CN1658861A - 新的邻－去甲－文拉法辛甲酸盐 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了新的邻－去甲文拉法辛的盐，即邻－去甲文拉法辛甲酸盐。还提供了相应的药物组合物、剂型和使用方法。

Description

新的邻-去甲-文拉法辛甲酸盐
本发明涉及新的邻-去甲文拉法辛甲酸盐、其制备方法及其药物组合物，还涉及使用所述甲酸盐实施的治疗方法。
邻-去甲文拉法辛是文拉法辛的主要代谢产物，并能抑制去甲肾上腺素和血清素的摄取。邻-去甲文拉法辛，化学名为1-[2-(二甲氨基)-1-(4-酚)乙基]环己醇，在美国专利号4,535,186中以延胡索酸盐来举例说明。然而，邻-去甲-文拉法辛延胡索酸盐具有不适宜的生化及渗透性质。在WO 00/32555中，邻-去甲文拉法辛还以游离碱的形式来举例说明，并被教导可用于治疗抑郁及各种其它疾病。
成盐化提供了在不改变药物化学结构的条件下改变药物的生化及所得生物学性质的可行方法。盐的形式对于药物性质具有显著的影响。适宜的盐的选择是部分的由产率、溶解速率和晶状结构的数量来确定。此外，吸湿性、稳定性和溶解性以及制备方法对于盐型也是重要的考虑因素。
                       发明概述
本发明涉及新的邻-去甲文拉法辛的盐，即邻-去甲文拉法辛甲酸盐(下文中为“ODV甲酸盐”)。本发明的新的盐具有特别适于作为药物的适宜性质。本发明同时提供了含ODV甲酸盐和药学可接受的载体的药物组合物。优选的，药物组合物中含有可有效治疗动物诸如人类目标适应症的量的ODV甲酸盐。
本发明的进一步的具体实施方式提供了治疗患以下疾病的患者的方法：抑郁(包括但不限于严重抑郁性障碍、双相性精神障碍和胸腺机能障碍)、焦虑、惊恐性障碍、一般焦虑症、后外伤性应激障碍、月经前焦虑障碍(也称为经前综合征)、纤维肌痛、恐高症、注意力缺陷障碍(伴随或不伴随机能亢进)、强制性障碍(包括拔毛发狂)、社交焦虑障碍、自闭症、精神分裂症、肥胖、神经性厌食症、神经性贪食症、抽动秽语综合征、血管舒缩性面潮红(vasomotor flushing)、可卡因及酒精成瘾、性功能障碍(包括但不限于早泄)、边缘性人格障碍、慢性疲劳综合征、失禁(包括大便失禁、溢硫性尿失禁、被动性尿失禁、被动性尿失禁、压迫性尿失禁、欲望性尿失禁、用力性尿失禁以及尿失禁)、疼痛(包括但不限于偏头痛、慢性背痛、假性肢痛、中枢疼痛、神经性疼痛诸如糖尿病性神经病变和后疱疹神经病变(postherpeticneuropathy)；胃肠道疼痛，包括但不限于过敏性肠综合征、症状性GERD、过敏性食道、无溃疡性消化不良、非心脏性胸痛、胆囊运动障碍、奥狄氏括约肌障碍；以及生殖泌尿疼痛疾病包括但不限于间质性膀胱炎(应激性膀胱炎)、和慢性骨盆痛(包括但不限于外阴痛、前列腺痛和肛门痛))、雷诺氏综合征、帕金森氏疾病、癫痫、以及其它包括需要向患者提供有效量ODV甲酸盐的疾病。ODV甲酸盐也可给患有老年性痴呆、阿耳茨海默症、记忆损伤、健忘和健忘综合征的患者给药以预防抑郁的复发、促进认知的增强、治疗认知缺陷，也可以用于戒烟或戒服其它烟草制品。
                       附图说明
图1是ODV甲酸盐的差示扫描热量法(DSC)分析。
图2是ODV甲酸盐的热重量分析。
图3是ODV甲酸盐的XRPD分析。
                       发明详述
定义
除非在说明书中另有定义，以下术语的含义如下：
术语“约”通常指的是在给定数值或范围的10％，优选5％，更优选1％以内。另外，术语“约”指的是从本领域技术人员的角度来看，在可接受的平均值标准误差以内。
此文中使用的术语“治疗”指的是预防、改善、控制或治愈一种或多种疾病症状。
本发明涉及邻-去甲文拉法辛的新的盐类，即邻-去甲文拉法辛甲酸盐(ODV甲酸盐)。邻-去甲文拉法辛甲酸盐对于制剂来说具有有用的性质，其结构式为：
Figure A0381354900081
邻-去甲文拉法辛(ODV)的甲酸盐以对映体的形式存在，本发明包括外消旋混合物以及化合物的立体异构纯形式。
立体异构纯指的是由比例远高于另一光学对映体的所需异构体组成的化合物。立体异构纯化合物通常由至少约90％(以100％ODV甲酸盐总重量为计)所需异构体组成。
ODV游离碱可以根据美国专利号4,535,186所列出的、以及美国序列号10/073,743所记载的常规步骤制备，其中公开的内容在此处作为参考整体引入。
如《当代药理学回顾<Reviews in Contemporary Pharmacology>》第9(5)卷，第293-302页(1998)中所记载的(作为参考整体引入)，邻-去甲文拉法辛具有以下的药理学性质。
效果(体内)   邻-去甲文拉法辛31.160.1813.467007
逆转利舍平-诱导的体温降低(最低效果；mg/kg i.p.)
效果(体外)
抑制胺重摄取(IC50；μM)-去甲肾上腺素-血清素-多巴胺对各种神经受体的亲和力(1uM的抑制％)-D2-胆碱能-肾上腺素能a-组胺H1-鸦片
由NMR和XRPD分析证实，ODV甲酸盐是一种晶体。甲酸对ODV的摩尔比例是1∶1。预想的结构与质子NMR光谱一致。
ODV甲酸盐可以通过使化学量的酸与邻-去甲文拉法辛游离碱相接触而形成。另外，所述酸可以过量使用，通常不超过约1.1当量至2.5当量。在本发明的某些方法中，碱和酸都在溶液中。在本发明的其它的具体实施方式中，碱混悬于溶剂中，加入溶质甲酸。
在某些本发明优选的方法中，游离碱存在于诸如醇、丙酮或四氢呋喃的溶剂中。优选的，溶剂对于甲酸具有有限的活性。在某些本发明优选的具体实施方式中，溶剂是四氢呋喃或2-丙醇。
在大约55-80℃之间，甲酸和游离碱的混合物可溶于适宜的溶剂或溶剂混合物之中。因此，当溶液冷却时，可实现结晶化。可以通过播种晶种邻-去甲文拉法辛甲酸盐晶体加速结晶过程。结晶过程可以实施优化，例如，通过约每3-5秒冷却约1度的速度冷却至浊点(约40℃)以下5-6度，以获得大规模的晶体。由此，结晶过程发生在约34℃至约35℃的2-丙醇之中。因此，培养超过一小时至一个半小时可获得完全或几乎完全的结晶化。
ODV甲酸盐的粒径(显微镜评估)在约为0.4至约165μm之间，更优选的在约1.5至约26μm之间。平均粒径在约11至约16μm之间。粒径分布(Malvern装置测定，100mm网目(fens)，卵磷脂/MS分散剂)为10％小于约4μm，90％小于约34μm。
纵横尺寸的比例约为1至44，更特别的约为1至21，更特别的约为1至4。平均纵横比例约为，2.90％的颗粒具有的纵横比例小于4。
评估邻-去甲文拉法辛甲酸盐的口服吸收特性。使用的时大鼠肠内灌注模型。
                       大鼠肠内灌注测试
大鼠肠内灌注技术是测定被测化合物在胃肠道内的区域吸收性质的最直接的方法。大鼠肠内渗透系数(Peff)可用于预测被动吸收化合物的人类体内的口服吸收程度。Fagerholm，M.Johansson，和H.Lennerns，的“Comparison between permeability coefficients in ratand human jejunum”，Pharm.Res.，13，1996，1336-1342，证实了Peff大鼠和人类对一系列化合物的吸收剂量(Fa)之间的很好的对映关系。其它的性质，诸如可配制的最大吸收剂量(MAD)、FDA生物药剂学分类等等，也可进行评估。
材料
灌注缓冲液(PB)由KCl(5.4mM)、NaCl(48mM)、Na2HPO4(28mM)、NaH2PO4(43mM)、甘露醇(35mM)、聚乙二醇(PEG)-4000(0.1％，w/v)、葡萄糖(10mM)组成。使用NaOH将pH值调节到6.8，使用1.0M NaCl将渗透压浓度调节至290+10mOsm/l。在试验之前，加入14C-PEC-4000(0.02μCi/mL)、3H-甘露醇(0.025μCi/mL)、美托洛尔(20μg/mL)和ODV甲酸盐或延胡索酸盐(50μg/mL)。
此研究中所使用的大鼠是Charles River CD雄性大鼠，体重约在300-350克之间。
肠内标准化合物
使用美托洛尔(吸收良好且被动转运的化合物)作为标准，与ODV化合物同时进行测试。使用葡萄糖(吸收良好且主动运输的化合物)以监控肠内屏障的生理学功能。14C-标记的PEG-4000作为一种非-吸收性标记物用以描述穿过肠壁的水流。3H-标记的甘露醇作为一种旁细胞转运的标记物用以指示肠内紧密连接的完整性。
分析方法
所有的化学试剂都是分析(纯)级别的。在每一试验之后，快速的进行所有的分析测试。对于同位素测定，含14C PEG-4000和3H-甘露醇的0.5mL的灌注液样品与5mL的闪烁混合剂相混合。在液体闪烁计数器(Wallac 1409)中测定放射性。通过葡萄糖氧化酶法(BiochemistryAnalyzer)测定葡萄糖浓度。通过HPLC-UV/Vis(带有二极管阵列检测器的HP-1100)分析美托洛尔和ODV化合物，使用YMC AQ 120μ、5μ、150×4.6mm的柱子和含水/0.1％TFA和乙腈的不连续梯度流动相。ODV化合物和美托洛尔分别在226的272nm的UV波长中测定。测定空白灌注液以评估这些色谱条件中的干扰值。
原位大鼠空肠灌注
在麻醉大鼠的三段肠内区域实施灌注：十二指肠-空肠、回肠和结肠。小肠的肠段长度约为10-12cm，结肠肠段的长度约为5-6cm。流入管插入到近端，流出管插入到远端。用泵压输注液以0.19mL/min的速度通过肠段，并在第20、40、55、70、85和100分钟收集流出液。
ODV甲酸盐或延胡索酸盐以50μg/mL的浓度(相当于约200mg人类剂量)加入到输注循环(working)缓冲液中。通过与第100分钟末端的注射器中所剩的最初化合物溶液相比较，测定每一收集间隔的ODV化合物、美托洛尔、葡萄糖的消失率。此结果需要矫正以平衡由于与注射器或试管的结合所引起的损失。同时，在灌注液样本中的药物浓度使用水的流入/流出进行矫正，采用计算机计算，以14C-PEG-4000浓度的变化为基础。
数据分析
a.回收率和水流
测定14C-PEG-4000的回收率以提供灌注肠段完整性的信息：
％PEG回收率＝(∑PEG输出/∑PEG输入)*100
计算所有的14C-PEG-4000回收率，其中在96％-103％之外的单个回收率数值都排除在数据表中。在此数值范围以下的值表示组织有所损伤，使得PFG-4000在灌注肠段之外通过；而数值高于该范围则表示水显著的流出肠段外。水穿透消化道壁的运动通过计算净水流量而确定：
净水流量(NWF)＝[(1-PEG流出/PEG流入)*Q]/L
其中，PEG流出和PEG流入分别指的是灌注肠段内、外部的14C-PEG-4000的放射性(dpm)的量；Q是灌注液的流速；L所给灌注肠段的长度(cm)。
b.Peff计算
灌注液中所存在的ODV化合物通过HPLC来确定。由于水在肠壁间进出，每一时刻药物所存的量都需要矫正：
C流出，矫正＝C流出*(PEG流入/PEG流出)
C流出指的是在流出输注液中的药物浓度；C流出，矫正指的是根据14C-PEG-4000的回收率矫正了水进出肠段因素后的流出输注液中的药物浓度。
有效的肠渗透性，Peff(cm/sec)，由以下方程式计算确定：
Peff＝[Q*(C流入-C流出，矫正)/C流入]/2μrL
其中的Q是流速；C流入药物在流入灌注液中的浓度；2μrL灌注肠段的内表面积，在大鼠中r假定为0.18(参见G.Amidon，H.Lennernas，V.Shah，J.Crison的A theoretical basis for abiopharmaceutic drug classification：The correlation of in vitro drugproduct dissolution and in vivo bioavailability.Pharm.Res.12，1995，413-420)；L是灌注肠段的长度(cm)。
c.吸收分数(Fa)
人体中药物吸收分数Fa，现今为根据Fagerholm，M.ibid而预计：
Fa＝100*(1-e-(2*(*Peff，大鼠+β)*(tres/r)
其中的*和*是矫正因子，tres是人体小肠的保留时间；r是人体小肠的半径。
结论
大鼠空肠灌注结果
ODV甲酸盐的位点-选择性吸收
ODV甲酸盐在小肠中的Peff值(十二指肠-空肠中为1.34×10-5cm/sec；回肠中为2.18 0.33×10-5cm/sec)要低于美托洛尔的Peff值。ODV甲酸盐在结肠中的Peff值为0.0727×10-5cm/sec，约为美托洛尔在结肠中的Peff值的12％。回肠段对于ODV甲酸盐来说似乎是最佳的吸收位点。十二指肠-空肠比回肠比结肠的Peff比例为1.34∶2.18∶0.07，这表示十二指肠、空肠和回肠的小肠位点是该化合物速释剂型的口服吸收的主要区域。(Dongzhou Liu，S.Ng，R.Saunders，“Effect ofPolysorbate 80 on Transport of Mannitol，Glucose，and Water Flux inRat Small Intestine”，PharmSci.，2，2000；Doungzhou Liu，S.Ng，R.Saunders.“Investigating Intestinal Uptake of Zaleplon in site andSimulating/Predicting Oral Absorption in vivo”，Submitted toPharmSci.3(4)，2001)。
根据这些试验性的Peff值，ODV甲酸盐的人类体内Fa估计为约80％在于小肠(空肠和回肠)。运送载体为灌注缓冲液(pH＝6.8)。重复使用三只大鼠在每一吸收位点进行试验，将所得的Peff值平均。
           ODV甲酸盐的大鼠灌注数据(50g/ml)
吸收位点 PeffODV甲酸盐(10-5cm/sec)  Peff美托洛尔(10-5cm/sec)  PeffODV甲酸盐/Peff美托洛尔
空肠 1.34  2.50±0.11  0.54
回肠 2.18±0.33  3.22±0.07  0.68±0.08
结肠 0.07  0.583±0.087  0.13
ODV延胡索酸盐的位点-选择性吸收
在与ODV甲酸盐相同的环境(50μg/ml在pH6.8的灌注缓冲液中)下研究ODV延胡索酸盐的位点-选择性吸收。重复使用三只大鼠在每一吸收位点进行试验(除了空肠，只测试2只大鼠)，将所得的Peff值平均。
            ODV延胡索酸盐的大鼠灌注数据(50g/ml)
吸收位点 PeffODV延胡索酸盐(10-5cm/sec)  Peff美托洛尔(10-5cm/sec)  PeffODV延胡索酸盐/Peff美托洛尔
空肠 0.245  1.78±0.93  0.09
回肠 0.678±0.295  5.3  0.19±0.06
结肠 0  11  0
一般而言，试验结果显示：在大鼠胃肠道之中，ODV延胡索酸盐的吸收比ODV甲酸盐要差。在小肠之中，将延胡索酸盐的Peff值(0.24-0.68×10-5cm/sec)与甲酸盐的Peff值(1.34-2.18×10-5cm/sec)相比较。在结肠中，没有发现可测出的ODV延胡索酸盐的吸收值。ODV延胡索酸盐的体内Fa值在小肠中估计为33-45％，在结肠中为0，这表示该化合物在胃肠道中的整体吸收很低。
ODV甲酸盐和ODV延胡索酸盐的位点-选择性小肠吸收的结果表示：ODV甲酸盐在小肠和结肠中的吸收要优于ODV延胡索酸盐。一些出版物还证实，在大鼠灌注模型和人体内吸收之间存在很高的对应关系(参加，例如，Doungzhou Liu，S.Ng，R.Saunders.″InvestigatingIntestinal Uptake of Zaleplon in site and Simulating/Predicting OralAbsorption in vivo″，Submitted to PharmSci.3(4)，2001)。
室温下(约25至27℃)ODV甲酸盐在水中的溶解度大于425mg/ml。高溶解度以及高口服吸收是药物所必须的特征，这使得此种盐型的邻去甲文拉法辛是邻-去甲文拉法辛中特别有用的一种形式。
由此，本发明化合物、组合物以及方法可用于治疗或预防众数神经系统疾病，包括但不限于抑郁(包括但不限于严重抑郁性障碍、双相性精神障碍和胸腺机能障碍)、纤维肌痛、焦虑、惊恐性障碍、恐高症、后外伤性应激障碍、月经前焦虑障碍(也称作经前综合征)、注意力缺陷障碍(伴随或不伴随机能亢进)、强制性障碍(包括拔毛发狂)、社交焦虑障碍、一般焦虑症、自闭症、精神分裂症、肥胖、神经性厌食症、神经性贪食症、抽动秽语综合征、血管舒缩性面潮红(vasomotorflushing)、可卡因及酒精成瘾、性功能障碍(包括早泄)，边缘性人格障碍、慢性疲劳综合征、失禁(包括大便失禁、溢硫性尿失禁、被动性尿失禁、被动性尿失禁、压迫性尿失禁、欲望性尿失禁、用力性尿失禁、以及尿失禁)疼痛(包括但不限于偏头痛、慢性背痛、假性肢痛、中枢疼痛、神经性疼痛诸如糖尿病性神经病变和后疱疹性神经病变(postherpetic neuropathy)、胃肠道疼痛包括但不限于过敏性肠综合征、症状性GERD、过敏性食道、无溃疡性消化不良、非心脏性胸痛、胆囊运动障碍、奥狄氏括约肌障碍、以及生殖泌尿疼痛疾病包括但不限于间质性膀胱炎(应激性膀胱炎)、以及慢性骨盆疼痛(包括但不限于外阴痛、前列腺痛和肛门痛))、雷诺氏综合征、帕金森氏疾病、癫痫以及其它。本发明的化合物和组合也可用于诱导患有老年性痴呆、阿耳茨海默症、记忆损伤、健忘和健忘综合征的患者增强认知力，也可用于戒烟或其它烟草戒断的疗法之中。
在本发明的某些优选的具体实施方式中，ODV甲酸盐可用于治疗抑郁、焦虑、惊恐性障碍、一般焦虑症、外伤性应激、经前焦虑疾病、血管舒缩性面潮红(vasomotor flushing)、过敏性肠综合征和注意力缺陷疾病。
本发明提供了治疗、预防、抑制或缓解哺乳动物优选人类的上述每种疾病的方法，这些方法包括向有此需要的哺乳动物给予有效量的本发明化合物。有效量指的是足够预防、抑制或缓解一种或多种前述病况的量。
可用于治疗、预防、抑制或缓解前述病况的剂量可根据需要治疗的病况的严重程度和给药途径进行变化。剂量、剂量频率也可根据年龄、体重、患者响应和单个患者的既往病史而进行变化。通常地，此处所述疾病的推荐每日剂量为约10mg至约1000mg邻-去甲文拉法辛/天，更优选的是约15mg至约350mg/天，更优选的是约15mg至约140mg/天。在本发明另一些具体实施方式中，剂量在约30mg至约90mg/天。剂量以游离碱的形式描述，并根据甲酸盐进行调节。在给患者给药时，通常优选的以较低的剂量开始治疗，如有需要再随后增加。
对于辅助疗法而言，邻-去甲文拉法辛的剂量可以与文拉法辛相结合给予。文拉法辛的剂量优选约为75mg至约350mg/天，更优选的约为75mg至约225mg/天。更为优选的剂量约为75mg至约150mg/天。邻-去甲文拉法辛比文拉法辛的比例在各个患者之间是不同的，是根据患者的应答率而变化的，但是，邻-去甲文拉法辛比文拉法辛通常至少为6∶1。
任意适宜的给药路径都可用于给予患者有效量的ODV甲酸盐。例如，可以使用口服、粘膜(例如鼻、舌下、颊、直肠或阴道)、非肠道(例如静脉或肌内)、经皮以及皮下的方式。优选的给药路径包括口服、经皮和粘膜给药。
邻-去甲文拉法辛甲酸盐可以与常规制药领域中的药学可接受的载体或赋型剂相结合以形成药物组合物或剂型。适宜的药学载体或赋型剂包括，但不限于那些记载在Remington′s，The Science and Practice ofPharmacy，(Gennaro，A.R.，19th edition，1995，Mack Pub.Co.)中的产品，此文在此处引入作为参考。“药学可接受”指的是当被给予动物诸如哺乳动物(例如人类)时是生理学可承受的且典型的不会引起过敏或诸如心噪头晕等相似不良反应的添加剂或组合物。对于口服液体药物制剂，药学可接受的载体和赋型剂可以包括但不限于水、乙二醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等等。口服固体药学可接受的赋型剂可包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂以及崩解剂。药物组合物或剂型也可包括上述文拉法辛或其盐。
剂型包括，但不限于片剂、胶囊、含片、锭剂、分散体、混悬体、栓剂、油膏剂、泥敷剂、糊剂、粉末、霜剂、溶液剂、胶囊(包括装在胶囊中的小球体)以及贴剂。最优选地，片剂和胶囊都是剂型。片剂和小球体可以通过标准水性和非水性技术(视需要)进行包衣。
每一剂型通常含有约15至约350mg的ODV甲酸盐(根据游离碱当量测定)。更优选地，每一剂型含有约30至约200mg的ODV甲酸盐(根据游离碱当量测定)。甚至更优选地，每一剂型含有约75至约150mg的ODV甲酸盐(根据游离碱当量测定)。
根据一项优选的具体实施方式，药物组合物是一种延释制剂，诸如美国专利号6,274,171中所描述的，此外在此引入作为参考。
根据另一项优选的具体实施方式，药物组合物是一种延释或控释制剂，其含有ODV甲酸盐、控释聚合物(也即可以控制ODV甲酸盐从剂型中释放出来的速度的物质)，以及任选的其它添加剂。控释聚合物的例子包括但不限于羟基烷基纤维素、羟丙基烷基纤维素，其中的烷基为1至7个碳原子并选自甲基、以及、异丙基、丁基、戊基和己基，并且，纤维素组分的分子量为9,000至1,250,000，这些物质诸如羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基异丙基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基己基纤维素；聚环氧乙烷、烷基纤维素诸如乙基纤维素和甲基纤维素；羧甲基纤维素；亲水性纤维素衍生物以及聚乙二醇。在某些优选的具体实施方式中，控释聚合物羧基羟丙基烷基纤维素，更优选的是羟丙基甲基纤维素。
缓释制剂可含有约30％至约50％的ODV甲酸盐以及约25至约70％的控释聚合物。
在本发明其它的具体实施方式中，药物组合物是一种缓释制剂，可含有上述ODV甲酸盐、控释聚合物以及水溶胀型聚合诸如丙烯基衍生物。丙烯基衍生物包括但不限于聚丙烯酸酯、聚丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、氯化甲基丙烯酸乙酯聚甲基丙烯酸酯三甲铵(polymethylacrylate trimethylammonium ethyl methacrylatechlorides)、氯化甲基丙烯酸乙酯聚以及丙烯酸酯三甲铵(polyethylacrylate trimethylammonium ethyl methacrylatechlorides)、甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯-甲基丙烯酸酯共聚物(dimethylaminoethyl methacrylate methacrylate copolymers)、卡波普971P、卡波普974P和卡波普71G。在本发明某些优选的具体实施方式中，可溶胀聚合物是卡波普，更优选地，为卡波普71G。
本发明药物组合物可含有约30至约50wt％的ODV甲酸盐以及25至约70wt％的控释聚合物。在本发明其它的具体实施方式中，本发明药物组合物含有约20至约50wt％的ODV甲酸盐、约25至约45wt％的控释聚合物以及约25至约45的水溶胀型聚合物。更为优选的，组合物可含有约20至约30wt％的ODV甲酸盐、约25至约35wt％的控释聚合物以及约25至约35wt％的水溶胀型聚合物。在本发明另一些其它的优选方面，组合物可含有约23wt％的ODV甲酸盐、约30wt％的控释聚合物以及约30％的水溶胀型聚合物。
以下实施例用于阐述而不是限制本发明。
                         实施例A
                邻-去甲文拉法辛游离碱的制备
十二烷硫醇(122g)、文拉法辛(111g)以及甲醇钠的甲醇溶液(30％，90g)和PEG 400加热到190℃。蒸馏除去甲醇，并在190℃下搅拌溶液2小时。然后，降低温度，加入2-丙醇(450g)并用HCl水溶液将pH调节至9.5。通过真空过滤收集沉淀物，所得滤饼用2-丙醇、甲苯、2-丙醇和水洗涤。在真空中干燥湿的邻-去甲文拉法辛。
产率：87g。
1H-NMR：(Gemini 200，Varian，200MHz)(DMSO-d6)δ＝9.11(s，br，1H；OH)，6.98(d，br，J＝8.4，2H；arom.)，6.65(d，br，J＝8.4，2H；arom.)，5.32(s，br，1H；OH)，3.00(dd，J＝12.3和8.5，1H)，2.73(dd，J＝8.5和6.3，1H)，2.36(dd，J＝12.3和6.3，1H)，2.15(s，6H，2×Me)，1.7-0.8(m，10H，c-hex)。
                         实施例B
               邻-去甲文拉法辛游离碱的制备
文拉法辛(5.6g)和苯硫酚钠盐(6.9g)中加入PEG 400(25g)。反应混合物加热到160℃持续5小时。然后降低温度，并加入水(60g)。使用H3PO4将pH调节到3.5。通过使用庚烷(25g)萃取除去有机副产物。使用氨水将水性层的pH调节至9.5。通过真空抽滤收集沉淀，并倒入水中(100g)再次形成浆液，并在真空中干燥。
产率1g。
1H-NMR：(Gemini 200，Varian，200MHz)(DMSO-d6)δ＝9.11(s，br，1H；OH)，6.98(d，br，J＝8.4，2H；arom.)，6.65(d，br，J＝8.4，2H；arom.)，5.32(s，br，1H；OH)，3.00(dd，J＝12.3和8.5，1H)，2.73(dd，J＝8.5和6.3，1H)，2.36(dd，J＝12.3和6.3，1H)，2.15(s，6H，2×Me)，1.7-0.8(m，10H，c-hex)。
                         实施例C
               邻-去甲文拉法辛游离碱的制备
将十二烷硫醇(69g)、文拉法辛(55g)以及乙醇钠的乙醇性溶液(21％，82g)置于高压容器内。升温至150℃，并搅拌所得混合物2天。然后降低温度并过滤溶液。用盐酸溶液将滤液的pH调节至9.5。通过真空抽滤收集结晶。用乙醇洗涤饼状结晶并在真空下干燥。
产率：42g
1H-NMR：(Gemini 200，Varian，200MHz)(DMSO-d6)8＝9.11(s，br，1H；OH)，6.98(d，br，J＝8.4，2H；arom.)，6.65(d，br，J＝8.4，2H；arom.)，5.32(s，br，1H；OH)，3.00(dd，J＝12.3和8.5，1H)，2.73(dd，J＝8.5和6.3，1H)，2.36(dd，J＝12.3和6.3，1H)，2.15(s，6H，2×Me)，1.7-0.8(m，10H，c-hex)。
                         实施例D
               邻-去甲文拉法辛游离碱的制备
一个12L规格的多颈烧瓶，(每个接口分别)连接一个机械搅拌器、一个温度表、一个1L规格的压力均衡滴液漏斗以及一个卡氏蒸馏头，卡氏蒸馏头连接着一个向下倾斜的冷凝管，冷凝管(另一头)连接着一个5L规格的真空接收器(vacuum take-off)，多颈烧瓶置于一个加热套中。整个系统用氮气净化，并保留其中的氮气。在蒸馏烧瓶中加入4.00L(4.00摩尔，5.55摩尔过量)的1M L-selectride。滴液漏斗中在保留氮气的情况下加入200.00g(0.720mol)文拉法辛碱溶于0.6936kg(800mL)无水1，2-二甲氧基乙烷的溶液。将文拉法辛碱的溶液加入到搅拌后的L-selectride溶液中15分钟，同时使用洗涤剂1，2-二甲氧基乙烷(2×400mL、2×0.3468kg)。通过一根分散管将氢气通入水中冒泡。在通入氢气时温度没有发生显著的改变。
将滴液漏斗替换成相似的4L规格的漏斗，其中加入了2.4276kg(2800mL)的无水1，2-二甲氧基乙烷。系统再次6用氮气净化并保留氮气。在常压下加热溶液并蒸馏脂质液体水平线到达4L的刻度并且反应烧瓶的温度为84-85℃。在蒸馏的同时，以使液体水平线保持在4.00L的速度滴加入2.4276kg(2800mL)的1，2-二甲氧基乙烷直至反应烧瓶的温度到达93-94℃。可以观察到有晶体析出。弃去镏出物。
搅拌后的晶体浆液冷却至90℃，停止搅拌，拆除滴液漏斗和蒸馏设备。然后将烧瓶连接上回流冷凝器(配备氮气入口)。系统用氮气净化并保留氮气。在氮气条件下并且回流条件下搅拌浆液约19小时。回流状态的浆液的最初温度为94-96℃，最终温度为97℃。出现大量的结晶时，将浆液冷却至室温。
20L规格的Duran烧瓶中装有12L的蒸馏水，并用氮气吹净以去除氧气和二氧化碳。如有需要可反复进行氮气吹净。下文中将这种水称为“氮气净化蒸馏水”。
拆除加热套代之以冰/水浴用以将反应混合物的温度降至接近室温。烧瓶装上一个1000mL规格的压力均衡滴液漏斗。使用冰/水浴将搅拌后的反应混合物冷却至15-20℃的室温。在保留氮气的同时，通过滴加入另外的0.296kg(296mL)的氮气净化蒸馏水以终止反应。加水过程需要进行控制意识温度一直低于25℃。由于放热的结果，温度将升至15-24℃。在环境温度下搅拌混合物达1小时。在此过程中，最初形成的是一种凝胶状的沉淀，后来则转化成一种晶状沉淀。当反应混合物置于氮气环境中时，给烧瓶装上卡氏蒸馏头、向下倾斜的去真空的冷凝器、以及冷冻在冰/水浴中的5L规格的接收烧瓶。搅拌后的反应混合在泵真空(109-134mmHg)中蒸馏，在25-38℃的蒸馏烧瓶中下降至2.80L的刻度。弃去馏出物。加入3.00kg(3000mL)的氮气净化蒸馏水。
搅拌后的混合物在真空泵(113-187mmHg)条件下蒸馏，在25-38℃的蒸馏烧瓶中下降至2.80L的刻度以形成一种两相混合物。按照下述废物处置步骤弃去馏出物(馏出物A)。温的两相混合物(35-40℃)转移至一个4L规格的分液漏斗，使用600mL的氮气净化的蒸馏水和0.5296kg(600mL)的甲苯冲洗。混合两相，之后进行分离。弃去界面上的少量的固体。水相用甲苯(2×0.5196kg，2×600mL)和庚烷(0.5472kg，800mL)连续的萃取。按照下述废物处置步骤弃去有机相(提取物A)。向水性层中加入足量的氮气净化的蒸馏水以使体积到达3.60L。
将一个12L的多颈烧瓶装上一个机械搅拌器、一根温度表以及一个具有氮气入口的冷凝器。烧瓶用氮气清洗后在烧瓶中保留这些氮气。
将3.60L的水性层转移到空的12L规格的烧瓶中。使用冰/水浴将搅拌后的溶液在氮气下冷却至10-15℃。在将温度用冰/水浴保持在10-15℃的同时，将410mL的12N盐酸从1000mL压力均衡滴液漏斗中滴加入搅拌后的溶液中，直至pH到达3.5±0.2。有少量沉淀形成。
所得混悬液通过在19cm布氏漏斗中的聚丙烯织物上的Celite片过滤到装配有一个机械搅拌器、一根温度表、一个具有氮气入口的冷凝器以及一个1000mL规格的压力均衡滴液漏斗的5L的多颈烧瓶。过滤垫片用300mL的氮气净化的蒸馏水冲洗。
拆除过滤漏斗。该系统用氮气冲洗一遍，并再次保持在氮气环境之中。76mL的10N氢氧化钠从滴液漏斗中加入到搅拌后的溶液之中直至pH到达9.6±0.2。将所得的晶体的浆液冷却至5-10℃，并将所得晶体浆液保持在0-5℃达约1小时。
在19cm布氏漏斗的聚丙烯织物上收集固体。饼状滤物用3×200mL的氮气净化的蒸馏水洗涤。弃去滤液。
给12L多颈烧瓶装配上机械搅拌器、温度表带有氮气入口的冷凝器。烧瓶用氮气冲洗并将氮气保持在烧瓶中。烧瓶中装上3000mL的氮气净化的蒸馏水，并用冰/水浴冷却到15-20℃。将在聚丙烯织物上收集得到的固体加入到烧瓶中搅拌后的水中，并在15-20℃下搅拌直至获得匀滑的混悬液(约30分钟)。
固体在19cm布氏漏斗中的聚丙烯织物上收集，使用600mL的氮气净化的蒸馏水使之完全转移。饼状滤物用水(3×300mL)洗涤并过滤。在滤器的的顶端用橡胶乳形成坝装屏障，并用抽滤器对滤器烧瓶抽滤约5小时。在油性真空泵环境下以及80℃下的真空炉中干燥白色固体约18小时。如有需要可粉碎固体进行反复干燥至恒重。产率为90.7％(172.3g)(HPLC分析：强度或纯度(w/w)：98.8％，杂质(不包括无机物)(w/w)：0.046％，灰烬(无机物)(w/w)：0.14％)。
废物处置
需要弃去的废物中含有副产物，诸如三(1-甲基-丙基)-硼烷和三(1-甲基丙基)-环硼氧烷。给22L或50L规格的多颈烧瓶装配上一个机械搅拌器、一个温度表以及带有氮气入口的冷凝器。使用Firestone瓣膜使氮气吹净烧瓶，并在烧瓶中保留氮气。
馏出物A和提取物A在烧瓶中结合，在氮气条件下获得两相混合物(4.00L，带有400mL的水性底相)。启动搅拌器，并加入600mL的10N氢氧化钠和600mL的水。按比例加入溶于12L水的高硼酸钠四水合物的浆液(1.848kg，12.01摩尔，～3当量/摩尔的三(1-甲基丙基)硼烷)，同时用冰/水冷却约20分钟，使温度保持在28-38℃。待放热结束结束后，在22-23℃的氮气条件下搅拌混合物约18小时。固体发生溶解，并保持两相状态。
停止搅拌器，分离各相。下层相用气相色谱/质谱检验，以确定是否有仍能检出的任一三(1-甲基丙基)硼烷或三(1-甲基丙基)环硼氧烷存在。如果能检出，需加入80g(0.52mol)高硼酸钠溶于400mL水形成的浆液，并在22-23℃下搅拌约18小时。一旦在下相中不再检测出三(1-甲基丙基)硼烷和三(1-甲基丙基)环硼氧烷，则用淀粉碘纸片检查水相的氧化能力(例如，由过氧化物就过量高硼酸钠所引起的)。
然后分离溶液相。顶部的有机层于其它的合成中获得的有机废物相结合并弃去。水性层与其它的合成中获得的水性废物相结合弃去。
                         实施例1
               邻-去甲文拉法辛甲酸盐的制备
浓缩邻-去甲文拉法辛(23.9g)、96wt％甲酸(4.79g)和2B乙醇(100mL)的混合物获得浆状残留物。材料重新溶于2B乙醇(100mL)中并蒸发浓缩获得固体，该固体在乙醚(200mL)中研磨，随后过滤并真空干燥(18小时；50℃；50mmHg)得到27g的产品。此材料从甲醇和丙酮(400mL)的热溶液(30mL)中重结晶，在冷却至室温后过滤并真空干燥(18小时；50℃；50mmHg)得到20g(71.2％产率)的产品。
m.p.151C℃。
对C16H25NO2.CH2O2进行分析；
计算得：C，65.99；H，8.80；N，4.53；
发现得：C，65.34；H，8.69；N，4.46。
1H NMR(Bruker DRX，400MHz)：1H(d6-DMSO)多重峰0.926(1H)；多重峰1.108(2H)；多重峰1.348(3H)；多重峰1.42-1.618(4H)；单峰2.388(6H)；双-双峰2.83δ(1H)；双-双峰2.89δ(1H)；双-双峰3.31δ(1H)；双峰6.69δ(2H)；双峰7.04δ(2H)；单峰8.34δ(1H)；宽单峰8.40-8.80δ(3H)。
                        实施例2
              邻-去甲文拉法辛甲酸盐的制备
在将温度保持在62-64℃范围的条件下，向搅拌后的邻-去甲文拉法辛(13.17g，0.050摩尔)在62-65℃的氮气环境下溶于四氢呋喃(300mL)的溶液中滴加入96wt％甲酸(2.20mL，d＝1.22，0.056摩尔，过量1.2摩尔)溶于四氢呋喃(30mL)的溶液达2分钟。溶液通过Celite助滤剂的垫片(预先用四氢呋喃洗涤)过滤，并将滤垫用热(60-65℃)的四氢呋喃(2×20mL)洗涤。在氮气条件下将滤液和洗出液(温度～35℃)加热到50℃并使之冷却。在48℃，搅拌后的溶液用邻-去甲文拉法辛甲酸盐晶种接种。紧接着立刻发生结晶化。当晶体浆液冷却至22℃，将其冰冻至-5℃至-10℃。在滤器上收集结晶，并用冰冻的(-5至-10℃)四氢呋喃(2×30mL)洗涤。在室温下并在真空泵环境中，将其在真空炉中干燥23小时后，获得产物邻-去甲-文拉法辛甲酸盐，称重13.79g(89％产率)，其mp＝149-150℃。由DSC定性(在151.5℃有急剧的吸热转变)。
                       实施例3
             邻-去甲文拉法辛甲酸盐的制备
向搅拌后的邻-去甲文拉法辛(39.51g，0.150摩尔)在55-60℃的氮气环境下溶于丙酮(1500mL)得到的溶液中滴加入96wt％甲酸(13.5mL，d＝1.22，过量2.29摩尔)溶于丙酮(150mL)的溶液超过10分钟。搅拌后的混合物在继续在55-60℃保持5分钟以使溶解完全。温的溶液通过Celite助滤剂的垫片(预先用丙酮洗涤)过滤，并将滤垫用热的丙酮(150mL)洗涤。滤液和洗出液(温度～35℃)在氮气条件下加热到45℃并用邻-去甲-文拉法辛甲酸盐晶种接种。将搅拌后的溶液冷却。在1小时后(当温度降至30℃)发生结晶并且是大量的结晶。27℃的结晶浆液冰冻至-10℃超过半小时，并保持在-5至-10℃达15分钟。然后在滤器上收集结晶并用冰冻的(-5至-10℃)丙酮(2×100mL)洗涤。在室温下真空泵条件下真空干燥24小时后，产物邻-去甲-文拉法辛甲酸盐称重38.5g(83％产率)，熔点为mp＝148℃-149.5℃。由DSC定性(在152.4℃有急剧的吸热转变)。
                        实施例4
              邻-去甲文拉法辛甲酸盐的制备
向机械搅拌后的邻-去甲文拉法辛(100.0g，0.380摩尔)在70-75℃的氮气环境下置于2-丙醇(500mL)的混悬液中，滴加入96％甲酸(20mL，d＝1.22，23.42g，0.509摩尔，过量1.34摩尔)溶液达45分钟。将所得浑浊的溶液在70-75℃下继续保持10分钟，然后通过Celite助滤剂的垫子(20g，预先用热2-丙醇洗涤)过滤。过滤垫用热(70-75℃)的2-丙醇(2×81mL)洗涤。在氮气条件下使用缓慢的机械搅拌，将滤液和洗出液(温度44-45℃)加热到50℃。溶液用邻-去甲文拉法辛甲酸盐晶种结晶，并使之冷却。在45℃下进一步的晶种结晶后，将溶液冷却至40-41℃，在此温度点上溶液变得浑浊。搅拌后的浑浊的溶液在40-42℃下保持25分钟，然后快速冷却(使用冷水)至35℃。然后在34-35℃下保持1.5小时。在随后的时间内发生大量的结晶。搅拌后的晶体的稠浆液冷却至25℃超过50分钟然后冷却至7℃(使用冰)超过1小时40分钟。浆液在10分钟内冰冻至-10℃并在此温度下保持30分钟。在滤器上收集结晶并用冰冻的(-5至-10℃)丙酮(3×200mL)洗涤。在氮蒸气条件下，在80mmHg的46-47℃真空炉中干燥47小时后，产物，邻-去甲文拉法辛甲酸盐的称重为101.59g(86％产率)，其熔点为mp＝146.5-148℃。由DSC定性(在152.4℃有急剧的吸热转变)。
                      实施例5
            邻-去甲文拉法辛甲酸盐的制备
向机械搅拌后的邻-去甲文拉法辛(200.0g，0.759摩尔)在70-75℃的氮气环境下置于2-丙醇(1000mL)的混悬液中，滴加入96％甲酸(40mL，d＝1.22，46.85g，1.018摩尔，过量1.34摩尔)溶液达1小时。所得的浑浊溶液进一步的在70-75℃下保存10分钟，然后通过Celite助滤剂过滤(40g，用热2-丙醇预先洗涤)。滤垫用热(70-80℃)2-丙醇(2×162mL)洗涤。滤液和洗出液(温度为48-49℃)在氮气条件下缓慢的搅拌，并冷却至45℃。溶液用邻-去甲文拉法辛甲酸盐晶种接种结晶，并以每4分钟冷却1℃的速度冷却。溶液在40.5℃变得浑浊。搅拌后的浑浊溶液冷却至34-35℃，然后在此温度下保持1.5小时。大多数产物已经在此时段内结晶出来。结晶的搅拌后的浆液冷却至25℃超过1小时，并在冰浴中冷却超过1小时，温度降至5-10℃。浆液再冰冻至-10℃达40分钟，并在此温度下保持30分钟。在滤器上收集结晶，并用冰冻的(0至-10℃)丙酮洗涤(3×400mL)。在80mmHg条件下并在氮气流环境中进行真空炉中干燥36小时，(在13个小时后快速的压碎)，得到203.1g(86％产率)的产物，邻-去甲文拉法辛甲酸盐。产物的熔点为mp＝145-147℃，炽灼残渣为0.1％(以硫酸盐灰烬计)。由DSC进行定性(在151.8℃有急剧的吸热转变)。
以下操作用于分析实施例1-5的产物。
                差示扫描热量法(DSC)
DSC分析在TA设备差示扫描量热器2920上进行。将约10mg的样品置于DSC平板上，精确记录重量。密封平板。在氮气条件下10℃/分比率加入每一样品从30℃直至最终温度为250℃。铟和铅金属作为校准标准。实施例1的DSC的结果示于图1中。扫描显示在152和232℃有两处相对急剧的吸热转变，在224℃有一小的吸热转变，在186℃处有一小且宽的吸热转变。邻-去甲文拉法辛甲酸盐在约152℃有急剧的吸热转变。
                 热重量分析(TGA)
在TA设备2950热重量分析器上实施TGA分析。用草酸钙标准进行每日检查。约8-20mg的样品置于平板上并精确称量，并塞入TG反应堆中。在氦气下以10℃/min的速度加热样品直至最终温度为250℃。在30-150℃时计算重量损失。将物料从室温加热到250℃，并监控其重量变化。75℃至130℃期间可见精确定义的15.2％的损失可，与加速的损失非常相对应(理论上为14.9重量％)。从175℃开始，可以发现所得物质损失完全，并在约250℃结束重量损失，与分解或升华/沸腾相对应。所得结果示于图2中。
                    X-射线粉末衍射
XRPD分析在Philips PW3040-MPD衍射仪上进行，使用CuKα射线。仪器装配了长线焦点X-射线试管。管电压和阳极电流分别设定为40kV和40mA。分散和散射口设定为自动，接收口设定为0.30mm。使用比例型Xe填充检测器检测散射射线。1.2度/min的速度从4.0至40度2θ进行θ-2θ的连续扫描(1s/0.02deg step)。每日分析硅粉末标准以检查仪器校准度。X-射线衍射图示于图3中，证明了产物的晶体性质。
                实施例6
             硬明胶胶囊剂型
成分 mg/胶囊 ％w/w
ODV甲酸盐 88.11(以游离碱计75) 33
速流乳糖 177.3 66.4
硬脂酸镁 1.5 0.6
总计 266.9 100.0
活性成分过筛并与上述赋型剂混合。使用适宜的本领域公知的机械和方法填充适宜尺寸的硬明胶胶囊。其它的剂量可以通过改变填充重量，并且，如有需要，改变胶囊的尺寸来制备。
                    实施例7
                   片剂剂型A
成分 mg/胶囊  ％w/w
ODV甲酸盐 88.11(75.00以游离碱计)  29.37
HPMC 170.43  56.81
微晶纤维素 33.21  11.07
滑石USP 6.75  2.25
硬脂酸镁 1.50  0.50
总计 300.00  100.00
成分过筛并一起混合。使用适宜的本领域公知的机械和方法压制片剂。其它的剂量可以通过改变片剂强度以及重量而获得。
                 实施例8
                片剂剂型B
成分 mg/胶囊  ％w/w
ODV甲酸盐 88.11(75以游离碱计)  23.50
HPMC 112.50  30.00
卡波普71G 112.50  30.00
微晶纤维素 50.64  13.50
滑石USP 7.50  2.00
硬脂酸镁 3.75  1.00
总计 375.00  100.00
成分过筛并一起混合。使用适宜的本领域公知的机械和方法压制片剂。其它的剂量可以通过改变片剂强度以及重量而获得。
本发明并非由此处所描述点特定实施方式所限制。事实上，除了此处所描述的，根据前述说明书和附图的教导，本发明的各种不同的变体对于本领域技术人员来说是非常显而易见的。所述的便体仍落于所述的权利要求的范围之内。
在本申请全文中所引用的专利、专利申请、出版物、操作规程等等，它们的公开内容以其整体引入。当说明书和参考之间存在矛盾时，以公开内容的语言为准。

Claims (55)

1.邻-去甲文拉法辛甲酸盐化合物。
2.权利要求1的化合物，其中的邻-去甲文拉法辛甲酸盐是晶体。
3.权利要求1或2的化合物，在约152℃处具有吸热转变。
4.权利要求3的化合物，在约152和232℃处具有吸热转变。
5.权利要求1至4任一项的化合物，粒径的尺寸约为1.5至约26μm。
6.权利要求1至5任一项的化合物，纵横比例约为1至约44。
7.权利要求1至5任一项的化合物，纵横比例约为1至约4。
8.权利要求1至5任一项的化合物，室温下在水中的溶解度至少约为425mg/ml。
9.一种药物组合物，含有权利要求1-8中任一项中的邻-去甲文拉法辛甲酸盐以及药学可接受的载体或赋型剂。
10.权利要求9的药物组合物，含有一种控释聚合物。
11.权利要求10的组合物，含有约30至约50wt％的ODV甲酸盐以及约25至约70wt％的控释聚合物。
12.权利要求10或11的组合物，其中的控释聚合物是羟基烷基纤维素、羟丙基烷基纤维素、聚氧乙烯、烷基纤维素、羧甲基纤维素；亲水性纤维素衍生物、或聚乙二醇。
13.权利要求10至12中任一项的组合物，进一步的含有水溶胀型聚合物。
14.权利要求10至13组合物，含有约20至约50wt％的ODV甲酸盐、约25至约45wt％的控释聚合物以及约25至约45wt％的水溶胀型聚合物。
15.权利要求10至13组合物，含有约20至约35wt％的ODV甲酸盐、约25至约35wt％的控释聚合物以及约25至约35wt％的水溶胀型聚合物。
16.权利要求10至13组合物，含有约23wt％的ODV甲酸盐、约30wt％的控释聚合物以及约30wt％的水溶胀型聚合物。
17.权利要求13至16中任一项的组合物，其中的水溶胀型聚合物是聚丙烯酸酯、聚丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、氯化甲基丙烯酸乙酯聚甲基丙烯酸酯三甲铵、氯化甲基丙烯酸乙酯聚以及丙烯酸酯三甲铵、甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯-甲基丙烯酸酯共聚物、卡波普971P、卡波普974P或卡波普71G。
18.权利要求13至16中任一项的组合物，其中的控释聚合物是羟丙基甲基纤维素。
19.权利要求13至16中任一项的组合物，其中的水溶胀型聚合物是卡波普71G。
20.权利要求1至19中任一项的药物组合物，进一步的含有。
21.一种药物剂型，含有治疗有效量的邻-去甲文拉法辛甲酸盐以及一种药学可接受的载体和赋型剂。
22.权利要求21的药物剂型，其中的剂型是缓释制剂。
23.权利要求21的药物剂型，其中的剂型是控释制剂。
24.权利要求21至23中任一项的药物组合物，其中的剂型是片剂或胶囊。
25.一种治疗患有抑郁的患者的方法，包括向由此需要的患者给予有效量的权利要求1-8要求保护的邻-去甲文拉法辛甲酸盐。
26.一种治疗患有焦虑的患者的方法，包括向由此需要的患者给予有效量的权利要求1-8要求保护的邻-去甲文拉法辛甲酸盐。
27.一种治疗患有惊恐性疾病的患者的方法，包括向由此需要的患者给予有效量的权利要求1-8要求保护的邻-去甲文拉法辛甲酸盐。
28.一种治疗患有泛化性焦虑症的患者的方法，包括向由此需要的患者给予有效量的权利要求1-8要求保护的邻-去甲文拉法辛甲酸盐。
29.一种治疗患有后外伤性应激疾病的患者的方法，包括向由此需要的患者给予有效量的权利要求1-8要求保护的邻-去甲文拉法辛甲酸盐。
30.一种治疗患有月经前焦虑障碍的患者的方法，包括向由此需要的患者给予有效量的权利要求1-8要求保护的邻-去甲文拉法辛甲酸盐。
31.一种治疗患有选自纤维肌痛、恐高症、强制性障碍、注意力缺陷疾病，社交焦虑障碍、自闭症、精神分裂症、肥胖、神经性厌食症、神经性贪食症、抽动秽语综合征、血管舒缩性面潮红(vasomotorflushing)、可卡因及酒精成瘾、性功能障碍边缘性人格障碍、慢性疲劳综合征、失禁、疼痛、雷诺氏综合征、帕金森氏疾病以及癫痫的病况的患者的方法，包括向由此需要的患者给予有效量的权利要求1-8要求保护的邻-去甲文拉法辛甲酸盐。
32.一种增强患者认知能力的方法，包括向由此需要的患者给予有效量的权利要求1-8要求保护的邻-去甲文拉法辛甲酸盐。
33.一种治疗患有疼痛的患者的方法，包括向由此需要的患者给予有效量的权利要求1-8要求保护的邻-去甲文拉法辛甲酸盐。
34.权利要求33的方法，其中的疼痛疾病是胃肠道疼痛。
35.权利要求34的方法，其中的胃肠道疼痛是过敏性肠综合征。
36.权利要求33的方法，其中的疼痛是神经性疼痛。
37.一种促进吸烟戒断或减少，或者预防再次吸烟的方法，包括向由此需要的患者给予有效量的权利要求1-8任一项中要求保护的邻-去甲文拉法辛甲酸盐。
38.一种治疗患有选自抑郁、纤维肌痛、焦虑、惊恐性障碍、恐高症、后外伤性应激障碍、经前焦虑疾病，注意力缺陷疾病，强制性障碍、社交焦虑障碍、一般焦虑症、自闭症、精神分裂症、肥胖、神经性厌食症、神经性贪食症、抽动秽语综合征、血管舒缩性面潮红(vasomotor flushing)、可卡因及酒精成瘾、性功能障碍边缘性人格障碍、慢性疲劳综合征、失禁、疼痛、雷诺氏综合征、帕金森氏疾病以及癫痫的病况的的患者的方法，包括向由此需要的患者给予与有效量文拉法辛相结合的有效量的权利要求1-8中任一项要求保护的邻-去甲文拉法辛甲酸盐。
39.一种制备邻-去甲文拉法辛甲酸盐的方法，其中包括将邻-去甲文拉法辛与甲酸相反应。
40.权利要求39的方法，其中的反应物为化学量的。
41.权利要求39的方法，其中使用过量的甲酸。
42.权利要求41的方法，其中的过量为约1.1至约2.5当量。
43.权利要求39-42中任一项的方法，其中的邻-去甲-文拉法辛存在于溶剂中。
44.权利要求39-42中任一项的方法，其中的邻-去甲-文拉法辛溶解于溶剂中。
45.权利要求44的方法，其中的邻-去甲-文拉法辛和甲酸的混合物在55至约80℃的温度下溶于溶剂之中。
46.权利要求43至45中任一项的方法，其中包括将反应混合物以约每3-5分钟1度的速度冷却至浊点以下约5至约6℃。
47.权利要求46的方法，进一步的包括在浊点以下5至约6℃温度下培养混合物超过1小时。
48.权利要求45至47中任一项的方法，进一步的包括将混合物冷却至约20℃至约25℃。
49.权利要求43至48中任一项的方法，其中的溶剂是乙醇。
50.权利要求43至48中任一项的方法，其中的溶剂是四氢呋喃。
51.权利要求43至48中任一项的方法，其中的溶剂是丙酮。
52.权利要求43至48中任一项的方法，其中的溶剂是2-丙醇。
53.权利要求46至48中任一项的方法，其中的浊点约为40℃。
54.根据权利要求39-53中任一项的方法制备的邻-去甲文拉法辛甲酸盐。
55.根据权利要求52中任一项的方法制备的邻-去甲文拉法辛甲酸盐，其具有的纵横比例为约1至约4。
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