え、続いて水性6NのH
Cl（50ml）を15分にわたって滴下した。添加中、泡立ち
を制御するため必要に応じてTHFを滴下した。混合物を2
0℃で45分間攪拌し、水性NaOHおよびNa₂CO₃の添加によ
りpHを〜10に上げ、混合物をCHCl₃で抽出した。pH9−10
の有機抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO_4(s)上で乾燥し、
濾過し、真空で濃縮して¹HNMRにより＞97％純度である
５−メトキシ−インドリン（96％;GC−MS:RT＝min,M⁺＝
149）を得た。この物質は、更に精製することなく用い
ることができるし、又はEtOAcもしくはエーテル中の遊
離塩基の溶液へのEt₂O中の1NのHClの１当量の添加によ
り、その塩酸塩として純粋に沈殿させることもできる。

以下のインドリン類を、適切に置換したインドール類
の４−６当量のボラン／ピリジン複合体を用いた処理に
より同様の方法で調製した（必要な場合、５−ヒドロキ
シ−インドール出発物質を下記の手法により得た）。

インドール類のアニリン類からの調製調製例25 6,7−ジメチルインドール０−５℃の三塩化硼素の溶液（キシレン中の1Mを200m
l;200ミリモル）に、乾燥トルエン（110ml）中の2,3−
ジメチルアニリン（22.2ml、182ミリモル）を20分にわ
たって、続いて２−クロロアセトニトリル（13.8ml、21
8ミリモル）を10分にわたって滴下し、最後にAlCl₃（2
7.0g、202ミリモル）を一度に加えた。混合物を還流で
１時間80℃で16時間加熱した後、冷却し、2NのHCl（190
ml）を加えた。混合物を30分間80℃に加熱し、20℃に冷
まし、pHを2NのNaOHで３−４に調整した。混合物をCH₂C
l₂で抽出し、各抽出後、pHを３−４に再調整した。有機
抽出物をプールし、食塩水で洗浄し、Na₂SO_4(s)上で乾
燥し、濾過し、真空で濃縮した。残分（28.9g）をCHCl₃
／ヘキサン類から再結晶して26.1gの純粋な２−アミノ
−3,4−ジメチル−α−クロロアセトフェノン（GC−MS:
197（M⁺））を得た。ジオキサン（125ml）／H₂O（15m
l）中のこのクロロメチルケトン（5.02g、25.4ミリモ
ル）を、NaBH₄（1.06g、28ミリモル）で処理し、４時間
還流加熱した。混合物を真空で濃縮し、H₂O／CH₂Cl（pH
〜７）に分配した。有機抽出物をプールし、MgSO4
（ｓ）上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して粗インドー
ル生成物（2.9g）を得、これを、直接還元するか又は真
空で昇華して1.55gの標記化合物、非常に純粋なインド
ール（GC−MS;145（M⁺））を得ることができた。

調製例26 6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンゾ［ｇ］インドールこの物質を、調製例25で上記したそれと同様の手法を
用い、5,6,7,8−テトラヒドロナフチル−１−アミンか
らα−クロロアセトフェノン中間物質を経て全体の収率
76％で調製した（GC−MS;171（M⁺））。

調製例27 ６−フルオロ−７−メチルインドールこの物質を、調製例25で上記したそれと同様の手法を
用い、３−フルオロ−２−メチリアニリンからそのα−
クロロメチルケトン誘導体を経て全体の収率46％で調製
した（GC−MS:139（M⁺））。

相当するアニリン類から置換イサチン類の調製ならびに
BH₃/THFが仲介するオキシンドール類およびイサチン類
のインドール類への還元：調製例28 1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ［2,3−ｆ］インドール濃HCL（250ml）およびH₂O（17ml）中の１−アセチル
−５−アミノ−インドリン（4.94g、28.03ミリモル）の
溶液を、H₂O（68ml）中の抱水クロラール（5.12g、31.0
ミリモル）およびNa₂SO₄（73.8g、0.52モル）の混合物
に加えた。全ての物質が溶解したならば、ヒドロキシル
アミン塩酸塩（6.27g、190ミリモル）を加え、溶液を30
分にわたって加熱沸騰させ、30分間沸点に維持した。20
℃に冷ますことにより形成した沈殿物を、濾過により取
り出し、H₂Oで洗浄し、恒量になるまで真空で乾燥して
6.68gの１−アセチル−５−［２−（イソニトロソ）ア
セトアミド］インドリン（LC−MS:248（MH⁺））を得
た。この物質を、50℃で攪拌しながら濃H₂SO₄（20ml）
に30分にわたって少量づつ加えた。添加終了時に、混合
物を10分間80℃に加熱し、20℃に冷まし、氷／水（300m
l）に注ぎいれた。沈殿物を、濾過し、H₂Oで洗浄し、真
空で乾燥して6.02gの１−アセチルイサチン誘導体（LC
−MS:248（Ｍ＋NH₄ ⁺）を得た。この生成物のサンプル
（2.68g、11.4ミリモル）を、ジオキサン（23ml）/6Nの
HCl（25ml）中で16時間50℃に加熱した。混合物の40℃
の真空での濃縮により粗脱アセチル化イサチン生成物
（LC−MS:189（MH⁺））を得、これを、THF（50ml）に再
溶解し、1Mのボラン/THF（114ml、〜10当量）の添加に
より直接還元した。20℃で16時間攪拌後、混合物を、H₂
O（50ml）で慎重に反応停止し、食塩水で希釈し、EtOAc
での抽出前にpHを10−11に調整した。有機抽出物をプー
ルし、Na₂SO_4(s)上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し
た。残分をEt₂O／ヘキサン類から再結晶して純粋な1,2,
3,5−テトラヒドロ−ピロロ［2,3−ｆ］インドール（79
7mg、LC−MS:159（MH⁺）を得た。

調製例29 ６−クロロ−５−フルオロ−インドール THF（5ml）中の６−クロロ−５−フルオロ−オキシンド
ール（0.49g、2.64ミリモル）の溶液に、THF中の1MのBH
₃（21.2ml、21.2ミリモル）を30分にわたって徐々に加
えた。混合物を24時間攪拌し、攪拌しながら1Nの水性Na
OH（25ml）を慎重に加えた。20分攪拌後、混合物をEtOA
c/Et₂O（1:1）で抽出し、抽出物を合わせ、食塩水で洗
浄し、Na₂SO_4(s)上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して4
12mgの生成物を６−クロロ−５−フルオロインドールお
よび６−クロロ−５−フルオロインドリン（それぞれGC
−MS:169および171（M⁺））の混合物として得、これを
更に精製することなく用いた。

調製例30 5,6−ジクロロ−インドールこの物質を、６−クロロ−５−フルオロ−インドール
（調製例29）のために述べたものと同様の方法を用い、
5,7−クロロ−イサチン（１当量）およびBH₃/THF（６モ
ル当量）から93％の収率で調製した。

調製例31 ６−クロロ−５−ニトロ−インドールこの物質を、６−クロロ−５−フルオロ−インドール
（調製例29）のために述べたものと同様の方法を用い、
６−クロロ−５−ニトロ−オキシンドール（１当量）お
よびBH₃/THF（６モル当量）から99％の収率（いくらか
の６−クロロ−５−ニトロ−インドリンが混ざった）で
調製し、引き続くボラン／ピリジン還元に直接用いた。

５−ヒドロキシインドール類の適切に置換したインドリ
ン類からの調製：調製例32 ５−ヒドロキシ−６−メチル−インドール pH7.0の0.10Mの燐酸カリウム緩衝液（80ml）中のニト
ロソジスルホン酸カリウム（1.18g、4.4ミリモル、2.2
当量）を、20℃のアセトン（25ml）中の６−メチル−イ
ンドリン（266mg、2.0ミリモル）に加えた。混合物を15
分間攪拌し、CHCl₃で抽出した（4x40ml）。有機層を食
塩水で洗浄し、Na₂SO_4(s)上で乾燥し、真空で濃縮して2
90mgの粗生成物を紫色の固形物（¹HNMRにより〜80％純
度;GC−MS:147（M⁺））として得、これを更に精製する
ことなく用いた。

調製例33 ６−クロロ−５−ヒドロキシ−インドール冷却したpH7.0の0.13Mの燐酸カリウム緩衝液（520m
l）中のニトロソジスルホン酸カリウム（7.69g、28.6ミ
リモル、2.2当量）を、０℃のアセトン（110ml）中の６
−クロロインドリン（2.0g、13ミリモル）に加えた。混
合物を０℃で１時間攪拌し、CHCl₃で抽出した（250ml、
次いで2x75ml）。有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO_4(s)
上で乾燥し、真空で濃縮して2.34gの紫色の固形物を得
た。６−クロロインドリン、６−クロロインドールおよ
び６−クロロ−５−ヒドロキシインドールのこの混合物
を、脱気した水性1NのNaOH（150ml）およびエーテル（3
x25ml）に分配した。水相のpHを酢酸で〜４に調整し、C
HCl₃で抽出することにより所望の６−クロロ−５−ヒド
ロキシ−インドール（460gm;GC−MS:167（M⁺））を回収
し、更に精製することなく用いた。

調製例34＆35 ５−ヒドロキシ−７−メチル−インドールおよび５−ヒ
ドロキシ−6,7−ジメチル−インドールこれらの中間物質を、上記５−ヒドロキシ−６−メチ
ル−インドール（調製例32）のために述べた手法を用
い、７−メチルインドリンおよび6,7−ジメチルインド
リンから、それぞれ73％および68％の収率で調製した。

インドリン類及びより大きな環付加アニリン類の臭素化調製例36 ８−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ
［ｂ］アゼピン濃H₂SO₄（5ml）中の2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベ
ンゾ［ｂ］アゼピン（410mg、2.78ミリモル；調製例41
から得た）に、Ag₂SO₄（438mg、1.41ミリモル）を加え
た。硫酸銀が溶解するまで混合物を攪拌し、次いで、Br
₂₍₁₎（145μｌ、2.80ミリモル）を０−５℃で15分にわ
たって加えた。混合物を暗所で攪拌し、20℃に温めた。
４時間後、混合物を氷／H₂O（50ml）に注ぎいれ、冷却
しながら6NのKOHを慎重に添加することによりpHを12−1
4に調整し、次いで、セライトパッドを介して濾過し
た。パッドをCH₃CN、CHCl₃およびEt₂Oで洗浄した。水相
をEtOAcで抽出し、有機抽出物および洗液を合わせ、MgS
O_4(s)上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して468mgのロウ
状黄色固形物を得た。６−ブロモ（48mg）および８−ブ
ロモ異性体（492mg;GC−MS:226,228（M⁺））を、シリカ
上のフラッシュクロマトグラフィー（10％EtOAc/ヘキサ
ン類）および／または再結晶（Et₂O／ヘキサン類）によ
り分離した。

別のインドリン調製例：調製例37 ６−ヨード−インドリン H₂O（100ml）中の１−アセチル−６−アミノ−インド
リン（17.6g、100ミリモル）の攪拌スラリーに、濃H₂SO
₄（12.5ml）を加えた。10分攪拌後、溶液を０−５℃に
冷却し、H₂O（25ml）中のNaNO₂（6.91g、100ミリモル）
を１時間にわたって滴下した。1MのH₂SO₄（20ml）中のK
I（20.04g、121ミリモル）の新たに調製した溶液を、０
−10℃で攪拌しながら暗褐色溶液に滴下した。混合物を
22℃に〜30分間温め、次いで、溶液を、N_2(g)の更なる
生成がわからなくなるまで55℃に加熱した。冷却後、pH
を〜11に調整し、混合物をCHCl₃（3x150ml）で抽出し
た。有機抽出物をプールし、食塩水で洗浄し、MgSO_4(s)
上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。１−アセチル−
６−ヨード−インドリンを含有する残分を、N_2(g)雰囲
気下、THF（30ml）を含有する還流MeOH（170ml）中のKO
H（14g、250ミリモル）で72時間処理した。冷却後、HOA
c（9g、150ミリモル）を加え、混合物を真空で濃縮し
た。残分をCHCl₃（400ml）および５％水性NaHCO₃（250m
l）に分配し、有機相をMgSO_4(s)上で乾燥し、濾過し、
真空で濃縮した。残分を、30％EtOAc/ヘキサン類を用い
シリカ上でクロマトグラフィーにかけて純粋な６−ヨー
ド−インドリン（8.7g;GC/MS:RT＝1.51min.,M⁺＝245）
を黄褐色の結晶として得た。

調製例38 ６−トリメチルシラニルエチニル−インドリン６−ヨード−インドリン（499mg、2.04ミリモル）
を、脱気したEt₂NH（10ml）中のCuI（77.5mg、0.407ミ
リモル）、Pd（PPh₃）₄（113mg、0.097ミリモル）およ
びトリメチルシリルアセチレン（0.432ml、3.06ミリモ
ル）の混合物に加えた。混合物を、N_2(g)下、30分間還
流で攪拌した。溶媒を真空で除去し、残分をシリカ上で
フラッシュクロマトグラフィー（25％EtOAc/ヘキサン
類）にかけて364mgの純粋な６−トリメチルシラニルエ
チニル−インドリン（GC−MS:215（M⁺）を得た。

調製例39 ６−クロロ−インドリンこの物質を、130℃のイソアミルアルコール（１容
量）中のNa₂CO_3(s)（1.2モル当量）、Cu₂Cl₂（0.01モル
当量）および８−ヒドロキシキノリン（0.012モル当
量）の存在下、５時間の2,4−ジクロロフェネチルアミ
ンの環化によりマルチグラムスケールで容易に調製し
た。ヒドラジン（0.0055容量）の添加および１時間の還
流後、混合物を濾過し、溶媒を真空（45℃＠〜10mmHg）
で除去し、真空蒸留（95−100℃＠2mmHg）により純粋な
６−クロロ−インドリンを得た（65−95％）。

調製例40 DL−インドリン−２−カルボン酸メチルエステル DL−インドリン−２−カルボン酸（3.16g、19.4ミリ
モル）を、攪拌しながらMeCN（50ml）に懸濁し、更なる
添加によりN_2(g)が更に発生しなくなり試薬の黄色が持
続するまでCH₂N₂のエーテル性溶液（〜0.5M）で処理し
た。溶液を真空で濃縮し、残分をEtOAc（150ml）に溶解
し、飽和水性NaHCO₃（3x50ml）および食塩水で洗浄し、
MgSO_4(s)上で乾燥し、濾過し、＞95％純粋なメチルエス
テル（3.36g;GC/MS:177（M⁺））を含有する油状物質に
なるまで真空で濃縮し、これを更に精製することなく用
いた。

より大きな環付加アニリン系調製例41 2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ［ｂ］アゼピン THF（10ml）中の2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベ
ンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（0.776g、4.81ミリモ
ル）の溶液に、THF中の1MのBH₃（38.5ml、38.5ミリモ
ル;8当量）を０℃で30分にわたって滴下した。溶液を20
℃で24時間攪拌し、H₂O（40ml）の滴下により反応停止
させた。混合物を食塩水で希釈し、EtOAc/Et₂O（2:1）
で抽出した。有機抽出物を1NのNaOHで洗浄し、プール
し、MgSO_4(s)上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して703m
g（〜99％）の粗生成物（GC−MS:147（M⁺）を得、これ
を更に精製することなく用いた。

調製例42 1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゾシン
を、調製例41のために上述したそれと同様の方法で、BH
₃/THFが仲介する1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−１−ベン
ゾ［ｂ］アゾシン−２−オンの還元により調製した。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 491/052 Ｃ０７Ｄ 491/052 // Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＵＡ６１Ｋ 31/505 ＡＤＵ 31/535 31/535 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 403/04 C07D 401/04 C07D 413/14 C07D 403/14 C07D 491/048 C07D 491/052 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の一般式Ｉの化合物ならびに薬学的に
許容されるその塩および立体異性体（式中、Ｚは、であり；Ｘは、−Ｎ（Ｈ）−であり； R¹はそれぞれ独立に、６位及び／又は７位において置換
されており； R¹それぞれ独立に、ヒドロキシ、（C₁−C₄）アルコキ
シ、ヒドロキシ（C₂−C₄）アルコキシ、アミノ（C₂−
C₄）アルキル、アミノ（C₂−C₄）アルコキシ、（C₁−
C₄）アルコキシ（C₂−C₄）アルコキシ、（C₁−C₄）アル
キレンジオキシ、ヒドロキシ（C₁−C₄）アルキル（C₁−
C₄）アルキレンジオキシ、（C₁−C₄）アルコキシ（C₁−
C₄）アルキル（C₁−C₄）アルキレンジオキシ、モノ−Ｎ
−またはジ−N,N−（C₁−C₄）アルキルアミノ（C₂−
C₄）アルコキシ、３−または４−（C₁−C₄）アルコキシ
−（２−ヒドロキシ）−（C₃−C₄）アルコキシ、カルボ
キシ（C₁−C₄）アルコキシ、モルホリノ（C₂−C₄）アル
コキシ、イミダゾール−１−イル（C₂−C₄）アルコキ
シ、４（C₁−C₄）アルキルピペラジン−１−イル−（C₂
−C₄）アルコキシ、（C₁−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）ア
ルカノイルオキシ、ニトロ、ヒドロキシルアミノ、アミ
ノ、モノ−Ｎ−またはジ−N,N−（C₁−C₄）アルキルア
ミノ、（C₁−C₄）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ（C₂
−C₄）アルキルアミノ、（C₁−C₄）アルコキシ（C₂−
C₄）アルキルアミノ、（C₁−C₄）アルキルスルホンアミ
ド、モルホリノ、（C₁−C₄）アルキル−ピペラジン−１
−イル、ビス（C₁−C₄）アルカンスルホンアミド、ジ
（C₁−C₄）アルキルアミノ（C₂−C₄）アルキルアミノ、
（C₁−C₄）アルキルアミノ（C₂−C₄）アルキルアミノ、
イミダゾール−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピロ
リジン−１−イル、（C₁−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）ア
ルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（C₁−C₄）アルキル−Ｎ
−（C₁−C₄）アルカノイル−アミノ、カルボキシ、（C₁
−C₄）アルコキシカルボニル、（C₁−C₄）アルコキシカ
ルボニル（C₁−C₄）アルコキシ、アミド、モノ−Ｎ−又
はジ−N,N−（C₁−C₄）アルキルアミノカルボニル、モ
ノ−Ｎ−またはジ−N,N−（ヒドロキシ（C₂−C₄）アル
キル）アミノカルボニル、（C₁−C₄）アルキル、ヒドロ
キシ（C₁−C₄）アルキル、モノ−Ｎ−またはジ−N,N−
（C₁−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）アルキル）アミノ（C₁
−C₄）アルキル、モノ−Ｎ−またはジ−N,N−（C₁−
C₄）アルキルアミノ（C₁−C₄）アルキル、（C₁−C₄）ア
ルカノイルアミノ（C₁−C₄）アルキル、（C₁−C₄）アル
コキシ（C₂−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）アルキル、（C₁
−C₄）アルキルチオ、（C₁−C₄）アルコキシ（C₂−C₄）
アルキルチオまたはヒドロキシ（C₂−C₄）アルキルチオ
であり；そしてｍは０、１、又は２である。）
【請求項２】下記の一般式Ｉの化合物ならびに薬学的に
許容されるその塩および立体異性体（式中、Ｚは、であり； R¹はそれぞれ独立に、６位及び／又は７位において置換
されており； R¹それぞれ独立に、ヒドロキシ、（C₁−C₄）アルコキ
シ、ヒドロキシ（C₂−C₄）アルコキシ、アミノ（C₂−
C₄）アルキル、アミノ（C₂−C₄）アルコキシ、（C₁−
C₄）アルコキシ（C₂−C₄）アルコキシ、（C₁−C₄）アル
キレンジオキシ、ヒドロキシ（C₁−C₄）アルキル（C₁−
C₄）アルキレンジオキシ、（C₁−C₄）アルコキシ（C₁−
C₄）アルキル（C₁−C₄）アルキレンジオキシ、モノ−Ｎ
−またはジ−N,N−（C₁−C₄）アルキルアミノ（C₂−
C₄）アルコキシ、３−または４−（C₁−C₄）アルコキシ
−（２−ヒドロキシ）−（C₃−C₄）アルコキシ、カルボ
キシ（C₁−C₄）アルコキシ、モルホリノ（C₂−C₄）アル
コキシ、イミダゾール−１−イル（C₂−C₄）アルコキ
シ、４（C₁−C₄）アルキルピペラジン−１−イル−（C₂
−C₄）アルコキシ、（C₁−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）ア
ルカノイルオキシ、ニトロ、ヒドロキシルアミノ、アミ
ノ、モノ−Ｎ−またはジ−N,N−（C₁−C₄）アルキルア
ミノ、（C₁−C₄）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ（C₂
−C₄）アルキルアミノ、（C₁−C₄）アルコキシ（C₂−
C₄）アルキルアミノ、（C₁−C₄）アルキルスルホンアミ
ド、モルホリノ、（C₁−C₄）アルキル−ピペラジン−１
−イル、ビス（C₁−C₄）アルカンスルホンアミド、ジ
（C₁−C₄）アルキルアミノ（C₂−C₄）アルキルアミノ、
（C₁−C₄）アルキルアミノ（C₂−C₄）アルキルアミノ、
イミダゾール−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピロ
リジン−１−イル、（C₁−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）ア
ルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（C₁−C₄）アルキル−Ｎ
−（C₁−C₄）アルカノイル−アミノ、カルボキシ、（C₁
−C₄）アルコキシカルボニル、（C₁−C₄）アルコキシカ
ルボニル（C₁−C₄）アルコキシ、アミド、モノ−Ｎ−又
はジ−N,N−（C₁−C₄）アルキルアミノカルボニル、モ
ノ−Ｎ−またはジ−N,N−（ヒドロキシ）（C₂−C₄）ア
ルキル）アミノカルボニル、（C₁−C₄）アルキル、ヒド
ロキシ（C₁−C₄）アルキル、モノ−Ｎ−またはジ−N,N
−（C₁−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）アルキル）アミノ
（C₁−C₄）アルキル、モノ−Ｎ−またはジ−N,N−（C₁
−C₄）アルキルアミノ（C₁−C₄）アルキル、（C₁−C₄）
アルカノイルアミノ（C₁−C₄）アルキル、（C₁−C₄）ア
ルコキシ（C₂−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）アルキル、
（C₁−C₄）アルキルチオ、（C₁−C₄）アルコキシ（C₂−
C₄）アルキルチオまたはヒドロキシ（C₂−C₄）アルキル
チオであり；ｍは０、１、又は２であり；Ｙは、芳香性若しくは一部が飽和した、５若しくは６員
環であって、酸素もしくは硫黄原子を取り込むことが可
能なものであり；Ｔは、メチレン、−Ｎ（Ｈ）−、チオ、またはオキシで
ある。）
【請求項３】下記の一般式Ｉの化合物ならびに薬学的に
許容されるその塩および立体異性体（式中、Ｚは、であり；ｎは１、２、または３であり；ｍは、１、または２であり； R¹それぞれ独立に、ヒドロキシ、（C₁−C₄）アルコキ
シ、ヒドロキシ（C₂−C₄）アルコキシ、アミノ（C₂−
C₄）アルキル、アミノ（C₂−C₄）アルコキシ、（C₁−
C₄）アルコキシ（C₂−C₄）アルコキシ、（C₁−C₄）アル
キレンジオキシ、ヒドロキシ（C₁−C₄）アルキル（C₁−
C₄）アルキレンジオキシ、（C₁−C₄）アルコキシ（C₁−
C₄）アルキル（C₁−C₄）アルキレンジオキシ、モノ−Ｎ
−またはジ−N,N−（C₁−C₄）アルキルアミノ（C₂−
C₄）アルコキシ、３−または４−（C₁−C₄）アルコキシ
−（２−ヒドロキシ）−（C₃−C₄）アルコキシ、カルボ
キシ（C₁−C₄）アルコキシ、モルホリノ（C₂−C₄）アル
コキシ、イミダゾール−１−イル（C₂−C₄）アルコキ
シ、４（C₁−C₄）アルキルピペラジン−１−イル−（C₂
−C₄）アルコキシ、（C₁−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）ア
ルカノイルオキシ、ニトロ、ヒドロキシルアミノ、アミ
ノ、モノ−Ｎ−またはジ−N,N−（C₁−C₄）アルキルア
ミノ、（C₁−C₄）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ（C₂
−C₄）アルキルアミノ、（C₁−C₄）アルコキシ（C₂−
C₄）アルキルアミノ、（C₁−C₄）アルキルスルホンアミ
ド、モルホリノ、（C₁−C₄）アルキル−ピペラジン−１
−イル、ビス（C₁−C₄）アルカンスルホンアミド、ジ
（C₁−C₄）アルキルアミノ（C₂−C₄）アルキルアミノ、
（C₁−C₄）アルキルアミノ（C₂−C₄）アルキルアミノ、
イミダゾール−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピロ
リジン−１−イル、（C₁−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）ア
ルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（C₁−C₄）アルキル−Ｎ
−（C₁−C₄）アルカノイル−アミノ、カルボキシ、（C₁
−C₄）アルコキシカルボニル、（C₁−C₄）アルコキシカ
ルボニル（C₁−C₄）アルコキシ、アミド、モノ−Ｎ−又
はジ−N,N−（C₁−C₄）アルキルアミノカルボニル、モ
ノ−Ｎ−またはジ−N,N−（ヒドロキシ（C₂−C₄）アル
キル）アミノカルボニル、（C₁−C₄）アルキル、ヒドロ
キシ（C₁−C₄）アルキル、モノ−Ｎ−またはジ−N,N−
（C₁−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）アルキル）アミノ（C₁
−C₄）アルキル、モノ−Ｎ−またはジ−N,N−（C₁−
C₄）アルキルアミノ（C₁−C₄）アルキル、（C₁−C₄）ア
ルカノイルアミノ（C₁−C₄）アルキル、（C₁−C₄）アル
コキシ（C₂−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）アルキル、（C₁
−C₄）アルキルチオ、（C₁−C₄）アルコキシ（C₂−C₄）
アルキルチオまたはヒドロキシ（C₂−C₄）アルキルチオ
であり；そして R²はそれぞれ独立に、ニトロ、ハロ、（C₁−C₄）アルキ
ル、ピロール−１−イル、ヒドロキシル、アミノ、モノ
−Ｎ−又はジ−N,N−（C₁−C₄）アルキルアミノ、アミ
ノ（C₁−C₄）アルキル、アジド、エテニル、エチニル、
（C₁−C₄）アルキレンジオキシ、フェニル、又は（C₁−
C₄）アルキルチオである。）
【請求項４】下記の一般式Ｉの化合物ならびに薬学的に
許容されるその塩および立体異性体（式中、Ｚは、であり（ここでＢの六員環は点線部分において二重結合
を０、１又は２個有する）；ｎは０−２であり； R²はそれぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、又は（C₁−
C₄）アルキルであり；ｍは０、１、又は２であり；そして R¹はそれぞれ独立に、６位及び／又は７位において置換
されていて、さらにヒドロキシ、（C₁−C₄）アルコキ
シ、ヒドロキシ（C₂−C₄）アルコキシ、アミノ（C₂−
C₄）アルキル、アミノ（C₂−C₄）アルコキシ、（C₁−
C₄）アルコキシ（C₂−C₄）アルコキシ、（C₁−C₄）アル
キレンジオキシ、ヒドロキシ（C₁−C₄）アルキル（C₁−
C₄）アルキレンジオキシ、（C₁−C₄）アルコキシ（C₁−
C₄）アルキル（C₁−C₄）アルキレンジオキシ、モノ−Ｎ
−またはジ−N,N−（C₁−C₄）アルキルアミノ（C₂−
C₄）アルコキシ、３−または４−（C₁−C₄）アルコキシ
−（２−ヒドロキシ）−（C₃−C₄）アルコキシ、カルボ
キシ（C₁−C₄）アルコキシ、モルホリノ（C₂−C₄）アル
コキシ、イミダゾール−１−イル（C₂−C₄）アルコキ
シ、４（C₁−C₄）アルキルピペラジン−１−イル−（C₂
−C₄）アルコキシ、（C₁−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）ア
ルカノイルオキシ、ニトロ、ヒドロキシルアミノ、アミ
ノ、モノ−Ｎ−またはジ−N,N−（C₁−C₄）アルキルア
ミノ、（C₁−C₄）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ（C₂
−C₄）アルキルアミノ、（C₁−C₄）アルコキシ（C₂−
C₄）アルキルアミノ、（C₁−C₄）アルキルスルホンアミ
ド、モルホリノ、（C₁−C₄）アルキル−ピペラジン−１
−イル、ビス（C₁−C₄）アルカンスルホンアミド、ジ−
N,N−（C₁−C₄）アルキルアミノ（C₂−C₄）アルキルア
ミノ、（C₁−C₄）アルキルアミノ（C₂−C₄）アルキルア
ミノ、ピペラジン−１−イル、イミダゾール−１−イ
ル、ピロリジン−１−イル、（C₁−C₄）アルコキシ（C₁
−C₄）アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（C₁−C₄）アル
キル−Ｎ−（C₁−C₄）アルカノイル−アミノ、カルボキ
シ、（C₁−C₄）アルコキシカルボニル、（C₁−C₄）アル
コキシカルボニル（C₁−C₄）アルコキシ、アミド、モノ
−Ｎ−又はジ−N,N−（C₁−C₄）アルキルアミノカルボ
ニル、モノ−Ｎ−またはジ−N,N−（ヒドロキシ（C₂−C
₄）アルキル）アミノカルボニル、（C₁−C₄）アルキ
ル、ヒドロキシ（C₁−C₄）アルキル、モノ−Ｎ−または
ジ−N,N−（C₁−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）アルキル）
アミノ（C₁−C₄）アルキル、モノ−Ｎ−またはジ−N,N
−（C₁−C₄）アルキルアミノ（C₁−C₄）アルキル、（C₁
−C₄）アルカノイルアミノ（C₁−C₄）アルキル（C₁−
C₄）アルコキシ（C₂−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）アルキ
ル、（C₁−C₄）アルキルチオ、（C₁−C₄）アルコキシ
（C₂−C₄）アルキルチオまたはヒドロキシ（C₂−C₄）ア
ルキルチオである。）
【請求項５】請求項３に記載の化合物であって、 R²がそれぞれ独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシまたは
メチルであり； R¹が、（C₁−C₄）アルコキシまたは（C₁−C₄）アルキル
であり；ｍが２であり；そしてｎが１または２である、前記の化合物。
【請求項６】請求項３に記載の化合物であって、ｍが２であり； R¹が６−メトキシであり； R¹が７−メトキシであり；ｎが２であり； R²が５−フルオロであり； R²が６−ブロモである、前記の化合物。
【請求項７】請求項３に記載の化合物であって、ｍが２であり； R¹が６−（２−メトキシエトキシ）であり； R¹が７−（２−メトキシエトキシ）であり；ｎが１であり； R²が６−クロロである、前記の化合物。
【請求項８】請求項３に記載の化合物であって、ｍが２であり； R¹が６−メトキシであり； R¹が７−（２−ヒドロキシエトキシ）であり；ｎが１であり；そして R¹が６−クロロである、前記の化合物。
【請求項９】請求項３に記載の化合物であって、ｍが１であり； R¹が６−アミノであり；ｎが１であり； R²が６−クロロである、前記の化合物。
【請求項１０】請求項３に記載の化合物であって、ｍが２であり； R¹が６−メトキシであり； R¹が７−（３−ヒドロキシプロポキシ）であり；ｎが１であり；そして R²が６−クロロである、前記の化合物。
【請求項１１】請求項３に記載の化合物であって、ｍが２であり； R¹が７−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）で
あり； R¹が６−メトキシであり；ｎが１であり；そして R²が６−クロロである、前記の化合物。
【請求項１２】請求項３に記載の化合物であって、ｍが２であり； R¹が６−メトキシであり； R¹が７−メトキシであり；ｎが１であり；そして R²が５−アミノである、前記の化合物。
【請求項１３】請求項３に記載の化合物であって、ｍが２であり； R¹が６−メトキシであり； R¹が７−（２−メトキシ−エトキシ）であり；ｎが２であり； R²が５−フルオロであり；そして R²が６−ブロモである、前記の化合物。
【請求項１４】請求項３に記載の化合物であって、ｍが２であり； R¹が６−メトキシであり； R¹が７−メトキシであり；ｎが２であり； R²が５−アミノであり； R²が６−クロロである、前記の化合物。
【請求項１５】請求項３に記載の化合物であって、ｍが２であり； R¹が６−メトキシであり； R¹が７−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ）プロポキシ
であり；ｎが１であり；そして R²が６−クロロである、前記の化合物。