MX2007000982A - Clorhidrato de cinacalcet amorfo y preparacion del mismo. - Google Patents

Clorhidrato de cinacalcet amorfo y preparacion del mismo.

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Revital Lifshitz-Liron
Michael Pinchasov
Sharon Avhar-Maydan
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Abstract

Se provee clorhidrato de cinacalcet amorfo, procesos para la preparacion de el y composiciones farmaceuticas con el.

Description

CLORHIDRATO DE CINACALCET AMORFO Y PREPARACIÓN DEL MISMO Campo de la invención La presente invención se relaciona con el clorhidrato de cinacalcet amorfo, con procesos para su preparación y con composiciones farmacéuticas estables con él.
Antecedentes de la invención (R) -a-metil-N- [3- [3- (trifluorometil) fenil] propil] -1-naftalenometano amina (en adelante Cinacalcet" o "CNC") tiene el número de CAS de 226256-56-0, una fórmula de C22H22F3N, y la siguiente estructura: Cinacalcet es la forma de base libre de clorhidrato de cinacalcet (en la presente "CNC-HC1"' o VHC1 de cinacalcet"), que tiene el numero de CAS de 364782-34-3 y la siguiente estructura: El CNC-HCl se comercializa como SENSIPAR®, y fue el primer fármaco de la clase de los compuestos denominados calcimiméticos que aprobó la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) . Los calcimiméticos son una clase de moléculas pequeñas oralmente activas que disminuyen la secreción de la hormona paratiroides ("PTH") activando receptores de calcio. La secreción de la PTH normalmente es regulada por el receptor detector de calcio. Los agentes calcimiméticos aumentan la sensibilidad de este receptor al calcio, que inhibe la liberación de la hormona paratiroides, y disminuye los niveles de la hormona paratiroides dentro de unas pocas horas. Los calcimiméticos se usan para tratar el hiperparatiroidismo, una condición caracterizada por la secreción excesiva de la PTH que surge cuando los receptores de calcio de las glándulas paratiroides no pueden responder correctamente al calcio del torrente sanguíneo. Los niveles elevados de la PTH, un indicador de hiperparatiroidismo secundario, están asociados con el metabolismo alterado del calcio y el fósforo, el dolor de huesos, las fracturas y un riesgo aumentado de muerte cardiovascular. El CNC-HCl como calcimimético está aprobado para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con enfermedad renal crónica en diálisis. El tratamiento con CNC-HCl disminuye los niveles de PTH en suero asi como el producto ion de calcio/fósforo, una medida de " la cantidad de calcio y fósforo en la sangre.
La patente estadounidense N° 6.011.068 revela la actividad del receptor Ide iones inorgánicos, especialmente las moléculas activas de receptor de calcio, tales como aquellas que tienen la estructura general de cinacalcet. La Patente Estadounidense N° 6.211.244 revela compuestos activos de receptor de calcio relacionados con cinacalcet y métodos de fabricar esos compuestos. Cinacalcet y su enantiómero se pueden producir mediante diferentes métodos, usando los procesos revelados en la Patente Estadounidense N° 6.211.244; DRUGS OF THE FUTURE, 27 (9), 831 (2002); patente estadounidense N° 5.648.541; 4.966.988; y Tetrahedron Letters (2004) 45: 8355, nota al pie de página 12.
El descubrimiento de nuevas formas amorfas de ingredientes farmacéuticos activos ("API") ofrece oportunidades de mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico. Esos descubrimientos amplían el repertorio de los materiales que un científico formulador tiene a su disposición para diseñar, por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica de un fármaco con un perfil de liberación deseado u otra característica deseada.
En general, los sólidos amorfos ofrecen oportunidades de mejorar la solubilidad y la biodisponibilidad ya que estos materiales son más solubles que la forma cristalina del mismo compuesto. La velocidad de disolución también es una consideración al formular jarabes, elixires y otros medicamentos líquidos.
Ninguna de las referencias del a'rte previo precedentes revela la forma amorfa de clorhidrato de cinacalcet.
Extracto de la invención La invención se refiere al clorhidrato de cinacalcet amorfo. Preferentemente, el clorhidrato de Cinacalcet amorfo se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X que se ilustra sustancialmente en la Figura 2.
El HCl de Cinacalcet amorfo de la invención preferentemente se prepara en un proceso, que comprende disolver HCl de cinacalcet en cloroformo; mezclar un anti-solvente seleccionado del grupo formado por hidrocarburos alifáticos y cíclicos para obtener un precipitado; y secar el clorhidrato de cinacalcet precipitado bajo presión reducida a una temperatura de 25°C, más preferentemente de 40°C a 60°C, y más preferentemente de 50°C. El clorhidrato de Cinacalcet precipitado preferentemente se seca durante 16 a 30 horas. Preferentemente, en el proceso, el HCl de cinacalcet está en una concentración de 5 a 10 ml de cloroformo por cada gramo de' clorhidrato de cinacalcet. El anti-solvente preferentemente es n-pentano, n-hexano, n-heptano o ciciohexano. Después de mezclar el anti-solvente, el precipitado preferentemente se mantiene como una suspensión durante 5 minutos a 20 horas.
El clorhidrato de cinacalcet amorfo de la invención también preferentemente se prepara en un proceso que comprende proveer una solución de clorhidrato dé cinacalcet en un solvente seleccionado del grupo formado por un éter de C2 a C8, un hidrocarburo cíclico, ramificado y/o halogenado de C5-8, un éster de C3--7, un alcohol de C?- , una cetona de C3-6 y mezclas de ellos, y evaporar y remover el solvente mediante secado por aspersión con gas nitrógeno, que tiene una temperatura de entraca de 50 °C a 200°C. El solvente preferentemente se selecciona del grupo formado por etanol, THF, 1,4-dioxano, diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetona, MEK, y acetonitrilo y más preferentemente es etanol. El clorhidrato de cina'calcet está, preferentemente a una concentración de 5 a 10 ml de solvente por cada gramo de clorhidrato de cinacalcet. El solvente y el nitrógeno evaporados preferentemente salen del secador por aspersión a una temperatura de 25 °C a 150 °C.
El clorhidrato de cinacalcet amorfo de la invención también preferentemente se prepara en un proceso que comprende proporcionar una solución de clorhidrato de cinacalcet en un solvente, y remover el solvente mediante evaporación al vacío rápida bajo una presión de menos de 760 mm Hg y a una temperatura inferior a 100°C. La presión preferentemente es inferior a 100 mm Hg y más preferentemente, inferior a 70 mm Hg. La temperatura preferentemente es de 20°C a 80°C, y más preferentemente de 25°C a 45°C. Preferentemente, la concentración y el solvente de la solución y la temperatura, el vacío y la velocidad de carga de la evaporación al vacío son tales que el clorhidrato de cinacalcet precipita sustancialmente en forma instantánea.
Los solventes útiles incluyen, en forma no taxativa, alcoholes de C?_ , ' cetonas de C3_ , éster de C3_7, hidrocarburos lineales, ramificados o cíclicos,, saturados o insaturados de Cs_7, éteres de C2 a Cs o mezclas de ellos. Preferentemente, el solvente se selecciona del grupo formado por metanol, etanol, acetona, acetato de etilo, heptano, hexano, éter dietílico, éter de metil isobutilo, o mezclas de ellos, y más preferentemente, es metanol o acetona. Preferentemente, el solvente contiene menos del 20% de agua en volumen, más preferentemente menos del 10% de agua en volumen, y más preferentemente menos del 2% de agua en volumen.
Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 ilustra un patrón de difracción de polvo de rayos X de la Forma I de HCl de cinacalcet.
La Figura 2 ilustra un patrón de difracción de polvo de rayos X de HCl de cinacalcet amorfo.
La Figura 3 ilustra un termograma de DSC de la Forma I de HCl de cinacalcet .
La Figura 4 ilustra un termograma de TGA de la Forma I de HCl de cinacalcet.
Descripción detallada de la invención Como se utiliza en la presente, "temperatura ambiente" se refiere a una temperatura ambiente, generalmente a una temperatura de 18°C a 25°C, preferentemente de 20°C a 22°C.
En el Resumen de Fundamentos para la Aprobación de Solicitud de Fármaco Nuevo N° 21688, es menciona que el clorhidrato de cinacalcet tiene solamente una forma cristalina estable a temperatura ambiente. Esta forma se denomina en la presente Forma I y se caracteriza por picos de difracción de rayos X de polvo ("PXRD") a 13,9°, 19,0°, 21,3° y 25,5° 2? ± 0,2° 2?. Esta forma cristalina puede caracterizarse además por un patrón de PXRD con picos a 15,0°, 15,5°, 16,0°, 17,9°, 23,7° y 24,3° 2? ± 0,2° 2? o sustancíalmente como se ilustra en la Figura 1. Esta forma cristalina puede caracterizarse además por un termograma de calorimetría de exploración diferencial ("DSC") , que muestra dos picos endotérmicos a una temperatura de 160°C a 170°C y de 175°C a 185°C, sustancialmente ilustrada en la Figura 3. Esta forma cristalina puede caracterizarse además por un termograma de análisis termogravimétrico ("TGA") , sustancialmente ilustrado en la Figura 4, que muestra la pérdida de peso inferior al 1 por ciento. Esta forma puede considerarse anhidra.
La base de cinacalcet usada para preparar al forma amorfa descrita puede prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en el arte tal como los procesos descritos en la Solicitud de Patente Estadounidense en trámite N° 60/750.910.
En una realización, la invención comprende cinacalcet amorfo. El cinacalcet amorfo se caracteriza por un patrón de PXRD, sustancialmente ilustrado en la Figura 2. Esta forma amorfa es estable bajo almacenamiento prolongado, en condiciones normales, como se muestra en la Figura 1. Además, la forma amorfa es estable a altos niveles de humedad (100 .por ciento de humedad relativa ("HR") ) y es no higroscópica, como se muestra en el Ejemplo 2.
En otra realización, la presente invención comprende un proceso para preparar HCl de cinacalcet amorfo que comprende (a) disolver HCl de cinacalcet en cloroformo, (b) mezclar un anti-solvente seleccionado del grupo formado por hidrocarburos alifáticos y cíclicos para obtener un precipitado; y (c) secar el clorhidrato de cinacalcet precipitado bajo presión reducida a una temperatura aumentada. Preferentemente, el HCl de cinacalcet se disuelve en cloroformo a una concentración de 5 a 10 ml de cloroformo por cada gramo de clorhidrato de cinacalcet, más preferentemente a una concentración de 5 a 8 ml de cloroformo por cada gramo de clorhidrato de cinacalcet.
Después de mezclar el anti-solvente, preferentemente se obtiene un precipitado manteniendo la suspensión durante 5 minutos a 20 horas .
Preferentemente, el .anti-solvente se selecciona del grupo formado por n-pentano, n-hexano, n-heptano y ciciohexano.
Preferentemente, como se utiliza en la presente, el término "temperatura aumentada" se refiere a una temperatura superior a la temperatura ambiente, es decir, superior a 25 °C, más preferentemente de 40°C a 60°C, y más preferentemente a 50°C.
•Preferentemente, el secado es durante 16 a 30 horas.
En otra realización, la presente invención comprende un proceso para preparar HCl de cinacalcet amorfo mediante secado por aspersión. Preferentemente, el HCl de cinacalcet se disuelve en un solvente seleccionado del grupo formado por éteres cíclicos, tolueno, hidrocarburos clorados, esteres, alcoholes de C?~C4 y cetonas. Los éteres cíclicos preferidos incluyen tetrahidrofurano ("THF") y 1,4-dioxano, los hidrocarburos clorados preferidos incluyen diclorometano y cloroformo, los esteres preferidos incluyen acetato de etilo y acetato de isobutilo y las cetonas preferidas incluyen acetona, metil etil cetona ("MEK") , y acetonitrilo. Preferentemente, el gas nitrógeno del secador por aspersión está a una temperatura de entrada de 50°C a 200°C. En una realización particularmente preferida, la Forma I de HCl de cinacalcet se disuelve en etanol mientras el gas nitrógeno del secador por aspersión está a una temperatura de entrada de 100°C. Se obtiene el HCl de cinacalcet.
En otra realización, la presente invención comprende un proceso para preparar HCl de cinacalcet amorfo mediante evaporación al vacío rápida en donde un API se seca rápido. La velocidad de flujo de la solución puede estar en la - gama de 10 a 50 cm3/hora/tobera, según la concentración, la presión, la temperatura y las propiedades del API: solvente.
Si bien otras técnicas de secado pueden ser adecuadas en la escala de laboratorio, tales como para lotes inferiores a 100 g, la inyección rápida que usa el vacío rápido permite la preparación de HCl de cinacalcet amorfo en escala industrial, es decir un lote de por lo menos 500 g, más preferentemente por lo menos un kilogramo, y más preferentemente por lo menos diez kilogramos.
En principio, la técnica de evaporación al vacío rápida es aplicable para solventes tanto acuosos como orgánicos. Sin embargo, es preferible usar esta técnica con solventes orgánicos, ya que éstos son generalmente más volátiles que los solventes acuosos. Los solventes preferidos son los solventes orgánicos fácilmente volátiles con un punto de ebullición relativamente bajo tal como un alcohol de Ci a C4, una cetona de C3 a C7, un éster de C3 a C7, un hidrocarburo recto o ramificado de C5 a C7, un éter de C a C8, o mezclas de ellos. Los solventes particularmente preferidos pueden seleccionarse de metanol, etanol, acetona, acetato de etilo, heptano, hexano, éter dietílico éter de metil isobutilo, o mezclas de ellos. Los solventes especialmente preferidos son metanol o acetona. Preferentemente, estos solventes se usan a nivel técnico, que contiene menos del 20 por ciento de agua, más preferentemente menos del 10 por ciento de agua y más preferentemente menos del 2 por ciento de agua en volumen. El punto de ebullición del solvente es preferentemente inferior a 100°C, más preferentemente inferior a 70°C, bajo presión atmosférica a temperatura ambiente.
El material inicial HCl de cinacalcet está preferentemente a una concentración del 20 al 80 por ciento, más preferentemente del 60-75 por ciento y se introduce en una cámara de presión a temperatura elevada a través de una jeringa o preferentemente de una tobera. La alimentación puede llevarse a cabo con una bomba, a presión desde otro tanque o al vacío en la cámara de secado. Cuando la solución llega a la cámara de secado, el solvente se evapora en forma sustancialmente instantánea, mientras que el HCl de cinacalcet precipita como espuma (espuma sólida) o algunas veces como un sólido. Cuando la espuma alcanza cierta masa, cae debajo del fondo de la cámara de secado.
La concentración, el tipo de solvente, la temperatura, el vacío y la velocidad de carga se ajustan de manera tal que el HCl de cinacalcet, que viene desde la jeringa, precipite instantáneamente. El número' de entradas para las toberas en la cámara de secado depende de la capacidad de vacío. La remoción del vapor desde la cámara de secado puede acelerarse con una pequeña pérdida de un gas inerte, preferentemente nitrógeno.
El equipo de secado preferentemente contiene una barra de agitación, que es adecuada para romper el sólido, formando un polvo. Después de romper el sólido, se puede continuar secando el API bajo presión reducida, preferentemente agitando hasta que la concentración del solvente residual se reduce al nivel exigido por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) . El nivel del solvente depende del tipo del solvente, pero es preferentemente no superior a 5000 ppm, más preferentemente no superior a 4000 ppm, y más preferentemente no superior a 3000 ppm. El secado 'del polvo después de agitar preferentemente se lleva a cabo bajo presión reducida (inferior a 1 atmósfera) , más preferentemente inferior a 100 mm Hg, más preferentemente inferior a 50 mm Hg. La temperatura es preferentemente de 30°C a 50°C, más preferentemente de 35°C a 45°C. El secado preferentemente se lleva a cabo durante 1 hora a 10 horas.
El polvo puede descargarse desde el secador por cualquier medio convencional conocido para el experto en el arte, por ejemplo a través de una salida ubicada al fondo de la cámara, mientras la barra de agitación está rotando. Se puede abrir una válvula para descargar el polvo y se puede aplicar presión para acelerar la descarga.
El proceso de la presente invención preferentemente se lleva a cabo con un sistema de carga que tiene las siguientes propiedades: un distribuidor preferentemente una jeringa/tobera de menos de 3 mm de diámetro, más preferentemente menos de 2 mm; carga continua de la solución del API, donde la solución está en un solvente orgánico o acuoso; presión de elaboración preferentemente inferior a 760 mm Hg, más preferentemente inferior a 100 mm Hg, más preferentemente inferior a 50 mm Hg, más preferentemente inferior a 20 mm Hg; temperatura de elaboración inferior a 100°C, preferentemente de 20°C a 80°C, más preferentemente de 25 °C a 40 °C; flujo opcional de gas inerte (tal como N2) ; y una cámara de secado con una barra de agitación y un dispositivo de descarga. Si bien el agregado gota a gota es posible, escalonar el proceso para su uso a escala industrial es más fácil con una jeringa y carga continua.
A modo de ejemplo no taxativo, 15 g de HCl de cinacalcet preferentemente requerirían los siguientes parámetros: 4 horas, 60°C + 5°C, y 80 mm Hg. La solución se carga en el secador a temperatura ambiente y se obtiene HCl de cinacalcet amorfo.
En otra realización, la presente invención comprende composiciones farmacéuticas que comprenden HCl de cinacalcet amorfo, en donde la formulación es sustancialmente estable contra la transformación física y química o la formulación se fabrica de acuerdo con los requisitos del Buen Proceso de Fabricación ("GMP") aceptables. Los siguientes ejemplos, no- taxativos son simplemente ilustrativos de las realizaciones preferidas de la invención y no se debe interpretar que limitan la invención, cuyo alcance está definido por las reivindicaciones anexas.
Ejemplos Instrumentos Análisis térmico Se realizó el análisis de DSC usando un Mettier Toledo 821 Stare. El crisol se arrugó y se punzó antes del análisis. El peso de la muestra fue de 3-5 mg; las muestras se exploraron a una velocidad de 10°C/minuto desde 30°C a 250°C. El horno se purgó constantemente con gas nitrógeno a una velocidad de flujo de 40 mL/minuto. Se usaron crisoles de aluminio de 40 µl comunes tapados con tapas con 3 perforaciones.
Las mediciones de los cambios de peso térmico se hicieron en un Analizador Termogravimétrico Mettier TG50. Se colocaron muestras de 7-15 mg en un recipiente de aluminio y se colocaron en el dispositivo. Los datos se recogieron desde 50°C a 350°C a una velocidad de 10°C/minuto.
PXRD Se obtuvieron datos de difracción de polvo ' de rayos X usando un difractómetro de Rayos X de polvo SCINTAG modelo X'TRA con un detector de estado sólido y un goniómetro variable. Se usó la radiación de cobre de 1,5418 A. Se usó porta uestras de aluminio común con fondo cero circular, y una cavidad de 25 mm (diámetro) *0, 5 mm (profundidad). Los parámetros de exploración estuvieron en la gama de 2°-40° 2? y a una velocidad exploración continua de 3o /minuto.
Equipo para secado por aspersión Fabricante: Hosokawa Micron Corporation; Modelo: AGM-2M-SD Estabilidad del HCl de Cinacalcet Amorfo Ejemplo 1 El HCl de cinacalcet amorfo se almacenó a temperatura ambiente en una botella cerrada durante 2 meses. La muestra se ensayó mediante PXRD y mostró un contenido amorfo.
Contenido de agua del HCl de Cinacalcet Amorfo después de la Exposición a la Humedad Ejemplo 2 100 mg de HCl de cinacalcet amorfo se esparcieron como una capa delgada, y es expusieron al 100 por ciento de humedad relativa durante 8 días. La muestra luego se ensayó mediante PXRD y mediante titulación de Karl Fischer ("KF") . Se obtuvo HCl de cinacalcet amorfo con aun contenido de agua del 1,4 por ciento.
Preparación de Base de Cinacalcet Ejemplo 3 25,5 g de mesilato (VI) se disolvieron en acetonitrilo (204 ml) . Se agregaron (R) -1-Naftiletil amina (14,5 ml) y K2C03 anhidro (24,9 g) y la mezcla de la reacción se calentó a temperatura de reflujo y se mantuvo a reflujo durante 16 horas. Luego las sales se -filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (75 ml) . La solución obtenida se lavó con una solución de HCl acuosa al 5 pro ciento (pH=l) , y luego con una solución saturada de NaHC03 (pH=8-9) y finalmente con agua. La fase orgánica luego se separó y se secó sobre Na2S04 (que es opcional) y se filtró. El solvente se evaporó hasta secarse y se obtuvieron 33,4 g de base de cinacalcet.
Preparación de HCl de Cinacalcet Amorfo: Método de Solvente-Antisolvente Ejemplo 4 0,52 g de HCl de cinacalcet se disolvió en cloroformo (3,5 ml) a temperatura ambiente. Luego se agregó n-pentano (30 ml) en una porción y se obtuvo un precipitado. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. El sólido luego se aisló mediante filtración y se secó a 50 °C en un horno de vacío durante 16 horas y se obtuvo HCl de cinacalcet amorfo.
Ejemplo 5 0,58 g de HCl de cinacalcet se disolvió en cloroformo (6 ml) a temperatura ambiente. Luego se agregó n-heptano (30 ml) en una porción y se obtuvo un precipitado. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido luego se aisló 'mediante filtración y se secó a 50 °C en un horno de vacío durante 20,5 horas y se obtuvo HCl de cinacalcet amorfo.
.Ejemplo 6 0,62 g de HCl de cinacalcet se disolvió en cloroformo (4 ml) a temperatura ambiente. Luego se agregó n-hexano (30 ml) en una porción y se obtuvo un precipitado. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido luego se aisló mediante filtración y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 24,5 horas y se obtuvo HCl de cinacalcet amorfo. • Ejemplo 7 0,47 g de HCl, de cinacalcet se disolvió en cloroformo (3,5 ml) a temperatura ambiente. Luego se agregó ciclolhexano (30 ml) en una porción y se obtuvo un precipitado. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido luego se aisló mediante filtración y se secó a 50 °C en un horno de vacío durante 18,5 horas y se obtuvo HCl de cinacalcet amorfo.
Ejemplo 8 0,49 g de HCl de cinacalcet se disolvió en cloroformo (5 ml) a temperatura ambiente. Luego se agregó ciciohexano (30 ml) en una porción y se obtuvo un precipitado. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3 minutos. El sólido luego se aisló mediante filtración y se secó a 50 °C en un horno de vacío durante 24 horas y se obtuvo HCl de cinacalcet amorfo.
Preparación de HCl de cinacalcet amorfo con un Secador por Aspersión Ejemplo 9 5,0 g de HCl de cinacalcet se disolvieron en etanol al 95 por ciento (25 ml) a temperatura ambiente. La solución se secó por aspersión usando un mini secador por aspersión Buchi B-290 que usa una tobera común, de 0,7 mm de diámetro, con una tapa de tobera de 1,4 mm. El gas nitrógeno estaba a una temperatura de entrada de 100 °C. El solvente y el nitrógeno evaporados salieron del secador por aspersión a una temperatura de 65°C-60°C. Se obtuvo HCl de cinacalcet amorfo.
Preparación de HCl de Cinacalcet Amorfo mediante Evaporación al Vacío Rápida Ejemplo 10 15 g de HCl de cinacalcet se disolvieron en etanol al 95 por ciento (75 ml) a temperatura ambiente. La solución se cargó en un reactor de 1L precalentado (60°C) bajo vacío (80 mbares) y se obtuvo HCl de cinacalcet amorfo. El secado se llevó a cabo durante 4 horas. Se obtuvo HCl de cinacalcet amorfo.
Habiendo descrito la invención con referencia a realizaciones preferidas particulares y ejemplos ilustrativos, los expertos en el arte apreciarán modificaciones de la invención descrita e ilustrada que no se apartan del espíritu y alcance de la invención que se revela en la memoria descriptiva. Los ejemplos se exponen para ayudar a comprender la invención, pero no están destinados ni se debe interpretar que limitan su alcance de ningún modo. Los ejemplos no incluyen descripciones detalladas de métodos convencionales. Esos métodos son conocidos para los expertos en el arte y se describen en numerosas publicaciones. Todas las referencias mencionadas en la presente se incorporan en su totalidad.

Claims (26)

REIVINDICACIONES
1. Clorhidrato de cinacalcet amorfo.
2. El clorhidrato de cinacalcet amorfo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por un patrón de difracción de rayos. X, que se ilustra sustancialmente en la Figura 2.
3. Un proceso para preparar el HCl de cinacalcet amorfo de acuerdo con la reivindicación 1, el proceso comprende disolver HCl de cinacalcet en cloroformo; mezclar un antisolvente seleccionado del grupo formado por hidrocarburos alifáticos y cíclicos para obtener un precipitado; y secar el clorhidrato de cinacalcet precipitado bajo presión reducida a una temperatura superior a 25°C.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el HCl de cinacalcet amorfo está a una concentración de 5 ml a 10 ml de cloroformo por cada gramo de clorhidrato de cinacalcet.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en donde el antisolvente es n-pentano, n-hexano, n-heptano o ciciohexano.
6. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde, después de mezclar el antisolvente, el precipitado se mantiene como una suspensión durante 5 minutos a 20 horas.
7. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en donde la temperatura es de 40°C a 60°C.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la temperatura es de 50°C.
9. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, en donde el clorhidrato de cinacalcet precipitado se seca durante 16 a 30 horas.
10. Un proceso para preparar el clorhidrato de cinacalcet amorfo de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende proveer una solución de clorhidrato de cinacalcet en un solvente seleccionado • del grupo formado por un éter de C2 a Cs, un hidrocarburo cíclico, ramificado y/o halogenado de C5-8, un éster de C3--7, un alcohol de C?_, una cetona de C3-6, y mezclas de ellos, y evaporar y remover el solvente secando por aspersión con gas nitrógeno, que tiene una temperatura de entrada de 50°C a 200°C.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el solvente se selecciona del grupo formado por etanol, THF, 1,4-dioxano, diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetona, MEK y acetonitrilo.
12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el solvente es etanol.
13. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde el clorhidrato de cinacalcet está .a una concentración de 5 ml a 10 ml de solvente por cada gramo de clorhidrato de cinacalcet.
14. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en donde el solvente y el nitrógeno evaporados salen del secador por aspersión a una temperatura de 25°C a 150°C.
15. Un proceso para preparar clorhidrato de cinacalcet amorfo de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende proveer una solución de clorhidrato de cinacalcet en un solvente, y remover el solvente mediante la evaporación al vacío rápida bajo una presión inferior a 760 mm Hg y a una temperatura inferior a 100°C.
16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la presión es inferior a 100 mm Hg.
17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la presión es inferior a 70 mm Hg.
18. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en donde la temperatura es de 20°C a 80°C.
19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la temperatura es de 25°C a 45°C.
20. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, en donde la concentración y el solvente de la solución, y la temperatura, el vacío y la velocidad de carga de la evaporación al vacío rápida son tales que el clorhidrato de cinacalcet precipita en forma sustancialmente instantánea.
21. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, en donde el solvente se selecciona del grupo formado por un alcohol de C?_4, una cetona de C3_7, un éster de C3-7, un hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado de C5--7, un éter de C2 a C4, o mezclas de ellos.
22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el solvente se selecciona del grupo formado por metanol, etanol, acetona, acetato de etilo, heptano, hexano, éter dietílico éter de metil isobutilo, o mezclas de ellos.
23. El proceso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el solvente es metanol o etanol.
24. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 23, en donde el solvente contiene menos del 20% de agua en volumen.
25. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 23, en donde el solvente contiene menos del 10% de agua en volumen.
26. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 23, en donde el solvente contiene menos del 2% de agua en volumen.
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