CN109928881A

CN109928881A - 一种盐酸西那卡塞的制备方法

Info

Publication number: CN109928881A
Application number: CN201711363956.8A
Authority: CN
Inventors: 马猛; 单瑞平; 迟宗良; 何俊; 叶锐
Original assignee: ZHEJIANG WANSHENG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: ZHEJIANG WANSHENG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2017-12-18
Filing date: 2017-12-18
Publication date: 2019-06-25

Abstract

本发明提供了一种盐酸西那卡塞的制备方法，其制备方法包括如下步骤：以3‑(3‑三氟甲基苯基)丙醇和(R)‑(+)‑1‑(1‑萘基)乙胺为起始原料，经两步化学反应、一步成盐和两步精制得到盐酸西那卡塞成品。该工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进盐酸西那卡塞原料药的经济技术发展。

Description

一种盐酸西那卡塞的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种用于治疗慢性肾病(CKD)维持性透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症的治疗药物盐酸西那卡塞的制备方法。

背景技术

继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)是慢性肾功能衰竭患者常见的并发症，也是慢性肾衰竭终末期血液透析时最主要、最严重的并发症之一。其主要表现为甲状旁腺激素(PTH)水平升高和甲状旁腺增生，可导致严重的骨骼损害、难治性皮肤瘙痒、贫血、神经系统损害及心血管疾病等。研究显示，PTH的长期高水平状态可增加慢性肾病需要长期透析患者的死亡风险。

盐酸西那卡塞是一种用于治疗慢性肾病(CKD)维持性透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症的治疗药物，化学名N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐，其化学结构式为：

盐酸西那卡塞是一种钙离子受体异构激动剂，作用于G-蛋白共轭型受体的钙受体，与钙离子受体结合后通过别构效应增强细胞外钙离子的作用，抑制PTH的分泌及甲状旁腺细胞的增殖，口服给药后可使血清PTH浓度降低，达到控制继发性甲状旁腺功能亢进症患者PTH水平的作用，而且本品具有在PTH下降的同时不升高血钙的特点。

该产品首次于2004年在美国上市，目前已在加拿大、欧盟、澳大利亚、新西兰、日本和中国等30多个国家和地区获准上市。

目前文献报道盐酸西那卡塞的合成路线主要有五条。

(1)合成路线一

US6211244报道的合成路线如下：

该合成路线是以间三氟甲基苯丙醛和(R)-1-萘基乙胺为原料，进行缩合反应，然后在甲醇中，用氰基硼氢化钠还原得到目标化合物。

(2)合成路线二

WO2006125026报道的合成路线如下：

该合成路线是以1-溴-3-三氟甲基苯为原料，通过Heck反应得到间三氟甲基肉桂酸乙酯，经硼氢化钠和钯炭的还原得到间三氟甲基苯丙醇，而后用二氯亚砜或甲基磺酰氯做活化试剂，三乙胺作为缚酸剂对化合物5进行活化，得到的化合物6和起始原料7(R)-1-萘基乙胺发生亲核取代反应得到西那卡塞碱基。

(3)合成路线三

WO2008058235和WO2008117299报道的合成路线如下：

该路线以间三氟甲基苯甲醛为起始原料，与乙酸酐进行perkin反应生成化合物3，化合物3经钯炭还原得间三氟甲基苯丙酸(化合物4)，化合物4与原料5进行缩合反应得到化合物6，化合物6经氢化铝锂还原，成盐得到目标化合物。

(4)合成路线四

WO2008035381和CN102718662报道的合成路线如下：

该路线以间三氟甲基苯甲醛为起始原料，与化合物2形成席夫碱，在浓盐酸和亚硝酸钠作用下生成化合物3，化物物3水解生成化合物4，化合物4脱卤得到化合物5，化合物5与化合物6缩合反应得到化合物7，经硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液还原得到西那卡塞碱基，成盐得到目标化合物。

(5)合成路线五

WO20100103592报道的合成路线如下：

该路线以原料1-萘乙酮为原料经亲核、还原反应得到消旋的1-1-萘基乙胺(化合物3)，化合物3与化合物4进行亲核反应得到化合物5，化合物5脱掉N甲基得到消旋的西那卡塞碱基(化合物6)，化合物6经D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸(DPTTA)拆分、碱化得到目标化合物。

通过对上述盐酸西那卡塞合成路线文献的调研及分析可知：合成路线一中的起始原料三氟甲基苯丙醛不易得，此外缩合反应用到的Ti(o-i-pr)₄在工业化生产过程中后处理非常困难，无水要求度高，反应中采用剧毒品氰基硼氢化钠还原不饱和双键，不利于规模化生产；合成路线二中整个反应路线设计合理，然而根据文献工艺仍然存在反应不完全，收率偏低，成品纯度较低，及后处理繁琐废水废渣较多的缺点，不适合工业化生产，不符合绿色化学的理念；合成路线三采用DCC进行缩合，DCC的副产物清除困难，且工艺中用到较危险的氢化铝锂，不利于工业化生产；合成路线四工艺操作较复杂，工艺中用到较危险的硼烷二甲硫醚，不利于工业化生产；合成路线五采用消旋的起始原料1-萘乙酮，合成出消旋的西那卡塞，再进行拆分得到R构型的西那卡塞，成本较高，不经济。因此，有必要提供一种改进的盐酸西那卡塞的制备方法克服上述缺陷。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供了一种改进的盐酸西那卡塞的制备方法，以3-(3-三氟甲基苯基)丙醇(代号：SM1)和(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺(代号：SM2)为起始原料，经两步化学反应、一步成盐和两步精制得到盐酸西那卡塞成品。本发明的工艺路线图如下所示：

。具体地，首先，3-(3-三氟甲基苯基)丙醇在三乙胺作为缚酸剂的条件下与甲基磺酰氯低温磺化得中间体I，中间体I与(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺进行亲核反应，生成西那卡塞碱基，西那卡塞碱基成盐酸盐后，经过乙腈、甲醇/水/1％盐酸的两次精制，得盐酸西那卡塞成品。该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术发展。

为了实现上述目的，本发明采用了如下的技术方案：

本发明提供了一种盐酸西那卡塞的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

(a)将3-(3-三氟甲基苯基)丙醇在三乙胺存在的条件下与甲基磺酰氯进行磺化反应，生成中间体I；

(b)将中间体I在碳酸钾存在的条件下与(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺进行亲核反应，生成西那卡塞碱基；

(c)将西那卡塞碱基与盐酸进行成盐反应，生成盐酸西那卡塞粗品；

(d)将盐酸西那卡塞粗品用乙腈重结晶，生成盐酸西那卡塞一次精制品；

(e)将盐酸西那卡塞一次精制品用甲醇/水/稀盐酸重结晶，生成盐酸西那卡塞成品。

根据本发明的优选实施例，所述步骤(a)中，所述3-(3-三氟甲基苯基)丙醇和所述甲基磺酰氯的摩尔比为1:1～6。

根据本发明的优选实施例，所述步骤(a)中，所述磺化反应的反应温度为-5～0℃。

根据本发明的优选实施例，所述步骤(a)中，还包括反应结束后通过萃取和洗涤除去三乙胺盐酸盐的步骤，优选的，还包括反应结束后通过稀盐酸萃取和水洗涤除去三乙胺盐酸盐的步骤，更优选的，所述稀盐酸为0.2mol/L盐酸溶液。

根据本发明的优选实施例，所述步骤(b)中，所述中间体I和所述(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺的摩尔比为1:1～1.5，所述碳酸钾和所述(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺的摩尔比为3:1。

根据本发明的优选实施例，所述步骤(b)中，还包括反应结束后用二氯甲烷溶解、稀盐酸萃取以及将有机相依次用碳酸氢钠饱和溶液洗涤两次、水洗涤一次的步骤，优选的，所述稀盐酸为5％盐酸溶液。

根据本发明的优选实施例，所述步骤(d)中，所述乙腈与所述盐酸西那卡塞粗品的摩尔比为1:1～5。

根据本发明的优选实施例，所述步骤(d)中，所述重结晶为将盐酸西那卡塞粗品、乙腈搅拌加热至回流溶解完全，降至25±5℃析晶，过滤，烘干。

根据本发明的优选实施例，所述步骤(e)中，所述稀盐酸为1％盐酸溶液。

根据本发明的优选实施例，所述步骤(e)中，所述重结晶为将盐酸西那卡塞一次精制品用甲醇溶解，过滤，将滤液转入到反应瓶中，搅拌，加热，向体系内加入水，稀盐酸，再析晶，过滤，烘干，优选的，所述加热的温度为70±5℃，所述析晶的温度为先在25±5℃析晶，再在0℃析晶。

有益效果：

本发明提供了一种改进的盐酸西那卡塞的制备方法，以3-(3-三氟甲基苯基)丙醇和(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺为起始原料，经两步化学反应(步骤a和b)、一步成盐(步骤c)和两步精制(步骤d和e)得到盐酸西那卡塞成品，其中：

(1)在步骤a的后处理过程中，在反应结束后通过萃取和洗涤除去三乙胺盐酸盐，由于三乙胺盐酸盐在水中的溶解度非常高，通过萃取和洗涤的方式，使操作更简单；

(2)在步骤b的投料过程中，碳酸钾与(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺的摩尔比为3:1，由于增加了碳酸钾的投料比例，反应进行的更完全；

(3)在步骤b的后处理过程中，用碳酸氢钠水溶液洗涤两次有机相，由于增加了碳酸氢钠水溶液的洗涤次数，盐酸西那卡塞解离完全，工艺更加稳定；

(4)在步骤d和e的投料过程中，先用乙腈重结晶，再用甲醇/水/1％盐酸溶液重结晶，更易纯化，API纯度能够达到99.98％。

本发明提供的盐酸西那卡塞的制备方法工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进盐酸西那卡塞原料药的经济技术发展。

附图说明

图1为盐酸西那卡塞成品的纯度检测图谱。

图2为盐酸西那卡塞成品的¹HNMR检测图谱。

具体实施方式

以下实施例、实验例是对本发明进行进一步的说明，但不以任何形式限制本发明。

除特别注明外，以下实施例中使用的原料组分皆市售可得。

实施例1：磺化反应中间体I的制备

将300g 3-(3-三氟甲基苯基)丙醇、1800ml甲苯、246ml三乙胺投入到5L的三口烧瓶当中，惰性气体保护，搅拌，将体系降温至-5～0℃。控制温度-5～0℃，滴加127.7mlMsCl。约2h滴毕，保持-5～0℃搅拌反应1h，将反应体系升温至20～30℃反应3h，TLC监控反应(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:1(体积比))反应完全。将体系降温至5～10℃，控制体系温度≤20℃，加入740ml水，搅拌，体系中固体溶解，分液，有机相加入250ml 0.2mol/L HCl萃取，有机相再用740ml H₂O×3洗涤(除去三乙胺盐酸盐)，分出有机相，(浴温≤70℃)减压浓缩至干，称重得425.9g中间体Ⅰ(油状物)，收率102.7％。

实施例2：西那卡塞碱基的制备

将425g中间体I、269.4g(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺、395.3g碳酸钾、3L乙腈加入5L三口烧瓶中，搅拌，加热至回流(80～83℃)，回流反应16～17h，降温至65～70℃，向反应体系中加入197g碳酸钾，加热至回流，继续搅拌反应7～8h，将反应体系温度降至25±5℃，过滤，滤饼用2L乙腈洗涤，合并滤液，滤液减压浓缩至干，向残余物中加入2075ml二氯甲烷，搅拌溶解完全，再用5％HCl 1200ml萃取，有机相依次用2×1200ml NaHCO₃饱和溶液、1200ml水洗涤，有机相减压浓缩至干，得493g西那卡塞碱基，收率96.6％。

实施例3：成盐反应，盐酸西那卡塞粗品的制备

将493g西那卡塞碱基、493ml乙腈加入5L三口烧瓶中，搅拌溶解，保持温度55±5℃下滴加4930ml 1mol/L HCl，约30min滴加完毕，过程当中逐渐析出大量固体。室温(25±5℃)继续搅拌成盐2h，将体系温度降至0～10℃，析晶1～2h，过滤，滤饼用水洗涤，放入50℃鼓风烘箱烘干得503.8g盐酸西那卡塞粗品，收率92.7％。

实施例4：盐酸西那卡塞的一次精制

将500g盐酸西那卡塞粗品、5L乙腈投入到5L三口反应瓶当中，搅拌加热至回流溶解完全，降至室温(25±5℃)析晶3h，过滤，滤饼用2L乙腈洗涤，50℃鼓风烘箱烘干燥得389.7g盐酸西那卡塞一次精制品，收率77.9％。

实施例5：盐酸西那卡塞的二次精制

将389.7g盐酸西那卡塞一次精制品，用985ml甲醇溶解，过滤，滤饼用492ml甲醇洗涤，合并滤液，将滤液转入到10L三口反应瓶当中，搅拌，加热，将体系温度加热至70±5℃，维持体系温度70±5℃，向体系内加入1170g去离子水，1170g 1％盐酸，加毕，在70±5℃搅拌10min，将体系温度降至室温(25±5℃)析晶2h，0℃再析晶2～3h，过滤，滤饼用4L甲醇/水＝1:1(体积比)洗涤，50℃鼓风烘箱烘干得363g盐酸西那卡塞成品，收率93.1％，HPLC检测纯度99.98％。

MS，358＝M+1。

¹HNMR,s(9.642,10.365),d(8.269～8.313,8.170～8.211,8.018～8.049,7.974～7.994,7.974～7.994,5.322～5.333),m(7.589～7.647,7.450～7.496,7.535～7.545,2.730～2.750,2.942～2.987,2.044～2.095)。

Claims

1.一种盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述3-(3-三氟甲基苯基)丙醇和所述甲基磺酰氯的摩尔比为1:1～6。

3.根据权利要求1或2所述盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述磺化反应的反应温度为-5～0℃。

4.根据权利要求1～3中任一项所述盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，还包括反应结束后通过萃取和洗涤除去三乙胺盐酸盐的步骤，优选的，还包括反应结束后通过稀盐酸萃取和水洗涤除去三乙胺盐酸盐的步骤，更优选的，所述稀盐酸为0.2mol/L盐酸溶液。

5.根据权利要求1所述盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述中间体I和所述(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺的摩尔比为1:1～1.5，所述碳酸钾和所述(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺的摩尔比为3:1。

6.根据权利要求1或5所述盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，还包括反应结束后用二氯甲烷溶解、稀盐酸萃取以及将有机相依次用碳酸氢钠饱和溶液洗涤两次、水洗涤一次的步骤，优选的，所述稀盐酸为5％盐酸溶液。

7.根据权利要求1所述盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述步骤(d)中，所述乙腈与所述盐酸西那卡塞粗品的摩尔比为1:1～5。

8.根据权利要求1或7所述盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述步骤(d)中，所述重结晶为将盐酸西那卡塞粗品、乙腈搅拌加热至回流溶解完全，降至25±5℃析晶，过滤，烘干。

9.根据权利要求1所述盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述步骤(e)中，所述稀盐酸为1％盐酸溶液。

10.根据权利要求1或9所述盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述步骤(e)中，所述重结晶为将盐酸西那卡塞一次精制品用甲醇溶解，过滤，将滤液转入到反应瓶中，搅拌，加热，向体系内加入水，稀盐酸，再析晶，过滤，烘干，优选的，所述加热的温度为70±5℃，所述析晶的温度为先在25±5℃析晶，再在0℃析晶。