KR20080007376A

KR20080007376A - 무정형 시나칼셋 염산염 및 이의 제조

Info

Publication number: KR20080007376A
Application number: KR1020077027080A
Authority: KR
Inventors: 레비털 리프쉬츠-리론; 마이클 핀차소브; 슐로미트 위젤; 샤론 아브하르-메이단
Original assignee: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 2005-05-23
Filing date: 2006-05-23
Publication date: 2008-01-18
Also published as: EP1883625A2; MX2007000982A; WO2006127941A2; CA2605764A1; WO2006127941A3; IL185495A0; JP2008507567A; US20070054963A1; US7368606B2; WO2006127941A9

Abstract

본 발명은 무정형 시나칼셋 염산염, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.

Description

무정형 시나칼셋 염산염 및 이의 제조{AMORPHOUS CINACALCET HYDROCHLORIDE AND PREPARATION THEREOF}

관련 출원 상호-참조

본 출원은 2005년 5월 23일 출원된 미국 가출원 번호 60/684,152; 2005년 7월 11일 출원된 미국 가출원 번호 60/698,613; 2005년 7월 26일 출원된 미국 가출원 번호 60/702,918; 2005년 11월 7일 출원된 미국 가출원 번호 60/734,669; 2005년 11월 21일 출원된 미국 가출원 번호 60/738,827; 2005년 12월 15일 출원된 미국 가출원 번호 60/750,910; 2005년 11월 22일 출원된 미국 가출원 번호 60/739,215; 및 2005년 12월 5일 출원된 미국 가출원 번호 60/742,626의 우선권 주장을 청구하며, 이는 본원에서 참고로 인용한다.

기술분야

본 발명은 무정형 시나칼셋 염산염, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 안정된 약학 조성물에 관한 것이다.

(R)-α-메틸-N-[3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필]-1-나프탈렌메탄 아민(본원에서는 "시나칼셋(Cinacalcet)" 또는 "CNC"라 함)은 CAS 번호가 226256-56-0 이고, 화학식이 C₂₂H₂₂F₃N이며, 하기 구조식을 갖는다:

시나칼셋은 시나칼셋 염산염(본원에서는 "CNC-HCl" 또는 "시나칼셋 HCl"이라 함)의 유리 염기 형태이며, 이는 CAS 번호가 364782-34-3이고, 하기 구조식을 갖는다:

CNC-HCl은 SENSIPAR™으로 시판 중이며, 칼시미메틱으로 공지된 화합물의 부류 중에서는 FDA로부터 승인받은 제1 약물이었다. 칼시미메틱은 활성화 칼슘 수용체에 의해 파라티로이드 호르몬("PTH")의 분비를 감소시키는 경구적으로 활성인 소분자의 부류이다. PTH의 분비는 일반적으로 칼슘-민감 수용체에 의해 조절된다. 칼시미메틱 제제는 파라티로이드 호르몬의 방출을 억제하고 수시간 내에 PTH 수준을 낮추는 칼슘에 대한 이러한 수용체의 감도를 증가시킨다. 칼시미메틱은, 파라티로이드 샘의 칼슘 수용체가 혈류 중에서 칼슘에 대해 적절히 반응하는 것에 실패할 때 일어나는 PTH의 과분비에 특징이 있는 병태인 부갑상선 기능 항진증의 치료에 이용된다. 2차 부갑상선 기능 항진증의 지표인 PTH의 증가된 수준은 칼슘 및 인의 변경된 대사, 골 통증, 골절, 및 심혈관사에 대한 증가된 위험과 관련이 있다. 칼 시미메틱으로서, CNC-HCl이 투석 중인 만성 신장염 환자에서 2차 부갑상선 기능 항진증의 치료에 대해 승인받았다. CNC-HCl을 이용한 치료는 혈액 중 칼슘 및 인의 양의 척도가 되는 칼슘/인 이온 생성물뿐만 아니라 PTH의 혈장 수준을 낮춘다.

미국 특허 번호 6,011,068은 무기 이온 수용체 활성, 특히 칼슘 수용체-활성 분자, 예컨대 시나칼셋의 일반 구조식을 갖는 것들을 개시한다. 미국 특허 번호 6,211,244는 시나칼셋과 관련된 칼슘-수용체 활성 화합물 및 이러한 화합물의 제조 방법을 개시한다. 시나칼셋 및 이의 거울상 이성체는 미국 특허 번호 6,211,244; 문헌[DRUGS OF THE FUTURE, 27(9), 831(2002)]; 미국 특허 번호 5,648,541, 4,966,988; 및 문헌[Tetrahedron Letters(2004) 45: 8355, footnote 12]에 개시된 방법을 이용하여 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다.

활성 약학 성분("APIs")의 신규한 무정형의 발견은, 약학 제품의 성능 특성을 개선할 기회를 제공한다. 이러한 발견들은, 제제 학자가 디자인할 수 있는 재료, 예를 들어 표적 방출 프로필(targeted realease profile) 또는 기타 바람직한 특성을 갖는 약물의 약학 제형의 레퍼토리를 증대시킨다.

일반적으로, 무정형 고체는 용해도 및 생물학적 이용 가능성(bioavailability) 증대의 기회를 제공하는데, 이 물질이 동일한 화합물의 결정형보다 더 가용성이기 때문이다. 용해 속도도 시럽, 엘릭시르 및 기타 액상 약제의 제조시 고려된다.

상기에 언급한 선행 기술 참고 문헌 중 어느 것도 시나칼셋 염산염의 무정형을 개시하지 않는다.

발명의 개요

본 발명은 무정형 시나칼셋 염산염에 관한 것이다. 바람직하게는, 무정형 시나칼셋 염산염은 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.

본 발명의 무정형 시나칼셋 HCl은 바람직하게는, 시나칼셋 HCl을 클로로포름에 용해시키는 단계; 지방족 탄화수소 및 환형 탄화수소로 이루어진 군에서 선택되는 역용매를 혼합하여 침전을 얻는 단계; 및 침전된 시나칼셋 염산염을 25℃ 초과, 더 바람직하게는, 약 4O℃∼60℃, 및 가장 바람직하게는 약 50℃의 온도에서 감압 하에 건조하는 단계를 포함하는 방법으로 제조한다. 침전된 시나칼셋 염산염은 바람직하게는 약 16∼30 시간 동안 건조한다. 바람직하게는, 방법에서, 무정형 시나칼셋 HCl은 시나칼셋 염산염의 그램당 약 5∼약 10 ㎖의 클로로포름의 농도이다. 역용매는 바람직하게는 n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 또는 시클로헥산이다. 역용매를 혼합한 이후, 침전은 바람직하게는 슬러리로서 약 5 분∼약 20 시간 동안 유지된다.

또한, 본 발명의 무정형 시나칼셋 염산염은 바람직하게는, C₂ _-8 에테르, C₅ _-8 환형, 분지형 및/또는 할로겐화 탄화수소, C₃ _-7 에스테르, C₁ _-4 알콜, C₃ _-6 케톤, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 용매 중 시나칼셋 염산염의 용액을 제공하는 단계, 및 입구 온도가 약 50℃∼200℃인 질소 기체로 분무 건조하여 용매를 증발 및 제거하는 단계를 포함하는 방법으로 제조한다. 용매는 바람직하게는 에탄올, THF, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 아세톤, MEK, 및 아세토니트릴로 이루어진 군에서 선택되며, 더 바람직하게는 에탄올이다. 시나칼셋 염산염은 바람직하게는 시나칼셋 염산염의 그램당 약 5∼약 10 ㎖의 용매의 농도이다. 증발된 용매 및 질소는 바람직하게는 약 25℃∼약 150℃의 온도로 분무 건조기를 나온다.

또한, 본 발명의 무정형 시나칼셋 염산염은 바람직하게는, 용매 중 시나칼셋 염산염의 용액을 제공하는 단계, 및 용매를 약 760 mm Hg 미만의 압력 및 약 100℃ 미만의 온도 하에 고속 진공 증발로 제거하는 단계를 포함하는 방법으로 제조한다. 압력은 바람직하게는 약 100 mm Hg 미만, 및 더 바람직하게는 약 70 mm Hg 미만이다. 온도는 바람직하게는 약 20℃∼약 80℃, 및 더 바람직하게는 약 25℃∼약 45℃이다. 바람직하게는, 용액의 농도와 용매, 그리고 고속 진공 증발의 온도, 진공 및 공급 속도는 시나칼셋 염산염을 실질적으로 즉시 침전시키도록 하는 것이다.

유용한 용매에는 C₁ _-4 알콜, C₃ _-7 케톤, C₃ _-7 에스테르, C₅ _-7 선형, 분지형 또는 환형, 포화 또는 불포화 탄화수소, C₂ _-8 에테르, 또는 이의 혼합물이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 용매는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 에틸아세테이트, 헵탄, 헥산, 디에틸에테르 메틸 이소부틸에테르, 또는 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되고, 더 바람직하게는 메탄올 또는 아세톤이다. 바람직하게는, 용매는 약 20 부피% 미만의 물, 더 바람직하게는 약 10 부피% 미만의 물, 가장 바람직하게는 약 2 부피% 미만의 물을 함유한다.

도면의 간단한 설명

도 1은 시나칼셋 HCl 형태 I의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.

도 2는 무정형 시나칼셋 HCl의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.

도 3은 시나칼셋 HCl 형태 I의 DSC 열 분석도를 도시한다.

도 4는 시나칼셋 HCl 형태 I의 TGA 열 분석도를 도시한다.

발명의 상세한 설명

본원에서 사용한 바와 같이, "상온"은 실온, 통상적으로 약 18∼약 25℃, 바람직하게는 약 20∼약 22℃의 온도를 가리킨다.

출판된 문헌(Summary Basis for Approval of New Drug Application #21688)에, 시나칼셋 염산염이 상온에서 오직 하나의 안정된 결정형을 갖는다고 언급되어 있다. 이 형태는 본원에서 형태 I로 표시되어 있으며, 약 13.9°, 19.0°, 21.3°, 및 25.5°2θ ± 0.2°2θ에서의 분말 X선 회절("PXRD") 피크를 특징으로 한다. 이 결정형은 약 15.0°, 15.5°, 16.0°, 17.9°, 23.7°, 및 24.3°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴 또는 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 추가의 특징으로 할 수 있다. 이 결정형은 시차 주사 열량 측정("DSC") 열 분석도를 추가의 특징으로 할 수 있으며, 이는 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같이, 약 16O℃∼약 17O℃ 및 약 175℃∼약 185℃에서의 두 흡열 피크를 보여준다. 이 결정형은 1% 미만의 중량 손실을 보여주는, 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 열중량 분석("TGA") 열 분석도를 추가의 특징으로 할 수 있다. 이 형태는 무수인 것으로 간주할 수 있다.

개시한 무정형을 제조하는 데 사용되는 시나칼셋 염기는 업계에 공지된 임의의 방법, 예컨대 공동 계류중인 미국 출원 번호 60/750,910에 개시된 방법들에 따라 제조할 수 있다.

한 구체예에서, 본 발명은 무정형 시나칼셋을 포함한다. 무정형 시나칼셋은, 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 이 무정형은, 실시예 1에 도시된 바와 같이, 보통 조건에서의 장기 보관에 안정하다. 또한, 무정형은 높은 습도[100% 상대 습도("RH")]에서 안정하고, 실시예 2에 나타낸 바와 같이 비흡습성이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 (a) 시나칼셋 HCl을 클로로포름에 용해시키는 단계, (b) 지방족 탄화수소 및 환형 탄화수소로 이루어진 군에서 선택되는 역용매를 혼합하여 침전을 얻는 단계, 및 (c) 침전된 시나칼셋 염산염을 증가된 온도에서 감압 하에 건조하는 단계를 포함하는 무정형 시나칼셋 HCl의 제조 방법을 포함한다.

바람직하게는, 시나칼셋 HCl은 시나칼셋 염산염 1 그램당 약 5∼약 10 ㎖의 클로로포름의 농도, 더 바람직하게는 시나칼셋 염산염 1 그램당 약 5∼8 ㎖의 클로로포름의 농도로, 클로로포름에 용해시킨다.

역용매를 혼합한 이후, 바람직하게는, 슬러리를 약 5 분∼약 20 시간 동안 유지하여 침전을 얻는다.

바람직하게는, 역용매는 n-펜탄, n-헥산, n-헵탄 및 시클로헥산으로 이루어진 군에서 선택된다.

바람직하게는, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "증가된 온도"는 실온 초과, 즉 약 25℃ 초과, 더 바람직하게는 약 40℃∼60℃, 가장 바람직하게는 약 50℃의 온도를 가리킨다. 바람직하게는, 건조는 약 16∼30 시간 동안 실시한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 분무 건조에 의한 무정형 시나칼셋 HCl의 제조 방법을 포함한다. 바람직하게는, 시나칼셋 HCl은 환형 에테르, 톨루엔, 염화 탄화수소, 에스테르, C₁ _-4 알콜 및 케톤으로 이루어진 군에서 선택되는 용매에 용해시킨다. 바람직한 환형 에테르에는 테트라히드로푸란("THF") 및 1,4,-디옥산이 포함되고, 바람직한 염화 탄화수소에는 디클로로메탄 및 클로로포름이 포함되며, 바람직한 에스테르에는 에틸 아세테이트 및 이소부틸 아세테이트가 포함되고, 바람직한 케톤에는 아세톤, 메틸 에틸 케톤("MEK") 및 아세토니트릴이 포함된다. 바람직하게는, 분무 건조기의 질소 기체는 입구 온도가 약 50℃∼200℃이다. 특히 바람직한 구체예에서, 시나칼셋 HCl 형태 I을 에탄올에 용해시키는 동안, 분무 건조기의 질소 기체는 입구 온도가 약 100℃이다. 무정형 시나칼셋 HCl을 얻는다.

다른 구체예에서, 본 발명은 고속 진공 증발에 의한 무정형 시나칼셋 HCl의 제조 방법을 포함하며, 여기서 API가 급속히 건조된다. 용액 유동 속도는 농도, 압력, 온도 및 API:용매의 특성에 따라, 약 10∼약 50 cm³/시간/노즐의 범위일 수 있다.

다른 건조 기술이 실험실 규모, 예컨대 약 100 g 미만의 뱃치에서 적합할 수 있는 반면, 고속 진공을 사용하는 고속 주입(fast injection)은 공업적 규모, 즉, 약 500 g 이상, 더 바람직하게는 약 1 킬로그램, 및 가장 바람직하게는 약 10 킬로그램 이상의 뱃치 상에서의 무정형 시나칼셋 HCl의 제조를 허용한다.

원칙적으로, 고속 진공 증발 기술은 수성 용매 및 유기 용매 모두에 적용 가능하다. 그러나, 이 기술은 유기 용매와 사용하는 것이 바람직한데, 유기 용매가 수성 용매보다 일반적으로 더 휘발성이기 때문이다. 바람직한 용매는 비등점이 비교적 낮은, 용이하게 휘발하는 유기 용매, 예컨대 C₁ _-4 알콜, C₃ _-7 케톤, C₃ _-7 에스테르, C_5-7 직선형 또는 환형 포화 탄화수소, C₂ _-8 에테르, 또는 이의 혼합물이다. 특히 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 헵탄, 헥산, 디에틸 에테르 메틸 이소부틸 에테르, 또는 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 특히 바람직한 용매는 메탄올 또는 아세톤이다. 바람직하게는, 이 용매들은 약 20 부피% 미만의 물, 더 바람직하게는 약 10 부피% 미만의 물, 및 가장 바람직하게는 2 부피%의 물을 함유하는 기술 등급(technical grade)으로 사용한다. 용매의 비등점은, 상온의 대기압에서, 바람직하게는 약 100℃ 이하, 더 바람직하게는 약 7O℃ 이하이다.

출발 물질 시나칼셋 HCl은 바람직하게는 농도가 약 20∼약 80m/m %, 더 바람직하게는 약 60∼75%이며, 고온에서 주사기 또는 바람직하게는 노즐을 통해 감압 챔버로 도입된다. 공급은 펌프, 다른 탱크로부터의 압력 또는 건조 챔버에서의 진공에 의해 실시될 수 있다. 용액이 건조 챔버에 도달할 때, 용매가 실질적으로 즉시 증발하면서, 용해된 시나칼셋 HCl은 스컴(고형 발포체)으로서 또는 때로는 고체로서 침전한다. 지속적인 공급으로 인하여 스컴은 증대되면서, 주사기/노즐에 달려있는다. 스컴이 일정한 질량에 도달하면, 건조 챔버의 하부로 떨어진다.

농도, 용매 유형, 온도, 진공 및 공급 속도는 주사기에서 나오는 시나칼셋 HCl이 즉시 침전되도록 조절한다. 건조 챔버 내의 노즐의 입구 수는 진공의 수용량(capacity)에 좌우된다. 건조 챔버로부터의 증기 제거는 비활성 기체, 바람직하게는 질소의 소량 누출에 의해 촉진될 수 있다.

건조 장비는 바람직하게는, 고체를 분쇄하여 분말을 형성하는 데 적합한 교반기를 구비한다. 고체를 분쇄한 후에는 API 건조를, 감압 하에, 바람직하게는 잔류 용매 농도가 필요한 FDA 수준으로 감소할 때까지 교반시키면서 지속할 수 있다. 용매 농도는 용매의 유형에 좌우되나, 바람직하게는 약 5000 ppm 이하, 더 바람직하게는 약 4000 ppm 이하, 및 가장 바람직하게는 약 3000 ppm 이하이다. 교반 후 분말의 건조는 바람직하게는 감압(1 atm 이하), 더 바람직하게는 약 100 mm Hg 이하, 가장 바람직하게는 약 50 mm Hg 이하에서 실시한다. 온도는 바람직하게는 약 30℃∼약 50℃, 더 바람직하게는 약 35℃∼약 45℃이다. 건조는 바람직하게는 약 1 시간∼약 10 시간 동안 실시한다.

분말은, 당업자에게 공지된 임의의 종래 수단으로, 예를 들어 챔버의 하부에 위치하는 배출구를 통해서 교반기가 회전하는 동안에 건조기로부터 배출할 수 있다. 밸브를 개방하여 분말을 배출할 수 있고, 압력을 가하여 배출을 가속할 수 있다.

본 발명의 방법은 바람직하게는 하기의 특성을 갖는 공급 시스템으로 실시한다: 바람직하게는 약 3 mm 미만, 더 바람직하게는 약 2 mm 미만의 직경 주사기/노즐의 분배기; API 용액의 지속적인 공급(여기서, 용액은 유기 용매 또는 수성 용매 중에 존재함); 바람직하게는 약 760 mm Hg 미만, 더 바람직하게는 약 100 mm Hg 미만, 더 바람직하게는 약 50 mm Hg 미만, 가장 바람직하게는 약 20 mm Hg 미만의 작용 압력; 약 100℃ 미만, 바람직하게는 약 20℃∼약 80℃, 더 바람직하게는 약 25℃∼약 45℃의 작용 온도; 임의의 비활성 기체 유동(예컨대 N₂); 및 교반기 및 배출 장치를 갖는 건조 챔버. 적가(drop-wise addition)가 가능하지만, 공업적 규모로 사용하기 위해 공정의 스케일을 높이는 것은 주사기 및 지속적인 공급으로 더 용이하다.

비제한 예로서, 15 g 시나칼셋 HCl은 바람직하게는 하기의 파라미터, 즉 4 시간, 60 ± 5℃, 및 80 mm Hg를 필요로 할 수 있다. 용액을 상온에서 건조기에 공급하고 무정형 시나칼셋 HCl을 얻는다.

다른 구체예에서, 본 발명은 무정형 시나칼셋 HCl을 포함하는 약학 조성물을 망라하며, 여기서 제제는 물리적 변형 및 화학적 변형에 대해 실질적으로 안정하거나, 제제는 허용 가능한 Good Manufacturing Process("GMP") 요건에 따라 제조된다.

하기의 비제한 실시예는 단지 본 발명의 바람직한 구체예의 실례가 되며, 본 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 안되고, 이의 범위는 첨부된 청구항에 의해 한정된다.

기계 사용

열분석

Mettler Toledo 821 Star^e를 사용하여 DSC 분석을 실시하였다. 도가니는 분석에 앞서 크림핑(crimp)하고 펀칭하였다. 샘플들의 중량은 약 3∼5 mg이었고, 샘플들을 30℃에서 250℃까지 10℃/분의 속도로 주사하였다. 오븐은 질소 기체로 40 ㎖/분의 유동 속도로 일정하게 퍼징하였다. 3 개의 구멍을 갖는 뚜껑으로 덮인, 규격 40 ㎕ 알루미늄 도가니를 사용하였다.

열 중량 변화 측정은 Mettler TG50 Thermogravimetric Analyzer 상에서 실시하였다. 7∼15 mg의 샘플을 알루미늄 팬에 두고 장치에 두었다. 데이터는 l0℃/분의 속도로 약 5O℃∼약 35O℃에서 수집하였다.

PXRD

고체 상태 검출기 및 가변성 측각기(gonimeter)를 구비한 SCINTAG 분말 X선 회절계 모델 X'TRA를 사용하여 분말 X선 분말 회절 데이터를 얻었다. 1.5418 Å의 구리 방사선을 사용하였다. 둥근 제로 배경(zero background) 및 25(직경)×0.5(깊이) mm의 구멍을 갖는 둥근 규격 알루미늄 샘플 홀더를 사용하였다. 주사 파라미터는 2-40°2θ의 범위 내였고, 연속 주사 속도는 3°/분이었다.

분무 건조를 위한 장비

제조사: Hosokawa Micron Corporation; 모델: AGM-2M-SD

무정형 시나칼셋 HCl 의 안정성

실시예 1

무정형 시나칼셋 HCl을 상온에서 밀폐 병에 2 개월간 보관하였다. 샘플은 PXRD로 시험하였고, 이는 무정형 함량을 보여주었다.

습기에 노출 후 무정형 시나칼셋 HCl 의 수분 함량

실시예 2

100 mg 무정형 시나칼셋 HCl을 얇은 층으로 전착하고, 100% 상대 습도에 8 일간 노출시켰다. 이어서, 샘플을 PXRD 및 Karl Fischer("KF") 적정으로 시험하였다. 1.4%의 수분 함량을 갖는 무정형 시나칼셋 HCl을 얻었다.

시나칼셋 염기의 제조

실시예 3

25.5 g의 메실레이트(VI)를 아세토니트릴(204 ㎖)에 용해시켰다. (R)-1-나프틸에틸 아민(14.5 ㎖) 및 무수 K₂CO₃(24.9 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도로 가열하며, 환류에서 16 시간 동안 유지하였다. 이어서 염을 여과 제거하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM(75 ㎖)에 용해시켰다. 얻은 용액을 5% HCl 수용액(pH = 1)으로 세정한 다음, NaHCO₃의 포화 용액(pH = 8∼9)으로 세정하고, 최종적으로 물로 세정하였다. 이어서, 유기상을 분리하고, Na₂SO₄(이는 임의임)로 건조하며, 여과하였다. 용매를 건조할 때까지 증발시켜 33.4 g의 시나칼셋 염기를 얻 었다.

무정형 시나칼셋 HCl 의 제조 : 용매- 역용매법

실시예 4

0.52 g의 시나칼셋 HCl을 실온에서 클로로포름(3.5 ㎖)에 용해시켰다. 이어서 n-펜탄(30 ㎖)을 일부분 첨가하여 침전을 얻었다. 슬러리를 실온에서 5 분간 교반하였다. 이어서, 고체를 여과로 분리하고, 진공 오븐에서 5O℃로 16 시간 동안 건조하여 무정형 시나칼셋 HCl을 얻었다.

실시예 5

0.58 g의 시나칼셋 HCl을 실온에서 클로로포름(6 ㎖)에 용해시켰다. 이어서 n-헵탄(30 ㎖)을 일부분 첨가하여 침전을 얻었다. 슬러리를 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과로 분리하고, 진공 오븐에서 5O℃로 20.5 시간 동안 건조하여 무정형 시나칼셋 HCl을 얻었다.

실시예 6

0.62 g의 시나칼셋 HCl을 실온에서 클로로포름(4 ㎖)에 용해시켰다. 이어서 n-헥산(30 ㎖)을 일부분 첨가하여 침전을 얻었다. 슬러리를 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과로 분리하고, 진공 오븐에서 5O℃로 24.5 시간 동안 건조하여 무정형 시나칼셋 HCl을 얻었다.

실시예 7

0.47 g의 시나칼셋 HCl을 실온에서 클로로포름(3.5 ㎖)에 용해시켰다. 시클로헥산(30 ㎖)을 일부분 첨가하여 침전을 얻었다. 슬러리를 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과로 분리하고, 진공 오븐에서 5O℃로 18.5 시간 동안 건조하여 무정형 시나칼셋 HCl을 얻었다.

실시예 8

0.49 g의 시나칼셋 HCl을 실온에서 클로로포름(5 ㎖)에 용해시켰다. 이어서, 시클로헥산(30 ㎖)을 일부분 첨가하여 침전을 얻었다. 슬러리를 실온에서 3 분간 교반하였다. 이어서, 고체를 여과로 분리하고, 진공 오븐에서 5O℃로 24 시간 동안 건조하여 무정형 시나칼셋 HCl을 얻었다.

분무 건조기로의 무정형 시나칼셋 HCl 의 제조

실시예 9

5.0 g 시나칼셋 HCl을 실온에서 95% 에탄올(25 ㎖)에 용해시켰다. 용액을, 1.4 mm의 노즐 캡을 가지며 직경이 0.7 mm인 표준 노즐을 사용하는 Buchi 소형 분무 건조기 B-290을 이용하여 분무 건조하였다. 질소 기체의 입구 온도는 100℃였다. 증발된 용매 및 질소는 65∼60℃의 온도에서 분무 건조기로부터 배출시켰다. 무정형 시나칼셋 HCl을 얻었다.

고속 진공 증발에 의한 무정형 시나칼셋 HCl 의 제조

실시예 10

15 g의 시나칼셋 HCl을 실온에서 95% 에탄올(75 ㎖)에 용해시킨다. 용액을, 진공(∼80 mbar) 하에 미리 가열한(6O℃) 1 L 반응기에 공급하여 무정형 시나칼셋 HCl을 얻는다. 약 4 시간 동안 건조를 실시한다. 무정형 시나칼셋 HCl을 얻는다.

특정한 바람직한 구체예 및 실례가 되는 실시예와 관련하여 본 발명을 이렇 게 개시하였으며, 당업자들은 본 명세서에 개시된 바와 같은 본 발명의 개념과 범위를 벗어나지 않는, 개시되고 예시된 바와 같은 본 발명에의 변형을 이해할 수 있다. 예들은 본 발명의 이해를 돕기 위해 개시하나, 본 발명의 범위를 어떤 방식으로든 한정하려고 의도한 것은 아니며, 그렇게 해석되어서도 안 된다. 예들에는 종래 방법의 상세한 설명이 포함되어 있지 않다. 그러한 방법은 보통의 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 다수의 공보에 개시되어 있다. 본원에 언급한 모든 참고 문헌은 그 전체로 인용한다.

Claims

무정형 시나칼셋 염산염.
제1항에 있어서, 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 무정형 시나칼셋 염산염.
제1항의 무정형 시나칼셋 HCl의 제조 방법으로서, 시나칼셋 HCl을 클로로포름에 용해시키는 단계, 지방족 탄화수소 및 환형 탄화수소로 이루어진 군에서 선택된 역용매를 혼합하여 침전을 얻는 단계, 및 침전된 시나칼셋 염산염을 감압 하에 25℃ 초과의 온도에서 건조하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제3항에 있어서, 무정형 시나칼셋 HCl은 시나칼셋 염산염 1 g당 약 5∼약 10 ㎖의 클로로포름의 농도로 존재하는 것인 방법.
제3항 또는 제4항에 있어서, 역용매는 n-펜탄, n-헥산, n-헵탄 또는 시클로헥산인 방법.
제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 역용매를 혼합한 이후, 침전을 슬러리로서 약 5 분∼약 20 시간 동안 유지하는 것인 방법.
제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 온도는 약 40℃∼60℃인 방법.
제7항에 있어서, 온도는 약 50℃인 방법.
제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 침전된 시나칼셋 염산염은 약 16∼30 시간 동안 건조하는 것인 방법.
제1항의 무정형 시나칼셋 염산염의 제조 방법으로서, C₂ _-8 에테르, C₅ _-8 환형, 분지형 및/또는 할로겐화 탄화수소, C₃ _-7 에스테르, C₁ _-4 알콜, C₃ _-6 케톤, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중 시나칼셋 염산염의 용액을 제공하는 단계, 및 입구 온도가 약 50℃∼200℃인 질소 기체로 분무 건조하여 용매를 증발 및 제거하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제10항에 있어서, 용매는 에탄올, THF, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 아세톤, MEK 및 아세토니트릴로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
제11항에 있어서, 용매는 에탄올인 방법.
제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 시나칼셋 염산염은 시나칼셋 염산염 1 g당 약 5∼약 10 ㎖의 용매의 농도로 존재하는 것인 방법.
제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 증발된 용매 및 질소는 약 25 ℃∼약 150℃의 온도에서 분무 건조기로부터 배출시키는 것인 방법.
제1항의 무정형 시나칼셋 염산염의 제조 방법으로서, 용매 중 시나칼셋 염산염의 용액을 제공하는 단계, 및 약 760 mm Hg 미만의 압력 및 약 100℃ 미만의 온도 하에서 고속 진공 증발로 용매를 제거하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제15항에 있어서, 압력은 약 100 mm Hg 미만인 방법.
제16항에 있어서, 압력은 약 70 mm Hg 미만인 방법.
제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 온도는 약 2O℃∼약 80℃인 방법.
제18항에 있어서, 온도는 약 25℃∼약 45℃인 방법.
제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 용액의 농도와 용매, 그리고 고속 진공 증발의 온도, 진공 및 공급 속도는 시나칼셋 염산염을 실질적으로 즉시 침전시키도록 하는 것인 방법.
제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 C₁ _-4 알콜, C₃ _-7 케톤, C_3-7 에스테르, C₅ _-7 선형, 분지형 또는 환형, 포화 또는 불포화 탄화수소, C₂ _-8 에테르, 또는 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
제21항에 있어서, 용매는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 에틸아세테이트, 헵탄, 헥산, 디에틸에테르 메틸 이소부틸에테르, 또는 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
제22항에 있어서, 용매는 메탄올 또는 아세톤인 방법.
제15항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 약 20 부피% 미만의 물을 함유하는 것인 방법.
제15항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 약 10 부피% 미만의 물을 함유하는 것인 방법.
제15항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 약 2 부피% 미만의 물을 함유하는 것인 방법.